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Verfahren zur Herstellung von 1-Oxy-3-methyl-5-[-1'-oxy-2', 6', 6'-trimethylcyclohexyl-]-penten-(2)-in-(4)
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der bisher unbekannten Acetylencarbinolverbindung
i-Oxy-3-methyl-5-[z'-oxy-2', 6', 6'-trimethylcyclohexyl]-penten-(2)-in-(q.). Das
Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 2, 6, 6-Trimethylcyclohexanon in bekannter
Weise mit einer metallorganischen Verbindung, vorzugsweise einer lithiumorganischen
oder eineGrignard-Verbindung, von r-Oxy-3-methylpenten-(2)-in-(q.) umsetzt und das
erhaltene Kondensationsprodukt hydrolysiert.
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Das als Ausgangsstoff verwendete i-Oxy-3-methylpenten-(2)-in-(q.)
wird in an sich bekannter Weise in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthyläther,
mit 2 Mol einer Lithiumverbindung, beispielsweise Butyllithium, oder mit 2 Mol eines
Alkylmagnesiumhalogenids, wie Methylmagnesiumjodid, in die Lithium-bzw. Grignard-Verbindung
von z-Oxy-3-methylpenten-(2)-in-(q) übergeführt, die dann zweckmäßig unter Rühren,
in einem Lösungsmittel, wie Äthyläther, mit der äquivalenten Menge 2, 6, 6-Trimethylcyclohexanon
umgesetzt wird. Dabei läßt man vorteilhaft das. 2, 6, 6-Trimethylcyclohexanon unter
Kühlung zur Lösung des Lithium- biw. Grignard-Salzes zufließen. Zur Vervollständigung
der Umsetzung kann man die Reaktionslösung unter Rückfluß kochen. Das gebildete
Kondensationsprodukt wird durch Behandlung mit wäßrigen Ammoniumsalzen, wie Ammoniumchlorid,
oder durch Einwirkung von verdünnten, wäßrigen Säuren hydrolysiert und das Gemisch
zweckmäßig mit Eis gekühlt.
Eine vorteilhafte Ausführungsform des
Verfahrens besteht darin, daß man das 2, 6, 6-Trimethylcyclohexanon in Äthyläther
mit der Dimagnesiumjodidverbindung von i-Oxy-3-methylpenten-(2)-in-(4) umsetzt und
das gebildete Kondensationsprodukt durch Behandeln mit einer Arnmoniumsalzlösung
und einer verdünnten Säure hydrolysiert.
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Das erhaltene i-Oxy-3-methyl-5-[i'-oxy-2', 6', 6'-trimethylcyclohexyl]-penten-(2)-in-(4)
weist im Ultraviolettspektrum ein Absorptionsmaximum bei 228 mß auf. Durch Hochvakuumdestillation
kann nicht umgesetztes i-Oxy-3-methyl-penten-(2)-in-(4) leicht abgetrennt werden.
Die Entfernung von überschüssigem 2, 6, 6-Trimethylcyclohexanon gelingt auch leicht,
beispielsweise durch Extraktion der Acetylencarbinolverbindung mit 75°,loigem Methanol
aus einer Petrolätherlösung. Das i-Oxy-3-methyl-5-[i'-oxy-2',6',6'-trimethylcyclohexyl]-penten-(2)-in-(4)
läßt sich durch fraktionierte Kristallisation aus Petroläther in zwei stereoisomere
Formen auftrennen. Das in Petroläther schwerer lösliche Isomere schmilzt bei 75,5
bis 76,5° (Ultraviolettabsorptionsmaximum bei A, = 228 mu, E = 14 000), und das
in Petroläther leichter lösliche Isomere schmilzt bei 88 bis 89° (Ultraviolettabsorptionsmaximum
bei A, = 228 mit, E = 13 300).
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i-Oxy-3-methyl-5-[i'-oxy-2', 6', 6'-trimethylcyclohexyl] -penten-
(2)-in- (4) ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die- Synthese von` Vitanün A und
von Carotinoiden. Man erhält beispielsweise aus der Acetylencarbinolverbindung durch
Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid und nachfolgender Oxydation mit Braunstein
den 3-Methyl-5 f i'-oxy-2', 6', 6'-trimethylcyclohexyl] - penten - (2) - in - (4)
- aldehyd - (i).
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Dieser »Cl-Aldehyd« kann in gleicher Weise wie ß-Jonylidenacetaldehyd
in Vitamin A übergeführt werden, wobei eine zusätzliche Wasserabspaltung zu irgendeinem
Zeitpunkt der Synthese notwendig ist.
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Das vorliegende Verfahren stellt ein chemisch eigenartiges Verfahren
dar. Wie Versuche deutlich zeigen, gelingt es nämlich nicht, 2, 6, 6-Trimethylcyclohexanon
nach Reformatski mit einem a-Halogencarbonsäureester zu kondensieren. Auch die Umsetzung
von 2, 6, 6-Trimethylcyclohexanon mit Cyanessigsäureäthylester erweist sich als
undurchführbar. Dieses Verhalten dürfte wohl zum Teil dem Umstand zuzuschreiben
sein, daß die Ketogruppe sterisch gehindert ist. Dafür spricht jedenfalls auch die
Tatsache, daß die Bildung des Semicarbazons in der Kälte nur äußerst langsam verläuft
und erst in der Wärme zu befriedigenden Ausbeuten führt. Wenn nun schon derart einfache
Reaktionen beim 2, 6, 6-Trimethylcyclohexanon entweder gar nicht oder nur erschwert
verlaufen, so war die Durchführbarkeit der erfindungsgemäßen Umsetzung mit einer
metallorganischen Verbindung von i-Oxy-3-methylpenten-(2)-in-(4) nicht vorauszusehen.
Beispiel i Aus 22 g Magnesium, 166 g Methyljodid und Zoo ccm Äther wird eine Grignard-Lösung
bereitet. Zu dieser Lösung läßt man innerhalb von 30 Minuten unter Rühren
und Kühlen 39,6 g i-Oxy-3-methylpenten-(2)-in-(4) in ioo ccm Äther zutropfen und
erhitzt das Gemisch dann ->I/, Stunden unter Rückfluß. Zu der abgekühlten Lösung
läßt man unter Eiskühlung 55 g 2, 6, 6-Trimethylcyclohexanon in ioo ccm absolutem
Äther innerhalb 1/2 Stunde tropfenweise einfließen und erwärmt die Mischung 31/2
Stunden in einem Ölbad von 6o°. Dann gießt man das Reaktionsprodukt in eine Mischung
aus 8o g Ammoniumchlorid und 500 g Eis ein, setzt noch Zoo ccm Äther zu und
schüttelt die Mischung mit 50/piger Schwefelsäure, bis eine klare Trennung der Schichten
eintritt. Man wäscht die Ätherschicht mit Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat
und destilliert den Äther ab.
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Zur Entfernung nicht umgesetzter Ausgangsprodukte wird der Rückstand
im Vakuum bei einem Druck von i bis 2 mm Hg bei einer Badtemperatur von 8o bis 85°
destilliert, bis nichts mehr übergeht. Es verbleiben 45,5 g rohes Kondensationsprodukt
im Kolben. Ausbeute 470/, der Theorie.
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Zur Reinigung wird dieses Rohprodukt in 500 ccm Petroläther
(Kp. = 5o bis 70°) gelöst und viermal mit 500 ccm 75°/@gem Methanol ausgeschüttelt.
Die vereinigten Methanolauszüge werden nochmals mit Petroläther gewaschen. Danach
versetzt man die Methanolauszüge mit 3 1 Wasser und extrahiert sie zweimal mit je
750 ccm Petroläther (Kp. = 5o bis 70°). Man wäscht die Petrolätherauszüge
mit Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat .und destilliert den Petroläther ab.
Es hinterbleiben 32 g eines zähflüssigen, gelben Öls. Nach mehrstündigem Stehen
beginnt das Öl zu kristallisieren und ist nach weiteren 3 Stunden zu einem Kristallbrei
erstarrt. Bestimmung des aktiven Wasserstoffs nach Zerewitinoff: 1,9 aktive
Wasserstoffatome je Molekül. Dieses Produkt stellt ein Gemisch stereoisomerer Formen
dar, welches sich durch fraktionierte Kristallisation aus Petroläther auftrennen
läßt. Das in Petroläther schwerer lösliche Isomere schmilzt bei 75,5 bis 76,5° (Ultraviolettabsorptionsmaximum
bei A, = 228 mu, E = 14 000), und das in Petroläther leichter lösliche Isomere schmilzt
bei 88 bis 89° (Ultraviolettabsorptionsmaximum bei A. = 228 mir, E = 13 300).
Beispiel --
22,4 g i-Oxy-3-methyl-penten-(2)-in-(4) werden in 6o ccm absolutem
Äther gelöst, im Laufe von 30 Minuten tropfenweise und unter Rühren zu
500 ccm einer ätherischen Phenyllithiumlösung (9,i mg Lithium je ccm) zugegeben
und anschließend i Stunde unter Rückfluß erhitzt. Zu der abgekühlten Lösung läßt
man unter Eiskühlung 29 g 2, 6, 6-Trimethyicyclohexanon in ioo ccm absolutem Äther
innerhalb !Stunde tropfenweise einfließen, rührt die Lösung 2o Stunden bei Raumtemperatur
und anschließend 30 Minuten unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird dann
auf eiskalte Schwefelsäure gegossen und wie üblich aufgearbeitet. Das erhaltene
Rohprodukt wird gemäß den Angaben von Beispiel i gereinigt und in die bei 75,5 bis
76,5° bzw. bei 88 bis 89° schmelzenden Isomeren getrennt.