DE10124450A1 - Verfahren zur Herstellung von Biperiden - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Biperiden durch Umsetzung von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon zu einem exo/endo-Gemisch von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon und dessen anschließende Umsetzung mit einer Phenylmagnesiumverbindung, bei dem man 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]ethanon mit einem exo-Anteil von wenigstens 96% einsetzt.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von Biperiden.
Biperiden ist ein bekanntes zentrales Anticholinergikum und wird
zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit eingesetzt (Ullmanns
Enzyklopädie der technischen Chemie, 4. Aufl., Band 21, Verlag
Chemie, 1982, S. 627). Es handelt sich um ein Racemat aus
1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl(exo,R))-1-phenyl-3-piperidino
propanol(1,S) und 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl(exo,S))-1-phe
nyl-3-piperidinopropanol(1,R) (Ia) und stellt eines von vier mög
lichen Enantiomerenpaaren (Ia-d) des Aminoalkohols 1-(Bicyclo-
[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-1-phenyl-3-piperidino-1-propanol (I) dar.
Die DE 10 05 067 und die US 2,789,110 beschreiben die Herstellung
des Aminoalkohols I durch Umsetzung von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-
5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) mit einem Phenylmagnesi
umhalogenid. Die US 2,789,110 beschreibt zudem die Herstellung
des Propanons II, ausgehend von 1-(Bicyclo[2.2.1]hegt-5-en-
2-yl)ethanon (III), Paraformaldehyd und Piperidinhydrochlorid in
einer Reaktion nach Mannich sowie die Herstellung des Ethanons
III aus Cyclopentadien und Methylvinylketon in einer Cycloaddi
tion nach Diels und Alder.
Weder die DE 10 05 067 noch die US 2,789,110 offenbaren, ob es
sich bei dem so erhaltenen Aminoalkohol I um ein Isomerengemisch
oder um ein reines Isomer handelt.
Das Edukt der Propanolsynthese, 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-
3-piperidino-1-propanon (II), kann in zwei isomeren Formen, als
exo- oder als endo-Isomeres (II-exo, II-endo), vorliegen, wobei
nur die exo-Form in der oben genannten Reaktion mit einem Phenyl
magnesiumhalogenid Biperiden ergeben kann.
Die Strukturformeln des II-exo und des II-endo zeigen der Ein
fachheit halber jeweils nur eines von zwei möglichen Enantiomeren
des exo- bzw. endo-Isomers. Im Folgenden bezieht sich die Be
zeichnung II-exo bzw. II-endo jedoch auf das Enantiomerenpaar der
exo- bzw. endo-Form.
Auch 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III), die Ausgangs
substanz für die Synthese des Propanons II, kann sowohl als exo-
als auch als endo-Isomeres vorliegen (III-exo, III-endo) und ent
sprechend führt nur die Umsetzung der exo-Form in den Folgereak
tionen zu Biperiden.
Die Strukturformeln des III-exo und des III-endo zeigen der Ein
fachheit halber jeweils nur eines von zwei möglichen Enantiomeren
des exo- bzw. endo-Isomers. Im Folgenden bezieht sich die Be
zeichnung III-exo bzw. III-endo jedoch auf das Enantiomerenpaar
der exo- bzw. endo-Form.
Keiner der oben genannten Schriften lassen sich Angaben zur Kon
figuration der eingesetzten Edukte III und Zwischenprodukte II
entnehmen.
Es ist bekannt, dass das 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon
(III) aus der Cycloaddition in einem exo/endo-Verhältnis von 1 : 4
erhalten wird (z. B. R. Breslow, U. Maitra, Tetrahedron Letters,
1984, 25, 1239). Da der eingangs genannte Stand der Technik kei
nerlei Angaben zur Stereochemie des Ethanons III macht, ist davon
auszugehen, dass das Ethanon III in diesem Isomerenverhältnis zur
Herstellung des Aminoalkohols I eingesetzt wurde.
Versuche der Anmelderin haben gezeigt, dass nach der im eingangs
genannten Stand der Technik beschriebenen Methode sauberes Bipe
riden (Ia) nur in sehr geringen Ausbeuten erhalten werden kann.
Zudem ist seine Gewinnung aus dem bei der Herstellung anfallenden
Stereoisomerengemisch sehr aufwendig. Unter sauberem Biperiden
versteht man ein Biperiden (Ia) mit einer Reinheit von wenigstens
99,0%, wie sie für pharmazeutische Anwendungen in der Regel er
forderlich ist.
Die Herstellung von exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon
(III-exo) ist 1965 von J. G. Dinwiddie und S. P. McManus beschrie
ben worden (J. Org. Chem., 1965, 30, 766). Dabei werden exo/endo-
Gemische von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III), in
denen der endo-Anteil überwiegt, in Methanol in Gegenwart von Na
triummethanolat erhitzt und isomerisieren zu Gemischen mit einem
exo-Anteil von ca. 70%. Aus diesen kann durch fraktionierte De
stillation und gegebenenfalls Redestillieren des Destillats
exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo) mit einem
Reinheitsgrad von bis zu 95% erhalten werden.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Ver
fahren zur Herstellung von Biperiden bereit zu stellen, das die
ses in einer höheren Ausbeute liefert und eine leichtere Isolie
rung erlaubt. Unter Biperiden soll eine Substanz der Strukturfor
mel Ia verstanden werden.
Die Aufgabe konnte gelöst werden durch ein Verfahren zur Herstel
lung von Biperiden, bei dem man
- a) exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo) in Ge genwart einer Säure mit Piperidin und einer Formaldehydquelle oder mit dem Additionsprodukt von Piperidin und Formaldehyd in an sich bekannter Weise umsetzt, wobei man 1-(Bicyclo- [2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) erhält,
- b) 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) mit einer Phenylmagnesiumverbindung in an sich bekannter Weise umsetzt und ein Isomerengemisch erhält, das Biperiden (Ia) umfasst und
- c) Biperiden (Ia) daraus gewinnt,
dadurch gekennzeichnet, dass man das in Schritt a) eingesetzte
exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo) herstellt,
indem man
- a) Cyclopentadien und Methylvinylketon miteinander umsetzt,
- b) niedersiedende Bestandteile aus dem Reaktionsgemisch destil lativ entfernt, wobei man ein exo/endo-Gemisch von 1-(Bi cyclo[2.2.1]hegt-5-en-2-yl)ethanon (III) erhält,
- c) das in ii) erhaltene Gemisch in Gegenwart eines Alkali-C1-C4-alkoholats erhitzt und
- d) durch fraktionierte Destillation das exo-1-(Bicyclo[2.2.1]- hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo) gewinnt.
Unter exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo) soll
im Folgenden ein Ethanon III mit einem exo-Anteil von wenigstens
96% verstanden werden.
Bei den im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten exo- und
endo-Isomeren handelt es sich, wie bereits für das exo- und endo-
Ethanon III-exo und III-endo sowie für das exo- und endo-Propanon
II-exo und II-endo beschrieben, um Enantiomerenpaare. Um zu Bipe
riden (Ia) zu gelangen, das selbst ein Racemat ist, werden race
mische Enantiomerengemische der Ausgangsstoffe und der Zwischen
produkte eingesetzt. Das erfindungsgemäße Verfahren kann jedoch
auch auf reine Enantiomere sowie auf nicht racemische Enantiome
rengemische angewendet werden.
Die Cycloaddition von Cyclopentadien und Methylvinylketon kann in
einem für solche Reaktionen gängigen Lösungsmittel wie
Diethylether, Benzol, Toluol oder Xylol oder auch ohne Lösungs
mittel durchgeführt werden. Vorzugsweise wird kein Lösungsmittel
verwendet. Cyclopentadien und Methylvinylketon werden in der Re
gel in einem Molverhältnis im Bereich von 3,0 : 1 bis 0,5 : 1 einge
setzt. Vorzugsweise werden sie äquimolar oder mit Cyclopentadien
im Überschuss umgesetzt, wobei der Überschuss vorzugsweise 50 bis
150 Mol-% beträgt.
Die Reaktion wird in der Regel bei einer Temperatur im Bereich
von 0 bis 60°C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 40°C durchge
führt.
Niedrig siedende Bestandteile, meist unumgesetzte Edukte, werden
in der Regel im Anschluss an die Cycloaddition bei erniedrigtem
Druck, vorzugsweise bei 1 bis 150 mbar, destillativ entfernt. Das
zurückbleibende Gemisch, das zu etwa 20% aus exo- und zu etwa
80% aus endo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon besteht,
wird mit einem Alkali-C1-C4-alkoholat umgesetzt. Die Menge an Al
kalialkoholat beträgt in der Regel 0,1 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise
0,2 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Mischung.
Vorzugsweise wird Natriummethanolat verwendet. Die zur Isomeri
sierung des Ethanons III erforderliche Temperatur liegt in der
Regel im Bereich von 50 bis 110°C, vorzugsweise im Bereich von 60
bis 100°C. Hierzu erhitzt man häufig die Mischung unter vermin
dertem Druck zum Rückfluss, vorzugsweise bei einem Druck von 1
bis 100 mbar und insbesondere bei einem Druck von 5 bis 50 mbar.
Man wendet diese Bedingungen in der Regel 10 Minuten bis 5 Stun
den, insbesondere 20 Minuten bis 3 Stunden und speziell 0,5 Stun
den bis 2 Stunden an und beginnt dann das erhaltene Gemisch frak
tioniert zu destillieren, wobei bevorzugt das exo-Isomer von III
abdestilliert. Man geht davon aus, dass durch das Entfernen des
exo-Isomeren aus dem Gleichgewicht die Isomerisierung des endo-
Ethanons zur exo-Form gefördert wird. Die fraktionierte Destilla
tion erfolgt in der Regel über eine Kolonne unter vermindertem
Druck, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 100 mbar, insbesondere
von 1 bis 50 und speziell von 1 bis 20 mbar. Die Destillations
temperatur (Kopftemperatur) wird vorzugsweise auf 50 bis 100°C
und speziell auf 50 bis 80°C eingestellt. Auf diese Weise erhält
man exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo) in ei
nem Reinheitsgrad, der wenigstens 96% beträgt. Durch Redestilla
tion des Destillats erhält man das exo-Ethanon III-exo in einem
Reinheitsgrad von bis zu 100%.
Das auf diese Weise erhaltene exo-Ethanon (III-exo) wird in einer
Reaktion nach Mannich in Anwesenheit einer Säure mit Piperidin
und einer Formaldehydquelle oder mit dem Additionsprodukt von Pi
peridin und Formaldehyd vorzugsweise in einem für eine Mannich-
Reaktion geeigneten Lösungsmittel umgesetzt.
Geeignete Lösungsmittel sind insbesondere C1-C4-Alkanole, z. B.
Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, sek-Butanol und Iso
butanol. Vorzugsweise wird Isopropanol verwendet. Das exo-Ethanon
(III-exo) und Piperidin werden in der Regel in einem Molverhält
nis im Bereich von 0,5 : 1 bis 1,5 : 1, vorzugsweise 1 : 1 eingesetzt.
Formaldehyd liegt in der Regel im Überschuss vor, wobei der Über
schuss bis zu 100 Mol-%, bezogen auf Piperidin, insbesondere bis
zu 50 Mol-% betragen kann. Formaldehyd kann dabei sowohl gasför
mig, als Formalin, als Trioxan als auch als Paraformaldehyd ein
gesetzt werden. Bevorzugt verwendet man Paraformaldehyd. In einer
bevorzugten Vorgehensweise werden das exo-Ethanon (III-exo), Pi
peridinhydrochlorid und Paraformaldehyd in Molverhältnissen von
1 : 0,9-1,2 : 1-1,4 in einem C1-C4-Alkanol, insbesondere in Isopropa
nol, miteinander umgesetzt. Die Reaktionstemperatur liegt in der
Regel im Bereich von 10°C bis zur Siedetemperatur des Gemischs.
Vorzugsweise erhitzt man zum Rückfluss. Die Aufarbeitung erfolgt
in an sich bekannter Weise, wobei man gewöhnlich zuerst das Lö
sungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, den Rückstand in
Wasser aufnimmt, die erhaltene wässrige Lösung mit einem geeigne
ten organischen Lösungsmittel, d. h. mit einem mit Wasser nicht
mischbaren, mäßig polaren Lösungsmittel, beispielsweise einem
aliphatischen Ether mit 4 bis 6 C-Atomen, wie Diethylether, tert-
Butylmethylether oder vorzugsweise Diisopropylether, extrahiert,
die wässrige Phase alkalisiert, um das 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-
en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II), das noch als Säureadditi
onssalz vorliegt, in das freie Amin zu überführen, die wässrige
Phase mit einem der oben genannten, mit Wasser nicht mischbaren,
mäßig polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Diisopropylether, ex
trahiert und aus dem Extrakt das Lösungsmittel gegebenenfalls un
ter vermindertem Druck entfernt. Zur weiteren Reinigung kann der
Rückstand über eine Vakuumdestillation bei einem Druck von vor
zugsweise weniger als 10 mbar, besonders bevorzugt von weniger als
5 mbar und insbesondere von weniger als 1 mbar gereinigt werden.
Das erhaltene Gemisch besteht aus exo- und endo-1-(Bicyclo-
[2.2.1]-hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) in einem
Verhältnis von wenigstens 2,5 : 1, vorzugsweise von wenigstens 3 : 1
und insbesondere von 3,5-4,0 : 1.
Das bei der Mannich-Reaktion anfallende Gemisch von exo/endo-
1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II)
wird mit einer Phenylmagnesium-Verbindung, in der Regel einem
Phenylmagnesiumhalogenid, vorzugsweise Phenylmagnesiumbromid, um
gesetzt. Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem geeigneten
Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind vor allem offenket
tige oder cyclische Ether, insbesondere Diethylether und Tetrahy
drofuran. Die Lösungsmittel werden in der Regel, wie für
Grignard-Reaktionen üblich, wasserfrei eingesetzt. In der Regel
wird die Phenylmagnesium-Verbindung im Lösungsmittel vorgelegt
und bei einer meist niedrigen Temperatur, z. B. bei -10 bis 30°C,
das 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II)
zugegeben. Die Phenylmagnesium-Verbindung wird in der Regel im
Überschuss eingesetzt. Dieser beträgt vorzugsweise 50 bis
200 Mol-% bezogen auf das Propanon II. Geeigneterweise erfolgt
die Umsetzung unter einer Inertgasatmosphäre. Als Inertgase kom
men beispielsweise Stickstoff und die Edelgase wie Argon sowie
Mischungen dieser Gase in Betracht. Das Reaktionsgemisch wird wie
für Grignard-Reaktionen üblich, beispielsweise wässrig-extraktiv,
aufgearbeitet. Das Reaktionsprodukt besteht aus den vier diaste
reomeren Enantiomerenpaaren Ia bis Id des 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-
5-en-2-yl)-1-phenyl-3-piperidino-1-propanols (I) mit einem
gaschromatographisch bestimmten Verhältnis von Biperiden (Ia) zu
Form Ib zu Form Ic zu Form Id von etwa 6,1 : 3, 4 : 1,7 : 1.
zur Isolierung des Biperidens (Ia) aus dem Diastereomerengemisch
wird dieses unter Erwärmen, vorzugsweise bei einer Temperatur von
40 bis 80°C, insbesondere von 50 bis 70°C, in wässrigem Isopro
panol, vorzugsweise in 70 bis 95%igem Isopropanol, besonders be
vorzugt in 90%igem Isopropanol, gelöst und durch Zugabe von HCl
in dem erwähnten Temperaturbereich, beispielsweise in Form einer
Chlorwasserstofflösung in Isopropanol oder als Salzsäure, das Hy
drochlorid ausgefällt und von der Lösung abgetrennt. Zur Vervoll
ständigung der Salzbildung wird das Gemisch nach vollendeter Zu
gabe von HCl vorzugsweise bei einer Temperatur von 50°C bis zur
Siedetemperatur des Reaktionsgemischs etwa 0,5 bis 3 Stunden ge
rührt. Das Gemisch wird anschließend auf eine Temperatur im Be
reich von 0 bis 30°C abgekühlt, gegebenenfalls noch bis zu mehre
ren Stunden in diesem Temperaturbereich gerührt und das gebildete
Hydrochlorid dann aus der Lösung isoliert. Die hier und im Fol
genden gemachten %-Angaben bezüglich des Isopropanolgehalts be
ziehen sich auf das Volumen des Isopropanols bezogen auf das Ge
samtvolumen des wasserhaltigen Lösungsmittels. HCl wird wenig
stens äquimolar bezogen auf den Aminoalkohol I, vorzugsweise in
einem Überschuss von 5 bis 50 Mol-% und besonders bevorzugt von 5
bis 20 Mol-%, eingesetzt. Zur weiteren Reinigung wird das Präzi
pitat mit wässrigem Isopropanol, vorzugsweise mit 70 bis 95%igem
Isopropanol, besonders bevorzugt mit 90%igem Isopropanol, bei er
höhter Temperatur, vorzugsweise bei 40 bis 80°C, insbesondere bei
der Siedetemperatur des Gemischs, etwa 0,5 bis 3 Stunden gerührt
und dann auf eine Temperatur im Bereich von 0 bis 30°C abgekühlt,
gegebenenfalls noch bis zu mehreren Stunden in diesem Temperatur
bereich gerührt und das gereinigte Hydrochlorid abfiltriert. Zur
weiteren Reinigung wird das so aufgereinigte Hydrochlorid bei er
höhter Temperatur, vorzugsweise bei 40 bis 60°C, z. B. bei 50°C,
in einem C1-C2-Alkohol oder einem Gemisch davon, vorzugsweise in
Methanol, mit einer wenigstens äquimolaren Menge einer geeigneten
Base in die korrespondierende freie Base überführt. Geeignete Ba
sen sind Alkali- oder Erdalkalihydroxide sowie Alkalicarbonate;
bevorzugt werden Natrium- oder Kaliumhydroxid bzw. ihre wässrigen
Lösungen und insbesondere Natriumhydroxid bzw. Natronlauge ver
wendet. Möglich ist aber auch die Verwendung wasserlöslicher or
ganischer Basen, beispielsweise aliphatisch substituierter Amine
mit 2 bis 8 C-Atomen. Zur Vervollständigung der Reaktion wird
vorzugsweise nach vollendeter Zugabe der Base noch etwa 0,5 bis 3
Stunden in dem für die Zugabe der Base genannten Temperaturbe
reich gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf eine
Temperatur im Bereich von 0 bis 30°C abgekühlt und gegebenenfalls
noch bis zu mehreren Stunden in diesem Temperaturbereich gerührt.
Die Festsubstanz wird dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
anschließend bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 40 bis
80°C, insbesondere bei der Siedetemperatur des Gemischs, in einem
C1-C2-Alkohol oder einem Gemisch davon, vorzugsweise in Methanol,
etwa 0,5 bis 3 Stunden gerührt, das Gemisch dann auf eine Tempe
ratur im Bereich von 0 bis 30°C abgekühlt, gegebenenfalls noch
bis zu mehreren Stunden in diesem Temperaturbereich gerührt und
dann der Feststoff in geeigneter Weise, z. B. über Filtration,
abgetrennt. Auf diese Weise erhält man Biperiden (Ia) mit einer
Reinheit von wenigstens 99,0%.
Biperiden (Ia) kann anschließend mit einer pharmakologisch ver
träglichen Säure in üblicher Weise in sein Säureadditionssalz
überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Halogen
wasserstoffsäuren, insbesondere Chlorwasserstoff bzw. Salzsäure,
sowie organische Mono- oder Dicarbonsäuren wie Essigsäure, Oxal
säure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Adipin
säure oder Benzoesäure, weiterhin Phosphorsäure und Schwefelsäure
sowie die in "Fortschritte der Arzneimittelforschung, Band 10, S.
224ff, Birkhäuser Verlag, Basel, Stuttgart, 1966" genannten Säu
ren. Üblicherweise kommt Biperiden (Ia) als Hydrochlorid in den
Handel.
Das folgende Beispiel dient der Veranschaulichung der Erfindung,
ist jedoch nicht einschränkend zu verstehen.
Zu 210,3 g Methylvinylketon wurden zügig 198,3 g Cyclopentadien
gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionslösung noch
eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und dann bei einer
Temperatur von 58°C und einem Druck von 20 mbar nicht umgesetztes
Edukt destillativ entfernt. Der Eindampfrückstand, hauptsächlich
bestehend aus einem Gemisch aus der exo- und der endo-Form von
1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III) im Verhältnis von
1 : 4, wurde mit 5 g Natriummethanolat versetzt und eine Stunde bei
einem Druck von 10 bis 20 mbar zum Rückfluss erhitzt. Das Reakti
onsgemisch wurde anschließend über eine Kolonne bei einer Tempe
ratur von 75°C und einem Druck von 20 mbar destilliert. Erhalten
wurden dabei 298,3 g (73% der Theorie) exo-1-(Bicyclo[2.2.1]-
hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo) in Form eines leicht gelblichen
Öls.
68,1 g exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo),
60,8 g Piperidinhydrochlorid und 18 g Paraformaldehyd wurden in
140 ml Isopropanol fünf Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lö
sungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 100 ml
Wasser aufgenommen. Die Lösung wurde drei Mal mit jeweils 50 ml
Diisopropylether gewaschen und dann mit 50%iger Natronlauge auf
pH 10 eingestellt. Es wurde drei Mal mit jeweils 50 ml Diisopro
pylether extrahiert, die drei Extrakte vereinigt und das Lösungs
mittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Eindampfrückstand
wurde im Kugelrohr bei 75°C im Hochvakuum bei 0,001 mbar destil
liert. Als Destillat wurden 50,2 g (43% der Theorie) eines Ge
mischs aus exo- und endo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-pipe
ridino-1-propanon (II) im Verhältnis von 3,5 : 1 in Form eines
farblosen Öls erhalten.
Zu 430 ml einer auf 0°C abgekühlten 1,0-molaren Lösung von Phe
nylmagnesiumbromid in Diethylether wurden unter Eisbadkühlung
50,2 g des oben genannten 3,5 : 1-Gemischs aus den exo- und endo-
Formen von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propa
non (II) gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt
und noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde
anschließend langsam zu 250 ml eiskaltem Wasser gegeben und dann
drei Mal mit jeweils 100 ml Toluol extrahiert. Die organischen
Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Eindampfrück
stand, 49,3 g (74% der Theorie) eines Gemischs, das im Wesentli
chen aus den Formen Ia bis Id des 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-
2-yl)-1-phenyl-3-piperidino-1-propanols (I) im Verhältnis (GC)
von 6,1 : 3, 4 : 1,7 : 1 bestand, wurde in 650 ml 90%igem heißen Isopro
panol gelöst und die Lösung bei 60°C mit 35 ml einer 6-molaren
Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol versetzt. Nach der
Säurezugabe wurde eine Stunde bei 60°C und dann noch 0,5 Stunden
bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtempe
ratur wurden die ausgefallenen Kristalle abgetrennt, mit 150 ml
90%igem Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 70°C getrocknet.
Das so erhaltene Hydrochlorid wurde in 200 ml 90%igem Isopropanol
0,5 Stunden bei Rückflusstemperatur gehalten. Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde der Feststoff abgetrennt, mit 150 ml
90%igem Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 70°C getrocknet.
Das so gereinigte Hydrochlorid wurde in 120 ml Methanol bei 50°C
mit 20 ml 30%iger Natronlauge versetzt. Es wurde noch eine Stunde
bei 50°C gerührt und der Feststoff dann nach dem Abkühlen auf
Raumtemperatur abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen und im Va
kuum bei 40°C getrocknet. Die so erhaltene Base wurde in 30 ml
Methanol eine Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf
Raumtemperatur wurde das Festprodukt abgetrennt, mit 5 ml Metha
nol gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Gewonnen wurden
6,7 g Biperiden (Ia) als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 112
bis 114°C (Ullmanns Enzyklopädie der techn. Chemie, 4. Aufl.,
Band 21, Verlag Chemie, 1982, S. 627: 112-114°C); das sind 10%
der Theorie.
6,7 g Biperiden (Ia) wurden in 75 ml Isopropanol durch Erwärmen
auf Rückflusstemperatur gelöst. Die Lösung wurde heiß filtriert
und das Filter mit 7 ml Isopropanol nachgewaschen. Die vereinig
ten Filtrate wurden bei 75°C mit 4,7 ml 5-molarer Salzsäure
versetzt. Anschließend wurde das Gemisch noch 15 Minuten zum
Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die
ausgefallene Festsubstanz abgesaugt, mit 7 ml Isopropanol gewa
schen und im Vakuum bei 70°C getrocknet. Erhalten wurden 7,3 g
Biperidenhydrochlorid in Form farbloser Kristalle vom Schmelz
punkt 278 bis 280°C (Ullmanns Enzyklopädie der techn. Chemie,
4. Aufl., Band 21, Verlag Chemie, 1982, S. 627: 278-280°C); das
sind 98% der Theorie.
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung von Biperiden, bei dem man
- a) exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo) in Gegenwart einer Säure mit Piperidin und einer Formalde hydquelle oder mit dem Additionsprodukt von Piperidin und Formaldehyd umsetzt und ein exo/endo-Gemisch von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) erhält,
- b) das exo/endo-Gemisch von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en- 2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) mit einer Phenylmagne siumverbindung umsetzt und ein Isomerengemisch von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-1-phenyl-3-piperi dino-1-propanol (I) erhält, das Biperiden (Ia) umfasst und
- c) Biperiden (Ia) daraus gewinnt,
- a) Cyclopentadien und Methylvinylketon miteinander umsetzt,
- b) gegebenenfalls niedersiedende Bestandteile aus dem Reak tionsgemisch destillativ entfernt und ein exo/endo-Ge misch von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III) erhält,
- c) dieses in Gegenwart eines Alkali-C1-C4-alkoholats erhitzt und
- d) durch fraktionierte Destillation das exo-1-(Bicyclo- [2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo) gewinnt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
in Schritt iii) Natriummethanolat verwendet.
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, dass man in Schritt iii) 0,1 bis 5 Gew.-% Al
kalialkoholat bezogen auf das Gesamtgewicht der Mischung ein
setzt.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, dass man in Schritt iii) 10 Minuten bis
5 Stunden bei einem Druck von 1 bis 100 mbar zum Rückfluss
erhitzt.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, dass man in Schritt iv) zur Gewinnung von
exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo) über
eine Kolonne bei einem Druck von 1 bis 100 mbar und einer
Temperatur von 30 bis 110°C destilliert.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, dass man in Schritt a) Piperidinhydrochlorid
verwendet.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, dass man in Schritt a) Paraformaldehyd als
Formaldehydquelle verwendet.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, dass man in Schritt a) exo-1-(Bicyclo[2.2.1]-
hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo) und Piperidin bzw. Piperi
dinhydrochlorid in einem Molverhältnis im Bereich von 0,5 : 1
bis 1,5 : 1 einsetzt.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, dass man in Schritt a) Formaldehyd im Über
schuss einsetzt.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, dass man zur Gewinnung von Biperiden (Ia) das
bei der Umsetzung in Schritt b) erhaltene Isomerengemisch von
(I)
bei erhöhter Temperatur in wässrigem Isopropanol in das Hydrochlorid überführt,
das ausgefallene Hydrochlorid von I isoliert, bei erhöh ter Temperatur in wässrigem Isopropanol suspendiert und nach dem Abkühlen erneut isoliert,
das so gewonnene Hydrochlorid von I bei erhöhter Tempera tur in einem C1-C2-Alkanol oder in einem Gemisch davon mit einer Base in die korrespondierende freie Base I überführt,
nach dem Abkühlen die gebildete Base I isoliert und mit Wasser wäscht,
die so erhaltene Base I bei erhöhter Temperatur in einem C1-C2-Alkanol oder in einem Gemisch davon suspendiert und nach dem Abkühlen durch Abtrennen des Feststoffs von der Mutterlauge Biperiden (Ia) isoliert.
bei erhöhter Temperatur in wässrigem Isopropanol in das Hydrochlorid überführt,
das ausgefallene Hydrochlorid von I isoliert, bei erhöh ter Temperatur in wässrigem Isopropanol suspendiert und nach dem Abkühlen erneut isoliert,
das so gewonnene Hydrochlorid von I bei erhöhter Tempera tur in einem C1-C2-Alkanol oder in einem Gemisch davon mit einer Base in die korrespondierende freie Base I überführt,
nach dem Abkühlen die gebildete Base I isoliert und mit Wasser wäscht,
die so erhaltene Base I bei erhöhter Temperatur in einem C1-C2-Alkanol oder in einem Gemisch davon suspendiert und nach dem Abkühlen durch Abtrennen des Feststoffs von der Mutterlauge Biperiden (Ia) isoliert.
11. 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II)
mit einem exo/endo-Verhältnis von 2,5 : 1 bis 4,0 : 1.
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