DE10114364A1 - Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von antibiotischen KompositenInfo
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Abstract
Es wird ein Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein plastisch verformbares Salz, das aus mindestens einer kationischen Komponente einer protonierten Antibiotika-Base aus den Gruppen der Aminoglykosid-Antibiotika, der Lincosamid-Antibiotika und der Tetracyclin-Antibiotika und aus mindestens einer anionischen Komponente aus der Gruppe der organischen Sulfate und/oder organischen Sulfonate und/oder Fettsäureresten aufgebaut ist, als Bindemittel zur Fixierung von anorganischen Kompositbestandteilen und/oder organischen Kompositbestandteilen und ggf. unter Beimischung von Wasser zur Formgebung der Komposite insbesondere durch Pressen, Strangpressen, Walzen, Kalandrieren und Mahlen verwendet wird.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen,
die als Implantate für die Human- und Veterinärmedizin zur Behandlung lokaler mikrobieller
Infektionen im Hart- und im Weichgewebe eingesetzt werden können.
Es ist seit langem bekannt, daß eine systemische Anwendung von Antibiotika mit einer Reihe
von Problemen behaftet ist. Bei der systemischen Anwendung ist es oft erforderlich, sehr hohe
Antibiotika-Dosen einzusetzen, damit im infizierten Gewebe antimikrobiell wirksame Antibiotika-
Konzentrationen erzielt werden. Dadurch kann es insbesondere bei den Aminoglykosid-
Antibiotika und bei den Antibiotika vom Tetracyclin-Typ auf Grund ihrer Nephro- und Ototoxizität
zu schwerwiegenden Schädigungen des Organismus kommen. Daher wurde schon seit Jahr
zehnten die Idee verfolgt, Antibiotika in lokal applizierbaren Freisetzungssystemen einzusetzen,
bzw. sie in geeignete Depotformen zu überführen. Für die Behandlung lokaler mikrobieller In
fektionen des Weich- und Hartgewebes in der Human- und Veterinärmedizin ist es insbesonde
re wichtig, daß nach einer initial hohen Antibiotika-Dosis eine Freisetzung von geringen Antibio
tika-Mengen über einen Zeitraum von Tagen bis zu mehreren Wochen gewährleistet wird, um
eine möglichst weitgehende Abtötung der Mikroorganismen zu erreichen. Das ist vor allem bei
Infektionen des Knochengewebes von entscheidender Bedeutung für eine erfolgreiche Infekti
onsbekämpfung. Besonders interessant sind hierbei solche Komposite, die neben einer antibio
tischen Wirkung auch auf Grund ihrer chemischen Zusammensetzung und ihrer Struktur eine
osteokonduktive Wirksamkeit zeigen.
Für die medizinische Anwendung von antibiotischen Depotsystemen ist es erforderlich, die ent
sprechenden Antibiotika mit geeigneten Hilfsstoffen zu handhabbaren und lagerfähigen Phar
maka bzw. Implantaten zu formulieren. Diese Pharmaka und Implantate stellen Komposit
systeme aus dem jeweiligen Wirkstoff und den zur Formulierung erforderlichen Hilfsstoffen dar.
Diese Formulierungen können sich sowohl im flüssigen oder im festen Aggregatzustand befin
den. Feste Formulierungen in Form von Formkörpern, Tabletten, Granulaten und Pulvern erfor
dern eine hinreichende mechanische Stabilität. Dazu ist es notwendig, den Wirkstoff und die
Hilfsstoffe miteinander mechanisch stabil zu verbinden. Das kann einerseits durch chemische
Aushärtungsprozesse der Hilfsstoffe erfolgen und andererseits durch Verpressung von plastisch
verformbaren Hilfsstoffen, die unter Druckeinwirkung einen Verbund bilden.
Antibiotische Depotsysteme für die Behandlung von lokalen Infektionen sind Gegenstand einer
Vielzahl von Veröffentlichungen und Patenten, von denen hier nur einige exemplarisch referiert
werden können.
Die physikalische Fixierung von Antibiotika unter Verwendung von nichtresorbierbaren Kunst
stoffen war Inhalt einer Reihe von Patenten, von denen hier nur einige aufgeführt werden. So
schlägt Klemm (K. Klemm: Surgical synthetic-resin material and method of treating osteomyeli
tis. 13.05.1975, US 3,882,858) die Behandlung von Osteomyelitis mit Kunststoffpartikeln aus
Polymethacrylat, Polyacrylat sowie deren Kopolymeren vor, die mit Gentamicin oder anderen
Antibiotika beladen sind. Klemm beschreibt die Anwendung von Septopal (K. Klemm: Septopal
- a new way of local antibiotic therapy. In T. J. G. Van Rens, F. H. Kayser (Eds.), Local antibio
tic Treatment in Osteomyelitis and Soft-Tissue Infections, Excerpta Medica, Amsterdam (1981)
24-31; K. Klemm: Antibiotic beat chains. Clin. Orthop. Relat. Res. 295 (1993) 63-76.). Hierbei
handelt es sich um kommerziell verfügbare Gentamicin-freisetzende Ketten aus Polymeth
acrylat. Heuser und Dingeldein beschreiben eine Komposition auf der Basis von Antibiotika und
Polymethymethacrylat bzw. Polyacrylat, der als zusätzliche Komponente Aminosäuren zuge
fügt sind (D. Heuser, E. Dingeldein: Synthetic resin-base, antibiotic compositions containing
amino acids. 04.04.1980, US 4,191,740; D. Heuser, E. Dingeldein: Synthetic resin-base, antibi
otic compositions containing amino acids. 11.11.1980, US 4,233,287). Weiterhin wurden auch
Antibiotika, insbesondere Aminoglykosid-Antibiotika, in Knochenzemente integriert (A. Gross,
R. Schaefer, S. Reiss: Bone cement compositions containing gentamicin. 22.11.1977, US 4,059,684;
A. Welch: Antibiotics in acrylic bone cement. In vitro studies. J. Biomed. Mater. Res.
12 (1978) 679; R. A. Elson, A. E. Jephott, D. B. McGechie, D. Vereitas: Antibiotic-Ioaded
acrylic cement. J. Bone Joint Surg. 59B (1977) 200-205). Als Bindemittel wirken hierbei die bei
der Zementaushärtung entstehenden Polymere.
Die Depotbildung von Antibiotika mit Hilfe von resorbierbaren Kunststoffen, insbesondere von
Polyestern der α-Hydroxycarbonsäuren, war ebenfalls Gegenstand einer Reihe von Publikationen,
von denen hier ebenfalls nur einige beispielhaft referiert werden. Sampath et. al. schlagen
ein Gentamicin-freisetzendes System bestehend aus Poly-L-lactid und Gentamicin vor, das
durch Verpressung von Poly-L-lactid/Gentamicin-Mikrokapseln hergestellt wurde (S. S. Sam
path, K. Garvin, D. H. Robinson: Preparation and characterization of biodegradable poly(-L-
lactic acid) gentamicin delivery systems. Int. J. Pharmaceutics 78 (1992) 165-174). Dieses
System zeigt in Abhängigkeit von der eingesetzten Menge an Gentamicin eine nicht unbeträcht
liche Verzögerung der Wirkstofffreisetzung. Bei einem ähnlichen System wurde Poly-D,L-lactid
zur Herstellung von Wirkstoff enthaltenden Mikrosphären genutzt (R. Bodmeier, J. W. McGinity:
The preparation and evaluation of drug-containing poly(D,L-lactide) microspheres formed by
solvent evaporation method. Pharm. Res. 4 (1987) 465-471). Von Friess und Schlapp werden
ebenfalls Mikropartikel aus Polylactid beschrieben, die mit Kollagen/Gentamicinsulfat be
schichtet sind (W. Friess, M. Schlapp: Advanced implants for local delivery of gentamicin. Sixth
World Biomaterials Congress Transactions (2000) 1488). Diese beschichteten Mikrosphären
zeigten nur eine sehr geringe Tendenz, die Gentamicin-Freisetzung zu verzögern. Von Schmidt
et al. wurden Gentamicin enthaltende resorbierbare Formkörper vorgeschlagen (C. Schmidt, R.
Wenz, B. Nies, F. Moll: Antibiotic in vivo/in vitro release, histocompatibility and biodegradation
of gentamicin implants based on lactic acid polymers and copolymers. J. Control. Release 37
(1995) 83-94). Diese Körper wurden durch Verpressung von Gemischen aus Gentamicin-
Sulfat/Poly-L-lactid, Gentamicin-Sulfat/Poly-D,L-lactid und Gentamicinsulfat/Poly-D,L-lactid-co-
glykolid hergestellt. Diese Depotpräparate setzten zirka neunzig Prozent des Antibiotikums in
nerhalb von vierundzwanzig Stunden frei.
Neben den auf Kunststoffen basierenden wurden auch zahlreiche anorganische Systeme mit
retardierender Wirkung beschrieben. Im folgenden werden nur einige der mit Calciumsulfat her
gestellten Systeme kurz referiert. So wird von Randolph et al. ein retardierendes System be
schrieben, daß auf dem Einschluß von Wirkstoffen in eine Calciumsulfat-Matrix beruht (D. A.
Randolph, J. L. Negri, T. R. Devine, S. Gitelis: Calcium sulfate controlled release matrix.
15.09.1998, US 5,807,567). Die Herstellung dieser Calciumsulfat-Pellets erfolgt dabei ausge
hend von einem Gemisch aus α-Calciumsulfat-Hemihydrat, β-Calciumsulfat-Hemihydrat, einem
Additiv und Wasser. Die Härtung erfolgt durch Bildung von Calciumsulfat-Dihydrat. Turner et al.
beschreiben Tabletten aus Calciumsulfat, die Tobramycin enthalten und zur Behandlung von
Medullar-Defekten Verwendung finden sollen (T. M. Turner, R. M. Urban, S. Gitelis, A. M. Law
rence-Smith, D. J. Hall: Delivery of tobramycin using calcium sulfate tablets to graft a large me
dullary defect: Local and systemic effects. Sixth World Biomaterials Congress Transactions
(2000) 767.) Ähnliche Freisetzungssysteme aus Calciumsulfat, aber mit Amikacin-Sulfat, werden
ebenfalls beschrieben (D. W. Petersen, W. O. Haggard, L. H. Morris, K. C. Richelsoph, J. E.
Parr: Elution of amikacin from calcium sulfate pellets: An in vitro study. Sixth World Biomaterials
Congress Transactions (2000) 767).
Bisher fanden schwerlösliche Salze der Aminoglykosid-Antibiotika und der Lincosamid-Antibio
tika relativ geringe Beachtung für die Herstellung von Depotpräparaten. Die Bildung von
schwerlöslichen Salzen bzw. Chelaten der Antibiotika des Tetracyclintyps ist seit Jahrzehnten
allgemeiner Kenntnisstand. So beschreibt Folch Vazquez die Herstellung von Tetracyclindode
cylsulfat durch Umsetzung von Tetracyclinhydrochlorid mit Natriumdodecylsulfat in Wasser
(C. Folch Vazquez: Tetracycline lauryl sulfate. 08.02.1966, ES 3 309 402; C. Folch Vazquez:
Tetracycline derivatives. 09.01.1967, NL 6609490). Alternativ kann die Herstellung auch aus
gehend von Tetracyclin und der Dodecylschwefelsäure erfolgen (C. Folch Vazquez: Tetracycli
ne lauryl sulfate. 08.02.1966, ES 322 771). Weiterhin wurde auch die Verwendung von Tetra
cyclin-Sulfamaten zur antibiotischen Therapie vorgeschlagen (A. Jurando, J. M. Puigmarti: Anti
biotic tetracycline sulfamate and its derivatives. 27.10.1970, US 3,536,759; Anonym: Antibiotic
tetracycline alkylsulfamates. 16.10.1969, ES 354 173; C. Ciuro, A. Jurado: Stability of a tetra
cycline derivative. Afinidad 28 (292) 1971, 1333-5.). Bei den Aminoglykosid-Antibiotika sind
ebenfalls eine Reihe von schwerlöslichen Salzen prinzipiell bekannt. So wurde beim Gentamicin
die Darstellung schwerlöslicher Salze basierend auf höheren Fettsäuren, Arylalkylcarbonsäu
ren, Alkylsulfaten und Alkylsulfonaten beschrieben (G. M. Luedemann, M. J. Weinstein: Gen
tamycin and method of production. 16.07.1962, US 3,091,572). Exemplarisch sind dafür Gen
tamicin-Salze der Laurinsäure, der Stearinsäure, der Palmitinsäure, der Ölsäure, der Phenyl
buttersäure, der Naphthalen-1-carbonsäure, der Laurylschwefelsäure und der Dodecylbenzen
sulfonsäure. Diese Salze erwiesen sich vielfach als unvorteilhaft, weil sie wachsartige, hydro
phobe Substanzen darstellen, die eine galenische Verwendung behindern. Trotzdem wurden
Festtsäuresalze von Gentamicin und von Etamycin aus der freien Base bzw. aus ihren Salzen
in Wasser bei 50-80°C synthetisert (H. Voege, P. Stadler, H. J. Zeiler, S. Samaan, K. G. Metz
ger: Sparingly - soluble salts of aminoglycosides and formations containing them with inhibited
substance-release. 28.12.1982 DE 32 48 328). Diese Antibiotika-Fettsäuresalze sollen als In
jektionspräparate geeignet sein. Die Herstellung von Gentamicindodecylsulfat und dessen Ver
wendung in Salben, Cremes wurde ebenfalls beschrieben (C. Folch Vazquez: Gentamicin deri
vates. 29.10.1974, BE 821 600). Eine neuere Entwicklung stellen schwerlösliche Aminoglyko
sid-Flavonoid-Phosphate dar (H. Wahlig, E. Dingeldein, R. Kirchlechner, D. Orth, W. Rogalski:
Flavonoid phosphate salts of aminoglycoside antibiotics. 13.10.1986, US 4,617,293). Es werden
die Salze der Phosphorsäurehalbester von Derivaten der Hydroxyflavane, Hydroxyflavene,
Hydroxyflavanone, Hydroxyflavone und Hydroxyflavylium beschrieben. Besonders bevorzugt
sind die Derivate der Flavanone und der Flavone. Diese schwerlöslichen Salze sollen als De
potpräparate Verwendung finden. So werden zum Beispiel diese Salze in Kollagenyliese einge
bracht (H. Wahlig, E. Dingeldein, D. Braun: Medicinally useful, shaped mass of collagen resor
bable in the body. 22.09.1981, US 4,291,013). Weiterhin wurden auch künstliche Herzklappen
mit diesen schwerlöslichen Gentamicin-Salzen, Gentamicin-Crobefat, imprägniert (M. Cimbol
lek, B. Nies, R. Wenz, J. Kreuter: Antibiotic-impregnated heart valve sewing rings for treatment
and prophylaxis of bacterial endocarditis. Antimicrob. Agents Chemother. 40(6) (1996)1432-
1437). Interessant ist bei dieser Veröffentlichung insbesondere, daß ein Gemisch aus leichtlös
lichem Gentamicin-Sulfat und schwerlöslichem Gentamicin-Crobefat eingesetzt wird. Das Ziel
war dabei, daß einerseits nach Einbringung der Herzklappenringe in den Organismus bzw. in
eine Modellflüssigkeit eine hohe initiale Gentamicin-Konzentration durch das leichtlösliche
Gentamicin-Sulfat erreicht wird und das andererseits durch das relativ schwerlösliche Gentami
cin-Crobefat eine Freisetzung von Gentamicin über einen längeren Zeitraum möglich wird.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von anti
biotischen Kompositen zu entwickeln, daß eine einfache kostengünstige Fertigung von Kompo
siten zuläßt, ohne daß anorganische oder organische, nichtantibiotische Bindemittel notwendig
sind. Diese antibiotischen Komposite sollen als Implantate im Bereich der Human- und Veteri
närmedizin, zur Behandlung lokaler mikrobieller Infektionen im Knochen- und im Weichgewebe
eingesetzt werden können. Weiterhin soll das zu entwickelnde Verfahren nicht nur für ein spe
zielles Antibiotikum anwendbar sein, sondern es sollte sich vielmehr für eine Reihe von Antibio
tika ähnlicher Struktur eignen.
Die Erfindung beruht auf dem überraschenden Befund, daß die an sich bekannten organischen
Sulfate, organischen Sulfonate und aliphatischen Carboxylate der Antibiotika vom Aminoglyko
sid-Typ, dem Lincosamid-Typ und dem Tetracyclin-Typ, die im allgemeinen hydrophobe,
wachsartige Substanzen darstellen, plastisch verformbar sind und Bindemitteleigenschaften
aufweisen. Es zeigte sich, daß diese plastisch verformbaren Salze unter Druckeinwirkung mit
Hilfsstoffen feste Verbunde bilden. Dadurch ist es möglich, diese plastisch verformbaren Antibi
otika-Salze als Bindemittel bei der Herstellung von antibiotischen Kompositen aus anorgani
schen Materialien und ggf. organischen Materialien einzusetzen. Zusätzliche Bindemittel zur
Gewährleistung der Formstabilität der Komposite sind nicht mehr notwendig. Dadurch können
Kosten eingespart werden und es gibt keine eventuellen Probleme mit der Biokompatibilität und
der Resorbierbarkeit von zusätzlichen anorganischen und/oder organischen Bindemitteln. Der
besondere Vorteil des erfindungsgemäßen Bindemittels zur Herstellung von antibiotischen
Kompositen, die zur lokalen Infektionsbekämpfung Verwendung finden sollen, besteht darin,
daß nach der Einbringung der erfindungsgemäß hergestellten Komposite in wässriges Mileu
eine Auflösung des Bindemittels unter Antibiotika-Freisetzung einsetzt, wobei mit zunehmender
Auflösung des Bindemittels ein zeitgleicher Zerfall der Komposite stattfindet. Das bedeutet, mit
zunehmender Antibiotika-Freisetzung nimmt auch der Zerfall der Komposite zu.
Die Erfindung beruht weiterhin auf dem überraschenden Befund, daß die an sich bekannten
organischen Sulfate und organischen Sulfonate der Antibiotika vom Aminoglykosid-Typ, dem
Lincosamid-Typ und dem Tetracyclin-Typ in Gegenwart von anorganischen Kompositkompo
nenten und ggf. organischen Kompositkomponenten durch Einwirkung von Wasser während
der Formgebung der Formkörper aus handelüblichen, wasserlöslichen Antibiotika-Salzformen,
wie zum Beispiel den Sulfaten, durch Umsetzung mit in Wasser löslichen organischen Sulfaten
und Sulfonaten gebildet werden. Durch diese in situ Bildung der plastisch verformbaren Salze,
ist eine separate Synthese der Salze nicht mehr notwendig. Dadurch können kostenintensive
Synthese- und Reinigungsschritte eingespart werden.
Erfindungsgemäß ist, daß ein plastisch verformbares Salz, das aus mindestens einer kationi
schen Komponente einer protonierten Antibiotika-Base aus den Gruppen der Aminoglykosid-
Antibiotika, der Lincosamid-Antibiotika und der Tetracyclin-Antibiotika und aus mindestens einer
anionischen Komponente aus der Gruppe der aliphatischen Carboxylate, Alkylsulfate, Arylsul
fate, Alkylarylsulfate, Cycloalkylsulfate, Alkylcycloalkylsulfate, Alkylsulfamate, Cycloalkylsulfa
mate, Alkylcycloalkylsulfamate, Arylsulfamate, Alkylarylsulfamate, Alkylsulfonate, Fettsäure-2-
sulfonate, Arylsulfonate, Alkylarylsulfonate, Cycloalkylsulfonate, Alkylcycloalkylsulfonate, Alkyl
disulfate, Cycloalkyldisulfate, Alkyldisulfonate, Cycloalkyldisulfonate, Aryldisulfonate, Alkylaryl
disulfonate, Aryltrisulfonate und Alkylaryltrisulfonate aufgebaut ist, als Bindemittel zur Fixierung
von anorganischen Kompositbestandteilen und/oder ggf. organischen Kompositbestandteilen
und ggf. unter Beimischung von Wasser zur Formgebung der Komposite insbesondere durch
Pressen, Strangpressen, Walzen, Kalandrieren und Mahlen verwendet wird.
Die nachfolgenden Ausführungsformen haben sich in der Praxis bewährt.
Weiterhin ist erfindungsgemäß, daß als anionische Komponente aus der Gruppe der Alkylsul
fate besonders Dodecylsulfat, Tetradecylsulfat, Hexadecylsulfat, Octadecylsulfonat und Doco
sanolsulfat verwendet werden.
Erfindungsgemäß ist, daß als anionische Komponente aus der Gruppe der Alkylsulfonate
Dodecylsulfonat, Hexadecylsulfonat und Octadecylsulfonat bevorzugt werden.
Es ist auch erfindungsgemäß, daß als anionische Komponente aliphatische Carboxylate ver
wendet werden, die 12 bis 30 Kohlenstoffatome enthalten.
Erfindungsgemäß ist, daß als anionische Komponente aus der Gruppe der aliphatischen Car
boxylate Palmitat, Stearat und Behenylat verwendet werden.
Erfindungsgemäß ist, daß das plastisch verformbare Salz vor dem Formgebungsprozeß
synthetisiert wird.
Es ist erfindungsgemäß, daß das plastisch verformbare Salz während der Formgebung der
Komposite durch Einbringung von Wasser in ein Gemisch bestehend aus anorganischen Kom
positbestandteilen, ggf. organischen Kompositbestandteilen, einem oder mehreren Vertretern
der Aminoglykosid-Antibiotika und/oder der Lincosamid-Antibiotika und/oder der Tetracyclin-
Antibiotika, die in der Sulfat-Form, der Hydrochlorid-Form, Hydrobromid-Form und Phosphat-
Form vorliegen, und einem oder mehreren Vertretern der Alkylsulfate, Arylsulfate, Alkylarylsul
fate, Cycloalkylsulfate, Alkylcycloalkylsulfate, Alkylsulfamate, Cycloalkylsulfamate, Alkylcycloal
kylsulfamate, Arylsulfamate, Alkylarylsulfamate, Alkylsulfonate, Fettsäure-2-sulfonate, Arylsulfo
nate, Alkylarylsulfonate, Cycloalkylsulfonate, Alkylcycloalkylsulfonate, Alkyldisulfate, Cycloalkyl
disulfate, Alkyldisulfonate, Cycloalkyldisulfonate, Aryldisulfonate, Alkylaryldisulfonate, Aryltri
sulfonate und Alkylaryltrisulfonate, die in der Natriumsalzform und/oder in der Kaliumsalzform
und/oder in der Ammoniumsalzform und/oder in der Trialkylammoniumsalzform und/oder in der
Dialkylammoniumsalzform und/oder der Monoalkylammoniumsalzform und/oder in der Triary
lammoniumsalzform und/oder in der Diarylammoniumsalzform und/oder in der Arylammonium
salzform und/oder in der Alkyldiarylammoniumsalzform und/oder in der Dialkylarylammonium
salzform und/oder der Tricycloalkylammoniumsalzform und/oder der Dicycloalkylammonium
salzform und/oder der Monocycloalkylammoniumsalzform und/oder der Alkyldicycloalkylammo
niumsalzform und/oder in der Dialkylcycloalkylammoniumsalzform vorliegen, gebildet wird.
Erfindungsgemäß ist, daß die Alkylsulfate, Arylsulfate, Alkylarylsulfate, Cycloalkylsulfate und
Alkylcycloalkylsulfate Schwefelsäurehalbester sind.
Erfindungsgemäß ist auch, daß als Alkylsulfate Natriumdodecylsulfat, Natriumtetradecylsulfat,
Natriumhexadecylsulfat und Natriumoctadecylsulfat bevorzugt sind.
Erfindungsgemäß ist, daß als Alkylsulfonate besonders Natriumdodecylsulfonat, Natriumhexa
decylsulfonat und Natriumoctadecylsulfonat bevorzugt sind.
Weiterhin ist erfindungsgemäß, daß als Alkylarylsulfonat besonders Natriumdodecylbenzylsul
fonat bevorzugt wird.
Erfindungsgemäß ist, daß Allomycin, Amicetin, Amikacin, Apramycin, Bekanamycin, Betamicin,
Butirosin, Destomycin, Dibekacin, Dihydrostreptomycin, Flambamycin, Fortimycin A, Fortimycin
B, Framycetin, Gentamicin, Hikizimycin, Homomycin, Hybrimycin, Hygromycin B, Kanamycin,
Kasuhamycin, Lividomycin, Minosaminoycin, Neomycin, Netilmicin, Paromomycin, Parvulomy
cin, Puromycin A, Ribostamycin, Rimocidin, Ristosamin, Ristomycin, Sagamycin, Sisomicin,
Sorbistin, Spectinomycin, Streptomycin, Tobramycin, Tunicamycin, Verdamycin aus der Gruppe
der Aminoglykosid-Antibiotika bevorzugt werden.
Erfindungsgemäß ist, daß Clindamycin und Lincomycin aus der Gruppe der Lincosamid-
Antibiotika bevorzugt werden.
Erfindungsgemäß ist, daß Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracylin, Demethylchlortetracyclin,
Methacyclin, Doxycyclin, Rolitetracyclin und Minocyclin aus der Gruppe der Tetracyclin-
Antibiotika bevorzugt werden.
Es ist auch erfindungsgemäß, daß als anorganische Kompositbestandteile bevorzugt Calcium
carbonat, Magnesiumcarbonat, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Magnesiumoxid, Calci
umsulfat, Calciumsulfat-Hemihydrat, Calciumsulfat-Dihydrat, Tricalciumphosphat, Tetracalcium
phosphat, Calciumhydrogenphosphat, Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Hydroxylapatit,
Fluorapatit, resorbierbares Glas, resorbierbare Glaskeramik und deren Gemischen verwendet
werden.
Weiterhin ist erfindungsgemäß, daß die anorganischen Kompositbestandteile in Form von Pul
vern und/oder Granulaten verwendet werden.
Erfindungsgemäß ist es ferner, daß als organische Kompositbestandteile bevorzugt Stärke,
Cellulose, Chitin, Chitosan, Gelatine, Kollagen, Polymethacrylsäureester, Polyacrylsäurester,
Polyvinylalkohol, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid und Polytetrafluorethylen und deren Ge
mische verwendet werden.
Erfindungsgemäß ist, daß in Wasser leicht lösliche Antibiotika als organische Kompositkompo
nente verwendet werden.
Es ist auch erfindungsgemäß, daß in den Kompositen der Massenanteil des plastisch verform
baren Salzes 0,1 bis 98 Masseprozent beträgt.
Erfindungsgemäß ist, daß die Komposite zu Formkörpern, Granulaten und Pulvern geformt
werden.
Erfindungsgemäß ist, daß die Komposite plastisch verformbar sind.
Im Sinne der Erfindung ist es ebenfalls, daß die Komposite in Form von Pasten bevorzugt sind.
Damit ist es möglich die Komposite zu kneten und in infizierte Hartgewebedefekte einzumodel
lieren.
Erfindungsgemäß ist weiterhin, daß die Komposite als Beschichtung auf resorbierbare Implan
tate und auf nichtresorbierbare Implantate aufgebracht werden
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele 1 bis 2
näher erläutert werden.
Es wird ein Gemisch aus 25 mg Gentamicinsulfat (700 U/mg, Fluka), 50 mg Gentamicin
pentakis-dodecylsulfat und 1425 mg Calciumsulfat-Dihydrat (Fluka) durch Vermahlen herge
stellt. Jeweils 200 mg dieses Gemischs werden mit einer Presse bei einem Druck von 5 Tonnen
innerhalb von zwei Minuten zu scheibenförmigen, stabilen Formkörpern, mit einem Durchmes
ser von 13 mm, gepreßt.
Es wird ein Gemisch aus 25 mg Gentamicinsulfat (700 U/mg, Fluka), 48 mg Gentamicin
pentakis-dodecylsulfonat und 1427 mg Calciumhydrogenphosphat (Fluka) durch Vermahlen
hergestellt. Jeweils 200 mg dieses Gemischs werden mit einer Presse bei einem Druck von 5
Tonnen innerhalb von zwei Minuten zu scheibenförmigen, stabilen Formkörpern, mit einem
Durchmesser von 13 mm, gepreßt.
Die in den Beispielen 1 und 2 hergestellten Formkörper wurden in physiologische Kochsalzlö
sung eingebracht und in dieser bei 37°C über einen Zeitraum von zwölf Tagen gelagert, um die
retardierte Antibiotika-Freisetzung zu bestimmen. Die Probennahme erfolgte nach 1, 3, 6, 9 und
12 Tagen Lagerungszeit. Die Antibiotika-Wertbestimmung wurde mit einem Agardiffusionstest
unter Verwendung von Bacillus subtilis ATCC 6633 als Testkeim durchgeführt (Ergebnisse sie
he Tab. 1).
Claims (24)
1. Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen, dadurch gekennzeichnet, daß ein
plastisch verformbares Salz, das aus mindestens einer kationischen Komponente einer
protonierten Antibiotika-Base aus den Gruppen der Aminoglykosid-Antibiotika, der Lincosa
mid-Antibiotika und der Tetracyclin-Antibiotika und aus mindestens einer anionischen Kom
ponente aus der Gruppe der aliphatischen Carboxylate, Alkylsulfate, Arylsulfate, Alkylaryl
sulfate, Cycloalkylsulfate, Alkylcycloalkylsulfate, Alkylsulfamate, Cycloalkylsulfamate, Alkyl
cycloalkylsulfamate, Arylsulfamate, Alkylarylsulfamate, Alkylsulfonate, Fettsäure-2-
sulfonate, Arylsulfonate, Alkylarylsulfonate, Cycloalkylsulfonate, Alkylcycloalkylsulfonate,
Alkyldisulfate, Cycloalkyldisulfate, Alkyldisulfonate, Cycloalkyldisulfonate, Aryldisulfonate,
Alkylaryldisulfonate, Aryltrisulfonate und Alkylaryltrisulfonate aufgebaut ist, als Bindemittel
zur Fixierung von anorganischen Kompositbestandteilen und/oder organischen Komposit
bestandteilen und ggf. unter Beimischung von Wasser zur Formgebung von Kompositen
verwendet wird.
2. Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen nach Anspruch 1, dadurch ge
kennzeichnet, daß die Formgebung mittels Pressen und/oder Strangpressen und/oder Wal
zen und/oder Kalandrieren und/oder Mahlen bewerkstelligt wird.
3. Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen nach einem der Ansprüche 1 bis
2, dadurch gekennzeichnet, daß als anionische Komponente aus der Gruppe der Alkylsul
fate besonders Dodecylsulfat, Tetradecylsulfat, Hexadecylsulfat, Octadecylsulfonat und
Docosanolsulfat verwendet werden.
4. Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen nach einem der Ansprüche 1 bis
2, dadurch gekennzeichnet, daß als anionische Komponente aus der Gruppe der Alkylsulfo
nate Dodecylsulfonat, Hexadecylsulfonat und Octadecylsulfonat verwendet werden.
5. Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen nach einem der Ansprüche 1 bis
2, dadurch gekennzeichnet, daß als anionische Komponente besonders aliphatische
Carboxylate verwendet werden, die 12 bis 30 Kohlenstoffatome enthalten.
6. Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen nach einem der Ansprüche 1 bis
2, dadurch gekennzeichnet, daß als anionische Komponente aus der Gruppe der aliphati
schen Carboxylate Palmitat, Stearat und Behenylat verwendet werden.
7. Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen nach einem der Ansprüche 1 bis
5, dadurch gekennzeichnet, daß das plastisch verformbare Salz vor dem Formgebungspro
zeß synthetisiert wird.
8. Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen nach Anspruch 1, dadurch ge
kennzeichnet, daß das plastisch verformbare Salz während der Formgebung der Komposite
durch Einbringung von Wasser in ein Gemisch bestehend aus anorganischen Komposit
bestandteilen, ggf. organischen Kompositbestandteilen, einem oder mehreren Vertretern der
Aminoglykosid-Antibiotika und/oder der Lincosamid-Antibiotika und/oder der Tetracyclin-
Antibiotika, die in der Sulfat-Form, der Hydrochlorid-Form, Hydrobromid-Form und Phos
phat-Form vorliegen, und einem oder mehreren Vertretern der Alkylsulfate, Arylsulfate,
Alkylarylsulfate, Cycloalkylsulfate, Alkylcycloalkylsulfate, Alkylsulfamate, Cycloalkylsulfa
mate, Alkylcycloalkylsulfamate, Arylsulfamate, Alkylarylsulfamate, Alkylsulfonate, Fettsäure-
2-sulfonate, Arylsulfonate, Alkylarylsulfonate, Cycloalkylsulfonate, Alkylcycloalkylsulfonate,
Alkyldisulfate, Cycloalkyldisulfate, Alkyldisulfonate, Cycloalkyldisulfonate, Aryldisulfonate,
Alkylaryldisulfonate, Aryltrisulfonate und Alkylaryltrisulfonate, die in der Natriumsalzform
und/oder in der Kaliumsalzform und/oder in der Ammoniumsalzform und/oder in der Trial
kylammoniumsalzform und/oder in der Dialkylammoniumsalzform und/oder der Monoalky
lammoniumsalzform und/oder in der Triarylammoniumsalzform und/oder in der Diarylam
moniumsalzform und/oder in der Arylammoniumsalzform und/oder in der Alkyldiarylammo
niumsalzform und/oder in der Dialkylarylammoniumsalzform und/oder der Tricycloalkylam
moniumsalzform und/oder der Dicycloalkylammoniumsalzform und/oder der Monocycloalkylammoniumsalzform
und/oder der Alkyldicycloalkylammoniumsalzform und/oder in der
Dialkylcycloalkylammoniumsalzform vorliegen, gebildet wird.
9. Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen nach einem der Ansprüche 1 bis 2
oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylsulfate, Arylsulfate, Alkylarylsulfate, Cyclo
alkylsulfate und Alkylcycloalkylsulfate Schwefelsäurehalbester sind.
10. Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen nach einem der Ansprüche 1, 2, 8
oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkylsulfate Natriumdodecylsulfat, Natriumtetrade
cylsulfat, Natriumhexadecylsulfat und Natriumoctadecylsulfat verwendet werden.
11. Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen nach einem der Ansprüche 1 bis 2
oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkylsulfonate Natriumdodecylsulfonat, Natrium
hexadecylsulfonat und Natriumoctadecylsulfonat verwendet werden.
12. Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen nach einem der Ansprüche 1 bis 2
oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkylarylsulfonat besonders Natriumdodecylben
zylsulfonat verwendet wird.
13. Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen nach einem der Ansprüche 1, 2
oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß Allomycin, Amicetin, Amikacin, Apramycin, Bekana
mycin, Betamicin, Butirosin, Destomycin, Dibekacin, Dihydrostreptomycin, Flambamycin,
Fortimycin A, Fortimycin B, Framycetin, Gentamicin, Hikizimycin, Homomycin, Hybrimycin,
Hygromycin B, Kanamycin, Kasuhamycin, Lividomycin, Minosaminoycin, Neomycin, Netil
micin, Paromomycin, Parvulomycin, Puromycin A, Ribostamycin, Rimocidin, Ristosamin,
Ristomycin, Sagamycin, Sisomicin, Sorbistin, Spectinomycin, Streptomycin, Tobramycin,
Tunicamycin, Verdamycin aus der Gruppe der Aminoglykosid-Antibiotika verwendet wird.
14. Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen nach einem der Ansprüche 1, 2
oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß Clindamycin und Lincomycin aus der Gruppe der Lin
cosamid-Antibiotika verwendet wird.
15. Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen nach einem der Ansprüche 1, 2
oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracylin, Demethylchlortetracyclin,
Methacyclin, Doxycyclin, Rolitetracyclin und Minocyclin aus der
Gruppe der Tetracyclin-Antibiotika verwendet wird.
16. Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen nach einem der Ansprüche 1 bis
15, dadurch gekennzeichnet, daß als anorganische Kompositbestandteile Calciumcarbonat,
Magnesiumcarbonat, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Magnesiumoxid, Calciumsul
fat, Calciumsulfat-Hemihydrat, Calciumsulfat-Dihydrat, Tricalciumphosphat, Tetracalcium
phosphat, Calciumhydrogenphosphat, Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Hydroxylapatit,
Fluorapatit, resorbierbares Glas, resorbierbare Glaskeramik und deren Gemische verwendet
werden.
17. Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen nach einem der Ansprüche 1 bis
16, dadurch gekennzeichnet, daß die anorganischen Kompositbestandteile in Form von
Pulvern und/oder Granulaten verwendet werden.
18. Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen nach einem der Ansprüche 1 bis
17, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Kompositbestandteile bevorzugt Stärke,
Cellulose, Chitin, Chitosan, Gelatine, Kollagen, Polymethacrylsäureester, Polyacrylsäu
rester, Polyvinylalkohol, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid, Polytetrafluorethylen, Bie
nenwachs, Carnaubawachs, Triglyceride und deren Gemische verwendet werden.
19. Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen nach einem der Ansprüche 1 bis
18, dadurch gekennzeichnet, daß ggf. in Wasser leicht lösliche Antibiotika als organische
Kompositkomponente verwendet werden.
20. Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen nach einem der Ansprüche 1 bis
19, dadurch gekennzeichnet, daß in den Kompositen der Massenanteil des plastisch ver
formbaren Salzes 0,1 bis 98 Masseprozent beträgt.
21. Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen nach einem der Ansprüche 1 bis
20, dadurch gekennzeichnet, daß die Komposite zu Formkörpern, Granulaten und Pulvern
geformt werden.
22. Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen nach einem der Ansprüche 1 bis
21, dadurch gekennzeichnet, daß die Komposite plastisch verformbar sind.
23. Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen nach einem der Ansprüche 1 bis
20 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Komposite in Form von Pasten verwendet
werden.
24. Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen nach einem der Ansprüche 1 bis
23, dadurch gekennzeichnet, daß die Komposite als Beschichtung auf resorbierbare Imp
lantate und auf nichtresorbierbare Implantate aufgebracht werden.
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