DD298642A5 - Verfahren zur herstellung von 3-oxo-17-hydroxysteroiden - Google Patents

Abstract

17-Hydroxysteroide der Formel (2) sind von Interesse fuer die pharmazeutische Industrie, da sie hormonelle Wirkungen besitzen. Das Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-17-hydroxysteroiden der allgemeinen Formel (2) ist dadurch gekennzeichnet, dasz man 3,17-Dioxosteroide der Formel (1) in einem Loesungsmittelgemisch aus Wasser und Dimethylformamid und einem UEberschusz an Natrium- oder Kaliumborhydrid, bei Temperaturen von 10C bis 25C bis zum vollstaendigen Umsatz reagieren laeszt, dann die Reaktion durch Zugabe einer Carbonylverbindung, vorzugsweise Aceton, abbricht, das Produkt (2) ausfaellt und nach ueblichen Methoden isoliert. Das Verfahren ist eine einfache und kostenguenstige Methode der regioselektiven Reduktion von Steroiddiketonen, die in einem Schritt mit hohen Ausbeuten zu 3-Oxo-17-hydroxysteroiden der Formel (2) fuehrt.{3-Oxo-17-hydroxysteroide; 3,17-Diketonsteroide; Natriumborhydrid; Kaliumborhydrid; DMF/Wasser-Loesung; selektive Reduktion; hohe Ausbeuten}

Description

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Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-17-hydroxysteroiden der allgemeinen Formel (2). Diese Verbindungen sind von Interesse für die pharmazeutische Industrie, da sie hormoneile Wirkung besitzen (Androgene). Das Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Forschung und Industrie.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Es hat in der Vergangenheit nicht an Bemühungen gefehlt, Steroidketone der Formel (1) unter Erhalt der Struktur des Ringes A selektiv zu den 17ß-Hydroxysteroiden zu reduzieren. Die bekannten Verfahren haben alle den Nachteil, mit zu niedrigen Ausbeuten abzulaufen oder Reduktionsmittel bzw. Verfahrensschritte zu verwenden, die bei einem Einsatz in der Technik zu teuer sind. Miescher et al. (HeIv. 22 [1939] 158) verwendeten die Meerwein-Ponndorf-Verley-Reduktion mit Aluminium-tri-tert. butanolat/sek. Butanol in Benzen und erreichten bei langen Reaktionszeiten lediglich Ausbeuten um 60%. Norymberski et al. (J. ehem. Soc. [1955] 3426) benutzten Natriumborhydrid in Methanol und erhielten ein schwer trennbares Stoffgemisch aus 60% bis 70% Testosteron und Androst-4-en-3,17-diol sowie 5a-androstan-3,17-diol. Eine Senkung der Reaktionstempentur auf -78⁰C führt zwar zu einer Erhöhung der Ausbeute an Testosteron, kann jedoch die Bildung von Nebenprodukten nicht weit genug unterdrücken (D. E. Ward et al., Tetrahedron Letters 29 [1988] 517).

D'lncan et al. (Tetrahedron 38 [1982] 1755) erhielten bei der Reduktion von Androst-4-en-3,17-dion mit Tetrabutylammoniumboranat ebenfalls ein Gemisch aus Testosteron und 10% Androst-4-en-3,17-diol, welches nicht weiter aufgearbeitet und getrennt wurde. Fajkos et al. (Coll. Czech. Chem. Commun. 24 [1959] 2284) reduzierten Androst-4-en-3,17-dion mit Lithiumtris(tert.-butoxy)aluminiumhydrid in THF bei O⁰C und erhielten Testosteron nur mit einer Ausbeute von 55%. In vielen Fällen wurde versucht, das als Nebenprodukt gebildete 3,17-Diol zum Testosteron zurückzuoxidieren.Sondheimer et al. (J. Amer. Chem. Soc. 75 [1953) 5930) reduzierten zunächst mit UAIH4 in THF und oxidierten anschließend das bei der Reaktion gebildete 3,17-Diol mit Braunstein. Grinenko und Gontscharowa setzten Steroidketone der Formel (1) zunächst mit NaBH₄ in Methanol um und oxidierten danach ebenfalls mit frisch hergestelltem Braunstein. Die beiden letztgenannten Verfahren ergeben das entsprechende Steroid der Formel (2) in etwa 90%iger Ausbeute. Wesentliche Nachteile bestehen außer in der relativ langen Reaktionszeit von mehr als 10 Stunden in der Notwendigkeit, das gebildete Zwischenprodukt zunächst zu isolieren und zu trocknen und dann in einer 2. Stufe mit Braunstein zu oxidieren, der ebenfalls erst frisch hergestellt und aktiviert werden muß. Ohne Isolierung und Reinigung des 3,17-Diol-Zwischenproduktes arbeitet das von Eder (DE 2508313) vorgeschlagene Verfahren zur Reduktion von Steroiden der Formel (1) mittels Diisobutylaluminiumhydrid, wobei eine Gesamtausbeute an Steoriden der Formel (2) von 80% bis 90% erreicht wird. Die Rückoxidation des Diols erfolgt hierbei mit Hilfe einer Oppenauer-Oxidation. Nachteilig wirkt sich jedoch vor allem aus, daß das verwendete Diisobutylaluminiumhydrid für eine technische Anwendung zu teuer ist und daß für die Oppenauer-Oxidation Reaktionszeiten von 8 Stunden bis 16 Stunden benötigt werden.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die ökonomisch günstige Herstellung von 3-Oxo-17-hydroxysteroiden der allgemeinen Forme! (2). Das Verfahren soll die Nachteile der bekannten Verfahren vermeiden und in einer Stufe mit kurzen Reaktionszeiten und hohen Ausbeuten durchführbar sein.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein effektives sowio einfach durchführbares und dabei durch kurze Reaktionszeiten gekennzeichnetes Verfahren zur Reduktion gut zugänglicher 3,17-Dioxosteroide (1) zu 17-Hydroxysteroiden anzugeben, ohne daß dabei die funktioneilen Gruppen in Ring A verändert werden.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß man Steroide der altgemeinen Formel (1) (siehe Abbildung [Formelschema]) In einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Dimethylformamid mit Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid bei Temperaturen von -10°C bis +25⁰C reagieren läßt und die 3-Oxo-17-hydroxyttoroide der aligemeinen Formel (2) nach üblichen Methoden iso'iert.

Für die spezifische Reduktion der 17-Oxogruppo der 3,17-Dioxosteroide ist es zweckmäßig, die Steroide (1) in Dimethylformamid zu lösen und die wäßrige Lösung von Natriumborhydrid unter Rühren zuzutropfen. Vorzugsweise werden als 3,17-Dioxo-Steroide das nach früheren Verfahrensanmeldungen des Zentralinstituts durch mikrobiellen SeitenkeUenabbau von Sterolen herstellbare Androsta-1,4-dien-3,17-dion oder Androst-4-en-3,17-dion eingesetzt. Um möglichst hohe Ausbeuten und eine schnelle Reaktion zu erreichen, ist es günstig, mit einem Überschuß an Natriumborhydrid zu arbeiten, das überschüssige Reduktionsmittel nach Erreichen des vollständigen Umsatzes der 17-Oxo-Gruppe durch Zugabe einer Carbonylverbindung, vorzugsweise Aceton, zu zersetzen und die Titelverbindung (2) durch Fällung aus dem Reaktionsgemisch abzutrennen. Vorzugsweise wurden 1,5 Moläquivalente Natriumborhydrid verwendet. Vorteil der Erfindung ist, daß der Gebrauch von Dimethylformamid als organische Komponente im Lösungsmittelsystem zu einer vollständigen Reduktion der 17-Oxogruppe in den 3,17-Dioxo-Steroiden (1) führt, ohne daß die 3-Oxogruppe angegriffen wird. Dadurch sind die 17-Hydroxysteroide (2) verfahrensgemäß in sehr guten Ausbeuten erhältlich, ohne daß eine Nachbehandlung - z. B. eine Rückoxidation gebildeter 3-Hydroxygruppen oder eine chromatographische Trennung - erforderlich sind. Auch bei Verwendung von 8 Moläquivalenten Natriumborhydrid wird diese effektive und spezifische Reduktion der 17-Oxogruppe von (1) gefunden. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise bei O⁰C.

AusfOhrungsbeispleld

Belsp'911

Δ'-Tes.csteron

2,0g Androsta 1,4-dien-3,17-dion (7,0mmol) werden in 50ml DMF bei O⁰C unter Rühren tropfenweise mit 25ml einer wäßrigen Lösung von 0,4g (10,5mmol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 30min ist die Reaktion beendet. Man zersetzt überschüssiges Reduktionsmittel mit 20ml Aceton, fällt das Steroid durch Eingießen in 500ml gesättigte Natriumchloridlösung aus, filtriert ab, wäscht mit Wasser chloridfrei und trocknet. Umkristallisation aus Essigester ergibt ein analysenreines und dünnschichtchromatographisch einheitliches Produkt.

Ausbeute: 1,9g (91 %); Fp. 167°C, Lit.-Fp. (F.Sondheimer, G.Rosenkranz, H. org. Chem. 21 (1956) 239); 168⁰C bis 17O⁰C.

Beispiel 2 Testosteron

1,0g Androst-4-en-3,17-dion (3,5mmol) werden in 50ml DMF bei 0°C unter Rühren tropfenweise mit 5 ml einer wäßrigen Lösung von 0,2g (5,3mmol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 30min ist die Reaktion beendet. Man zersetzt überschüssiges Reduktionsmittel mit 20ml Aceton und arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben auf. Zweimalige Umkristallisation aus wäßrigen Aceton ergibt ein analyser reines und dünnschichtchromatographisch einheitliches Produkt.

Ausbeute: 0,8g (80%); Fp. 154⁰C,Lit.-Fp. (J.K. Norymberski,G.F. Woods, J.chem. Soc. (195513426); 152⁰C bis 156⁰C.

JJS

R=H₁Cl₁ Br₁F₁SCN₁CN₁N₃₁CH₃

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-17-hydroxysteroiden der allgemeinen Formel (2) mittels partieller chemischer Synthese durch Reduktion von 3,17-Dioxosteroiden und Isolierung nach üblichen Methoden, gekennzeichnet dadurch, daß man Steroide der allgemeinen Formel (1) in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Dimethylformamid mit Natrium- oder Kaliumborhydrid bei Temperaturen von -1O⁰C bis +25⁰C reagieren läßt.

2. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß man die Steroide der Formel (Din Dimethylformamid löst und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid versetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Reduktion mit 1,0 bis 8,0 Moläquivalenten Natriumborhydrid vornimmt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man einen Überschuß an Reduktionsmittel durch Zugabe einer Carbonylverbindung zersetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß die Reduktion mit

1,5 Moläquivalenten NaBH₄ bei O⁰C durchgeführt, der Überschuß an Reduktionsmittel mit Aceton zersetzt und die Titelverbindung durch Fällung abgetrennt wird.