DE60209149T2 - Industriell anwendbares verfahren zur sulfamoylation von alkoholen und von phenolen - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft ein großtechnisch anwendbares Verfahren zur Sulfamoylierung von Alkoholen und Phenolen und ein sicheres Verfahren im großtechnischen Maßstab zur Herstellung des dabei verwendeten Sulfamoylierungsreagenz.
- Die Erfindung betrifft insbesondere ein großtechnisches Verfahren zur Herstellung von 17-Oxoöstra-1,3,5(10)-trien-3-ylsulfamat (II), einem Zwischenprodukt für die Synthese des pharmazeutisch wirksamen 17β-Hydroxyöstra-1,3,5(10)-trien-3-ylsulfamat (III).
- Es wurde berichtet, daß polycyclische Verbindungen mit einer Sulfamatfunktion, insbesondere Steroidsulfamate, Sulfataseinhibitoren sind (W093/05064).
- Von Östra-1,3,5(10)-trien-3-ylsulfamaten wie 17β-Hydroxyöstra-1,3,5(10)-trien-3-ylsulfamat (W096/05216, W096/05217) wurde beschrieben, daß sie bei oraler Verabreichung eine erhöhte systemische und eine reduzierte hepatische Östrogenität zeigen (J. Steroid Biochem. Mol. Bio. 1995; 55, 395–403).
- Man erhält Sulfamate durch die Umsetzung von Alkoholen oder Phenolen mit Sulfamoylchlorid. Bei allen bekannten Verfahren wird ein Überschuß an Sulfamoylierungsreagens (Sulfamoylchlorid) verwendet. Setzt man als Lösungsmittel Dichlormethan oder Acetonitril ein, so ist zusätzliche Base erforderlich (Steroids 1999, 64, 460–471; J. Prakt. Chem. 1999, 341, 574–583; J. Med. Chem. 1999, 42, 2280–2286). Trotzdem sind selbst unter diesen Bedingungen die Umwandlungsgeschwindigkeiten und somit die Ausbeuten niedrig. Aufgrund der hohen Reaktivität des Sulfamoylierungsreagenz neigt dieses dazu, mit den Lösungsmitteln zu reagieren. Bei dem am häufigsten verwendeten Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid (DMF) wurde die Bildung eines unerwünschten DMF-Adukts beobachtet (Steroids 1996, 61, 710–717).
- Bei der Synthese von 17β-Hydroxyöstra-1,3,5(10)-trien-3-ylsulfamat, einem nach oraler Verabreichung wirksamen Östrogen, ist die Sulfamoylierung der Schlüsselschritt. 17-Oxo-1,3,5(10)-trien-3-ol (Östron) wird mit Sulfamoylchlorid umgesetzt, wodurch man 17-Oxoöstra-1,3,5(10)-trien-3-ylsulfamat erhält, das wiederum mit einem komplexen Hydridreagenz in 17β-Hydroxyöstra-1,3,5(10)-trien-3-ylsulfamat umgewandelt wird. Das gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugte komplexe Hydridreagenz ist Natriumborhydrid.
- Aufgrund der damit verbundenen Probleme eignen sich die Sulfamoylierungsverfahren aus dem Stand der Technik nicht für ein großtechnisches Verfahren im großen Maßstab zur Herstellung von Sulfamaten, insbesondere der von 17β-Hydroxyöstra-1,3,5(10)-trien-3-ylsulfamat. Die Sulfamoylierung in kleinem Maßstab ist in Tetrahedron Lett. 2000, 41, 7047–7051 beschrieben.
- Es war somit nötig, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Sulfamaten aus Alkoholen und Phenolen, beispielsweise aus Östron, zu entwickeln, bei dem sich höhere Umwandlungsgeschwindigkeiten mit einem nur leichten Überschuß an Sulfamoylierungsreagenz erzielen lassen und die Bildung von Nebenprodukten reduziert bzw. vermieden werden kann.
- Es wurde nun gefunden, daß diese Probleme vermieden werden, wenn man als Lösungsmittel für die Sulfamoylierungsreaktion N,N-Dimethylacetamid (DMA) oder 1-Methyl-2-pyrrolidon (NMP) verwendet. Außerdem läßt sich durch die Verwendung der Lösungsmittel DMA bzw. NMP die Menge an Sulfamoylchlorid drastisch von 5–6 Äquiv. in den bekannten Vorschriften auf bis zu 1,0–2 Äquiv. reduzieren, ohne daß eine Base vorhanden ist. Der bevorzugte Bereich für die Menge an Sulfamoylchlorid beträgt 1,0–1,5 Äquiv. Unter diesen Bedingungen erzielt man eine vollständige Umwandlung in das Sulfamat ohne Bildung nachweisbarer Nebenprodukte.
- Es wurde gefunden, daß sich diese erfindungsgemäße Vorschrift auch auf andere Phenole sowie Alkohole anwenden läßt. Die Erfindung stellt somit ein effizientes und ökonomisches Verfahren zur sauberen Umwandlung einer Hydroxylgruppe in eine Sulfamoyloxygruppe unter Einsatz einer minimalen Menge an Reagenz in DMA bzw. NMP bereit.
- Dieses Verfahren ermöglicht die Herstellung von Sulfamaten im großtechnischen Maßstab. Aus Tabelle 1 geht hervor, daß sich der Maßstab des Laborverfahrens (0,185 mol) gemäß der vorliegenden Erfindung erfolgreich auf 25,5 kg (94 mol) Östron in der Pilotanlage vergrößern ließ.
- Vorbedingung für die Sulfamoylierung von Östron im großtechnischen Maßstab war jedoch ein sicheres großtechnisches Verfahren zur Herstellung von Sulfamoylchlorid, bei dem es sich um das Schlüsselreagenz für die Umwandlung von Alkoholen in Sulfamat handelt. Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch ein sicheres Verfahren zur Herstellung von Sulfamoylchlorid.
- Zur Herstellung von Sulfamoylchlorid sind mehrere Verfahren bekannt. Gemäß der bekannten Verfahren wird in einem apriotischen Lösungsmittel wie einem aliphatischen, aromatischen oder chlorierten Kohlenwasserstoff, Diethylether oder Acetonitril gelöstes Chlorsulfonylisocyanat unter Bildung von Sulfamoylchlorid entweder mit Wasser (
EP 0403185 ; Aldrichimica Acta, 10, 2, 1977, 23–28) oder Ameisensäure (EP 0403185 ) umgesetzt. Diese Reaktion verläuft hochexotherm und ist von einer heftigen Gasentwicklung begleitet. Versuche, den Maßstab dieser Laborverfahren für die Pilotanlage zu vergrößern, waren nicht erfolgreich. In einigen Fällen beobachtete man bei Experimenten in einer Größenordnung von lediglich 100 g ein nicht steuerbares, außer Kontrolle geratenes Verhalten explosiver Gasentwicklung. Umfangreiche Messungen zur thermischen Sicherheit bestätigten eine Tendenz zur Hitzeakkumulation, wodurch die Umsetzung von Chlorsulfonylisocyanat mit Ameisensäure in größerem Maßstab gefährlich wird. Ein ungesteuertes Einsetzen der Entwicklung von Gas und ein dadurch bedingtes abruptes Ansteigen des Drucks würde auf die Apparate einer Anlage im großtechnischen Maßstab eine zerstörende Wirkung haben. - Schema 1. Messungen zur thermischen Sicherheit bei dem Umsetzungsverfahren aus dem Stand der Technik zur Herstellung von Sulfamoylchlorid
- Das durch die nicht durch die Dosierung gesteuerte Gasentwicklung gekennzeichnete Risiko der Hitzeakkumulation und somit das Risiko einer außer Kontrolle geratenen Reaktion ist in dem gegebenen Beispiel besonders hoch, da das reaktive Anhydridzwischenprodukt schneller gebildet wird (Geschwindigkeitskonstante k1), als es im Verlauf einer sich anschließenden Reaktionskaskade mit Verlust von Kohlenstoffmonoxid (Geschwindigkeitskonstante k2) und Kohlendioxid (Geschwindigkeitskonstante k3) in das Reaktionsprodukt Sulfamoylchlorid abgebaut werden kann.
- Schema 2. Vorgeschlagener Mechanismus zur Umsetzung von Chlorsulfonylisocyanat mit Ameisensäure zur Herstellung von Sulfamoylchlorid
- Aufgrund des enormen Gefährdungspotentials dieses Verfahrens und gleichzeitig der strikten Sicherheitsmaßnahmen war die vorliegende Erfindung eines sicheren großtechnischen Verfahrens absolut erforderlich. Für die Entwicklung eines Verfahrens im großtechnischen Maßstab zur Herstellung von 17β-Hydroxyöstra-1,3,5(10)-trien-3-ylsulfamat war somit entscheidend, ein Verfahren zu erfinden, mit dem das Sulfamoylchloridreagenz in großem Maßstab sicher bereitgestellt werden konnte.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein durch die dosierungsgesteuerte Gasfreisetzung gekennzeichnetes sicheres Verfahren dadurch erzielt, daß man Ameisensäure in Gegenwart katalytischer Mengen von Carbonsäureamiden (typischerweise 0,1–20 mol%, bezogen auf Chlorsulfonylisocyanat) zu einer Lösung von Chlorsulfonylisocyanat in Dichlormethan gibt. Zu den gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugten Katalysatoren zählen N,N-Dialkylcarbonsäureamide, besonders bevorzugt N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid. Der für die Menge an Katalysator bevorzugte Bereich beträgt 0,5–2 mol%. Während der Zugabe der Ameisensäure zum Chlorsulfonylisocyanat wird die Reaktionstemperatur im Bereich von 35–45° gehalten. Es ist nicht erforderlich, daß der Katalysator vor der Zugabe der Ameisensäure in der Chlorsulfonylisocyanatlösung vorliegt. Besonders bevorzugt wird der Katalysator der Ameisensäure beigemischt, die der Reaktionsmischung kontinuierlich zugesetzt wird.
- Man nimmt an, daß der Amidkatalysator wirkt, indem er den Abbau des reaktiven Zwischenprodukts von Anhydridtyp zu Kohlenmonoxid und der entsprechenden Carbaminsäure und anschließend deren Fragmentierung, die Kohlendioxid und Sulfamoylchlorid liefert, beschleunigt. Messungen zur thermalen Sicherheit bestätigten einen glatten, dosierungsgesteuerten Gasstrom ohne Anzeichen einer thermischen Akkumulation in Gegenwart von 0,5–2 mol% N,N-Dimethylacetamid.
- Schema 3. Messungen zur thermischen Sicherheit in Gegenwart katalytischer Mengen von N,N-Dimethylacetamid
- Nach der vorliegenden Erfindung ließ sich Sulfamoylchlorid sicher in Pilotanlagenchargen herstellen, ausgehend von 20 kg Chlorsulfonylisocyanat.
- *HPLC
- *HPLC
- Vorschrift I(Synthese von 17-Oxoöstra-1,3,5(10)-trien-3-ylsulfamat)
- Eine Mischung von Ameisensäure (284,92 mmol) und N,N-Dimethylacetamid (3,03 mmol) wurde bei 42°C im Verlauf von 3,5 Stunden zu einer gerührten Lösung von Chlorsulfonylisocyanat (277,47 mmol) in Dichlormethan (87,5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang auf Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die so erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur im Verlauf von 20 Minuten zu einer gerührten Lösung von Östron (184,93 mmol) in N,N-Dimethylacetamid (625 ml) gegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Wasser (1875 ml) gegossen. Nach einer Weile bildete sich ein weißer Niederschlag. Die Suspension wurde weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Die Kristalle wurden zweimal mit Wasser (250 ml) gewaschen und ohne weiteres Trocknen und Auf reinigen in den nächsten Schritt eingesetzt (Vorschrift II). Ausbeute: 87,8 g (feuchtes Material) weiße Kristalle, Reinheit (HPLC): 99,12%.
- Vorschrift II (Synthese von 17β-Hydroxyöstra-1,3,5(10)-trien-3-ylsulfamat)
- Bei 2–5°C wurde eine Lösung von Natriumborhydrid (156,23 mmol) in Wasser (94 ml) im Verlauf von 20 Minuten zu einer kalten (2–5°C) Suspension von feuchtem 17-Oxoöstra-1,3,5(10)-trien-3-ylsulfamat (171,7 mmol, aus Vorschrift I) in Ethanol (450 ml) gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde weitere 20 Stunden lang bei 2–5°C gerührt. Dann wurde bei dieser Temperatur im Verlauf von 15 Minuten zum Einstellen des pH-Wertes auf 3 eine Lösung von Citronensäure (495,86 mmol) in Wasser (668 ml) zugegeben. Es wurde mit Wasser (668 ml) versetzt. Der so erhaltene kristalline Feststoff wurde abfiltriert und dreimal mit Wasser (500 ml) gewaschen. Die feuchten Kristalle wurden in Aceton (2010 ml) suspendiert, und die so erhaltene Suspension wurde unter Rückfluß erhitzt, bis alles in Lösung gegangen war. Durch Abdestillieren von Aceton (1700 ml) erhielt man eine Suspension, die auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert wurde. Der kristalline Feststoff wurde mit kaltem Aceton (50 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 45,06 g weiße Kristalle, Reinheit (HPCL): 99,61%.
Claims (7)
- Verfahren zur Herstellung von Sulfamoylchlorid durch Umsetzung von Chlorsulfonylisocyanat und Ameisensäure in einem Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator zum Verhindern thermischer Akkumulationsprozesse eine Carbonsäureamidverbindung zusetzt.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Katalysator um ein N,N-Dialkylcarbonsäureamid handelt.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Katalysator um N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid handelt.
- Verfahren nach Anspruch 3, wobei der Katalysator in einem Konzentrationsbereich von 0,5–2 mol% eingesetzt wird.
- Verfahren zur Herstellung von 17-Oxoöstra-1,3,5(10)-trien-3-ylsulfamat, bei dem man a) Chlorsulfonylisocyanat mit Ameisensäure gemäß Ansprüchen 1–4 sicher in Sulfamoylchlorid umwandelt und b) Östron mit dem in Schritt a) erhaltenen Reagenz sulfamoyliert und so 17-Oxoöstra-1,3,5(10)-trien-3-ylsulfamat erhält.
- Verfahren zur Herstellung von 17β-Hydroxyöstra-1,3,5(10)-trien-3-ylsulfamat, bei dem man Schritte a) und b) gemäß Anspruch 5 durchführt und c) das so erhaltene 17-Oxoöstra-1,3,5(10)-trien-3-ylsulfamat mit einem komplexen Hydridreagenz zu 17β-Hydroxyöstra-1,3,5(10)-trien-3-ylsulfamat reduziert.
- Verfahren zur Herstellung von Sulfamaten, bei dem man a) Chlorsulfonylisocyanat mit Ameisensäure gemäß Ansprüchen 1–4 sicher in Sulfamoylchlorid umwandelt und b) einen Alkohol oder einen Phenol mit dem im Schritt a) erhaltenen Reagenz sulfamoyliert.
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