DD295988A5 - Codeinpraeparat und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Codeinpraeparat mit verlangsamter Freigabe des Codeins, bestehend aus einem Komplex zwischen Sulfonsaeurekationenaustauschern und Codein. Der Kationenaustauscher gehoert zum Geltyp, enthaelt etwa 2 bis etwa 4 nominelle Masseanteile in % Divinylbenzen und weist eine Korngroesze von etwa 0,4 bis etwa 1,6 mm Durchmesser auf. Der Austauscher wird mit Codeinsalzen beladen und in geeignete Arzneiformen eingearbeitet.{therapeutisches Mittel; Codein; Retardpraeparat; Wirkstofffreigabe; stark saurer Kationenaustauscher; Wofatit KP 2; Wofatit KP 4}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Oie Erfindung betrifft ein Codeinpräparat und Verfahren zu seiner Herstellung unter Verwendung von Kationenaustauschern.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Codein stellt ein gutes und viel verwendetes Hustenmittel dar. Es findet Anwendung bei trockenem Reizhusten, allen Stadien von akuter und chronischer Bronchitis, bei denen keine oder wenig Sekretion vorhanden ist, Anfangsstadien der Pneumonie, Husten bei Rippenfellentzündungen, Rippenprellungen und grippalen Infekten. Codein ist oral gut wirksam und wird schnell resorbiert. Ein Teil wird unverändert im Harn ausgeschieden, ein Teil demethyliert und weiter abgebaut.

Aus therapeutischen Gründen wird die Aufrechterhaltung eines etwa konstanten Blutspiegelwertes im therapeutischen Bereich über längere Zeit angestrebt. Es ist daher sinnvoll, eine geeignete perorale Applikationsform zu erstellen, deren sofort freigesetzte Initialdosis den im Organismus erwünschten therapeutischen Wirkspiegel aufbaut und anschließend nur noch soviel Wirkstoff pro Zeiteinheit freigibt, wie durch Metabolisierung bzw. Ausscheidung verlorengeht.

Um die gewünschte therapeutische Wirkung durch verlangsamte Freigabe von Codein aus einem Präparat zu erreichen, liegen mehrere Vorschläge vor, die darin bestehen, ionogenes Codein an Kationenaustauschern zu binden und diese Kationenaustauscher/Wirkstoff-Komplexe in eine geeignete Applikationsform zu überführen.

Zum Binden des Codeins sind gemäß ihrer chemischen Natur eine Reihe von kationenaustauschenden vernetzten und löslichen Polymeren unterschiedlicher Struktur, Textur, Porosität, Vernetzungsgrad, Korngröße etc. grundsätzlich geeignet. So werden in der EP-PS 43.319 (AT-PS E 7200) Copolymere aus Acrylsäure und Alkylmethacrylaten, vernetzt mit Polymethacrylaten unter Bestrahlung, als Kationenaustauscher für die Retardierung von Codein vorgeschlagen. Die eingesetzten Alkylmethacrylate (Butyl-, Heptyl-) dienen zur Hydrophilierung der Polymermatrix. Nachteile dieser Polymere gegenüber beispielsweise handelsüblichen stark und schwach sauren Kationenaustauschern ist der durchweg höhere Preis der verwendeten Methacrylate und der polyfunktionellen als Vernetzungsagenzien einzusetzenden Methacrylate (ζ. Β. Trimethylolpropontrimethacrylat) sowie der Umgang mit Strahlungsquellen zur Durchführung der Polymerisation. In der US-PS 2.990.332 wird zur Retardierung von basischen Wirkstoffen, darunter Codein, die Verwendung von Sulfonsäurekationenaustauschern mit einem Vernetzungsgrad von 8-9 Masseanteilen in % Divinylbenzen und einer Korngröße von 100 bis 400mesh (ca. 0,025-0,15mm Durchmesser) vorgeschlagen. Die eingesetzten Kationenaustauscher mit den angegebenen Kenndaten (IR-120; XE-69) nehmen etwa 25-30 Masseanteile in % Codein auf und geben laut In-vitro-Messungen mit künstlichem Magen- und Darmsaft nach 6-8 Stunden etwa 40 bis 50 Masseanteile in % des Codeins an die Umgebung ab. Nachteile der vorgeschlagenen Lösung ist der Umgang mit sehr feinen Partikeln und die relativ geringen Aufnahmen und Freigaben an Codein.

Ein weiterer Vorschlag zur Retardierung von Codein ist in der FR-PS 2.576.213 beschrieben. Es wird die gleichzeitige Verwendung eines Sulfonsäurekationenaustauschers mit 8 Masseanteilen in % Divinylbenzen als Vernetzungsmittel in einer Korngröße kleiner 0,2 mm neben einem Carboxylharz empfohlen. Dabei sorgt das Carboxylharz durch seine naturgemäß schnelle Abgabe für die Initialdosis des Codeins während der Sulfonsäurekationenaustauscher langsamer das Codein freisetzt und für die eigentliche Retardierung sorgt. Die vorgestellten Freigabeversuche zeigen jedoch, daß beim Einsatz des Sulfonsäurekationenaustauschers allein nach einer Stunde 60 Masseanteile in % des Codeins freigesetzt sind und danach die Freisetzung nur sehr langsam erfolgt. Diese Werte der Freigabegeschwindigkeit liegen zu hoch und weder die Initialdosis nach einer Stunde noch das weitere Freigabeverhalten sind für einen therapeutischen Einsatz befriedigend. Mit der Herstellung von Gemischen aus den genannten Sulfonsäurekationenaustauschern und Carboxylharzen verschlechtert sich das Freigabeverhalten noch weiter, d.h., die Initialdosis wird noch höher. Die hier genannten Nachteile sowie der Einsatz von feinkörnigem Sulfonsäurekationenaustauscher sind wesentliche Hemmnisse für die Nutzung der vorgeschlagenen Lösung. Notwendig wären Maßnahmen, die über die beschriebene Bindung des Wirkstoffes an Kationenaustauschergemischen hinaus eine Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung fördern.

Solche Vorschläge werden in den EP-PS 254.811 und 254.822 gemacht. Demnach wird die Herstellung von Sulfonsäurekationenaustauscher/Wirkstoff-Komplexen empfohlen, die nachträglich mit einer zusätzlichen Diffusionsbarriere für den Wirkstoff, bestehend aus verschiedenen Stoffen bzw. Stoffgemischen, ausgestattet werden. Als Wirkstoffe werden eine Reihe Pharmaka, darunter Codein, genannt. Abgesehen von den notwendigen Stoffen für die Herstellung der Diffusionsbarriere und dem zusätzlichen Arbeitsgang, geht weder aus dem Anspruch noch aus der Beschreibung und den Beispielen hervor, welche Kenndaten die Kationenaustauscher aufweisen müssen, wie sie zu beladen, behandeln und einzusetzen sind etc. Wie bereits dargelegt, sind die bislang vorgestellten Möglichkeiten der Retardierung von Codein durch Kationenaustauscher mit Unzulänglichkeiten behaftet, die unter anderem gerade darin begründet sind, daß eine Vielzahl von Faktoren wie z.B. Struktur der Ionenaustauscher, Typ, Vernetzungsgrad, Korngröße u.a. das Freigabeverhalten beeinflussen.

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung ist die Beseitigung bestehender Nachteile bei bekannten Vorschlägen, ionogenes Codein an Kationenaustauschern zu binden, um allein dadurch oder durch zusätzliche Maßnahmen einen solchen Retardierungseffekt zu erreichen, daß nach einem neuen Verfahren Produkte mit verbesserten therapeutischen Eigenschaften hergestellt werden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Codeinpräparat und ein Verfahren zu seiner Herstellung unter Benutzung von Kationenaustauschern. Dieses Codeinpräparat soll eine verlangsamte gleichmäßigere Abgabe des Wirkstoffes an den Organismus gestatten.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß SuIf onsäurekationenaustauscher des Geltyps ohne offene Porosität mit einem nominellen Gehalt an Divinylbenzen von etwa 2 bis etwa 4 Masseanteilen in % und einer Korngröße zwischen 0,4 und 1,6mm Durchmesser mit ionogenem Codein, z. B. in der Phosphatform, beladen, ausgewaschen, getrocknet und in geeigneter Form, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen etc. zur therapeutischen Anwendung eingesetzt werden. Die hier geforderten Kennwerte des Sulfonsäurekationenaustauschers bezüglich Typ, Vernetzergehalt und Korngröße werden durch eine Reihe handelsüblicher Austauscher befriedigt (z.B. Wofatit KP2 und Wofatit KP4 (VEB Chemiekombinat Bitterfeld), Amberlite IR-116 (Rohm and Haas Company), Diaion SK102 und Diaion SK104 (Mitsubishi Chemical Industries Ltd.). Die Beladung erfolgt erfindungsgemäß in einem ein- oder zweistufigen Verfahren. Dabei wird der Ionenaustauscher mit einer Lösung des Arzneistoffes kontaktiert, gegebenenfalls danach in einer Säule immobilisiert und mit 1%iger Arzneistofflösung solange beladen, bis die Arzneistoffkonzentration vor und nach der Säule gleich ist (UV-spektrometrisch bei 288 bm). Das Produkt wird aus der Säule gespült, filtriert, gewaschen und getrocknet. Danach kann es in bekannter Weise mit oder ohne Zusatz von Hilfsmitteln in eine geeignete pharmazeutische Applikationsform überführt werden, z. B. Tabletten, Dragees, Hartgelatinekapseln etc.

Gelangt das erfindungsgemäße Produkt nach oraler Gabe in den Magen-Darm-Trakt, wird zunächst eine hohe Dosis des Wirkstoffes aus dem Ionenaustauscher freigesetzt, danach über eine längere Periode kleinere Mengen. Diese Wirkstofffreigabe verbessert den therapeutischen Effekt. Die Freigabe des Wirkstoffes wird üblicherweise durch In-vitro-Versuche festgestellt. Der beladene Ionenaustauscher wird in eine Apparatur gegeben und bei 37°C durch künstlichen Darmsaft nach Münzel, wie bei R. Voigt, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, VEB Verlag Volk und Gesundheit, Berlin 1982, auf S.208 beschrieben, wird der Wirkstoff freigesetzt. Es werden Proben zwecks Bestimmung der Wirkstoffkonzentration entnommen, das entnommene Volumen Prüfflüssigkeit wird durch frische Prüfflüssigkeit ersetzt usw. Anhand der Ergebnisse kann festgestellt werden, daß der Wirkstoff über längere Zeit am Ionenaustauscher gebunden bleibt und verlangsamt an die Umgebung abgegeben wird. Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der therapeutisch vorteilhaften Freigabe des Codeins, gekennzeichnet durch eine vernünftige Initialdosis und eine weitere langsame Freisetzung in die Umgebung. Dieses Freigabeverhalten wird in den Beispielen beschrieben. Weitere Vorteile des Verfahrens bestehen in der Verwendung handelsüblicher Sulfonsäureaustauscher mit gut handhabbaren Korngrößen und ohne die Verwendung zusätzlicher diffusionshemmender Stoffe, Überzüge etc. Auch Gemische von Ionenaustauschern mit Kenndaten in den erfindungsgemäßen Grenzen sind einsetzbar. Hohe Wirkstoffmengen werden am Trägermaterial gebunden. Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand von Beispielen erläutert.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

1.1. Beladen des Ionenaustauschers

5 g Wofatit KP 2 und igCodeinphosphat werden eingewogen und mit 200 ml Wasser versetzt. Nach 24 Stunden wird das Produkt abfiltriert. Die überstehende Lösung wurde UV-spektrometrisch bei einer Wellenlänge von 288nm analysiert. Aus der Abnahme der Wirkstoffkonzentration wurde die Menge des aufgenommenen Wirkstoffs berechnet. Das abfiltrierte Produkt wurde in einer Glassäule immobilisiert und mit 1%iger Arzneistofflösung solange beladen, bis das Eluat die gleiche Wirkstoffkonzentration aufwies (UV-spektrometrisch). Aus der Summe der im ersten und zweiten Beladungsprozeß gebundenen Arzneistoffmengen wurde die Gesamtmenge pro Gramm (Trockenharz) bestimmt. Diese betrug 901,5mg Codein/Gramm Trockenharz (3,01mmol/g).

1.2. Freigabe

500mg des abgesaugten Produktes werden abgewogen, getrocknet, in einen Perlonbeutel eingenäht, in einen Becher gegeben, mit 100 ml Prüfflüssigkeit (künstlicher Magen-/Darm-Saft nach Münzel ohne Enzymzusätze) versetzt, auf 37⁰C temperiert und durch einen Magnetrührer mit 400 U/min bewegt. Von der Prüfflüssigkeit werden stündlich 50 ml entnommen und durch die entsprechende Prüflösung ersetzt. Die entnommenen Proben werden mit Boratpuffer pH8,6 verdünnt und UV-spektrometrisch vermessen.

Die Arzneistoff menge Q_t, die pro Stunde aus dem beladenen Ionenaustauscher abgegeben wurde, wurde nach K. Münzel, wie in der Deutschen Apotheker-Zeitung, Bd. 104, aus dem Jahre 1964, auf S. 844, beschrieben, berechnet:

Dabei bedeutet R, die durchschnittliche Arzneistoffmenge, die in 100ml Prüfflüssigkeit vorhanden ist. Diese berechnet sich nach R, = E,FV-100

mit E = Extinktion (UV-spektroskopisch)

F = Eichfaktor

V = Verdünnung

Die gesamte bis zur Zeit t abgegebene Arzneistoffmenge G stellt die Summe der Q-Werte dar:

1.3. Freigabeergebnisse

Die nach 1.2. beschriebene Methode (half-change-Methode) ergab folgende Freigabewerte·, nach 1 h wurden 60 Masseanteile in % der vorhandenen Arzneistoffmenge freigesetzt, nach 8 Stunden 96 Masseanteile in %.

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 wurden nunmehr 5g Wofatit KP4 mit Codeinphosphat beladen. Die aufgenommenen Arzneistoffmengen betrugen 647,7mg Codein/Gramm Trockenharz (2,17 mmol/g). Nach der half-change-Methode ergaben sich Freigabewerte von 31 und 70 Masseanteilen in % für 1 bis 8 Stunden.

Beispiel 3

2,5g nach Beispiel 1 beladenes Wofatit KP2 und 2,5g nach Beispiel 2 beladenes Wofatit KP4 wurden gemischt und wie unter Beispiel 1 erläutert, dem Freigabetest nach der half-change-Methode unterzogen. Nach 1 Stunde wurden 46 und nach 8 Stunden 83 Masseanteile Codein in % abgegeben.

Claims (2)

1. Codeinpräparat mit verlangsamter Freigabe des Wirkstoffes Codein auf der Basis von stark sauren Sulfonsäurekationenaustauschern/Codein-Wirkstoffkomplexen, gekennzeichnet durch einen Sulfonsäurekationenaustauscher des Geltyps ohne offene Porosität mit einem nominellen Gehalt an Divinylbenzen von etwa 2 bis etwa 4 Masseanteilen in % oder Gemische dieser Austauscher, mit einer durchschnittlichen Korngröße zwischen etwa 0,4 und etwa 1,6mm Durchmesser, beladen mit Codein.

2. Verfahren zur Herstellung eines Codeinpräparates mit verlangsamter Freigabe des Wirkstoffes Codein nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Sulfonsäurekationenaustauscher des Geltyps ohne offene Porosität mit einem nominellen Gehalt an Divinylbenzen von etwa 2 bis etwa 4 Masseanteilen in % oder Gemische solcher Austauscher mit durchschnittlichen Korngrößen zwischen etwa 0,4 und etwa 1,6mm Durchmesser, mit einer wäßrigen Lösung von Codeinsalzen in Kontakt gebracht wird, gegebenenfalls mit 1%iger wäßriger Codeinsalzlösung im Säulenverfahren beladen, gewaschen, getrocknet und in bekannter Weise in pharmazeutische Formulierungen eingearbeitet wird.