DD293725A5

DD293725A5 - Pharmazeutisches mittel und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DD293725A5
Application number: DD33993690A
Authority: DD
Inventors: Reinhard Mank; Helmut Kala; Steffi Hoyme; Georgi Popov; Gerhard Schwachula
Original assignee: Bitterfeld Chemie
Priority date: 1990-04-20
Filing date: 1990-04-20
Publication date: 1991-09-12

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels mit verlangsamter Freigabe von p-Aminosalicylat als Tuberkulostatikum, bestehend aus einem stark basischen Anionenaustauscher mit Benzyltrimethylammoniumgruppen, beladen mit p-Aminosalicylat. Die molare Menge p-Aminosalicylat kann 50 bis etwa 150% bezueglich der quarternaeren Ammoniumgruppen betragen. Das pharmazeutische Mittel wird durch beladen des Anionenaustauschers im Batch- und/oder Saeulenverfahren mit einer waeszrigen Loesung von p-Aminosalicylat hergestellt.{therapeutisches Mittel; p-Aminosalicylat; Tuberkulostatikum; Retardpraeparat; Wirkstofffreigabe; Anionenaustauscher}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels. Das erfindungsgemäß hergestellt Produkt wird als Tuberkufostatikum der 2. Reihe eingesetzt

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bekannt, daß das p-Aminosalicylsäurenatriumsalz ein relativ schwaches Tuberkulostatikum der 2. Reihe ist, welches bakteriostatisch wirkt. Dies geht beispielsweise aus der Monographie von K. Feller und H. Hüller, Spezielle klinische Pharmakologie, VEB Verlag Volk und Gesundheit, Berlin 1978, Seite 49, hervor. Das p-Aminosalicylsäurenatriumsalz ist bei allen aktiven pulmonalen und extrapulmonalen tuberkulösen Erkrankungen angezeigt und muß extrem hoch dosiert und die Therapie muß über Monate durchgeführt werden. Es wird nach oraler Gabe schnell resorbiert. Die Elimination erfolgt sehr rasch durch tubuIäreSekretion.Geradedarin besteht ein Nachteil bei der Anwendung dieses Arzneistoffes: die Aufrechterhaltungeines etwa konstanten Blutspiegelwertes im therapeutischen Bereich über lange Zeit. Bei oraler Gabe von p-Aminosalicylsäurenatriumsalz in Form von üblichen Tabletten, Dragees etc. entsteht nach etwa 2 Stunden ein Maximum an Wirkstoff im Blutspiegel, welches schnell abgebaut wird.

Ziel der Erfindung

DasZiel derErfindung ist daherdie Beseitigung der Nachteile beider Anwendung von p-Aminosalicylsäurenatriumsalz bzw. die Auffindung eines Verfahrens zu seiner Herstellung, weiches die Anwendung des p-Aminosalicylnatriumsalzes verbessert.

Darlegung des Wesens der Erfindung

DieAufgabe der Erfindung bestehtinderHerstellung einerneuen Applikationsform fürdas p-Aminosalicylsäurenatriumsalz, die eine verlangsamte Abgabe des Wirkstoffes an den Organismus gestattet.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß stark basische Anionenaustauscher, enthaltend die Benzyltrimethyfammoniumgruppieru ng als Festionen, mit dem p-Aminosalicylsäurenatriumsalz beladen, ausgewaschen, getrocknet und in geeigneter Form, z.B. Tabletten, Dragees etc., zurtherapeutischen Anwendung gelangen. Als Ionenaustauscher können sowohl Gel- als auch makroporöse stark basische Ionenaustauscher mit Benzyltrimethylammoniumgruppen verwendet werden.z.B. Wofatit SBW, Wofatit SZ 30, Wofatit EA 60 (VEB Chemiekombinat Bitterfeld).

Die Beladung erfolgt erfindungsgemäß in einem ein- oder zweistufigen Verfahren. Dabei wird der Ionenaustauscher mit einer Lösung des Arzneistoffes kontaktiert, gegebenenfalls danach in einer Säule immobilisiert und mit l%iger Arzneistoff lösung solange beladen, bis die Arzneistoffkonzentratron vor und nach der Säule gleich ist. Das Produkt wird aus derSäule gespült, filtriert, gewaschen und getrocknet. Danach kann es in bekannter Weise mit oder ohneZusatz von Hilfsmitteln in eine geeignete pharmazeutische Applikationsform überführt werden, z.B. Tablette, Dragees, Hartgelatinekapsel usw. Gelangt das eifindungsgerrtäJJiy^o^yJrt/iacltQraler Gabe in den Magen-Dajrp-Jfakt, \fir,d[zunäqhst einf^ohe Dosis des Wirkstoffes aus dem lonenlustauschergrundkörper freigesetzt, danach über eine längere Periode kleinere Mengen. Diese Wirkstofffreigabe verbessert den therapeutischen Effekt. Die Freigabe des Wirkstoffes wird üblicherweisexluKph In-vitro-Versuche festgestellt. Der belaefene Ionenaustauscher wird fheirfe Apparatur gegeben ufldfb^S^^Ciftfer Einwirkung einer 0,73%igen Nafriumchforidlösung gesetzt. Diese lonenkonzentration entspricht etwa der lo'neristärice des künstlichen Darmsoftes nach Münzel, wie bei R.Voigt>t.ehrbuch der pharmazeutischen Technologie, VEB Verlag Volk und Gesundheit, Berlin 1982, S.208, beschrieben. ----.---- :. — -- -.---_: . ..^^«^**»»«»»««™«-^

Nun werden Proben zwecks Bestimmung der Wirkstoffkonzentration entnommen, das entnommene Volumen Prüfflüssigkeit wird durch frische Prüfflüssigkeit ersetzt usw. Anhand der Ergebnisse kann festgestellt werden, daß der Wirkstoff über längere Zeit am Ionenaustauscher gebunden bleibt und verlangsamt an die Umgebung abgegeben wird.

Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht gerade in der erläuterten langsamen Freisetzung des Wirkstoffes aus dem lonenaustauschergrundgerüstin die Umgebung, so daß eine gleichmäßigere Konzentration über eine längere Periode erzielt werden kann als es bei üblicher Darreichungsform der Fall ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand von Beispielen erläutert.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

1.1. Beladen des Ionenaustauschers

5g stark basischer Ionenaustauscher mit Benzyltriethylammoniumgruppen Wofatit SZ 30 und 1 g p-Aminosalicylsäurenatriumsalz werden eingewogen und mit 200ml Wasser versetzt. Nach 24 Stunden wird das Produkt abfiltriert. Die überstehende Lösung wird UV-spektrophotometrisch bei einer Wellenlänge von 275 nm analysiert. Aus der Abnahme der Wirkstoff konzentration wurde die Menge des durch den Austauscher angenommenen Wirkstoffes berechnet. Das abfiltrierte Produkt wurde in einer Glassäule immobilisiert und mit 1%iger Arzneistoff lösung solange beladen, bis das Eluat die gleiche Wirkstoffkonzentration aufwies (UV-spektrometrisch). Aus der Summe der im ersten und zweiten Beladungsprozeß gebundenen Arzneistoffmengen wurde die Gesamtmenge pro Gramm (Trockenharz) bestimmt. Diese betrug 790 mg pro 1 g Trockenharz (5,20mmol/g).

1.2. Freigabetest

500 mg des abgesaugten Produktes wurden abgewogen, in einen Perlonbeutel eingenäht, in einen Becher gegeben, mit 100 ml Prüfflüssigkeit (0,73%ige NaCI-Lösung) versetzt, auf 37⁰C temperiert und durch einen Magnetrührer mit 400 U/min bewegt. Von der Prüfflüssigkeit werden stündlich 50 ml entnommen und durch die entsprechende Menge Prüflösung ersetzt. Die entnommenen Proben werden mit Boratpuffer pH 8,6 verdünnt und UV-spektrometrisch vermessen.

Die Arzneistoffmenge Q₁, die pro Stunde aus dem beladenen Ionenaustauscher abgegeben wurde, wurde nach K. Münzel, wie in der Deutschen Apotheker-Zeitung, Bd. 104 aus dem Jahre 1964, auf S. 844 beschrieben, berechnet:

Q₁ = R,- %*

Dabei bedeutet R,die durchschnittliche Arzneistoffmenge, die in 100ml Prüfflüssigkeitvorhanden ist. Diese berechnet sich nach R₁ = E, F-V-100

mit E = Extinktion (UV-spektroskopisch) F = Eichfaktor V = Verdünnung

Die gesamte bis zur Zeit t abgegebene Arzneistoffmenge G stellt die Summe der Q-Werte dar: G = Q, + Q₂ + ...Q,

Analog wurde zwecks Freigabe ein Zitronensäure/Phosphatpuffer mit größerer lonenstärke hergestellt (pH 4,0) wie folgt:

Lösung A: Zitronensäure 21,008g wurden in einem Maßkolben auf 11 mit Wasser aufgefüllt; ί

Lösung B: Dinatriumhydrogenphosphat 2 H₂O 35,62g wurden in einem Maßkolben auf 11 mit Wasser aufgefüllt. j

614,5 ml Lösung A und 385,5 ml Lösung B wurden gemischt und, wie in Versuch 1.2 weiter oben beschrieben, zu r Freisetzung des |

Arzneistoffes eingesetzt. ' !

1.3. Freigabeergebnis j

Die nach 1.2. beschriebene Methode ergab folgende Freigabewerte: in NaCI-Lösung wurden nach 1 h 63% der vorhandenen |

Arzneistoffmenge freigesetzt, nach 8 h 89% in Zitronensäurephosphatpuffer wurden nach 1 h 60% freigesetzt, nach 8 h 96%. j

Beispiel 2 !

Analog Beispiel 1 wurden nunmehr 5g stark basischer Ionenaustauscher mit Benzyltrimethylammoniumgruppen Wofatit SBW mit p-Aminosalicylsäurenatriumsalz beladen. Die Prüfung ergab, daß pro 1 g Trockenharz 841,6 mg (5,53 mmol) Arzneistoff aufgenommen worden sind.

Der Freigabetest wurde nur mit NaCI-Lösung durchgeführt. Es ergab sich eine Freigabe nach 1 h von 62% und nach 8 h von 98%.

Beispiel 3

Analog Beispiel 1 wurden nunmehr 5 g stark basischer Ionenaustauscher mit Benzyltrimethylammoniumgruppen Wofatit EA 60 *

mit p-Aminosalicylsäurenatriumsalz beladen. Die Prüfung ergab, daß pro 1 g Trockenharz 903 mg (5,14 mmol) Arzneistoff [

aufgenommen worden sind. ·

Die Freigabetests wurden mit NaCI-Lösung und Zitronensäure/Phosphat-Puffer durchgeführt. Mit der NaCI-Lösung ergab sich '

eine Freigabe nach 1 h von 65% und nach 8h von 95%. Mit dem Puffergemisch ergab sich eine Freigabe nach 1 von 58% und nach

8 h von 87%.

Claims

1. Verfahren zur Hersteilung eines pharmazeutischen Mittels mit verlangsamter Freigabe des Wirkstoffes p-Aminosalicylat, dadurch gekennzeichnet, daß ein stark basischer Anionenaustauscher mit überwiegend quarternären Benzyltrirnethylarnmoniumgruppen mit einer wäßrigen Lösung von p-Aminosaicylatin Kontakt gebracht wird, gegebenenfalls mit 1%iger wäßriger p-Aminosalicylatlösung im Säulenverfahren beladen, gewaschen, getrocknet und in bekannter Weise in pharmazeutischen Formulierungen eingearbeitet wird.

2. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der molare Gehalt an p-Aminosaficylat bezüglich der molaren Festionenkonzentration 50 bis T50% beträgt.