DD272072A1

DD272072A1 - Verfahren zur herstellung von 2-(pyrid-4-yl)-2-cyanacetaldehyd

Info

Publication number: DD272072A1
Application number: DD28940386A
Authority: DD
Inventors: Hans-Joachim Heidrich; Hans-Joachim Jaensch; Juergen Schaefer; Gottfried Faust; Dieter Lohmann; Volker Hagen; Andrea Rumler; Hartmut Niedrich
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1986-04-21
Filing date: 1986-04-21
Publication date: 1989-09-27

Abstract

2-(Pyrid-4-yl)-2-cyanacetaldehyd der Formel I kann in oekonomisch guenstiger Weise, in hoher Ausbeute und grosser Reinheit technisch dadurch hergestellt werden, dass man N,N-Dimethyl-N-&dimethylamino-2-(pyrid-4-yl)-prop-2-enylidden!-ammoniumchlorid-hydrochlorid der Formel II mit Hydroxylamin im Molverhaeltnis von etwa 1:1 in Gegenwart eines Loesungs- oder Verduennungsmittels umsetzt.

Description

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Titel der Erfindung

Verfahren zur Hersbellung von 2-(Pyrid-4-yl)-2-cyanacetaldehyd

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(Pyrid-4-yl )-2 -cyanacetaldehyd der Formel I, welcher ein Zwischenprodukt für die pharmazeutische Industrie, insbesondere zur Herstellung von Kardiotonika , darstellt.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bekannt, 2-(Pyrid-4-yl)-2-cyanacetaldehyd dadurch herzustellen, daß man zunächst 3-Dimethylamino-2-(pyrid-4-yl )-acrolein mit einem Überschuß an Hydroxylammoniumchlorid in alkalischer Lösung zum 3-Hydroxylamino-2-(pyrid-4-yl)-acrolein umsetze und aus diesem in Xylen unter azeotroper Destillation, Abtrennen des Rohproduktes und Umkristallisieren aus Dimethylformamid / Wasser das Zielprodukt in 33 %iger Ausbeute herstellt (Nantka-Namirski und Kaczmarek, Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1978, 707).

Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 3-Dimethylamino-2-(pyrid-4-yl)-acrolein kann nach Arnold, Czech. Coll. ehem. Commun. 28, 863 (1963), durch 6-stUndiges Erwärmen von Dimethylformamid, Phosphoroxidchlorid und 4-MethyIpyridin auf 70 ⁰C, Neutralisieren mit gesättigter Kaliumcarboiiatlösung, Extraktion mit Benzen/Etha-

nol, Trocknen und Abdestillieren des Extraktionsmittels hergestellt werden.

Es ist auch bekannt, den 2-(Pyrid-4-yl)-2-cyanaoetaldehyd dadurch herzustellen, daß man Pyrid-4-yl-malondialdehyd mit überschüssigem Hydrcxylammoniumchlorid 2 Stunden bei 65 - 70 ⁰C rührt, das erhaltene Reaktionsgemisch mit 10 %iger Sodalösung alkalisiert, das sich als Zwischenprodukt abscheidende 4~(4-Pyridyl)-isoxazol absaugt, wäscht und trocknet und dieses anschließend in verdünnter Natronlauge erwärmt und anschließend das Reaktionsgemisch mit Zitronensäure ansäuert, wobei der 2-(Pyrid-4-yl)-2-cyanacetaldehyd in 86 %iger Ausbeute erhalten wird (US-PS 3 995 039).

Der hierbei als Ausgangsprodukt eingesetzte Pyrid-4-yl-malondialdehyd kann beispielsweise gemäß dem Verfahren der DD-PS 210 903 aus 4-Methylpyridin bzw. einem Methylpyridinbasengemisch, Dimethylformamid und Phosphoroxidchlorid und anschließender Hydrolyse in 67 %iger Ausbeute hergestellt werden, sodaß die Gesamtausbeute an 2-(Pyrid-4-yl)-2-cyanacetaldehyd bezogen auf 4-Methylpyridin 57,6 % der Theorie beträgt.

Bei beiden vorgenannten Herstellungswegen für den 2-(Pyrid-4-yl )· 2-cyanacetaldehyd ist das Abtrennen, Waschen und Trocknen mindestens eines Zwischenproduktes erforderlich. Neben der großen Anzahl an technologischen Teiloperationen ist auch ein hoher materieller Aufwand notwendig, der wiederum zu einer erhöhten Umweltbelastung führt.

- 3 - in on

Ziel der Erfindung

Durch die Erfindung ist es möglich, den 2-(Pyrid-4-yl)-2-cyanacetaldehyd in ökonomisch günstiger Weise in hoher- Ausbeute und großer Reinheit technisch herzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, den 2-(Pyrid-4-yl)-2-cyanacetaldehyd in ökonomisch günstiger Weise in hoher Ausbeute und großer Reinheit technisch herzustellen.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man N , N-Dimethyl-N-/^ 3-dim9thylamino-2-(pyrid-4-yl)-prop-2-enyliden_7-ammpniumchlorid-hydrochlorid der Formel II mit Hydroxylamin im Molverhältnis von etwa 1 : 1 in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels umsetzt.

Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens besonders geeignet sind Wasser und niedere Alkohole mit 1 bis 5 C-Atomen.

Entsprechend einer besonderen Ausführungsform der Erfindung . kann das Hydroxylamin auch in Form seiner Salze eingesetzt werden und das Hydroxylamin im Reaktionsgemisch durch Zugabe der etwa äquivalenten Menge einer Base aus seinen Salzen freigesetzt werden.

Als Salze des Hydroxylamine eignen sich insbesondere dessen Salze mit anorganischen Säuren wie das Sulfat oder das Hydrochlorid.

Als Basen für die Freisetzung des Hydroxylamins aus seinen Salzen eignen sich beispielsweise Alkalihydroxide wie Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid.

Die Temperatur kann bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in weiten Grenzen schwanken.

Im allgemeinen ist es vorteilhaft bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des jeweiligen Lb'-sungs- oder Verdünnungsmittels zu arbeiten.

Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß bei Temperaturen von 60 bis 100 ⁰C gearbeitet wird.

•Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 2 bis 3 Stunden. Sie kann aber auch in Abhängigkeit von Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel und der angewandten Reaktionstemperatur verlängert oder verkürzt werden.

Besonders günstig ist, das erfindungsgemäße Verfahren wie folgt durchzuführen:

Die Verbindung der Formel II wird mit Hydroxylammoniumchlorid oder -sulfat in Wasser vorgelegt und als Base Alkalihydroxid in Form seiner technischen wäßrigen Lösungen bei 25 bis 60 ⁰C zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf 60 ⁰C erwärmt wurde, wird abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt dann ca. 90 % der Theorie.

Soll das erfindungsgemäße Verfahren in Alkoholen durchgeführt werden, werden beide Heaktionspartner in dem betreffenden Alkohol suspendiert, die Base, vorzugsweise Ätzkali, zugegeben und das Gemisch 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und der Feststoff 1 Stunde in V/asser gerührt. Anschließend wird abgetrennt, der Niederschlag mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise werden 95 % eines schwach rötlich gefärbten Produktes erhalten.

tu on

Die Herstellung von 2-(Pyrid-4-yl)-2-cyanacetaldehyd nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in sehr hoher Ausbeute und großer Reinheit ist überraschend, da bei wesentlicher Erhöhung der R°seniP^anire voter 3.. ast gleichen Reaktionsbedingungen ein ganz anderer Reaktionsverlauf eintritt, wie aus der gleichzeitig hinterlegten Anmeldung WP C 07D/ zu ersehen ist.

Nach dem urfindungsgemäßen Verfahren wiru der 2-(Pyrid-4-yl)-2-cyanacetaldehyd aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen in einfach auszuführenden technologischen Operationen in nahezu 'quantitativer Ausbeute erhalten, wobei der materielle und Arbeitsaufwand sehr ge. ing sind.

Die als Ausgangsprodukt eingesetzte Verbindung der Formel II kann in einfacher Weise entweder nach der US-PS 4 264 609 durch Umsetzung von 4-Methylpyridin oder nach der DD-Patentanmeldung WP C 07D/240 304-4 durch Umsetzung eines technischen β,γ -Picolinbasengemisches mit Dimethylformamid und Säurehalogeniden wie Phosgen oder POCl in 80 bis 90 %iger Ausbeute hergestellt v/erden. Damit ergibt sich für das erfindungsgemäße Verfahren eine Gesamtausbeute an 2-(Pyrid-4-yl)-acetaldehyd von etwa 76 bis 85 % der Theorie bezogen auf 4-Methylpyridin.

- 6 - znon

Ausfuhrungsbeispiele Beispiel \\_

In einem 500 ml-Dreihalskolben werden 100 g technisches N,N- Dimethyl-N-/_ 3-dimethylamino-2-(pyrid-4-yl )-prop-2-enyliden_7-ammon^: umchlorid-hydrochlorid mit einem Gehalt von 69 /° (0,25 Mol) und 17,4 g hydroxylammoniur..chlorid (0,25 Mol) in 100 ml V/asser suspendiert. Unter Kühlung tropft man bei 20 bis 60 ⁰C 22 ml Kalilauge (0,25 Mol) zu und rührt noch 2 Stunden bei 60 ⁰C. Es wird abgekühlt, abgesaugt, iT.it Wasser gewaschen und bei 100 ⁰C getrocknet.

Ausbeute: 32,8 g = 89 % der Theorie an 2-(Pyrid-4-yl-cyan-

acetaldehyd

F. > 300 ⁰C, gelbliche Kristalle.

Elementaranalyse	C	8^H6^N2	O	(1	46	,1	5)	4,1	4 %	N	1	9,	17
berechnet :	C	65	,75	%			H	4,1	9 %	N	1	9,	26
gefunden :	C	66	,19	%			H

In einem 500 ml-Dreihalskolben mit Rührer und Rückflußkühler werden 103,4 g technisches N,N-Dimethyl-N-/^ 3-dimethylamino-2-(pyrj.d-4-yl )-prc>i>-2-enyliaen_7-ammoniumchlorid-hydrochlorid mit einem Gehalt von 67 % (0,25 Mol) und 20,5 g (0,125 Mol) Hydroxylammoniumsülfat in 120 ml Isopropanol vereinigt. Man gibt 14 g (0,25 Mol) Ätzkali zu und erhitzt nach Abklingen der leicht exothermen Reaktion noch 2 Stunden am Rückfluß

Es wird abgekühlt, abgesaugt und der Feststoff 1 Stunde in 120 ml Wasser gerührt. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 3^,6 g 2-(Pyrid-4-yl)-2-cyanacetaldehyd = 95 %

der Theorie, schwach rötliche Kristalle. P. > 300 ⁰C.

-3- zuofi

N N)-CH- CHO

CN

/

*N - CH = C - CH =

CH.

II

HCl

Claims

- 8 - ZUOU

ErfindungsanSprüche

1. Verfahren aur Herstellung von 2-(Pyrid-4-yl)-2-cjanacetaldehyd der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß mar: N, N-Dimethyl-N-/ dimethylamino-2-(pyrid-4-yl)-prop-2-enyliden_7-ammoniumchlorid-hydrochlorid der Formel II mit Hydroxylamin im MolVerhältnis von etwa 1 : 1 in Gegenwart eines Lösungsoder Verdünnungsmittels umsetzt.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungs- oder Verdünnungsmittel Wasser oder ein niederer Alkohol mit 1 bis 5 C-Atomen eingesetzt wird.
3. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydroxylamin in Form seiner Salze eingesetzt und das Hydroxylamin im Reaktionsgemisch durch Zugabe der etwa äquivalenten Menge einer Base aus seinen Salzen freigesetzt wird.
4. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Salze des Hydroxylamins dessen Salze mit anorganischen Säuren wie das Sulfat oder das Hydrochlorid eingesetzt werden.
5. Verfahren nach den Punkten 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Basen Alkalihydroxide vie Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid eingesetzt werden.
6. Verfahren nach den Punkten 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur der Lösungs- oder Verdünnungsmittel, vorzugsweise bei Temperaturen von 60 ⁰C bis 100 ⁰C, durchgeführt wird.