DD259861A1

DD259861A1 - Verfahren zur herstellung von 1-ethy-2.3-dioxopiperazin

Info

Publication number: DD259861A1
Application number: DD30138187A
Authority: DD
Inventors: Herbert Goldner; Wolfgang Sauer; Gottfried Faust; Heike Merkwitz; Dieter Lohmann
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1987-04-02
Filing date: 1987-04-02
Publication date: 1988-09-07

Abstract

1-Ethyl-2.3-dioxopiperazin kann rein und technisch einfach dadurch hergestellt werden, dass man ggf. wasserhaltiges N-Ethylethylendiamin in Verduennung mit einem Loesungsmittel, wie z. B. einem Alkohol, langsam in etwa 1-2 Stunden zu einem vorgelegten ebenfalls mit einem Loesungsmittel, wie z. B. einem Alkohol, verduennten Oxalsaeureester bei Temperaturen von 0-30C tropft und die Reaktionsmischung nach und nach unter Abdestillieren des Loesungsmittels und des bei der Kondensation freiwerdenden Alkohols bis auf 140-150C erhitzt, zuletzt gegebenenfalls unter Vakuum und das Rohprodukt aus einem geeigneten Loesungsmittel, z. B. Isopropanol, umkristallisiert.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-Ethyl-2,3-dioxopiperazin der Formel I

H_CC„./ NH

CO-"^

Die Verbindung ist ein wertvolles Zwischenprodukt zur Synthese von Arzneimitteln, insbesondere für die Herstellung von halbsynthetischen Penicillinen.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

C.E.Goulding u. C.P. Pollard, J.Am.Chem.Soc. 70,1967 (1948) erhielten bei der Umsetzung von Ethylendiamin mit Oxalsäurediethylester 2.3 — Dioxopiperazin nur in Ausbeuten von 1-10%. Bei der Verwendung von Oxalsäurebisamid statt Oxalsäureester wurde in Dioxan eine Ausbeute von ungefähr 50% erhalten.

Nach der DD-PS Nr. 117882 Beispiel 11 wird das 1-Ethyl-2,3-dioxopiperazin aus Oxalsäurediethylester und N-Ethylethylendiamin in Ethanol hergestellt. Das angegebene Verfahren ist jedoch nur kurz als Prinziplösung wie folgt skizziert ohne genauere Angaben zum Verfahren. In eine alkoholische Lösung des Diethylesters der Oxalsäure wird N-Ethylethylendiamin bei Zimmertemperatur eingetropft und 3 Stunden umgesetzt. Anschließend wird erwärmt, um das Ethanol zu entfernen. Wie umfangreiche eigene Versuche hierzu zeigten, konnten die angegebenen Ausbeutewerte von 76% nicht reproduziert werden, da die Umsetzung des N-Ethylethylendiamins mit dem Oxalsäureester bevorzugt zu Oxalsäurebisamiden, wie Oxalsäurebis -[N-ethyl-N-ßaminoethyl]amid

co H₅C₂-N-CH₂-CH₂-NH₂

erfolgt, wenn nicht ganz spezielle Reaktionsbedingungen eingehalten werden. Il kann nicht mehr zu I kondensieren. Il entsteht auch mit, wenn das N-Ethylethylendiamin zum Oxalsäureester getropft wird. Bei Zugabe des Oxalsäureesters zum vorgelegten N-Ethylethylendiamin wird Il bereits bei Raumtemperatur als Hauptumsetzungsprodukt gebildet!

Eigene Versuche zeig'ten weiterhin, daß es in Gegenwart von Wasserzur Hydrolyse des zuerst bereits bei Temperaturen von O⁰C gebildeten primären Kondensationsproduktes aus Oxalsäureester und N-Ethylethylendiamin, dem Oxalsäureestermono (N-ethyl-N-ß-aminoethyl)amid III zum Oxa!säuremono-(N-ethyl-N-ß-aminoethyl)amid IV kommen kann.

H₅C₂-N-CH₂-CH₂-NH₂ H₅C₂-N-CH₂-CH₂-NH₂

CO-COOC₂H₅ ?—> CO-COOH

IV, das als inneres Salz vorliegt, geht erst beim Schmelzpunkt von ca. 220°C (Z) unter Dehydratisierung in I über. Das nach dem Verfahren der DD-PS Nr. 117882, Beispiel 11 hergestellte I enthält deshalb als Verunreinigung I! als Bisoxalat, da infolge der Umsetzung von 2 Molekülen N-Ethylethylendiamin mit einem Molekül Oxalsäureester letzterer im Überschuß vorliegt und in der alkalischen Lösung zum Teil zur Oxalsäure verseift wird, die mit dem basischen Il unter Salzbildung reagiert.

Als weitere Verunreinigung wurde IV erhalten, das bei Temperaturen um 100⁰C noch nicht unter Wasserabspaltung zu Izyklisiert wird. Ein reines I wird daraus erst nach mehreren Umkristallisationen erhalten, die zu erheblichen Ausbeuteverlusten führen, so daß I nur in Ausbeuten von 40% und darunter erhalten werden kann.

In der JP-PS Nr. 56077266 ist ein aufwendigeres Verfahren ausgehend von Oxalsäureester und Ethylendiamin unter Anwendung von Alkalimetallalkoholat beschrieben. In einer weiteren JP-PS Nr. 5202306 wird zuerst durch Einleiten von CO₂ das Carbonat des Ethylendiamin-Derivates hergestellt und in alkoholischer Lösung mit Oxalester zur Reaktion gebracht. Auch diesem umständlichen Verfahren haften, wie eigene Versuche zeigten, noch Mängel an, da das Zielprodukt danach nicht in der angegebenen Ausbeute erhalten wird.

Die technisch einfache Herstellung von i stellt deshalb nach wie vor ein Problem dar.

Ziel der Erfindung

Die Erfindung hat das Ziel, aus technisch einfach zugänglichen Rohstoffen und in technisch einfach durchführbarer Weise Vorprodukte für die Herstellung halbsynthetischer Penicilline ohne Verwendung teurer Kondensationsmittel rein und in guter Ausbeute herzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfindung hat die Aufgabe, das Verfahren zur Herstellung von 1-Ethyl-2.3-dioxopiperazin I aus N-Ethylethyldiamin und Oxalsäureesterfür technische Belange zu verbessern und ein reines Produkt in höherer Ausbeute zu erzielen. Erfindungsgemäß wird das dadurch erreicht, daß man das N-Ethylethylendiamin in Verdünnung mit einem Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, langsam zu einem vorgelegten, ebenfalls mit einem Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, verdünnten Oxalsäureester bei Temperaturen von 0-30°Ctropft und die Reaktionsmischung nach und nach unter Abdestillieren des Lösungsmitteis und des bei der Kondensation frei werdenden Alkohols bis auf 140-150⁰C erhitzt, zuletzt gegebenenfalls unter Vakuum und das Rohprodukt aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Isopropanol, umkristallisiert.

Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß man dem Reaktionsgemisch als Katalysator Ammonchlorid zusetzt. Das Verfahren zeichnet sich ferner dadurch aus, daß neben wasserfreiem N-Ethylethylendiamin auch solches mit einem Wassergehalt bis ca. 15% eingesetzt werden kann. Das ist ein wesentlicher Vorteil des Verfahrens, da die Herstellung von wasserfreiem N-Ethylethylendiamin sehr arbeits- und kostenaufwendig ist:

Für die Vermeidung der Nebenreaktion ist es besonders wichtig, daß mit einem Lösungsmittel, wie z. B. einem Alkohol, verdünnte N-Ethylethylendiamin bei Temperaturen zwischen 0-30⁰C zu dem vorgelegten, ebenfalls mit einem Lösungsmittel, wie z. B. mit einem Alkohol, verdünnten Oxalsäureester langsam in ca. 1-2 Stünden unter Rühren zu tropfen und danach langsam zu erhitzen und die Umsetzung bei Temperaturen von 140-150°Czu beenden.

Durch diese gezielte Reaktionsführung wird ein reines I in Ausbeuten von 70-80% erhalten, Die Herstellung von 1-Ethyl-2.3-dioxopiperazin wird damit aus den technisch am günstigsten zugänglichen Ausgangsstoffen N-Ethylethylendiamin und Oxalsäureestem im technischen Maßstab in sehr guten Ausbeuten möglich.

Es war überraschend und nichtvorhersehbar, daß die Bildung des Bisamids Il aus III gegenüberdem Ringschlußzu I so favorisiert abläuft und dadurch die Herstellung von reinem I in hoher Ausbeute besondere Anforderungen stellt. Insbesondere ließ die Verwendung wasserhaltigen N-Ethylethylendiamins eine Hydrolyse des bereits intermediär gebildeten III zum IV befürchten, welches bei den bisher angewendeten Temperaturen keinen Ringschluß ergibt.

Beispiel 1:

Zu 178g Oxalsäuredibutylester und 200ml Methanol tropft man unter Rühren zwischen 0-30°C langsam in ca. 1-2 Stunden 71 g N-Ethylethylendiamin gelöst in 140ml Methanol und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Danach erwärmt man 1 Stunde im siedenden Wasserbad und heizt anschließend im Ölbad bis auf 140-150⁰C Innentemperatur, die 2 Stunden gehalten wird.

Während dieser Zeit destilliert bereits beim Erhitzen im Wasserbad der Hauptteil des Methanols ab und später beim Erhitzen im Ölbad das bei der Kondensation freiwerdende Butanol.

Zuletzt werden noch 15 Min. Vakuum angelegt und das restliche Butanol abdestilliert. Beim Erkalten kristallisiert die gelbliche Flüssigkeit durch. Rohausbeute: 110-113g = 97-100%. Zur Reinigung wird aus 200 ml Isopropanol unter Zugabe von Aktivkohle umkristallisiert.

Ausbeute: 88g = 77,5% der Theorie

Fp: 112-114⁰C

Beispiel 2:

Zu 128g Oxalsäurediethylester und 200 ml Ethanol, dem 0,6g Ammoniumchlorid zugegeben werden, tropft man wie vorstehend 71 g N-Ethylethylendiamin mit 7% Wassergehalt gelöst in 140 ml Ethanol und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend wird wie im Beispiel 1 auf 140-150⁰C Innentemperatur erhitzt und das zugesetzte und sich bildende Ethanol abdestilliert. Nach Erkalten wird der kristalline Rückstand zur Reinigung aus 200 ml Isopropanol unter Zugabe von Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 90g = 79% der Theorie Fp: 112-114°C

Claims

-1- 231 861 Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 1 -Ethyl^.S-dioxopiperazin durch Umsetzung von N-Ethylethyldiamin mit Oxalsäureester in Gegenwart von Alkoholen und Abdestillieren des vorhandenen und durch die Reaktion gebildeten Alkohols, dadurch gekennzeichnet, daß man das N-Ethylethylendiamin in Verdünnung mit einem Lösungsmittel, wie z. B. einem Alkohol, langsam in ca. 1-2 Stunden zu einem vorgelegten, ebenfalls mit einem Lösungsmittel, wie z. B. einem Alkohol, verdünnten Oxalsäureester bei Temperaturen von 0-30⁰C tropft und die Reaktionsmischung nach und nach unter Abdestillieren des Lösungsmittels und des bei der Kondensation freiwerdenden Alkohols bis auf 140-150⁰C erhitzt, zuletzt gegebenenfalls unter Vakuum und das Rohprodukt aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Isopropanol, umkristallisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß N-Ethylethylendiamin mit einem Wassergehalt bis zu 15% verwendet werden kann.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Oxalsäureester der Oxalsäurediethylester oder der -dibutylester eingesetzt wird.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1,2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Butanol eingesetzt werden.
5. Verfahren nach den Ansprüchen -1,2,3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart des Katalysators Ammonchlorid arbeitet.