DD247899A1 - Verfahren zur synthese von 5,6-disubstituierten 1,2,4-triazinen - Google Patents
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Abstract
In der Erfindung wird ein neues Syntheseverfahren zur Herstellung von 5,6-Diaryl-2,3-dihydro-1,2,4-triazin-3-thionen und 5-Ethoxy-5,6-diphenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on beschrieben. Durch die Erfindung sollen 2-Alkyl-5,6-diaryl-2,3-dihydro-1,2,4-triazin-3-thione und 5-Ethoxy-5,6-diphenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on rationeller und mit hoeheren Reinausbeuten dargestellt werden. Bei der Umsetzung von Diaryl-1,2-diketonen mit 2-Alkylthiosemicarbaziden bzw. Semicarbazidhydrochlorid in ethanollischer Salzsaeure erhaelt man in 80- bis 90%iger Ausbeute 2-Alkyl-5,6-diaryl-2,3-dihydro-1,2,4-triazin-3-thione bzw. 5-Ethoxy-5,6-diaryl-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-one, aus denen sich leicht 5,6-Diaryl-2,3-dihydro-1,2,4-triazin-3-one darstellen lassen. Diese Verbindungen koennen vor allem als Analgetika, Antiphlogistika und Lichtschutzmittel Anwendung finden.
Description
ЫН
isoliert, wo R ein Wasserstoff, eine Alkyl- eine Alkoxys eine Amino- oder eine Dimethylaminogruppe bedeutet und diese Verbindungen durch Erhitzen in Eisessig in 5,6-Diaryl-2,3-dihydro-1,2,4-triazin-3-one der Forme!
überführt, wo R die obengenannte Bedeutung hat.
Das in der Erfindung beschriebene Verfahren betrifft die Synthese von Substanzen, die als Arzneimittel eingesetzt werden bzw. Zwischenprodukte für Arzneimittel sind. Diese finden als antibakteriell und topisch antiinflammatorische Mittel (W. B. Lacefield, US-Pat3989831 vom 2.11.1976; US-Pat.4318911 vom 9.3.1982) als Analgetika (P.S.A. Fabre, Brit. Pat. 1565767 vom 23.4,1980; Franz. Demande 2368278 vom 19.5.1978, G.Pitet,F.Couret,H.Cousseu. G.Mouzin, Europ. Pat. Appl.36357 vom 23.9.1981; G.Pitetu.F.Couret, Franz. Demande 2500830 vom 3.9.19821, zur Behandlung von rheumatischen Störungen, Arthridis, zur vorbeugenden Behandlung von Atheromen |G.Pitet,G.Mouzin u. H.Cousse, Franz. Demande 2383176 vom 6.10.1978; G.Pitet, H.Couss^G.Mouzinu.T.Castres.Offenl. (BRD) 2810052 vom 14.9.1978} sowie als Sonnenschutzfilter zur Absorption von kurzwelligem UV-Licht (20O-290nm), z.8. in Kosmetika, verwendet [G.Pitet, H.Cousee u. J.-C.Vezin, Franz. Demande 2477873 vom 18.9.1981).
Die bisher bekannten Verfahren zur Synthese von 5,6-Diaryl-2,3-dihydro-1,2,4-triazin-3-thionen verlaufen nur bei der Kondensation von Thiosemicarbazid mit Diaryi-1,2-diketonen in Eisessig mit akzeptablen Reaktionszeiten und guten Ausbeuten.
Bei 2-Alkylth^semicarbaziden erhält man bei der Reaktion mit Benzil bzw. Anisil ein sehr verunreinigtes Endprodukt, da infolge unvollständiger Cyclisierung die noch enthaltenen Ausgangsstoffe bei der üblichen Aufarbeitung —Ausfällen des Endprodukts durch Eingießen der Reaktionslösung in Wasser — mit ausfallen.
Die Reinigung kann nur über eine aufwendige mehrfache Um kristallisation erfolgen und liefert im Endeffekt niedrige Reinausbeuten öderes ist keine Reinigung möglich.
Die Darstellung der bisher bekannten 5,6-Diaryl-2-methyl-2,3-dihydro-1,2,4-triazin-3-thione erfolgt deshalb in einer 4-Stufen-Reaktion. Dazu cyclisiert man Thiosemicarbazid, das besser als Semicarbazid reagiert, zum SjO-Diaryl^S-dihydro-i^^triazin-l· thion und oxidiert dieses mit H2O2 zum ö.e-Diaryl^.S-dihydro-i^^-triazin-S-on. Danach wird mit Dimethylsulfat bzw.
Methyliodid — vorteilhaft unter Einsatz des Na-Saizes des S.e-Diaryl^.S-dihydro-i^^-triazin-S-ons — methyliert und mit P4S10 zum S^-Diaryl^-methyl^S-dihydro-i^-triazin-S-thion umgesetzt (vgl. P.Fabre, Franz. Demande 2368278 vom 19.5.1978). Bei der Cyclisierung von Semicarbazid mit arylsubstituierten 1,2-Diketonen zu 5,6-Diaryl-2,3-dihydro-1,2,4-triazin-3-onen liegen die Ausbeuten bei höherer Reaktionsdauer im Vergleich zum Thiosemicarbazid meist niedriger. So erhält man aus Semicarbazidhydrochlorid und 4-Methoxybenzil nach 3stündiger Siededauer in Eisessig bzw. Ethanol 6-(4-Methoxyphenyl)-5-phenyl-2,3-dihydro-1,2,4-triazin-3-on in 43%iger Ausbeute (A.I.EI Sebai, S.A.SH.El Dine, F.S.G.Soliman und I.M.Labouta; Z. Naturforschung (B), 33 b, 1503 [1978]). Die Cyclisierung von Semicarbazid-hydrochlorid mitAnisil in Eisessig/Na-acetat nach 12 h Siededauer zum 5,6-Di-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,2,4-triazin-3-on verläuft mit 70%iger Ausbeute (W. B. Lacefield und P. P. K. Ho, BeIg. Pat.839469 vom 13.9.1976, vgl. C. A. 87, 68431 [1977]). Das 5,6-Diphenyl-2,3-dihydro-1,2,4-triazin-3-on ist schlechter wasserlöslich als das 5-Ethoxy-5,6-diphenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on, für das bisher in der Literatur nur eine Methode beschrieben ist, durch die nach 7 h Reaktionsdauer eine Ausbeute von 16,8% erzielt wird (A. B. Tomicin, Ju. W. Lepp und T. N.Timofeeva.Zum. Org. Chim. 12,851 [1976]).
Die Erfindung hat das Ziel, eine neues Syntheseverfahren zur Darstellung von 5,6-Diaryl-2,3-dihydro-1,2,4-triazin-3-onen und 5,6-Diaryl-2,3-dihydro-1,2,4-triazin-3-thionen zu entwickeln, das es ermöglicht, bestimmte Derivate dieses Verbindungstyps in besseren Ausbeuten bei größerem Reinheitsgrad darzustellen als es bisher nach dem Stand der Technik bekannt ist.
Die Erfindung stellt sich die technische Aufgabe, ein neues Syntheseverfahren für 5,6-Diaryl-2,3-dihydro-1,2,4-triazin-3-thione zu entwickeln und dabei die 2-Alkyl-5,6-diaryl-2,3-dihydro-1,2,4-triazin-3-thione in besseren Reinausbeuten darzustellen.
Weiterhin sollen durch dieses neue Verfahren 5,6-Diaryl-5-ethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-one rationeller und in besseren Ausbeuten als es bisher in der Literatur beschrieben wurde, synthetisiert werden.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man 5,6-Diaryl-2,3-dihydro-1,2,4-triazin-3-thione der allgemeinen Formel,
wobei R ein Wasserstoff, eine Alkyl-, eine Alkoxy-, eine Amino- oder eine Dimethylaminogruppe, R' ein Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und X Schwefel bedeuten, durch Erhitzen äquimolarer Mengen Thiosemicarbazidhydrochlorid bzw. 2-Alkylthiosemicarbazid und des entsprechend substituierten 1,2-Diketons in ethanolischer Salzsäure darstellt. Die erhaltenen orangen bzw. roten kristallinen Substanzen lassen sich nach den üblichen Verfahren entweder durch Umkristallisieren aus Ethanol oder Waschen mit heißem Eisessig leicht reinigen. Die Reinausbeuten liegen gegenüber der Anwendung von Eisessig unter gleichen Versuchsbedingungen für 5,6-Diphenyl-2-methyl(bzw. ethyl)-2,3-dihydro-1,2,4- triazin-3-thion um 30% höher. Weiterhin stellt man erfindungsgemäß 5-Ethoxy-5,6-diaryl-2,3,4,5-tetrahydr6-1,2,4-triazin-3-one der allgemeinen Formel,
wo R ein Wasserstoff, eine Alkyl-, eine Alkoxy-, eine Amino- oder eine Dimethylaminogruppe bedeutet, in der Weise dar, daß man äquimolare Mengen von Semicarbazidhydrochlorid und das entsprechend substituierte 1,2-Diketon in ethanolischer Salzsäure zum Sieden erhitzt und die erhaltene Substanz aus Ethanol umkristallisiert.
Ausführungsbeispiel Beispiel 1
a) 0,56g (5mmol) Semicarbazidhydrochlorid und 1,05g (5mmol) Benzil erhitzt man 4h in 25ml ethanolischer Salzsäure (Konzentration: in 500 ml Ethanol wird bis zur Gewichtszunahme von 17g HCI-Gas eingeleitet) zum Sieden. Man kühlt ab und kristallisiert die erhaltene farblose Substanz aus Ethanol um
Ausb~ 1,11 g (76%); Reinausbeute: 0,76 (52%); Schmp. 226°C
Die erhaltene Substanz ist nach den Analysendaten und ^-NMR-Spektren mit dem von A. B.Tomein, Ju. W.Lepp und T.N.Timofeava, Zum. Org. Chim. 12,851 (1976) beschriebenen 5-£thoxy-5,6-diphenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on identisch.
Diese Substanz wurde nach 7 h Siödedauer von Semicarbazidhydrochlorid und Benzil in Ethanol mit 16,3%5ger Ausbeute
isoliert
Ы 1,25g (5mmoI)5,6-Diphenyl-2,3-dihydro-1,2,4-triazin-3-on{1), (2) erhitzt man in 15ml ethanolischer Salzsäure 4h unter Rückfluß. Die nach dem Abkühlen erhaltene farblose Substanz ist nach Vergleich der IR-Spektren mit der nach a) erhaltenen Verbindung identisch und beweist deren Struktur.
Ausb.: 1,34g (91%)
5,6-Diphenvi-2,3-dihydro-l,2,4-triazin-3-on
0,49g (1,7mmol) S-Ethoxy-ö.e-diphenyl^SAS-tetrahydro-i^^-triazin erhitzt man 20Min. in 4ml Eisessig und gießt die Reaktionslösung in 25ml Wasser. Man erhält eine gelbliche Substanz, die aus Ethanol umkristallisiert wird. Ausb.: 0,34g (81 %); Schmp. 224-2250C Die Struktur der Verbindung wurde durch Identität der IR-Spektren mit authentischem Material (2) bewiesen.
5,6-OiPhenyl-2,3-dihVdro-1^,4-triazin-3-thion
1,28g (lOmmoOThiosemicarbazidhydrochlorid und 2,10g (lOmmol) Benzil erhitzt man in 30 ml ethanolischer Salzsäure (Konzentration s. Beispiel I)Ih unter Rückfluß. Bereits während des Stedens fällt ein gelb-oranger Niederschlag aus, den man nach dem Abkühlen absaugt
Ausb.;2,36(89%);Schmp.183-185°C
Zur Reinigung behandelt man die Substanz mit 15 ml siedendem Eisessig und erhält eine Reinausbeute von 1,90g (72%}. Diese Verbindung weist nach dem Ή-NMR-Spektrum (Aufnahme in D6-DMSO, TMS als Internen Standard) keine NH-Signale des Thiosemicarbazone mehr auf, die bei verunreinigten Substanzen auftreten.
Die Substanz ist mit dem in der Literatur beschriebenen authentischen Material identisch (3), {4).
2-Methyl-5,6-diphenyl-2^-dIhydro-1,2,4-triazm-3-thion
1,05g (10mmoi)2-Methylthiosemicarbazid und 2,10g (lOmmol) Benzil werden in 20 ml ethanolischer Salzsäure (Konzentrationsangabe unter Beispiel 1) 2h unter Rückfluß erhitzt. Während des Siedensfälltein orange-roter Niederschlag aus.
Nach dem Umkristallisieren aus Ethanol erhält man rote Nadeln.
Ausb.: 2,54g (91 %); Reinausbeute: 2,04g (73%); Schmp. 1770C
Die Identität der IR-Spektren mit der in der Literatur beschriebenen authentischen Verbindungen (4,5) beweist die Struktur der erhaltenen Substanz.
Beispiel 4 2-Ethyl-5,6-diphenyl-2,3-dlhydro-1,2,4-tTiazm-3-thion
1,20g {lOmmoll 2-Ethylthiosemicarbazid und 2,10g (lOmmol) Benzil erhitzt man in 10 ml ethanolischer Salzsäure der Konzentration wie in Beispiel 1 2 h zum Sieden. Dernach dem Abkühlen ausgefallene rote Niederschlag kristallisiert aus Ethanol
Ausb.: 2,66g (91 %); Reinausbeuter 1,85g (63%); Schmp. 147-148°C
1H-NMR (CDCI3,TMS int. Standard, δ/ppm}: 1,59 (t. 3H, CH3J,4,70 (q,2H, N-CHs-), 7,35 (m, 10H, 2C6H6)
Ci7H15N3S (293,4) Ber. C 69,59 H 5,15 N 14,32
Gef. C69.47 H5.02 N14,25
2-EthYl-5,6-di(4-methoxyphenvl)-2,3-dihydro-1,2,4-triazin-3-thlon
1,20g (lOmmol) 2-Ethylthiosemicarbazid und 2,70g (lOmmol) Anisil erhitzt man 2h in 40ml ethanoEischer Salzsäure {Konzentration s. Beispiet 1)гит Sieden. Aus der roten Lösung erhält man nach dem Abkühlen orange Kristalle, die mit warmen Ether gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert werden.
Ausb.: 3,16g {90%); Reinausbeute: 1,84g (52%); Schmp. 137-137,5°C
CieHiBN3OaS Ber. N 11,89 S9,07
(353,4) Gef. N11,71 S8,81
(H H.Bite,T.Arnd u.C.Stellbaum, Liebigs Ann. Chem. 339,243 (1905), M.Polonovski, M.Pesson u. P.Rajzman, Bull. Soc. Chim. France I95S, 240
(2) H. Biltz, Ber. dtsch. ehem. Ges. 35,346 (1902)
(3) J.KIosa,Arch.Pharm. 288,465(1955),
(4) G.Pitet.H.Cousse.J.-C.Vezin, Franz. Demande 2477873 vom 18.9.81 (C. A.96,57593 [1982])
(5) P.Fabre, Franz. Pat. 7632162 vom 25.10.1976
Claims (2)
1. äquimolare Mengen Thiosemicarbazidhydrochlorid bzw. 2-Alkylthiosemicarbaztd und diary !substituierte 1,2-Diketonein ethanoliaciisr Salzsäure durch Erhitzen zum Sieden zu 5,6-ОіагуІ-2,3-гіігіуаго-1 ,2,4-triazIn-3-thionen bzw. 2-Alkyl-5,ß-diaryi-2,3-dihydro-1,2,4-triazin-3-thionen folgender Formel umsetzt
o R ein Wasserstoff,
Alkyigruppe bedeuten;
i
Alkyigruppe bedeuten;
i
ι Alkyl-, eine Alkoxy-, eine Amino- oder eine Dimethylaminogruppe und R1 ein Wasserstoff oderei
Alkyigruppe bedeuten;
2. äquimolare Mengen Sem i ca rbaz id hydrochloric! und eines diary !substituierten 1,2-Diketons in ethanolischer Salzsäui zum Sieden erhitzt und dabei 5,6-Diaryl-5-ethoxy-2A4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-one der allgemeinen Formel
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD26073084A DD247899A1 (de) | 1984-03-09 | 1984-03-09 | Verfahren zur synthese von 5,6-disubstituierten 1,2,4-triazinen |
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| DD26073084A DD247899A1 (de) | 1984-03-09 | 1984-03-09 | Verfahren zur synthese von 5,6-disubstituierten 1,2,4-triazinen |
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|---|---|
| DD247899A1 true DD247899A1 (de) | 1987-07-22 |
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| DD26073084A DD247899A1 (de) | 1984-03-09 | 1984-03-09 | Verfahren zur synthese von 5,6-disubstituierten 1,2,4-triazinen |
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| DD (1) | DD247899A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2869907A1 (fr) * | 2004-05-05 | 2005-11-11 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Derives dimeriques de 5,6-diphenyl-1,2,4-triazine et leurs utilisations |
| JP2007536353A (ja) * | 2004-05-05 | 2007-12-13 | ピエール ファーブル デルモ−コスメティック | ５，６−ジフェニル−１，２，４−トリアジンの単量体誘導体と該誘導体の利用 |
-
1984
- 1984-03-09 DD DD26073084A patent/DD247899A1/de not_active IP Right Cessation
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2869907A1 (fr) * | 2004-05-05 | 2005-11-11 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Derives dimeriques de 5,6-diphenyl-1,2,4-triazine et leurs utilisations |
| WO2005121128A1 (fr) * | 2004-05-05 | 2005-12-22 | Pierre Fabre Dermo-Cosmetique | Derives dimeriques de 5,6-diphenyl-1,2,4-triazine et leurs utilisations en tant qu’agents protecteurs du soleil |
| JP2007536353A (ja) * | 2004-05-05 | 2007-12-13 | ピエール ファーブル デルモ−コスメティック | ５，６−ジフェニル−１，２，４−トリアジンの単量体誘導体と該誘導体の利用 |
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| US7816520B2 (en) | 2004-05-05 | 2010-10-19 | Pierre Fabre Dermo-Cosmetique | 5,6-diphenyl-1,2,4-triazinic dimeric derivatives and the use thereof in the form of sun-protective agents |
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