DD215543A5 - Verfahren zur herstellung von 1-piperazin-derivaten - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuartigen 1-Piperazinderivaten, wie 4'-Chlor-4-(2-pyrazinyl)-1-piperazincarboxanilid. Die neuen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf und eignen sich vor allem zur Behandlung von Atherosklerose. Eine bevorzugte Verbindung ist 1,4'-Chlor-4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinthiocarboxanilid. Nach einer moeglichen Verfahrensvariante wird ein substituiertes Phenylacetylderivat mit Thionylchlorid umgesetzt und das dabei gewonnene Produkt mit 1-(2-Pyrazinyl)piperazin zur Reaktion gebracht. Auch ist es u.a. moeglich, ein substituiertes Phenylisocyanat mit 1-(2-Pyrazinyl)piperazin umzusetzen.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-Piperazinderivaten, die als pharmazeutische Mittel.von Nutzen sind. Mit den neuen Piperazinen kann Atberosklerose bei Säugetieren gebessert werden.
Spezifische Verbindungen der obigen Art sind 4~Heteroaeyl-1~ piperazincarbonyl-, 4-Aryl-1-piperazincarbonyl- und 4-Heteroarylmethyl-1-piperazincarbonyl-Verbindungen, und die Erfindung befaßt sich nur mit bestimmten Arten von T-Piperazincarbonylverbindungen als an sich neuartigen Verbindungen, die im Fachgebiet noch nicht bekannt sind. In den folgenden Veröffentlichungen werden Verbindungen beschrieben, die strukturell mit den erfindungsgemäßen neuen Verbindungen verwandt sind, die sich aber in ihrer chemischen Struktur so stark unterscheiden, daß sie auf jeden Fall als patentfähig angesehen werden können; Chemical Abstract 28:13481; 31:19492; ^2:5705; 22:28975; 42:1942f; 48:13694; 56:10143*?; £8:87274t; , und 84:49O4e. Von keiner in diesen Veröffentlichungen beschriebenen Verbindungen wird berichtet oder behauptet, daß sie für die Behandlung von Atherosklerose bei Säugetieren brauchbar sei. , ;
Andere spezifische Verbindungen der obigen Art sind 4-Heteroaryl-1-piperazinthiocarbox.aTnide, und die Erfindung befaßt sich nur mit bestimmten Arten von 4-Heteroaryl-i-piperazinthiocarboxamiden als an sich neuen Verbindungen, die im Fachgebiet unbekannt sind. Vier 4-(2~Pyrazinyl)-1-piperazinthlοcarbonamide sind beschrieben worden (Chem« Abstr, 49,:,384d und 11666b);es ist aber kein Bericht bekannt, der sich mit der antiatherosklerotischen Wirksamkeit dieser Verbindungen befaßt» ν
CMl^lgrJig'fcife der bekannten technischen Lösungen:
At.b.erosklerose ist eine Form von Arteriosklerose, die durch eine Lipidansammlung in den Arterienwandungen von mittleren und großen Arterien oder eine Verdickung dieser Arterienwandungen gekennzeichnet ist. Die Arterienwände werden dadurch geschwächt und die Elastizität und die effektive innere Größe der Arterie wird verringert. Atherbsklerose ist die häufigste Ursache von Koronararterierierkrankungen und ist von großer medizinischer Bedeutung, weil die Okklusion von mittleren und großen Arterien die Blutzufuhr zu lebenswichtigen Organen wie dem Herzmuskel und dem Gehirn verringert», Die Folgeerscheinungen der Atherosklerose sind ischämische Herzleiden, Herzinsuffizienz, lebensbedrohende Rhythmusstörungen, Senilität und Schlaganfall. *
Die Tatsache, daß Cholesterin eine Hauptkomponente von atherosklerotischen krankhaften Veränderungen oder Beschwerden ist, ist seit über 100 Jahren bekannt. Verschiedene Wissenschaftler haben die Rolle von Cholesterin bei der Entstehung und Entwicklung von Lasionen untersucht, und, was noch wichtiger ist, untersucht, ob die Entstehung von Schäden verhindert oder deren Entwicklung aufgehalten oder umgekehrt werden kann. Es wurde nachgewiesen (Adamss u.a., Atherosclerosis, 13, 429 (1974))» daß'atherosklerotische
Läsionen eine größere Menge von verestertem im Gegensatz zu unverestertem Cholesterin enthält-als die' umgebende gesunde Arterienwand. Die intrazelluläre Veresterung von Cholesterin mit .,Fettsäuren wird durch das Enzym "Fett-Acyl CoA: Cholesterinacyltransferase" oder ACAT katalysiert, und die Ansammlung von Cholesterinestern in der Arterienwand ist von erhöhter ; Aktivität dieses Enzyms begleitet. (Hasbimeto und Dayton, Atherosclerosis, 28, 447 (1977)). Außerdem werden Cholesterinester aus den Zellen langsamer entfernt als unverestertes Cholesterin (Bondjers und Bjorkerud, Atherosclerosis-, 1_5_> £73 (1972) und 22, 379 (1975)) . Daher würde durch eine Inhibition des ACAT-Enzyms die Geschwindigkeit der Cholesterin-Veresterung herabgesetzt, die Ansammlung und Ablagerung von Cholesterinestern in der Arterienwand verringert und die Entstehung und Entwicklung von atheromatosen Schaden verhindert oder inhibiert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sehr starke Inhibitoren für das ACAT-Enzym-.' Daher sind diese Verbindungen für die Kontrolle, und Senkung des Cbolesterinestergehaltes von Arterienwänden bei Säugetieren und zur Verringerung der Ansammlung und Speicherung von Cholesterin in den Arterienwänden von Säugetieren nützlich. Außerdem inhibieren die erfindungsgemäßen Verbindungen die Entstehung. oder Entwicklung atherosklerotxscher Läsionen bei Säugetieren. ' -·- / ' ' ; : " '. ; ' ' '
Der Nachweis, daß Hyperlipämie einer der bei Koronarherzleiden beteiligter Faktor ist, ist sehr eindrucksvoll. Sin in Framinghom, Mass., an über 5000 Personen über·mehr-als 12 Jatree durchgeführte äußerst wichtige Untersuchung (Gerdon und Verter, 1969) ergab eine Wechselbeziehung zwischen hohen Konzentrationen von Blutcholesterin und erhöhter Gefahr eines Herzanfalls. Obwohl viele Ursachen fürKoronararterienerkrankungen bestehen, Avar einer der konstantesten Faktoren stets die erhöhte Konzentration von Lipiden im Blutplasma. Eine kombinierte Erhöhung von Cholesterin und Triglyceriden führte nachweislich (Carlson und Bettiger,
. ' '.- .-· ·. . . ~A" . ' . ' . .";.
1972) zum höchsten Risiko beiKoronarherzkrankheiten. Bei der Mehrzahl der Patienten mit ischämischem Herzleiden oder peri pheralen Gefäßerkrankungen konnte festgestellt werden, daß sie an Lipoproteinspiegelerhöhung durch Lipoproteine sehr geringer Dichte und/oder geringer Dichte litten (Lewis, u.a. :.;i974>v' .' ' : .' ..; : :. : · γ :' ,. : ;
Mit der Erfindung soll ein verbessertes Mittel zur Behandlung von Atherosklerose bereitgestellt werden.
Wesens^der Erfindung:/
Es wurde jetzt gefunden, daß bestimmte Glieder dieser Klasse von Verbindungen sicher und wirksam Serumlipide bei Warmblütern vermindern können. Eine solche Wirkung auf die Serumlipide wird für die Behandlung von Atherosklerose als sehr nützlich angesehen» Einige Zeit lang hielt man es für erstrebenswert s die Serumlipidspiegel zu -senken und das Lipoprotein~Ungleichgewicht bei Säugetieren als vorbeugende Maßnahme gegen Atherosklerose zu korrigieren. Die Wirkung der neuen Verbindungen besteht nicht in der Blockierung der späten Stadien der Cholesterin-Biosynthese und daher führen sie nicht zur Ansammlung von Zwischenverbindungen wie Desmosterol, die ebenso unerwünscht wie Cholesterin selbst-sind» Verbindungen mit der Kombination von therapeutisch-günstigen Eigenschaften, wie sie die der Erfindung besitzen, können Warmblütern sicher für die Behandlung von hyperlipidämischen und atherosklerotischen Befunden verabreicht werden, wie' sie bei Patienten mit Herzanfällen peripheren oder cerebralen Gefäßerkrankungen und Schlaganfällen oder solchen, die dazu neigen, zu finden sind.
-. . . . : \ , · - 5 - / .·, ; . ' .' :.' ' : .. · Die neuen Verbindungen zeigen antiatherosklerotische Wirkung,
Die Erfindung betrifft also ein Verfahren zur Herstellung von neuen organischen Verbindungen, die durch folgende Formel dargestellt werden können: '..'
R - -ν Ο
Γ \
A-U N-C(NH)n-B
worin A aus der Phenyl-2-Pyrazinyl, 2-Chinoxalinyl, . 2-Chinolyl, p-Chlorphenyl, 3-Pyridylmethyl, 2-Thiazolyl und 6-Methoxy-2-pyrazinyl umfassenden Gruppe ausgewählt; B aus der Phenyl, mono- und polysubstituiertes Phenyl (worin die Substituenten Fluor, Alkyl(C-,-C^) oder Trifluormethyl sein können), Benzyl, mono- oder disubstituiertes Benzyl (worin die Substituenten Chlor, Nitro oder Alkyl (C1-C,) sein können), Alkyl (C1-Cy), Cycloalkyl (C^-Cg), Pyridyl, 2-Phenoxypropionyl, Alkyl(C.-C^Tamino, Polyfluor (Ργ-Ρ- .)alkyl(Co-Cr,), mono- und disubstituiertes Phenylamino (worin die Substituenten Chlor, Carbonsäure oder Xthylcarboxylat sein können, 6-p-Chlorphenylbenzyl, 5-(p-Chlorbenzoyl)-butyl, 2-p-Chlorphenoxy-2-isbpropyl und 1-Methylbenzyl umfassenden Gruppe ausgewählt und R aus der Wasserstoff und' Alkyl (CL-CO umfassenden Gruppe ausgewählt ist. / .
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäß nach einem der folgenden Verfahren hergestellt:
A) Ein entsprechend substituiertes Phenyacetylderivat und Thionylchlorid.in Methylenchlorid wird 1 bis 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, anschließend wird das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird in Benzol' V
ι -
. - . . . . .-6 J:
gelöst und tropfenweise zu einer Lösung von 1-(2-Pyrazinyl)piperazin und Triethylamin,in Benzol gegeben. Dieses . Gemisch wird 1 Tdis 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, noch heiß filtriert, mit verdünntem Alkali ex- trahiert und eingedampft, so daß die Produkte der Beispiele 1 bis 11, 35 und 36 gewonnen werden.
B) Ein 2»(1-Piperaziiiyl)aryl-Derivat und Triäthylamin in Benzol werden tropfenweise zu einer Lösung von Phenylacetylchlorid in Benzol gegeben und 1 bis 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, Durch Eindampfen und Rekristallisation aus Benzol werden die Produkte der Beispiele bis 26 und 37 gewonnen. .
C) Ein entsprechend, substituiertes Phenylisocj^anat in einer Lösung in Äther wird tropfenweise su einer Lösung von 1-(w~Pyrazinyl)piperazin in Äther gegeben und 1 bis 2 Stunden lang zur Gewinnung der Produkte der Beispiele 27 bis -32 gerührt. .· .
Die erfindungsgemäß hergestellten Piperazine werden in Form kristalliner Peststoffe oder destillierbarer Flüssigkeiten gewonnen«, Sie sind durch bestimmte Schmelz- oder Siedepunkte und eindeutige Spektren gekennzeichnet. Sie sind nennenswert löslich in Organischen Lösungsmitteln, aber im allgemeinen schlechter löslich in Wasser. Die Herstellung und die Eigenschaften der erfindungsgemäßen:.Verbindungen werden ausführlicher in Verbindung mit den unten angeführten Beispielen beschrieben» ,
Die neuen Verbindungen wurden hinsichtlich drei Arten biologischer Aktivitäten in Verbindung mit ihrer möglichen Verwendung als antiatherosklerotische Mittel analysiert.
. . . ' .v - 7 - : . ': "/ν-/';:-:/
Die neuen Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit, die enzymatische Veresterung von Cholesterin zu inhibieren, nach dem Verfahren von Hashimoto, u.a., Life, Sei., 1j?+(Teil II), 1 - 12 (1973 geprüft. Nebennieren von Ratten wurden in0,2 M einbasischem Kaliumpbosphatpuffer, pH-Wert 7,4, homogenisiert und mit lOOOfacher Schwerkraft 15 Minuten lang bei 5 0C zentrifugiert. Die. überstehende Flüssigkeit, die die Mikrosomar-Fraktion enthielt, diente .als. Quelle für das Cholesterin-Veresterungs-Enzym, Fett-Acjrl CoA: Cholesterinacyl-Transferase (ACAT). Ein Gemisch aus 50 Teilen überstehender Webennieren-Lösung, 10 Teilen Rinderserumalbumin (50 mg/ml), 3 Teilen Testverbindung (endgültige Konzentration 5,2 /Ug/ml) und 500 Teilen Puffer wurde 30 Minuten lang bei 37 0C vorinkubiert. Eine Kontrollmisehung ohne die TestVerbindung wurde hergestellt und in der gleichen Weise behandelt. Die Lipide aus dem Inkubationsgemisch wurden in ein organisches Lösungsmittel extrahiert und mit Hilfe der Dünnschicht-Chromatographie getrennt. Die Cholesterinester-Fraktion wurde in einem Szintillationszähler gezählt. Eine*statisch signifikante Inhibition des ACAT-EnzynB
.' " - -' · - : ' '. - ' - .' . ' ' ^2
ist dos Kriterium für die Wirksamkeit.
Die Ergebnisse aus dieser Prüfung von repräsentativen
erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle I -enthalten«. : ' :.-.-'..' . .
' . .- '.- ..' ' ' Tabelle I, . . : ; ' . .. ' ' V6Fbl"ft3ung· .. · -, \ . : ... ' Inhibition, %
1-. (2~Phenoxypropionyl)~4-(2»pyrazinyl) piperazin ....-..·'-. - ' 30/5
" l-PIiienylacetyl--4-(2-c'hinoxalinyl)'piperazin-.- 40,1
.l-.(2-terte-B-ufcylbenzoyl)-4-(2-py.razinyl)- .-· ' 39,7
piperazin · .' - ,V : ' . '- · ' " -
. l-0ctanOyl-4-(2-pyrazInyl)piperazin 33,6
l-(2,4-Dichlorphenylacetyl)--4-(2~pyrazinyl)- 32,2
piperazin- .... . . ' , ....... ' . ' . .'
l-(£~Chlprphenyl)-4'-phenylavcetylpiperozin - 73#3
,.1« (3,4»Dichlörphenyl acetyl )-4«(2-pyrazinyl )-
,piperazin; . ' V- . ' '' 38,3
l-Phenyl-4"»phenylacetylpiperazin 34,6
l™(£~Nitrophenylacetyl)-4-(2»pyrazinyl)piper-
azin · . ; ' ' : ; v. : ' . . : '; 36,4 - -
' !•"(£"»Chlorphenyl)»2~fnethyl-=4-phenylacetyl-
piperazin" : . . ' · ' 88,1
l-»Pentafluorbenzoyl~4»(2~pyrazinyl)piperazin 31,2
^j^^·- Butyl~4~(2«-pyraziny 1)-l~piperazincarbo.xami-d . ' . : _ ' ...... 35,4
Äthyl~b~^-(2-pyrazinyl)-l-piperazi;necarbox-ii·." '
cimidq/Benzoaf , ' ' ' . ' /42,2
! »(2-Thiazolyl)»4-o^tolylacetylpiperazin 32,6
l-P!ienylacetyl-4-(2-chinolyl)piperazin'; ' 89,7
l«,/5«.(£«-Chiorbenzoyl)valeryl/~4~(2-pyrazinyl)- 4.7,4
piperazine -: ', ' . .
Verbindung Inhibition, %
l-^-(£-Chlorp"henoxy)-2-methylpropionyl7-4- 54,1 (2-pyrazinyl)piperazin
-^Ά— (2-Pyrazinyl)-l-piperazinecarboxaniidq7 30,6
enzoesaure
l-(Pentadecaf luoroctanoyl)-4--(2^pyrazinyl) 39,0
piperazin ^
l~(Ö-Methoxy-2-pyraz-inyl)-4-phenylacetyl- 38,1
piperazin
l-/G-jg-Chlorphenyl)hexanoyl/-4-(2-pyrazinyl) 68,9
piperazin
N-Phenöt!iyl-4-(2-pyrazinyl)-l-piperazinthio~ 33,0 carboxamid
4 '-isopropyl^-C^-pyraziny^-l-piperazin- 5G/0
thiocarbdxanilid
N-Cyclohexyl-4-(2-pyrazinyl)-l-piperazin- 31,0
thiocarboxamid
4*-Chlor-4-(2-pyrazinyl)-l-piperazinthio- 31,0
carboxanil id . · .
N-Äthyl-4-(2-chinolyl)-l-piperazinthiocar- 4B,0
boxamid
N-Äthyl-4-(ö-methoxy-2-pyrazinyi)-l-pipcra- 40,0 zincarboxamid
Die Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit, die Lipiclspiegel bei Säugetieren zu senken, geprüft. Die Verbindungen wurden oral mit der Nahrung vermischt an Gruppen von vier männlichen Ratten vom Stamm CCBS, CD, SD von Charles
: . , . ... , ' .· . . . '. /14: · :
River Breeding/Laboratories, Inc«Wilmington/ Massachusetts verabreicht. Eine Kontrollgruppe von acht Ratten bekam nur die Nahrung; die Testgruppe erhielt die Nahrung plus 0,1 Masse% äer Testverbindunga Nach einer Behandlungsdauer von 5 Tagen wurden die Serumcholesterin- und Triglycerid-Konzentratiönen durch direkte enzymatische Verfahren mit Hilfe eines Centrif ichem^ -?Autoanalysiergerätes System 400 (Union Carbide Co») bestimmt« Die Cholesterin-Konzen-' tr'ationen wurden durch das kombinierte Cholesterinesterase-Cholesterinoxidase-Verfahren von Roeschlau, ue aey Zeit, Klin* Chenu Kiln* Biocbem«, 12, 226 (1974) bestimmte Die Bestimmung der Triglyceride erfolgte mit Hilfe des kombinierten Verfahrens der * durch Lipase katalysierten Hydrolyse von Triglyceriden zu Glycerin und freien Fettsäuren (Bucolo, G9 und David, Ws, Clin# Cheme, W1 476 (1973) und^Vahlefeld, A, W,, in'""Methods of Enzymatic Analysis", Bd« 4, Bergemeyer, M0 D0, Herausgeber, Academic Press, New York, NY (1074), .Se 1831 - 1835) und der enzymatischen Oxydation des Glycerins, das zur Erzeugung von gefärbtem Formazan (Stavropoulos, W9 Ss und Crouch, P»s D1, Clinv Cherru, 20, Nr* 7. 857 (1974)) führt* Veränderungen bei den Serumlipiden werden als prozentuale Senkung im Verhältnis zu den Werten von Kontroll tieren, die keine medikamentöse Behandlung erhielten, angegebfen« Die Verbindungen, die zu einer statistisch signifikanten Senkung sowohl bei Sterin als auch den Triglyceriden führten, werden als aktiv angesehena Die Ergebnisse dieser Versuche bei repräsentativen Tieren sind in Tabelle II aufgeführt«
Tabelle II
Verbindung % Senkung von Serum
„ . Sterin Triglycerider.
1-(n-Chlorphenylacetyl)-4-(2-py-
razTnyl)piperazir> , . 45
!-(Pentadecafluoroctanoyl)-4-(2-
pyrasinyl)piperazin 47 74
l-(2-Pheno:iypropionyl)-4-(2-pyra-
2inyl)piperazin G2
l-(2-Pyrazinyl)-4— (3-pyridylcar-
bonyl)piperazin 30
l-.(2/4-Dichlorphenylacetyl)-4-(2-pyrazinyl)piperazin 44
l-(2-r'yrazinyl)-4-(£-fcolylacefcyl)
piperazin 49
l-(2-Pyrazinyl)-4-(ni-fcolylacetyl)
piperazin ~* 40
" ι .
l-(2-Mefchy]phenylacefcyl)-4-(2-pyra-.
2inyl)piperazin 55
l-(£-Chlorphenyl)-2-mefchyl-4-phe- , nylacctylpiperazin 61
l-(£-C!ilorphenylacetyl)-4-(2-pyra-
zinyl)piperazin 51
l-Phenylacetyl-4-(3-pyridylmethyl)
piperazin , 34
N-Athyl-4-(2-pyraζinyl)-l-pipera-
zincarboxamide 43
N-Mefchyl~4-(2-pyrazinyl)-l-pipera-,zincarboxamid ; ' 33 ,
4'-Chlor-4-(2-pyrazinyl)-l-pipera-
zincarboxanil i.ci 33
l-nenzol-4-(2-pyrazinyl)piperazin 30
1-1 !cp 'ca f luorbu ty royl-4-( 2- pyrazinyl) piperazin 51
Tabelle II (Fortsetzung)
Verbindung . % Senkung von Serum
Sfcerin Triglyceriden
l~Cyclopropylcarbonyl-4- .
(2-pyräzinyl)pi.perazin . 37
l~Phcnyiacefcyl-4-(2-chinol-
yl)pipe.ra-zin / 69 53
l-/5"~(p-»ch.lOrbenz0yI)valer- '
yl/-4~C2-pyrazinyl)piperdzin- 45
aet hy I«pr op io ηγ/ζρ razinyl)piperazin 42
l»(ö-.Mefchoxy-2-pyr--azinyl)-4-phenylacetylpiperazin 56
l^(£clQpy)exanoyli7
-~4~(2«-^yrazinyl) piperazin 30
'N4iethyi:-4-(2.- pyrazinyl )-l-piperazinfchiocarboxamid ! 31
49-Cyono-4-(2-pyrazinyl)-l~piperazinthiocarbOxanilid 55
N-Phenäfchy1-4-(2-pyrazinyI)-I-plperazinthiocarboxanid 16
N~Phenyl~4~(2«pyrazinyl)~l~ piperazinthiocarboxar.iid 52
2V68~Dichlor~4~(2-pyrazinyl) ^l-piperazinthiocarboxonilid 37
2'-Chlo:r-4-(2-pyrazinyl)-l"-
piperazinthiocarboxanilid 49
2fi-Fluor»4-(2-pyrazinyl)-l- .,
piperazincarboxanilid .21
N-Cyclohexyl-4-('2^pyrazinyl) -l-piperazinthipcarboxami'd . , ; 43
4'~Chlor-"4~(2-pyrazinyr)-lpiperazinfchiocarboxanil io' 49
4J-Fluor-4-(2-pyraz.inyl)-lpiperazinühiocarböxanilid ' 37
N-Athyl-4-(6-nefchoxy-2-pyrazinyl).-.
—l«?piperazincarboxa.mid 38
Die Verbindungen wurden weiter auf ihre Fähigkeit hin geprüft/ den Aorten-Steringehalt ohne Beeinträchtigung des Gerunisterins zu senken.
Einen Tag alte Hähne wurden auf eine Diät gesetzt; die aus Mengfutter für Dunghühner mit einem Zusatz von entweder 20 g Cholesterin (Kontrollgruppe) oder 20 g Cholesterin und 525 mg Testverbindung (für die medikamentös behandelten Gruppe) je kg Futter bestand» · Für das Kontrollfutter wurden 20 g Cholesterin in 200 ml, Chloroform gelöst in 1 kg Ounghühner-Mengfutter eingemischt, und dann wurde das Chloroform durch Verdampfen entfernt.
Für die medikamentös behandelte Gruppe wurden 525 mg der Testverbindung in Ϊ00 ml Chloroform gelöst, in das noch obiger Beschreibung zubereitete Futter eingemischt/ und dann wurde das Chloroform verdampft.
Es wurden jeweils drei Hähnchen in einem Käfig untergebracht und mit Wasser und ihrem jeweiligem Futter 14 Tage lang nach Belieben versorgt. Das Blut wurde durch Herzrpunktion gewonnen/ und das Serum wurde verseift (Trinders, ?,, Analyst, 77/ 321 (1952))und extrahiert und der Cholesteringehalt bestimmt (ZlatkiS/ A,, u, a,, D, Lab» Clip,' Med,/ 4I-/ 436 (1953)), Die Aorten wurden entfernt/ von anhaftendem Gewebe befreit und der Steringehalt nach den oben erläuterten Verfahren bestimmt, Verbindungen, durch die der Steringehalt der Aorta statistisch ohne Auswirkung auf dos Serumsterin gesenkt wird/ werden als aktiv angesehen. Die Ergebnisse dieser Prüfung mit repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle III aufgeführt.
Tabelle III
Verbindung
Ergebnis
l-(£.~Me thylpheny !acetyl )-4<r(2-pyrazi nyl) pi· perazln .-. ·'· ·. · '.'' .'
l-,(2-Pyrazinyl)«-4-(£»fcolylacetyl)pipera2in
l-(3f4-Dichlörpheny !acetyl)-4-=(2~pyrazi nyl) piperazin ' ; . ' · . . . / ·
«trifluor-£-
toluoyl)pipenazin
l-Phenyl-»4"°pheny|acetylpipepazin
l-(.£-Nitrophenyi.acetyl)-4-(2-pyrazinyl)pi;per.ä-
2 ',6 '-Dich!or-4«-(2~pyrazinyl)--i-piperazinear« boxanilid
N-lVlethyl-4-»(2-pyrazinyl)-'l~piperazinthiocarboxamid .,-' ; · :
4 '-»Cyano-4«(2'-pyraz iny l)-l-p iperazi nth iocar-
boxanilid . ' ' ' . .
N-Phenyl-~4-(2-pyra2inyl)-l~piperazinthiocarboxamid
N™Äthyl~4-(2«'pyrazinyl)'»l«piperazinthiocar-boxamid
aktiv aktiv
aktiv
aktiv aktiv
aktiv aktiv aktiv aktiv aktiv aktiv
Wenn die Verbindungen für den oben genannten Zweck verwendet werden, können sie mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermitteln, z· B# Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln und dergleichen, kombiniert werden und können oral in Form von Tabletten, Kapseln, dispergierbaren Pulvern, Granulaten, Suspensionen, die beispielsweise etwa 0,5 % bis 5 % Suspendiermittel enthalten, Sirupen, die beispielsweise etwa 10 % bis 50 % Zucker enthalten, und Elixieren, die beispielsweise etwa 20 % bis 50 % Äthanol enthalten, und dergleichen, oder parenteral in Form von sterilen injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die etwa 0,5 bis 5 % Suspendiermittel in einem isotonischen Medium enthalten, verabreicht werden· Diese pharmazeutischen Präparate können zum Beispiel etwa 0,5 % bis zu etwa 90 % des Wirkstoffes in Verbindung mit dem Trägermittel enthalten, und weisen meistens zwischen 5 und 60 Masse% davon auf.
Die antiatherosklerotisch wirksame Dosis des Wirkstoffes, der für die Verringerung des Cholesterinestergehaltes der Arterienwände eines Säugetieres verwendet wird, kann je nach der verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung und der Schwere des zu behandelnden Falles variieren. Im allgemeinen werden jedoch zufriedenstellende Ergebnisse erzielt, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer täglichen Dosis von etwa 2 mg bis etwa 500 mg je kg Körpergewicht des Tieres verabreicht werden, und zwar vorzugsweise in kleineren Dosen zwei- bis viermal täglich oder in Dauerfreisetzungsform, Bei den meisten großen Säugetieren beträgt die tägliche Gesamtdosis von etwa 100 mg bis etwa 5000 mg, vorzugsweise von etwa 100 mg bis 2000 mg. Zur inneren Anwendung geeignete Dosisformen enthalten etwa 25 bis 500 mg aktive Verbindung in innigem Gemisch mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch annehmbaren Trägermittel. Dieser Dosisplan kann so festge-
/20
legt werden,;'.daß die optimale therapeutische Reaktion erzielt wirds Beispielsweise können mehrere kleinere Dosen täglich verabreicht werden, oder die Dosis kann proportional reduziert werden/ wie es durch die Bedingungen der therapeutischen Situation angemessen erscheint« Ein deutlicher praktischer Vorteil ist es, daß diese aktiven Verbindungen sowohl auf oralem als auch auf intravenösem, intramukulärem oder subkutanem Wege,, wenn es erforderlich ist, verabreicht werden können« Feste Trägermittel sind Stärke, Lactose, Dicalciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Saccharose und Kaolin, während flüssige Trägermittel steriles Wasser, Polyäthylenglycole, ni'cht.ionische oberflächenaktive Mittel und Speiseöle wie Mais-, Erdnuß« und Sesamöle, je nach der Beschaffenheit des Wirkstoffes und der vorgesehenen jeweiligen Verabreichung s form umfassen« Adjuvanzien, wie sie gewöhnlich bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, 'können sich vorteilhaft erweisen, wie Geschmacksmittel, Farbstoffe, Konservierungsmittel und Antioxydationsmittel, Z9 B« Vitamin E, Ascorbinsäure, BHT und -BHA1, ' ' ' - . .
Unter dem Gesichtspunkt einer einfachen Herstellung und Verabreichung sind feste Zusammensetzungen, vor allem Tabletten und Kapseln mit fester oder flüssiger Füllung die bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzungen» Die orale Verabreichung der Verbindungen wird bevorzugt» Diese aktiven Verbindungen können auch parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden« Lösungen oder Suspensionen dieser aktiven Verbindungen können als freie Base oder pharmakologisch annehmbares Salz in Wasser entsprechend mit einem oberflächenaktiven Mittel wie Hydroxypropylceliulo.se vermischt hergestellt werden* Dispersionen können gleichfalls in Glycerin, '.flüssigen .Polyäthylen-·, glycolen und Mischungen derselben in ölen hergestellt Werdens Unter normalen Lagerungs- und Anwendungsbedingungen
enthalten diese Präparate ein Konservierungsmittel, um das Wachsen von Mikroorganismen zu verhindern·
Die zur Injektion geeigneten pharmazeutischen Formen umfassen sterile wäßrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die improvisierte Zubereitung steriler injizierbarer Lösungen oder Dispersionen, In allen Fällen muß es eine sterile Form sein/ die bis zu dem Grad flüssig sein muß, daß sie leicht gespritzt werden kann» Sie muß unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen haltbar sein und nuß gegenüber der verunreinigenden Wirkung von Mikroorganismen wie Bakterien und Fungi geschützt sein. Das Trägermittel kann ein Lösungsmittel oder ein Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Wasser, Äthanol, Polyol (z, B» Glycerin, Propylenglycol und flüssiges PoIyäthylenglycol) geeignete Gemische davon und pflanzliche Öle enthält*
Aus.f ührunqsb.eispiele:
Die Erfindung wird in Verbindung mit den folgenden spezifischen Beispielen ausführlicher erläutert, die den Geltungsbereich der Erfindung in keiner Weise einschränken sollen.
Deispiel 1 l-(2,4-Dichlorphenylacetyl)~4-(2-pyrazinyl)piperazin
Eine Lösung von 6,15 g 2,4-Dichlorphenylessigsäure und 22,G ml Thionylchlorid in 20 ml Methylenchlorid wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und eine Lösung des Rückstandes in 30 ml Benzol wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 4,92 g l-(2-Pyrazinyl)piperazim und 3,80 g Triethylamin in 30 ml Benzol gegeben« Das Gemisch wurde 1 Stunde lang am Rückfluß gekocht, anschließend noch heiß filtriert, . >.
' ·- . '.·.' /22.!
Uaa Pil trot wurde mit verdünntem Natriumhydroxid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und aus Äthanol rekristallisiert, so daß 7,43 g des verlangten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 125 0C gewonnen wurden«,
Die als Beispiele 2 bis il in Tabelle IV aufgeführten Produkte wurden nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe herge stellt*
Tabelle IV Beispiel
Name Kris ta11 is·- Lösungsmittel
F.P. O C
l-(rn-Giilorphenylacetyl)-4-(2-pyraziriyl)-piperazin Methanol
84-36
1-((D-LIe thy !phenyl acetyl) -4- (2- pyrazinyl)· pipeVazin Athyluceta t: Hexane
92-94
l-(2-Pyrazinyl)-4-(£-tolylacetyl)pipera-
z in
"Äthanol :\-'asser
82-03
l-(3/4-Dichlorphenylacetyl)-4-(2-pyrazinyl) piperazin Acetonitril
125-126
1-( 2-Pyraz i nyl )-4-(rn-tolyla ce tyl) piperazin MethylenchloridiMexan
OO"
1-(£-Nicropheny!acetyl)-4-(2-pyrazinyl)-piperazin Athylacetat
124-126
l-(2-''ethylphenyl8cetyl)-4-(2-pyrazinyl)· piperazin Äthylacetat riiexan
95-96
l-(£-chlorphenylacetyl)-4-(2-pyrazinyl)-piperazin Äthylaceta t
130-132
Fortsetzung Tabelle IV , /24.
Beispiel Name Kristallis*- F-FV 0-0C
Lösungsmittel
. . 1-Heptaf luopbutyroyl-4-(:2«pyrazinyl')- Öl
piperazin
l-/2-(£-Chlorphenoxy)~2-niethylpropionyl7~ Äthylacetat 99-100 4-\2-pyraz'inyl) piperazin
Beispiel 12 l-Phenylacel;yl-4-(2-chinoxalinvl)pipePc)zin
Zu einer Lösung von 6,42 g 2~(l~Piperazinyl)chinoxalin und 3/65 g Triäfchyla'min in 60 ml Benzol wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 4/64. g Phenylacetylchlorid in 30 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht, dann noch heiß filtriert. Durch Eindampfen des Filtrates und Rekristallisation aus Benzol wurden 5#2 g des verlangten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 158 0C gewonnen.
Die in Tabelle V als Beispiele 13 bis 25 angeführten Produkte wurden nach der Verfahrensweise von Beispiel 12 unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe hergestellt, .- '..
. Tabelle V Kristallis«-· Lösungsmittel 114-115
Methanol 140-141
Beispiel Name Äthanol '.Wasser 72-73 87-89
13 l~(2-Phenoxypropionyl)-'4^(2°pyrazinyl)°" piperazin Äthanol^Wasser Methylenchlo- ridiHexan 123-124
14 l»(£-tert»»Butylbenzoyl)«'4-(2-pyrazinyl)~ piperazin Äthanol 93-94
15 16 l~Octanoyl-4-(2~pyrazinyl)piperazin 1~(2-Pyrazinyl)-4~(3-pyridylcarbonyl)- piperazin Äthylacetat:Hexan 122-123
17 l<-(2-Pyrazinyl)-4-(ö4 # ^7 oc -tr if luor-α- toluGyl)piperazin . *~ Äthanol
18 l-Phenyl-4-phenylacetylpiperazin
19' l*Cp-Chlorphenyl)-2-tnethyl-4!-phenyl-
(jpy acetylpiperazin
20 l-Phenylac'et.yl-4-(3-pyridylmethyl)' piperazin
oil
21 l~Benzoyl-4-'(2-pyrazinyl) piperaz in
Äthanol :VYasser
109-111
Fortsetzung Tabelle V Beispiel
Name Kr is ta 11 is.-Lösungsmittel
F,P.
22 l-Cyclopropylcarbonyl-4-(2-pyrazinyl)-piperazin
23 l-Pentafluorbenzoyl-4-(2-pyrazinyl)-piperazin
24 l-Phenylacetyl-4-(2-quinolyl)piperazin
25 l-(Pentadecafluoroctanoyl)-4-(2-pyrazinyl)piperazin
26 l-(6-Methoxy-2-pyrazinyl)-4-phenylacetylpiperazin
Äthylacetat: Hexan 94-95
ÄthanoltWasser 120-121
Acetonitril 135-138
SO % Äthanol 82-84
Äthylacetat 133-135
'. . '·' . .. · -.·:' .'. '. /Ψ?
Beispiel 27 t
2' /6 '-DichXorH—(2~pyrazinyl)"-l~piperazincarboxanilid
Eine Lösung von 1,88 g 2,6-Dichlorphenylisoeyanat in 25 ml wasserfreiem Äther wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1,64 g 1~(2-Pyrazinyl)piperazih in 250 ml wasserfreiem''Äther gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt, und der Feststoff wurde gesammelt und aus Äthanol rekristallisiert und ergab 3,12 g des verlangten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 179 °C„
Die in Tabelle VI als Beispiele 28 bis 32 angeführten Pro~ dukte wurden nach der Verfahrensweise von Beispiel 27 unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe hergestellt« ..;
Tabelle VI Beispiel
Name Kris tall is«- Lösungsmittel
F.P. 0C
N-Äthyl-4~(2-pyrazinyl)-l-pipero!zincarboxamid
Äthanol 169.5-171.5
N-Methyl-4-(2-pyrazinyl)-1-piperazincarboxamid
Äthanol 120-122
4'-Chloro-4-(2-pyrazinyl)-l-pipenazincarboxanilid
Äthanol 155-157
N-jter_t. -Butyl-4-(2-pyrazinyl)-l-pipera- Äthanol zincarboxomid 201-203
Äthyl-£-/4-(2-pyrazinyl)-l-piperazincarboxamidq/benzoat
Benzol 1G3-165
Beispiel 33 .l~(p<-Chlorphenyl.).~4-phenylac.etylpiperazin
Zu einer kanten Lösung von 8,09 g p-Chlorphenylpiperazinhy.droehlorid und 40 ml 10 %igem Natriumhydroxid in 60 ml Wasser wurden tropfenweise unter Rühren 4,64 g Phenylace'cylchlorid gegeben« Das Gemisch ./wurde 1 Stunde lang gerührt und anschließend mit 2 N Salzsäure neutralisierte Der Feststoff wurde gesammelt und aus ÄthanoI-V/asser rekristallisiert und ergab 4,2 g des verlangten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 94.'0C,..
Beispiel 34
l-pipera_zincarboxamidoJ7benzoesäure
Eine Lösung von. 6,69 g Äthyl-p-^i—(2-pyrazinyl)-l~piperazincarboxamido_7bejizoat und 1,32 g Kaliumhydroxid in 90 ml 80 %igem Äthanol wurde 18 Stunden lang unter-Rückfluß gekocht«, Das Gemisch wurde gekühlt und mit 90 mlWasser verdünnt, anschließend mit konzentrierter Salzsäure angesäuert» Der Feststoff wurde gesammelt und aus Isopropanol rekristallisiert und ergab 3,5 g des verlangten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 243 bis 245 °Ce
Beispiel 35 l-(2-ThiazQlyl)~4~p-tolylacetylpiperazin
Ein Gemisch von 20,5 g 2-ßromthiazol, 15,0 g wasserfreiem Piperazin, 15,0 g Natriumcarbonat und 30 ml Amylalkohol
... ' ' '
wurde 4 Stunden, lang unter Rückfluß gekocht, anschließend ' 48 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen gelassen und filtrierte Das Filtrat wurde mit vier 10-ml-Portionen von 3 N Salzsäure extrahiert. Die Extrakte wurden zusammengenommen, und die vväßrige Schicht wurde mit 10 N Natriumhydroxid bis auf einen pM~Wert von 12 bis 13 basisch gemachte Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit drei 50~ml-Portionen Chloroform extrahiert* Diese Extrakte- wurden
zusammengenommen, getrocknet und unter Vakuum zu einem gelben öl eingeengt. Dieses öl wurde bei 90 C/20 mm auf einer Kugelrohr-Apparatur destilliert und ergab 16,79 g l-(2-Thiazolyl)piperazin in Form eines farblosen
Das l-(2-Thiazolyl)piperazin wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials nach Rekristallisation aus Äthanol in das verlangte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 111 °C in einer Ausbeute von 57 % umgewandelt^
Beispiel 36
5-p- Chlorbenzoylvaleriansäure (L, F, Fieser, u, a., 3, Am, Chem. Soc,, 70, 3197 (194S)) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und ergab das verlangte Produkt nach Rekristallisation aus Äthanol in einer Ausbeute von 74 % mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 140 °C#
Beispiel 37
Zu einer Lösung von 101 g Äthyladipat in 500 ml Benzol wurden langsam 120-ml Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 4 1/2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht/ gekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde dreimal aus 500 ml Benzol eingedampft, so daß 113 g gelbe Flüssigkeit gewonnen wurden.
Ein Gemisch von 155 g Aluminiumchlorid, 200 ml Dichlorτ metha.n und 77 ml p-Chlorphenol wurde in einem Eis-Wasser-Bod auf 3 0C gekühlt. Die obigen 113 g der gelben Flüssig keit wurden langsam unter Rühren über einen Zeitraum von 3 Stunden zugesetzt, wobei die Temperatur unter 5 0C gehalten wurde. Das Gemisch wurde über Nacht im Kühlschrank
/32
aufbewahrt, dann auf 50 0C erwärmt, 1 Stunde lang gerührt, und langsam in 1,5 Liter Eiswasser, das 200 ml 37 %ige Salzsäure enthielt, gegossen. Das resultierende öl wurde gesammelt und eingedampft, so daß 159,1 g gelbbrauner Feststoff gewonnen wurden« Zu einer Lösung dieses Feststoffes in 400 ml Äthanol wurden langsam 80 g 85 /o.iges Kaliumhydroxid gegeben,. Nach Abstehen über 1/2 Stunde wurden 100 ml Wasser zugesetzt, die Lösung wurde gerührt und 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, dann gekühlt und eingedampffcV Der Rückstand wurde in einem Liter Wasser gelöst, mit 37 %iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt, und öer Feststoff wurde gesammelt und zweimal aus Äthanol rekristallisiert, so,daß 69,5 g orangefarbener Feststoff gewonnen wurden«
Eine 55~g»Portion Zink wurde mit 5,4 g Quecksilber(II)-chlorid, 90 ml Wasser und 3 ml konzentrierter Salzsäure kombinierte Dazu wurden nacheinander 35 ml Wasser, 80 ml 37 %ige Salzsäure, 45 ml Toluol und 35 g des obigen orangefarbenen Feststoffes gegeben* Die Umsetzung erfolgte 24 Stunden lang unter Rückflußkochen, wobei 25-ml-Portionen von 37 %iger Salzsäure im Abstand von 6 Stunden zugegeben wurden« Das Reaktionsgemisch würde gekühlt, mit Wasser verdünnt und die organische Schicht abgetrennt und auf einer kugelrohr-Apparatur destilliert, so daß (bei 138 - 142 0C/. 50 mm) 26,3 g farblose Flüssigkeit gewonnen wurden» Diese Flüssigkeit wurde mit Palladium-auf-Holzkohle Katalysator hydriert und ergab 25,2 g farblose Flüssigkeit* Eine Lösung von 15 g dieser Flüssigkeit und 14 ml Sulfonylchlorid in 200 ml Benzol wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, 'gekühlt, eingedampft und mit drei 200-ml-Portionen Benzol extrahiert, so daß 16,7 g 6-(p~Chlorphenyl)hexanoyl- chlorid als orangefarbenes öl gewonnen Wurden« Das 6-(£-Chlorphenyl)hexanoylchlorid wurde wie in Beispiel beschrieben umgesetzt und brachte das verlangte Produkt in einer Ausbeute von 70 % nach Rekristallisation aus Äthylacetat, mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 89 0C.
/33
Beispiel 38 ,
N~Mel:hvl-4-(2-pvrazinyl)-l--piperazinthiocarboxamicl
Zu einer Lösung von 6,50 g l-(2-Pyrazinyl)piperazin (US-PS 2.606,906) in 40 ml wasserfreiem Äther wird1 eine Lösung von 2,92 g Methylisothiocyanat in 40 ml wasserfreiem Äther tropfenweise in einem Zeitraum von 10 Minuten gegeben· Diese Suspension wird 1 Stunde lang gerührt, und der Feststoff wird gesammelt und gewaschen. Dieser Feststoff wird in einem Gemisch von 200 ml Benzol und 50 ml" Äthanol unter Erhitzen gelöst und anschließend 48 Stunden ,lang auf Raumtemperatur gekühlt. Der resultierende Feststoff wird in 400 ml Äthanol:Äthylacetat (1:3) gelöst, auf 200 ml eingeengt und abgeschreckt. Der resultierende Feststoff wird gesammelt und ergibt 4,34 g des verlangten Produktes in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 200 0C,
Beispiel 39
4 '-Cyano-4-C2-pyrazinyl)-!-l-piperazinthiocarboxanil id
Zu einer Lösung von 4,92 g l-(2-Pyrazinyl)piperazin in 45 ml wasserfreien Äther wird eine Aufschlämmung von 4,8 g p-Cyaiiopbcnylisothiocyoriat in 45 ml wasserfreier.: Äther ' tropfenweise in Laufe von 10 Minuten gegeben. Das Genisch wird 30 Minuten lang gerührt und der resultierende Feststoff gesammelt. Dieser Feststoff wird in einem Gemisch von 200 ml Benzol und 200 ml Äthanol gelöst und anschließend gekühlt. Der resultierende Feststoff wird gesammelt, so daß 6,95 g des verlangten Produktes mit einem.Schmelz-· punkg von 208 bis 210 0C gewonnen werden. ,
Seispiel 40 N-P|}ena'thyl-4-(2-pyrazinyl)-l-piperazinthlocarboxamid \
Zu einer Lösung von 4,92 g l-(2-Pyrazinyl)piperazin in 30 ml wasserfreiem Äther wird tropfenweise über einem Zeitraum von 10 Minuten eine Lösung von 4,89 g Phenäthylisothio-
cyanat in 30 ml wasserfreiem Äther gegeben« Weitere 30 ml wasserfreier Äther sind .erforderlich, um das Rühren 30 Minuten lang fortsetzen zu können* Der resultierende Feststoff wird gesammelt, in 100 ml Benzol und 25 ml Äthanol gelöst und gekühlt«, Der resultierende Feststoff wird gesammelt und ergibt 5,68 g des verlangten Produktes in Form eines weißen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 163 0C0
KljL^l^i^iU^Ilrnli l-'piperaz i η thioca rboxan i 1 id
Zu einer Lösung von 4,92 g 1~(2-Pyrazinyl)piperazin in 50 ml wasserfreiem Äther wird im Laufe von 10 Minuten tropfenweise eine Lösung von 6,12 g 2,6-Dichlorphenylisothiocyanat in 50 ml wasserfreiem Äther gegebene Das Gemisch wird 15 Minuten lang gerührt, und der resultierende Feststoff wird gesammelt« Dieser Feststoff wird unter Erwärmen in einem Gemisch von 200 ml Aceton und 150 ml Methanol gelöst und anschließend gekühlt*, Der resultierende Feststoff wird gesammelt und ergibt 5,29 g des verlangten Produktes in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 227 0C*
42
28 -Cfa 1 or -°4 - (2- Eyjr^JjQYllr^rg- JJLep a ζ i η t.h i ό c ar bo xa η i 1 i d
Zu einer Lösung von 4,92 g l-(2-Pyrazinyl)piperazin in 50 ml wasserfreiem Äther wird im Laufe von 5 Minuten tropfenweise eine Lösung von 5,08 g 2-ChlorphenyIisothiocyanat in 50 ml wasserfreiem Äther gegebene Das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt, und der resultierende Feststoff wird gesammelt« Dieser Feststoff wird aus 430 ml Äthanol rekristallisiert, so daß 7,41 g des verlangten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 169 C gewonnen werden* .
Beispiel 43 4*-Isopropyl--4~(2"Pvrazinvl)-l-piperazinfchiocarboxanilid
Zu einer Lösung von 4,92 g l-(2-Pyrazinyl)piperazin in 50 ml wasserfreiem Äther wird im Laufe von 5 Minuten tropfenweise eine Lösung von 5,31 g 4-Isopropylphenylisothiocyanat in 50 ml wasserfreiem Äther gegeben· Das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt/ und der resultierende Feststoff wird gesammelt und aus 150 ml Äthanol rekristallisiert, so daß 9/31 g des verlangten Produktes in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 171 0C gewonnen werden*
Beispiel 44 N-Cvclohexvl-4-(2-pvrazinyl)-l-piperazinthiocarboxamid
Zu einer Lösung von 4,92 g l-(2-Pyräzinyl)piperazin in 50 ml wasserfreiem Äther wird im Laufe von 5 Minuten tropfenweise eine Lösung von 4,2 g Cyclohexylisothlocyanat in 50 ml wasserfreiem Äther gegeben» Das Gemisch wird 35 Minuten lang gerührt, und der resultierende Feststoff wird gesammelt und aus 50 ml Äthanol rekristallisiert, so daß 7,58 g des verlangten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 178 0C gewonnen werden·
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Beispiel 45 4'-Chlor-4-(2-pyrazinyl)-l-piperazinthiocarboxanilid
Zu einer Lösung von 4,92 g l-(2-Pyrazinyl)piperazin in / 50 ml wasserfreiem Äther wird im Laufe von 5Minuten tropfenweise eine Lösung von 5,08 g4*Chlorphenylisothiocyanat in 50 ml wasserfreiem Äther gegeben« Das Gemisch wird 30 Minuten lang geführt, und der resMltier Feststoff wird gesammelt und aus 550 ml Äthanol rekrigtallisiert, so daß 7,92 g des verlangten Produktes in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 210 0C gewonnen werden·
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. ' ' · . '' :. ' . ' -.' : ' .' /36 :
Beispiel 46
4'-,Fl uor~4-(2-pyraz i nyl) -1-p iperaz in fch ioca rboxa nil id
Zu einer Lösung von 4,92 g l-(2-Pyrazinyl)piperazin in 50 ml wasserfreiem Äther wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 4,59 g 4-Fluorphenylisothiocyanat in 50 ml wasserfreiem Äther gegeben« Das Rühren wird 30 Minuten lang fortgesetzt, und der resultierende Feststoff wird gesammelt. Dieser Feststoff wird in einem Gemisch von 200 ml Äthanol und 75 ml Aceton unter Erwärmen gelöst, anschließend auf 200 ml eingeengt und gekühlt, so daß 7,43 g des verlangten Produktes in Form eines weißen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 197 0C gewonnen werden*
Beispiel 47 N-Ȁthvl-4-(2-chinolyl)-i-piperazinthiocarboxamid
Ein Gemisch von 20,7 g 2-Chlorchinolin, 15 g wasserfreiem Piperazine 15 g pulverisiertem Natriumcarbonat und 30 ml wasserfreiem Äthanol wird 8 Stunden lang unter Rühren in einem mit einem Fallenkühler nach Dean-Stark ausgerüsteten Kolben am Rückfluß gekocht. Das. Gemisch wird mit 100 ml Chloroform verdünnt und filtriert» Das Filtra.t · wird zweimal mit VVasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat unter Vakuum zu einer braunen Halb-Flüssigkeit eingeengt« Eine 200-ml-Portion Chloroform wird zugesetzt und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird mit vier 10-ml-Portiohen 3 N Salzsäure extrahiert. Die Extrakte werden zusammengenommen, und die Chloroformschicht wird aufgehoben. Die wäßrige Schicht wird mit 10 N Natriumhydroxid bis auf einen pH-Wert von 13 basisch gemacht und anschließend mit drei 50-ml-Portionen Chloroform extrahiert, Die Chloroformextrakte werden zusammengenommen, mit zwei 5-ml-Por-tipnenWasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Dieser Feststoff wird in 30 ml Methanol gelöst und filtriert. Zu dem Filtrat werden GO ml Wasser gegeben. Der resultierende Feststoff wird ge-
sammelt/ getrocknet und ergibt 16/69 g l-(2-Chinolinyl) piperazin.
Zu einer Aufschlämmung von 4/26 g l-(2-Chinolinyl)piperazin in 30 ml wasserfreiem Äther wird tropfenweise eine Lösung von 1/74 g Äthylisothiocyanat in 30 ml wasserfreiem Äther gegeben. Das Gemisch wirdl Stunde lang gerührt/ und der resultierende Feststoff wird gesammelt und aus 150 ml Äthanol rekristallisiert/ so daß 4/43 g des verlangten Produktes in Form eines weißen kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 195 0C gewonnen werden.
. . '
Beispiel 48 N-Äthyl-4~(6-methoxy-2-pyrazinyl)-l->piperazinthiocarboxaniid
Ein Gemisch von 29/8 g 2/6-Dichlörpyrazin/ 17/2 g Piperazin und 200 ml Aceton wird 2 Stunden lang auf einem Dampfbad unter Rückfluß gekocht/ anschließend gekühlt/ und der resultierende Feststoff wird gesammelt, getrocknet und aus SO %igem Äthanol rekristallisiert/ so daß 26/Og l-^2-(6-Chlorpyrazinyll7piperazinhydrochlorid gewonnen werden» Ein Gemisch von 9/4 g l-^2-(5-Chlorpyrazinyli/piperazinhydrochlorid/ 4/4 g Natriümethoxid und 120 ml Methanol wird 19 Stunden lang unter Rückfluß gekocht/ gekühlt und mit 120 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit vier 25-ml-Portionen Chloroform extrahiert/ die zusammengenommen/ getrocknet und unter Vakuum zu einem Rückstand eingeengt werden· Dieser Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst, 2/2 g Natriummethoxid werden zugesetzt und das Gemisch wird über Nacht am Rückfluß gekocht/ gekühlt/ und es-werden 50 ml Wasser zugegeben« Dieses Gemisch wird mit vier 20-ml-Portionen Chloroform extrahiert/ getrocknet und zu einem gelben Öl eingedampft. Dieses öl wird in 50 ml Methanol erneut gelöst/ und eine Lösung von 2,2 g Natriummethoxid in 20 ml Methanol wird zugegeben. Dieses Gemisch wird 40 Stunden lang unter Rückfluß gekocht/ mit 50 ml Wasser verdünnt und mit zwei 30-ml-Portionen Chloroform extrahiert.
Die Extrakte werden zusammengenommen/ getrocknet; und zur Trockne eingeengt, so daß 6,78 g l-(G-Methöxypyrazinyl) piperazin in Form, eines gelben Öles gewonnen werden* Zu einer Lösung von 1,94 g 1~(6-Methoxypyrazinyl)piperazin in 25 ml wasserfreiem Äther wird tropfenweise eine Lösung von 0,87 g Äthylisothiocyanat in 25 ml wasserfreiem Äther gegeben. Das Genisch wird 30 Minuten lang gerührt, und der Feststoff wird gesammelt und aus 80 %igem Äthanol rekristallisiert, so daß 2,27 g des verlangten Produktes in /Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 122 0C gewonnen werden,
Beispiel 49 2-Fluor-4-(2"Pvrazinyl)-l-piperazinthiocarboxanilid
Zu einer Lösung von 4,92 g l-(2-Pyrazinyl)piperazin in 50 ml wasserfreiem Äther wird eine Lösung von 4,59 g 2-Fluorphenylisothiocyanat in 50 ml wasserfreiem Äther im Laufe von 10 Minuten gegeben* Das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt, und der resultierende Feststoff wird gesam«- melt und danach aus 200 ml Äthanol rekristallisiert,wodurch 7,04 g des verlangten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 153 0C gewonnen werden«
Beispiel 50 ^ ·: ' Vv-'-· .-;· .V" v· ' "V-.-''-..V:^ -\ -V ' ' N-Butvl-4-(2-pyrazinvl)-l-piperazinthiocarboxamid
Zu einer Lösung von 4/92: g l-(2-Pyrazinyl)piperazin in 80 ml wasserfreiem Äther wird tropfenweise im Laufe von 5 Minuten eine Lösung von 3,45 g n-Butylisothiocyanat in 50 ml wasserfreiem Äther gegeben* Das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt, und der resultierende Feststoff wird gesammelt und in 50 ml Äthanol gelöst. Durch Kühlen und die Zugabe von 2 ml Wasser werden 4,96 g des verlangten Produktes in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 97,5 bis 98,5 0C gewonnen.
Beispiel 51 N»tert-Bubyl-4~C2-pyrazinyl)~l-piperazinbhiocarboxaniicl
Zu einer Lösung von 4,92 g l-(2-Pyrazinyl)piperazin in 50 ml wasserfreiem Äther wird eine Lösung-von 3/45-g tert-Butylisothiocyanat in 50 ml wasserfreiem Äther gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt, und der resultierende Feststoff wird gesammelt und aus 50 ml Äthanol rekristallisiert/ so daß 5,85 g des verlangten Produktes in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 156 0C gewonnen werden.

Claims (2)

  1. Erfindung;sanspruch;
    · .· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    „R
    — χ „
    A-F ir-c-B '....
    worin A Phenyl, 2-Pyrazinyl, 2-Chinoxolinyl, 2-Chinolyl, ^-Chlorphenyl, 3-Pyridylmethyl, 2-Thiozolyl oder 6-Methoxy-2*pyrazinyl ist; B Phenyl, mono- oder polysubstituiertes Phenyl (worin die Substituenten Fluor, Alkyl(C--C^), oder Trifluormethyl sein können), Benzyl, mono- oder disubstituiertes Benzyl (worin die Substituenten Chlor, Uitro oder AlkylCC^C^) sein können), Alkyl(C1-Ο,), Cycloalkyl(C3-Cg), Pyridyl, 2-Phenoxypropionyl, Alkyl^ -C Λ amino, PolyfluoriPU-^ .)polyalkyl(Co-C«), mono-oder disubstituiertes Phenylamino (worin die Substituenten Chlor, Carboxy oder Carboäthoxy sein können), 6-jD-Chlorphenylhexyl, 5-(£-Chlorbenzyolyl)butyl-2-2-Chlorphenoxy-2-isopropyl oder 1-Methylbenzyl ist; und R Wasserstoff oder Alkyl (C-I-Ca) ist, gekennzeichnet dadurch, daß ein substituiertes Phenylacetylderivat mit Thionylchlorid umgesetzt wird und das dabei gewonnene Reaktionsprodukt mit 1~(2-Pyrazinyl)piperazin umgesetzt wird; oder daß ein 2-(1-Piperazinyl)arylderivat mit Phenylacetylchlorid umgesetzt wird, oder daß ein substituiertes Phenylisocyanat mit 1-r(2-Pyrazinyl)piperazin umgesetzt wird. ' "
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 1,4t-Chlor-4-(2-pyrazinyl)-1-piperaziTnthiocarboxanilid herstellt.
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