DD208611A5

DD208611A5 - Verfahren zur herstellung von imidawolderivaten

Info

Publication number: DD208611A5
Application number: DD83247458A
Authority: DD
Inventors: Bernard J Banks; Alexander B Penrose
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1982-01-27
Filing date: 1983-01-25
Publication date: 1984-04-04
Also published as: ES518818A0; DK29583A; DK29583D0; KR840003004A; EP0086043A1; IE830142L; AU535094B2; NO830257L; PT76142B; GR77893B; PT76142A; FI830224L; ZA83478B; JPS58128380A; BR8300377A; ES8405770A1; PL240271A1; ZW1983A1; AU1077183A; FI830224A0

Abstract

2-(Phenoxyalkyl)imidazole der Formel I, worin (R) tief n b.z. 5 gegebenenfalls vorhandene Substituenten bedeutet, n 0 o. eine ganze Zahl v. 1 b. 5 u. jedes R unabhaengig Wasserstoff, Halogen oder eine C TIEF 1- C tief 4- Alkoxy- o. Perfluoralkalylgruppe ist, o. zwei benachbarte Gruppen R zusammengenommen -(CH tief 2) tief 3- oder (CH tief 2) tief 4-sind, m 0, 1 o. 2 u. R hoch 1 H o. eine C tief 1 - C tief 6-Alkylgruppe ist, u. deren pharamakolog. annehmbare Saeureadditionssalze sind brauchb. z. Bekaempfen ektoparasitischer (insbesondere akarizider) u. helminthischer Infektione in Schafen und Rindern.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine Reihe von Imidazol-Derivaten mit ektoparasitizider Aktivität und insbesondere auf bestimmte 2-(Phenoxyalkyl)imidazole mit akarizider, insektizider und mitizider Aktivität.

Adulte Akariden-Weibchen legen Eier auf die Haut von Tieren, und die erzeugten Larven neigen dazu, sich in die Haut der befallenen Tiere einzubohren und dadurch den Zustand der Haut zu verderben, mit "der Folge z.B., daß Rinderhäute und Schafshäute und -vliese, die für die Herstellung von Leder, Schafshaut bzw. Wollerzeugnissen vorgesehen sind, in ihrer Qualität gemindert sind. Ferner kann der allgemeine Gesundheitszustand und die Qualität des Fleischs der befallenen Tiere in schädlicher Weise beeinträchtigt sein. Bestimmte Insektenlarven, z.B. die Larven der Schmeißfliegen, die gerne in Schafhaut leben, können dem Tier vorzeitigen Tod bringen, wenn sie in ausreichender Häufigkeit auftreten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Akarizide mit guten

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Vertreibungseigenschaften, insbesondere gegenüber Rinderzecken, und auch Rinder- und Schaf-Mitizide. Die Verbindungen sind auch aktiv gegenüber Schmeißfliegenlarven und gegenüber den adulten und Larven-Stadien von Schadfliegen, die bei Rindern schwere Plagen verursachen können. Bestimmte Verbindungen haben auch anthelminthische Aktivität, wie sie sich durch die Aktivität gegenüber Caenorhabditis elegans zeigt.

Chrakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die Europäische Patentanmeldung Nr. 11596 beschreibt bestimmte 2(oi-Phenoxyalkyl)imidazolin-Derivate als Mitizide, brauchbar gegenüber Pflanzen- und Tierparasiten. Die Imidazolin-Derivate haben jedoch den Nachteil, daß sie in wässriger Lösung zur Instabilität neigen, insbesondere in Gegenwart von Spuren von Säuren oder Basen.

Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung

Die erfindungsgemäß hergestellten Imidazol-Derivate sind starke antiparasitische Mittel mit guter Beständigkeit in wässrigen Lösungen, was sie vorteilhafter und bequemer z.B. in wässrigen Tauchlösungen und Sprühmitteln verwendbar macht.

Bestimmte 2-Aryloxymethylimidazole der Formel I, wie hier definiert, worin m 0 und R H ist, innerhalb des Umfangs der Erfindung, sind in J. Heterocyclic Chemistry, 1973, J_0, 391, offenbart. Die Verbindungen wurden als anorektische Mittel hergestellt und getestet, und es gibt keinen Hinweis darauf, daß die Verbindungen irgendwelche antiparasitischen oder Insektiziden Eigenschaften haben könnten.

So werden erfindungsgemäß Verbindungen der allgemeinen Formel

R^{1 M} '

m \ —- (I)

NH-

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worin (R) bis zu 5 gegebenenfalls vorhandene Substituenten darstellt, wobei η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und jeder Rest R unabhängig Wasserstoff, Halogen oder eine C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C.-Alkoxy-oder Perf luoralkyl-Gruppe ist oder zwei benachbarte Gruppen R zusammen - (CH₂J₃- oder -(CH₂),- sein können, m 0, 1 oder 2 und R Wasserstoff oder eine C -Cg-Alkyl-Gruppe ist, und deren physiologisch annehmbare Säureadditionssalze, mit der Maßgabe,' daß (R) nicht Wasserstoff, Mono- oder 2,4- oder 3,4-Di-Chlor-, 4-Methoxy- oder 2,4-Dimethyl sein kann,

1 wenn m 0 und R Wasserstoff ist, zur Verfügung gestellt.

Halogen bedeutet, wie hier verwendet, Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Alkyl- und Alkoxy-Gruppen mit 3 oder mehr Kohlenstoffatomen können gerad- oder verzweigtkettig sein. Physiologisch annehmbare Säureadditionssalze umfassen solche Salze, die gewöhnlich entsprechend normaler Veterinärpraxis verwendet werden und nicht-irritierend sind, wenn sie extern bei einem Tier angewandt werden, und nicht unangemessen toxisch sind, wenn sie in kleinen Mengen aufgenommen werden.

Die Erfindung schließt auch ektoparasitizide und anthelminthische Mittel, einschließlich Konzentrate ein, die eine Verbindung der Formel I ohne Maßgabe oder ein physiologisch annehmbares Säureadditionssalz zusammen mit einem Verdünnungsmittel oder Träger umfassen. So umschließt die Erfindung ebenso wie Mittel der neuen Verbindungen der Formel I ektoparasitizide und anthelminthische Mittel, die eine bekannte Verbindung der Formel I und ein Verdünnungsmittel oder einen Träger enthalten, wenn .das Mittel in einer Form vorliegt, die nicht im Journal of Heterocyclic Chemistry, a.a.O., offenbart ist, d.h., wenn es anders ist als seine 0,5 %ige Methylcellulose-Lösung.

Die Erfindung umfaßt ferner eine Verbindung der Formel I ohne Maßgabe oder ein physiologisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon zur Verwendung bei der Behandlung eines Tieres zur Bekämpfung ektoparasitischen und helminthischen Befalls.

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Die bevorzugten Substituentengruppen R sind Halogen oder Niederalkyl, insbesondere, wo (R) 2,3-Dimethyl ist.

R ist vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl und m vorzugsweise 0.

Besonders bevorzugte Einzelverbindungen umfassen 2- (2 ,3-Dirnethylphenoxymethyl)imidazol und 2-/Ί-(2,3-Dimethylphenoxy)ethy1/imidazol .

Die Verbindungen der Formel I werden nach folgendem Reaktionsschema hergestellt, worin Z CN oder CONH₉ ist, R, R , η und m

2 3 wie zuvor definiert und R und R C. -C.-Alkyl-Gruppen sind.

— (ii) — (III)

' H-NCFLCH(OR ),

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(R)

R¹ NH -CH-C

(IV)

NHCH₉CH(OR³)₂

Η⁺/Η₂Ο

Im Falle der Nitrile der Formel (II), worin Z CN ist, geschieht die Umwandlung des Zwischenstufen-Imidatesters (III) durch Reaktion mit gasförmigem Chlorwasserstoff und einem C₁-C,-Nieder-

alkanol der Formel R OH (z.B. Ethanol) in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan. Bei einer typischen Arbeitsweise werden das Nitril und das Alkanol in äquimolaren Mengen in Dichlormethan gelöst,und die Lösung wird gekühlt und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach mehreren Stunden bei 0 C wird das Lösungsmittel verdampft und der Zwischenstuf en-Imidatester (III) als Hydrochlorid isoliert.

Geht man von einem Amid der Formel (II) aus, worin Z CONH₉ ist, erfolgt die Umwandlung des Imidatesters unter Verwendung eines Trialkyloxoniumtetrafluoborats, z.B. Trimethyloxoniumtetrafluoborat (Meerwein-Reagens). Die Reagentien werden in äquimolaren Mengen im allgemeinen in ein reaktionsinertes organisches Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, gegeben und können bei Raumtemperatur reagieren. Im allgemeinen reichen 24 h aus, worauf das Lösungsmittel entfernt wird, um den Imidatestex. III als Tetrafluoborat zu ergeben.

Das von einem Nitril der Formel II, worin Z CN ist, ausgehende Verfahren ist allgemein vorzuziehen und besonders anwendbar auf solche Verbindungen, worin R Wasserstoff oder Methyl ist.

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Verbindungen, worin R eine C^-bis C,-Alkyl-Gruppe ist, werden am besten über die Amide der Formel II hergestellt, worin Z CONH2 ist. In jedem Falle wird der anfallende Zwischenstufen-Imidatester der Formel (III) direkt mit einem Aminoacetaldehyddiniederalkylacetal der Formel H₂NCH₂CH(OR )₂, worin R eine C..-C ,-Alkyl-Gruppe ist, zur Zwischenstufe (IV) umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt bequem in einem niederen Alkanol als Lösungs-

2 3

mittel, wobei die Gruppen R , R und der Alkylgehalt des Lösungsmittels idealerweise gleich sind. So kann die Umsetzung mit Aminoacetaldehyd-diethylacetal in Ethanol erfolgen. Das Acetal und der Imidatester werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen verwendet, und die Umsetzung ist gewöhnlich innerhalb 48 h bei Raumtemperatur praktisch beendet.

Die Zwischenstufe (IV) wird gewöhnlich nicht isoliert, da die Cyclisierung zum Imidazol der Formel (I) leicht durch Zusatz wässriger Säure erfolgt. So wird nach dem Entfernen des Lösungsmittels die rohe Verbindung der Formel (IV) mit heißer wässriger Säure, z.B. Salzsäure, für etwa 30 min bei 90-100 C behandelt. Das Produkt wird schließlich in herkömmlicher Weise aufgearbeitet, z.B. durch Neutralisieren der sauren Lösung und Isolieren des Rohprodukts durch Filtrieren oder, wenn löslich, durch Solvensextraktion. Weitere Reinigung kann, wenn gewünscht, z.B. durch Kristallisieren oder chromatographisch erfolgen. Das Produkt kann entweder als freie Base oder durch Zugabe einer geeigneten Säure als Säureadditionssalz isoliert werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) sind im allgemeinen bekannte Verbindungen, die nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden können. Beispielsweise können die-Nitrile der Formel II aus einem Phenol durch Umsetzen mit einem <x-Chloralkylnitril nach der Methode von Djerassi und Scholz, J. Amer. Chem. Soc. , 1947, £9_, 1690, hergestellt werden. Die Amide werden ebenso nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt, z.B. durch Umsetzen eines Phenols mit einem Ethyl-oC-bromalkanoat

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und anschließende Umwandlung des Esters in das Amid nach einer herkömmlichen Umsetzung mit konzentrierter Ammoniaklösung.

Verbindungen, in denen R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, können in optisch aktiven Isomerenformen auftreten, und die Erfindung umfaßt die separaten Isomeren sowie deren razemische Gemische.

Die antiparasitischen und Insektiziden Eigenschaften der erfindungsgeinäßen Verbindungen werden durch folgende Tests gemessen:

Um die akarizide Aktivität zu ermitteln, werden bei einem Test fünf frisch gesammelte, völlig gesättigte ausgewachsene weibliche Boophilus microplus-Zecken für jede akarizide Verbindung verwendet. Mit einer Mikropipette werden 10 μΐ einer Lösung, die 10 pg der akariziden Verbindung in Ethanol oder Aceton enthält, auf die dorsale Oberfläche jeder Zecke aufgebracht. Die behandelten Zecken werden in gewogene Glasbehälter von 2,5x5 cm (1"x2") gebracht, gewogen und bei 26°C und 80 % relativer Feuchtigkeit in Kunststoffbehältern zwei Wochen aufbewahrt. Die Zecken werden dann den Glasbehältern entnommen und diese gewogen, um das Gewicht der von den Zecken gelegten Eier zu ergeben. Jede Hemmung des Eierlegens der behandelten Zecken wird als Prozentsatz der von unbehandelten Kontrollzecken gelegten Eier berechnet.

Die Eier werden für weitere 3 Wochen in den Inkubator zurückgebracht, worauf der Prozentsatz der schlüpfenden Eier bestimmt wird. Der Einfluß auf den Prozentsatz wird als Gesamt-Senkung der zuvorigen Reproduktion der Zecken unter Verwendung des Gewichts der gelegten Eier und des Prozentsatzes der schlüpfenden Eier errechnet. Der Test kann unter Verwendung geringerer Mengen der akariziden Verbindung wiederholt werden.

Bei einem weiteren Test werden mit einer Pipette 0,5 ml einer 0,5 mg der akariziden Verbindung in Ethanol oder Aceton ent-

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haltenden Lösung gleichmäßig auf einem Filterpapier 8cm χ

2 2

6,25 cm (50 cm ) verteilt, um eine Dosierung von 100 mg/m zu ergeben. Das behandelte Papier kann bei Raumtemperatur, mit der behandelten Oberfläche nach innen gefaltet und die beiden kurzen Kanten mit einer Bördelmaschine verschlossen, trocknen. Die offenendige Hülle wird in einen 11 b Kilner-Kolben gebracht, der feuchte Baumwolle in einem Kunststoffbehälter enthält, und in einem Inkubator 24 h bei 26°C aufbewahrt. 20 bis 50 Boophilus microplus-Larven, die 8 bis 14 Tage zuvor geschlüpft waren, werden mit einem kleinen Spatel in die Umhüllung gebracht. Das offene Ende wird dann gebördelt, um ein verschlossenes Paket zu bilden. Das behandelte Papier mit den Larven wird in den Kilner-Kolben zurückgebracht und weitere 48 h im Inkubator gehalten. 20 bis 50 Larven werden ähnlich in eine unbehandelte Papierumhüllung gebracht, um als Kontrollen zu wirken. Nach der 48 Stunden-Testdauer wird die Mortalität festgestellt und nach Korrektur gegen unter den unbehandelten Kontroll-Zecken aufgetretene Mortalität als Prozentsatz aufgezeichnet.

Der Test kann unter Verwendung kleinerer Mengen der akariziden Verbindungen wiederholt werden. Aktivität gegenüber Haemaphysalis longicornus-Puppen kann in ähnlicher Weise wie bei dem obigen Larventest gemessen werden.

Larvizide Eigenschaften werden untersucht, indem Test- und Kontrollgruppen von Lucilia cuprina (Schmeißfliegen)-Larven in separaten Teströhrchen gehalten werden, die jeweils Filterpapier enthalten, das teilweise in Kalbserum eingeweicht ist, das als Nahrung dient, und die mit Baumwolle verstopft sind. Das Filterpapier in dem die Testlarven enthaltenden Testrohr

2 ist zusätzlich mit der zu untersuchenden Verbindung zu 100 mg/m Abscheidung imprägniert. Beide Teströhrchen werden so aufbewahrt, daß nur der obere Teil in hellem Licht ist, um die Larven zu veranlassen, im unteren Teil der Röhrchen im Kontakt mit dem Filterpapier zu bleiben, durch Ausnutzung ihrer Abneigung gegen Licht. Die Mortalität wird notiert und als korri-

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gierter Prozentsatz aufgezeichnet. Findet man größere Zahlen an Testlarven auf dem beleuchteten Stopfen, legt dies die Vermutung nahe, daß die Testverbindung ausgeprägt abstoßende Eigenschaften hat.

Neben den Wirksamkeits-Prozeritsatzwerten können LD_qn-Ergebnisse aus Messungen auf die Dosisreaktion unter Anwendung irgend

" ' ^v

eines zuvor beschriebenen Tests erhalten werden.

Beim anthelminthischen Test werden die Verbindungen in vitro gegen Caenorhabditis elegans-Würmer ausgesiebt. Der Test beruht auf der veröffentlichten Arbeit von Simpkin und Coles, J. Chem. Tech, and Biötechnol. 3±, 66-69 (1981).

Beim Milbentest werden zwei Milbenarten eingesetzt. Diese sind Dermanyssus gallinae (Acarina, Mesostigmata), die Rote Geflügelmilbe, und Psoroptes euniculi (Acarina, Astigmata), die Kaninchenohrmilbe. Die Testarbeitsweise mit 30 bis 50 Milben ist identisch mit der oben für Boophilus microplus-Larven beschriebenen.

Die erfindungsgemäßen Mittel schließen nicht nur Mittel in einer geeigneten Anwendungsform ein, sondern konzentrierte Ausgangsmittel, die dem Verbraucher geliefert werden können und Verdünnung mit einer geeigneten Menge Wasser oder einem anderen Verdünnungsmittel vor der Anwendung erfordern. Typische erfindungsgemäße Mittel zur Verwendung bei der Behandlung ektoparasitischer Infektionen von Tieren, wie Schafen und Rindern, schließen z.B. stäubende Pulver, dispergierbare Pulver, Tauchmittel, Sprühmittel, Dispersionen, Emulsionen und emulgierbare Konzentrate ein. - -

Ein Staub kann durch Mischen der geeigneten Menge der fein zerteilten aktiven Verbindung mit einem festen, pulvrigen Verdünnungsmittel oder Träger, wie Talkum, Ton, Calcit, Pyrophyllit, Diatomeenerde, Walnußschalenmehl, Kieselgel, hydratisiertem Aluminiumoxid oder Calciumsilicat, hergestellt werden.

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- ίο -

Eine Alternativmethode der Herstellung ist die des Mischens des Verdünnungsmittels oder Trägers mit einer Lösung der aktiven Verbindung in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel, wie Toluol, wobei das Lösungsmittel anschließend durch Verdampfen entfernt wird. Typischerweise liegt die aktive Verbindung in dem Staub in einer Menge von 0,25 bis etwa 4 Gew.-% vor.

Dispergierbare Pulver von besonderem Wert für Sprühanwendungen können durch Zugabe eines geeigneten Netz- und Dispergiermittels zur aktiven Verbindung oder zu einem die aktive Verbindung enthaltenden Staub hergestellt werden, so daß eine stabile, wässrige Dispersion der aktiven Verbindung nach dem Mischen des Pulvers mit Wasser entsteht. Die dispergierbaren Pulver enthalten vorzugsweise etwa 25 bis 75 Gew.-% des aktiven Bestandteils.

Emulgierbare Konzentrate umfassen eine Lösung der aktiven Verbindung in einem praktisch mit Wasser nicht mischbaren, nichttoxischen organischen Lösungsmittel, das einen Emulgator enthält. Geeignete Lösungsmittel umfassen z.B. Toluol, Xylol, Petrolöl und alkylierte Naphthaline. Geeignete Emulgatoren, die kationisch, anionisch oder nicht-ionisch sein können, sind dem Fachmann gut bekannt und umfassen gewöhnliche Seifen (anionisch) , Laurylpyridiniumchlorid (kationisch) und Polyoxyethylenlaurylether (nicht-ionisch). Vorzugsweise enthält das Konzentrat 5 - 75 g der aktiven Verbindung pro 100 ml Lösung. Die Konzentrate können mit Wasser vor ihrer Verwendung zu einer typischen Konzentration der aktiven Verbindung im wässrigen Medium von etwa 0,01 bis etwa 0,1 g/100 ml oder etwa 100 1000 TpM verdünnt werden. Die flüchtigen Lösungsmittel verdampfen nach der Anwendung beim Tier, um eine Abscheidung des aktiven Bestandteils zu hinterlassen.

Zur Behandlung helminthischer Infektionen werden die Verbindungenam leichtesten durch Einarbeiten in Tierfutter verabreicht, wenngleich Verabreichung in Form einer Pille mit verlängerter

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Freisetzung, eines Implantats oder einer Injektion auch möglich ist. Zur Kontrolle plagender, in Dung brütender Fliegen können die Verbindungen auch in Tierfutter eingearbeitet sein. So umfaßt die Erfindung ein Tierfutter oder Konzentrat hierfür mit einer Verbindung der Formel I, wie zuvor definiert, ohne Maßgabe.

Die erfindungsgemäßen Mittel können auch ein Pestizid, Fungizid, zusätzliches Akarizid oder dergleichen enthalten und können alleine oder in Kombination mit herkömmlichen ektoparasitiziden Mitteln, wie Organophosphaten, Carbamaten, Organochlorverbindungen, Pyrethroiden, Formamidinen, Triazapentadienen, Triazinthionen oder Thioharnstoffen verabreicht werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht: Daten von kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR) wurden, wo angegeben, bei 60 MHz für Lösungen in Deuterochloroform (CDCl₃) gemessen,und Peaklagen sind in ppm nach niederem Feld von Tetramethylsilan mit folgenden Abkürzungen für Peakformen angegeben: b = breit; s = Singulett; d = Dublett; t = Triplett; q = Quadruplett und m = Multiplett.

Beispiel 1

2- (2,3-Dimethylphenoxymethyl)imidazol

2,3-Dimethylphenoxyacetonitril (150 g, 0,93 Mol) wurde in einem Gemisch aus trockenem Dichlormethan (1000 ml) und trockenem Ethanol (42,8 g, 0,93 Mol) gelöst. Die Lösung wurde auf -10°C gekühlt und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach zweistündigem Rühren bei O⁰C wurde das Dichlormethan unter vermindertem Druck abgezogen und trockener Diethylether (100 ml) zugegeben. Die anfallende Aufschlämmung wurde filtriert und der Rückstand mit trockenem Diethylether (500 ml) gewaschen und unter Vakuum 1 h getrocknet, um das Zwischenstufen-Imidatester-Hydrochlorid (212 g) zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

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Das Imidatester-Hydrochlorid (150 g, 0,618 Mol) wurde in absolutem Ethanol (2000 ml) bei Raumtemperatur gerührt und Aminoacetaldehyd-diethylacetal (82,4 g, 0,618 Mol) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit heißer 6 η Salzsäure (200 ml) aufgenommen und die Lösung 30 min bei 90 C gehalten. Das anfallende Gemisch wurde mit Wasser (800 ml) verdünnt und mit wässriger Natriumhydroxidlösung (60 g in 150 ml) basisch gemacht. Der anfallende Niederschlag wurde 30 min gerührt, um Granulation zu erleichtern, und dann durch Filtrieren gesammelt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Dichlormethan (2000 ml) und Methanol (200 ml) gelöst. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und die- Lösung filtriert, um Unlösliches zu entfernen. Das Filtrat wurde bei Rückflußtemperatur mit Aktivkohle und Magnesiumsulfat gerührt und die Lösung dann filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, um das Rohprodukt, (112 g) zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat (1000 ml) bei Rückfluß gelöst, das Volumen dann auf 400 ml reduziert und das Gemisch zum Kristallisieren bei 0 bis 10 C zur Seite gestellt. Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um das Titelprodukt (71 g, 56%), Schmp. 144-145°C, zu ergeben.

Analyse, %

Gefunden: C 70,44; H 7,02; N 13,66

Berechnet für C₁₂H₁₄N₂O: C 71,26; H 6,98; N 13,85

Beispiele 2-15

Die folgenden Phenoxyalkylimidazole der Formel J wurden nach de"r allgemeinen Methode des Beispiels 1 , ausgehend vom geeigneten Nitril, hergestellt:

Bei spiel	<^R)n	m	R¹	Schmp.(⁰C)	Analyse, % (oder NMR) (theoretisch in Klammern) CHN
2	H	O	H	1O3-1O5"¹"	5,55 (s, 2H) 6,5-7,7 (m mit s bei 7,5, 9H)
3 ^;	4-Cl	O	H	112-113	57,14 4,33 13,19 (57,51) 4,30 13,42)
4	4-OCH₃	O	H	105-109	64,35 5,95 13,66 (64,69 5,92 13,72)
5	2-CH₃	O	H	82-84	70,84 6,98 13,68 (71,26 . 6,98 13,85)
6	2,4-CH₃	O	H	121-122	2,2 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 6,6-7,3 (m mit s bei 7, 5H), 7,7 (s, (breit), 1H)
7	2,5-CH₃	O	H	136-138	71,11 6,97 13,58 (71,26 6,98 13,85)
8	2,6-CH₃	O	H	140-142	71,00 7,07 13,94 (71,26 6,98 13,85)
9	2,3-Cl j	O	H	138-139	49,06 3,41 11,73 (49,40 3,32 11,52)

Bei spiel	^(R)n	m	R¹	Schmp.(⁰C)	Analyse, % (oder NMR) (theoretisch in Klairanern) C H .N
10	2,3-(CH₂)₄-	0	H	148-151	73,13 7,20 11,95 (73,65 7,06 ^: 12,27)
11	2,3-CH₃	1	H	100-101	m/e 217 (Mf 1) 216 (M) 95 (M-C_gH_gO)
12	2,3-CH₃	2	H	109-110	2,0-2,5 (m mit s bei 2,1 und s bei 2,25, 8H), 2,95 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 6 Hz, 2H), 6,5-7,3 (m mit s bei 6,9, 5H), 8,6 (s (breit), 1H)
13	2,3-CH₃	0	CH₃	171-173⁺	61,73 6,84 1O,99⁺ (61,78 6,78 11,08)
14	2,3,6-CH₃	0	CH₃	180-182	72,72 7,90 12,15 (73,01 7,88 12,70)
15	3,5-CH₃	0	H	134-135	70,88 6,92 13,98 (71,26 6,98 13,85)

Hydrochlorid

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Beispiel 16

2-/1 -(2,3-Dimethy!phenoxy)propyl/imidazol

Trimethyloxonium-tetrafluoborat (3,1 g, 0,21 Mol) wurde zu einer Lösung von 1-(2,3-Dimethylphenoxy)butyramid (4,14 g, 0,02 Mol) in wasserfreiem Dichlormethan (250 ml) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur unter einer trockenen Stickstof f atmosphäre 24 h gerührt. Das Dichlormethan wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in wasserfreiem Ethanol (100 ml) aufgenommen. Aminoacetaldehyd-diethylacetal (2,66g, 0,02 Mol) wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre 48 h gerührt. Die Lösung wurde unter Vakuum auf ein Volumen von etwa 15 ml eingeengt, zu wässriger Salzsäure (100 ml, 5 n) gegeben und die Lösung 30 min auf einem Dampfbad bei etwa 90 C gehalten. Die gekühlte Lösung wurde mit Diethylether (3x30 ml) gewaschen und die wässrige Schicht dann mit Natriumhydroxidlösung auf pH 12 eingestellt und mit Ethylacetat (3x30 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden (über MgSO.) getrocknet und eingeengt. Das anfallende Öl wurde in Chloroform (10ml) aufgenommen und an Kieselsäure (50 g) unter Eluieren mit einer 1%igen Lösung von Methanol in Chloroform chromatographiert

Vereinigen der relevanten Fraktionen und Abdampfen des Lösungsmittels ergab das Produkt als Harz (104 mg, 2,2 %) .

NMR (CDCl₃): 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 5,2-5,41 (m, 1H), 6,5-7,2 (m, 3H), 7,29 (s, 2H).

Beispiel 17 . .

2-/Ί-(2,3-Dimethy!phenoxy)buty 1/ imidazol

Gearbeitet wurde nach Beispiel 16, aber ausgehend von 1-(2,3-Dimethylphenoxy)propionamid, um die Titelverbindung als Harz zu ergeben.

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NMR (CDCl₃) : 0,95 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,15-1,65 (in, 2H),

1,9-2,06 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 5,4 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,6-7,2 (m mit s bei 7,02, 5H).

Beispiel 18

Ein emulgierbares Konzentrat mit der Verbindung des Beispiels 1 wird durch gründliches Mischen der folgenden Bestandteile hergestellt:

Bestandteil Gew./Gew.-%

Produkt des Beispiels 1 12,5"

"Arylan CA" 4,0

(Warenzeichen für p-Dodecylbenzolsulfonat, anionisches Tensid)

"Ethylan BV" 12,0

(Warenzeichen, nicht-ionisches Tensid)

"Solvesso 200" 71,5

(Warenzeichen, Gemisch von Methylnapthalinen)

Das Konzentrat wird mit Wasser gemischt, um ein Tiertauchbad der erforderlichen Konzentration zu liefern.

Claims

Erfindungsanspruch

R
t

X-(CH₂)_m-CH

worin (R) bis zu 5 gegebenenfalls vorhandene Substituenten bedeutet, η O oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 und jedes R unabhängig Wasserstoff, Halogen oder
eine G..-C.-Alkyl-, G₁-C₄-AIkOXy- oder Perfluoralkyl-Gruppe ist oder zwei benachbarte Gruppen R zusammengenommen -(GH₂)-- oder -(CHp)₄- sind, m 0, 1 oder
2 ist und R Wasserstoff oder eine Cj-Cg-Alkylgruppe ist, oder eines physiologisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon, mit der Maßgabe, daß (R)_n nicht Wasserstoff, Mono- oder 2,4- oder 3,4 Dichlor-, 4-Meth-

— -1

oxy- oder 2,4-Dimethyl- sein kann, wenn m 0 und R
Wasserstoff ist, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

0-(CH₂

)_m-CH-C f

EHCH₂CH(OR³)₂ (IV)

I

worin R, R , η und m wie oben definiert sind und

61 880 11

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eine C ..-C .-Alkyl-Gruppe Ist, mit wäßriger Säure umgesetzt und die Verbindung der Formel (I.) isoliert und, wenn gewünscht, ein physiologisch annehmbares Säureadditionssalz hergestellt wird.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung mit wäßriger Salzsäure bei 90 - 100 ⁰C erfolgt.
3· Verfahren nach Punkt 1 oder 2, - gekennaeichnet dadurch, daß R Halogen oder G.-G,-Alkyl ist.
4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß (R) 2,3-Dimethyl, R¹ Wasserstoff oder Methyl und m ist.