CZ82599A3 - Pyrazolopyrimidiny a pyrazolotriaziny - Google Patents

Description

a éi ♦ · · • * • * · t • * · ·»*« * * * * • * · * · · M·· t ··· 1*1 • f · ·«· » · *· *«· ·« · «· 1« pyrazolopyrimidiny a pyrazolotriaziny O^gc,·! iechrnU^

Předložený vynález se týká pyrazolopyrimidinů a py-razolotriazinů obecných vzorců ΙΑ - IB

kde · R^· znáči fenyl, případně substituovaný alespoň jedním nižším alkylem, halogenem, nižším alkoxy, tolylv pyridyl, naftyl nebo thiofenyl, r značí vodík, nižší alkyl, nižší thioalkyl nebo hy- droxy-nižší alkoxy, značí amino, nižší alkylamino, dinižší alkyl-amino, piperazinyl případně substituovaný alespoň jedním nižším alkylem, benzylem, fenylem nebo hydroxy-niž-Ším alkylem, morfilinyl, imidazolyl, <CH3)2N(CH2)n_ NH(CH3)2N(CH2)nO- nebo morfolinyl-(CH2)nO-, . kde n značí 2 nebo 3, značí vodík, nižší alkyl nebo hydroxy-nižší alkyl, c R značí vodík, halogen, nižší alkyl, C^-Cg-cykloalkyl, * nižší alkyl-nižší alkoxy, hydroxy-nižší alkyl-nižší alkoxy, (CH3)2N(CH2)nNH-, piperazinyl, případně substituovaný nižším alkylem, methylpiperazinyl, případně substituovaný nižším alkylem, morfolinyl, methylmorfolinyl, dinižší-ai^y^gjj,^^ nebo dinižší alkylamino-nižší alkyl nebo t* · -- - • · »· · · * • · · * · · · • * t « I I ·»«· • · * > t ·

« * · · Ψ · * * ··· · ·Φ ·· »· a společně značí skupinu “^^2^πι_ ne^° "CI^-S-C^- s m=3 nebo 4, stejně jako jejich farmaceuticky akceptovatelných solí.

Tyto sloučeniny překvapivě mají selektivní afinitu k 5HT-6 receptorům. Jsou tudíž vhodné pro léčení a prevenci centrálních nervových poruch jako jsou například psychózy, schizofrénie, manické deprese (Bryan L. Roth, J. Pharmacol.

Exp. Her., 268, str.1403-1410 (1994)), deprese (David R.Sibley a j., Mol, Pharmacol., 43, str.320-327 (1993)), neurologické poruchy (Anně Bourson a j., J. Pharmacol. Exp. Ther., 274, str.173-180 (1995), R.P.VJard a j., Neuroscience, 64, str. 1105-1110 (1995)), poruchy paměti, Parkinsonova nemoc a myotropic-ká laterální sklerosa, Alzheimerova nemoc a Hantingtonova chorea (Andrew J. Sleight a j., Neurostransmisons, 11, str. 1-5 (1995)). Předmětem předloženého vynálezu jsou nové sloučeniny vzorců I-A a I-B a jejich farmaceuticky použitelné soli jako takové, jejich použití jako terapeuticky aktivních látek, jejich výroba, léčiva obsahující alespoň jednu z těchto sloučen-nin, případě ve formě jedné z jejich farmaceuticky použitelných solí, stejně jako výroba těchto léčiv. Následujícím sloučeninám se dává přednost k použití výše uvedené druhu.

Zvlášř výhodné sloučeniny obecného vzorce I-A jsou 3 ty, kde R znamená amino, jako jsou například 3-benzensulf onyl-5-methyl-2-methylsulf anyl-pyrazolo [l, 5-a] py-rimidin-7-ylamin, 3- (4-isopropylbenzensulf onyl) -5-methy 1-2-methylsulf anylpyrazo-lo [l,5-a]pyrimidin-7-ylamin, - 3 - - 3 - J i * i M * ·* * • 4 44 # · * · · * · ·« · · · « · · * · # • · I · · · M«* é *·» 44* • 4« » » · · · II 4·· · · ·· *4 5-methyl-2-methylsulf any 1-3-1 naftalen-2-sulf onyljpyrazolo-[l,5-a]pyrimidin-7-ylamin# 3- (4-f luorbenzensulf onyl) -5-měthyl-2-methylsulf anylpyrazolo-[l, 5-a]pyrimidin-7-ylamin# 3-benzensulfonyl-5-cyklopropyl-2-methylsulf anylpyrazolo-[l#5-a]pyrimidin-7-ylamin, 3-benzensulfonyl-2-methylsulfanyl-6 #7-dihydro-5H-cyklopenta-[d]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-8-ylamin# 3-benzensulfonyl-5-isopropyl-2-methylsulfanyl-pyrazolo-[l,5-a]pyrimidin-7-ylamin, 5-methyl-2-methylsulfanyl-3-(toluen-2-sulfonyl) -pyrazolo-[1#5-a]pyrimidin-7-ylamin # 5-methyl-2-methylsulfanyl-3-(toluen-3-sulfonyl)pyrazolo-[l, 5-a]pyrimidin-7-ylamin# 3-benzensulf onyl-5-methoxymethyl-2-methylsulf anylpyrazolo [l* 5-a] -pyrimidin-6-ylarain# 3-benzensulfonyl-N5 ,N5-dimethyl-2-methylsulfanylpyrazolo-[l#5-a]pyrimidin-5,7-diamin, 3-benzensulfonyl-N5- (2-dimethylaminoethyl) -2-methylsulfanyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5,7-diamin# 3-benzensulf onyí-5- (4-methylpiperazin-l-yl) -2-methylsulfanyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-ylamin a 3-benzensulfonyl-5-dimethylaminomethyl-2-methylsulfanylpyrazo-lo [l,5-a]pyrimidin-7-ylamin.

- 4 - 4 ·« φ φ φφ « Φ Φ # Φ Φ φ Φ Φ • Φ ΦΦΦ φ φφ ·· • · Φ Φ Φ Φ • φ Φ Φ · # Φ • ΦΦΦΦ Φ ΦφΦ φ·· Φ Φ Φ · • ΦΦ #Φ Dále jsou výhodné sloučeniny, u nichž ve vzorci I-3 A R značí piperazinyl, jako jsou například 3-benzensulfonyl-5-methyl“2-methylsulfanýl-7-pipprazin-l-yl- pyrazolo[l,5-a]pyrimidin, 3-(4-terc.butylbenzensulfonyl)-5-methyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin-l-ylpyrazolo;· [l, 5-a] pyrimidin, 3^benzensulfonyl-5,6-dimethyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin-1-ylpyrazolo [l,5-a]pyrimidin, 3-benzensulfonyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin-l-yl-5-propyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin, 3-benzensulfonyl-5-cyklopropyl-2-methylsufanyl-7-piperazin-l-ylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin, 3-benzensul£onyl-2-methylsulfanyl-8-piperazin-l-yl-6,7-dihydřo 5H-cyklopenta[d]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin, 3-benzensulfonyl-2-methylsulfanyl-8-piperazin-l-yl-5H,7H-py-razolo [l,5-a]thieno[3,4-d]pyrimidin, 5-methyl-2“methylsulfanyl-7-piperazin-l-yl-3-(thiofen-2-sulfo-nylípyrazolo[l,5-a]pyrimidin a 5-methyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin-l-yl-3-{toluol-2-sulfo-nyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin.

Navíc z již zmíněných jsou výhodné sloučeniny 3 vzorců I-A a I-B, kde R znamena methylpiperazinyl jako jsou například - 5 - 3-benzensulfonyl-5-cyklopropyl-2-methylsulfanyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl )pyrazolo[l,5-a]pyrimidin, 3-benzensulfonyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl) -2-methylsulf anyl-r 6,7-dihydro-5H-cyklopenta[d]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin, 3-benzensulfonyl-8-< 4-methylpiperazin-l-yl}-2-methylsulfanyl-5H,7H-pyrazolo[l,5-a]thieno[3,4-d]pyrimidin, 3-benzensulfonyl-5-isopropyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-me-thylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin a 2-[3-benzensulfony1-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-methylsulfa-nylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-yloxy]ethanol. 8-Benzensuf onyl-7-methylsulf anyl-pyrazolo [l, 5-a].-[l,3,5]triazin-4-ylamin a 8-benzensulfonyl-2-methyl-4-(4-me-thýlpÍperazin-l-yl)-7-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a] [l,3*5]-triazin jsou jinými výhodnými triaziny obecného vzorce I-B. Výraz "nižší alkyl" použitý v tomto popisu znamená zbytky od 1 do 7, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako jsou například methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl a t-butyl. Výraz "nižší alkoxy" znamená nižší alkylový zbytek ve smyslu předcházející definice vázaný pomocí atomu kyslíku, jako jsou například methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy a t-butoxy.

·· * «V WW « · ·' · » t » • · # * « · · » • · ·* ·· - β * · »··· · ·*· »*· ·*· · * ·· I * · *· Výra2 "nižší alkylamino" znamená nižší alkylový zbytek ve smyslu předcházející definice vázaný přes NH skupinu jako je například methylamino a ethylamino. Výraz "dinižší alkylamino" znamená identické nebo rozdílné nižší alkylové zbytky ve smyslu předcházející definice vázané přes atom dusíku jako jsou například dimethylamino, diethylamino nebo methylethylamino. Výraz "halogen" zahrnuje fluor, chlor, brom a jod. Výraz "nižší thioalkyl" znamená nižší alkylový zbytek ve smyslu předcházející definice vázaný přes atom síry. Výroba nových sloučenin může být prováděna o sobě známým způsobem, jak je pro sloučeniny 1-A popsána v příkladech 1 až 123 a pro sloučeniny vzorce I-B v příkladeach 124 až 129.

Navíc schémata 1 až 3 zajištují obecný přehled s ohledem na možnosti dostupné pro přípravu těchto nových sloučenin s výchozími sloučeninami vzorce III ve schématu 1, které jsou známy z literatury nebo jsou připravitelné analogicky k popsaným metodám.

Sloučeniny vzorce I-A a I-B také zahrnují ty sloučeniny, ve kterých vodík může být nahrazen tritiem. i·'*

' V ·· • · · • ψ • * - 7 - ·♦ * #· * « < · • ·« · • · ·Α·« • # * ♦ · · • · · · • * * * ··♦ ·««

Sloučeniny vzorců Ι-Α a Ι-*Β mohou být vyrobeny reakcí sloučeniny vzorce X

R4

nebo sloučeniny vzorce XIV

XIV se sloučeninou vzorce HR' kde R1 -R5 mají dříve popsané významy/ a případně se převedou sloučeniny obecného vzorce I-A nebo I-B na farmaceuticky akceptovatelnou sůl. « *· • *« ww • · 9 9 «. 9 • • 9 9 9 « * 9 • » « * 9 9 9 9 • 9 • * * ♦ 9999 • ·*· 9*9 • · • • · * • 9 99 ··· ·· • • · • 9

Reakce sloučeniny vzorce X nebo XIV se sloučeninou vzorce HR3 se provádí známými postupy.

Vhodně se sloučenina vzorců X nebo XIV rozpustí v DMF a v závislosti na reakčním partnerovi, který může být rozpuštěn v DMF nebo alkoholu, se nechá reagovat při teplotě místnosti nebo při teplotě varu použitého rozpouštědla. Zvlášt výhodnými partnery pro sloučeniny vzorců X nebo XIV jsou 3 piperazin, 1-methylpiperazin, NH , methylarnin, dimethylamin, morfolin, imidazol, N-benzylpiperidin, l-(2-hydroxyathyl)piperazin, 1-fenylpiperazin, 2-dimethylaminoethylamin nebo cis-2,6-dimethylpiperazin.

Sloučeniny vzorců I-A a I-B mohou být následně převedeny’ ná farmaceuticky akceptovatelné soli. Nejen soli s organickými kyselinami, ale také soli s organickými kyselinami mohou přijít do úvahy. Příklady z rozsáhlého počtu takovýchto solí jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, citráty, acetaty, maleaty, sukcinaty, methansulfonaty, pT*toluensulfona-ty a podobně. Tyto soli mohou být vyrobeny známými postupy, ' které jsou známy odborníkům v oboru.

Schéma 1

, CH3CH2(002H5)3

Rl m -* O N III · H-1

Cl

-- NaOH

VII

OH kde R1 má dříve uvedený význam ·* * * • * • · • · • * 9 · · · · · * • · · · · · · · • ff ···· · ·* · ··· • · · · · • 9 9 ·* ·* - 10 -

Schéma 2

kde R1, R2, R3 a R4 mají významy uvedené dříve.

Schéma 3

kde R1, R2f R3 a r5 ™ají významy uvedené dříve. - 11 - ·· 4 9% « * v ww 9 · 4 9 4 · • » · « * • • * · * · • * • · • · • • ♦ · ···· * · » * ··· • 9 4 • .· 4 • • *· »*» ·· 4 • · *· Následující sloučeniny vzorce I-A byly vyrobeny podle příkladů 1-123 Příkl.č. R1 R2 R3 R4 R5 1 Ph sch3 Piperazinyl H ch3 2 Ph sch3 MePiperaziny] H ch3 3 Ph sch3 nhch3 H ch3 4 Ph sch3 nh2 H ch3 5 Ph sch3 N(CH3)2 H ch3 6 Ph sch3 morfolinyl ch3 7 . Ph sch3 Imidazolyl H ch3 8 Ph sch3 Benzylpipe- razinyl H ch3 9 Ph sch3 Hydroxyethyl- piperazinyl H ch3 10 Ph sch3 Fenylp-ipe- razinyl H ch3 11 Ph sch3 (CH3)2N- ch2ch2nh H ch3 12 Ph sch3 2,6-Dimethyl- piperazinyl H ch3 13 4-CH3-Ph sch3 Piperazinyl H ch3 14 4-CH3-Ph sch3 MePiperazinyl H ch3 15 4-CH3-Ph sch3 nhch3 H ch3 16 4-CH3-Ph sch3 nh2 H ch3 17 4-CH3-Ph sch3 N(CH3)2 H ch3 18 4-(CH3)2CHPh sch3 Piperazinyl H ch3 19 4-(CH3)2CHPh sch3 MePiperazinyl H ch3 20 4-(CH3)2CHPh sch3 nh2 H ch3 21 4-(CH3)2CHPh sch3 N(CH3)2 H ch3 22 4-t-Bu-Ph SCHb Piperazinyl H ch3 23. - «Μ 4-t-Bu-Ph l“- * * sch3 MePiperazinyl H ch3 24 4-t-Bu-Ph sch3 nh2 H ch3 - 12 - ·*·· »* **·· «· #·** β φ ? · « « Ψ * · ·*··· « Mf ·** «··«·* ·· »· ··♦ ·· Φ ·Ι ·· 25 4-Cl-Ph sch3 Piperazinyl H ch3 26 4-Čl-Ph sch3 MePiperazinyl H ch3 27 4-Cl-Ph sch3 nh2 H ch3 28 4-Cl-Ph sch3 N(CH3)2 H ch3 29 2,4-Di-Cl-Ph sch3 Piperazinyl H ch3 30 2,4-Ďi-Cl-Ph sch3 MePiperazinyl H ch3 31 2,4-Di-Cl-Ph sch3 nh2 H ch3 32 4-Br-Ph sch3 Piperazinyl H ch3 33 4-Br-Ph sch3 MePiperazinyl H ch3 34 4-Br-Ph sch3 nh2 H ^ ch3 35 4-MeO-Ph sch3 Piperazinyl H ch3 36 4-MeO-Ph sch3 MePiperazinyl H ch3 37 4-MeO-Ph sch3 nh2 H ch3 38 2*kaftyl sch3 MePiperazinyl H ch3 39 2-Naftyl sch3 N(CH3)2 H ch3 40 2-řTaftyl sch3 nh2 H ch3 41 4-F3C-0-Ph sch3 Piperazinyl H ch3 42 4-F3C-0-Ph sch3 MePiperazinyl H ch3 43 4-F-Ph sch3 Piperazinyl H ch3 44 4-F'Ph sch3 MePiperazinyl H 45 4-F-Ph sch3 nh2 H ch3 46 4-I-Ph sch3 nh2 H ch3 47, Ph sch3 Piperazinyl ch3 ch3 48 Ph sch3 MePiperazinyl ch3 ch3 49 Ph sch3 Piperazinyl H n-Propyl 50 Ph sch3 MePiperazinvl H n-Propyl 51 Ph sch3 Piperazinyl H cyklcpropyl 52 Ph sch3 MePiperazinvl H cyklopropyl 53 Ph sch3 nh2 H cyklopropyl 54 Ph sch3 - Piperazinyl CH2CH2CH2 >»' 55 Ph sch3 MePiperazinyl CH2CH2CH2 * · • ·» « ·« Ψ P • · * » * • • • · » v • * > — · « • · • · fl · • # • ♦ · * ♦ « fr Λ * »·# «v Λ * « • • • • »· »·· *« • It • t 56 Ph sch3 NH2 CH2CH2CH2 57 Ph SCH3 Piperazinyl CH2CH2CH2CH2 58 Ph sch3 MePiperazinyl CH2CH2CH2CH2 59 Ph. sch3 Piperazinyl CH2SCH2 60 Ph sch3 MePiperazinyl ch2sch2 61 Thiofenyl sch3 Piperazinyl H ch3 62 f Thiofenyl sch3 MePiperazinyl H ch3 63 Thiofenyl sch3 nh2 H ch3 64 Ph sch3 MePiperazinyl H i-Propyl 65 Ph sch3 nh2 H i-Propyl 66 Ph sch3 Piperazinyl H t-Butyl 67 Ph sch3 Piperazinyl H cf3 68 Ph sch3 MePiperazinyl H cf3 69 Ph Ethyl Piperazinyl H ch3 70 Ph Ethyl MePiperazinyl . H ch3 71 Ph Ethyl (ch3)2n- ch2ch2nh H ch3 72 4-Br-Ph Ethyl Piperazinyl H ch3 73 4-Br-Ph Ethyl MePiperazinyl H ch3 74 4-Br-Ph Ethyl (CH3)2N- ch2ch2nh H ch3 75- 4-MeO-Ph Ethyl Piperazinyl H ch3 76 ' 4-MeO-Ph Ethyl MePiperazinyl H ch3 77 4-MeO-Ph Ethyl nh2. H ch3 78 4-MeO-Ph Ethyl 2,6-Dimethylpipe- razinyl H ch3 79 Ph Ethyl Piperazinyl ch2ch2ch2 80 Ph Ethyl MePiperazinyl ch2ch2ch2 81 Ph Ethyl nh2 ch2ch2ch2 82 Ph Ethyl 2,6-Dimethylpipe- razinyl ch2ch2ch2 83 Ph ..... J-J·"· — Wp '* xnMrtf Piperazinyl *****'** ch3— 84 Ph H MePiperazinyl H ch3 - 14 - ti • 1 * * 4 • 4 f 4 • 4 4 4 4 4 P 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 * 4 4 • 444 4 4*4 4 4 4 4 · • 1 I 4 4 • *4 • 4» *4 • 4» 44

85 o-Tolyl sch3 Piperazinyl H ch3 86 o-Tolyl sch3 MePiperazinyl H ch3 87 o-Tolyl sch3 nh2 H ch3 88 m-Tolyl sch3 Piperazinyl H ch3 89 m-Tolyl sch3 MePiperazinyl H ch3 90 m-Tolyl sch3 nh2 H ch3 91 3-Pyridyl sch3 Piperazinyl H ch3 92 3-Pyrídyl sch3 MePiperazinyl H ch3 93 3-Pyridyl sch3 nh2 H ch3 94 Ph sch3 MePiperazinyl ch2ch 20H ch3 95 Ph OCH2CH20 H MePiperazinyl H ch3 96 Ph sch3 Piperazinyl H ch2ch2o- ch3 97 Ph sch3 MePiperazinyl H ch2ch2o- ch3 98 Ph sch3 nh2 H ch2ch2o- ch3 99 Ph sch3 Piperazinyl H ch2och3 100 Ph sch3 MePiperazinyl H ch2och3 101 Ph sch3 nh2 H ch2och3 102 Ph sch3 MePiperazinyl H Cl 103 Ph sch3 MePiperazinyl H H . . 104 Ph sch3 MePiperazinyl H OCH2CH20H 105 Ph sch3 nh2 H Cl 106 a Ph sch3 nh2. H N(CH3)2 106 b Ph sch3 nh2 H NHCH2CH2- N(CH3)2 107 Ph sch3 nh2 H MePiperazinyl 108 Ph Ethyl ' ~--- MePiperazinyl· ‘ Cl-*—- 109 Ph Ethyl MePiperazinyl H H - 15 - ·« · • * * · ·* · · · t » f « * · * * · « · · Φ · » * * · « Φ · ··** * *·· ··· * « t « · « · · * » ·«« tt * * » »» 110 Ph Ethyl MePiperazinyl H MePiperazinyl 111 Ph Ethyl MePiperazinyl H morfolinyl 112 Ph Ethyl MePiperazinyl H OCH2CH2OH 113 a Ph Ethyl MePiperazinyl H N(CH3)2 113 b Ph Ethyl MePiperazinyl H nhch2ch2n- (CH3)2 114 Ph Ethyl NH2 H Cl 115 Ph Ethyl NH2 H MePiperazinyl 116a Ph Ethyl nh2 H N(CH3)2 116 b Ph Ethyl nh2 H nhch2ch2n- (CH3)2 117 Ph sch3 nh2 H CH2N(CH3)2 118 Ph SCH3 nh2 H CH2NHMePip 119 Ph SCH3 MePiperazinyl H CH2NHMePip 120 Ph sch3 nh2 H CH2Morf 121 Ph sch3 MePiperazinyl H CH^Morf 122 Ph SCH3 0(ΟΗ2)Ν(αζ), H ch3 123 Ph sch3 0(CH2)2mor^olirnjl H ch3

The following compounds of formula I-B were manufactured in accordance with Synthesis Examples 122-127: Příklad č. R1 R2 , ... E3 R5 124 Ph sch3 nh2 H 125 Ph sch3 NHCH3 CH3 . 126 Ph sch3 N(ČH3)2 ch3 127 Ph sch3 NH(CH2)3N- (CH3)2 ch3 128 Ph sch3 MePiperazinyl ch3 129 Ph SCH3 Benzylpiperazinyl ch3 - 16 - • t * ·» ft • · · « · t •· »·· * · ·· * · * t I · · ···* · • · t ·· ··*·· I · * · t » · · ·· ·«· ·· » * · ··

Jak bylo dříve uvedeno, sloučeniny vzorců I-A a I-B jsou nové. Mají farmakologické vlastnosti a jsou jen nízko-toxické. Mají jako obecný rys to, že se vykazují afinitou k 5-HTg receptorům a na základě tohoto jejich působení v tomto receptoru jsou vhodné pro léčení nebo prevenci centrálních nervových poruch jako jsou například psychózy, schizofrenie, manické deprese, neurologické poruchy, poruchy paměti, Parkin-' sonova nemoc, amyotrofická laterální sklerosa, Alzeimerova choroba a Hentingtonova chorea.

Va2ba sloučenin vzorců I-A. a I-B podle tohoto vynálezu k 5-HTg receptorům byla určena následovně.

Membrány získané z HEK 1293 buněk, které byly trans-fektovány 5-IíTg recaptory z krys, byly použity pro tyto účely.

Buňky byly vyčištěny dvojnásobným odstředěním {10 minut při 3000 g) v roztoku fosfátový pufr-chlorid sodný. . Buněčná hmota byla suspendována v ledově studeném roztoku obsahujícím 50 mm tris-HCl pufru, 10 mm MgC^, 0,5 mm EDTA a 0,lmm fenylmethylsulfonylchloridu a homogenizovány (Polytron Homoge-nizer, 15 vteřin při maximální rychlosti). Homogenizát byl inku-bován při 37 °C po dobu 10 minut a následně odstředěn {20 minut při 20 000 g). Buněčná hmota byla znovu suspendována ve výše zmíněném tris-pufrovém roztoku. Buněčná koncentrace, která by-la získána, bylá 4x10 buněk/ml. lml alikvoty homogenizátu byly zmrazený při -80 °C.

Vytěsňovací experimenty byly provedeny, aby se určila afinita testované látky k 5-HTg receptoru. Pro provedení testu byl homogenizát rozmražen a suspendován v roztoku puf- “5 ru (pH 7,4) obsahujícím 50 mm tris-HCl pufru, 5 mm MgCl^» 10 M pargylinu a 0,1 % askorbové kyseliny. 100 mikrolitrů membrá-nové suspenze, 50 mikrol [^Hj-LSD (specifická aktivita 85 Ci/-/mM, finální koncentrace 1 nM) a 50 mikrol.roztoku testované látky bylořinkubováno při 37._°C po^dobu.l hodiny.

MpfHMMi - 17 Μ Μ ♦ Φ * • · « «··· * · i · • · * · · * Φ··· Φ ΦΦΦ Μ| • · * |*« I · ΦΦ ·«· ΦΦ * ΦΦ Μ Příslušná testovaná látka byla zkoumána v 7 různých koncentra-_1 η —4 cích od 10 M až 10 M. Vazební reakce testované látky byla přerušena rychlou filtrací přes Whatmann GF/B filtr.

Filtry byly promyty 2.2 ml tris-HCl pufru (50 mm, pH 7/4) a radioaktivita filtru byla měřena scintilacní spektroskopií ve 2ml scintilačního roztoku. Všechny zkoušky byly prováděny trojnásobně a opakovány třikrát.

Byly určeny pKi hodnoty (pKi=-log^0Ki) testovaných látek. Ki hodnota je definována následujícím vzorcem IC50

Ki -

K

D ve kterém IC50 hodnoty jsou ty koncentrace testovaných sloučenin v NM, kterými je 50 % ligandů vázaných k receptoru vytěsněno. j L j je koncentrace ligandu a

Kg hodnota je disociační konstanta ligandu.

Sloučeniny podle vynálezu mají selektivní afinitu k 5-HTg receptorům s pKi hodnotou mezi 6,5 až 9,5.

·* * » · • · ·

Sloučeniny vzorců I-A a I-B a farmaceuticky akceptované soli těchto sloučenin vzorců X-A a I-B mohou být použity jako léčiva, například ve formě farmaceutických přírpavků. Farmaceutické přípravky mohou být podávány orálně například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých nebo měkkých želatinových tobolek, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Avšak aplikace může být prováděna také rektálně, například ve formě čípků nebOíparenterálne např._ve^formě injekčních roztoků. - 18 - 9 ·# 9 ·* 99 * • • 9 • 9 • • · 9 9 • • • 9 9 9 9 • 9 9 9 • • * 9 9 9 999 9 9 999 99 9 • • • 9 9 9 9 9 + * *·* 9 9 9 • 9 99

Pro produkci farmaceutických přípravků sloučeniny vzorců I-A a I-B a farmaceuticky akceptovatelné soli sloučenin vzorců I-A a I-B mohou být zpracovány s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými nosiči. Laktosa, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli a podobně mohou být použity jako takovéto nosiče pro tablety, povlečené tablety, dražé a tvrdé želatinové tobolky. Vhodné nosiče pro měkké želatinové tobolky jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly a pod. >Λ V závislosti na povaze aktivní složky nejsou nosiče obvykle vyžadovány v případe měkkých želatinových tobolek. Vhodné nosiče pro produkci roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, glycerol, rostlinné oleje a podobně. Vhodné nosiče pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly a podobně.

Navíc farmaceutické přípravky mohou obsahovat konzervační látky, solubilizátorystabilizátory, smáčedla, emulgá-tory, sladidla, barviva, vonné látky, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, maskovací prostředky nabo antioxidanty.

Mohou také obsahovat ještě jiné farmaceuticky hodnotné látky. Léčiva obsahující sloučeninu vzorce I-A nebo I-B nebo její akceptovatelnou sůl a terapeuticky inertní nosič, jsou také předmětem tohoto vynálezu, stejně jako způsob jejich výroby, který zahrnuje přivedení jedné nebo více sloučenin vzorce I a/nebo jejich akceptovatelných adičních solí s kyselinou a je-li třeba jedné nebo více jiných terapeuticky hodnotných látek spolu s jednou nebo více terapeutickými inertními nosiči do galenické aplikační formy o sobě známým způsobem. - 19 - 19 ·* ·· » ·» *ft • · ♦ * • * · * # ··· ·· • « *· *9

Podle tohoto vynálezu sloučeniny obecných vzorců I-A a I-B stejně jako jejich farmaceuticky akceptovatelné soli mohou být použity při léčení nebo prevenci centrálních nervových poruch jako jsou deprese, psychózy, schizofrénie, neurologické poruchy, poruchy paměti, Parkinsonova nemoc,, amyotrofická laterální sklerosa, Alzheimerova choroba, Hun-tingtonova chorea a pro produkci odpovídajících léčiv. Dávkování se může měnit v širokých rozmezích a bude však záležet na individuálních požadavcích v každém příslušném případě. V případě orální aplikace dávkování leží v rozmezí asi 0,1 mg na dávku do asi 1000 mg na den sloučeniny obecného vzorce I-A nebo I-B nebo odpovídajícího množství jejich farmaceuticky akceptovatelné soli, ačkoli horní hranice může být také překročena když se to ukáže být potřebné. - 20 ·· · ·· * «· μ • · · · · · · * » φ • · * t · » » · § · |

• · ♦ * · · ·«·« · «Μ tM *·»··· · | •· ··· ·· · ·· ·· Příklady provedení vynálezu Následující příklady slouží k detailnější ilustraci předloženého vynálezu. Nejsou však v žádném případě určeny k omezení jeho rozsahu. Příklad 1 3-Benzensulfonyl-5-methyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin-l-yl-pyrazolo[l#5-a]pyrimidin a) Roztok 6,30 g (21 mmol) 4-benzensulfonyl-5-methylsulfanyl-2H-pyrazol-3-ylaminu a 3,24 ml (25,8 mmol) acetoctanu ethyl-natého ve 20 ml kyseliny octové byl zahříván při refluxu po dobu 1,5 hodin. Reakční roztok byl ochlazen na 0 °C a míchán při této teplotě po dobu 30 minut. Oddělené krystaly byly odfiltrovány za sání a vysušeny při 50 °/10 Torr. Takto bylo získáno 6,10 g (87 %) 3-benzensulfonyl-5-methyl-2-methylsulfanyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-olu jako bílé krystaly, t.t. větší než 220 °C. b) Suspenze 3,0 g (8,94 mmol) 3-benzensulfonyl-5-methyl-2-methyl-sulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-olu ve 20 ml POCl^ byla zahřívána při refluxu po dobu 45 minut. Reakční roztok byl ochla- x/ zen na RT a odpařen ve vysokém vakuu. Zbytek byl zpracován se 100 ml ledové vody a pH hodnota roztoku byla nastavena na hodnotu 8 pomocí nasyceného NaHCO^ roztoku. Vodná fá2e byla extrahována 3 x 100 ml CH2C12 a organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Chromátografie (SiC^, CI^C^/AcOEt 19:1) zbytku poskytla 3,0 g (94 %) 3-benzensulfonyl-7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu jako bledě-žluté krystaly, t.t. 163-165 °C. .*/ RT^ř^teplota místnosti «•^Ίΐϋ - 21 • · • ft* I» * · • • · * · Φ · · • ♦ • · • · ·«· t • ·*· *·· * · * • * • · • • · ·« c) 0,3 g (3,4 mmol) piperazinu v 10 ml DMF bylo přidáno do roztoku 0,6 g (1,7 nunol) 3-benzensulfonyl-7-chlor-5-methyl-2-me-thylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu v 10 ml DMF a směs byla míchána při 60 °C po dobu 2 hodin. Reakční roztok byl ochlazen na RT a odpařen ve vysokém vakuu- Zbytek byl rozdělen mezi 2N NaOH a C^C^· Vodná fáze byla extrahována 3x CHjCI^ a sloučené organické fáze byly vysušeny (mgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Následná chromatografie (SiC^, CHgC^/MeOH 8:1) a krys-talizace z ETOH poskytly 0,35 g (51 %) 3-benzensulfonyl-5-me-thyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin-l-ylpyrazolo[l,5-a] pyrimidinu jako bezbarvé krystaly, t.t. 201 - 202 °C). Příklad 2 3-Benzensulf onyl-5-methyl-7- (4-methylpiperazin-l-yl) -2-methyl-sulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin 0,15 g (1,5 mmol) 1-methylpiperazinu v 10 ml DMF bylo přidáno do roztoku 0,45 g (1,275 mmol) 3-benzensulfonyl-7-chlor-5-methyl-2-methylsulf anylpyrazolo [l, 5-a] pyrimidinu v 10 ml ĎMF a mícháno při 60 °C po dobu 2 hodin. Reakční roztok byl ochlazen na RT a odpařen za vyského vakua. Zbytek byl rozdělen mezi 2N NaOH a C^C^. Vodná fáze byla extrahována 3x CH2CI2 a sloučené organické fáze byly vysušeny (síran horečnatý), zfiltrovány a odpařeny. Následná chromatografie (SiC>2, Cř^C^/MeOH 15:1) a krystalizace z EtOH poskytly 0,40 g (75 %) 3-benzensulfónyl-5-methyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-mathylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu jako bezbarvé krystaly, t.t. 209-210 °C. Příklad 3 (3-3enzensulfonyl-5-methyl-2-methylsulf anylpyrazolo [l, 5-a] py-rimidin-7-yl)methylamin ________ - 22

* ·* t · · · · · •·»« · ·· ··· • · · • *· »· 10 ml 33%ního roztoku methylaminu v EtOH bylo přidáno do roztoku 0*3 g (0,85 mmol) 3-benzensulfonyl-7-chlor-5-met-hyl-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu v 5 ml DMF a mícháno při RT po dobu 2 hodin. Reakční roztok byl odpařen za vysokého vakua a zbytek byl rozdělen mezi 2N NaóH a CHjClg· Vodná fáze byla^extrahována 3x Ct^C^ a sloučené organické fáze byly vysušeny (síran horečnatý), zfiltrovány a odpařeny. Následná chromatografie (SiC^, C^C^/AcOEt 15íl) a krystali-zace z EtOH poskytly 0,18 g (60 %) (3-benzensulfonyl-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-ylJmethylaminu jako bezbarvé krystaly, t.t. vyšší než 230 °C. Příklad 4 (3-Benzensulfonyl-5-mathyl-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyri-midin-7-yl)amin 10 ml SOSníhó roztoku NH^ v MeOH bylo přidáno do roztoku 0,40 g (1,13 mmol) 3-benzensulfonyl~7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu v 10 ml DMF a mícháno při RT po dobu 2 hodin. Reakční roztok byl odpařen za vysokého vakua a zbytek byl rozdělen mezi 2N NaOH a Ct^Cl^· Vodná fáze byla extrahována 3x CH^lj a sloučené organické fáze byly vysušeny (síran sodný), zfiltrovány a odpařeny. Následná chromatografie (SiO^, CH^C^/AcOEt 7:1) a krystalizace z EtOH poskytly 0*25 g (66 %) (3-benzensulfonyl-5-methyl-2-methyl-sulfanylpyrazolofl,5-a]pyrimidin-7-yl)aminu jako bezbarvé krystaly, t.t. vyšší než 230 °C. Příklad 5 (3-Benzensulfonyl-5^methyl-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyri-midin-7-y1)dimethylamin

Roztok byl přidán do roztoku“Ó730“g*"( 0785" mmol) 3-benzensulfonyl-7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo~ ·· ·* « Φ* « · • · • » ♦ · • • % * * • · • · • * • · * 9 « · • * « ···· • #· ♦ * · · * « • · • • i 1·« • · ě ·« ·# [l,5-a]pyrimidinu v 10 ml DMF a míchán při RT po dobu 1 h. Reakční roztok byl odpařen za vysokého vakua a zbytek byl rozdělen mezi 2N NaOH a CHjC^· Vodná fáze byla extrahována 3x pomocí CH2CI2 a sloučené organické fáze byly vysušeny (síran horečnatý)/ zfiltrovány a odpařeny. Následná chromato-grafie (SiC^/ C^C^/AcOEt 15:1) a krystalizace z EtOH poskytly 0/18 g (58 %) (3-benzensulfonyl-5-methyl-2-methylsulfanyl-pyrazolo[lz5-aJpyrimidin-7-yl)dimethylaminu jako bezbarvé krystaly/ t-t. vyšší než 230 °C. Příklad 6 3-Benzensulfonyl-5-methyl-2-methylsulfanyl-7-morfolin-4-yl-pyrazolo[l/5-a]pyrimidin 0,20 g (2,2 mmol) morfolinu bylo přidáno.do roztoku 0,25 g (0,85 mmol) 3-benzensulfonyl-7-chlor-5-methyl-2-methyl-sulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu v 10 ml DMF a mícháno při 60 °C po dobu 1 hodidny. Reakční roztok byl ochlazen na RT a odpařen za vysokého vakua. Zbytek byl rozdělen mezi 2N NaOH a CH2C12. Vodná fáze byla extrahována 3x CH2C12 a sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSQ^), zfiltrovány a odpařeny. Následná chromatografie (Si02, C^Clj/MeOH 25:1) a krystalxza-ce z EtOH poskytly 0,20 g (70 %) 3-benzensulfonyl-5-methyl-2-methylsulfany1-7-morfolin-4-ylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu jako bezbarvé krystaly, t.t. 206-208 °C. Příklad 7 3-Benzensulfonyl-7-imidazol-l-yl-5~methyl-2-methylsulfanyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin ♦ ♦ * ·« 9 ** t# • • M • · 9 * · • · * • • • · • · • « • 9 9 * • • · · «•tt 99 9 • • • • · • 9 9 • · • · · m · • • · 99 0,08 g (1,5 mmol) methanolatu sodného bylo přidáno do suspenze 0,122 g (1,8 mmol) imidazolu v 30 ml DMF a mícháno při 60 °C po dobu 15 minut. Následně byl do této suspenze přidán roztok 0,53 g (1,5 mmol) 3-benzensulfonyl-7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu v 10 ml DMF a míchání pokračovalo při 60 °C po dobu 1 hodiny. Reakční roztok byl ochlazen na RT a odpařen za vysokého vakua. Zbytek byl rozdělen mezi 2N NaOH a CH2C12· Vodná fáze byla extrahována 3x CH2C12 a sloučené organické fáze byly vysušeny (síran horečnatý), zfiltrovány a odpařeny. Následná chromatografie (Si02, CH2Cl2/MeOH 15:1) a krystalizace z EtOH poskytly 0,30 g (51 %) 3-benzensulfonyl-7-imidazol-l-yl-5-methyl-2-methylsulfanyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidinu jako bezbarvé krystaly, t.t. vyšší než 230 °C. Příklad 8 3-Benzensulfonyl-7-(4-benzylpiperazin-l-yl)-5-methyl-2-methyl-sulfanylpyrazolo [l,5-a]pyrimidin 0,35 g (2 mmol) N-benzylpiperidinu bylo přidáno do roztoku 0,35 g (1 mmol) 3-banzensulfonyl-7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu v 5 ml DMF a mícháno při 60 °C po dobu 2 hodin. Reakční roztok byl ochlazen na RT a odpařen za vysokého vakua. Zbytek byl rozdělen mezi 2N NaOH a CH2C12- Vodná fáze byla extrahována 3x CH2Cl2 a sloučené organické fáze byly vysušeny (síran hořečnatý), zfiltrovány a odpařeny. Následná chromatografie (Si02/ CH2Cl2/MeOH 19:1) a krystalizace z EtOH poskytly 0,36 g (73 %) 3-benzen-sulfonyl-7-(4-benzylpiperazin-l-yl)-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo-[l,5-a]pyrimidinu jako bezbarvé krystaly t.t. 156-158 C. ·· » « · • ·» »« • · ♦ · • • * • · • · • * · • · « • · • · * • · · ···* • Ml Itl * · • • · • • • ♦ · » • * ·· Příklad 9 2- [4-(3-Benzensulfonyl-5-methylmethylsulfanylpyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-7-yl)piperazin-l-yl]ethanol 0,26 g (2,0 mmol) l-(2-hydroxyethyl)piperazinu bylo přidáno do roztoku 0,35 g (1 mmol) 3-benzensulfonyl-7-chlor-5-~— methyl-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu a mícháno při 60 °C po dobu 2 hodin. Reakční roztok byl ochlazen na RT a odpařen za vysokého vakua. Zbytek byl rozdělen mezi 2N NaOH a CI^Clj. Vodná fáze byla extrahována 3x CH2C12 a sloučené orga* nlcké fáze byly vysušeny <HgS04)> 2filtrovány a odpařeny. Následná chromatografie (SiC>2, CH2Cl2/MeOH 19:1) a krystaliza-ce z EtOH poskytly 0,36 g (73 %) 2-[4-(3-benzensulfonyl-5-methylmethylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl)piperazinyl]-ethanolu jako bezbarvé krystaly, t.t. 189-190 °C. Příklad 10 3-Benzensulfonyl-5-methyl-2-methylsulfany1-7-(4-fenylpiperazin- 1- ylJpyrazolo fl,5-a]pyrimidin 0,16 g (1 mmol) N-fenylpiperazinu bylo přidáno do roztoku 0,17 g (0,5 mmol) 3-benzensulfonyl-7-chlor-5-methyl- 2- methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu ve 3 ml DMF a mícháno při 60 °C po dobu 2 hodin. Reakční roztok byl ochlazen na RT a odpařen za vyského vakua. Zbytek byl rozdělen mezi 2N NaOH a CH2C12· Vodná fáze byla extrahována 3x CH2C12 a sloučené organické fáze byly vysušeny (síran hořečnátý), zfiltrovány a odpařeny. Následná chromatografie (Si02, CH2Cl2/MeOH 19:1) a krystalizace z EtOH poskytly 0,16 g (67 %) 3-benzensulfonyl-5-methyl-2-methylsulfanyl-7-(4-fenylpiperazin-l-yl)pyrazolo- £L,5-a]pyrimidinu jako bezbarvé krystaly, t.t. vyšší než 230 °C. - 26 - ΦΦ • • u 9 Φ* • Φ • • • · • Φ Φ Φ Φ 9 Φ • * • * ♦ Φ · Φ Φ Φ Φ • • • • · Φ ··#· Φ ΦΦΦ ΦΦΦ Φ · • * # Φ • Φ *** «Φ ♦ Φ · • Φ Příklad 11 N-(3-benzensulfonyl-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo-(l,5-a]pyrimidin-7-yl)-N',N'-dimethylethan-1,2-diamin 0/088 g (1 mmol) 2-dimethylaminoethylaminu bylo přidáno do roztoku 0,17 g (0,5 mmol) 3-benzensulfonyl-7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu ve 3 ml DMF a mícháno při 60 °C po dobu 2 hodin. Reakční roztok byl ochlazen na RT a. odpařen za vysokého vakua. Zbytek byl rozdělen mezi 2N NaOH a CI^C^· Vodná fáze byla extrahována 3x CHjClj a sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Následná chromatografie (Si02, CH2Cl2/MeOH 19:1) a krystalizace z EtOH poskytly 0,23 g (73 %) N-(3-benzensulfonyl-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo-[l,5-a]pyrimidin-7-yl)-N',N'-dimethylethan-1,2-diaminu jako bezbarvé krystaly, t.t. 190-191 °C. Příklad 12 (3R, 5S) -3-Benzensulf ony 1-7- (3,5-dimethylpiperazin-l-yl) ^5-me-thyl-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a] pyrimidin 0,28 g (2 mmol) cis-2,5-dimethylpiperazinu bylo přidáno do roztoku 0,35 g (1 mmol) 3-benzensulfonyl-7-chlor-5-me-thyl-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu v 5 ml DMF a mícháno při 60 °C po dobu 2 hodin. Reakční roztok byl ochla- zen na RT a odpařen za vysokého vakua. Zbytek byl rozdělen mezi 2N NaOH a C^Clj. Vodná fáze byla extrahována 3x CHjC^ a sloučené organické fáze byly vysušeny (MgS04), zfiltrovány a odpařeny. Následná chromatografie (Si02* C^C^/MeOH 19:1) a k krystalizace z EtOH poskytly 0,29 g (67 %) (3R,5S)-3-benzen-sulfonyl-7-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-5-methyl-2-methyl-sulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu jako bezbarvé krystaly, t.t. 220-221 °C. - 27 - 27 ♦ · * • t • · ·· • · • · • • · • · • • · · « ♦ « * · ·· • Φ * »? v* • · « · « • · « · « ι »··· » *·» Μ· • « l • Μ «· ·

Příklad 13 3-Benzensulfonyl-5-methyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin-l-yl pyrazolo[l,5-a]pyrimidin a) Roztok 7,08 g (25 mmol) 5-methylsulfanyl-4-(.toluen-4-sulfo-nyl)-2H-pyrazol-3-ylaminu a 4,0 ml (31,25. mmol) acetoctanu ethylnatého ve 30 1 kyseliny octové bylo zahříváno při refluxu po dobu 1,5 hodin. Reakční roztok byl ochlazen na 0 °C a míchán při této teplotě po dobu 30 minut. Oddělené krystaly byly odfiltrovány za sání a vysušeny při 50 °C/10 Torr.

Takto bylo získáno 7,20 g (82 %) 5-methyl-2-methylsulfanyl-3-(toluen-4-sulfonyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-olu jako bílé krystaly, t.t. vyšší než 230 °C. b) Suspenze 3,8 g (10,8 mmol) 5-methyl-2-methylsulfanyl-3-(toluen-4-sulřonyl)pyrazolo[l,5-aJpyrimidin-7-olu ve 20 1 POCl^ byla zahřívána při refluxu po dobu 1 hodiny. Reakční roz-tok byl ochlazen na RT a odpařen. Zbytek by zpracován se lOOml ledové vody a pH roztoku bylo nastaveno na 8 pomocí nasyceného roztoku NaHCO^. Vodná fáze byla extrahována 3x a orga nické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Chromatografie (si02, CH^Clj/AcOEt 25:1) zbytku poskytla 3,8g (95 %) 7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanyl-3-(toluen-4-sulfonyl')_ pyrazoloy[l,5-a]pyrimidinu jako bleděžluté krystaly, t.t. 197 - 198 °C. c) 0,3 g (3,4 mmol) piperazinu v 10 ml DMF bylo přidáno do roz- * toku 0,62 g (1,7 mmol) 7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanyl~3- (toluen-4-sulfonyl)pyrazolo[l;5-a]pyrimidinu v 10 ml DMF a mícháno při 60 °C po dobu 2 hodin. Reakční roztok byl ochlazen i. na RT a odpařen za vysokého vakua. Zbytek byl rozdělen mezi 2N NaOH a Vodná fáze byla extrahována 3x CI^C^ a slou čené organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Následná chromatografie (SiC>2, CI^Clj/MeOH 6:1) a kry-stalizace z EtOH poskytly 0,30 g (42 %) 3-benzensulfonyl-5-me-thyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin-l-ylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu jako bezbarvé krystaly, t.t. 137-139 °C. 28 Ψ + w ww _ w 1 I 44 4 9 • 4 » 4 * Φ I 4 4 4 • t 4 9 4 4 • 4 • • 4 % 4499 4 494 449 4 ♦ 4 4 4 4 4 4 94 44« • 9 4 94 44 Příklad 14 5-Methyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-methylsulfanyl-3-(toluen.-4-sulf onyl) pyrazolo [l, 5-a] pyrimidin

Analogickým způsobem/ který byl popsán v příkladu 2 z 7-chlor-5-methyl-2-methylsulfany1-3-{toluen-4-sulfonyl)-pyrazolop.,5-a]pyrimidinu a 1-methylpiperazinu byl získán 5-methyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-methylsulfanyl-3-(toluen- 4- sulfonyl)pyrazolo[l/5-a]pyrimidin jako bezbarvé krystaly/ t.t. 221-223 °C. Příklad 15'

Methyl-[5-methyl-2-methylsulfanyl-3-(toluen-4-sul£onylpyrazo-lo[l/5-a]pyrimidin-7-yl]amin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 3 byl z 7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanyl-3-(toluen-4-sulfonyl)pyrazolo [lř5-a]pyrimidinu a methylaminu v EtOH získán methyl-[5-methyl-2-methylsulfanyl-3-(toluen-4-sulfonyl)pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-7-yl]amin jako bezbarvé krystaly/ t.t. vyšší než 230 °C. Příklad 16 5- Methyl-2-methylsulfanyl-3-(tolueh-4-sulfonyl)pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-7-ylamin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 4 byl z 7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanyl-3-(toluen~4-sulfony|pyra-zolo[l/5-a]pyrimidinu a NH^ v MeoH získán 5-methyl-2-methyl-sulfanyl-3-(toluen-4-sulfonyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl-amin jako bezbarvé krystaly/ t.t. vyšší než 230 °C. - 29 - • · * ♦ • Mi · Μ· ··· ♦ ·· Příklad 17

Dimethyl-[5-methyl~2-methylsulfanyl-3-(toluen-4-sulfonyl)pyra-zolof1,5-ajpyrimidin-7-yl]amin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 5 byl z 7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanyl-3-(toluen-4-sulfonyl)pyra-zolo[l*5-a]pyrimidinu a dimethylaminu v EtOH získán dimethyl-[5-methyl-2-methylsul£anyl-3-(toluen-4-sulfonyl)pyrazolo-[l,5-a]pyrimidin-7-yl]amin jako bezbarvé krystaly# t.t. vyšší než 230 °C. Příklad 18 3“*(4-Isopropylbenzensulfonyl)-5-methyl-2-inethylsulfanyl-7-pi-perazin-l-ylpyrazolo [l,5-a]pyrimidin a) 1*8 g (44*6 mmol) NaH (60%ní suspenze v oleji) bylo přidáno po částech do roztoku 5 g (22,3 mmol) (4-isopropylbenzensulfo-nyljacetonitrilu a 1,4 ml CS2 ve 14 ml DMSO a mícháno při teplotě místnosti (RT) po dobu 45 minut. Následně bylo pomalu přidáno po kapkách 2,9 ml (47 mmol) methyljodidu a mícháno při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Po přídavku 30 ml H20 byly separované krystaly odfiltrovány za sání a vykrystalizovány z EtOH2/CH2Cl2· Tak bylo získáno 4*9 g (67 %) 2-(4-isopropyi-benzensulfonyl)-3,3-bismethylsulfanylakrylonitrilu jako bledě-žluté krystaly.* t.t. 87 °C. b) 0*36 ml (7*3 mmol) NH2NH2 bylo přidáno do roztoku 2*0 g 6*1 mmol 2-(4-isopropylbenzensulfonyl)-3,3-bismethylsulfanyl-akrylonitrilu v 11 ml EtOH a zahříváno při refluxu po dobu 30 minut. Bleděhnědý roztok byl odpařen a chromatografován (Si02* CH2Cl2/MeOH 9:1). Tak bylo získáno 1*82 g (69 I) (4-isopropylbenzensulfonyl)-5-methylsulfanyl-2H-pyrazol-3-~ ylamin jako béžová pěna. - 30 - > t » « » · · « * *»» ··« c) Roztok 1,80 9· (5,8 mmol) 4-(4-isopropylbenzensulfonyl)-5- methylsulfanyl-2H-pyrazol-3-ylaminu a 1,13 (8,8 mmol) acet- octanu ethylnatého v 10 ml kyseliny octové byl zahříván při refluxu po dobu 1,5 hodin. Reakční roztok byl ochlazen na 0 °C a míchán při této teplotě po dobu 30 minut. Separované krystaly byly odfiltrovány a vysušeny při 50 °C/10 Torr. Tak bylo získáno 1,82 g (83 %) 3-(4-isopropylbenzensulfonyl)- 5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo [l, 5-a] pyrimidin-7-olu jako bílé krystaly, t.t. vyšší než 230 °C. d) Suspenze 1,8 g (4,8 mmol) 3-(4-isopropylbenzensulfonyl)-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-olu ve 30 ml POCl^ byla zahřívána při refluxu po dobu 45 minut. Reakční roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a odpařen. Zbytek byl zpracován se 100 ml ledové vody a pH hodnota roztoku byla nastavena na 8 pomocí nasyceného roztoku NaHCO^. Vodná fáze byla extrahována 3x CH^C^ a organické fáze byly vysušeny (MgSO^) , zfiltrovány a odpařeny. Chromatografie (SiO^r CH^C^/AcOEť 19:1) zbytku poskytla 1,78 g (93 %) 3- (4-isopropylbenzensulf onyl) -5-methyl-2-methylsulfanylpyra-zolo[l,5-a]pyrimidin-7-olu jako bleděšluté krystaly, t.t. 183-184 °C. e) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu lc),byl získán z 7-chlor-3- (4-isopropylbenzensulf onyl) -5-methyl-2-methylsulf a-nylpyrazoloy[l,5-a]pyrimidinu a piperazinu 3-(4-isopropylbenzén sulfonyl) -5-methyl-2-methylsulf anyl-7-piperazin-l-ylpyrazolo- [l,5-a]pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. vyšší než 230°C. Příklad 19 3-(4-Isopropylbenzensulfonyl)-5-methyl-7-(4-methylpiperazin· 1-yl)-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin - 31 - *· - 31 - *·

t t · · · · 9 · · · ·»«· • é ··♦* « ··· ♦·· • · ♦ · · «· ♦ ·* ··

Analogicky jako ve způsobu popsaném v příkladu 2 byl z 7-chlor-3-(4-isopropylbenzensulfonyl)-5-methyl-2-methyl-sulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu a 1-methylpiperazinu získán 3-(4-isopropylbenzensulfonyl)-5-methyl-7-(4-methylpiperazin- 1-yl)-2-methylsulfariylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. 218-21S °C. Příklad 20 3-(4-Isopropylbenzensulfonyl)-5-methyl-7-(4-methylpiparazin- 1- yl)-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin

Analogicky jako ve způsobu popsaném v příkladu 4 byl z 7-chlor-3-(4-isopropylbenzensulfonyl)-5-methyl-2-methyl-sulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu a NH^ v MeOH získán 3—(4— isopropylbenzensulfonyl)-5-methyl-7-(4-methylpiρerazin-l-yl)- 2- methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. vyšší než 230 °C. Příklad 21 [3-(4-Isopropylbenzensulfonyl)-5-methyl-2-iaethylsulfanylpyrazolo [l,5-a]pyrimidin-7-yl]dimethylamin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 5 byl z 7-chlor-3-(4-isopropylbenzensulfonyl)-5-methyl-2-methylsul-fanylpyrazolofl,5-a]pyrimidinu a dimethylaminu v EtOH získán [3-{4-isopropylbenzensulfonyl)-5-methyl-2-methylsulfanylpyřa-zolo [l,5-a]pyrimidin-7-yl]dimethylamin jako bezbarvé krystaly, t.t. 222-224 °C. Příklad 22 3- (4-terč.butylbenzensulfonyl)-5-methyl-2-methylsulfanyl-7-pi-perazin-l-ylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin a) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 18 a) až d), vycházeje z (4-terc.butylbenzensulfonyl)acetonitrilu byl získán 3-(4-terc.butylbenzensulfonyl)-7-chlor-5-methyl-2-methylsul-fanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin jako béžová pěna. b) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 1c) byl z 3—(4— terč.butylbenzensulfony1)-7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidinu a piperazinu získán 3-(4-terc.butylbenzensulf onyl)-5-methy1-2-methylsulfany1-7-piperazin-l-ylpyra-zolo[l,5-a]pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. 178-180 °C. Příklad 23 3-(4-terc.Butylbenzensulfonyl)-5-methyl-7-< 4-methylpiperazin-1-yl)-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 2 byl z 3-(4-terc.butylbenzensulfonyl)-7-chÍor-5-methyl-2-methylsul-fanylpyřazolo[l,5-a]pyrimidinu a methylpiperazinu získán 3-(4-terc.butylbenzensulfonyl)-5-methyl~7-(4-methylpiperazin-1-yi)-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. 238-239 °C. Příklad 24 3-(4-terc.Butylbenzensulfonyl)-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo [l,5-a]pyrimidin-7-ylamin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 4 byl z 3-(4-terc.butylbenzensulfonyl)-7-chlor-5-methyl-2-methylsul-£anylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu a NH^ v MeOH získán 3-(4-terc.-butylbenzensulfonyl)-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-7-ylamin jako bezbarvé krystaly, t.t. vyšší než 230°C - 33 Φ Φ Φ Φ • φ φ φ φ • »Μ· · Φ Φ Φ · Φ Φ φ φ Φ « φφφ φ#Φ φ φ #Φ ·· Příklad 25 3-(4-Chlorbenzensulfonyl)-5-methyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin 1-ylpyrázolo[l, 5-a]pyrimidin a) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 13a) až d), vycházeje z (4-chlorbenzensulfony)acetonitrilu, byl získán 7-chlor-3-(4-chlorbenzensulfonyl)-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo [l, 5-a] pyrimidin jako bezbarvá pěna. b) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu lc) byl z 7-chlor 3-(4-chlorbenzensulfonyl)-5~methyl-2-methylsulfanylpyrazolo[-[l,5-a]pyrimidinu a piperazinu získán 3-(4-chlorbenzensulfonyl) 5-msthyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin-l-ylpyrazolo[l, 5-a]pyri-midin jako bezbarvé krystaly/ t.t. 214-217 °C. Příklad 26 3-(4-chlořbenzensulfonyl)-5-methyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)- 2- methylsulfanylpyrazolo[l/5-a]pyrimidin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 2 byl z 7-chlor-3-(4-chlorbenzensulfonyl)-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo [l,5-a]pyrimidinu a 1-methylpiperazinu získán 3—(4— chlorbenzensulfonyl)-5-methyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-methylsulfanylpyrazolo[l»5-alpyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. 200-201 °C. Příklad 27 3- (4-Chlorbenzensulfonyl)-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo-[l,5-a]pyrimidin-7-ylamin - 34 - - 34 - « » • « · • »«··

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 4 byl z 7-chlor-3-( 4-chlorbenzensulf onyl )-5-methyl-2-methylsulfanyl-pyrazolo[l#5-a]pyrimidinu a NH.^ v MeOH získán 3-(4-chlorben-zensulf onyl j -5-raethyl-2-methylsulfanylpyrazolo [l# 5-a] pýrimidin 7-ylamin jako bezbarvé krystaly# t.t. vyšší než 230 °C. Příklad 28 [3- (4-Chlorbenzensulf onyl) -5-methyl-2-methylsulf anylpyrazolo-[l# 5-a]pyrimidin-7-yl] dimethylamin

Analogicky ke způsobu popsanému v příladu 5 byl z 7-chlor-3-{ 4-chlorbenzensulf onyl)-5-methyl-2-methylsulf anylpyrazolo [l# 5-a] pyrimidinu a dimethylaminu v EtOH získán [3- (4-chlorbenzensulfonyl) -5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo-[l,5-a]pyrimidin-7-yl]dimethylamin jako bezbarvé krystaly# t.t. 221-223 °C# Příklad 29 3- (2 # 4-Dichlorbenzensulf onyl) -5-methyl-2-methylsulfanyl-7-pipe-razin-l-ylpyrazolo[l,5-a]pýrimidin a) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 18a) až d), vycházeje z (2#4-chlorbanzensulfonylJacetonitrilu byl získán 7-chlor~3-(2#4-dichlorbenzensulfonyl)-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo[l#5-a]pýrimidin jako bezbarvá pěna. b) Analogicky ke způsobu popsanémnu v příkladu lc) byl z 7-chlor-3~(2#4-dichlorbenzensulfonyl)-5-methyl-2-methyl-sulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu a piperazinu získán 3-(2#4-dichlorbenzensulf onyl) -5-methyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin-l-ylpyrazolo[l#5-a]pýrimidin jako bezbarvé krystaly# t.t. vyšší než 230 °C. • Λι -m-· - --hmb mmvik * - 35 - 35 • ·φ Φ Φ Φ φ Φ · · « » Φ ΦΦΦΦ φΦΦΦ φ φ Φ Φ Φ · ΦΦΦΦ Φ. ··· ·· Φ φ · I · > * 99 ΦΦΦ Φ· Φ ·· ·· Příklad 30 3- ( 2,4-Chlorbenzensulfonyl )-5-methyl-7- (4-methylpiperazin-l-yl)-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 2 byl z 7-chlor-3- (2,4-dichlorbenzensulf onyl) -5-methyl-2-methylsulfa-nylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu a 1-methylpiperazinu získán 3-(2,- 4- chlorbenzensulfonyl) -5-methyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl) - 2- mathylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. vyšší než 230 °C. Příklad 31 3— £ 2,4-Chlorbenzensulf onyl) -5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo-[l,5-a]pyrimidin-7-ylamin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 4 byl z 7-chlor-(2,4-chlorbenzensulfonyl)-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo [l, 5-a] pyrimidinu a NH^ v MeOH získán 3-(2,4-chlorbenzensulfonyl ) -5-methyl-2-methylsulf anylpyrazolo [l, 5-a] pyrimi-din-7-ylamin jako bezbarvé krystaly, t.t. vyšší než 230 °C. Příklad 32 3- (4-Brombenzensulf onyl) -5-methyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin-1-ylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin a) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 18a) až d), vycházeje z (4-brombenzensulfonyl)acetonitrilu, byl získán 3-(4-brombenzensulf onyl)-7-chlor-5-methyl-2~methylsulf anylpyrazolo [1,5-a] pyrimidin jako bezbarvá pěna. - 36 - 36 ♦ ♦ * • · ·: · • · ♦ · • ♦ 9 * » · « ·*

• . , « * • ·ί· · · # · ······ • · · · b) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu lc) byl z 3-(4-brombenzensulfonyl)-7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo [l, 5-a] pyrimidinu a piperázinu získán 3-(4-benzen-sulfonyl)-5-methyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin-l-ylpyrazolo-[l,5-a]pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. 212-214 °C- Příklad 33 3-(4-Brombenzensulfonyl)-5-methyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)- 2- methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 2 byl z 3-(4-brombenzensulfonyl)-7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo [l,5-a]pyrimidinu a 1-methylpiperazinu získán 3-(4-brombenzensulfonyl)-5-methyl-7-{4-methylpiperazin-l-yl)-2-methyl sulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. 202-205 °C. Příklad 34 3- (4-Brombenzensulfonyl)-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo-[l,5-a]pyrimidin-7-ylamin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 4 byl z 3-(4-brombenzensulfonyl)-7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo^, 5-a]pyrimidinu a NH^ v MeOH získán 3-(4-brombenzensulf onyl )-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-ylamin jako bezbarvé krystaly, t.t. vyšší než 230 °C. Příklad 35 3-(4-methoxybenzensulfonylΪ-5-methyl-2-methylsulfanyl-7-pipe-razin-l-ylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin - 37 - 37 • «

• · » * • ft «··· * φ · ♦ · · a) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 18a) až d), vycházeje z (4-methoxybenzensulfonyl)acetonitrilu byl získán 7-chlor-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-5-methyl-2-methylsulfa-nylpyrázolo[l*5-a]pyrimidin jako bezbarvá pěna. b) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu lc) byl z 7-chlor-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-5-methyl-2-methyl-sulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu a piperazinu získán 3—(4— methoxybenzensulfonyl)-5-methyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin-l-ylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin jako bezbarvé krystaly» t.t. 176-177 °C. Příklad 36 3-(4-Methoxybenzensulfonyl)-5-methyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-aJpyrimidin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 2 byl z 7-chlor-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-5-methyl-2-methylsulfa-nylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu.a 1-methylpiperazinu získán. 3-(4-methoxybenzensulfonyl)-5-methy1-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-methylsulfanylpyrazolo(l/5-a]pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. 212-213 °C. Příklad 37 3-(4-fiethoxybenzensulfonyl)-5-methyl-2-methylsulfanyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-ylamin

Analogicky ke způsobu popsanému. V příkladu 4 byl z 7-chlor-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-5-methyl-2-methyl-sulfanylpyrazolofl,5-a]pyrimidinu a v MeOH získán

3-(4-methoxybenzensulfonyl)-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo [l, 5-a] pyrimidin-7-y lamin jako bezbarvé krystaly, t.t.. vyšší, než.,230 °C. , —--------^------------------, - - —r_______________- T 38 -

» »· · »· ·· ·· · ti ♦ ·♦ ♦ « · · · » · · i ♦ # » * · #»·· 9 ··· • I Φ I · · *·· M · #* ♦ ♦ Příklad 38 5-Methyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-methylsulfanyl-3-(naftalen-2-sulfonyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin a) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 18a) až d), vycházeje z (naftalen-2-sulfonyl)acetonitrilu, byl získán 7-chlor-5-methyl-2-methylsulf anyl-3- (naf talen-2-sulf onyl) pyrazolo [l, 5-a] pyrimidin jako bezbarvá pěna. b) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 2 byl z 7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanyl-3-ínaftalen-2-sulfonyl)-pyrazolo[l,5~a]pyrimidinu a methylpiperazinu získán 5-methyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-methylsulfanyl-3-(naftalen-2-sulfo-ny1)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin jako bezbarvé krytaly# t.t. vyšší než 230 °C. Příklad 39

Dimethyl- [5-methyl-2-methylsulfanyl-3-( naf talen-2-sul.f onyl)-pyrazolo [l,5-a]pyrimidin-7-yl]amin.

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 6 byl z 7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanyl-3-(naftalen-2-sulfonyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidinu a dimethylaminu v EtOH získán dimethyl- [5-methyl-2-methylsulfanyl-3-(naftalen-2-sulfonyl)pyrazolo |l,5-a|pyrimidin-7-yl]amin jako bezbarvé krystaly# t.t. vyšší než 230 °C. Příklad 40 5-Methyl-2-methylsulfanyl-3-(naftalen-2-sulfonyl)pyrazolo-[l, 5-a].pyrimidin-7-ylamin - 39 - ·· · 99 - 39 - ·· · 99 * · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · · · · • Φ 9999 9 999 999 9 9 9 9 9 99 9 *· Μ

Analogicky k postupu popsanému v příkladu 4 byl z 7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanyl-3-(naftalen-2-sulfonyl )-pyrazolo[l,5-a]pyrimidinu a NH^ v MsOH získán 5-methyl-2-me-thylsulf anyl-3- (naftalen-2-sulfonyl) pyrazolo [l, 5-a]piyrimidin-7-ylamin jako bezbarvé krystaly, t.t. vyšší než 230 °C. Příklad 41 5-Methyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin-l-yl-3-(4-trif luormetho-xybenzensulfony1)pyrazolo-[l,5-a]pyrimidin a) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 18a) až d), vycházeje z (4-trifluormethoxybenzensulfonyl)acetonitrilu, byl získán 7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanyl-3-(4-trifluorme-thoxybenzensulfonyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin jako bezbarvá pěna. b) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu lc) byl z 7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanyl-3-(4-trifluormethoxy-benzensulfonyUpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu a piperazinu získán 5-methyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin-l-yl-3-(4-trifluormethoxybenzensulfonyl )pyrazolo | 1 , 5-a J pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. 203-204 °C. Příklad 42 5-Methyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-methylsulfanyl-3-(4-trif luormethoxybenzensulfonyl )pyrazolo [l.,5-a] pyrimidin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 2 byl z 7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanyl-3-(4-trifluormethoxybenzensulfonyl )pyrazolo[l,5-ajpyrimidinu a 1-methylpiperazinu získán 5-methyl-7-{4-methylpiperazin-l-yl)-2-methylsulfanyl-3 - (4 -trif luormethoxybenzensulfonyl) pyrazolo [l, 5-a] pyrimidin jako bezbaravé krystaly, t.t. 213-214 °C. ···—* » -"9**1* 'Φ |V w-·· - 40 - 40

• » ♦ Φ « Φ ji Φ * Φ Příklad 43 3-(4-Fluorbenzensulfonyl)-5-methyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin 1-ylpyrazolo[lř 5-a]pyrimidin a) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 18a) až d), vycházeje z (4-fluorbenzensulfonylíacetonitrilu byl získán 7-chlor-3-(4-fluorbenzensulfonyl)-5-methyl-2-methylsulfanyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin jako bezbarvá pěna. b) Analogiácky ke zépůsobu popsanému v příkladu lc) byl z 7-chlor-3-(4-fluorbenzensulfonyl)-5-methyl-2-methyl-sulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu a piperazinu získán 3-(4-fluorbenzensulfonyl)-5-methyl-2-raethylsulfanyl-7-piperazin- 1- ylpyrazolo[l#5-a]pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. 180-181 °C. Příklad. 44 3-(4-Fluorbenzensulfonyl)-5-methyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)- 2- methylsulfanylpyrazolo-[l,S-aJpyrimidin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 2 byl z 7-chlor-3-(4-fluorbenzensulfonyl)-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo [l,5-a]pyrimidinu a 1-methylpiperazinu získán 3-(4-fluorbenzensulfonyl)-5-měthy1-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-methylsulf anylpyrazolo [l, 5-a] pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. 197-198 °C. ' Příklad 45 3- (4-Fluorbenzensulfonyl)-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo-[l,5-a]pyrimidin-7-ylamin

- 41 - 41

* · 9 · é · ·« ·* • · · 9 ». » « · * * * ·♦ · • · • · »Φ

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 4 byl z 7-chlor-3-(4-fluorbenzensulfonyl)-5-mathyl-2-methylsulfanylpyrazolo [l,5-a]pyrimidinu a NH^ v MeOH získán 3-(4-fluorbenzen sulfonyl)-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-ylamin jako bezbarvé krystaly, t.t. vyšší než 230 °C. Příklad 46 3- (4-Jodbenzensulf onyl) -5-methyl-2-methylsulf anylpyrazolo-[l,5-a]pyrimidin-7-ylamin a) Analogicky ke způsobu popsanému v př. 18a) až d), vycházeje z (4-jodbenzensulfonyl)acetonitrilu byl získán 7-chlor-3-(4-jodbenzensulfonyl)-5-methyl-2-methylsulfanyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin jako bezbarvá pěna. i b) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 4 byl z 7-chlor-3-{4-jodbenzensulfonyl)-5-methyl-2-methylsulfányl-pyrazolo[l,5-a}pyrimidinu a NH^ v MeOH získán 3~(4~jodbenzensulfonyl )-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimi din-7-ylamin jako bezbarvé krystaly, t.t. vyšší než 230 °C. Příklad 47 3-Benzensulfonyl-5,6-dimethyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin-l-ylpyrazolo.[l ,5-a]pyrimidin a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu la),b) byl z 4-benzensulfonyl-5-methylsulfanyl-2H-pyrazol-3-ylaminu a ethyl-2-methylacetacetatu získán 3-benzensulfonyl-7-chlor-5,6-dimethyl-2-methylsulfanylpyrazolo(l,5-a]pyrimidin jako bezbarvá pěna. b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu lc) byl z 3-benzensulfonyl-7-chlor-5,6-dimethyl-2-methylsulfanylpyrazolo [lí, 5-a] pýrimidinu a 'pipera zinu*'zl'skán-3'=benzen*** - 42 »·

• 1« · *« *Φ ··· · · · * • ··« · * · · « 4 « · ·»** * Μ* +·# • · · · · · *·· »« · ·· ·· ·# sulfonyl-5,6-dimethyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin-l-yl-pyrazolo[l#5-a}pyrimidin jako bezbarvé krystaly# t.t. 159-160 °C. Příklad 48 \ s 3-Benzensulfonyl-5#6-dimethyl-7- (4-methylpiperazin-l-yl) -2-methylsulfanylpyrazolo [l,5-a}pyrimidin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu lc) byl z 3-benzensulfonyl-7-chlor-5#6-dimethyl-2-methylsulfanylpyrazolo [l#5-a]pyrimidinu a 1-methylpiperazinu získán 3-benzen-sulfonyl-5,6-dimethyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-methyl-sulfanylpyrazolo[l#5-a]pyrimidin jako bezbarvé krystaly# t.t. 183-185 °C. Příklad 49 3-Ben2ensulfonyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin-l-yl-5-propyl-pyrazolo [l# 5-a]pyrimidin a) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu la),b)# byl z 4-benzensulfonyl-5-methylsulfanyl-2H-pyrazol-3-ylárainu a ethylbutyrylacetatu získán 3-benzensulfonyl-7-chlor-2-methyl-sulfanyl-5-propylpyrazolo[l#5-a]pyrimidin jako bezbarvá pěna. b) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu lc) byl z 3-berizensulfoňyl-7-chlor-2-methylsulfányl-5-propylpyrazolo-[l#5-a2pyrimidinu a piperazinu získán 3-benzensulfonyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin-l-yl-5-propylpyrazolo[l/5-aJpyrimidin jako bezbarvé krystaly# t.t. 197-199 °C. Příklad 50 3-Benzensulfonyl-7-£ 4-methylpiperazin-l-yl)-2-methylsulfanyl-- 5-propylpyrazolo [l # 5-ájpyrimidin"1* 1 '.....,I"L“,*TT'“.....rw'n...........................,:í' “J1 - 43 »» * « · ·· i « · • « i • · · t· * #* »« t • * * I · » i « · ·**· • · · • t i ·* • * • · · · ♦« · * * · * I I» ·»

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 2 byl z 3-benzensulfonyl-7-chlor-2-methylsulfanyl-5-propyl” pyrazolo[l,5-a]pyrimidinu a 1-methylpiperazinu získán 3-ben-zensulfonyl-7-.( 4-methylpiperazin-l-yl) -2-methylsulfanyl-5-pro-pylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. 207-209 °C. Příklad 51 3-Benzensulfonyl-5-cyklopropyl-2-methylsulfanyl-7-piperázin-1-ylpyrazolo £l,5-a]pyrimidin a) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu la), b), byl z 4-benzensulfonyl-5-methylsulfanyl-2H~pyrazol-3-ylaminu a ethyl-3-cyklopropyl-3-oxopropionatu získán 3-benzensulfonyl-7-chlor-5-cyklopropyl-2-methylsulfanylpyrazolo]jL,5-a^| pyrimidin jako bezbarvá pěna. b) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu lc) byl z 3-benzensulfonyl-7-chlor-5-cyklopropyl-2-methylsulfanyl— pyrazolo[i,5-a}pyrimidinu a piperazinu získán 3-bsnzensulfonyl-5-cyklopropyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin-l-ylpyrazolo[l,5- a]pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. 214-215 °C. Příklad 52 3-Benzensulfonyl-5-cyklopropyl-2-methylsulfanyl-7-(4-methyl-piperazin-l-yl)pyrazolo [l,S-a^pyrimidin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 2 byl z 3-benzensulfonyl-7-chlor-5-cyklopropyl-2-methylsulfanylpyrazolo- £l,5-a}pyrimidinu a 1-methylpiperazinu získán 3-benzens-sulfonyl-5-cyklopropyl-2-methylsulfanyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl ÍPYrazolo [l,5-alpyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. 162-164 °C. ·· »* 9» 44 ·· »* 9» 44 • ff • ♦ 9 · • * »· * #' »9 9 • ♦ » 9 9 • * + ·· 9 9 • » • I « • Ι«·» * • 9 · 9 9 * 9 9 9 M9 ·* 9 9 9 Μ 99 Příklad 53 3-Benzensulfonyl-5-cyklopropyl-2-methylsulfanylpyrazolo-[l,5-a}pyrimidin-7-ylamin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 4 byl z 3-benzensulfonyl-7-chlor-5-cyklopropyl-2-methylsulfanyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidinu a NH^ v MeOH získán 3-benzensulfonyl-5-cyklopropyl-2-methylsulfanylpyrazolo-[l,5-a}pyrimidin-7-yl-amin jako bezbarvé krystaly, t.t. vyšší než 230 °C. Příklad 54 3-Benzensulfonyl-2-methylsul£anyl-8-piperazin-l-yl-6,7-dir hydro-5H-cyklopenta [djpyrazolo [l, 5-a~| pyrimidin a) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu la), b) byl z 4-benzensulfonyl-5-methylsulfanyl-2H~pyřazol-3-ylaminu a ethylcyklopentanon-2-karboxylatu získán 3-benzensulfonyl-8-chlor-2-methylsulfanyl-6,7-dihydro-5H~cyklopenta [d|pyrazolo-[1,5-aJpyrimidin jako bezbarvá pěna. b) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu lc) byl z 3-benzensulfonyl-8-chlor-2-methylsulfanyl-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[dJpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu a piperazinu získán 3-benzensulfonyl-2-methylsulfanyl~8-piperazin-l-yl-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[cf}pyrazolo[l, 5-á] pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. 221-222,5 °C. Příklad 55 3-Benzensulf onyl-8-( 4-methylpiperazin-l-yl)-2-methylsulf anyl-6,7-dihydro-5H-cyklopenta [d}pyrazolo p. ,5-a] pyrimidin

Analogicky ke způsobu popsanému příkladu 2 byl z 0 0 f c C ^ Γ’ r; c *;· κ <: < K V * ' i '.· : i;, K · f í' r>ří "Uc * i 1. t {i \ ·%! I i·;? 3-benzensulfonyl-8-chlor-2-methylsulfanyl-6,7-dihydro~5H-cyklopenta[d]pyra2olo[l,5-a}pyrimidinu a 1-methylpiperazinu 1 ^ ^ ' T v J Ϊ P “ ' 1j I, .f ’ získán 3-benzensulfonyl-8-(4-methylpiparazin-l-yl)-2-methyl-sulf anyi-6,7-dihýdro-5H-cýklopénta [d] pyrazoio [l, 5-a] pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. 228-229,5 °C.

^ ' . . .J -4- V J-r 1 M '· Příklad 56 i -, 4* y - v * v. ) ř- { *i · 4 * "i i '1 - "t + vj: · X' L· 3-Benzensulf onyl-2-methylsulf anyl-6,7-dihydro-5H-cyklopenta- [d] pyrazoio [l,5-a]pyrimidin-8-ylamin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 4 byl z 3-benzensulfonyl-8-chlor-2-methylsulfanyl-6,7-dihydro-5ti~ cyklopenta[čQpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu a NH^ v MeoH získán. 3-benzensulfonyl-2-methylsulf anyl-δ, 7-dihydro-5H-cyklopenta- ·' . r ' i i 'i ·. j · . · \ - · ' S.' [d]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-8-ylamin jako bezbarvé krystaly, t.t. 230 °C. * ' ϊ . Příklad 57 3-Benzensulfonyl-2-methylsulfanyl-9-piperazin-l-yl-5,6,7,8-tetřahydropyrazolo[5,1-b]chinazolin b. i , . ·, l ·.. .. ' i a) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu la), b) 4 - ‘ ^ ‘ , ' ·* Jf’ ' * " ' "‘Λ byl z 4-benzensulfonyl-5-methylsulfanyl-2H-pyra2ol-3-ylaminu a ethylcyklohexanon-2-karboxylatu získán 3-benzénsulfonyl-9- ' \r 1 · i · , * * i " chlor-2-methylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo [5,1b] chinazo- i . - ' £ lin jako bezbarvá pěna. b) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu lc) byl z 3-benzensulfonyl-9-chlor-2-methylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrazolo[5,l-b2chinazolinu a piperazinu získán 3-benzensulfonyl-2-methylsulfanyl-9-piperazin-lryl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo-[5,1—tQchinazolin jako bezbarvé krystaly, t.t. 121-123 °C. • * 9 • · • 99 • * • * 9 9 • 9 ♦ 9 9 • * m 9 • * 9 9 9 9 9 * · 9 * * 9 9 * 9 99 9 9 9 9 9 • · · 4» « • * * 9 9 9 99 • ΪΙ • Φ 9 M 99

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 2 byl z 3-benzensulfonyl-8-chlor-2-methylsulfanyl-5H,7h-pyrazolo-[l,5-a][thieno[3,4-d]pyrimidinu a 1-methylpiperazinu získán 3-benzensulf onyl-8- (4-methylpiperazin-l-yl) -2-methylsulfanyl-5H,7H-pyrazolo[l,5-a]thieno[3f4-d]pyrimidin jako bezbarvé krys tály# t.t. vyšší než 230 °C. Příklad 61 5-Methyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin-l-yl-3-(thiofen-2-sulfo-nyl)pyrazolo[l,5-aJ pyrimidin a) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 18 a) až d), vycházeje z thien-2-ylsulfonylacetonitrilu byl získán 7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanyl-3-{thiofen-2-sulfonyl)-pyrazolo[l,5-a] pyrimidin jako bezbarvá tuhá látka. b) .. . Analogicky ke Způsobu popsanému.v příkladu.lc) byl z 7-chlor-5-methyl-2-methylsufány1-3-(thiofen-2-sulfonyl)-pyrazolo£L,5~a]]pyrimidinu a piperazinu získán 5-methyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin-l-yl-3-(thiofen-2-sulfonyl)pyrazolo [l,5-aQpyrimidin jako bezbarvá krystaly, t.t. 229-230 °C. Příklad 62 5-Msthy1-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-methylsulf anyl-S-^hio-fen-2-sulfonyl)pyrazolo [l,5-a]pyrimidin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 2 byl z 7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanyl-3-£thiofen-2-sulfonyl)-pyrazolo[1,5-a^pyrimidinu a 1-methylpiperazinu získán 5-methyl 7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2~methylsulfanyl-3-thiofen-2-sul-fonyl)pyrazolo£1,5-a}pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. vyšší než 230 °C.

Vl#*· f * 9 * * 99 9 « * Ψ 9 m · *4 « · · 9 9 9 * m 9 • * · · • · · · m * a • f 9 *··· • ···’ ··· w · m I «* * 9 · • · 99 9 «· * *« ·· Příklad 63 5-Methyl-2-methylsulfanyl-3-(thiofen-2-sulfonyl)pyrazolo~ [l, 5-a]pyrimidin-7-ylamin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 4 byl z 7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanyl-3-(thiofen-2-sulfonyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidinu a RH^ v MeOH získán 5-methyl-2~ methylsulf anyl-3- (thiofen-2-sulfonyl) pyrazolo [l, 5-a] pyrimidin 7-ylamin jako bezbarvé krystaly, t.t. vyšší než 230 °C. Příklad 64 3-Benzensulfonyl-5-isopropyl-7-{4-methylpiperazin-l-yl)- 2- methylsulf anylpyrazolo [l, 5-a] pyrimidin a) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu.la), b byl z 4-benzensuÍfonyl-5-methylsulfanýÍ-2H-pyfazol-3-ylaminu a ethylisobutyrylacetatu získán 3-benzensulfonyl-7-chlor-5-isopropyl-2-methylsulfanylpyrazolo£l,5-a]pyrimidin jako bezbarvá pěna. b) Analogicky ke způsobu popsanému v příladu 2 byl z 3- benzensulf ony l-7-chlor-5-isopropyl-2-methylsulf anylpyrazolo [l,5-a]pyrimidinu a 1-methylpiperazinu získán 3-benzen-sulfonyl-5-isopropyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-methylsulfa-nylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. 212-214 °C. Příklad 65 3-Benzensulfonyl-5-isopropyl-2-methylsulfanylpyrazolo [l, 5-a] -pyrimidin-7-ylamin - 49 - 49 1 > • ·· «· » · • • · * • · • ♦ • · * » * ···· • » » · • • *.· • 1· ** • » é ·

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 4 byl z 3-benzensulfonyl-7-chlor-5-isopropyl-2-methylsulfanyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidinu a NH^ v MeOH získán 3-benzensuifonyl-5-isopropyl-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a3pyrimidin-7-ylamin jako bezbarvé krystaly# t.t. 210-211 °c. Příklad 66 3-Benzensulfonyl-5-terc.butyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin-1-ylpyrazolo[l,5-a^ pyrimidin a) 2 g (7#4 mmol) 4-benzensulfonyl-5-methylsulfanyl- 2H-pyrazol-3-ylaminu a 2/91 ml (18#3 mmol) ethylpivaloylaceta-tu bylo přidáno do 27 g polyfosforečné kyseliny a zahříváno na 120 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení bylo přidáno 100 ml vody pomalým způsobem a směs byla extrahována třikrát pomocí CH^Cl^ Organická fáze byla vysušena (MgSO^), zfiltrována a odpařena. Chromátografie (Si02> C^Č^/EtOAc) poskytla . 1/34 g (48 %) 3-benzensulfonyl-5-terc.butyl-2-methylsulfanyl pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-olu jako bezbarvou pěnu. b) Suspenze 1,34 g (3,5 mmol) 3-benzensulfonyl-5~terc.- butyl-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-olu ve 20 ml POCl^ byla zahřívána při refluxu po dobu 30 minut.

Ueakční roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a odpařen. Zbytek byl zpracován 100 ml ledové vody a pH hodnota roztoku byla nastavena na 8 pomocí nasyceného roztoku NaHCO^· Vodná fáze byla extrahována třikrát Ci^C^ a organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Chromatografie (sili-kagelr CI^C^/AcOEt 19:1) zbytku poskytla 1,23 g (78 %) 3-benzensulfonyl-5-terc.butyl-7-chlor-2-methylsulfanylpyra-zolo[l,5-a]pyrimidinu jako bleděžlutou pěnu. *> ι» » ·* » - 50 ι» » ·* » - 50 • * ••V ·*· • » ♦ * ·ι» * * t i · · · 9 9 · ·» *·»·· • · · ♦' * · «* ·«« «» ·> c) 0,67 g (7,7 mmol) piperazinu v 10 ml DMF bylo při dáno do roztoku 1,23 g (3,1 mmol) 3-benzensulfonyl-5-terc.butyl-7-chlor-2-methylsulfanylpyrazolo-{\,5-a]pyrimidinu v 10 ml DMF a mícháno při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakční roztok byl odpařen a zbytek byl rozdělen mezi 2N NaOH a ČH^Clj·' Vodná fáze byla 3x extrahována Cř^C^ a sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^(, zfiltrovány a odpařeny. Následná chromato-grafie (SiO^, CE^C^/MeOH 19:1) a krystalizace z EtOH poskytly 0,25 g (18 %) benzensulfonyl-5-terc.butyl-2-methylsulfanyl-7“piperazin-l-ylpyrazolo[l,5-a3pyrimidinu jako bezbarvé krystaly, t.t. 236-237 °C. Příklad 67 3-3enzensulfonyl-2-methylsulfanyl~7-piperazin-l-yl-5-trifluor--methylpyrazolo[l,5-aJ pyrimidin a) Analogicky ke způsobu poposanému v příkladu 66a), b) byl z 4-benzensulfonyl-5-methylsulfanyl-2H-pyrazol-3-yi-aminu a ethyl-4,4,4-trifluoracetatu získán 3-benzensulfonyl-2-raethylsulf anyl-5-trif luormethyl-pyrazolo [l, 5-a] pyrimidin-7-ol jako bezbarvá pěna. b) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu lc) byl z 3-benzensulfonyl-2-msthylsulfanyl-5-trifluormethylpyra-zolo[l,5-a]pyrimidin-7-olu a piperazinu získán 3-benzensulfonyl- 2- methylsulfanyl-7-piperazin-l-yl-5-trifluormethylpyrazolo-[l, 5-a]|pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. vyšší, než 230°C. Příklad 68 3- Benzensulfonyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-methylsulfanyl-5-trifluormethylpyrazolo [l,5-alpyrimidin - 51 - • 0 ♦ Ψ • 0 • « • • £* é · *· * * » * * ψ • Ψ é * t f « • ♦ ♦ ··· m · • ···. » * • * * • ♦ • * Λ * » · ·· • • ·* m*

Analogicky ks způsobu popsanému v příkladu 2 byl z 3-benzensulfonyl-2-methylsulfanyl-5-trifluonnethylpyrazolo-[l,5-a}pyrimidin-7“Olu a 1-methylpiperazinu získán 3-benzen-sulfonyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-methylsulfanyl-5-trifluor-methylpyražolo[l,5-aJpyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. vyšší než 230 °C. Příklad 69 3-Benzensulf onyl-2-ethyl-5-rnethyl-7“piperazin-l-ylpyrazolo [l, 5-ajpyrimidin a) 0,2 ml ledové kyseliny octové bylo přidáno do sus-penze 5,0 g (27,6 mmol) fenylsulfonylacetonitrilu v 17,6 ml (88,6 mmol) triethylorthopropionatu a následně zahřáto na 140 °C. Vytvořený EtOH byl kontinuálně oddestilováván. Po 1,5 hodině byla směs ochlazena na teplotu místnosti a odpařena do suchá ža vysokého vakua. Takto bylo získáno 7,3 g (100 %) směsi (E)- a (Z)-2*-benzensulfonyl-3-ethoxyperit-2“ennitrilu jako bezbarvý olej. b) Roztok 5,2 g (19,6 mmol) (E)— a (Z)-2-benzensulfo-nyl-3-ethoxypent-2-ennitrilu a 1,24 ml (25,5 mmol) Ní^NI^ v 50 ml EtOH byl zahříván při refluxu po dobu 1 hodiny.

Hnědý reakční roztok byl ochlazen na teplotu místnosti, odpařen a chromatografován (SiOCHjClj/MeOH 19:1). Tak bylo získáno 2,9 g (59 %) 4-benzensulfonyl-5-ethyl-2H-pyrszol-3-ylaminu jako béžový Olej. ’ c) Roztok 2,9 g (11,5 mmol) 4-benzensul£onyl-5-ethyl- 2H-pyrazol-3-ylaminu a 1,8 ml (13,8 mmol) acetoctanu ethylna-tého v 10 ml kyseliny octové byl zahříván při refluxu po dobu 3 hodin. Reakční roztok byl ochlazen na teplot mísntosti a odpařen. Zbytek byl rozdělen mezi a E^O a vodná fáze byla promyta 3x 150 ml G^C^· - 52

»* » * I

- 52 »* » * I

«

Sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSGá), zfiltrovány a a odpařeny. Krystalizace z ethylacetatu poskytla 2,6 g (71 %) 3-benzensulfonyl-2-ethyl-5~methylpyrazolo [l, 5-a~] pyrimidin-7-olu jako bezbarvé krystaly. d) Suspenze 2,0 g (6,3 mmol) 3-benzensulfonyl-2-ethyl-5-methylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-olu v 30 ml POCl^ byla zahřívána při refluxu po dobu 45 minut. Reakční roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a odpařen. Zbytek byl zpracován se 100 ml ledové vody a hodnota pH roztoku byla nastavena na 8 pomocí nasyceného roztoku NaHCO^· Vodná fáze byla 3x extrahována 100 ml 0Η2012 a organické fáze byly vysušeny (MgS04), zfiltrovány a odpařeny. Chromatografie (SiC^/ CI^C^/MeOH 49:1) zbytku poskytla 2,0 g (94 %) 3-benzensulfonyl-7-chlor-2-ethyl-5-methylpyrazolo[l,5-a3pyrmidinu jako bezbarvé krystaly. e) 0,64 g (7,4 mmol) piperazinu v 10 ml DMF bylo přidáno do roztoku 1,0 g (3 mmol) 3-benzensulfonyl-7-chlor-2-ethyl-5-methylpyrazolo[l,5-a[[pyrimidinu v 10 ml DMF a mícháno při 60 °C po dobu 2 hodin. DMF byl odpařen za vysokého vakua, zbytek byl rozdělen mezi 2N ííaOH a CH2Cl2· Vodná fáze byla extrahována 3x 50 ml CH2Cl2 a sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Následná chromatografie (SiC^ř CI^C^/MeOH 9:1) a krystalizace z EtOH poskytly 0,32 g (27 %) 3-benzensulfonyl-2-ethyl-5-methyl-7-piperazin-l-ylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu jako bezbarvé krystaly, t.t. 150-150,8 °C. Příklad 70 3-Benzensulfonyl-2-ethyl-5-methyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-pyrazolo[l,5-aJpyrimidin 53 «« · ··

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 2 byl z 3-benzensulfonyl-7~chlor-2-ethyl-5-methylpyrazolo[l,5-a]py-rimidinu a 1-methylpiperazinu získán 3-benzensulfonyl~2-ethyl-5-methyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrazolo[l,5-a] pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. 171-172 °C. Příklad 71 N-(3-Benzensulfonyl-2-ethyl-5-methylpyrazolo[l,5-a2pyrimidin-7-yl)-w'N'-dimethylethan-1,2-diamin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 11 byl z 3-benzensulfonyl-7-chlor-2-ethyl-5-methylpyrazolo[l,5-a]pyri-midinu a 2-dimethylaminoethylaminu získán N-(3-benzensulfonyl~ 2-ethyl-5-methylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl)-N' ,N'-dimethylethan-1, 2-diamin. Příklad 72 3-(4-Brombenzensulfonyl)-2-ethyl-5-methyl-7-piperazin-l-ylpyra-zolo [l, S-a] pyrimidin a) Analogicky ke způsobu popsanému v příkl. 64a) až d) byl z (4-brombenzensulfonyl)acetonitrilu získán 3-(4-brom-benzensulfony1)-7-chlor-2-ethy1-5-methyIpyrazolo [l,5-aj pyrimidin jako bezbarvé krystaly. b) Anmalogicky ke zépůsobu poposanému v příkladu lc) byl z 3-(4-brombenzensulfonyl)-7-chlor-2-ethyl-5-methyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidinu a piperazinu získán 3-{4-brombenzen-sulfonyl)-2-ethyl-5-methyl-7-piperazin-l-yIpyrazolo QL,5-a3“ pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. 196-197 °C. Příklad 73 3-(4-Brombenzensulfonyl)-2-ethyl-5-methyl-7-piperazin-l-ylpy-razolo[l,5-a]pyrimidin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 2 byl z 3-(4-bromebenzensulfonyl)-7-chlor~2-ethyl-5-methylpyrazolo-[l,5-a]pyrimidinu a 1-methylpiperazinu získán 3-(4-brombenzen~ sulfonyl)-2-ethyl-5-methyl-7-piperazin-l-ylpyrazolo[l,5-a] py-rimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. 215-216 °C. Příklad 74 N- [3- (4-Brombenzensulf onyl) -2-ethyl-5-methylpyrazolo|[l, 5-a]py-rimidin-7-yl] -Nf ,N'-dimethylethan-1., 2-diamin

Analogicky ke způsobu popsanému v př. 11 byl z 3-{4-brombenzensulfonyl)-7-chlor-2-athyl-5-methylpyrazolo-[l,5-ajpyrimidinu a 2-dimethyláminoethylaminu získán N-[3-{4-brombenzensulfonyl)-i2-eťhyl-5-methylpyrazolo[l,5.-a]pyrimidin-7-yl]-H'N'-dimethylethan-1,2-diamin jako bezbarvé krystaly, t.t. 210-211 °C. Příklad 75 2-Ethyl-3-( 4-methoxybenzensulfonyl)-5-Inethyl-7-piperazin- 1- ylpyrazolo [l, 5-a] pyrimidin a) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 69a) až d) byl z (4-methoxybenzensulfonyl)acetonitrilii získán 7-chlor- 2- ethyl-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-5-methylpyrazolo[l,S-a^-pyrimidin jako bezbarvé krystaly. b) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu lc) byl z 7-chlor-2-ethyl-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-5-methyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidinu a piperazinu získán 2-ethyl-3- (4-methoxybenzensul£onylí-5-methyl-7rPÍperazin7l-ylpyrazolo-: * [l,5-a]pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. 196-197 C. é * • * 9- • 9 9 9 9 9 * 9 • • • 9 9 9 9 9 · * 9 9 9 9 9 9999 9 999 999 9 9 9 9 9 9 9 9 999 *· 9 99 99 Příklad 76 2-Ethyl-3- (4-methoxybenzensulfonyl) -5-methyl-7- (4-methylpipe-razin-l-yl)pyrazolo[l,5-aJpyrimidin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 2 byl z 7-chlor-2-ethyl-3-{4-methoxybenzensulfonyl)-5-methylpyrazolo [l,5-a2pyrimidinu a 1-methylpiperazinu získán 2-ethyl-3~(4-methoxybenzensulfonyl)-5-methyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)py-razolo[l,5-a2pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. 178-188 °C. Příklad 77 2-Ethyl-3-{4-methoxybenzensulfonyl)-5-methylpyrazolo[l,5-a|-pyrimidin-7-ylamin

Analogicky ke způsobu popsanému v příladu 4 byl z 7-chlor-2-e;thy 1-3-( 4-methoxybenzensulf onyl )r5-methylpyrazoló-[l,5-a]pyrimidinu a NH^ v Meolí získán 2-ethyl-3-(4-methoxyben-zensulfonyl)-5-methylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-ylamin jako bezbarvé krystaly, t.t. 186-188 °C. Příklad 78 (3R,5s)-7-(3,5-Dimethylpiperazin-l-yl)-2-ethyl-3-{4-methoxybenzensulf onyl) -5-znethylpyrazolo [l, 5-a] pyrimidin

Analogicky.ke způsobu popsanému v příkladu 12 byl z 7-chlor-2-éthyl-3-(4-methoxybenzenšulfonyl)-5-methylpyrazolo [l,5-a}pyrimidinu a cis-2,6-dimethylpiperazinu získán (3R,5S)-7-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-2-ethyl-3-(4-methoxybenzensulfonyl )-5-methylpyrazolo [l,5-aJpyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. 151-152 °C. 3-Benzensulfonyl-2-ethyl-8-piperazin-l-yl-6 ,7-dihydro-5H-cyklo penta[d]pyrazoloy[l, 5-a] pyrimidin a) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 69c), d) byl z 4-benzensulfonyl-5-ethyl-2H-pyrazol-3-ylaminu a ethyl cyklopentanon-2-karboxylatu získán 3-benzensulfonyl-8-chlor- 2- ethyl-6,7-dihydro-5H-cyklopenta [d] pyrazolo [l, 5-a] pyrimidin jako bezbarvá pěna. b) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 1c) byl 2 3-benzensulfonyl-8-chlor-2‘:athyl-6,7-dihydro-5H*-cyklopenta-[d] pyrazolo [l, 5-a] pyrimidinu a piperazinu získán 3-benzensul-fonyl-2-ethyl-8-piperazin-l-yl-6,7-dihydro-5H-cyklopenta [d] -pyrazolo [l,5-a]pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. 200 - - 201 °C. Příklad 80 3- Benzensulfonyl-2-ethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl) -6,7-di-hydro-5H-cyklopenta(dj pyrazolo [l,5-a]pyrimidin

Analogicky ke způsobu popsanému v příladu 2 byl z 3-benzensulfonyl-8-chlor-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-cyklopenta-[d]pyrazolo [l,5-a]pyrimidinu a 1-methylpiperazinu získán 3-benzensulfonyl-2-ethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-6,7-dihyd-ro-5H-cyklopenta[d] pyrazolo [l, 5-a] pyrimidin jako bezbarvé krys tály, t..t. 235-236 °C. Příklad 81 3-Benzensulfonyl-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[d]-pyrazolo [l 15-a]pyrimidin-8-ylamin ΦΦ • »» m • Φ • · • * • · • · • • Φ 9 Φ · * · 9 *' · Φ Φ · • ΨΦΦ Φ ♦ »f * • ft · * • ·♦· ♦·* • · ·· «·· «· • *· *♦

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 4 byl z 3-benzensulfonyl-8-chlor-2-ethyl-6,7-dihydro-5H-cyklopenta-[d]pyrazolo[l,5-a]pyrimidinu a NH^ v MeOH získán 3-benzensul-fonyl-2-ethyl-6,7-dihydro~5H-cyklopenta[d]pyrazolo [l,5-a]py-rimidin-8-ylámin jako bezbarvé krystaly/ t.t. vyšší něž 230°C. Příklad 82 (3R,5S)-3-Benzensulfonyl-8~(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-2-ethyl-6,7~dihydro-5H-cyklopenta [d] pyrazolo [l, 5-a^jpyrimidin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 12 byl z 3-benzensulfonyl-8-chlor-2-ethyl-S,7-dihydro-5H-cyklopenta-[d]pyrazolo[l,5-a]pyrimidinu a cis-2,6-dimethylpiperazinu získán (3R,5S)-3-benzensulfonyl-8-(3/5-dimethylpiperazin-l-yl)- 2- ethyl-S,7-dihydro-5H-cyklopenta[d]pyrazolo [l/5-a}pyrimidin jako bezbarvé krystaly/ t.t. 220-221 °C. Příklad 83 3- Benzensulfonyl-5-methyl-7-piperažin-l-ylpyrazolo [l,S-a^-pyrimidin a) 6/88 ml N/N-dimethylformamiddimethylacetalu bylo přidáno do suspenze 7,0 g (38,6 mmol) fenylsulfonylacetonitri-lu v 30 ml hexanu za chlazení ledem a následné proběhlo míchání při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Oddělené krystaly byly odfiltrovány a tak bylo získáno 9,08 g (99 %) 2-benzen-sulfonyl-3-dimethylamxnoacetonitrilu jako béžové krystaly, t.t 108-110 °C. b) 2,05 ml (40,9 mmol) bylo přidáno do roztoku 9,08 g (38,3 mmol) 2-benzensulfonyl~3-dimethylaminoakrylonitri lu v 60 ml EtOH a mícháno při 40 °C po dobu 40 hodin. Reakční roztok byl odpařen a zbytek byl rozdělen mezi H^O a CI^Clj*-

Vodná fáze byla promyta 3x CH2C12 a sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Chromatografie (Si02, CH2Cl2/MeOH 10:1) poskytla 2,5 g (30 %) 4-benzensulfo-nyl-lH-pyrazol-3-ylamin jako béžový prášek, t.t. 159-161 °C. c) Roztok 1,0 g (4,47 mmol) 4-benzensulfonyl-lH-pyrazol“ 3-ylaminu a 0,6 ml (5,37 nunol) acetoctanu ethylnatého v 8 ml kyseliny octové bylo zahříváno při refluxu po dobu 1,5 hodin. Reakční roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a odpařen. Zbytek byl rozdělen mezi CH2C12 a H20 a vodná fáze byla promyta 3x 150 ml CH2C12. Sloučené organické fáze byly vysušeny, (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Chromatografie (Si02, CH2C12 /MeOH 20:1) poskytla 1,91 g (70 %) 3-benzensulfonyl-5-methyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidinu jako béžové krystaly. d) Suspenzen 0,91 g (3,14 mmol) 3-benzensulfonyl-5-methylpyrazoloy[l,5-a]pyrmidinu v 15 ml POCl^ byla zahřívána při refluxu po dobu 1.hodiny. Reakční roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a odpařen. Zbytek byl zpracován s 30 ml ledové vody a pH hodnota roztoku byla nastavena na 8 nasyceným roztokem NaHCO^· Vodná fáze byla extrahována 3x 20 ml CH2C12 a organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Chromatografie (Si02, CH2Cl2/AcOEt 19:1) zbytku poskytla 0,84 g (87 %) 3-benzensulfonyl-7-chlor-5-methylpyrazolo-[l,5-a]pyrimidinu jako béžovou tuhou látku. e) Analogicky ke způsobu popsanému příkladu lc) byl z 3-benzensulfonyl-7-chlor-5-methylpyrazolo[l,5-a}pyrimidinu a piperazinu získán 3-benzensulfonyl-5-methyl-7-piperáziii-l-ylpyrazolo[l,5-a][pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. 180-181 °C. Příklad 84 3-Senzensulfonyl-5-methyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin

imtMM • · • ·· Ψ W - • 9 9 9 •i- 9 9 * · 9 9 • * • • · 9 9 * · 9 9 « · • 9 9 · 9999 9 999 999 9 · • • · 9 ft 9 • · • * * *« • • · 99

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 2 byl z 3-benzensulfonyl-7-chlor-5-methylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu a l-methylpiperazinu získán 3-benzensulfonyl-5-methyl-7-{4-methylpiperazin-l-yl)pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. vyšší než 230 °C. Příklad 85 5-Methyl“2-*methylsulfanyl“7-piperazin-l-yl-3-(toluen-2-sulfo-nyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin a) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 18a) až d), vycházeje z (toluen-2-sulfonyl)acetonitrilu byl získán 7-chlor-5-methyl**2-methylsulf anyl-3- (toluen-2-sulf onyl) pyra-zoÍo[l,5-a]pýrimidin jako bezbarvá pěna. b) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu lc) byl z 7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanyl-3-(toluen-2-sulfonyl)pyra z.olo[l,5-a}pyrim'idinu a piperazinu získán 5-methyl-2-methyl-sulfanyl-7-piperazin-l-y1-3-( toluen-2-sulfonyl)pyrazolo-[l,5-a]pyrimidin jako bezbarvé krkaly, t.t. 215-215,5 °C. (Toluen-2-sulfonyl)acetonitril, který byl použit, byl připraven následovně: 2,2 ml (34,5 mmol) chloracetonitrilu bylo přidáno do suspenze 4,5 g (28-,8 mmol).sodné soli toluen-2-sulfinové kyseliny ve 100 ml DMF a mícháno při 100 °C po dobu 1 hodiny. Reakční roztok byl odpařen a zbytek byl rozdělen mezi í^O.a

Vodná fáze byla promyta třikrát CH2CI2· Sloučené organic ké fáze byly promyty jednou í^O, vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Chromatografie (SiC^, CHjC^) poskytla 2,9 g (50 %) (toluen-2-sulfonyl)acetonitrilu jako bezbarvý olej. - 60 • · t tft 9 V V 99 9 i • 9 9 * 9 • 9 9 · » « * 9 9 • « 9 . 9 9 9 9 · • »' · 9 1*«· • M4 999 • · • 9 ♦ • 9 ·· • · · ·* • • 9 9 9 Příklad 86 5-Metlnyl-7-(4-niethylpiperazin-l-yl)-2-methylsulf anyl-3-(toluen-2-sulfonyl)pyrazolo[l/5-a]pyrimidin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 2 byl z 7-chlor-5-mehyl-2-methylsulfanyl-3-( toluen-2-sulfonyl)pyrazolo [l, 5-a] pyrimidinu a 1-methylpiperazinu získán 5-methyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-methylsulfanyl-3-(toluen-2-sul-fonyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. 199-200 °Ck. Příklad 87 5-Methyl-2-methylsulfanyl-3-(toluen-2-sulfonyl)pyrazolo [l, 5-a]pyrimidin-7-ylamin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 4 byl z 7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanýl-3^(toluen-2-sulfonyl)pyra-zolo[l,5-a]pyrimidinu a v MeOH získán 5-methyl-2-methyl-sulfany1-3-(toluen-2-sulfonyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-ylamin jako bezbarvé krystaly, t.t. vyšší než 250 °C. Příklad 88 5-í'Jethyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin-l-yl-3-(toluen-2-sulfo-nyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin á) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 18a) až d), vycházeje z (toluen-3-sulfonyUacetonitrilu byl získán 7-chlor-5-methyl-2-methylsulfany1-3-(toluen-3-sulfonyl)pyrazolo [l ,5 -a] pyrimidin jako bezbarvá pěna. b) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu lc) byl z 7-chlor-5-methyl-2-methylsulfany1-3-(toluen-2-sulfonyl)pyrazolo [l, 5-a] pyrimidinu a piperazinu získán 5-methyl~2-methyl-“sulfánýl-7-piperazin-l-yr-3-(toluen-2-sulf ony 1) pyrazolo [l,5=j*«« a]pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. 165-165,5 °C. - 61 - - 61 - 99 • ·* • 9 9 9 9 9 9 • · • 9 9 • • • · • · 9 9 9 • · • ♦ · 9999-9 ·· ·« 9 • ι · · »·· φ99 9 · ·· ·· • · (Toluen-3-sulfonyl)acetonitril, který byl použit, byl připraven následovně: 2,65 ml (42 mmol) chloraeetonitrilu bylo přidáno do suspenze 7,5 g (42 tamol) sodné soli toluen-3-sulfinové kyseliny v 80 ml DMF a mícháno při 100 °C po dobu 1 hodiny. Reakční roztok byl odpařen, zbytek byl rozdělen mezi K^O a CH2C12. Vodná fáze byla promyta třikrát CI^Cl^ Sloučené organické fáze byly promyty jednou I^O, vysušeny (EígSO^), zfil-trovány a odpařeny, Chromatografie (Si02, CH2C12) poskytla 2,06 g (25 %) (toluen-3-sulfonyl)acetonitrilu jako bezbarvý olej. Příklad 89 5-Methyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl) -2-methylsulf anyl-3- (to-luen-3-sulfonyl)pyrazolo [l,5-a2pyřimidin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 2 byl z 7-chlor-5~methyl-2-methylsulfanyl-3-( toluen-3-sulfonyl)pyra-zolo[l,5-a]pyrimidinu a 1-methylpiperazinu získán 5-methyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-methylsulfanyl-3-(toluen-3-sulfo-nyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. 183-, 184 °C. Příklad 90 5-Methyl-2-methylsulf anyl-3-(toluen-3-sulf onyl )pyrazolo-[l, 5-a] pyrimidin-7-ylamin

Analogicky ke způsobu popsanému v př. 4 byl z 7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanyl-3-(toluen-3-sulfonyl)pyrazolo-[l,5-a]pyrimidinu a Na3 v MeOH získán 5-methyl-2-methylsulfanyl-3-(toluen-3-sulfony1)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-ylamin jako bezbarvé krystaly, t.t. vyšší než 250 °C. "ι ΗΙΪΤΙίΙ* - 62 - 9 09 0 09 »1 * 0 • 0 9 0 • 9 9 9 9 0 é 0 • 0 9 • 9 9 9 0 » • * 0 9 9 909 9 Ml 909 4 0 • 0 0 9 • 0 00 Φ9* 09 ♦ • * 90 Příklad 91 5-Methyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin-l-yl-3-(pyridin-3-sulfo-nyl)pyřazolo[l,5-a]pyrimidin a) Analogicky ke způsobu poposanému v příkladu 18a) až d), vycházeje z (pyridin-3-sulfonyl)acetonitrilu, byl získán 7-chlbr-5-methy1-2-msthylsulfany1-3-(pyridin-3-sulfonyl)pyra-zolo[l, 5-a] pyrimidin jako bezbarvá pěna. b) Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu lc) byl z 7-chlor-5-methyl-2-methyIsulfanyl-3-(pyridin-3-sulfonyl)pyra-zolo[l,5-a]pyrimidinu a piperazinu získán 5-methyl-2-methylsul-f anyl-7-piperazin-l-yl-3- (pyridin-3-sulf onyl )pyrazolo [l, 5-a] -pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. 222 až 223 °C.

Použitý (pyridin-3-sulfonyl)acetonitril byl připraven následovně: 2,1 ml (33,4 mmol) chloracetonitrilu bylo přidáno do roztoku 4,6 g (42 mmol) sodné soli pyridin-3-sulfinové kyseliny v 50 ml DMF a míchán při 90 °C po dobu 1 hodiny. Reakční roztok byl odpařen, zbytek byl rozdělen mezi a Vodná fáze byla promyta 3x CI^C^* Sloučené organické fáze byly promyty jednou ^0, vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Chromatografie (SiC>2, AcOEt/heaxan 2:1) poskytla 4,1 g (80 %) {pyridín-3-sulfonyl)acetonitrilu jako béžovou tuhou látku. Příklad 92 5-Methyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-methylsulfanyl-3-(pyri-din-3-sulfonyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 2 byl z 7-chlor-5-methy1-2-methylsulfany1-3-(pyridin-3-sulfonyl)- pyrazolo[l,5-a]pyrimidinu a 1-methylpiperazinu získán 5-methyl-7-( 4-methylpiperazin-l-yl) -2-methylsulfanyl-3-(py-ridin-sulfonyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin jako bezbarvé krystaly, t.t. 188,4-189 °C. Příklad 93 5-Methyl-2-methylsulfanyl-3-(pyridin-3-sulfonyl)pyrazolo-[l,5-a]pyrimidin-7-ylamin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 4 byl z 7-chlor-5~methyl-2-methylsulfanyl-3-(pyridin-3-sulfonyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidinu a Na^ v MeOH získán 5-methyl-2~methyl-sulfanyl-3-(pyridin-3-sulfonyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl-amin jako bezbarvé krystaly, t.t. 226,8-227,5 °C. Příklad 94 2-[3-Benzensulfonyl-5-methyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-met-hylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6-yl]ethanol a) Roztok 2,69 g (10 mmol) 4-benzensulfonyl-5-methyl-sulfanyl-2H-pyrazol-3-ylamin a 1,28 g (10 mmol) 2-acetylbuty-rolaktonu v 10 ml kyseliny octové byl zahříván při refluxu po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs zpracována s 50 ml H20 a extrahována 3x CK^Clj. Organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Chromatogra-fie (SiO^, CHjC^/MeÓH 20;1) zbytku poskytla 1,5 g (36 %) ethy1-2-(3-benzensulfonyl-7-hydroxy-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo [l, 5-a] pyrimidin-6-yl)acetatu jako bezbarvou pěnu.. b) Suspenze 1,5 g (3,56 mmol) ethyl-2-(3-benzensulfo-nyl-7-hydroxy-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin- - 64 - 00 9 0$ * 09 00 * * 00 0 0 * % « 9 9 • · 0 0 9 0 · • 9 9 9 « « 0 *0 0 9000 « «·· 0*9 0 · * 9 0 i 9 9 09 000 »» • 09 99 6-yl)acetatu v 30 ml POCl^ byla zahřívána při refluxu po dobu 4 hodin. Reakční roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a odpařen. Zbytek byl zpracován 100 ml ledové vody a pH hodnota roztoku byla nastavena na 8 pomocí nasyceného roztoku HaHCO^· Vodná fáze byla extrahována 3x 70 ml CH2C12 a organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Chromátografie (SiC>2, CH2C12 20:1) zbytku poskytla 1,0 g (94 %) ethyl-2-(3-benzensulfonyl-7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo-[l,5-a2pyrimidin-6-yl)acetatu jako bleděžlutou tuhou látku. c) 0,1 g (1 mmol) 1-methylpiperazinu v 5 ml DMF byl přidán do roztoku 0,35 g (0,8 mmol) ethyl-2-(3-benzensulfonyl-7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyriraidin-6~ yl)acetatu v 15 ml DMF a míchán při 60 °C po dobu 2 hodin. DMF byl odpařen za vysokého vakua, zbytek byl rozdělen mezi 2N NaOH a CH2C12, vodná fáze byla extrahována 3x CH2C12. Sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Následná chrdmatografie (SiC>2, CH2Cl2/MeOH 10:1) poskytla 0,34 g žluté pěny, která byla rozpuštěna ve směsi 50 ml tetrahydrofuran/dioxan/H20 1:1:1.

Po přídavku 4 ml 2ΙΊ NaOH byla směs míchána při 45 °C po dobu 12 hodin, zpracována se 100 ml vody a extrahována 3x 60 ml CH2C12· Sloučené organické fáze se vysuší, (MgS04), zfiltrují a odpaří. Chromatografie (Si02, CH2Cl2/MeOH 8:1) poskytla 0,18 mg (48 %) 2-[3-benzensulfonyl-5-methyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl) -2-methylsulf anylpyrazolo [l, 5-a"}pyri-midin-6~yl[lethanolu jako bezbarvou pěnu. Příklad 95 2-[3-Benzensulfonyl-5-methyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)pyra-zolo[l,5-a]pyrimidin-2-yloxy}ethanol - 65 -

* t *· » » » « · · I * · · ···· · · · · * # é · · ♦ *«·» · ♦ ·· ··· # é » ··· · · · M· *· · · · *· a) O#88 g (22 mmol) práškovaného NaOH bylo přidáno do roztoku 2 g (11 mmol) fenylsulfonylacetonitrilu ve 20 ml ace-tonitrilu a mícháno při teplotě místnosti po dobu 2 hodin.

Pak byl přidán po kápkách roztok lf14 ml (11.mmol) 2-chlor-ethylchlorformatu ve 4 ml acetonitrilu při 5 °C a směs byla zahřívána při refluxu po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla sraženina odfiltrována a filtrát byl odpařen. Takto získaný hnědý olej byl vyzvednut v 50 ml EtOH a zpracován s 0,54 ml (11 mmol) a zahříván při refluxu po dobu 1 hodiny. Po odpaření reakčního roztoku a následné chro-matografii (SiO^, Cí^C^/MeOH/NH^OH 110:10:1) bylo získáno 1,4 g (45 %) 2-{5-amino-4-benzensulfonyl-lH-pyrazol-3-yloxy)-ethanolu jako bezbarvá tuhá látka. b) 0,75 ml acetoctanu ethylnatého bylo přidáno do roztoku 1,14 g (4,9 mol) 2-(5-amino-4-benzensulfonyl-lH-pyrazol-3-yloxy)ethanolu v 10 ml kyseliny octové.a zahříváno při refluxu po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti bia směs zpracována s 50 ml H^O a extrahována 3x CE^C^· Organické fáze byly vysušeny (MgS04), zfiltrovány a odpařeny. Chromatografie (SiO2» CE^C^/MeOH 19.1) zbytku poskytla 0,8 g (42 %) ethyl- 2-{3-benzensulfonyl-7-hydroxy-5-methylpyrazolo [l, 5-a] pyrimidin-2-yloxy)acetatu jako bezbarvý olej. c) Suspenze 0,8 g (2 mmol) ethyl-2-(3-benzensulfonyl- 7-hydroxy-5-methylpyrazolo[l,5-a] pyrimidin-2-yloxy)acetatu ve 20 ml POCl^ byla zahřívána při refluxu po dobu 4 hodin. Reakční roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a odpařen. Zbytek byl zpracován s 80 ml ledové vody a hodnota pH roztoku byla nastavena na 8 pomocí nasyceného roztoku NaHCO^.

Vodná fáze byla extrahována 3x 70 ml CI^C^ a organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. - 66 - • Ι· < Vf ν« f # ««* « * * « • · · · · «11« • · · ···· * ·«* ««« « · · ♦ · ·

Ι·« ·· « Μ II

Chromatografie (Si02, CH2Cl2/MeOH 40:1) zbytku poskytla 0,56 g (68 %) ethyl-2-[3-benzensulfonyl-5-methyl-7-(4-methyl-piperazin-l-yl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-2-yloxy2acetatu jako bezbarvou tuhou látku. d) 0,38 ml (3,4 mmol) 1-methylpiperazinu v 5 ml DMF bylo přidáno do roztoku 0,56 g (1,4 mmol) ethyl-2-[3-benzensul-fonyl-5-methyl-7-(4-mathylpiperazin-l-yl)pyrazolo [l, 5-a]pyrimi-din-2-yloxy]acetatu v 10 ml DMF a mícháno při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodin. DMF byl odpařen za vysokého vakua a zbytek byl rozdělen mezi 2N NaOH a CH2C12. Vodná fáze byla extrahována 3x CH2C12 a sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Následná chromatografie (silikagel, CH2Cl2/MeOH 19:1) poskytla 0,61 g (92 %) ethyl-2-[3-benzensulfonyl-5-methyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrazo-lo[l,5-a]pyrimidin-2-yloxy]acetatu jako bezbarvou pěnu. e) Roztok 0,126 g.KOHv 5 ml H20 byl přidán do roztoku· 0,61 mg éthyl-2-[3-benzensulfonyl-5-methyl-7-(4-methylpiperazih-l-yl)pyrazolo[l,5-a3pyrimidin-2-yloxy]acetatu ve 20 ml směsi dioxan/THF 1:1 a míchán při teplotě místnosti po dobu 2,5 hod. Reakční roztok byl odpařen a zbytek byl rozdělen mezi H20 a CH2C12. Vodná fáze byla promyta třikrát 30 ml CH2C12 a sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpa-· řeny. Chromatografie (Si02, CH2Cl2/MeOH 9:1) zbytku a krystali-zace z EtOU poskytly 0,18 g (18 %) 2-[3-benzensulfonyl-5-met-hyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-2-yl-oxyjethanolu jako bezbarvé krystaly, t.t. 177,5-178 °C. Příklad 96 3-Benzensulfonyl-5-(2-methoxyethyl)-2-methylsulfanyl-7-pipera-zin-l-ylpyrazolo jjL, 5-a] pyrimidin - 67 • ·· é · • ♦ Φ • · · · t M«ff · • · · · * #· ·· • » · ♦ * · ♦v· ··· a) Roztok 2,69 g (10 mmol) 4-benzensulřonyl-5-methyl-sulfanyl-2H-pyrazol-3-ylaminu a 1,6 g (10 mmol) methyl-5-me-thoxy-r3-oxovaleratu v 10 ml kyseliny octové byl zahříván při refluxu po dobu 4 hodin. Reakční roztok byl odpařen a zbytek byl rozdělen mezi H20 a CH^Cl^. Vodná fáze byla extrahována 3x 80 ml CH2C12. Sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Chromatografie (SuiO^, CH2-Cl2/MeOH 20:1) poskytla 2,40 g (61 %) 3-benzensulfonyl-5-(2-methoxyethyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a] pyrimidin-7-olu jako béžový prášek. b) Suspenze 2,3 g (6,0 mmol) 3-benzensulfonyl-5-(2-me-thoxyethyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[l, 5-a] pyrimidin-7-olu ve 40 ml POCl^ a 20 ml diethylanilinu byla zahřívána při refluxu po dobu 1 hodiny. Reakční roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a odpařen. Zbytek byl zpracován se 100 ml ledové vody a hodnota pH roztoku byla nastavena na 8 pomocí nasyceného roztoku NaHCO^ · Vodná fáze byla extrahována 3x 100 ml CH2Č12 a organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Chromatografie (SiO^, CH2Cl2/MeOH 200:1) zbytku poskytla l,8g (75 $) 3-benzensulfonyl~7-chlor-5-(2-methoxyethyl)-2-methylsulf anylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu jako bleděžlutý prášek* c) 0,4 g (4,8 mmol) piparazinu ve 3 ml DMF bylo přidáno do roztoku 0,35 g (0,8 mmol) 3-benzensulfonyl-7-chlor-5-(2-methoxyethyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu v 10 ml DMF a mícháno při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakční roztok byl odpařen, zbytek rozdělen mezi 2N NaOH a CH2C12· Vodná fáze byla extrahována 3x CH2C12, sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Následná chromatografie (Si02, CH2Cl2/MeoH 8:1) a krystalizace z EtOH poskytly 0,25 g (62 %) 3-benzensulfonyl-5-(2-methoxyethyl)-2-methylsulfanyl-7-piperazin-l-ylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu jako bezbarvé krystaly, t.t. 155-156 °C. - 68 - * · ·# * · · ·«·· • « · · · « « #··· * · · t · · ···« ψ ··· ··· • · ♦ · * · · · ·· ··· ·« * ·* t· Příklad 97 3-Benzensulfonyl-5-(2-methoxyethyl)-7-(4-methylpiperazin-l-yl) -2-methylsulfanylpyrazoío[l,5-a]pyrimidin 0/5 g (5 ramol) 1-methylpiperazinu ve 3 ml DMF bylo přidáno do roztoku 0,45 g (1,13 mmol) 3-banzensulfonyl-7-chlor-5-(2-methoxyethyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[l ,5-a]pyrimidinu ve 20 ml DMF a mícháno při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Reakční roztok byl odpařen, zbytek byl rozdělen mezi 2N NaOH a CH2CI2· Vodná fáze byla extrahována třikrát slouče né organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Následná chromatografie (silikagel, Cí^C^/MeOíI 12:1) a krystalizace z EtOH poskytly 0,255 g (57 %) 3-benzensulfonyl-5-(2-methoxyethyl)-7-(4-methylpiperazin-lyl)-2-methylsulfanyl-pyrazolo[l,5-a"|pyrimidinu jako bezbarvé krystaly, t.t. 160-161 °C. Příklad 98 3-I3enzensulfonyl-5-(2-methoxyethyl)-2-methylsulfanylpyrazolo-[l,5-a]pyrimidin-7-ylamin

10 ml 50%ního roztoku NH^ v MeOH bylo přidáno do roztoku 0,50 g (1.25 mmol) 3-benzensulfonyl-7-chlor-5-(2*imetIi-oxyethyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu v 10 ml DMF a mícháno při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakční roztok byl odpařen za vysokého vakua a zbytek byl rozdělen mezi 2N NaOH a C^C^. Vodná fáze byla extrahována 3x CI^C^- a sloučené organické fázy byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Následná chromatograf ie (Si02» Ct^C^/MeOH 10:1) a krystalizace z EtOH poskytly 0,30 g (63 %) 3-benzensulfonyl-5-(2-methoxyethyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a] pyrimidin-7-ylaminu jako bezbarvé krystaly, t.t. 186-187 °C. * ' -* _____________ ______ _ . ''eenu* « - 69 ·** 4 * I ··»· • « · * · · * · · · • # * · * ·**· * Μ· ··· • · · » · · · *·» «· » ·* »· Příklad 99 3-Benzensulfonyl-5-(2-methoxyethyl) -2-methylsulfanyl-7-p’ipe-razin-l-ylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin . a) Roztok 2,69 g (10 mmol) 4-benzensulfonyl-5-methyl-sulfanyl-2H-pyrazol-3-ylaminu a 1,46 g (10 mmol) ethyl-4-me-thoxyacetacetatu v 10 ml kyseliny octové bylo zahříváno při refluxu po dobu 3 hodidn. Reakční roztok byl odpařen a zbytek byl rozdělen mezi H20 a CH^Clj· Vodná fáze byla extrahována 3x 80 ml GH^Clj· Sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Chromatografie (SiC^, CHjClg/” /MeOH 25:1) poskytla 3,1 g (85 %) 3-benzensulfonyl-5-methoxy-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-olu jako béžový prášek, t.t. 175-155 °C. b) Suspenze 2,5 g (6,8 mmol) 3-benzensulfonyl-5-methoxy-methyl-2-methylsulfanylpyrazoló[l,5-aJpyrimidin-7-olu ve 40. mí POCl^ a 20 ml diethylanilinu byla zahřívána při refluxu po dobu 1 hodiny. Reakční roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a odpařen. Zbytek byl zpracován se 100 ml ledové vody a hodnota pH roztoku byla nastavena na 8 pomocí nasyceného roztoku NaHCO^. Vodná fáze byla extrahována 3x 100 ml CH^Cl^ a organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Chromatografie (SiC^, CHjClj/MeOH 20:1) poskytla 2,1 g (79 %) 3-benzensulfonyl-7-chlor-5-methoxymethyl-2-methylsulfanylpyrazolo [l,5-ajpyrimidinu jako bleděžlutý prášek, t.t. 194-197 °C.

c) 0,4 g (4,8 mmol) piperazinu ve 3 ml DMF bylo přidáno do roztoku 0,50 g (1,13 mmol) 3-benzensul£onyl-7-chlor-5-methoxy-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu v 15 ml DMF a mícháno při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakční roztok byl odpařen a zbytek byl rozdělen mezi 2N tlaOH a CI^Cl^· Vodná fáze byla eaxtrahována třikrát Cí^C^ a sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. - 70 - i ♦ é t·1 i Následná chromatografie (Si02, CH2Cl2/MeOH 8:1) a krystalizace z EtOH poskytly 0,42 g (74 %) 3-benzensulfonyl-5-(2-methoxy-ethyl)-2-methylsulfanyl-7-piperazin-l-ylpyrazolo[l,5-a]pyrími-dinu jako bezbarvé krystaly, t.t. 170-171 °C. Příklad 100 3-Benzensulfonyl-5-methoxymethyl-7-(4-methylpiperazin-l-y1) -2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin 0,50 g (5 mmol) 1-methylpiperazinu ve 3 ml DMF bylo přidáno do roztoku 0,50 g (1,3 mmol) 3-benzensulfonyl-7~ chlor-5-methoxymethyl-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidi-nu v 15 ml DMF amícháno při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakční roztok byl odpařen a zbytek byl rozdělen mezi 2N NaOH . a CřJ2Cl21 Vodná fáze byla extrahována třikrát CH2C12 a sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^, zfiltrovány a odpařeny, Následná chromatografie (Si02# CH2Cl2/MeOH 10:1) a krystalizace z EtOH poskytly 0,42 g (72 %) 3-benžensulfpnyl-5-methoxy~ methyl-7-{4-methylpiperazin-l-yl)-2-methylsulfanylpyrazolo-[l,5-a]pyrimidinu jako bezbarvé krystaly, t.t. 207-208 °C. Příklad 101 3-Benzensulfony1-5-methoxymethy1-2-methylsulfanylpyrazolo-[l,5-a]pyrimidin-7-ylamin

10 ml 50%ního roztoku NH^ v MeOH bylo přidáno do roztoku 0,5 g (1,3 mmol) 3-benzensulfonyl-7-chlor-5-methoxyme-thyl-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu v 10 ml DMF a mícháno při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakční roztok byl odpařen a zbytek byl rozdělen mezi 2N NaOH a CH2C12. Vodná fáze byla extrahována třikrát CH2C12 a sloučené organické fáze byly vysušeny (MgS04), zfiltrovány a odpařeny. Následná chromatograf ie (Si02, CH2Cl2/MeOH 10:1) a krystalizace z EtOH m i 1 tr - 71

• ·· »· • · · · · » ♦ » * · « ·«! · »*· é»f • · 9 • ·» ·« poskytly 0,38 g (80 %) 3“benzensulfonyl-5-methoxymethyl-2-me-thylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-ylaminu jako bezbarvé krystaly, t.t. vyšší než 230 °C. Příklad 102 3-Benzensulfonyl-5-chlor-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-methyl-sulfanylpvrazolo[l,5-a]pyrimidin a) 5,38 g (20 mmol) 4-benzensulfonyl-5-methylsulfanyl-2H“pyrazol-3-ylaminu následováno 9 ml (60 mmol) diethylmalo-natu bylo přidáno do čerstvě připraveného roztoku ehanolatu sodného v EtOH (připraveného z 0,89 g (77 mmol) sodíku ve 100 ml EtOH) a směs byla zahřívána při refluxu po dobu 48 h.

Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs následně nalita do 140 ml ledové vody. Výsledná sraženina byla odfiltrována a vysušena při 50 °C za vysokého, vakua. Takto bylo získáno 6,5 g (96 %) 3-benzensulfonyl-2-methylsulfánylpyrazolo[l,5-a]·- . pyrimidin-5,7-diolu jako béžový prášek, t.t. vyšší než 230 °C. b) Suspenze 3,0 g (2,-83 mmol) 3-benzensulfonyl-2-msthyl-sulfanylpyrazolo[l>5-a]pyrimidin-5,7-diolu ve 40 ml POCl^ byla zahřívána při refluxu po dobu 1 hodiny. Reakční roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a odpařen. Zbytek byl zpracován se 100 ml ledové vody a pH hodnota roztoku byla nastavena na 8 pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze byla extrahována 3x 90 ml CH2C12 a organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltovány a odpařeny. Chromatografie (Si02, CH2C12/-/AcOEt 1,5:1) zbytku poskytla 1,8 g (54 %) 3-benzensulfonyl-5,7-dichlor-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu jako bezbarvé krystaly, t.t. 193-197 °C. c) 0,1 g (1 mmol) 1-methylpiperazinu ve 3 ml CH2C12 bylo přidáno do roztoku 0,37 g (1 mmol) 3-benzensulfonyl-5,7-dichlor-2-methylsulfanylpyrazolo£l,5-a*J pyrimidinu ve 20 ml - 72 - - 72 - * ·

«* » « · f # « • · · · · ·*· • · « · * · · Cř^C^ a mícháno při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Směs byla nalita na vodu s ledem, nastavena na pH 8 pomocí WaHCO^ roztoku aextrahována 3x 30 ml CH2C12· Sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^),' zfiltrovány a odpařeny. Následná chromátografie (silikagel Ci^C^/MeOH 4:1) poskytla 0,38 g (86 %) 3-benzensulfonyi-5-chlor-7-(4-methylpiperazin-l-yl)- 2- methylsulfanylpyrazolo[l,5-a2pyrimidinu jako bezbarvé krystaly, t.t. vyšší než 230 °C. Příklad 103 3- Benzensulfonyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-methylsulfanyl-pyrazolo [l,5-a]pyrimidin 0,15 g Pd/C (10 §) a 0,3 ml NEt^ bylo přidáno do roztoku 0,189 g (0,4 mmol) 3-benzensulfonyl-5-chlor-7-(4-met-hylp.iperazin-l-yl)-2-methylsufanylpyrazolo [l, S-aJpyrimidinu . . e 30 ml EtOH a hydrogenováno při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Reakční směs byla zfiltrována přes dicalit a filtrát byl odpařen. Chromatografie zbytku (SiC^* Cl^C^/MeOH 20:1) poskytla 0,08 g (49 %) 3-benzensulfonyl-7-(4-methylpiperazin- 1- yl)-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-aJpyriiTiidinu jako bezbarvé krystaly, t.t. 107-109 °C. Příklad 104 2- [3-Benzěnsulfonyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-methylsulfa-nylpyrazolo[l,5-aj pyrimidin-5-yloxyJ ethanol 0,115 g (5 mmol) sodíku bylo přidáno do 20 ml ethylenglykolu a tento roztok byl zpracován s 0,22 g (0,5 mmol) 3- benzensulfonyl-5-chlor-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-methyl-sulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu a následně, míchán při 80 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byl reakční roztok nalit na 70 ml^vody^s^ledem„a*extrahován„3xM50„ml„AcOE t. - 73 - • ·»·· * • « • « ·# *

Sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO.), zfiltrovány a fz odpařeny. Chromatografie (Si02, CH2Cl2/MeOH/NHAOH 110:10:1) zbytku a krystalizace z EtOH poskytly 0,16 g (69 %) 2-[3-ben-zensulfonyl-7-( 4-meth jylpi.perazin-l-yl)-2-methylsulfanyIpyra-zolo[l,S-a^pyrimidin-S-yloxy"]ethanolu jako bezbarvé krystaly, t.t. 187-189 °C. Příklad 105 3-Benzensulf onyl-5-chlor-2-methylsulf anlypyrazolo ji, 5-a^ pyri-midin-7-ylamin 10 ml 50%ního roztoku HH^ v MeOH bylo přidáno do roztoku 0,35 g (0,935 mmol) 3-benzensulfonyl-5,7-dichlor-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu v 10 ml DMF a mícháno při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. DMF byl odpařen za vysokého vakua a zbytek byl.rozdělen mezi 2N NaOH a CH2Cl2. Vodná fáze byla extrahována 3x CH2C12 a sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny.Následná chromatografie (silikagel, CH2Cl2/AcOEt 15:1) a krystalizace z EtOH poskytly 0,28 g (84 %) 3-benzensulfonyl-5-chlor-2-methylsulfanyl-pyrazolo[l,5-aJpyrimidin-7-ylaminu jako bezbarvé krystaly, t.t. větší než 230 °C. Příklad 106 3-Benzensulfonyl-N5,N5-dimethyl-2-sulfanylpyrazolo[l,5-a]pyri-midin-5,7-diamin a 3-benzensulfony1-N5-(2-dimethylaminoethyl) -2-methylsulfany1-pyrazolo [l,5-a]pyrimidin-5,7-diamin 0,25 g (3 mmol) 2-dimethylaminoethylaminu v 5 ml DMF bylo přidáno do roztoku 0,4 g (1 mmol) 3-benzensulfonyl-5-chlor-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-ajpyrxmidin-7-ylaminu v 10 ml DMF a mícháno při 90 °C po dobu 1 hodiny. - 74 ·♦ ·· 9Ψ · - 74 ·♦ ·· 9Ψ · » · · • ♦ · · • * ···· « * · *

• · · » « ♦ * * *·· I·· • * *♦ Μ

Reakční roztok byl odpařen a zbytek byl rozdělen mezi E^O a CI^Clj- Vodná fáze byla eaxtrahována 3x 50 ml CŽ^C^* Sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Následná chromátografie (silikagel, Cí^/MeOH 8:1) poskytla 0,20 g (48 %) 3-benzensulfonyl-N5,N5-dimethyl-2-methylsulfanyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5,7-diaminu jako bezbarvé krystaly, t.t. vyšší než 230 °C a 0,08 g (17 %) 3-benzensulfonyl-N5-(2-dimethylaminoethyl) -2-methylsulfanylpyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5,7-diaminu jako bezbarvé krystaly, t.t. 210-212 °C. Příklad 107 3-Benzensulfonyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-methylsulfanyl-pyrazolo [l,5-a]pyrimidin-7-ylamin 0,1 g (1 mmol) 1-methylpiperazinu byla přidána do roztoku 0,4 g (0,4 mmol) 3-benzensulfonyl-5-chlor-2-methylsulfa-nylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-ylamiriu v 5 ml DMF a míchána při 90 °C po dobu 1 hodiny. Reakční roztok byl odpařen a zbytek byl rozdělen mezi HjO a CH2C12· Vodná fáze byla extrahována 3x 50 ml Sloučené organické fáze byly vysušeny, (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Následná chromatografie (silikagel, Cí^C^/MeOH 9:1) a krystalizace z EtOH poskytly 0,1 g (59 %) 3-benzensufony1-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-methylsulf anylpyrazolo[l,5-a2pyrimidin-7-ylaminu jako bezbarvé krystaly, t.t. vyšší než 230 °C. Příklad 108 3-Benzensulfonyl-5-chlor-2-ethyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl) -pyrazolo [l, 5-aJ pyrimidin a) 7,90 g (31,4 mmol) 4-benzensulfonyl-5-ethyl-2H-py- razol-3-ylaminu, následováno 14,3 (94,3 mmol) diethylmalonatu bylo přidáno do čerstvě připraveného roztoku ethanolatu sod- - 75 ΦΦ Φ Φ Φ Φ ΦΦ Φ φ · Φ ♦ Φ Φ Φ · ΦΦΦΦΦ • · Φ ΦΦ ΦΦ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ ΦΦΦ • « ΦΦ ΦΦ ného v EtOH (připraveného z 2,7 g (119,5 mmol) sodíku v 320ml EtOH) a zahříváno při refluxu po dobu 48 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs následně nalita do 140 ml vody s ledem. Výsledná sraženina byla odfiltrována a vysušena při 50 °C za vysokého vakua. Tak bylo získáno 4,8 g (48 %) 3-benzensulfonyl-2-ethylpyrazolo [l, 5-a}pyrimidin-5,7-diolu, t.t. vyšší než 230 °C. b) Suspenze 2/8 g (8,00 mmol) 3-benzensulfonyl-2-ethyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5,7-diolu ve 30 ml POCl^ byla zahřívána při refluxu po dobu 1 hodiny. Reakční roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a odpařen. Zbytek byl zpracován se 100 ml vody s ledem a pH hodnota roztoku byla nastavena na 8 pomocí nasyceného roztoku NaHCO^·

Vodná fáze byla extrahována 3x 100 ml CH2C12 a organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Chromatografie (SiC>2, CH2C12) zbytku poskytla 1,1 g (35 %) 3-benzensulfonyl- 5.7- dichlor-2-ethyÍpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu jako bezbarvou tuhou látku. c) 0,85 ml (7,7 mmol) 1-methylpiperazinu ve 3 ml CHjClj bylo přidáno do roztoku 2,5 g (7 mmol) 3-benzensulfonyl- 5.7- dichlor-2-ethylpyrazolo[l,5-a}pyrimidinu ve 20 ml CH2Cl2 a mícháno při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakční směs byla nalita na led s vodou, nastaven na pH 8 pomocí roztoku IlaHCOg a extrahována 3x CH2C12· Sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Následná chroraa-tografie (silikagel., CH2Cl2/MeOH 4:1) a krystalizace. z EtOH poskytly 2,5 g (85 %) 3-benzensulfonyl-5,7-dichlor-2-ethyl-pyrazolo[l,5-aJpyriraidinu jako bezbarvé krystaly, t.t. 166-157 °C. • · ·· · m 9 0 · 76 Příklad 109 3-Benzensulfonyl-2-ethyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrazolo-[l,5-a]pyrimidin 0,1 g Pd/C (10 %) bylo přidáno do roztoku 0,267 g (0,63 mmol) 3-benzensulfonyl-5-chlor-2-ethyl-7-(4-methyl-piperazin-l-yl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidinu ve 40 ml EtOH a směs byla hydrogenována při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Reační směs byla zfiltrována pře dicalit a filtrát byl odapřen. Zbytek byl rozdělen mezi CH0C1~ ^ „ ΤΤ~Λ J 22a nasyceny roztok NaHCO^-

Vodná fáze byla extrahována 3x CH2C12. Sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Chromatogra-fie zbytku (Sí02, CH2Cl2/MeOH 19:1) a krystalizace z EtOH poskytly 0,2 g (53 %) bleděbéžových krystalů, t.t. 206-207 °C. Příklad 110 3-Benzensulfonyl-2-ethyl-5,7-bis-(4-methylpiperazin-l-yl)— pyrazolo [l,5-a]pyrimidin 0,33 ml (3 mmol) 1-methylpiperazinu v 5 ml DMF bylo přidáno do roztoku 0,50 g (1,2 mmol) 3-benzensulfonyl-5-chlor-2-ethyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidinu v 15 ml DMF a mícháno při 100 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byl reakční roztok odpařen a zbytek byl rozdělen mezi 2N NaOH á Vodná fáze byla extrahována 3x CH2C12 a sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Následná chromatografie (SiC>2, G^C^/-MeOH/NH^OH 110:10:1) a krystalizace z EtOH poskytly 0,04 g (69 %) 3-benzensulfonyl-2-ethyl-5,7-bis-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidinu jako bezbarvé krystaly, t.t. 232-235 °C. - 77 - 77 • « 99 I 1« · f II · « t • · * 9 0 0 0 · · Φ « 9 9 0 9·· ···· 0 #·# ··· 9 9*99* 09 99 009 99 · 00 00 Příklad 111 3- Benzensulfonyl-2-ethyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-morfolin- 4- ylpyrazolo[l»5-a]pyrimidin 0,26 ml (3 mmol) morfolinu v 5 ml DMF bylo přidáno do roztoku 0,50 g (1,2 mmol) 3-benzensulfonyl-5-chlor-2-ethyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrazolo [l,5-a]pyrimidinu v 15 ml DMF a mícháno při 100 °C během hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byl reakční roztok odpařen a zbytek byl rozdělen mezi 2N NaOH a CH2C12. Vodná fáze byla extrahována 3x CH2C12 a sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^) , zfiltrovány a-odpařeny. Následná chromatografie (Si02, CH2Cl2/MeOH 15:1) a krys-talizace z EtOH poskytly 0,45 g (80 %) 3-benzensulfonyl-2-et-hyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-morfolin-4-ylpyrazolo [l,5-a}^ pyrimidinu jako bezbarvé krystaly, t.t. vyšší než 250 °C. Příklad 112'. 2- [3-Benzensulfonyl-2-ethyl~7-(4-methylpiperazin-l-ylJpyrazolo-[l,5-aJ pyrimidin-5-yloxy] ethanol 0,274 g (12 mmol) sodíku bylo přidáno do 40 ml ethylenglykolu a tento roztok byl zpracován s 0,50 g (1,2 mmol) 3- benzensulfonyl-5-chlor-2-ethyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidinu a následně mícháno při 80 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byl reakční roztok nalit na 70 ml vody s ledem a extrahován 3x 50 ml AcOEt. Sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Chromatografie (Si02, CH2Cl2/MeOH 9:1) zbytku a krys-talizace z EtOH poskytly 0,24 g (44 %) 2-|3-benzensulfonyl-2-ethy1-7-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-yloxy]ethanolu jako bezbarvé krystaly, t.t. 153-154 °C. / - 78 ·· * ·· · »» ·· • β ·» 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • * * 9 9 9 9999 9 999 *·· ···«·« · · ·· ««» ·* · ·· ·* Příklad 113 [3~Benzensulfonyl-2-ethyl-7-(4-methylpiperazin-l-yÍ)pyrazolo-[l,5-a}pyrimidin-5-yl]dimethylamin a . N- [3-benzensulf ony l-2-eth'yl-7- (4-methylpiperazin-l-yl) pyrazo-lo [l, 5-a] pyrimidin-5-yl] -N' ,Nf-dimethylethan-l, 2-diamin 0,72 g (6,5 mmol)· 2-dimethylaminoethylaminu v 5 ml DMF bylo přidáno do roztoku 1,1 g (2,6 mmol) 3-benzensulfonyl-5-chlor-2-ethyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrazolo[l, 5-a] pyri-midinu ve 20 ml DMF a mícháno při 90 °C po dobu 1 hodiny.

Po ochlazení na teplotu místnosti byl reakční roztok odpařen a zbytek byl rozdělen mezi 2N NaOH a Vodná fáze byla extrahována 3X 30 ml CH2Cl2. Sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^), 2fiítrovány a odpařeny. Následná chromaografie (silikagel, CH2Cl2/Me.OH/NH4OH 65:10:1) poskytla 0,20 g (13 %) [3-benzensulfonyl-2-etftyl~7-(4-methylpiperazin-l-yDpyrazolo [l,5-a]pyrimidin-5-yl]dimethyl-aminu jako bezbarvé krystaly, t.t. 211-212 °C a 0,30 g (24 %) N-[3-berizensulfonyl~2-ethyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrazo-lo[l,5-a]pyrimidin-5-yl}-Ν',N'-dimethylethan-1,2-diaminu jako bezbarvé krystaly, t.t. 163-164 °c. Příklad 114 3-Benzensulfonyl-5-chlor-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-ylamin 20 ml 50%ního roztoku ÍÍH^ v MeOH bylo přidáno do roztoku 1,1 g (3,1 mmol) 3-benzensufonyl-2-ethylpyrazolo-[l,5-a]pyrimidin-7-diolu v 10 ml DMF a mícháno při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Reakční roztok byl odpařen a zbytek byl rozdělen mezi 2N NaOH a CH2C12. Vodná fáze byla extrahována 3x CH2Cl2 a sloučené organické fáze byly vysušeny - 79 - •t t f • · ·· · t I · · + · • · « · * · · « » · t • ♦ * · · · ·*«· » »«· ··» • · · I · · ·· ·· +«· ** · Μ I» (MgSOA), zfiltrovány a odpařeny. Zbytek byl zpracován s 5 ml EtOH a získané krystaly byly odfiltrovány. Tak bylo získáno 0/80 g (77 %) 3-benzensulfonyl-5-chlor-2-ethylpyrazolo[l/5-a2~ pyrimidin-7-ylaminu jako bezbarvé krystaly, t.t. vyšší než 220 °C. Příklad 115 3 -Eenzensulfony l-2-ethyl-5- (4-methylpiperazin-l-yl) pyrazolo-[l,5-a]pyrimidin-7-ylamin 0,33 ml (3 mmol) 1-methylpiperazinu bylo přidáno do roztoku 0,4 g (1,2 mmol) 3-benzensulfonyl-5-chlor-2-ethyl-pyrazolo[l/5-aJpyrimidin-7-ylamínu v 5 ml DMF a mícháno při 90 °C po dobu 1 hodiny. Reakční roztok byl odpařen a zbytek byl rozdělen mezi H20 a C^C^· Vodná fáze byla extrahována 3x 50 ml CH^Cl^. Sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Následná chromatografie (silikagel, CH^Cl^/MeOH 9:1) a krystalizace z EtOH poskytly 0,24 g (50 %) 3-benzensulfonyl-2-ethyl-5-(4-methylpíperazin~l-yl)pyrazolO“ [l,5-a]pyrimidin-7-ylaminu jako bezbarvé krystaly, t.t. vyšší než 250 °C. Příklad 116 3-benzensulf onyl-2-ethyl-N5 ,N5-dimethylpyrazolo £l, 5-a] pyrimidin-5,7-diamin a ; 3-benzensulfonyl-N5-(2-dimethylaminóethyl)-2-ethvlpyrazolo-[l,5-a]pyrimidin-5,7-diamin 0,73 g (6,68 mmol) 2-dimethylaminoethylaminu v 5 ml DMF bylo přidáno do roztoku 0,45 g (1,3 mmol) 3-benzensul-fonyl-5-chlor-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-ylaminu v 10 ml DMF a mícháno při 90 °C po dobu 1 hodiny.

Reakční roztok byl odpařen a zbytek byl rozdělen mezi í^O a CH2C12. Vodná fáze byla extrahována třikrát 80 ml CH2C12· Sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Následná chromatografie (silikagel, CH2Cl2/MeOH/-/NH^OH 65:10:1) poskytla 0,12 g (26 S) 3-benzensulfonyl-2-ethyl N5,N5-dimethylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5,7-diaminu jako bezbarvé krystaly, t.t. 228-230 °C a 0,09 g (17 %) 3-benzensulf-fonyl-N5-(2-dimethylaminoethyl-2-ethyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin 5,7-diaminu jako bezbarvé krystaly, t.t. 149,5-150,5 °C. Příklad 117 . -z*' S-Benzensulřonyl-S-dxmethylaminoethyl-S-methylsulfa-nylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-ylamin a) 6,8 ml (50 mmol) ethyl-4-chloracetacetatu bylo přidá no do roztoku 13,5 g (50 mmol) 4-benzensulfonyl-5-methylsulfa-nyl-2H-pyrázol-3-ylaminu v 80 ml kyseliny octové· a zahříváno při refluxu po dobu 1,5 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byly získané krystaly odfiltrovány, promyty EtOH a vysušeny za vysokého vakua při 50 °C. Takto bylo získáno 10,5 g (56 %) 3-benzensulfonyl-5-chlormethyl-2-methylsulfanylpyrazo-lo[l,5-a]pyrimidin-7-olu jako bezbarvý prášek, t-t. 215-217°C. b) 5 ml 33íního roztoku dimethylaminu v EtOH bylo přidáno do roztoku 1,4 g (3,7 mmol) 3-benzensulfonyl-5-chlormethyl 2methy.lsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-olu. ve 20 ml DMF a mícháno při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Reakční roztok byl odpařen, zbytek byl rozdělen mezi 0,5N MaOH a CH2C12· Vodná fáze byla extrahována 3x Cí-^Cl^. Sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Chromatografie (Si02, CH2Cl2/MeOH 4:1) poskytla 1,3 g (92 %) 3-benzensulfonyl-5-dimethylaminomethyl-2-methylsulf anylpyrazolo [l, 5-a] pyrimidin-7-olu jako béžový prášek, t.t. vyšší než’220 °C. - 81 - 81 ·· I f · ♦ Μ Μ • · · · · · · »« · · · · · **·· | · | * · · ···· I ··· ··· »·»··· * · fl· ··· ·· · *· ·· c) Suspenze 1,3 g (3,43 mmol) 3-benzensulfonyl-5-di-methylaminomethyl-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-olu v 50 ml POCl^ bylo zahříváno při refluxu po dobu 3 hodin. Reakčnl roztok byl ochlazen na teplotu.místnosti a odpařen. Zbytek byl zpracován se 100 ml ledové vody a hodnota pH roztoku byla nastavena na 8 pomocí nasyceného roztoku NaHCO^.

Vodná fáze byla extrahována 3 x 100 ml CH2C12 a organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Chromatogra-fie (Si02i CH2Cl2/AcOEt 1:1) zbytku poskytla 1,2 g (88 %j (3-benzensulfonyl-7-chlor-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyri-midin-5-ylmethyl)dimethylaminu jako bezbarvou pěnu.

d) 20 ml 50¾ roztoku NH^ v MeOH bylo přidáno do roztoku 1,20 g (3 mmol) (3-benzensulfonyl-7-chlor-2-methylsulfanylpyrazolo j1,5-a|pyrimidin-5-ylmethyl)dimethylaminu ve 30 ml DMF a mícháno při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Reakční roztok byl odpařen a- zbytek byl rozdělen mezi 2N NaOH a CH^Cl^.- Vodná fáze byla extrahována 3x CK2C12 a sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Následná chromato-grafie (silikagel, CH2CDl2/MeOH 6:1) poskytla 0,90 g (78 %) 3-benzensulfonyl-5-dimethylaminomethyl-2-methylsulfanylpyrazolo [l,5-a]pyrimidin-7-ylaminu jako bezbarvé krystaly, t.t. 216-218 °C. Příklad 118 3-Benzensulfonyl-5-(4-methylpiperazin-l-ylmehyl)-2-methylsulfa“ hylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-ylamin a) 1,57 ml (15,70 mmol) 1-methylpiperazinu bylo přidá no do roztoku 2,9 g (7,84 mmol) 3-benzensulfonyl-5-chlormethyl-2-methylsulfanylpyrazolo [l,5-aJpyrimidin-7~olu ve 20 ml D11F a mícháno při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. - 82 - 82 » · Ι· , ·· I Μ ··

«· * * * · · · J I | · · · · * · · t · 4 ·····# · · · · · · i * · · * · ΙΜ II · ··

Reakční roztok byl odpařen a zbytek byl rozdělen mezi 0,5N NaOH a Cf^C^· Vodná fáze byla extrahována 3 x CH2C12·

Sloučené organické fáze byly vysušeny, MgSO^, zfiltrováhy a odpařeny* Chromatografie (Si02# CH2Cl2/MeOH 4:1) poskytla l,85g (53 %) 3-benzensulfonyl-5-(4-methylpiperazin-l-ylmethyí)-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-olu jako béžový prášek, t.t. výší než 220 °C. b) Suspenze 4,0 g (9 mmol) 3-benzensulfonyl-5-(4-met-hylpiperazin-l-ylmethyl) -2-methylsulf anylpyrazolo [l, 5-á][pyri-midin-7-olu ve 100 ml POCl^ byla zahřívána při refluxu po dobu 3 hodin. Reakční roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a odpařen. Zbytek byl zpracován se 100 ml ledové vody a pH hodnota roztoku byla nastavena na 8 pomocí nasyceného roztoku NaHCO,. Vodná fáze byla extrahována 3x 150 ml CH2C12 a organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Chromatografie (Si02, Cí^Clj/MeOH 10:1) zbytku poskytla 4,0 g (98 %) 3-benzen-sulfonyl-7-chlor-5-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-2-methyÍ-sulfanylpyrazolo[l,5-a}pyrimidinu jako bleděhnědý prášek, t.t. 113-116 °C. c) 10 ml 50%ního roztoku NH^ v MeOH bylo přidáno do roztoku 0,8 g (1,77 mmol) 3-benzensulfonyl-7-chlor-5-(4-me-thylpiperaz in-l-ylmethyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyri-midinu ve 20 ml DMF a mícháno při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Reakční roztok byl odpařen a zbytek byl rozdělen mezi 2N NaOH a CH2C12. Vodná fáze byla extrahována 3x CH2C12 a sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Následná chromatografie (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:1) poskytla 0,59.g (77 %) 3-benzensulfonyl-5-(4-me-. thylpiperazin-l-ylmethyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a] pyri-midin-7-ylaminu jako bezbarvé krystaly, t.t. 203-205 °C.

LU - 83 - Φ* 4 ·· I* • ι « · · « * • · * · · * · * • ♦ ΦΦΦΦ φ ♦·* ··* • * *· t • # Φ · ♦ I* 4 44 ·· Příklad 119 3-Benzensulfonyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl) -5-( 4-methylpipera-zin-l-ylmethyl)-2-methylsulfanylpyrazolo [l,5~a]pyrimidin 0,4 g (4 mmol) 1-methylpiperazinu bylo přidáno do roztoku 0/8 g {1/77 mmol) 3-benzensulforiyl-7-chlor-5-(4-methyl-piperazin-l-ylmethyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidi-nu ve 20 ml DMF a mícháno při teplotě místnosti po dobu 6 h. Reakční roztok byl odpařen a zbytek byl rozdělen mezi 2N NaOH a CH2CI2* Vodná fáze byla extrahována 3 x CHjClj a sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^), Zfiltrovány a odpařeny. Následná chromatografie (SiC^/ C^C^/MeOH/NH^OH .80:10:1) a krystalizace 2 EtOH poskytly 0/75 g (82 %) 3-benzensulfonyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu jako bezbarvé krystaly, t.t. 193-195 °C. Příklad 120 3-Benzensulřonyl-5-{4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-2-methyl-sulfanylpyrazolo [l, 5-a"j pyrimidin-7-y lamin a) 1 ml (6 mmol) rnorfolinu bylo přidáno do roztoku 2/0 g (5/40 mmo) 3-benzensulfonyl-5-chlormethyl-2-methylsulfa-nylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-olu ve 20 ml DMF a mícháno při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Reakční roztok byl odpařen a zbytek byl rozdělen mezi 0,5 N NaOH a CHjC^· Vodná fáze byla extrahována 3x CI^C^· Sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Chromatografie (SÍO2,-CE^C^/MeOH 10:1) poskytla 2,0 g (88 ž) 3-benzensulfonyl-2-methylsulfanyl-5-morfolin-4-ylmethylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-olu jako béžovou pěnu. - 84 - 84 • · • • • • « • • * · » » ♦ • »* * *· *« · ♦ · · • · * · « · ···« • * * »· * «» Μ • · · · » · · · » «Μ ·«· • · ·· *· b) Suspenze 2,0 g (4,75 mmol) 3-benzensulfonyl-2-methyl-sulfanyl-5-morfolin-4-ylmethylpyrazolo [l, 5~a] pyrimidin-7-olu ve 30 ml POCl^ byla zahřívána při refluxu po dobu 3 hodin. Reakční roztok byl ochlazen na teplotu místnosti á odpařen. Zbytek byl zpracován se 100 ml vody s ledem a pH hodnota roztoku byla nastavena na 8 pomocí nasyceného roztoku NaHCO^-Vodná fáze byla extrahována 3x 70 ml a organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny.

Chromatografie (Si02, CHjClj/MeÓH 10:1) zbytku poskytla l,8g (86 %) 3-benzensulfonyl-7-chlor-2-methylsulfanyl-5-morfolin-4-ylmethylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu jako bleděhnědý prášek, t.t. 174-176 °C. c) 10 ml SOSního roztoku NH^ v MeOH bylo přidáno do roztoku 0,9 g (2 mmol) 3-benzensulfonyl-7-chlor-2-methyl-sulfanyl-5-morfolin-4-ylmethylpyrazolo fl,S-a^pyrimidinu ve 20 ml DMF a mícháno při teplotě místnosti po dobu 4 hodin.· DMF byl odpařen'za vysokého vakua a zbytek byl rozdělen'mezi · 2N NaOH a CH2Cl2. Vodná fáze byla extrahována 3 x CH2C12 a sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Následná chromatografie (silikagel, Cl^C^/MeOH/-NH^OH 80:10:1) a krystalizace z EtOH poskytla 0,70 g (83 %) 3-benzensulfonyl-5-(4-methylpiperazin~l-ylmethyl)-2-methyl-sulfanylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-ylaminu jako bezbarvé krystaly, t.t. 224-226 °C. Příklad.121 3-Benzensulfonyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-methylsulfanyl-5-morfolin-4^ylmethylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin 0,4 g (4 mmol) 1-methylpiperazinu bylo přidáno do roztoku 0,9 g (2 mmol) 3-benzensulfonyl-7-chlor~2-methyl- - 85 - • · • · 9 * · ·· • * 99 • · • · 9 * · • * * • · • 9 9 9 9 • * i» * 9999 9 9 9 9 99 * 9 • • · » 9 ·* 9 99 • · • 99 99 sulfanyl-5-morfolin-4-ylmethylpyrazolo[l,5-a]pyrimidinu ve 20 ml DMF a mícháno při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Reakční roztok byl odpařen a zbytek byl rozdělen, mezi 2N IšiaOl·! a Vodná-fáze byla extrahována 3 x Cf^Cl^ a sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Následná chromatografie (SiC>2, CH^C^/MeOH/NH^OH 80:1:1) a krystalizace z EtOH poskytly 0/80 g (77 £) 3-benzensulfonyl-7-(4-rnethylpiperazín-l-yl) -2-methylsulf anyl-5-morfolin-4-yl-methylpyrazolo[lf5-a]pyrimidinu jako bezbarvě krystaly/ t.t. 199-201 °C. Příklad 122 [2-(3-Benzensulfonyl-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo [l,5-a]-pyrimidin-7-yloxy)ethyl]dimethylamin 0,28 ml (2,33 mmol) 2-dimethylaminoethanolu a 3,68 g Cs^CO^ bylo přidáno do roztoku 0,8 g '(-2,-25 mmol) 3-benzensulfony1-7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo-[l,5-a]pyrimidinu ve 40 ml acetonitrilu a suspenze byla míchána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Reakční směs byla nalita do polokoncentrovaného vodného roztoku chloridu sodného a extrahována 3 x ethylacetatem. Sloučené organické fáze byly vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařeny. Náslendá chromato-grafie poskytla 0,65 g (70 %)[2-(3-benzensulfonyl-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazoloy[l,5-a}pyrimidin-7-yloxy)ethyl]dime-thylaminu jako bleděšlutou tuhou látku, t.t. 176-17S °C. Příklad 123 3-Benzensulfonyl-5-methyl-2-raethylsulfany1-7-(2-morfolin-4-ylethoxy)pyrazolo[1,5-a] pyrimidin - 86 - *4 • * Ψ • 4.4 44 * « • * 4 4 4 4 4 4 4 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4 4 * * 4 4 4 4 4 44 4 4 *44 44 « 4 4 * 4 • 4 4 4 4 44 4 4 6 • 4 ··

Analogicky ke 2působu popsanému v příkladu 122 byl z 3-benzensulfonyl-7-chlor-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo-[l,5-a]pyrimidinu a M-{2-hydroxyethyl)norfolinu získán 3-ben-zen3urfonyl-5-methyl-2-methylsulfanyl-7-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)pyrazolo[lř5~a]pyrimidin jako bleděžlutá tuhá látka. Příklad 124 8-Benzensulfonyl-7-mathylsulfanylpyrazolo[l,5-aJ [l,3,5]Jtriazin-4-ylamin 0,10 g (0,37 nunol) 5-amino-3-methylthio-4-fenylsulfo-nylpyrazolu bylo mícháno s 0,25 g (2,54 mmol) ethyl-N-kyan-methanimatu a mícháno při 100 °C po dobu 16 hodin. Výsledná bleděbéžová pasta byla vyzvednuta v AcOEt/MeOH a zpracována v ultrazvukové lázni. Takto získaná suspenze bylá zfiltrová-na. Chromatografie (Si02, Ci^C^/MeOH 95:5) poskytla 0,052 g (44 %) 8“benzsnsulfonyl-7-methylsulfanylpyřazolo[l,5“a][l,3,5]-triazin-4-ylaminu jako bleděbéžové krystaly, t.t. vyšší než 280 °C. Příklad 125 (8-Benzensulfonyl-2-methyl-7-methylsul£anylpyrazolo[l,5-a]-[1,3,5] triazin-4-y1)methylamin a) Roztok 0,54 g (2 mmol) 5-amino-3-msthylthio-.4-fenyl- sulfonylpyrazolu a 0,54 g (3,4 mmol) ethyl-l-ethoxy-ethyliden-karbamatu v kyselině octové bylo mícháno při 100 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla sraženina odfiltrována, promyta hojným množstvím Et20 a vysušen za vysokého vakua při 45 °C. Bylo získáno 0,41 g (61 %) 8-benzen-sulfonyl-2-methyl-7-methylsulfanyl-3H-pyrazolo [l ,5-a] [l,3,5]-triazin-4-onu jako bílé krystaly, t.t. vyšší než 300 °C. f b) Suspenze 0,36 g (1 mrnol) 8-benzensulfonyl-2-methyl- 7-methylsulfanyl-3H-pyrazolo[l,5-a] [l,3,5]triazin-4-onu ve 20 ml POCl^ byla zpracována s 0,12 ml (1,5 mmol) pyridinu a zahřívána při 110 °C po dobu 3 hodin- Reakční roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a odpařen. Zbytek byl vysušen azeotropicky 2 x 50 ml toluenu po každé. Takto získaný zbytek byl vyzvednut v 10 ml 2N methylaminu v tetrahydrofuranu a míchán při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Reakční roztok byl odpařen a rozdělen mezi H^O a AcOEt. Organická fáze byla promyta I^O a nasyceným roztokem NHCl, vysušena (MgSO^,, zfiltrována a odpařena. Chromatografie (Si02, AcQEt/haxan 1:1) poskytla 0,28 g (80 %) 8-benzensulfonyl-2-methyl-7-methyl-sulfanylpyrazolo[l,5-a] [l,3,5]triazin-4-yl)methylaminu jako, bílé krystaly, t.t. 285 °C (rozklad). Příklad 126 {8-Benzensulřonyl-2-methyl-7-methylsúlfanylpyrazolo[l,5-a]- [1.3.5] triazin-4-yl)dimethylamin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 123bh byl z 8-benzensulfonyl“2-methyl-7-methylsulfanyl-3iI-pyrazolo-[l,5-a] [l,3,5]triazin-4~onu a dimethylaminu získán (8-benzen-sulfonyl-2-methyl-7-methylsulfanylpyrazolo[l, 5-aQ [l, 3,5]tria-zin-4-yl)dimethylamin jako bleděrůžově zbarvené krystaly, t.t. 228-230 °C. Příklad 127 (8-Benzensulfonyl-2-methyl-7-methylsulfanylpyrazolo [l,5-a]- [1.3.5] triazin-4-yl)-N',N'-dimethylpropan-1,3-diamin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 123b) byl z 8-benzensulfonyl-2-methyl-7-methylsulfanyl-3H-pyrazolo-fl, 5-a] [1,3,5] triazin-4-onu a 3-dimethylamino-l-prppy.laminu,^·. ·*# * - 38 • 9 ·· * 9 9 9 9 0 9 • 9 9 ♦ 9 9 9 9 9 9 9 * é 9 9 * 9 9999 9 999 99 9 • * • 9 9 9 9 9 9 • • · · 9 9 9 99 99 získán (8-benzensulfonyl-2-methyl~7-methylsulfanylpyrazolo-[l,5-a] [l , 3,5]triazin-4-yl)-W',N'-dimethylpropan-1,3-di-amin, který byl převeden pomocí HCl/diethylether na odpo- vídající hydrochlorid (1:1,75), t.t. 249-250 °C. Příklad 128 8-Benzsnsulfonyl-2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-ylΪ-7-methyl-sulfanylpyrazolo[l,5-a] [l,3,5]triazin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 123 b) byl z 8-bsnzensulfonyl-2-methyl-7-met,aylsulfanyl-3H-pyrazolo-[l,5-a] [1,3,5]triazin-4-onu a 1-methylpiperazinu získán 8-benzensulfonyl-2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl) -7*-methyl-sulfanylpyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin jako žluté krystaly, t.t. 169-171 °C. Příklad 129 8-Benzensulfonyl-2-methvl-4-(4-benzylpiperazin-l-yl)-7-raethyl-sulf anylpyrazolo [l, 5-a] [l, 3,5] triazin

Analogicky ke způsobu popsanému v příkladu 123b) byl z 3-benzensulfonyl-2-methyl-7-jnsthylsulfanyl-3H-pyrazolO“ [l,5-a] [l,3,5]triazin-4-onu a 1-benzylpiperasinu získán 3-benzensulf ony l-2-methyl-4- (4-benzylpiperazin-l-yl) -7-methyl-sulfanylpyrazolo[l,5-a] [l,3,5]triazin jako béžové krystaly, t.t. 190-192 °C. - 89 - • * • ψ • ψ • · ··· »« · φ • Příklad Α

Tablety následujícího složení jsou vyrobeny obvyklým způsobem. mg/tableta Účinná složka 100 prášková laktosa 95 bílý kukuřičný škrob 35 pólyvinyIpyrrolidon 8 Ma karbonymethylškrob 10 stearan horečnatý 2 hmotnost tablety • · *f ··» « · * | • · · · v * · · « · f • i* · · · * ···· · ··» ·«

PATENTOVÉ N A R O K Y

« •i

Sloučeniny obecných vzorců I-A a I-B

t. kde

R R‘

* * značí fenyl# případně substituovaný alespoň jedním nižším alkylem# halogenem# nižším alkoxy# tolylv pyridyl# naftyl nebo thiofenyl# značí vodík# nižší alkyl# nižší thioalkyl nebo hy-droxy-nižší alkoxy# značí amino# nižší alkylamino# dinižší alkyl-amino, piperazinyl případně substituovaný alespoň jedním nižším alkylem# benzylem# fenylem nebo hydroxy-niž-áím alkylem# morfilinyl# imidazolyl# (CH3)2N(CH2)n_ NH(CH3)2N(CH2)nO- nebo mqrfolinyl-(CH2)n0-# kde n značí 2 nebo 3 # značí vodík# nižší alkyl nebo hydroxy-nižší alkyl, značí vodík# halogen# nižší alkyl# C^-Cg-cykloalkyl# nižší alkyl-nižší alkoxy# hydroxy-nižší alkyl-nižší alkoxy# (CH3)2N(CH2)nNH-# piperazinyl# případně substituovaný nižším alkylem# methylpiperazinyl, případně substituovaný nižším alkylem# morfolinyl# methylmorfolinyl# dinižší-alyklamino nebo dinižší ----- ! III, || | ^

Claims (13)

1. - 91 - 91 I • · ·· ·»» · φ · * • · · ♦ ♦ ♦ · Φ · · · • * · · ♦ * φφφφ # ·*» φφφ ·*♦··♦ ·· ·* #·· ♦· « φ« ·» R4 a R^ společně značí skupinu ”íCíl2^m” ne^° s m=3 nebo 4, stejně jako jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
2. 2. Sloučeniny obecného vzorce I-A podle nároku 1# 3 v kde R značí amino.
3. 3. Sloučeniny podle nároku 2, kterými jsou 3-benzensulfonyl“5-methyl-2-methylsulfanyl-pyrazolo[lf5-a]py-rimidin-7-ylamin, 3-(4-isopropylbenzensulfonyl)-5-raethyl-2-methylsulfanylpyrazo-lo[l,5-a] pyrimidin-7-ylamin, 5-methyl-2-methylsulfanyl-3-(naftalen-2-sulfonyl)pyrazolo-[l,5-a]pyrimidin-7-ylamin> 3-(4-£luorbenzensulfonyl)-5-methyl-2-methylsulfanylpyrazolo-[l, 5-aJ pyrimidin-7-y lamin , 3-benzensulfonyl-5-cyklopropyl-2-methylsul£anylpyrazolo-[l, 5-a] pyrimidin-7-ylamin, 3-benzensulfonyl-2-methylsulfany1-6,7-dihydro-5H-cyklopenta-[d] pyrazolo [l, 5-a] pyrimidin-8-y lamin, 3-benzensulfonyl-5-isopropyl-2-methylsulfanyl-pyrazolo-[l,5-a]pyrimidin-7-ylamin. 5-methyl-2-methylsulfanyl-3-(toluen-2-sulfonyl)-pyrazolo-[l,5-a] pyrimidin-7-ylamln,

   5-methyl-2-methylsulfanyl-3-{toluen-3-sulfonyl)pyrazolo-[l,5-a]pyriraidin-7-ylamin,

   92 92 • · · t· ·* * · · • * · • · · »· «*« * * · • · · • · · · • · ♦··· • · · ·· · • · · • * * ·«# ··· • ♦ 3-benzensulfonyl-5-methoxymethyl-2-methylsulfanylpyrazolo [l,5-aJ - pyrimidin-6-ylamin, 3-benzensulfonyl-N5/N5-dimethyl-2-methylsulfanylpyrazolo-[l,5-ajpyrimidin-5,7-diamin, 3-benzensulfonyl-N5-(2-dimethylaminoethylJ-2-methylsulfanyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5,7-diarainf 3-benzensulfonyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-methylsulfanyl- pyrazolo[lf5-a]pyrimidin-7-ylamin a * 3-benzensulfonyl-5-dimethylaminomethyl-2-methylsulfanylpyrazo-lo[l,5-a]pyrimidin-7-ylamin. 4. . .. Sloučeniny obecného vzorce I-A podle nároku 1» kde 3 ' R značí piperazinyl.
4. 5. Sloučeniny podle nároku 4, kterými jsou 3-benzensulfonyl-5-methyl-2-methylBUlfanyl-7-pipprazin-l-yl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin, >- 3-(4-terc.butylbenzensulfonyl)-5-methyl-2-methylsulfaňyl-7-1 piperazin-l-ylpyrazolo> [l#5-a]pyrimidin» 3-benzensulfonyl-5,6-dimethyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin- 1-ylpyrazolo [l,5-á]pyrimidin, 3-benzensulfonyl-2-methylsulfanyl-7*-piperazin-l-yl-5-propyl-pyrazolo [l,5-a]pyrimidin, 3-benzensulfonyl-5-cyklopropyl-2“methylsufanyl-7-piperazin-l-ylpyrazólb -..... 93 • · · • · * 9 * 9 9999 9 • 9 9 9 9 9 999 9·9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9*9 9* 99 999 9* 9 99 99 3-benzensul£onyl-2-methyl8Ulfanyl-8-piperazin-l-yl-6#7-dihydro-5H-cyklopenta[dJ pyrazolo[l,5-a]pyrimidin * 3-benzensulf onyl-2-methylsulf anyl-8-piperazin-l-yl-5H, 7H-py-razolo[l/5-a]thieno[3,4-d]pyrimidin, 5-methyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin-l-yl-3-( thiofen-2-sulfo-nyl)pyrazolo [l,5-a]pyrimidin/ 3-benzensulf ony 1-2-ethy l-8-piperazin-l-yl-6,7-dihydro-5H-cyklo-penta[d]pyrazolo [i# 5-a] pyrimidin a 5-methyl-2-methylsulfanyl-7-piperazin-l-yl-3-(toluen-2-sulfo-nylJpyrazolo [l/5-a]pyrimidin. G. Sloučeniny obecného vzorce I-A podle nároku 1, kde R značí methylpiperazinyl.
5. 7. Sloučeniny podle nároku-6, kterými jsou 3-benzensulfonyl-5-cyklopropyl-2-methylsulfanyl-7-{4-methyl-piperazin-l-ylJpyrazolo[l,5-a] pyrimidin, 3-benzensulfonyl“0-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-methylsulfanyl 6 f 7-dihydro-5H-cyklopenta fd] pyrazolo [l, 5-a] pyrimidin/ 3-benzensulfonyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)“2-methylsulfanyl· 5H # 7H-pyrazolo [1 / 5r-a] thieno [3 / 4-d] pyrimidin, 3-benzensulf ony l-S-isopropyl-7- (4-methylpipera2Ín-l-yl) -2-me-thylsulfanylpyrazolo[l,5-a] pyrimidin a 2- [3-benzensulf onyl-7-( 4-methylpiperazin-l-yl) -2-methylsulf a-nylpyrazolo [l, 5-a] pyrimidin-5-yloxy] ethanol. i 94 • Λ a« *’· * • * t a é # • • a • · • a a · • · • • a • ·»«· • ·»» a · a * · * a * • » a • · #·* »· • a· aa \ f t
6. 8. Sloučeniny obecného vzorce I-B podle nároku 1, kde 3 R značí amino nebo methylpiperazinyl.
7. 9. Sloučeniny podle nároku 8, kterými jsou 8-benzensulfonyl-7-methylsulfanylpyrazolo [l, 5-a] [1,3,5j triazin-4-ylamin a 8-benzensulfonyl-2~methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-7-methyl-sulfanylpyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin.
8. 10. Léčivo význačné tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 a terapeuticky inertní nosný materiál.
9. 11. Léčivo založené na sloučenině vzorce. I-A nebo I-B, podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 a její farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinou pro léčení nebo prevenci centrálních nervových poruch jako jsou psychózy, schizofrenie, manické deprese, deprese, neurologické poruchy, poruchy paměti, Parkinsonova nemoc, amyotrofní laterální sklerosa, Alzheimero-va nemoc a Huntingtonova chorea.
10. 12. Způsob výroby sloučenin obecných vzorců I-A a I-B podle nároku 1 význačný tím, že zahrnuje a) reakci sloučeniny vzorce X

    t ř k - 95 - « w * · ·* • • • • · · • « • ♦ • • · • · • » • • • • # • * ··» • ♦ • • • • • # «· »·· • * • ** ·« nebo sloučeniny vzorce XXV i f 'Λ se sloučeninou vzorce R5

    XIV IIR3, kde R"*· až R5 mají dříve uvedený význam a, je-li třeba, převe dění sloučeniny obecného vzorce I-Λ nebo I-B na farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
11. 13. Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 pokud jsou vyrobeny způsobem vyznačeným v nároku 12 nebo způsobem jemu ekvivalentním.
12. 14. Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 pro použití jako terapeuticky účinných látek. * i >
13. 15. Použití sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 a jejich farmaceuticky použitelných solí# zejména pro léčení nebo prevenci centrálních nervových poruch» jako jsóu psychózy» schizofrenie, manické deprese, deprese, neurologické poruchy, poruchy paměti, Parkinsonova nemoc, amyotrofní laterální skle-rosa, Alzheimerova nemoc a Huntingtonova chorea neabo pro výrobu odpovídajících léčiv. V Zastupuje: JUDr*. Ing. Milan Horejs Mrvili , «i* ; * *