KR19990077741A - 피라졸로피리미딘 및 피라졸로트리아진 - Google Patents

피라졸로피리미딘 및 피라졸로트리아진 Download PDF

Info

Publication number
KR19990077741A
KR19990077741A KR1019990007881A KR19990007881A KR19990077741A KR 19990077741 A KR19990077741 A KR 19990077741A KR 1019990007881 A KR1019990007881 A KR 1019990007881A KR 19990007881 A KR19990007881 A KR 19990007881A KR 19990077741 A KR19990077741 A KR 19990077741A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyrazolo
benzenesulfonyl
methylsulfanyl
methyl
pyrimidine
Prior art date
Application number
KR1019990007881A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100313181B1 (ko
Inventor
뵈스미하엘
리에머클라우스
스타들러하인츠
Original Assignee
프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르, 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
Publication of KR19990077741A publication Critical patent/KR19990077741A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100313181B1 publication Critical patent/KR100313181B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (1) 및 화학식 (2)의 피라졸로피리미딘 및 피라졸로트리아진, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
놀랍게도, 이들 화합물은 5-HT6수용체에 대해 선택적 친화성을 갖는다. 따라서, 이들은 중추 신경계 질환, 예컨대 정신병, 정신 분열증, 조울증, 우울증, 신경계 질환, 기억 장애, 파킨슨씨병(Parkinson's disease), 근위축성 측부경화증, 알쯔하이머병(Alzheimer's disease) 및 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea)의 치료 및 예방에 적합하다.

Description

피라졸로피리미딘 및 피라졸로트리아진{Pyrazolopyrimidines and pyrazolotriazines}
본 발명은 하기 화학식 (1) 및 화학식 (2)의 피라졸로피리미딘 및 피라졸로트리아진 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
화학식 1
화학식 2
상기 식에서,
R1은 하나 이상의 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 톨릴, 피리딜, 나프틸 또는 티오페닐에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 저급 티오알킬 또는 하이드록시-저급-알콕시이고;
R3는 아미노; 저급 알킬아미노; 디-저급-알킬-아미노; 하나 이상의 저급 알킬, 벤질, 페닐 또는 하이드록시-저급-알킬에 의해 선택적으로 치환된 피페라지닐; 모폴리닐; 이미다졸릴; (CH3)2N(CH2)nNH-; (CH3)2N(CH2)nO-; 또는 모폴리닐-(CH2)nO-(여기서, n은 2 또는 3이다)이고;
R4는 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시-저급-알킬이고;
R5는 수소; 할로겐; 저급 알킬; C3-C6-사이클로알킬; 저급 알킬-저급-알콕시; 하이드록시-저급-알킬-저급-알콕시; (CH3)2N(CH2)nNH-; 저급 알킬에 의해 선택적으로 치환된 피페라지닐; 저급 알킬, 모폴리닐, 메틸-모폴리닐, 디-저급-알킬아미노 또는 디-저급-알킬아미노-저급-알킬에 의해 선택적으로 치환된 메틸-피페라지닐이거나;
R4및 R5는 함께 -(CH2)m- 또는 -CH2-S-CH2-(여기서, m은 3 또는 4이다)이다.
놀랍게도, 이들 화합물은 5-HT6수용체에 대해 선택적으로 친화적이다. 따라서, 이들은 중추 신경계 질환, 예컨대 정신병, 정신 분열증, 조울증[로쓰(Bryan L. Roth) 등의 문헌 "J. Pharmacol, Exp. Ther., 268, pages 1403-1410(1994)"], 우울증[시블레이(David R. Sibley) 등의 문헌 "Mol, Pharmacol., 43, pages 320-327(1993)"], 신경계 질환[앤(Anne Bourson) 등의 문헌 "J. Pharmacol. Exp. Ther., 274, pages 173-180(1995)"); 와드(R. P. Ward) 등의 문헌 "Neuroscience, 64, pages 1105-1110(1995)"], 기억 장애, 파킨슨씨병, 근위축성 측부경화증, 알쯔하이머병 및 헌팅톤 무도병[슬레이트(Andrew J. Sleight) 등의 문헌 "Neurotransmissons, 11, pages 1-5(1995)"]의 치료 및 예방에 적합하다.
본 발명에서는 5-HT6수용체에 대해 선택적 친화성을 갖는, 중추 신경계 질환에 대해 활성적이고 적은 독성을 나타내는 피라졸로피리미딘 및 피라졸로트리아진을 제공하고자 한다.
본 발명의 목적은 화학식 (1) 및 화학식 (2)의 신규한 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 치료 활성 물질로서의 이들의 용도, 이들의 제조방법, 선택적으로 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 한 형태인 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제뿐만 아니라 이러한 약제의 제조에 있다.
하기 화합물은 전술한 유형의 용도에 바람직하다.
R3가 아미노인 화학식 (1)의 화합물이 특히 바람직한데, 이의 예는 하기와 같다:
3-벤젠설포닐-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민,
3-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민,
5-메틸-2-메틸설파닐-3-(나프탈렌-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민,
3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민,
3-벤젠설포닐-5-사이클로프로필-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민,
3-벤젠설포닐-2-메틸설파닐-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘-8-일아민,
3-벤젠설포닐-5-이소프로필-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민,
5-메틸-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민,
5-메틸-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-3-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민,
3-벤젠설포닐-5-메톡시메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일아민,
3-벤젠설포닐-N5,N5-디메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민,
3-벤젠설포닐-N5-(2-디메틸아미노-에틸)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민,
3-벤젠설포닐-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민 및
3-벤젠설포닐-5-디메틸아미노메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민.
추가로, R3가 피페라지닐인 화학식 (1)의 화합물이 바람직한데, 이의 예는 하기와 같다:
3-벤젠설포닐-5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘,
3-(4-3급-부틸-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘,
3-벤젠설포닐-5,6-디메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘,
3-벤젠설포닐-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-5-프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘,
3-벤젠설포닐-5-사이클로프로필-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘,
3-벤젠설포닐-2-메틸설파닐-8-피페라진-1-일-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘,
3-벤젠설포닐-2-메틸설파닐-8-피페라진-1-일-5H,7H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,4-d]피리미딘,
5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-3-(티오펜-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘,
3-벤젠설포닐-2-에틸-8-피페라진-1-일-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 및
3-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-3-(톨루엔-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘.
추가로, 전술한 바중에서 R3가 메틸피페라지닐인 화학식 (1) 및 화학식 (2)의 화합물이 바람직한데, 이의 예는 하기와 같다:
3-벤젠설포닐-5-사이클로프로필-2-메틸설파닐-7-(4-메틸피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘,
3-벤젠설포닐-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘,
3-벤젠설포닐-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-5H,7H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,4-d]피리미딘,
3-벤젠설포닐-5-이소프로필-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및
2-[3-벤젠설포닐-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일옥시]-에탄올.
화학식 (2)의 다른 바람직한 트리아진은 8-벤젠설포닐-7-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일아민 및 8-벤젠설포닐-2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-7-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진이다.
본원에 사용하는 "저급 알킬"이라는 용어는 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 잔기를 지칭하고, 이의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸이다.
"저급 알콕시"라는 용어는 산소 원자를 통해 결합된 전술한 바와 같은 저급 알킬 잔기를 지칭하고, 이의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시이다.
"저급 알킬아미노"라는 용어는 NH 그룹을 통해 결합된 전술한 바와 같은 저급 알킬 잔기를 지칭하고, 이의 예는 메틸아미노 및 에틸아미노이다.
"디-저급-알킬아미노"라는 용어는 질소 원자를 통해 결합된 전술한 바와 동일하거나 상이한 저급 알킬 잔기를 지칭하고, 이의 예는 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 메틸-에틸-아미노이다.
"할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
"저급 티오알킬"이라는 용어는 황 원자를 통해 결합된 전술한 바와 같은 저급 알킬 잔기를 지치한다.
신규한 화합물의 제조는 자체로 공지된 방식으로 수행될 수 있고, 화학식 (1)의 제조방법은 실시예 1 내지 123에 기술되고, 화학식 (2)의 제조방법은 실시예 124 내지 129에 기술되어 있다. 추가로, 반응식 (1) 내지 (3)은 이들 신규한 화합물의 제조에 이용가능한 일반적인 도식을 제공하지만, 반응식 (1)의 일반식 (III)의 출발 화합물은 문헌으로부터 공지되거나 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 (1) 및 화학식 (2)의 화합물은 또한 수소가 티탄에 의해 대체될 수 있는 화합물을 포함한다.
화학식 (1) 및 화학식 (2)의 화합물은 화학식 (3)의 화합물 또는 화학식 (4)의 화합물을 화학식 (5)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 화학식 (1) 또는 화학식 (2)의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염으로 선택적으로 전환한다:
HR3
상기 식에서,
R1내지 R5는 전술한 바와 같다.
화학식 (3) 또는 화학식 (4)의 화합물의 화학식 (5)와의 반응은 자체적으로 공지된 방법에 따라 수행된다. 편리하게, 화학식 (3) 또는 화학식 (4)의 화합물은 DMF내에 용해되고, 반응 파트너에 따라 달라지고, 이는 DMF 또는 알콜내에 용해될 수 있고, 실온 또는 사용된 용매의 비점에서 반응될 수 있다. 화학식 (3) 또는 화학식 (4)의 화합물의 특히 바람직한 반응 파트너는 피페라진, 1-메틸-피페라진, NH3, 메틸아민, 디메틸아민, 모폴린, 이미다졸, N-벤질피페리딘, 1-(2-하이드록시에틸)-피페라진, 1-페닐피페라진, 2-디메틸아미노에틸아민 또는 시스-2,6-디메틸피페라진이다.
후속적으로, 화학식 (1) 및 화학식 (2)의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 염은 무기산과 더불어 유기산도 고려된다. 이러한 다수의 염의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 시트레이트, 아세테이트, 말레이트, 숙시네이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등이다. 이들 염은 자체적으로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 당해 분야의 숙련자에게 익숙할 것이다.
상기 식에서,
R1은 전술한 바와 같다.
상기 식에서,
R1, R2, R3및 R4는 전술한 바와 같다.
상기 식에서,
R1, R2, R3및 R5는 전술한 바와 같다.
하기 화학식 (1)의 화합물은 실시예 1 내지 123에 따라 제조되었다:
하기 화학식 (2)의 화합물은 실시예 122 내지 127에 따라 제조되었다:
전술한 바와 같이, 화학식 (1) 및 화학식 (2)의 화합물은 신규한 화합물이다. 이들은 약리학적 성질을 갖고 적은 독성만을 갖는다. 이들은 통상적인 특징으로서 5-HT6수용체에서의 활성을 기준으로 하여 이에 대한 탁월한 친화성을 나타내고, 중추 신경계 질환, 예컨대 정신병, 정신 분열증, 조울증, 우울증, 신경계 질환, 기억 장애, 파킨슨씨병, 근위축성 측부경화증, 알쯔하이머병 및 헌팅톤 무도병의 치료 및 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화학식 (1) 및 화학식 (2)의 화합물의 5-HT6수용체에 대한 결합은 하기와 같이 측정되었다.
래트로부터의 5-HT6수용체로 형질감염된(transfection) HEK 1293셀로부터 얻은 멤브레인이 사용되었다.
셀은 포스페이트 완충액-염화나트륨 용액내에 2배 원심분리(3000g으로 10분 동안)에 의해 정제되었다. 셀 질량은 50mm의 트리스-HCl 완충액, 10mm의 MgCl2, 0.5mm의 EDTA 및 0.1mm의 페닐메틸설포닐 플루오라이드로 이루어지고 균질화된(폴리트론 균질기, 최대 속도에서 15초 동안) 빙냉 용액내에 현탁되었다. 셀 질량은 다시 전술한 트리스 완충 용액내에 현탁되었다. 수득된 셀 농도는 4 × 10-7셀/mL이었다. 균질물의 분취량 1mL은 -80℃에서 동결되었다.
대체 실험은 시험 물질의 5-HT6수용체에 대한 친화도를 측정하도록 수행되었다. 시험의 수행에서, 균질물은 50mm의 트리스-HCl 완충액, 5mm의 MgCl2, 10-5M의 파르길린 및 0.1%의 아스코브산으로 이루어진 완충 용액(pH 7.4)내에 녹이고 현탁되었다. 멤브레인 현탁액 100μL, [3H]-LSD(특정 활성 85Ci/m몰, 최종 농도 1NM) 50μL 및 시험 물질 용액 50μL은 1시간 동안 37℃에서 배양되었다. 각각의 실험 물질은 10-10M 내지 10-4M의 7개의 상이한 농도에서 조사되었다. 시험 물질의 결합 반응은 와트만(Whatmann) GF/B 필터를 통해 신속하게 여과시킴으로써 저해되었다. 필터는 트리스-HCl 완충액(50mm, pH 7.4) 2mL로 2회 세척되고, 필터의 방사성은 신틸레션(scintillation) 용액 2mL내에 신틸레이션 분광기에 의해 측정되었다. 모든 시험은 3회씩 및 3회 반복 수행되었다. 시험 물질의 pKi값(pKi = -log10Ki)은 측정되었다. Ki값은 하기 수학식 (1)에 의해 정의된다:
Ki = {IC50} / {1 + [(L)/(KD)]}
상기 식에서,
IC50값은 수용체에 결합된 50%의 리간드가 대체되는 NM내의 시험 화합물의 농도를 나타낸다. (L)은 리간도의 농도이고, KD값은 리간드의 해리 상수이다.
본 발명에 따른 화합물은 5-HT6수용체에 대한 선택적 친화도를 6.5 내지 9.5의 pKi값으로 갖는다.
본 발명에 따른 화합물들의 약리학적 효과를 입증하는 구체적인 실험 데이타를 하기 표 3에 나타내었다.
화학식 (1) 및 화학식 (2)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 조제물의 형태인 약제로서 사용될 수 있다. 약학 조제물은 경구형(예: 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 및 현탁액의 형태)으로 투여될 수 있다. 그러나, 또한 직장내로(예컨대, 좌제의 형태로) 또는 비경구적으로(예컨대, 주사용 용액의 형태로) 투여될 수 있다.
약학 조제물의 제조에서, 화학식 (1) 및 화학식 (2)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은 예컨대 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체의 예는 식물유, 왁스, 지방, 반고형 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 통상적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체는 필요없다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체의 예는 물, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이다. 좌제에 적합한 담체의 예는 천연유 또는 경질화된 오일, 왁스, 지방, 반고형 또는 액체 폴리올 등이다.
추가로, 약학적 조제물은 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 산화 방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 약학적으로 가능한 물질을 함유할 수 있다.
화학식 (1) 또는 화학식 (2)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적 불활성 담체를 함유하는 약제도 또한 본 발명의 목적이고, 자체적으로 공지된 방식으로 화학식 (1) 및 화학식 (2)중 하나 이상 및/또는 약학적으로 허용가능한 부가염 및 필요할 경우 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 물질을 생약 투여 형태로 투여함을 포함하는 이들의 제조방법도 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따라, 화학식 (1) 및 화학식 (2)의 화합물과 더불어 약학적으로 허용가능한 염은 중추 신경계 질환, 예컨대 정신병, 정신 분열증, 조울증, 우울증, 신경계 질환, 기억 장애, 파킨슨씨병, 근위축성 측부경화증, 알쯔하이머병 및 헌팅톤 무도병의 치료 및 예방에 사용되고 상응하는 약제의 제조에 사용될 수 있다. 투여량은 광범위하게 변할 수 있고, 물론 각각의 특정 경우에 개별적인 필요에 따라 적합하게 조정될 것이다. 경구 투여의 경우, 투여량의 상한선이 제시된 것보다 이상일 수 있지만, 이는 화학식 (1) 또는 화학식 (2)의 화합물의 1일당 약 0.1mg 내지 약 1000mg 또는 약학적으로 허용가능한 염의 상응하는 양이다.
하기 예는 보다 상세하게 본 발명을 설명한다. 그러나, 이들은 임의의 방식으로 이의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
3-벤젠설포닐-5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로-[1,5-a]피리미딘
a) 아세트산 20mL내의 4-벤젠설포닐-5-메틸설파닐-2H-피라졸-3-일아민 6.30g(21밀리몰)과 에틸 아세토아세테이트 3.24mL(25.8밀리몰)의 용액을 1.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 30분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 분리된 결정을 흡입하면서 여과시키고, 50℃/10토르에서 건조시켰다. 그리하여, 융점이 220℃ 이상인 백색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올 6.10g(87%)을 수득하였다.
b) POCl320mL내의 3-벤젠설포닐-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올 3.0g(8.94밀리몰)의 현탁액을 45분 동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 고진공하에 증발시켰다. 잔여물을 빙수 100mL로 처리하고, 용액의 pH를 포화 NaHCO3용액으로 8로 조정하였다. 수성상을 CH2Cl2100mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/AcOEt 19:1)를 수행시켜 융점이 163 내지 165℃인 연한 황색 결정으로서 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]-피리미딘 3.0g(94%)을 수득하였다.
c) DMF 10mL내의 피페라진 0.3g(3.4밀리몰)을 DMF 10mL내의 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 0.6g(1.7밀리몰)에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 고진공하에 증발시켰다. 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 8:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 201 내지 202℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘 0.35g(51%)을 수득하였다.
실시예 2
3-벤젠설포닐-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로-[1,5-a]피리미딘
DMF 10mL내의 1-메틸-피페라진 0.15g(1.5밀리몰)을 DMF 10mL내의 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 0.45g(1.275밀리몰)에 첨가하고, 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 고진공하에 증발시켰다. 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 15:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 209 내지 210℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5-메틸-7-(4-메틸-7-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 0.40g(75%)을 수득하였다.
실시예 3
(3-벤젠설포닐-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-메틸-아민
EtOH내의 메틸아민의 33%의 용액 10mL를 DMF 5mL내의 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 0.3g(0.85밀리몰)에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 고진공하에 증발시키고, 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/AcOEt 15:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 (3-벤젠설포닐-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-메틸-아민 0.18g(60%)을 수득하였다.
실시예 4
(3-벤젠설포닐-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)아민
MeOH내의 NH3의 50%의 용액 10mL를 DMF 10mL내의 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 0.40g(1.13밀리몰)에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 고진공하에 증발시키고, 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/AcOEt 7:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 (3-벤젠설포닐-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)아민 0.25g(66%)을 수득하였다.
실시예 5
(3-벤젠설포닐-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)디메틸-아민
(3-벤젠설포닐-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)아민을 DMF 10mL내의 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 0.30g(0.85밀리몰)에 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 고진공하에 증발시키고, 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/AcOEt 15:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 (3-벤젠설포닐-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)디메틸-아민 0.18g(58%)을 수득하였다.
실시예 6
3-벤젠설포닐-5-메틸-2-메틸설파닐-7-모폴린-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
모폴린 0.20g(2.2밀리몰)을 DMF 10L내의 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 0.25g(0.85밀리몰)에 첨가하고, 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 고진공하에 증발시켰다. 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 25:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 206 내지 208℃인 무색 결정으로서 3-벤젠-설포닐-5-메틸-2-메틸설파닐-7-모폴린-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘 0.20g(70%)을 수득하였다.
실시예 7
3-벤젠설포닐-7-이미다졸-1-일-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘
소듐 메타놀레이트 0.08g(1.5밀리몰)을 DMF 30mL내의 이미다졸의 현탁액 0.122g(1.8밀리몰)에 첨가하고, 15분 동안 60℃에서 교반하였다. 후속적으로, DMF 10mL내의 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 0.53g(1.5밀리몰)을 상기 현탁액에 첨가하고, 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 고진공하에 증발시켰다. 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 15:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-7-이미다졸-1-일-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 0.30g(51%)을 수득하였다.
실시예 8
3-벤젠설포닐-7-(4-벤질-피페라진-1-일)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘
N-벤질-피페라진 0.35g(2밀리몰)을 DMF 5mL내의 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 0.35g(1밀리몰)에 첨가하고, 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 고진공하에 증발시켰다. 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 156 내지 158℃인 무색 결정으로서 3-벤젠-설포닐-7-(4-벤질-피페라진-1-일)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 0.36g(73%)을 수득하였다.
실시예 9
2-[4-(3-벤젠설포닐-5-메틸-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-피페라진-1-일]-에탄올
1-(2-하이드록시)-피페라진 0.26g(2밀리몰)을 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 0.35g(1밀리몰)에 첨가하고, 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 고진공하에 증발시켰다. 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 189 내지 190℃인 무색 결정으로서 2-[4-(3-벤젠설포닐-5-메틸-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-피페라진-일]-에탄올 0.36g(73%)을 수득하였다.
실시예 10
3-벤젠설포닐-5-메틸-2-메틸설파닐-7-(4-페닐-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
N-페닐-피페라진 0.16g(1밀리몰)을 DMF 3mL내의 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 0.17g(0.5밀리몰)에 첨가하고, 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 고진공하에 증발시켰다. 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5-메틸-2-메틸설파닐-7-(4-페닐-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 0.16g(67%)을 수득하였다.
실시예 11
N-(3-벤젠설포닐-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민
2-디메틸아민에틸아민 0.088g(1밀리몰)을 DMF 3mL내의 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 0.17g(0.5밀리몰)에 첨가하고, 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 고진공하에 증발시켰다. 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 190 내지 191℃인 무색 결정으로서 N-(3-벤젠설포닐-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민 0.23g(73%)을 수득하였다.
실시예 12
(3R,5S)-3-벤젠설포닐-7-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘
시스-2,6-디메틸피페라진 0.28g(2밀리몰)을 DMF 5mL내의 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 0.35g(1밀리몰)에 첨가하고, 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 고진공하에 증발시켰다. 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 220 내지 221℃인 무색 결정으로서 (3R,5S)-3-벤젠설포닐-7-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 0.29g(67%)을 수득하였다.
실시예 13
3-벤젠설포닐-5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) 아세트산 30L내의 5-메틸설파닐-4-(톨루엔-4-설포닐)-2H-피라졸-3-일아민 7.08g(25밀리몰)과 에틸 아세토아세테이트 4.0mL(31.25밀리몰)의 용액을 1.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 30분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 분리된 결정을 흡입하면서 여과시키고, 50℃/10토르에서 건조시켰다. 그리하여, 융점이 230℃ 이상인 백색 결정으로서 5-메틸-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-4-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올 7.20g(82%)을 수득하였다.
b) POCl320L내의 5-메틸-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-4-설포닐)-피라졸로[1,5-a]-피리미딘-7-올의 현탁액 3.8g(10.8밀리몰)을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 증발시켰다. 잔여물을 빙수 100mL로 처리하고, 용액의 pH를 포화 NaHCO3용액으로 8로 조정하였다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/AcOEt 25:1)를 수행시켜 융점이 197 내지 198℃인 연한 황색 결정으로서 7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-4-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 3.8g(95%)을 수득하였다.
c) DMF 10mL내의 피페라진 0.3g(3.4밀리몰)을 DMF 10mL내의 7-클로로-5-메틸-2-메틸-설파닐-3-(톨루엔-4-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 0.62g(1.7밀리몰)에 첨가하고, 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 고진공하에 증발시켰다. 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 6:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 137 내지 139℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘 0.30g(42%)을 수득하였다.
실시예 14
5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-4-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 2에 기술한 바와 유사한 방식으로, 7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-4-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 1-메틸-피페라진으로부터 융점이 221 내지 223℃인 무색 결정으로서 5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-4-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 15
메틸-[5-메틸-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-4-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민
실시예 3에 기술한 바와 유사한 방식으로, 7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-4-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 메틸아민으로부터 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 메틸-[5-메틸-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-4-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민을 수득하였다.
실시예 16
5-메틸-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-4-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
실시예 4에 기술한 바와 유사한 방식으로, MeOH내의 7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-4-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 NH3로부터 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 5-메틸-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-4-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민을 수득하였다.
실시예 17
디메틸-[5-메틸-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-4-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]아민
실시예 5에 기술한 바와 유사한 방식으로, EtOH내의 7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-4-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 디메틸아민으로부터 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 디메틸-[5-메틸-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-4-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]아민을 수득하였다.
실시예 18
3-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) NaH(오일중 60%의 현탁액) 1.8g(44.6밀리몰)을 DMSO 14mL내의 (4-이소프로필-벤젠설포닐)-아세토니트릴 5g(22.3밀리몰)과 CS21.4mL의 용액에 적가하고, 45분 동안 실온에서 가열하였다. 후속적으로, 메틸 요오다이드 2.9mL(47밀리몰)를 이에 서서히 적가하고, 2시간 동안 교반하였다. H2O 30mL를 첨가한 후, 분리된 결정을 흡입하면서 여과시키고, EtOH2/CH2Cl2로부터 결정화시켰다. 그리하여, 융점이 87℃인 연한 황색 결정으로서 2-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-3,3-비스-메틸설파닐-아크릴로니트릴 4.9g(67%)을 수득하였다.
b) NH2NH20.36mL(7.3밀리몰)를 EtOH 11mL내의 2-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-3,3-비스-메틸설파닐-아크릴로니트릴 2.0g(6.1밀리몰)에 첨가하고, 30분 동안 환류하에 가열하였다. 연한 갈색 용액을 증발시키고, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)를 수행시켰다. 그리하여, 베이지색 포움으로서 4-이소프로필-벤젠설포닐-5-메틸설파닐-2H-피라졸-3-일아민 1.82g(69%)을 수득하였다.
c) 아세트산 10mL내의 4-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-5-메틸설파닐-2H-피라졸-3-일아민 1.80g(5.8밀리몰)과 에틸 아세토아세테이트 1.13mL(8.8밀리몰)의 용액을 1.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 30분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 분리된 결정을 흡입하면서 여과시키고, 50℃/10토르에서 건조시켰다. 그리하여, 융점이 230℃ 이상인 백색 결정으로서 3-(4-이소프로필-벤젠설포닐-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올 1.82g(83%)을 수득하였다.
d) POCl330mL내의 3-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-5-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]-피리미딘-7-올의 현탁액 1.8g(4.8밀리몰)을 45분 동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 증발시켰다. 잔여물을 빙수 100mL로 처리하고, 용액의 pH를 포화 NaHCO3용액으로 8로 조정하였다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/AcOEt 19:1)를 수행시켜 융점이 183 내지 184℃인 연한 황색 결정으로서 3-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 1.78g(93%)을 수득하였다.
e) 실시예 1c)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 7-클로로-3-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 피페라진으로부터 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 3-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 19
3-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 2에 기술한 바와 유사한 방식으로, 7-클로로-3-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 1-메틸-피페라진으로부터 융점이 218 내지 219℃인 무색 결정으로서 3-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 20
3-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 4에 기술한 바와 유사한 방식으로, MeOH내의 7-클로로-3-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 NH3로부터 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 3-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 21
[3-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-디아민-아민
실시예 5에 기술한 바와 유사한 방식으로, EtOH내의 7-클로로-3-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 디메틸아민으로부터 융점이 222 내지 224℃인 무색 결정으로서 [3-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-디메틸-아민을 수득하였다.
실시예 22
3-(4-3급-부틸-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) 실시예 18a) 내지 d)에 기술한 바와 유사한 방식으로, (4-3급-부틸-벤젠설포닐)-아세토니트릴로부터 베이지색 포움으로서 3-(4-3급-부틸-벤젠설포닐)-7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
b) 실시예 1c)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-(4-3급-부틸-벤젠설포닐)-7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 피페라진으로부터 융점이 178 내지 180℃인 무색 결정으로서 3-(4-3급-부틸-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 23
3-(4-3급-부틸-벤젠설포닐)-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 2에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-(4-3급-부틸-벤젠설포닐)-7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 1-메틸-피페라진으로부터 융점이 238 내지 239℃인 무색 결정으로서 3-(4-3급-부틸-벤젠설포닐)-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 24
3-(4-3급-부틸-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
실시예 4에 기술한 바와 유사한 방식으로, MeOH내의 3-(4-3급-부틸-벤젠설포닐)-7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 NH3로부터 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 3-(4-3급-부틸벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민을 수득하였다.
실시예 25
3-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) 실시예 18a) 내지 d)에 기술한 바와 유사한 방식으로, (4-클로로-벤젠설포닐)-아세토니트릴로부터 무색 포움으로서 7-클로로-3-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
b) 실시예 1c)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 7-클로로-3-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 피페라진으로부터 융점이 214 내지 217℃인 무색 결정으로서 3-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 26
3-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 2에 기술한 바와 유사한 방식으로, 7-클로로-3-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 1-메틸-피페라진으로부터 융점이 200 내지 201℃인 무색 결정으로서 3-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 27
3-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
실시예 4에 기술한 바와 유사한 방식으로, MeOH내의 7-클로로-3-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 NH3로부터 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 3-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민을 수득하였다.
실시예 28
[3-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-디메틸-아민
실시예 5에 기술한 바와 유사한 방식으로, EtOH내의 7-클로로-3-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 디메틸아민으로부터 융점이 221 내지 223℃인 무색 결정으로서 [3-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-디메틸-아민을 수득하였다.
실시예 29
3-(2,4-디클로로-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) 실시예 18a) 내지 d)에 기술한 바와 유사한 방식으로, (2,4-클로로-벤젠설포닐)-아세토니트릴로부터 무색 포움으로서 7-클로로-3-(2,4-디클로로-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
b) 실시예 1c)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 7-클로로-3-(2,4-디클로로-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 피페라진으로부터 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 3-(2,4-디클로로-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 30
3-(2,4-클로로-벤젠설포닐)-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 2에 기술한 바와 유사한 방식으로, 7-클로로-3-(2,4-디클로로-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 1-메틸-피페라진으로부터 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 3-(2,4-클로로-벤젠설포닐)-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 31
3-(2,4-클로로-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
실시예 4에 기술한 바와 유사한 방식으로, MeOH내의 7-클로로-3-(2,4-클로로-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 NH3로부터 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 3-(2,4-클로로-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민을 수득하였다.
실시예 32
3-(4-브로모-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) 실시예 18a) 내지 d)에 기술한 바와 유사한 방식으로, (4-브로모-벤젠설포닐)-아세토니트릴로부터 무색 포움으로서 3-(4-브로모-벤젠설포닐)-7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
b) 실시예 1c)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-(4-브로모-벤젠설포닐)-7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 피페라진으로부터 융점이 212 내지 214℃인 무색 결정으로서 3-(4-브로모-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 33
3-(4-브로모-벤젠설포닐)-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 2에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-(4-브로모-벤젠설포닐)-7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 1-메틸-피페라진으로부터 융점이 202 내지 203℃인 무색 결정으로서 3-(4-브로모-벤젠설포닐)-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 34
3-(4-브로모-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
실시예 4에 기술한 바와 유사한 방식으로, MeOH내의 3-(4-브로모-벤젠설포닐)-7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 NH3로부터 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 3-(4-브로모-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민을 수득하였다.
실시예 35
3-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) 실시예 18a) 내지 d)에 기술한 바와 유사한 방식으로, (4-메톡시-벤젠설포닐)-아세토니트릴로부터 무색 포움으로서 7-클로로-3-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
b) 실시예 1c)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 7-클로로-3-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 피페라진으로부터 융점이 176 내지 177℃인 무색 결정으로서 3-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 36
3-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 2에 기술한 바와 유사한 방식으로, 7-클로로-3-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 1-메틸-피페라진으로부터 융점이 212 내지 213℃인 무색 결정으로서 3-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 37
3-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
실시예 4에 기술한 바와 유사한 방식으로, MeOH내의 7-클로로-3-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 NH3로부터 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 3-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민을 수득하였다.
실시예 38
5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-3-(나프탈렌-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) 실시예 18a) 내지 d)에 기술한 바와 유사한 방식으로, (나프탈렌-2-설포닐)-아세토니트릴로부터 무색 포움으로서 7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-3-(나프탈렌-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
b) 실시예 2)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-3-(나프탈렌-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 1-메틸-피페라진으로부터 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-3-(나프탈렌-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 39
디메틸-[5-메틸-2-메틸설파닐-3-(나프탈렌-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민
실시예 6에 기술한 바와 유사한 방식으로, EtOH내의 7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-3-(나프탈렌-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 디메틸-아민으로부터 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 디메틸-[5-메틸-2-메틸설파닐-3-(나프탈렌-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민을 수득하였다.
실시예 40
5-메틸-2-메틸설파닐-3-(나프탈렌-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
실시예 4에 기술한 바와 유사한 방식으로, MeOH내의 7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-3-(나프탈렌-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 NH3로부터 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 5-메틸-2-메틸설파닐-3-(나프탈렌-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민을 수득하였다.
실시예 41
5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-3-(4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) 실시예 18a) 내지 d)에 기술한 바와 유사한 방식으로, (4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐)-아세토니트릴로부터 무색 포움으로서 7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-3-(4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
b) 실시예 1c)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-3-(4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 피페라진으로부터 융점이 203 내지 204℃인 무색 결정으로서 5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-3-(4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 42
5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-3-(4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 2에 기술한 바와 유사한 방식으로, 7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-3-(4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 1-메틸-피페라진으로부터 융점이 213 내지 214℃인 무색 결정으로서 5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-3-(4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 43
3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) 실시예 18a) 내지 d)에 기술한 바와 유사한 방식으로, (4-플루오로-벤젠설포닐)-아세토니트릴로부터 무색 포움으로서 7-클로로-3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
b) 실시예 1c)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 7-클로로-3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 피페라진으로부터 융점이 180 내지 181℃인 무색 결정으로서 3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 44
3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 2에 기술한 바와 유사한 방식으로, 7-클로로-3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 1-메틸-피페라진으로부터 융점이 197 내지 198℃인 무색 결정으로서 3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 45
3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
실시예 4에 기술한 바와 유사한 방식으로, MeOH내의 7-클로로-3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 NH3로부터 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민을 수득하였다.
실시예 46
3-(4-요오도-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
a) 실시예 18a) 내지 d)에 기술한 바와 유사한 방식으로, (4-요오도-벤젠설포닐)-아세토니트릴로부터 무색 포움으로서 7-클로로-3-(4-요오도-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
b) 실시예 4에 기술한 바와 유사한 방식으로, MeOH내의 7-클로로-3-(4-요오도-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 NH3로부터 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 3-(4-요오도-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민을 수득하였다.
실시예 47
3-벤젠설포닐-5,6-디메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) 실시예 1a) 및 b)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 4-벤젠설포닐-5-메틸설포닐-2H-피라졸-3-일아민 및 2-메틸-아세토아세테이트로부터 무색 포움으로서 3-벤젠설포닐-7-클로로-5,6-디메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
b) 실시예 1c)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-벤젠설포닐-7-클로로-5,6-디메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 피페라진으로부터 융점이 159 내지 160℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5,6-디메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 48
3-벤젠설포닐-5,6-디메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 1c)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-벤젠설포닐-7-클로로-5,6-디메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 1-메틸-피페라진으로부터 융점이 183 내지 185℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5,6-디메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 49
3-벤젠설포닐-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-5-프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) 실시예 1a) 및 b)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 4-벤젠설포닐-5-메틸설포닐-2H-피라졸-3-일아민 및 에틸 부티릴아세테이트로부터 무색 포움으로서 3-벤젠설포닐-7-클로로-2-메틸설파닐-5-프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
b) 실시예 1c)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-벤젠설포닐-7-클로로-2-메틸설파닐-5-프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 피페라진으로부터 융점이 197 내지 199℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-5-프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 50
3-벤젠설포닐-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-5-프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 2에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-벤젠설포닐-7-클로로-2-메틸설파닐-5-프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 1-메틸-피페라진으로부터 융점이 207 내지 209℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-5-프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 51
3-벤젠설포닐-5-사이클로프로필-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) 실시예 1a) 및 b)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 4-벤젠설포닐-5-메틸설포닐-2H-피라졸-3-일아민 및 에틸 3-사이클로프로필-3-옥소-프로피오네이트로부터 무색 포움으로서 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-사이클로프로필-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
b) 실시예 1c)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-사이클로프로필-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 피페라진으로부터 융점이 214 내지 215℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5-사이클로프로필-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 52
3-벤젠설포닐-5-사이클로프로필-2-메틸설파닐-7(4-메틸피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 2에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-사이클로-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 1-메틸-피페라진으로부터 융점이 162 내지 164℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5-사이클로프로필-2-메틸설파닐-7(4-메틸피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 53
3-벤젠설포닐-5-사이클로프로필-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
실시예 4에 기술한 바와 유사한 방식으로, MeOH내의 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-사이클로-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 NH3로부터 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5-사이클로프로필-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민을 수득하였다.
실시예 54
3-벤젠설포닐-2-메틸설파닐-8-피페라진-1-일-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) 실시예 1a) 및 b)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 4-벤젠설포닐-5-메틸설포닐-2H-피라졸-3-일아민 및 에틸 사이클로펜탄-2-카복실레이트로부터 무색 포움으로서 3-벤젠설포닐-8-클로로-2-메틸설파닐-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
b) 실시예 1c)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-벤젠설포닐-8-클로로-2-메틸설파닐-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 피페라진으로부터 융점이 221 내지 222.5℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-2-메틸설파닐-8-피페라진-1-일-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 55
3-벤젠설포닐-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 2에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-벤젠설포닐-8-클로로-2-메틸설파닐-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 1-메틸-피페라진으로부터 융점이 228 내지 229.5℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 56
3-벤젠설포닐-2-메틸설파닐-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘-8-일아민
실시예 4에 기술한 바와 유사한 방식으로, MeOH내의 3-벤젠설포닐-8-클로로-2-메틸설파닐-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 NH3로부터 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-2-메틸설파닐-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘-8-일아민을 수득하였다.
실시예 57
3-벤젠설포닐-2-메틸설파닐-9-피페라진-1-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피라졸로[5,1-b]퀴나졸린
a) 실시예 1a) 및 b)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 4-벤젠설포닐-5-메틸설포닐-2H-피라졸-3-일아민 및 에틸 사이클로헥사논-2-카복실레이트로부터 무색 포움으로서 3-벤젠설포닐-9-클로로-2-메틸설파닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피라졸로[5,1-b]피리미딘을 수득하였다.
b) 실시예 1c)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-벤젠설포닐-9-클로로-2-메틸설파닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피라졸로[5,1-b]피리미딘 및 피페라진으로부터 융점이 121 내지 123℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-2-메틸설파닐-9-피페라진-1-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피라졸로[5,1-b]퀴나졸린을 수득하였다.
실시예 58
3-벤젠설포닐-9-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피라졸로[5,1-b]퀴나졸린
실시예 2에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-벤젠설포닐-9-클로로-2-메틸설파닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피라졸로[5,1-b]퀴나졸린 및 1-메틸-피페라진으로부터 융점이 198 내지 200℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-9-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피라졸로[5,1-b]퀴나졸린을 수득하였다.
실시예 59
3-벤젠설포닐-2-메틸설파닐-8-피페라진-1-일-5H,7H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,4-d]피리미딘
a) 실시예 1a) 및 b)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 4-벤젠설포닐-5-메틸설포닐-2H-피라졸-3-일아민 및 메틸 4-옥소-테트라하이드로-티오펜-3-카복실레이트로부터 무색 포움으로서 3-벤젠설포닐-8-클로로-2-메틸설파닐-5H,7H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,4-d]피리미딘을 수득하였다.
b) 실시예 1c)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-벤젠설포닐-8-클로로-2-메틸설파닐-5H,7H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,4-d]피리미딘 및 피페라진으로부터 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-2-메틸설파닐-8-피페라진-1-일-5H,7H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,4-d]피리미딘을 수득하였다.
실시예 60
3-벤젠설포닐-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-5H,7H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,4-d]피리미딘
실시예 2에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-벤젠설포닐-8-클로로-2-메틸설파닐-5H,7H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,4-d]피리미딘 및 1-메틸-피페라진으로부터 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-5H,7H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,4-d]피리미딘을 수득하였다.
실시예 61
5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-3-(티오펜-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) 실시예 18a) 내지 d)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 티엔-2-일설포닐아세토니트릴로부터 무색 고형물로서 7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-3-(티오펜-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
b) 실시예 1c)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-3-(티오펜-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 피페라진으로부터 융점이 229 내지 230℃인 무색 결정으로서 5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-3-(티오펜-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 62
5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-3-(티오펜-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 2에 기술한 바와 유사한 방식으로, 7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-3-(티오펜-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 1-메틸-피페라진으로부터 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-3-(티오펜-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 63
5-메틸-2-메틸설파닐-3-(티오펜-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
실시예 4에 기술한 바와 유사한 방식으로, MeOH내의 7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-3-(티오펜-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 NH3로부터 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 5-메틸-2-메틸설파닐-3-(티오펜-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민을 수득하였다.
실시예 64
3-벤젠설포닐-5-이소프로필-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) 실시예 1a) 및 b)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 4-벤젠설포닐-5-메틸설파닐-2H-피라졸-3-일아민 및 에틸 이소부티릴아세테이트로부터 무색 포움으로서 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-이소프로필-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
b) 실시예 2에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-이소프로필-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 1-메틸-피페라진으로부터 융점이 212 내지 214℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5-이소프로필-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 65
3-벤젠설포닐-5-이소프로필-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
실시예 4에 기술한 바와 유사한 방식으로, MeOH내의 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-이소프로필-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 NH3로부터 융점이 210 내지 211℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5-이소프로필-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민을 수득하였다.
실시예 66
3-벤젠설포닐-5-3급-부틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) 4-벤젠설포닐-5-메틸설파닐-2H-피라졸-3-일아민 2g(7.4밀리몰) 및 에틸 피발로일아세테이트 2.91mL(18.3밀리몰)를 폴리포스포르산 27g에 첨가하고, 5시간 동안 120℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 100mL를 이에 서서히 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/EtOAc)를 수행시켜 무색 포움으로서 3-벤젠설포닐-5-3급-부틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올 1.34g(48%)을 수득하였다.
b) POCl320mL내의 3-벤젠설포닐-5-3급-부틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올 1.34g(3.5밀리몰)을 30분 동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 증발시켰다. 잔여물을 빙수 100mL로 처리하고, 용액의 pH를 포화 NaHCO3용액으로 8로 조정하였다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/AcOEt 19:1)를 수행시켜 연한 황색 포움으로서 3-벤젠설포닐-5-3급-부틸-7-클로로-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 1.23g(78%)을 수득하였다.
c) DMF 10mL내의 피페라진 0.67g(7.7밀리몰)을 DMF 10mL내의 3-벤젠설포닐-5-3급-부틸-7-클로로-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 1.23g(3.1밀리몰)에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 증발시키고, 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 236 내지 237℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5-3급-부틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘 0.25g(18%)을 수득하였다.
실시예 67
3-벤젠설포닐-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-5-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) 실시예 66a) 및 b)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 4-벤젠설포닐-5-메틸설파닐-2H-피라졸-3-일아민 및 에틸 4,4,4-트리플루오로아세테이트로부터 무색 포움으로서 3-벤젠설포닐-2-메틸설파닐-5-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올을 수득하였다.
b) 실시예 1c)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-벤젠설포닐-2-메틸설파닐-5-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올 및 피페라진으로부터 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-5-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 68
3-벤젠설포닐-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-5-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 2에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-벤젠설포닐-2-메틸설파닐-5-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올 및 1-메틸-피페라진으로부터 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설포닐-5-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 69
3-벤젠설포닐-2-에틸-5-메틸-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) 빙초산 0.2mL를 트리에틸 오르토프로피오네이트 17.6mL(88.6밀리몰)내의 페닐설포닐아세토니트릴의 현탁액 5.0g(27.6밀리몰)에 첨가하고, 후속적으로 140℃로 가열하였다. 형성된 EtOH를 연속적으로 증류시켰다. 1.5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고진공하에 증발 건조시켰다. 그리하여, 무색 오일로서 (E)-2-벤젠설포닐-3-에톡시-펜트-2-에네니트릴과 (Z)-2-벤젠설포닐-3-에톡시-펜트-2-에네니트릴의 혼합물 7.3g(100%)을 수득하였다.
b) EtOH 50mL내의 (E)-2-벤젠설포닐-3-에톡시-펜트-2-에네니트릴과 (Z)-2-벤젠설포닐-3-에톡시-펜트-2-에네니트릴의 용액 5.2g(19.6밀리몰)을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 갈색 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 증발시키고, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)를 수행시켰다. 그리하여, 베이지색 오일로서 4-벤젠설포닐-5-에틸-2H-피라졸-3-일아민 2.9g(59%)을 수득하였다.
c) 아세트산 10mL내의 4-벤젠설포닐-5-에틸-2H-피라졸-3-일아민 2.9g(11.5밀리몰)과 에틸 아세토아세테이트 1.8mL(13.8밀리몰)의 용액을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔여물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배시키고, 수성상을 CH2Cl2150mL로 3회 세척하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-2-에틸-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올 2.6g(71%)을 수득하였다.
d) POCl330mL내의 3-벤젠설포닐-2-에틸-5-메틸-피라졸로[1,5-a]-피리미딘-7-올의 현탁액 2.0g(6.3밀리몰)을 45분 동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 증발시켰다. 잔여물을 빙수 100mL로 처리하고, 용액의 pH를 포화 NaHCO3용액으로 8로 조정하였다. 수성상을 CH2Cl2100mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 49:1)를 수행시켜 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-7-클로로-2-에틸-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 2.0g(94%)을 수득하였다.
e) DMF 10mL내의 피페라진 0.64g(7.4밀리몰)을 DMF 10mL내의 3-벤젠설포닐-7-클로로-2-에틸-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 1.0g(3밀리몰)에 첨가하고, 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. DMF를 고진공하에 증발시키고, 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl250mL로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 150 내지 150.8℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-2-에틸-5-메틸-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘 0.32g(27%)을 수득하였다.
실시예 70
3-벤젠설포닐-2-에틸-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 2에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-벤젠설포닐-7-클로로-2-에틸-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 1-메틸-피페라진으로부터 융점이 171 내지 172℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-2-에틸-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 71
N-(3-벤젠설포닐-2-에틸-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민
실시예 11에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-벤젠설포닐-7-클로로-2-에틸-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 2-디메틸아미노에틸아민으로부터 N-(3-벤젠설포닐-2-에틸-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민을 수득하였다.
실시예 72
3-(4-브로모-벤젠설포닐)-2-에틸-5-메틸-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) 실시예 64a) 내지 d)에 기술한 바와 유사한 방식으로, (4-브로모-벤젠설포닐)-아세토니트릴로부터 무색 결정으로서 3-(4-브로모-벤젠설포닐)-7-클로로-2-에틸-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
b) 실시예 1c)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-(4-브로모-벤젠설포닐)-7-클로로-2-에틸-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 피페라진으로부터 융점이 196 내지 197℃인 무색 결정으로서 3-(4-브로모-벤젠설포닐)-2-에틸-5-메틸-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 73
3-(4-브로모-벤젠설포닐)-2-에틸-5-메틸-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 2에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-(4-브로모-벤젠설포닐)-7-클로로-2-에틸-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 1-메틸-피페라진으로부터 융점이 215 내지 216℃인 무색 결정으로서 3-(4-브로모-벤젠설포닐)-2-에틸-5-메틸-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 74
N-[3-(4-브로모-벤젠설포닐)-2-에틸-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민
실시예 11에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-(4-브로모-벤젠설포닐)-7-클로로-2-에틸-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 2-디메틸아미노에틸아민으로부터 융점이 210 내지 211℃인 무색 결정으로서 N-[3-(4-브로모-벤젠설포닐)-2-에틸-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민을 수득하였다.
실시예 75
2-에틸-3-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) 실시예 69a) 내지 d)에 기술한 바와 유사한 방식으로, (4-메톡시-벤젠설포닐)-아세토니트릴로부터 무색 결정으로서 7-클로로-2-에틸-3-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
b) 실시예 1c)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 7-클로로-2-에틸-3-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 피페라진으로부터 융점이 196 내지 197℃인 무색 결정으로서 2-에틸-3-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 76
2-에틸-3-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 2에 기술한 바와 유사한 방식으로, 7-클로로-2-에틸-3-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 1-메틸-피페라진으로부터 융점이 178 내지 188℃인 무색 결정으로서 2-에틸-3-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 77
2-에틸-3-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
실시예 4에 기술한 바와 유사한 방식으로, MeOH내의 7-클로로-2-에틸-3-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 NH3로부터 융점이 186 내지 188℃인 무색 결정으로서 2-에틸-3-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민을 수득하였다.
실시예 78
(3R,5S)-7-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-2-에틸-3-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 12에 기술한 바와 유사한 방식으로, 7-클로로-2-에틸-3-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 시스-2,6-디메틸-피페라진으로부터 융점이 151 내지 152℃인 무색 결정으로서 (3R,5S)-7-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-2-에틸-3-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 79
3-벤젠설포닐-2-에틸-8-피페라진-1-일-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) 실시예 69c) 및 d)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 4-벤젠설포닐-5-에틸-2H-피라졸-3-일아민 및 에틸 사이클로펜타논-2-카복실레이트로부터 무색 포움으로서 3-벤젠설포닐-8-클로로-2-에틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
b) 실시예 1c)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-벤젠설포닐-8-클로로-2-에틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 피페라진으로부터 융점이 200 내지 201℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-2-에틸-8-피페라진-1-일-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 80
3-벤젠설포닐-2-에틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 2에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-벤젠설포닐-8-클로로-2-에틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 1-메틸-피페라진으로부터 융점이 235 내지 236℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-2-에틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 81
3-벤젠설포닐-2-에틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘-8-일아민
실시예 4에 기술한 바와 유사한 방식으로, MeOH내의 3-벤젠설포닐-8-클로로-2-에틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 NH3로부터 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-2-에틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘-8-일아민을 수득하였다.
실시예 82
(3R,5S)-3-벤젠설포닐-8-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-2-에틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 12에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-벤젠설포닐-8-클로로-2-에틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 시스-2,6-디메틸-피페라진으로부터 융점이 220 내지 221℃인 무색 결정으로서 (3R,5S)-3-벤젠설포닐-8-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-2-에틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 83
3-벤젠설포닐-5-메틸-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈 6.88mL를 얼음으로 냉각시키면서 헥산 30mL내의 페닐설포닐아세토니트릴의 현탁액 7.0g(38.6밀리몰)에 첨가하고, 후속적으로 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 분리된 결정을 여과시켜 융점이 108 내지 110℃인 베이지색 결정으로서 2-벤젠설포닐-3-디메틸아미노-아크릴로니트릴 9.08g(99%)을 수득하였다.
b) NH2NH22.05mL(40.9밀리몰)를 EtOH 60mL내의 2-벤젠설포닐-3-디메틸아미노-아크릴로니트릴의 용액 9.08g(38.3밀리몰)에 첨가하고, 5시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 용액을 증발시키고, 잔여물을 H2O와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 세척하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 10:1)를 수행시켜 융점이 159 내지 161℃인 베이지색 분말로서 4-벤젠설포닐-1H-피라졸-3-일아민 2.5g(30%)을 수득하였다.
c) 아세트산 8mL내의 4-벤젠설포닐-1H-피라졸-3-일아민 1.0g(4.47밀리몰)과 에틸 아세토아세테이트 0.6mL(5.37밀리몰)의 용액을 1.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔여물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배시키고, 수성상을 CH2Cl2150mL로 3회 세척하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 20:1)를 수행시켜 베이지색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5-메틸-피라졸[1,5-a]피리미딘 0.91g(70%)을 수득하였다..
d) POCl315mL내의 3-벤젠설포닐-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 현탁액 0.91g(3.14밀리몰)을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 증발시켰다. 잔여물을 빙수 30mL로 처리하고, 용액의 pH를 포화 NaHCO3용액으로 8로 조정하였다. 수성상을 CH2Cl220mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/AcOEt 19:1)를 수행시켜 베이지색 고형물로서 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 0.84g(87%)을 수득하였다.
e) 실시예 1c)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 피페라진으로부터 융점이 180 내지 181℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5-메틸-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 84
3-벤젠설포닐-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 2에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 1-메틸-피페라진으부터 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 85
5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-3-(톨루엔-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) 실시예 18a) 내지 d)에 기술한 바와 유사한 방식으로, (톨루엔-2-설포닐)-아세토니트릴로부터 무색 포움으로서 7-클로로-5-메틸-2-메틸-설파닐-3-(톨루엔-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
b) 실시예 1c)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 피페라진으부터 융점이 215 내지 215.5℃인 무색 결정으로서 5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-3-(톨루엔-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
사용된 (톨루엔-2-설포닐)-아세토니트릴을 하기와 같이 제조하였다:
클로로아세토니트릴 2.2mL(34.5밀리몰)를 DMF 100mL내의 톨루엔-2-설핀산 나트륨염의 현탁액 4.5g(28.8밀리몰)에 첨가하고, 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 용액을 증발시키고, 잔여물을 H2O와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 세척하였다. 합쳐진 유기상을 H2O로 1회 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2)를 수행시켜 무색 오일로서 (톨루엔-2-설포닐)-아세토니트릴 2.9g(50%)을 수득하였다.
실시예 86
5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 2에 기술한 바와 유사한 방식으로, 7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 1-메틸-피페라진으로부터 융점이 199 내지 200℃인 무색 결정으로서 5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 87
5-메틸-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
실시예 4에 기술한 바와 유사한 방식으로, MeOH내의 7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 NH3로부터 융점이 250℃ 이상인 무색 결정으로서 5-메틸-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민을 수득하였다.
실시예 88
5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-3-(톨루엔-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) 실시예 18a) 내지 d)에 기술한 바와 유사한 방식으로, (톨루엔-3-설포닐)-아세토니트릴로부터 무색 포움으로서 7-클로로-5-메틸-2-메틸-설파닐-3-(톨루엔-3-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
b) 실시예 1c)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 피페라진으부터 융점이 165 내지 165.5℃인 무색 결정으로서 5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-3-(톨루엔-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
사용된 (톨루엔-3-설포닐)-아세토니트릴을 하기와 같이 제조하였다:
클로로아세토니트릴 2.65mL(42밀리몰)를 DMF 80mL내의 톨루엔-3-설핀산 나트륨염의 현탁액 7.5g(42밀리몰)에 첨가하고, 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 용액을 증발시키고, 잔여물을 H2O와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 세척하였다. 합쳐진 유기상을 H2O로 1회 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2)를 수행시켜 무색 오일로서 (톨루엔-3-설포닐)-아세토니트릴 2.06g(25%)을 수득하였다.
실시예 89
5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-3-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 2에 기술한 바와 유사한 방식으로, 7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-3-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 1-메틸-피페라진으로부터 융점이 183 내지 184℃인 무색 결정으로서 5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-3-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 90
5-메틸-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
실시예 4에 기술한 바와 유사한 방식으로, MeOH내의 7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-3-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 NH3로부터 융점이 250℃ 이상인 무색 결정으로서 5-메틸-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민을 수득하였다.
실시예 91
5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-3-(피리딘-3-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) 실시예 18a) 내지 d)에 기술한 바와 유사한 방식으로, (피리딘-3-설포닐)-아세토니트릴로부터 무색 포움으로서 7-클로로-5-메틸-2-메틸-설파닐-3-(피리딘-3-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
b) 실시예 1c)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-3-(피리딘-3-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 피페라진으부터 융점이 222 내지 223℃인 무색 결정으로서 5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-3-(피리딘-3-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
사용된 (피리딘-3-설포닐)-아세토니트릴을 하기와 같이 제조하였다:
클로로아세토니트릴 2.1mL(33.4밀리몰)를 DMF 50mL내의 피리딘-3-설핀산 나트륨염의 현탁액 4.6g(42밀리몰)에 첨가하고, 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 용액을 증발시키고, 잔여물을 H2O와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 세척하였다. 합쳐진 유기상을 H2O로 1회 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, AcOEt/헥산 2:1)를 수행시켜 베이지색 고형물로서 (피리딘-3-설포닐)-아세토니트릴 4.1g(80%)을 수득하였다.
실시예 92
5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-3-(피리딘-3-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 2에 기술한 바와 유사한 방식으로, 7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-3-(피리딘-3-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 1-메틸-피페라진으로부터 융점이 188.4 내지 189℃인 무색 결정으로서 5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-3-(피리딘-3-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 93
5-메틸-2-메틸설파닐-3-(피리딘-3-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
실시예 4에 기술한 바와 유사한 방식으로, MeOH내의 7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-3-(피리딘-3-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 NH3로부터 융점이 226.8 내지 227.5℃인 무색 결정으로서 5-메틸-2-메틸설파닐-3-(피리딘-3-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민을 수득하였다.
실시예 94
2-[3-벤젠설포닐-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일]-에탄올
a) 아세트산 10mL내의 4-벤젠설포닐-5-메틸설파닐-2H-피라졸-3-일아민 2.69g(10밀리몰)과 2-아세틸-부티로락톤 1.28g(10밀리몰)의 용액을 1.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O 50mL로 처리하고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 20:1)를 수행시켜 무색 포움으로서 2-(3-벤젠설포닐-7-하이드록시-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-아세테이트 1.5g(36%)을 수득하였다.
b) POCl330mL내의 에틸 2-(3-벤젠설포닐-7-하이드록시-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]-피리미딘-6-일)-아세테이트의 현탁액 1.5g(3.56밀리몰)을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 증발시켰다. 잔여물을 빙수 100mL로 처리하고, 용액의 pH를 포화 NaHCO3용액으로 8로 조정하였다. 수성상을 CH2Cl270mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl220:1)를 수행시켜 연한 황색 고형물로서 2-(3-벤젠설포닐-7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]-피리미딘-6-일)-아세테이트 1.0g(94%)을 수득하였다.
c) DMF 5mL내의 1-메틸-피페라진 0.1g(1밀리몰)을 DMF 15mL내의 2-(3-벤젠설포닐-7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]-피리미딘-6-일)-아세테이트의 용액 0.35g(0.8밀리몰)에 첨가하고, 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. DMF를 고진공하에 증발시키고, 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시키고, 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 10:1)를 수행시켜 황색 포움 0.34g을 수득하고, 이를 테트라하이드로푸란/디옥산/H2O 1:1:1의 혼합물 50mL내에 용해시켰다. 2N의 NaOH 4mL를 첨가한 후, 혼합물을 12시간 동안 45℃에서 교반하고, H2O 100mL로 처리하고, CH2Cl260mL로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 8:1)를 수행시켜 무색 포움으로서 2-[3-벤젠설포닐-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일]-에탄올 0.18g(48%)을 수득하였다.
실시예 95
2-[3-벤젠설포닐-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일옥시]-에탄올
a) 분말 NaOH 0.88g(22밀리몰)을 아세토니트릴 20mL내의 페닐설포닐아세토니트릴의 용액 2g(11밀리몰)에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 후속적으로, 아세토니트릴 4mL내의 2-클로로에틸 클로로포르메이트의 용액 1.14mL(11밀리몰)를 5℃에서 이에 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 이렇게 수득된 갈색 오일을 EtOH 50mL내에 용해시키고, NH2NH20.54mL(11밀리몰)로 처리하고, 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 증발시킨 후, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1)를 수행시켜 무색 고형물로서 2-(5-아미노-4-벤젠설포닐-1H-피라졸-3-일옥시)-에탄올 1.4g(45%)을 수득하였다.
b) 에틸 아세테이트 0.75mL를 아세트산 10mL내의 2-(5-아미노-4-벤젠설포닐-1H-피라졸-3-일옥시)-에탄올의 용액 1.14g(4.9몰)에 첨가하고, 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O 50mL로 처리하고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1)를 수행시켜 무색 오일로서 2-(3-벤젠설포닐-7-하이드록시-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-아세테이트 0.8g(42%)을 수득하였다.
c) POCl320mL내의 에틸 2-(3-벤젠설포닐-7-하이드록시-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일옥시)-아세테이트의 현탁액 0.8g(2밀리몰)을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 증발시켰다. 잔여물을 빙수 80mL로 처리하고, 용액의 pH를 포화 NaHCO3용액으로 8로 조정하였다. 수성상을 CH2Cl270mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 40:1)를 수행시켜 무색 고형물로서 2-[3-벤젠설포닐-5-메틸-7-[4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일옥시]-아세테이트 0.56g(68%)을 수득하였다.
d) DMF 5mL내의 1-메틸-피페라진 0.38mL(3.4밀리몰)를 DMF 10mL내의 에틸 2-[3-벤젠설포닐-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일옥시]-아세테이트의 용액 0.56g(1.4밀리몰)에 첨가하고, 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. DMF를 고진공하에 증발시키고, 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1)를 수행시켜 무색 포움으로서 에틸-2-[3-벤젠설포닐-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일옥시]-아세테이트 0.61g(92%)을 수득하였다.
e) H2O 5mL내의 KOH의 용액 0.126g을 디옥산/THF 1:1 20mL내의 에틸 2-[3-벤젠설포닐-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일옥시]-아세테이트 0.61mg의 용액에 첨가하고, 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 증발시키고, 잔여물을 H2O와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl230mL로 3회 세척하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 177.5 내지 178℃인 무색 결정으로서 2-[3-벤젠설포닐-5-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일옥시]-에탄올 0.18g(18%)을 수득하였다.
실시예 96
3-벤젠설포닐-5-(2-메톡시-에틸)-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) 아세트산 10mL내의 4-벤질설포닐-5-메틸설파닐-2H-피라졸-3-일아민 2.69g(10밀리몰)과 메틸 5-메톡시-3-옥소-발레레이트 1.6g(10밀리몰)의 용액을 4시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 용액을 증발시키고, 잔여물을 H2O와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl280mL로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 20:1)를 수행시켜 베이지색 분말로서 3-벤젠설포닐-5-(2-메톡시-에틸)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올 2.40g(61%)을 수득하였다.
b) POCl340mL 및 디에틸아닐린 20mL내의 3-벤젠설포닐-5-(2-메톡시-에틸)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올의 현탁액 2.3g(6.0밀리몰)을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 증발시켰다. 잔여물을 빙수 100mL로 처리하고, 용액의 pH를 포화 NaHCO3용액으로 8로 조정하였다. 수성상을 CH2Cl2100mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 200:1)를 수행시켜 연한 황색 분말로서 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 1.8g(75%)을 수득하였다.
c) DMF 3mL내의 피페라진 0.4g(4.8밀리몰)을 DMF 10mL내의 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 0.35g(0.8밀리몰)에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 증발시키고, 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 8:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 155 내지 156℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5-(2-메톡시-에틸)-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘 0.25g(62%)을 수득하였다.
실시예 97
3-벤젠설포닐-5-(2-메톡시-에틸)-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘
DMF 3mL내의 1-메틸-피페라진 0.5g(5밀리몰)을 DMF 20mL내의 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 0.45g(1.13밀리몰)에 첨가하고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 증발시키고, 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH 12:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 160 내지 161℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5-(2-메톡시-에틸)-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 0.255g(67%)을 수득하였다.
실시예 98
3-벤젠설포닐-5-(2-메톡시-에틸)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
MeOH내의 50%의 NH3의 용액 10mL를 DMF 10mL내의 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 0.50g(1.25밀리몰)에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 고진공하에 증발시키고, 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 10:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 186 내지 187℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5-(2-메톡시-에틸)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민 0.30g(63%)을 수득하였다.
실시예 99
3-벤젠설포닐-5-(2-메톡시-에틸)-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) 아세트산 10mL내의 4-벤질설포닐-5-메틸설파닐-2H-피라졸-3-일아민 2.69g(10밀리몰)과 에틸 4-메톡시-아세테이트 1.46g(10밀리몰)의 용액을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 증발시키고, 잔여물을 H2O와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl280mL로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 25:1)를 수행시켜 융점이 175 내지 155℃인 베이지색 분말로서 3-벤젠설포닐-5-메톡시메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올 3.1g(85%)을 수득하였다.
b) POCl340mL 및 디에틸아닐린 20mL내의 3-벤젠설포닐-5-메톡시메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올의 현탁액 2.5g(6.8밀리몰)을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 증발시켰다. 잔여물을 빙수 100mL로 처리하고, 용액의 pH를 포화 NaHCO3용액으로 8로 조정하였다. 수성상을 CH2Cl2100mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 20:1)를 수행시켜 융점이 194 내지 197℃인 연한 황색 분말로서 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-메톡시메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 2.1g(79%)을 수득하였다.
c) DMF 3mL내의 피페라진 0.4g(4.8밀리몰)을 DMF 15mL내의 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-메톡시메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 0.50g(1.13밀리몰)에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 증발시키고, 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 8:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 170 내지 171℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5-(2-메톡시-에틸)-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘 0.42g(74%)을 수득하였다.
실시예 100
3-벤젠설포닐-5-메톡시메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘
DMF 3mL내의 1-메틸-피페라진 0.50g(5밀리몰)을 DMF 15mL내의 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-메톡시메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 0.50g(1.3밀리몰)에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 증발시키고, 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 10:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 207 내지 208℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5-메톡시메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 0.42g(72%)을 수득하였다.
실시예 101
3-벤젠설포닐-5-메톡시메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
MeOH내의 50%의 NH3의 용액 10mL를 DMF 10mL내의 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-메톡시메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 0.50g(1.3밀리몰)에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 고진공하에 증발시키고, 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 10:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5-메톡시메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민 0.38g(80%)을 수득하였다.
실시예 102
3-벤젠설포닐-5-클로로-7-(4-메틸-피페라진-1-일-)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) 4-벤질설포닐-5-메틸설파닐-2H-피라졸-3-일아민 5.38g(20밀리몰)과 디에틸 말로네이트 9mL(60밀리몰)를 연이어 EtOH내의 소듐 에타놀레이트의 새로이 제조된 용액(EtOH 100mL내에서 나트륨 0.89g(77밀리몰)으로부터 제조함)에 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 후속적으로 혼합물을 빙수 140mL에 부었다. 생성된 침전물을 여과시키고, 고진공하에 50℃에서 건조시켰다. 그리하여, 융점이 230℃ 이상인 베이지색 분말로서 3-벤젠설포닐-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올 6.5g(96%)을 수득하였다.
b) POCl340mL내의 3-벤젠설포닐-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올의 현탁액 3.0g(8.89밀리몰)을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 증발시켰다. 잔여물을 빙수 100mL로 처리하고, 용액의 pH를 포화 NaHCO3용액으로 8로 조정하였다. 수성상을 CH2Cl290mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/AcOEt 1.5:1)를 수행시켜 융점이 193 내지 197℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5,7-디클로로-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 1.8g(54%)을 수득하였다.
c) CH2Cl23mL내의 1-메틸-피페라진 0.1mL(1밀리몰)를 CH2Cl220mL내의 3-벤젠설포닐-5,7-디클로로-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 0.37g(1밀리몰)에 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, pH를 포화 NaHCO3용액으로 8로 조정하고, CH2Cl230mL로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 4:1)를 수행시켜 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5-클로로-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 0.38g(86%)을 수득하였다.
실시예 103
3-벤젠설포닐-7-(4-메틸-피페라진-1-일-)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘
Pd/C(10%) 0.15g 및 NEt30.3mL를 EtOH 30mL내의 3-벤젠설포닐-5-클로로-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 0.189g(0.4밀리몰)에 첨가하고, 12시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 디칼라이트(Dicalite)상에서 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 20:1)를 수행시켜 융점이 107 내지 109℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 0.08g(49%)을 수득하였다.
실시예 104
2-[3-벤젠설포닐-7-(4-메틸-피페라진-1-일-)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일옥시]-에탄올
나트륨 0.115g(5밀리몰)을 에틸렌 글리콜 20mL에 첨가하고, 이 용액을 3-벤젠설포닐-5-클로로-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 0.22g(0.5밀리몰)으로 처리하고, 후속적으로 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 빙수 70mL에 붓고, AcOEt 50mL로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110/10:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 187 내지 189℃인 무색 결정으로서 2-[3-벤젠설포닐-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일옥시]-에탄올 0.16g(69%)을 수득하였다.
실시예 105
3-벤젠설포닐-5-클로로-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
MeOH내의 50%의 NH3의 용액 10mL를 DMF 10mL내의 3-벤젠설포닐-5,7-디클로로-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 0.35g(0.935밀리몰)에 첨가하고, 12시간 동안 실온에서 교반하였다. DMF를 고진공하에 증발시키고, 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/AcOEt 15:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5-클로로-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민 0.28g(84%)을 수득하였다.
실시예 106
3-벤젠설포닐-N5,N5-디메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민 및 3-벤젠설포닐-N5-(2-디메틸아미노-에틸)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
DMF 5mL내의 2-디메틸아미노에틸아민 0.26g(3밀리몰)을 DMF 10mL내의 3-벤젠설포닐-5-클로로-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민의 용액 0.4g(1밀리몰)에 첨가하고, 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 용액을 증발시키고, 잔여물을 H2O와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl250mL로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 8:1)를 수행시켜 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-N5,N5-디메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민 0.20g(48%) 및 융점이 210 내지 212℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-N5-(2-디메틸아미노-에틸)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민 0.08g(17%)을 수득하였다.
실시예 107
3-벤젠설포닐-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
1-메틸-피페라진 0.1g(1밀리몰)을 DMF 5mL내의 3-벤젠설포닐-5-클로로-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민의 용액 0.14g(0.4밀리몰)에 첨가하고, 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 용액을 증발시키고, 잔여물을 H2O와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl250mL로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 230℃ 이상인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민 0.1g(59%)을 수득하였다.
실시예 108
3-벤젠설포닐-5-클로로-2-에틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
a) 4-벤질설포닐-5-에틸-2H-피라졸-3-일아민 7.90g(31.4밀리몰) 및 디에틸 말로네이트 14.3mL(94.3밀리몰)를 연이어 EtOH내의 소듐 에타놀레이트의 새로이 제조된 용액(EtOH 320mL내에서 나트륨 2.7g(119.5밀리몰)으로부터 제조함)에 첨가하고, 48시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 후속적으로 혼합물을 빙수 140mL에 부었다. 생성된 침전물을 여과시키고, 고진공하에 50℃에서 건조시켰다. 그리하여, 융점이 230℃ 이상인 3-벤젠설포닐-2-에틸-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5,7-디올 4.8g(48%)을 수득하였다.
b) POCl330mL내의 3-벤젠설포닐-2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올의 현탁액 2.8g(8.8밀리몰)을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 증발시켰다. 잔여물을 빙수 100mL로 처리하고, 용액의 pH를 포화 NaHCO3용액으로 8로 조정하였다. 수성상을 CH2Cl2100mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2)를 수행시켜 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5,7-디클로로-2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 1.1g(35%)을 수득하였다.
c) CH2Cl23mL내의 1-메틸-피페라진 0.86mL(7.7밀리몰)를 CH2Cl220mL내의 3-벤젠설포닐-5,7-디클로로-2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 2.5g(7밀리몰)에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, pH를 포화 NaHCO3용액으로 8로 조정하고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH 4:1)를 수행시키고, 결정화시켜 융점이 166 내지 167℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5,7-디클로로-2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 2.5g(85%)을 수득하였다.
실시예 109
3-벤젠설포닐-2-에틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
Pd/C(10%) 0.1g을 EtOH 40mL내의 3-벤젠설포닐-5-클로로-2-에틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 0.267g(0.63밀리몰)에 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 디칼라이트상에서 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 잔여물을 CH2Cl2와 포화 NaHCO3용액 사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 206 내지 207℃인 연한 베이지색 결정으로서 0.2g(53%)을 수득하였다.
실시예 110
3-벤젠설포닐-2-에틸-5,7-비스-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
DMF 5mL내의 1-메틸-피페라진 0.33mL(3밀리몰)를 DMF 15mL내의 3-벤젠설포닐-5-클로로-2-에틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 0.50g(1.2밀리몰)에 첨가하고, 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 증발시키고, 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 232 내지 235℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-2-에틸-5,7-비스-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 0.04g(69%)을 수득하였다.
실시예 111
3-벤젠설포닐-2-에틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)--5-모폴린-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
DMF 5mL내의 모폴린 0.26mL(3밀리몰)를 DMF 15mL내의 3-벤젠설포닐-5-클로로-2-에틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 0.50g(1.2밀리몰)에 첨가하고, 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 증발시키고, 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 15:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 250℃ 이상인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-2-에틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-모폴린-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘 0.45g(80%)을 수득하였다.
실시예 112
2-[3-벤젠설포닐-2-에틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일옥시]-에탄올
나트륨 0.274g(12밀리몰)을 에틸렌 글리콜 40mL에 첨가하고, 이 용액을 3-벤젠설포닐-5-클로로-2-에틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 0.50g(1.2밀리몰)으로 처리하고, 후속적으로 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 빙수 70mL에 붓고, AcOEt 50mL로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)를 수행시켜 융점이 153 내지 154℃인 무색 결정으로서 2-[3-벤젠설포닐-2-에틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일-옥시)-에탄올 0.24g(44%)을 수득하였다.
실시예 113
[3-벤젠설포닐-2-에틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-디메틸-아민 및 N-[3-벤젠설포닐-2-에틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민
DMF 5mL내의 2-디메틸아미노에틸아민 0.72g(6.5밀리몰)을 DMF 20mL내의 3-벤젠설포닐-5-클로로-2-에틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 1.1g(2.6밀리몰)에 첨가하고, 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 증발시키고, 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl280mL로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 65:10:1)를 수행시켜 융점이 211 내지 212℃인 무색 결정으로서 [3-벤젠설포닐-2-에틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-디메틸-아민 0.20g(13%) 및 융점이 163 내지 164℃인 무색 결정으로서 N-[3-벤젠설포닐-2-에틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민을 0.30g(24%)을 수득하였다.
실시예 114
3-벤젠설포닐-5-클로로-2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
MeOH내의 50%의 NH3의 용액 20mL를 DMF 10mL내의 3-벤젠설포닐-2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올의 용액 1.1g(3.1밀리몰)에 첨가하고, 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 증발시키고, 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 EtOH 5mL로 처리하고, 수득된 결정을 여과시켰다. 그리하여, 융점이 220℃ 이상인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5-클로로-2-에틸-피라졸로[1,5-a]-피리미딘-7-일아민 0.80g(77%)을 수득하였다.
실시예 115
3-벤젠설포닐-2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
1-메틸-피페라진 0.33g(3밀리몰)을 DMF 5mL내의 3-벤젠설포닐-5-클로로-2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민의 용액 0.4g(1.2밀리몰)에 첨가하고, 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 용액을 증발시키고, 잔여물을 H2O와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl250mL로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 250℃ 이상인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민 0.24g(50%)을 수득하였다.
실시예 116
3-벤젠설포닐-2-에틸-N5,N5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민 및 3-벤젠설포닐-N5-(2-디메틸아미노-에틸)-2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
DMF 5mL내의 2-디메틸아미노에틸아민 0.73g(6.68밀리몰)을 DMF 10mL내의 3-벤젠설포닐-5-클로로-2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘7-일아민의 용액 0.45g(1.3밀리몰)에 첨가하고, 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 용액을 증발시키고, 잔여물을 H2O와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl280mL로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 65:10:1)를 수행시켜 융점이 228 내지 230℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-2-에틸-N5,N5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민 0.12g(26%) 및 융점이 149.5 내지 150.5℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-N5-(2-디메틸아미노-에틸)-2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민을 0.09g(17%)을 수득하였다.
실시예 117
3-벤젠설포닐-5-디메틸아미노에틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
a) 에틸-4-클로로-아세토아세테이트 6.8mL(50밀리몰)를 아세트산 80mL내의 4-벤젠설포닐-5-메틸설파닐-2H-피라졸-3-일아민 13.5mL(50밀리몰)에 첨가하고, 1.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수득된 결정을 여과시키고, EtOH로 세척하고, 50℃에서 고진공하에 건조시켰다. 그리하여, 융점이 215 내지 217℃인 무색 분말로서 3-벤젠설포닐-5-클로로메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올 10.5g(56%)을 수득하였다.
b) EtOH내의 33%의 디메틸아민의 용액 5mL를 DMF 20mL내의 3-벤젠설포닐-5-클로로메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올의 용액 1.4g(3.7밀리몰)에 첨가하고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 0.5N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 4:1)를 수행시켜 융점이 220℃ 이상인 베이지색 분말로서 3-벤젠설포닐-5-디메틸아미노에틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올 1.3g(92%)을 수득하였다.
c) POCl350mL내의 3-벤젠설포닐-5-디메틸아미노메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올의 현탁액 1.3g(3.43밀리몰)을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 증발시켰다. 잔여물을 빙수 100mL로 처리하고, 용액의 pH를 포화 NaHCO3용액으로 8로 조정하였다. 수성상을 CH2Cl2100mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/AcOEt 1:1)를 수행시켜 무색 포움로서 (3-벤젠설포닐-7-클로로-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일메틸)-디메틸-아민 1.2g(88%)을 수득하였다.
d) MeOH내의 50%의 NH3의 용액 20mL를 DMF 30mL내의 (3-벤젠설포닐-7-클로로-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일메틸)-디메틸-아민의 용액 1.20g(3밀리몰)에 첨가하고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 증발시키고, 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 세척하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 6:1)를 수행시켜 융점이 216 내지 218℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5-디메틸아미노메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민 0.90g(78%)을 수득하였다.
실시예 118
3-벤젠설포닐-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
a) 1-메틸-피페라진 1.57mL(15.70밀리몰)를 DMF 20mL내의 3-벤젠설포닐-5-클로로메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올의 용액 2.9g(7.84밀리몰)에 첨가하고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 0.5N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 4:1)를 수행시켜 융점이 220℃ 이상인 베이지색 분말로서 3-벤젠설포닐-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올 1.85g(53%)을 수득하였다.
b) POCl3100mL내의 3-벤젠설포닐-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올의 현탁액 4.0g(9밀리몰)을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 증발시켰다. 잔여물을 빙수 100mL로 처리하고, 용액의 pH를 포화 NaHCO3용액으로 8로 조정하였다. 수성상을 CH2Cl2150mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 10:1)를 수행시켜 융점이 113 내지 116℃인 연한 갈색 분말로서 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 4.0g(98%)을 수득하였다.
c) MeOH내의 50%의 NH3의 용액 10mL를 DMF 20mL내의 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 0.8g(1.77밀리몰)에 첨가하고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 증발시키고, 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 세척하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/Na4OH 90:10:1)를 수행시켜 융점이 203 내지 205℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민 0.59g(77%)을 수득하였다.
실시예 119
3-벤젠설포닐-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘
1-메틸-피페라진 0.4g(4밀리몰)을 DMF 20mL내의 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 0.8g(1.77밀리몰)에 첨가하고, 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:10:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 193 내지 195℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 0.75g(82%)을 수득하였다.
실시예 120
3-벤젠설포닐-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
a) 모폴린 1mL(6밀리몰)를 DMF 20mL내의 3-벤젠설포닐-5-클로로메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올의 용액 2.0g(5.40밀리몰)에 첨가하고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 0.5N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 10:1)를 수행시켜 베이지색 포움으로서 3-벤젠설포닐-2-메틸설파닐-5-모폴린-4-일메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올 2.0g(88%)을 수득하였다.
b) POCl330mL내의 3-벤젠설포닐-2-메틸설파닐-5-모폴린-4-일메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올의 현탁액 2.0g(4.75밀리몰)을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 증발시켰다. 잔여물을 빙수 100mL로 처리하고, 용액의 pH를 포화 NaHCO3용액으로 8로 조정하였다. 수성상을 CH2Cl270mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 10:1)를 수행시켜 융점이 174 내지 176℃인 연한 갈색 분말로서 3-벤젠설포닐-7-클로로-2-메틸설파닐-5-모폴린-4-일메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 1.8g(86%)을 수득하였다.
c) MeOH내의 50%의 NH3의 용액 10mL를 DMF 20mL내의 3-벤젠설포닐-7-클로로-2-메틸설파닐-5-모폴린-4-일메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 0.9g(2밀리몰)에 첨가하고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. DMF를 고진공하에 증발시키고, 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 세척하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/Na4OH 80:10:1)를 수행시키고, EtOH로부터 결정화시켜 융점이 224 내지 226℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민 0.70g(83%)을 수득하였다.
실시예 121
3-벤젠설포닐-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-5-모폴린-4-일메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘
1-메틸-피페라진 0.4g(4밀리몰)을 DMF 20mL내의 3-벤젠설포닐-7-클로로-2-메틸설파닐-5-모폴린-4-일메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 0.9g(2밀리몰)에 첨가하고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 2N의 NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:1:1)를 수행시켜 융점이 199 내지 201℃인 무색 결정으로서 3-벤젠설포닐-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-5-모폴린-4-일메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 0.80g(77%)을 수득하였다.
실시예 122
[2-(3-벤젠설포닐-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시)-에틸]-디메틸-아민
2-디메틸아미노에탄올 0.28mL(2.38밀리몰) 및 Cs2CO33.68g을 아세토니트릴 40mL내의 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액 0.8g(2.26밀리몰)에 첨가하고, 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 반농축된 염화나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 후속적으로, 크로마토그래피를 수행시켜 융점이 176 내지 178℃인 연한 황색 고형물로서 2-(3-벤젠설포닐-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시)-에틸]-디메틸-아민 0.65g(70%)을 수득하였다.
실시예 123
3-벤젠설포닐-5-메틸-2-메틸설파닐-7-(2-모폴린-4-일-에톡시)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 122에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-벤젠설포닐-7-클로로-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 N-(2-하이드록시-에틸)-모폴린으로부터 연한 황색 고형물로서 3-벤젠설포닐-5-메틸-2-메틸설파닐-7-(2-모폴린-4-일-에톡시)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.
실시예 124
8-벤젠설포닐-7-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일아민
5-아미노-3-메틸티오-4-페닐설포닐-피라졸 0.10g(0.37밀리몰)을 N-시아노-메타니메이트 0.25g(2.55밀리몰)과 혼합하고, 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 연한 베이지색 페이스트를 AcOEt/MeOH내에 용해시키고, 초음파 욕조내에서 처리하였다. 이렇게 수득된 현탁액을 여과시켰다. 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 95:5)를 수행시켜 융점이 280℃ 이상인 연한 베이지색 결정으로서 8-벤젠설포닐-7-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a][1,3,5]-트리아진-4-일아민 0.052g(44%)을 수득하였다.
실시예 125
(8-벤젠설포닐-2-메틸-7-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-메틸아민
a) 아세트산내의 5-아미노-3-메틸티오-4-페닐설포닐-피라졸 0.54(2몰)과 에틸 1-에톡시-에틸리덴-카바메이트 0.54g(3.4밀리몰)의 용액을 3시간 동안 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과시키고, 다량의 Et2O로 세척하고, 45℃에서 고진공하에 건조시켰다. 융점이 300℃ 이상인 백색 결정으로서 8-벤젠설포닐-2-메틸-7-메틸설파닐-3H-피라졸로[1,5-a][1,3,5]-트리아진-4-온 0.41g(61%)을 수득하였다.
b) POCl320mL내의 8-벤젠설포닐-2-메틸-7-메틸설파닐-3H-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-온의 현탁액 0.36g(1밀리몰)을 피리딘 0.12mL(1.5밀리몰)로 처리하고, 3시간 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 증발시켰다. 잔여물을 톨루엔 50mL로 각각 2회 공비 제거적으로 건조시켰다. 이렇게 수득된 잔여물을 테트라하이드로푸란내의 2N의 메틸아민 10mL내에 가하고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 증발시키고, H2O와 AcOEt 사이에 분배시켰다. 유기상을 H2O 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, AcOEt/헥산 1:1)를 수행시켜 융점이 285℃(분해)인 백색 결정으로서 (8-벤젠설포닐-2-메틸-7-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-메틸아민 0.28g(80%)을 수득하였다.
실시예 126
(8-벤젠설포닐-2-메틸-7-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-디메틸아민
실시예 123b)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 8-벤젠설포닐-2-메틸-7-메틸설파닐-3H-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-온 및 디메틸아민으로부터 융점이 228 내지 230℃인 연한 분홍색 결정으로서 (8-벤젠설포닐-2-메틸-7-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-디메틸아민을 수득하였다.
실시예 127
(8-벤젠설포닐-2-메틸-7-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-N',N'-디메틸-프로판-1,3-디아민
실시예 123b)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 8-벤젠설포닐-2-메틸-7-메틸설파닐-3H-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-온 및 3-디메틸아미노-1-프로필아민으로부터, HCl/디에틸 에테르를 사용하여 상응하는 염화수소(1:1.75)로 전환되는 융점이 249 내지 250℃인 (8-벤젠설포닐-2-메틸-7-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-N',N'-디메틸-프로판-1,3-디아민을 수득하였다.
실시예 128
8-벤젠설포닐-2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-7-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진
실시예 123b)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 8-벤젠설포닐-2-메틸-7-메틸설파닐-3H-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-온 및 1-메틸피페라진으로부터 융점이 169 내지 171℃인 황색 결정으로서 8-벤젠설포닐-2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-7-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진을 수득하였다.
실시예 129
8-벤젠설포닐-2-메틸-4-(4-벤질피페라진-1-일)-7-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진
실시예 123b)에 기술한 바와 유사한 방식으로, 8-벤젠설포닐-2-메틸-7-메틸설파닐-3H-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-온 및 1-벤질피페라진으로부터 융점이 190 내지 192℃인 베이지색 결정으로서 8-벤젠설포닐-2-메틸-4-(4-벤질피페라진-1-일)-7-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진을 수득하였다.
실시예 A
하기 표 4의 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다.
조성 mg/정
활성 성분 100
분말 락토즈 95
백색 옥수수 전분 35
폴리비닐피롤리돈 8
Na 카복시메틸전분 10
마그네슘 스테아레이트 2
정제 중량 250
본 발명에 의해 5-HT6수용체에 대해 선택적 친화성을 갖는 피라졸로피리미딘 및 피라졸로트리아진이 제공되었고, 이는 중추 신경계 질환에 대해 활성적이고 적은 독성을 나타내었다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 (1) 또는 화학식 (2)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    화학식 2
    상기 식에서,
    R1은 하나 이상의 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 톨릴, 피리딜, 나프틸 또는 티오페닐에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R2는 수소, 저급 알킬, 저급 티오알킬 또는 하이드록시-저급-알콕시이고;
    R3는 아미노; 저급 알킬아미노; 디-저급-알킬-아미노; 하나 이상의 저급 알킬, 벤질, 페닐 또는 하이드록시-저급-알킬에 의해 선택적으로 치환된 피페라지닐; 모폴리닐; 이미다졸릴; (CH3)2N(CH2)nNH-; (CH3)2N(CH2)nO-; 또는 모폴리닐-(CH2)nO-(여기서, n은 2 또는 3이다)이고;
    R4는 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시-저급-알킬이고;
    R5는 수소; 할로겐; 저급 알킬; C3-C6-사이클로알킬; 저급 알킬-저급-알콕시; 하이드록시-저급-알킬-저급-알콕시; (CH3)2N(CH2)nNH-; 저급 알킬에 의해 선택적으로 치환된 피페라지닐; 저급 알킬, 모폴리닐, 메틸-모폴리닐, 디-저급-알킬아미노 또는 디-저급-알킬아미노-저급-알킬에 의해 선택적으로 치환된 메틸-피페라지닐이거나;
    R4및 R5는 함께 -(CH2)m- 또는 -CH2-S-CH2-(여기서, m은 3 또는 4이다)이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3가 아미노인 화학식 (1)의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    3-벤젠설포닐-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민,
    3-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민,
    5-메틸-2-메틸설파닐-3-(나프탈렌-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민,
    3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민,
    3-벤젠설포닐-5-사이클로프로필-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민,
    3-벤젠설포닐-2-메틸설파닐-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘-8-일아민,
    3-벤젠설포닐-5-이소프로필-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민,
    5-메틸-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민,
    5-메틸-2-메틸설파닐-3-(톨루엔-3-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민,
    3-벤젠설포닐-5-메톡시메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일아민,
    3-벤젠설포닐-N5,N5-디메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민,
    3-벤젠설포닐-N5-(2-디메틸아미노-에틸)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민,
    3-벤젠설포닐-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민 및
    3-벤젠설포닐-5-디메틸아미노메틸-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R3가 피페라진인 화학식 (1)의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    3-벤젠설포닐-5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘,
    3-(4-3급-부틸-벤젠설포닐)-5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘,
    3-벤젠설포닐-5,6-디메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘,
    3-벤젠설포닐-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-5-프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘,
    3-벤젠설포닐-5-사이클로프로필-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘,
    3-벤젠설포닐-2-메틸설파닐-8-피페라진-1-일-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘,
    3-벤젠설포닐-2-메틸설파닐-8-피페라진-1-일-5H,7H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,4-d]피리미딘,
    5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-3-(티오펜-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘,
    3-벤젠설포닐-2-에틸-8-피페라진-1-일-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 및
    5-메틸-2-메틸설파닐-7-피페라진-1-일-3-(톨루엔-2-설포닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R3가 메틸피페라지닐인 화학식 (1)의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    3-벤젠설포닐-5-사이클로프로필-2-메틸설파닐-7-(4-메틸피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘,
    3-벤젠설포닐-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘,
    3-벤젠설포닐-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-5H,7H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,4-d]피리미딘,
    3-벤젠설포닐-5-이소프로필-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및
    2-[3-벤젠설포닐-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일옥시]-에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R3가 아미노 또는 메틸피페라지닐인 화학식 (2)의 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    8-벤젠설포닐-7-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일아민 또는 8-벤젠설포닐-2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-7-메틸설파닐-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 하나 항에 따른 화학식 (1) 또는 화학식 (2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 치료 불활성 담체 물질을 포함하는, 정신병, 정신 분열증, 조울증, 우울증, 신경계 질환, 기억 장애, 파킨슨씨병(Parkinson's disease), 근위축성 측부경화증, 알쯔하이머병(Alzheimer's disease) 및 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea)과 같은 중추 신경계 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제.
  11. 하기 화학식 (3)의 화합물 또는 하기 화학식 (4)의 화합물을 화학식 (5)의 화합물과 반응시키고, 필요할 경우, 화학식 (1) 또는 화학식 (2)의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 (1) 또는 화학식 (2)의 화합물의 제조방법:
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    HR3
    상기 식에서,
    R1내지 R5는 제 1 항에 전술한 바와 같다.
  12. 제 11 항에 정의된 방법 또는 이와 동등한 방법에 따라 제조된, 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (1) 또는 화학식 (2)의 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
KR1019990007881A 1998-03-11 1999-03-10 피라졸로피리미딘 및 피라졸로트리아진 KR100313181B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98104346 1998-03-11
EP98104346.6 1998-03-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990077741A true KR19990077741A (ko) 1999-10-25
KR100313181B1 KR100313181B1 (ko) 2001-11-05

Family

ID=8231568

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019990007881A KR100313181B1 (ko) 1998-03-11 1999-03-10 피라졸로피리미딘 및 피라졸로트리아진

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6194410B1 (ko)
EP (1) EP0941994B1 (ko)
JP (1) JP3231288B2 (ko)
KR (1) KR100313181B1 (ko)
CN (1) CN1118468C (ko)
AR (1) AR016453A1 (ko)
AT (1) ATE240332T1 (ko)
AU (1) AU752408B2 (ko)
BR (1) BR9901095A (ko)
CA (1) CA2265095C (ko)
CZ (1) CZ291514B6 (ko)
DE (1) DE69907784T2 (ko)
DK (1) DK0941994T3 (ko)
ES (1) ES2198095T3 (ko)
HK (1) HK1023343A1 (ko)
HR (1) HRP990077B1 (ko)
HU (1) HUP9900589A1 (ko)
ID (1) ID23575A (ko)
IL (1) IL128869A (ko)
MA (1) MA26612A1 (ko)
MY (1) MY119536A (ko)
NO (1) NO312297B1 (ko)
NZ (1) NZ334526A (ko)
PE (1) PE20000337A1 (ko)
PL (1) PL331875A1 (ko)
PT (1) PT941994E (ko)
RU (1) RU2218340C2 (ko)
SG (1) SG78336A1 (ko)
SI (1) SI0941994T1 (ko)
TR (1) TR199900531A2 (ko)
TW (1) TW585865B (ko)
UY (1) UY25419A1 (ko)
YU (1) YU12099A (ko)
ZA (1) ZA991946B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101526930B1 (ko) * 2008-01-24 2015-06-08 아빈유로 파마슈티칼 인코포레이티드 3-설포닐-피라졸로[1,5-ａ] 피리미딘 / 세로토닌 5-ｈｔ6 수용체의 길항제, 이의 제조방법 및 이의 용도

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4331500A (en) * 1999-04-06 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolotriazines as crf antagonists
DE19956791A1 (de) * 1999-11-25 2001-05-31 Merck Patent Gmbh Neue Sulfonyloxazolamine
PE20020394A1 (es) 2000-08-18 2002-06-21 Agouron Pharma Compuestos de pirazol y composiciones farmaceuticas que los contienen, que modulan y/o inhiben la actividad de erab/hadh2
RU2292347C2 (ru) * 2001-03-13 2007-01-27 Бристоль-Мейерз Сквибб Фарма Компани 4-(2-БУТИЛАМИНО)-2,7-ДИМЕТИЛ-8-(2-МЕТИЛ-6-МЕТОКСИПИРИД-3-ИЛ)ПИРАЗОЛО-[1,5-а]-1,3,5-ТРИАЗИН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЕГО СОДЕРЖАЩАЯ, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ
CZ20033529A3 (cs) 2001-06-07 2004-04-14 F. Hoffman-La Roche Ag Nové deriváty indolu s afinitou k receptoru 5-HT6
BR0210411A (pt) 2001-06-15 2004-08-17 Hoffmann La Roche Derivados 4-piperazinilindol com afinidade para o receptor 5-ht6
WO2003013510A1 (en) * 2001-08-07 2003-02-20 Smithkline Beecham P.L.C. 3-arylsulfonyl-7-piperazinyl- indoles, -benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
IL162243A0 (en) * 2001-12-20 2005-11-20 Wyeth Corp Indolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US6642381B2 (en) * 2001-12-27 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diamine compounds as protein tyrosine phosphatase inhibitors
GB0202679D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
UA78999C2 (en) * 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
US6875771B2 (en) 2002-07-26 2005-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyridopyrimidine derivatives as 5-HT6 antagonists
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
TW200418830A (en) * 2003-02-14 2004-10-01 Wyeth Corp Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
EP1599482A4 (en) 2003-02-28 2008-10-01 Teijin Pharma Ltd PYRAZOLO1,5-A PYRIMIDINE DERIVATIVES
GB0305559D0 (en) * 2003-03-11 2003-04-16 Teijin Ltd Compounds
WO2005112936A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to protein kinase inhibitors
JP5575663B2 (ja) * 2008-01-24 2014-08-20 アンドレイ・アレクサンドロビッチ・イワシェンコ 置換された２−アミノ−３−（スルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−セロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、その調製のための方法及び使用
EP2248816B1 (en) * 2008-01-24 2014-10-22 Alla Chem, LLC. 2-ALKYLAMINO-3-ARYLSULFONYL-CYCLOALCANO [e OR d] PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDINES AS ANTAGONISTS OF SEROTONIN 5-HT6 RECEPTORS, METHODS FOR THE PRODUCTION AND THE USE THEREOF
JP5584627B2 (ja) * 2008-01-24 2014-09-03 アンドレイ・アレクサンドロビッチ・イワシェンコ 置換されたシクロアルキル［ｅ又はｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−セロトニン５−ＨＴ６受容体のアンタゴニスト、その調製の方法及び使用
RU2384581C2 (ru) 2008-05-07 2010-03-20 Андрей Александрович Иващенко ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ТЕТРАГИДРО-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДО-ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
US8618114B2 (en) * 2008-10-06 2013-12-31 Andrey Alexandrovich Ivashchenko Substituted 3-arylsulfonyl-pyrazolo[1,5-A]pyrimidines, serotonin 5-HT6 receptor antagonists and methods for the production and use thereof
US20120165304A1 (en) 2008-11-27 2012-06-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-1,4,7,10a-tetraaza-cyclohept[f]indene derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
GB0908394D0 (en) 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
GB0913636D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
WO2012065963A2 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Katholieke Universiteit Leuven Novel antiviral compounds
RU2443697C1 (ru) 2010-12-21 2012-02-27 Александр Васильевич Иващенко Замещенные метил-амины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы получения и применения
PL2760453T3 (pl) 2011-09-30 2016-11-30 Makrocykliczne Inhibitory kinazy LRRK2
EP2834243B1 (en) 2012-03-09 2018-04-25 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE-BASED COMPOUNDS, COMPOSITIONS COMPRISING THEM, AND METHODS OF THEIR USE
TW201542550A (zh) * 2013-09-06 2015-11-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc 吡唑并［１，５－ａ］嘧啶基化合物、包含彼之組合物以及使用彼之方法
TW201620911A (zh) * 2014-03-17 2016-06-16 雷西肯製藥股份有限公司 銜接子關聯激酶１之抑制劑、包含其之組成物、及其使用方法
WO2016042089A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Oncodesign S.A. Macrocyclic lrrk2 kinase inhibitors
CA2978170C (en) * 2015-03-09 2024-02-27 Aurigene Discovery Technologies Limited Pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as cdk inhibitors
WO2017052394A1 (en) * 2015-09-23 2017-03-30 Uniwersytet Jagielloński Imidazopyridine compounds and their use as 5-ht6 receptor ligands
MY194700A (en) 2015-11-02 2022-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl compound
AU2017353315B2 (en) 2016-11-02 2021-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv (1,2,4)triazolo(1,5-a)pyrimidine compounds as PDE2 inhibitors
MX2019005123A (es) 2016-11-02 2019-06-20 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de pde2.
CN109923116B (zh) 2016-11-02 2022-12-06 詹森药业有限公司 作为pde2抑制剂的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶衍生物
CN112142744A (zh) * 2019-06-28 2020-12-29 上海瑛派药业有限公司 取代的稠合杂芳双环化合物作为激酶抑制剂及其应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989000994A2 (en) 1987-07-31 1989-02-09 E.I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal sulfonamides
US4921527A (en) * 1987-07-31 1990-05-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal sulfonamides
DE3825043A1 (de) 1988-07-20 1990-02-15 Schering Ag 3-methylsulfonyl-pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider, pflanzenwuchsregulierender und fungizider wirkung
US5571813A (en) * 1993-06-10 1996-11-05 Beiersdorf-Lilly Gmbh Fused pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals
AU7001396A (en) 1995-09-22 1997-04-09 Takeda Chemical Industries Ltd. Triazole compounds, their production and use
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
CA2274055A1 (en) 1996-12-19 1998-06-25 Smithkline Beecham P.L.C. N-piperazin-1-ylphenyl-benzamide derivatives
ATE296811T1 (de) 1997-07-11 2005-06-15 Smithkline Beecham Plc Sulfonamid-derivate als 5-ht6 receptor antagonisten und verfahren zu ihrer herstellung

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101526930B1 (ko) * 2008-01-24 2015-06-08 아빈유로 파마슈티칼 인코포레이티드 3-설포닐-피라졸로[1,5-ａ] 피리미딘 / 세로토닌 5-ｈｔ6 수용체의 길항제, 이의 제조방법 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
NO991150L (no) 1999-09-13
ID23575A (id) 2000-05-04
DE69907784D1 (de) 2003-06-18
HRP990077A2 (en) 2000-02-29
US6194410B1 (en) 2001-02-27
CZ82599A3 (cs) 1999-09-15
YU12099A (sh) 2000-10-30
BR9901095A (pt) 2000-05-02
JP2000186090A (ja) 2000-07-04
MY119536A (en) 2005-06-30
NO312297B1 (no) 2002-04-22
MA26612A1 (fr) 2004-12-20
IL128869A (en) 2003-09-17
HRP990077B1 (en) 2003-08-31
CA2265095C (en) 2008-07-22
ATE240332T1 (de) 2003-05-15
DK0941994T3 (da) 2003-09-08
SI0941994T1 (en) 2003-10-31
AU752408B2 (en) 2002-09-19
HK1023343A1 (en) 2000-09-08
CN1236780A (zh) 1999-12-01
AR016453A1 (es) 2001-07-04
IL128869A0 (en) 2000-01-31
HUP9900589A1 (hu) 2000-03-28
PE20000337A1 (es) 2000-05-13
HU9900589D0 (en) 1999-05-28
CA2265095A1 (en) 1999-09-11
TW585865B (en) 2004-05-01
CZ291514B6 (cs) 2003-03-12
TR199900531A3 (tr) 1999-10-21
KR100313181B1 (ko) 2001-11-05
TR199900531A2 (xx) 1999-10-21
JP3231288B2 (ja) 2001-11-19
AU2038399A (en) 1999-09-23
ZA991946B (en) 1999-09-13
NZ334526A (en) 2000-07-28
ES2198095T3 (es) 2004-01-16
PT941994E (pt) 2003-09-30
RU2218340C2 (ru) 2003-12-10
EP0941994A1 (en) 1999-09-15
PL331875A1 (en) 1999-09-13
UY25419A1 (es) 2001-11-30
DE69907784T2 (de) 2004-03-25
CN1118468C (zh) 2003-08-20
SG78336A1 (en) 2001-02-20
NO991150D0 (no) 1999-03-10
EP0941994B1 (en) 2003-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100313181B1 (ko) 피라졸로피리미딘 및 피라졸로트리아진
CA2251453C (en) 5-arylalkyl-substituted pyrazolo(4,3-d)pyrimidine-7-ones
AU716993B2 (en) Novel deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands
HUE035116T2 (hu) PI3K inhibitor pirimidinszármazékok és alkalmazásuk
HRP20000799A2 (en) Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
US6222034B1 (en) 3-substituted pyrido[4′,3′:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and their use
MX2011001667A (es) Derivados de 2-alquil-6-cicloamino-3-(piridin-4-il)imidazo[1,2-b]- piridazina, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
EP0813534A1 (en) 6-ARYL PYRAZOLO 3,4-d]PYRIMIDIN-4-ONES AND COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2005111040A1 (en) Pyrrolobenzimidazolones and their use as antiproliferative agents
JP2002534465A (ja) 脳虚血の予防および治療のためのピリミジン誘導体の使用
Modica et al. High affinity and selectivity of [[(arylpiperazinyl) alkyl] thio] thieno [2, 3-d] pyrimidinone derivatives for the 5-HT1A receptor. Synthesis and structure–affinity relationships
NZ214663A (en) Imidazo derivatives and pharmaceutical compositions
US4528288A (en) Substituted triazolo[1,5-c]pyrimidines
US4014883A (en) Indoloquinolines, intermediates and processes
SK1052000A3 (en) 3-substituted 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d] pyrimidine derivatives, their preparation and use as 5ht antagonists
EP0121341B1 (en) Triazolo(4,3-c)pyrimidines and triazolo(1,5-c)pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings
CA1073905A (en) Pyrazolo (1,5-a) pyrido (3,2-e) pyrimidine-7-carboxylic acid derivatives
Brukstus et al. A facile synthesis of benzo [4, 5] imidazo [2, 1-b]-pyrimido [5, 4-f][1, 3, 4] thiadiazepines
CA2465750C (en) 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino[4,5-b]-indole-1-carboxamide derivatives, their preparation and therapeutic use
MXPA99002273A (en) Pirazolopirimidinas and pirazolotriazi
CA1083570A (en) Pyrazolo [4',3':5,6] pyride [3,4-e] [1,2,4] triazolo- [1,5-a] pyrimidines derivatives
FI63405C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazo(1,5-a) (1,4)diazepin-foereningar
SU725564A1 (ru) Способ получени замещенных 1пиперазинил-4н- -триазоло/3,4-с/ тиено/2,3-е/-1,4-диазепинов или их солей
EP0573659B1 (en) Pyrazolothiazolopyrimidine derivative
JPS5970669A (ja) 〔２−〔（ニトロピリジニル）アミノ〕フエニル〕アリ−ルメタノン、その用途及び製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20080930

Year of fee payment: 8

LAPS Lapse due to unpaid annual fee