CZ5196A3 - Conversion process of alcohol to azide - Google Patents
Conversion process of alcohol to azide Download PDFInfo
- Publication number
- CZ5196A3 CZ5196A3 CZ9651A CZ5196A CZ5196A3 CZ 5196 A3 CZ5196 A3 CZ 5196A3 CZ 9651 A CZ9651 A CZ 9651A CZ 5196 A CZ5196 A CZ 5196A CZ 5196 A3 CZ5196 A3 CZ 5196A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- azide
- alcohol
- phenyl
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
- C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C247/04—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being saturated
- C07C247/06—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being saturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká nového způsobu přípravy azidú z o’3psvfdajícícji__ / benzylalkoholú nebo alfa-hydroxyalkylesterů inverzí SN2 užitím fosforylazidu a akceptoru protonů ve vhodném rozpouštědle.
Dosavadní stav techniky
Syntéza perorálně účinného inhibitoru elastázy následujícího vzorce I byla popsána v; Shah, S.K.; Dorn, C.P.; Finke, P.E.; Hale J.J.; Hagman, W.K.; Brause, K.A.; Chandler, G.O.; Kissinger, A.L;
Ashe, B.M.; Weston H.; Knight W.B.; Maycock, A.L.; Dellea, P.S.; Flecher, D.S.; Hand, K.M.; Mumford, R.A.; Underwood, D.J.; Doherty J.B. J. Med. Chem. 1992, 35, 3745;
Průběh přípravy úzce příbuzných aktivních derivátů vyžadoval 2o amin 3 v enantiomerické formě, vyrobitelný teoreticky přes azid 2.
2 s
První pokus o přípravu aminu spočíval v aktivaci alkoholu 1 io známou metodou převedení na sulfonát a následnou záměnou s alkalickým azidem. Tohoto postupu však nebylo možno použít, protože aktivovaný alkohol se rozkládal při mnohem nižších teplotách, než kterých bylo zapotřebí při záměně (rozklad byl pozorován při O °C).
Z literatury bylo známo několik metod pro přeměnu alkoholů na is azidy, při kterých byla zachována optická aktivita, u elektrony bohatých benzylalkoholú. Nejlepším předchůdcem se zdála být záměna podle Mitsunobu s azidovým nukleofilním činidlem. (V prvním příkladu, kde se připravoval ekvivalentní amin za podmínek podle Mitsunobu, se používal ftalimid: Mitsunobu, O.; Wada, M.; Sáno, T. J. so Am. Chem. Soc. 1972, 94, 679. Substituci podle Mitsunobu dále revidoval Hughes. V jeho článku lze najít odkazy na proměnlivost tvorby vazeb C-N: Hughes, D.L Org. React. 1992, 42, 335.) Poprvé se daří zavést azidovou skupinu za podmínek podle Mitsunobu při použití kyseliny dusíkovodíkové jako zdroje azidu dle: Loibner, H.; Zbiral, E.
Helvetica Chimica Acta, 1977, 60, 417, a tato metoda může být rozšířena na chirální α-arylethylaminy podle: Chen, C.P.; Prasad, K.;
_________Řepic, O. O. Tetrahedron Letí, 1991, 32 7175. Alternativně ke kyselině dusíkovodíkové lze použít difenylfosforylazidu (DPPA) podle: Lal, B.; Pramanik, B.N.; Manhas, M.S.; Bose, A.K. Tetrahedron Letí, 1977, 1977 a komplexu azidu zinku s bis-pyridinem dle: Viaud, M.C.;
Rollin, P. Synthesis, 1990, 130.
Aplikace podmínek podle Bosého a dalších (Lal, B.; Pramanik, B.N.; Manhas, M.S.; Bose, A.K. Tetrahedron Letí, 1977, 1977) na náš substrát vedly nežádoucím směrem k eliminačnímu produktu 5 a raoemickému azidu 4, tj.
N99.6% ee (PhO)2PONc/DBu| 91 % výtěžek 2 ’ J 97% ee <2%
EtO^CNsNCOjEt | 84% výtěžek (PhOJgPONs/PPhoj 82% ee
Podle modifikované metody podle Bosého byly k roztoku diethylazodikarboxylátu a DPPA v THF při 0 eC postupně přidávány alkohol 1 a trifenylfosfin. Po třiceti minutách byl produkt izolován do vody. Azid 4 byl izolován s výtěžkem 81 % s čistotou pouze 82 %. Nežádoucím produktem reakce bylo také 6 - 8 % olefinu 5. Navíc byl azid kontaminován šestinásobkem své hmotnosti Mitsunobuvými vedlejšími produkty, takže bylo nutno použít rozsáhlého chromatografického čištění. Nežádoucí ztráta optické aktivity stejně jako tvorba olefinů byla připisována vysoce reakčním meziproduktům, které mohou vést k postupu reakce rozdílnými mechanismy ionizačním (SN1) a substitučním (SN2).
Je požadován takový způsob přeměny alkoholu na azid, který probíhá mechanismem čisté inverze konfigurace SN2, což se projeví s vysokým výtěžkem a enantiomerickou čistotou výsledného azidu.
Podstata vvnálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob přeměny alkoholové skupiny na odpovídající azid inverzí SN2. Bylo zjištěno, že Mitsunobuvým podmínkám, které vyžadují použití dialkyldiazodikarboxylátu a trifenylfosfinu je možno se vyhnout a použití difenyldifosforylazidu v přítomnosti organického akceptoru protonů poskytuje přímo a neočekávaně vynikající výsledky. Způsob přeměny alkoholu na azid vysoké enantiomerické čistoty v podstatě inverzí SN2 je možno provést rozpuštěním alkoholu (1 ekvivalent) a DDPA (1,2 ekvivalentu) v ís suchém aprotickém rozpouštědle, např. toluenu, na výslednou koncentraci alkoholu přibližně 0,5 až 1 mol/l, a přidáním mírného přebytku ekvivalentu 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (DBU) ke směsi. Po několikahodinovém míchání pří pokojové teplotě se reakční směs jednoduše zpracuje promytím vodou a odebráním produktu. Pro výše uvedený příklad se po 5 hodinovém míchání při teplotě 23 °C izoluje azid 4 s 91 % výtěžkem pomocí jednoduchého promytí vodou. Optická čistota azidu byla 97 % ee (přebytek enantiomerú (enantiomeric excess) žádaného izomeru) a eliminačního produktu 5 bylo méně než 1 %.
Vynález poskytuje způsob přeměny alkoholové skupiny na odpovídající azid inverzí SN2, který obsahuje krok:
reakce uvedeného alkoholu I s fosforylazidem II v suchém inertním aprotickém rozpouštědle v přítomnosti akceptoru protonů, který je v tomto rozpouštědle rozpustný, při teplotě od -20 do 100 °0, io po dostatečně dlouhou dobu, aby vznikl azid III, ve kterém je výsledkem inverze Sn2 hvězdičkou označený invertovaný uhlík, kde:
a) R1 znamená Ci - C3 lineární nebo rozvětvený alkyl, 5-10 členný monocyklický nebo bicyklický kondenzovaný aromatický nebo heteroaromatický kruh ve kterém mohou být obsaženy is násíedující heteroatomy: 1 až 4 dusíkové atomy, 1 atom síry, 1 atom kyslíku, 1 až 2 atomy dusíku a 1 atom síry, nebo 1 až 2 atomy dusíku a 1 atom kyslíku: kde tento kruh může být substituován 1 až 3 substituenty, označenými X, Y nebo Z, kterými jsou nezávisle vodík, halo (Br, Cl, F), trihalo-Ci alkyl, Ci 20 C3 alkyl, Ci - C3 alkoxyskupina, NH-CO-Ci - C3 alkyl, NH-COfenyl, NH-CO-OC, - C3 alkyl, N(CO·^ - C3 alkyl)2, N(CO-fenyl)2, O-CO-fenyl nebo kde X a Y mohou znamenat 1,2methylendioxoskupinu, kde C1 - C8 alkylové nebo fenylové radikály v uvedených substituentech mohou být dále substituovány 1 - 3 halo, C1 - C3 aikoxylem, a navíc v případě fenylu C, - C3 alkylem;
-6 b) R2 znamená COOC! - C8 alkyl, Ci - C8 alkyl, Ci - C8 alkylkarbonyl, a v případě že R1 je aromatickým nebo heteroaromatickým kruhem, R2 může být
R5 (CHJn-COOCT - C8 alkyl, ve kterém n = 1 až 5, R5 je vodík, Ci - C8 alkyl, a kde R2 může být také Ci - C3 alkylenový řetězec, znázorněný plnou křivkou, který může v řetězci obsahovat jeden atom síry nebo jeden atom kyslíku, připojený k R1, když R1 je 5 až 10 členný monocyklický nebo bicyklický spojený aromatický iq kruh v ortho poloze vzhledem k uvedené alkoholové skupině, za vytvoření 5-6 členného kondenzovaného spojeného kruhu;
c) R3 a R4 znamenají nezávisle Ci - C8 alkyl nebo fenyl, který může být substituován 1 - 3 substituenty jako jsou Ci - C8 alkoxylová skupina, halo, trihalo-Cn alkyl, a navíc v případě is fenylu Ci - C3 alkyl;
kde uvedený způsob se provádí v nepřítomnosti diaikylazodikarboxylátu.
Vynález dále poskytuje sloučeninu struktury; Ns , nebo
, kde
-7 X a Y znamenají nezávisle vodík, p-CF3, p-CH3, m-OCH3, pOCH3 a kde X a Y mohou dohromady znamenat 1,2methylendioxoskupinu.
Vlnovky znamenají alfa nebo beta vazbu.
s O mechanismu způsobu podle vynálezu se předpokládá, že začíná tvorbou fosfátu alkoholu a uvolněním soli kyseliny dusíkovodíkové s DBU. U substrátů s relativním nedostatkem elektronů byl tento fosfátový meziprodukt pozorován metodou NMR; pro sloučeniny 3 a 4 v tabulce 1 tvoří benzylový proton fosfátu pár s iq fosforem a objevuje se zjevný kvartet v δ = 5,5 ppm.
Uvolněná azidová sůl se podobá kvartérnímu azidu amonnému, který se do určité míry rozpouští v organických rozpouštědlech. To vede při pokojové teplotě k záměně dostatečně reaktivní fosfátové skupiny azidem, který je ve formě, rozpustné v organickém is rozpouštědle.
Bylo zjištěno, že azid, generovaný na místě (in šitu) úplně zamění fosfát, aniž by bylo potřeba dalšího zdroje azidu, tj. azidu alkalického kovu, HN3 nebo azidu sodného. Jakmile je záměna u konce (ve sloučeninách 3 a 4 je benzylový methin v δ = 4,3 ppm), tvoří se sůl DBU a difenylfosfátu. Tato sůl je ve vodě rozpustná a může být jednoduše odstraněna vypráním vodou, aniž by bylo potřeba rozsáhlého chromatografického oddělování. Každý přebytek DBU je možno odstranit kyselým praním a zbytek je reakční produkt azid jen s malým obsahem původně použitého přebytku DPPA. Analyticky čisté vzorky azidu je možno získat chromatografií na silikagelu. Kromě jednoduchosti reakce získáme navíc proti Mitsunobuvě reakci daleko méně vedlejších produktů, vyšší výtěžek a zachovanou enantiomerickou čistotu požadovaného inverzního produktu.
Výtěžky reakce, provedené tímto způsobem, jsou od 60 do 95 % teorie, počítáno na výchozí alkohol.
Enantiomerický přebytek (ee) je množství volného žádaného opticky aktivního izomeru, které je přítomno mimo racemát. Např.
96 % ee znamená, že je přítomno 2 % každého enantiomeru a 96 % čistého žádaného enantiomeru.
Alkohol při reakci, provedené tímto způsobem, podléhá reakčnímu mechanismu Sn2, při kterém dojde k inverzi uhlíku spojeného s alkoholovou skupinou ve výsledný azid. Alfa alkohol tedy io přejde na beta azid a beta alkohol na alfa azid.
Alkohol používaný v tomto způsobu má strukturu
is kde R1 a R2 jsou definovány výše.
Používaný termín Ci - C3 alkyl znamená přímé nebo větvené alkyly jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, tbutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, oktyl, isooktyl apod. S výhodou se používá methyl.
Používaný termín Ci - C3 alkoxy znamená výše uvedený Ci - C3 alkylový radikál navázaný na etherový radikál a zahrnuje: methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentoxy, hexoxy, isohexoxy, heptoxy, oktyloxy, isooktyloxy apod. S výhodou se používá methoxy.
- 9 Používaný termín „halo“ znamená fluor, chlor nebo brom. S výhodou se používá fluor.
Používaný termín monocyklické nebo bičyklické kondenzované aromatické heteroaromatické kruhy, používaný ve vynálezu, zahrnuje:
s fenyl, naftyl, pyridyl, pyrryl, furyl, thienyl, isothiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, tetrazolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, chinolyl, isochinolyl, benzofuryl, isobezofuryl, benzothienyl, pyrazolyl, indolyl, isoindolyl, purinyl, karbazolyl, isoxazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, a 1,4-benzodiazepinyl, kde skupina NH v indolylové, isoindolylové, karbazolylové nebo benzodiazepinylové skupině je v průběhu reakce chráněna odštěpitelnou Ci - C4 alkanoylovou skupinou, např. acetylem. Alkanoylová skupina může být snadno odstraněna běžnou mírnou alkalickou hydrolýzou, např. stykem s roztokem hydroxidu sodného.
is S výhodou se používají aromatické/heteroaromatické kruhy ze skupiny fenylu, naftylu, furylu, thiofenylu, benzothienylu a benzofurylu.
Alkohol I se s výhodou volí z:
OH
- 10 OH
I
OH kde G je C2 - C4 alkylen, který je možno nahradit Cí - C3 alkylem a zmíněný alkylenový řetězec múze v kruhu obsahovat S(O)n, kde n = 0 - 2.
kde G je definováno výše;
X
Y
HO afKAiv-N
Y
- 12 OH
COzCj-Cg alkyl, χ·
OH
CH)n-COOCrCa alkyl, Rs kde výsledkem je odpovídající azidový produkt III s 5 invertovaným atomem uhlíku sousedícího s azidem.
Zvláště výhodné je, pokud alkohol je ze skupiny:
kde X znamená vodík, p-CF3, p-CH3, m-OCH3. p-OCH3 a kde vlnovka muže být alfa nebo beta vazba.
OH
h3c cooc2h5
kde X znamená vodík, p-CF3, p-CH3, m-OCH3, p-OCH3 a kde X a Y mohou dohromady znamenat 1,2methylendioxoskupinu a kde vlnovka může být alfa nebo beta vazba.
- 14 a odpovídající invertovaný azid je:
kde X znamená vodík, p-CF3, pCH3, m-0CH3, p-OCH3
N3
N3
CO2Eí n3
H3Cx^COOC2H5
- 16 Předmětem vynálezu jsou také následující nové sloučeniny:
, nebo
kde X a Y mohou nezávisle znamenat vodík, p-CF3, p-CH3, mOCH3. p-OCH3 a kde X a Y mohou dohromady znamenat 1,2methylendioxoskupinu a kde vlnovka múze být alfa nebo beta vazba
Používaný fosforylazid je vzorce:
is (R3O)(R4O) P (O) N3 kde:
R3 a R4 znamenají nezávisle Ci - C3 alkyl nebo fenyl, který může být substituován 1-3 substituenty jako jsou Ci - C3 alkoxy, halo, trihalo-Ci alkyl, a v případě fenylu navíc Ci - C3 alkyl. S výhodou znamenají R3 a R4 oba fenyl.
- 17 Fosforylazidy, obsažené výše uvedeným popisem, jsou buď v oboru dostatečně známé, nebo mohou být připraveny v oboru popsanými metodami.
Jako zástupce fosforylazidů uvádíme:
difenylfosforylazid di(p-methoxyfenyl)fosforylazid di(p-fluorfenyl)fosforylazid di(p-tolyl)fosforylazid diethylfosforylazid di(n-butyl)fosforylazid di(p-CF3 fenyl)fosforylazid di(2,4-dichlorfenyl)fosforylazid a další.
S výhodou se používá difenylfosforylazid.
Akceptorem protonu při reakci mohou být: Ce - Cm is diazabicykloalkany, C6 - C10 diazabicykloalkeny, 1 - 5 Ci - C3 alkylem substituované guanidiny, C4 - C9 heteroaromatické sloučeniny obsahující dusík, nebo pyridiny, mono- nebo disubstituované Ci - C4 alkylaminy. Všechny tyto akceptory protonů jsou buď v oboru dostatečně známé, nebo mohou být připraveny v oboru popsanými metodami.
Jako příklady uvádíme:
1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU)
1.4- diazabicyklo[2,2,0]oktan (Dabco)
1.5- diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN)
1,1-dimethylguanidin
1,1,3,3-tetramethylguanidin
1,1,3,3,4-pentamethylguanidin
- 18 pyridin chinolin
4-(dimethylamino)pyridin
4-(diethylamino)pyridin
S výhodou se používá DBU a Dabco.
Při reakci se používá teplot v rozmezí od -20 do 100 °C, s výhodou od 20 do 50 °C a zvlášť výhodně pokojová teplota.
Pro alkohol, fosforylazid a akceptor protonů se při reakci používá suchého, inertního, aprotického rozpouštědla. Použitelná ío rozpouštědla zahrnují C5 - C12 nasycené uhlovodíky, Cs - Ci0 aromatické uhlovodíky, které mohou být substituovány 1 - 3 halo (Br, Cl, F) nebo Ci - C4 alkylovými substituenty, 1 - 4 halogenované Ci - Cs přímé nebo cyklické alkany, C4- Cs přímé nebo cyklické ethery, Ci - C2 Ν,Ν-dialkylformamidy, Οί - C2 Ν,Ν-dialkylacetamidy nebo Ci - C2 alkylnitrily.
Tato rozpouštědla jsou komerčně dostupná a zahrnují: hexan, benzen, toluen, m-xylen, p-xylen, naftalen, chlorbenzen, odichlorbenzen, methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, chlorcyklohexan, diethylether, dioxan, tetrahydrofuran (THF), 1,220 dimethoxyethan, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-diethylformamid, N,Ndimethylacetamid, Ν,Ν-diethylacetamid, acetonitril apod. S výhodou se používají THF a toluen.
Reakce se s výhodou provádí v suché inertní atmosféře s obsahem suchého dusíku.
Používá se běžné aparatury.
- 19 Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují hlavní myšlenku vynálezu a nelze je chápat jako limitující pro rámec nebo smysl vynálezu.
Obecný postup azidace, používaný v příkladech, je následující:
Obecný postup
Alkohol (1 mmol) a difenylfosforylazid (1,2 mmol) se rozpustí ve 2 ml suchého rozpouštědla (toluen nebo THF). Ke směsi pod dusíkem se přidá neředěný 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (1,2 mmol). io Směs se míchá při 20 °C až do ukončení reakce, typicky 12 hodin. Směs se zředí 3 ml toluenu a promyje 2 x 3 ml vody a 3 ml 5% HCI. Organická vrstva se ve vakuu zakoncentruje a čistý azid se získá chromatografíí na silikagelu. Typický výtěžek je 80 - 95 % a přebytek enantiomerů 80 až 99 %. Obecný postup je dále uveden pro alkoholy is typu 1-aryl-1-hydroxypropanbenzylú (Ar = aryl).
Tato reakce byla rozšířena na řadu alkoholů rozdílné struktury, uvedených v tabulce 1. Příklady sloučenin 1-5 zahrnují rozpětí od alkoholů s nedostatkem elektronů (para-CF3) po alkoholy bohaté elektrony (para OMe). Benzylalkohol, navázaný na meta2o methoxysubstituovanou řenylovou skupinu (sloučenina 3) byl nedávno použit ve spojení s Mitsunobuvou záměnou pro demonstraci chirální syntézy aminů (Chen, C.P.; Prasad, K.; Řepic, O. Tetrahedron Lett, 1991,32,7175). Meta-methoxy substituent však ve skutečnosti přitahuje elektrony (kladná Hammetova hodnota σ) a je méně náchylný k racemizaci než nesubstituovaný fenyl (Lowry T.M.; Richardson K.S. „Mechanism and Theory in Organic Chemistry“; 2. vyd. Harper and Row. 1981, str. 134). Ukázali jsme použití metody pro obecnější skupinu benzylalkoholů. Je jasné, že substráty nemusí být pro
- 20 úspěšnou konverzi bohaté na elektrony. Změny elektronové struktury u rúzných s u b s j tu θ n tú na ary lovem kruhu však ovlivňují rychlost kroku záměny. Ve všech případech se fosfát vytvořil během hodiny, ale sloučenina 1 (para-CF3) vyžadovala pro ukončení záměny teplotu 40 °C, zatímco příprava sloučeniny 1 (para-OMe) byla ukončena při teplotě 0 °C v průběhu několika hodin. Sloučeniny 7 až 9 představují rozšíření směrem k elektrony bohatým heterocyklům.
Racemizace byla typicky menší než 2 % ve všech příkladech kromě sloučeniny 5 (p-methoxyfenol) a sloučeniny 8 (furan, io substituovaný v poloze 2). V těchto příkladech vzniklo 5 %, popř. 10 % opačných enantiomerů. Sloučeniny 10-11 ukazují metodu s použitím různých meziproduktů (Blacklock, T.J.; Sohar, S.; Butcher, J.W.; Lamanec, T.; Grabowski E.J.J. J. Organ. Chem. 1993, 58, 1672). Úplné inverzi podléhají jak C-4 cis, tak i trans alkoholy. Tyto ís diastereomery vylučují možnost napadení azidu selektivně z a strany (Blacklock, T.J.; Sohar, S.; Butcher, J.W.; Lamanec, T.; Grabowski E.J.J. J. Organ. Chem. 1993, 58, 1672). To je v současnosti nejvyšší úroveň stereochemické kontroly, publikovaná pro zavádění C-4 aminů do těchto typů molekul. Metoda může být rozšířena pro získání chráněných aminokyselin (sloučenina 12). V tomto případě esterová skupina dostatečně aktivuje hydroxylovou skupinu pro záměnu bez přilehlého fenylového kruhu. Pro příklad záměny a-hydroxyesteru aminovým ekvivalentem viz: Effenberger, F.; Burkhard, U.; Willfahrt, J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl/\982, 22, 65. Pro příklad záměny s HN3 podle Mitsunobu viz: Fabiano, E.; Golding, B.T.; Sadeghi, M.M. Synthesis 1987, 190. Pro příklad použití chráněného hydroxylaminu za podmínek podle Mitsunobu viz: Kolasa, T.; Miller, M.J.J. Org. Chem. 1987, 52, 4978. Pro příklad použití p-nitrobenzensulfonátu viz: Hoffmann, R.V.; Kim, H.O. Tetrahedron 1992, 48, 3007. Pro přípravu so azidových derivátů aminokyselin přesunem diazoskupiny viz: Zaloom, J.; Roberts, D.C., J. Org. Chem. 1981, 46, 5173. Protože produkty
- 21 jsou náchylné k epimerizaci (viz Fabiano, E.; Golding, B.T.; Sadeghi, M.M. Synthesis 1987, 190), byl použit mírný nedostatekbáze (0,98 ekvivalentu).
Primární alkohol ve sloučenině 13 tvořil azid v toluenu nebo
THF při pokojové teplotě velmi pomalu (5% konverze po 24 hodinách. Použití podmínek, výhodnějších pro záměnu SN2 (DMF při 65 °C po dobu 3 hodin), vedlo k úplnému dokončení tvorby azidu. (Pokud byly smíchány DPPA a DBU v polárním rozpouštědle, jako CH3CN nebo DMF bez přítomnosti alkoholu, docházelo k vývoji io plynu. Báze by vždy měla být přidávána jako poslední.) Sekundární alkohol tvořil azid s nízkým výtěžkem dokonce i za tvrdších podmínek (sloučenina 14, DMF při 125 °C po dobu 18 hodin).Tento substrát však tvoří azid s dobrým výtěžkem za podmínek podle Mitsunobu (Lal, B.; Pramanik, B.N.; Manhas, M.S.; Bose, A.K.
Tetrahedron Lett, 1977, 1977). Tato pozorování dovolují seřazení relativních reaktivit s použitím podmínek podle Mitsunobu ve srovnání s naší metodou. V Mitsunobuvě reakci se reaktivním meziproduktem jeví být alkoxyfosfonium (Hughes, D.L. Org. React. 1992, 42, 335). Tento vysoce reaktivní meziprodukt dovolí snadnou
2o záměnu neaktivovaného sekundárního alkoholu. Takové vysoce reaktivní meziprodukty nemusí být vhodné, pokud je substrátem opticky aktivní elektrony bohatý benzylalkohol.. V takovém případě má vhodně vyváženou reaktivitu fosfát, takže racemizace je ještě potlačena a záměna s azidem proběhne hladce při teplotách mezi 0 až 25 °C.
Obecný postup
OH
- 22 Ar (PhO)2PON3
DBU
N,
Ar' zi
OPO(OPh)2 χ ·υυ-23 Tabulka 1
Sloučenina ALKOHOL3_AZID13
VÝTĚŽEK
X = Hd 99% ee
93.7% ee 94.3% ee
93%
94%
X = meia-OMe® 97.5% ee 96.0% ee X = para-CK3® 97% ee 95% es
X = para-OMe® 99.4{% se 87.5% ee
89%
91%
80%
95.9% ee
- 24 Tabulka 1 (pokračování)
Sloučenina ALKOHOL8_AZlDb_VÝTĚŽEK
O2
2:98 cisirans
O2
97:3h,t cisirans
- 25 Tabulka 1 (pokračování)
| Sloučenina | ALKOHOL’ | AZIDb | VÝTĚŽEK |
| OH | n3 | ||
| 12 | ^CO2Et | ^CO2Et | 87% |
| 99% eei | 98% ee'·* | ||
| 13 | n- dekanol | n-decylazid | 88% |
| 14 | cholesterol | cholesterylazid | 20% |
a) Optická čistota byla stanovena plynovou chromatografií na koloně Cyclodex-B.
b) Poměr enantiomerú byl stanoven HPLC na reverzní fázi po redukci azidu na amin pomocí LiAIH4 a převedení aminu na menthylkarbamát (-menthyl chloroformát, triethylamin). Všechny příklady byly porovnávány s nezávisle připravenými racemickými vzorky.
c) Alkohol byl připraven cestou enantioselektivní redukce ketonu (Mathre D.J.; Thompson, A.S.; Douglas, A.W.; Hoogsteen, K.; Caroll, J.D.; Corley, E.G.; Grabowski, E.J.J. J. Org. Chem. 1993,
58, 2880.
d) Alkohol byl komerční (Aldrich).
e) Alkohol byl přípraven cestou adice asymetrického diaikylzinku podle postupu v: Yoshioka, M.; Kawakita, T.; Ohno, M., Tetrahedron Lett, 1989, 30, 1657 a Takahashi, H.; Kawakita, T.;
Yoshioka, M.; Kobayashi, S.; Ohno, M., tamtéž, 1989, 30, 7095.
- 26 f)
Optická čistota byla stanovena na koloně chiralcel OD.
g) Optická čistota byla stanovena na koloně chiralcel OB.
h) Poměr u alkoholu byl stanoven HPLC na reverzní fázi, poměr u azidu byl stanoven 1H NMR.
i) Azidace probíhaly v THF.
j) Optická čistota byla brána podle údajů firmy Aldrich.
k) Poměr enantiomerú byl stanoven na koloně chiracel crownpack (CR+) po redukci azidu na amin trifenylfosfínem.
Teploty varu (tání) a optické otáčivosti azidů v tabulce 1 jsou
| 10 | následující: | ||
| Sloučenina | Teplota varu/tlak | Otáčivost | |
| (°C/kPa) | |||
| 1 | 65/0,07 | [a]D25 =-69,4 (c = 1,02, hexan) | |
| 2 | 105 - 110/2,00 | [a]D25 = -115,1 (c = 1,02, hexan) | |
| 15 | 3 | 95/0,13 | [ajD25 = +155,5 (c = 1,0, hexan) |
| 4 | [ajD25 = +170,5 (c = 1,0, hexan) | ||
| 5 | 110/0,08 | [a]D22 = +141,2 (c = 0,99, hexan) | |
| 6 | 140/2,00 | [a]D23 = -25,3 (c = 1,1 hexan) | |
| 7 | 100/4,00 | [a]D25 = +99,2 (c = 1,0, hexan) | |
| 20 | 8 | 105/4,67 | [a]D25 = +96,7 (c = 1,0, hexan) |
| 9 | [a]D25 = -125.(c = 1,02, hexan) | ||
| 10 | tání 118-119 | [a]D25 = -232 (c = 1,13, methanol) | |
| 11 | tání 99 - 101 | [a]D25 = -53,9 (c = 1,02, methanol) | |
| 12 | 105 - 110/13,33 | [ajD25 = +17,5(c = 1,03, hexan) | |
| 25 | Zastupuje: |
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKYZpůsob přeměny alkoholové skupiny na odpovídající azítP^Jy Jj'5' inverzí SN2, vyznačující se tím, že obsahuje kfoic ' reakce uvedeného alkoholu I s fosforylazidem II v suchém inertním aprotickém rozpouštědle v přítomnosti akceptoru protonů, který je v tomto rozpouštědle rozpustný, při teplotě od -20 do 100 °C, po dostatečně dlouhou dobu, aby vznikl azid lil, ve kterém je výsledkem inverze SN2 hvězdičkou označený invertovaný uhlík, kdea) R1 znamená (7 až C3 lineární nebo rozvětvený alkyl, 5 až 10 členný monocyklický nebo bicyklický kondenzovaný aromatický nebo heteroaromatický kruh, ve kterém mohou být nezávisle obsaženy následující heteroatomy: 1 až 4 dusíkové atomy, 1 atom síry, 1 atom kyslíku, 1 až 2 atomy dusíku a 1 atom síry, nebo 1 až 2 atomy dusíku a 1 atom kyslíku; kde uvedený kruh může.být substituován 1 až 3 substituenty, označenými X, Y nebo Z, kterými jsou nezávisle vodík, halo (znamená atom Br, Cl nebo F), trihalo-Ci alkyl, Cí až Ca alkyl, Cí až C3 alkoxyskupina, NH-CO-Ct - C3 alkyl, NH-CO-fenyl, NH-CO-OC, - C3 alkyl, N(CO-Ci - C3 alkyl)2, N(COfenyl)2, OCO-fenyl, nebo kde X a Y mohou- 28 10 znamenat 1,2-methylendioxoskupinu; kde Cí až C8-------------------------alkylové nebo fenylové radikály v uvedených substituentech mohou být dále substituovány 1 až 3 halo, Cí až C8 alkoxylem, a navíc v případě fenylu (?! až C8 alkylem;b) R2 znamená COOCi - C8 alkyl, Cí až C8 alkyl, Cí až C8 alkylkarbonyl, a v případě že R1 je aromatickým nebo heteroaromatickým kruhem, R2 může býtR5-(CH)n-COOCi - C8 alkyl, ve kterém n = 1 až 5, R5 je vodík, Ct až C8 alkyl, a kde R2 může být také Cí až C3 alkylenový řetězec, znázorněný plnou křivkou, který může v řetězci obsahovat jeden atom síry nebo jeden atom kyslíku, připojený k R1, kde R1 je 5 až 10 členný monocyklický nebo bicyklický kondenzovaný aromatický kruh v ortho poloze vzhledem k uvedené alkoholové skupině za vytvoření 5 až 6 členného nearomatického kondenzovaného kruhu;c) R3 a R4 znamenají nezávisle Cí až C8 alkyl nebo fenyl, který může být substituován 1 až 3 substituenty jako jsou Cí až C8 alkoxylová skupina, halo, trihalo-Ci alkyl, a navíc v případě fenylu Cí až C8 alkyl;kde uvedený způsob se provádí v nepřítomnosti dialkylazodikarboxylátu.
- 2. Způsob přeměny podle nároku 1 v y z n a č u j í c í se tím, že oba radikály R3 a R4 jsou fenyly.-29 10
- 3. Způsob přeměny podle nároku 1 v y z π a č uj í c í se tím, že teplota je v rozmezí 20 až 50 °C.
- 4. Způsob přeměny podle nároku 1 vyz n a č uj íc í se tím, že akceptorem protonů je Cs až C10 diazabicykloalkan nebo alken, guanidin, který je 1 - 5 substituovaný Ci až C3 alkylem, C4 až C9 heteroaromatická dusíkatá sloučenina, nebo pyridin, mono nebo disubstituovaný Οί až C4 alkylaminem.
- 5. Způsob přeměny podle nároku 1 vyznačující se tím, že rozpouštědlem je C5 až Ci2 nasycený uhlovodík, C6 až Ci0 aromatický uhlovodík, který může mít jako substituenty 1 až 3 halo nebo Ci až C4 alkyly, 1 až 4 halogenovaný Ci až C6 alkan, C4 až C6 přímý nebo cyklický ether, N,N-di-Ci C2 alkylformamid, N,N-di-Ci - C2 alkylacetamid, Ci až C2 alkylnitril.
- 6. Způsob přeměny podle nároku 1 v y z n a č u j í c í se tím, že zbytkem R, je aromatický nebo heteroaromatický kruh ze skupiny: fenyl, naftyl, pyridyl, pyrryl, furyl, thienyl, isothiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, tetrazolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, chinolyl, isochinolyl, benzofuryl, isobezofuryl, benzothienyl, pyrazolyl, indolyl, isoindolyl, purinyl, karbazolyl, isoxazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, a 1,4-benzodiazepinyl, kde skupina NH indolylové, isoindolylové, purinylové, karbazolylové nebo benzodiazepinylové skupiny je chráněna odštěpitelnou Ci až C4 alkanoylovou skupinou.
- 7. Způsob přeměny podle nároku 1 v y z n a č uj í c í se tím, že alkoholem I je alkohol ze skupiny:kde G je C2 až C4 alkylen, který je možno nahradit Ci až C3 alkylem a zmíněný alkylenový řetězec může v kruhu obsahovat S(O)„, kde π = 0 až 2.kde G je definováno výše;- 32 -------------OH ________________ _________CH3^C00CrCa alkylOHR .OHR2- 33 OH a výsledkem reakce je odpovídající azid III s invertovaným atomem uhlíku, který sousedí s azoskupinou.
- 8.Způsob přeměny podle nároku 7 vyznačující se tí m , že alkoholem I je alkohol ze skupiny:OH kde X znamená vodík, p-CF3, p-CH3, m-0CH3, p-OCH3 a kde vlnovka může být alfa nebo beta vazbaOH h2cx^cooc2h5OHY kde X znamená vodík, p-CF3, p-CH3, m-0CH3. p-OCH3 a kde X a Y mohou dohromady znamenat 1,2methylendioxo-skupinu a kde vlnovka může být alfa nebo beta vazba.- 35 a odpovídající invertovaný azid je:Nr kde X znamená vodík, p-CF3, p CH3, m-0CH3, p-OCH3Nr n3I II C°2=í- 37 9. Sloučenina struktury:, neboI ; · llda i '--— ; 0Η3ΛΠ SAWQHd a vy oI
- 9 6 ||! Z 2 kde X a Y nezávisle znamenají vodík, p-CF3, p-CH3, mOCH3, p-OCH3, kde X a Y mohou dohromady znamenat 1,2is methylendioxoskupinu kde vlnovka múze být alfa nebo beta vazba.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/089,315 US5391772A (en) | 1993-07-08 | 1993-07-08 | Converting an alcohol to an azide with SN 2 inversion using a phosphoryl azide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ5196A3 true CZ5196A3 (en) | 1996-06-12 |
Family
ID=22216969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ9651A CZ5196A3 (en) | 1993-07-08 | 1994-07-05 | Conversion process of alcohol to azide |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5391772A (cs) |
| CN (1) | CN1062268C (cs) |
| AU (1) | AU7254994A (cs) |
| BR (1) | BR9406927A (cs) |
| CZ (1) | CZ5196A3 (cs) |
| FI (1) | FI960050A (cs) |
| SK (1) | SK896A3 (cs) |
| WO (1) | WO1995001970A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5986088A (en) * | 1997-03-25 | 1999-11-16 | Eisai Co., Ltd. | Process for the preparation of azide derivatives |
| ES2177415B1 (es) * | 2000-09-04 | 2004-10-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de 4-alquilamino-5, 6-dihidro-4h-tieno-(2,3b)-tiopiran-2-sulfonamida-7-dioxidos, e intermedios. |
| US7070941B2 (en) * | 2003-11-17 | 2006-07-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for tagging via azido substrates |
| US8841468B2 (en) * | 2010-06-23 | 2014-09-23 | Physical Sciences, Inc. | Synthesis of an azido energetic alcohol |
| WO2014073001A1 (en) * | 2012-11-07 | 2014-05-15 | Council Of Scientific & Industrial Research | 2, 2'-bis (4-hydroxyphenyl) alkyl azides and process for the preparation thereof |
| CN104341360A (zh) * | 2013-07-31 | 2015-02-11 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种卢非酰胺的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5157129A (en) * | 1990-04-18 | 1992-10-20 | Merck & Co., Inc. | Enantiospecific synthesis of s-(+)-5,6-dihydro-4-(r-amino)-4h-thieno(2,3-b)thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxide |
-
1993
- 1993-07-08 US US08/089,315 patent/US5391772A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-07-05 AU AU72549/94A patent/AU7254994A/en not_active Abandoned
- 1994-07-05 BR BR9406927A patent/BR9406927A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-07-05 SK SK8-96A patent/SK896A3/sk unknown
- 1994-07-05 CN CN94192719A patent/CN1062268C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-05 WO PCT/US1994/007524 patent/WO1995001970A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-07-05 CZ CZ9651A patent/CZ5196A3/cs unknown
-
1996
- 1996-01-05 FI FI960050A patent/FI960050A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI960050A0 (fi) | 1996-01-05 |
| WO1995001970A1 (en) | 1995-01-19 |
| AU7254994A (en) | 1995-02-06 |
| SK896A3 (en) | 1996-07-03 |
| US5391772A (en) | 1995-02-21 |
| CN1126992A (zh) | 1996-07-17 |
| BR9406927A (pt) | 1996-09-10 |
| FI960050A (fi) | 1996-01-05 |
| CN1062268C (zh) | 2001-02-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6986045B2 (ja) | キナーゼを修飾する１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体の合成 | |
| BR0316902A (pt) | Processos para preparar (+)duloxetina e hidrocloreto de (+)duloxetina, sal de ácido quiral e (+)duloxetina, di-p-toluil tartarato de (+)duloxetina, (+)duloxetina e composição farmacêutica | |
| NO20011271D0 (no) | FremgangsmÕte for fremstilling av ren citalopram | |
| CN101484445A (zh) | 吡咯烷取代的黄酮的对映选择性合成 | |
| US20030009034A1 (en) | Transition metal mediated process | |
| RU2369598C2 (ru) | Способ получения n-замещенных 2-цианопирролидинов | |
| CZ5196A3 (en) | Conversion process of alcohol to azide | |
| CN105777544B (zh) | 一种s-(+)-氟比洛芬酯的制备方法 | |
| CN107250100A (zh) | 制备nep抑制剂的工艺和中间体 | |
| US20030109714A1 (en) | Transition metal mediated process | |
| RU2006114673A (ru) | Новые производные 4а,5,9,10,11,12-гексагидробензофуро-[3a,3,2][2]бензазепина, способ их получения, а также их применение для получения лекарственных средств | |
| JPS6030666B2 (ja) | 光学活性メルカプトカルボン酸の製造法 | |
| JPH0421691A (ja) | ホスファチジルコリン誘導体の製造方法 | |
| US20120035261A1 (en) | Deuterium-enriched saxagliptin | |
| AU2002309420B2 (en) | New compounds useful in reflux disease | |
| CN103476260A (zh) | 用于制备丙型肝炎病毒抑制剂的方法 | |
| US20090076097A1 (en) | Deuterium-enriched atazanavir | |
| US3842096A (en) | Process for preparing 2-imino-1,3-dithietanes | |
| JPS5982365A (ja) | 新規なラセミ分割ケト化合物およびその製法 | |
| DK146851B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylaminer eller deres syreadditionssalte af en- eller flerbasiske, fysiologisk acceptable syrer | |
| CN111777638A (zh) | 喹啉类化合物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
| JP2011519341A (ja) | ２−（第一級／第二級アミノ）ヒドロカルビル）−カルバモイル−７−オキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸誘導体の調製方法 | |
| KR100315053B1 (ko) | 트리플루오로아세트산 테트라알킬플루오로 포름아미디늄 및 그의 제조방법 | |
| DE10323701A1 (de) | Verfahren zur Synthese heterocyclischer Verbindungen | |
| US2268990A (en) | Secondary and tertiary 3-amino-methyl-polyhydroxy-phthalides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |