SK896A3 - Alcohol to azide sn2 conversion - Google Patents

Alcohol to azide sn2 conversion Download PDF

Info

Publication number
SK896A3
SK896A3 SK8-96A SK896A SK896A3 SK 896 A3 SK896 A3 SK 896A3 SK 896 A SK896 A SK 896A SK 896 A3 SK896 A3 SK 896A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
azide
alcohol
group
phenyl
Prior art date
Application number
SK8-96A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew S Thompson
Edward J Grabowski
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of SK896A3 publication Critical patent/SK896A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/04—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being saturated
    • C07C247/06—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Spôsob konverzie alkoholovej skupiny na zodpovedajúci azid pomocou SN2 inverzie
Oblasť techniky
Vynález sa týka nového spôsobu prípravy azidov zo zodpovedajúcich benzylalkoholov alebo α-hydroxyalkylesterov inverziou SN2 použitím fosforylazidu a akceptora protónov vo vhodnom rozpúšťadle.
Doterajší stav techniky
Syntéza perorálne účinného inhibítora elastázy nas ledu-
júceho vzorca I bola opísaná v Shah S. K., Dorn C. P., Finke
P. E., Hale J. J., Hagman V. K., Brause K. A., Chandler
G. 0., Kissinger A. L., Ashe B. M., Veston H., Knight V . B. ,
Maycock A., L., Dellea P. S., Flecher D. S., Hand K. M. ,
Mumford R. A. , Underwood D., J., Doherty J. B., J. Med .
Chem. 1992, 35, 3745 :
(I)
Priebeh prípravy úzko príbuzných aktívnych derivátov vyžadoval amín 3 v enantiomérnej forme, vyrobiteľný teoreticky cez azid 2.
(2^
Prvý pokus na prípravu amínu spočíval v aktivácii alkoholu 1 známou metódou uskutočnenia na sulfonát a následnou zámenou s alkalickým azidom. Tento postup však nebolo možné použiť, pretože aktivovaný alkohol sa rozkladal pri oveľa nižších teplotách, než ktoré boli potrebné pri zámene (rozklad bol pozorovaný pri 0 °C).
Z literatúry bolo známych niekoľko metód na konverziu alkoholov na azidy, pri ktorých bola zachovaná optická aktivita, u na elektróny bohatých benzylalkoholov. Najlepším predchodcom sa zdala byť zámena podľa Mitsunobu s azidovým nukleofilným činidlom. (V prvom príklade, kde sa pripravoval ekvivalentný amín za podmienok podľa Mitsunobu, sa používal ftalimid: Mitsunobu 0., Vada M., Sano T. J., Am. Chem. Soc. 1972, 94, 679. Substitúciu podľa Mitsunobu ďalej revidoval Hughes. V jeho článku je možné nájsť odkazy na premenlivosť tvorby väzieb C-N: Hughes D. L., Org. React. 1992, 42, 335). Prvýkrát sa darí zaviesť azidovú skupinu za podmienok podľa Mitsunobu za použitia kyseliny azidovodikovej ako zdroja azidu podľa Loibner H., Zbíral E., Helvetica Chimica Acta, 1977, 60, 417 a táto metóda môže byť rozšírená na chirálne a-aryletylamíny podľa Chen C. P., Prasad K., Repic 0. 0., Tetrahedron Letí, 1991, 32, 7175. Alternatívne ku kyseline azidovodikovej je možné použiť difenylfosforylazid (DPPA) podľa Lal B., Pramanik B. N., Manhas M. S., Bosse A. K., Tetrahedron Lett., 1977, 1977 a komplexu azidu zinku s bis-pyridínom podľa Viaud M. C., Rollin P., Synthesis, 1990, 130.
Aplikácia podmienok podľa Bosého a ďalších (Lal B., Pramanik B. N., Manhas M. S., Bosé A. K., Tetrahedron Lett., 1977, 1977) na náš substrát viedli nežiadúcim smerom k eliminačnému produktu 5 a recemickému azidu 4, t.j.
n3
Ar
(PhO)2PON2/DBU)
91% výťažok
97% ee
EtO2CN=NCO2Et' (PhO)2PON3/PPh3
84% výťažok
82% ee
6-8%
Podľa modifikovanej metódy podľa Bosého boli k roztoku * dietylazodikarboxylátu a DPPA v THF pri 0 °C postupne pridávané alkohol 1 a trifenylfosfín. Po 30 minútach bol produkt *♦ izolovaný do vody. Azid 4 bol izolovaný s výťažkom 81 % s čistotou len 82 %. Nežiadúcim produktom reakcie bolo tiež 6 až 8 % olefínu 5. Naviac bol azid kontaminovaný šesťnásobkom svojej hmotnosti Mitsunobuovými vedľajšími produktami, takže bolo nutné použiť rozsiahle chromatografické čistenie. Nežiadúca strata optickej aktivity rovnako ako tvorba olefínov bola pripisovaná vysoko reakčným medziproduktom, ktoré môžu viesť k postupu reakcie rozdielnymi mechanizmami ionizačným (SNI) a substitučným (SN2).
Je požadovaný taký spôsob konverzie alkoholu na azid, ktorý prebieha mechanizmom čistej inverzie konfigurácie SN2, čo sa prejaví vysokým výťažkom a enantiomérnou čistotou výsledného azidu.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvorí spôsob konverzie alkoholovej skupiny na zodpovedajúci azid inverziou SN2. Bolo zistené, že Mitsunobuovým podmienkam, ktoré vyžadujú použitie dialkyldiazodikarboxylátu a trifenylfosfínu je možné sa vyhnúť a použitie difenyldifosforylazidu v prítomnosti organického akceptora protónov poskytuje priamo a neočakávane vynikajúce výsledky. Spôsob konverzie alkoholu na azid vysokej enantiomérnej čistoty v podstate inverziou SN2 je možné uskutočniť rozpustením alkoholu (1 ekvivalent) a DPPA (1,2 ekvivalentu) v suchom aprotickom rozpúšťadle, napríklad toluéne, na výslednú koncentráciu alkoholu približne 0,5 až 1 mol/1 a pridaním mierneho prebytku ekvivalentu 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-3-enu (DBU) k zmesi. Po niekoľkohodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes jednoducho spracuje premytím vodou a odohraním produktu. Pre vyššie uvedený príklad sa po 5 hodinovom miešaní pri teplote 23 °C izoluje azid 4 s 91 % výťažkom pomocou jednoduchého premytia vodou. Optická čistota azidu bola 97 % ee (prebytok enantioméru (enantiomeric excess) žiadaného izoméru) a eliminačného produktu 5 bolo menej než 1 %.
Vynález poskytuje spôsob konverzie alkoholovej skupiny na zodpovedajúci azid inverziou SN2, ktorý obsahuje krok:
reakcie uvedeného alkoholu I s fosforylazidom II v suchom inertnom aprotickom rozpúšťadle v prítomnosti akceptora protónov, ktorý je v tomto rozpúšťadle rozpustný, pri teplote od -20 °C do 100 °C, po dostatočne dlhú dobu, aby vznikol azid III, v ktorom je výsledkom inverzie SN2 hviezdičkou označený invertovaný uhlík, kde:
a) znamená členný aromatický
C^-Cg lineárny alebo rozvetvený alkyl, 5 až monocyklický alebo bicyklický kondenzovaný alebo heteroaromatický kruh, v ktorom môžu byť obsiahnuté nasledujúce heteroatómy: 1 až 4 dusíkové atómy, 1 atóm síry, 1 atóm kyslíka, 1 až 2 atómy dusíka a 1 atóm síry alebo 1 až 2 atómy dusíka a 1 atóm kyslíka, kde tento kruh môže byť substituovaný 1 až 3 substituentmi, označenými X, Y alebo Z, ktorými sú nezávisle vodík, halogén (Br, C1, F), trihalogén-C^alkyl, C^-Cgalkoxyskupina, NH-CO-C-^-Cgalkyl, NH-CO-fenyl, NH-CO-O-C1-Cgalkyl, NH-CO-fenyl, N(CO-C1-Cgalkyl)2, N(CO-fenyl)2, O-CO-fenyl alebo kde X a Y môžu znamenať 1,2-metyléndioxoskupinu, kde C^-Cgalkylové alebo fenylové radikály v uvedených substituentoch môžu byť ďalej substituované 1-3-halogénom, C-^-Cgalkoxylom a naviac v prípade fenylu C^-Cgalkylom;
b) R^ znamená COOC-^ - Cgalkyl, C^-Cgalkyl, C^-Cgalkylkarbonyl a v prípade, že R3 je aromatickým alebo heteroaromatic'•y kým kruhom, R môže byť
R5 (CH)n-COOC^-Cgalkyl, v ktorom n = 1 až 5, R3 je vodík, Cf-Cgalkyl a kde R môže byť tiež C-^-Cgalkylénový reťazec, znázornený plnou krivkou, ktorý môže v reťazci obsahovať jeden atóm síry alebo jeden atóm kyslíka, pripojený k R^, keď R3 je 5 až 10 členný monocyklický alebo bicyklický spojený aromatický kruh v orto polohe vzhľadom k uvedenej alkoholovej skupine, za vytvorenia 5 až 6 členného kondenzovaného spojeného kruhu;
c) R3 a R4 znamenajú nezávisle C-^-Cgalkyl alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný 1 až 3 substituentmi ako sú
C^-Cgalkoxylová skupina, halogén, trihalogén-C-^alkyl a naviac v prípade fenylu C-^-Cgalkyl;
kde uvedený spôsob sa vykonáva v neprítomnosti dialkylazodikarboxylátu.
alebo kde
X a Y znamenajú nezávisle vodík, p-CFj, p-CH^, m-OCH-j, p-OCH^ a kde X a Y môžu spolu znamenať 1,2-metyléndioxoskupinu.
Vlnovky znamenajú alfa alebo beta väzbu.
O mechanizme spôsobu podľa vynálezu sa predpokladá, že začína tvorbou fosfátu alkoholu a uvoľnením soli kyseliny azidovodíkovej s DBU. V substráte s relatívnym nedostatkom elektrónov bol tento fosfátový medziprodukt pozorovaný metódou NMR; pre zlúčeniny 3 a 4 v tabuľke 1 tvorí benzylový protón fosfátu pár s fosforom a objavuje sa zjavný kvartet v δ = 5,5 ppm.
Uvoľnená azidová soľ sa podobá kvartérnemu azidu amónnemu, ktorý sa do určitej miery rozpúšťa v organických rozpúšťadlách. To vedie pri laboratórnej teplote k zámene dostatočne reaktívnej fosfátovej skupiny azidom, ktorý je vo forme, rozpustnej v organickom rozpúšťadle.
Bolo zistené, že azid, generovaný na mieste (in situ) úplne zamení fosfát, bez toho, aby bol potrebný ďalší zdroj azidu, t.j. azidu alkalického kovu, NH^ alebo azidu sodného. Hneď ako je zámena pri konci (v zlúčeninách 3 a 4 je benzylový metín v δ = 4,3 ppm), tvorí sa soľ DBU a difenylfosfátu. Táto soľ je vo vode rozpustná a môže byť jednoducho od stranená premytím vodou, bez toho, aby bolo potrebné rozsiahle chromatografické oddeľovanie. Každý prebytok DBU je možné odstrániť kyslým praním a zvyšok je reakčný produkt azid len s malým obsahom pôvodne použitého prebytku DPPA. Analyticky čisté vzorky azidu je možné získať chromatografiou na silikagéli. Okrem jednoduchosti reakcie získame naviac proti Mitsunobuovej reakcii oveľa menej vedľajších produktov, vyšší výťažok a zachovanú enantiomérnu čistotu požadovaného inverzného produktu.
Výťažky reakcie, vykonanej týmto spôsobom, sú od 60 do 95 % teórie, počítané na východiskový alkohol.
Enantiomérny prebytok (ee) je množstvo voľného žiadaného opticky aktívneho izoméru, ktoré je prítomné mimo racemát. Napríklad 96 % ee znamená, že sú prítomné 2 % každého enantioméru a 96 % čistého žiadaného enantioméru.
Alkohol pri reakcii, vykonanej týmto spôsobom, podlieha reakčnému mechanizmu SN2, pri ktorom dôjde k inverzii uhlíka spojeného s alkoholovou skupinou na výsledný azid. Alfa alkohol teda prejde na beta azid a beta alkohol na alfa azid.
Alkohol používaný v tomto spôsobe má štruktúru
OH
Ί 9 kde R a R sú definované vyššie.
Používaný termín C^-Cgalkyl znamená priame alebo vetvené alkyly ako metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, izohexyl, heptyl, oktyl, izooktyl a podobne. S výhodou sa používa metyl.
Používaný termín C^-Cgalkoxy znamená vyššie uvedený -Cgalkylový radikál naviazaný na éterový radikál a zahrňuje: metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, s-buxoxy, x-buXoxy, peníoxy, hexoxy, izohexoxy, hepíoxy, okxyloxy, izookxyloxy a podobne. S výhodou sa používa mexoxy
Používaný termín halogén znamená fluór, chlór alebo bróm. S výhodou sa používa fluór.
Používaný termín monocyklické alebo bicyklické kondenzované aromaxické hexeroaromaxické kruhy, používaný vo vynáleze, zahrňuje:
fenyl, nafryl, pyridyl, pyrol, furyl, tienyl, izoxiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, xexrazolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, chinolyl, izochinolyl, benzofuryl, izobenzofuryl, benzojienyl, pyrazolyl, indolyl, izoindolyl, purinyl, karbazolyl, izoxazolyl, benzxiazolyl, benzoxazolyl, Xiazolyl, oxazolyl a 1,4-benzodiazepinyl, kde skupina NH v indolovej, izoindolylovej, karbazolylovj alebo benzodiazepinylovej skupine je v priebehu reakcie chránená odšxiepixeľnou -C^alkanoylovou skupinou, napríklad aceXylom. Alkanoylová skupina môže byť ľahko odsXránená bežnou miernou alkalickou hydrolýzou, napríklad sxykom s rozXokom hydroxidu sodného.
S výhodou sa používajú aromaxické/hexeroaromaxické kruhy zo skupiny fenylu, nafxylu, furylu, tiofenylu, benzoxienylu a benzofurylu.
Alkohol sa s výhodou volí z
OH
OH
OH
kde G je C2-C4alkylén, ktorý je možné nahradiť C-^-C^alkylom a zmienený alkylénový reťzec môže v kruhu obsahovať S(0)n, kde n = 0 až 2.
kde G je definované vyššie
OH
R2
kde výsledkom je zodpovedajúci produkt III s invertovaným atómom uhlíka susediaceho s azidom.
Zvlášť výhodné je, pokiaľ alkohol je zo skupiny:
kde X znamená vodík, p-CF^, p-CH^, m-OCH^ a kde vlnovka môže byť alfa alebo beta väzba
OH
O
OH
OH
H3CX~XCOOC2H5
kde X znamená vodík, p-CF^, p-CH^, m-OCH^ a kde X a Y môžu spolu znamenať 1,2-metyléndioxoskupinu a kde vlnovka môže byť alfa alebo beta väzba.
a zodpovedajúci invertovaný azid je:
kde X znamená vodík, p-CF^, p-CH3, m-OCH3, p-OCH3
ν3
H3CxIxCOOC2H5
Predmetom vynálezu sú tiež nasledujúce nové zlúčeniny:
kde X a Y môžu nezávisle znamenať vodík, p-CF3, p-CHj, m-OCH3, p-OCH3 a kde X a Y môžu spolu znamenať 1,2-metyléndioxoskupinu a kde vlnovka môže byť alfa alebo beta väzba.
Používaný fosforylazid je vzorca:
(R30)(R4O)P(O)N3 kde R3 a R4 znamenajú nezávisle C^-Cgalkyl alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný 1 až 3 substituentmi ako sú C-^-Cgalkoxy, halogén, trihalogén-C-^alkyl a v prípade fenylu naviac C^-Cgalkyl. S výhodou znamenajú R3 a R4 oba fenyl.
Fosforylazidy, obsiahnuté vyššie uvedeným opisom, sú buď v danej oblasti techniky dostatočne známe alebo môžu byť pripravené v danej oblasti techniky opísanými metódami.
Ako zástupcov fosforylazidov uvádzame:
difenylfosforylazid di(p-metoxyfenyl)fosforylazid di(p-fluórfenyl)fosforylazid di(p-tolyl)fosforylazid dietylfosforylazid di(n-butyl)fosforylazid di(p-CF3fenyl)fosforylazid di(2,4-dichlórfenyl)fosforylazid a ďalšie.
S výhodou sa používa difenylfosforylazid.
Akceptorom protónov pri reakcii môžu byť: Cg-C^gdiazabicykloalkány, Cg-C10diazabicykloalkény, 1 až 5 C-j,-C3alkylom substituované guanidíny, C^-Cgheteroaromatické zlúčeniny obsahujúce dusík alebo pyridíny, mono- alebo disubstituované C1-C4alkylamíny. Všetky tieto akceptory protónov sú buď v danej oblasti dostatočne známe alebo môžu byť pripravené v danej oblasti techniky opísanými metódami.
Ako príklady uvádzame:
1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU)
1.4- diazabicyklo[2,2,0]oktán (Dabco)
1.5- diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN)
1,1-dimetylguanidín
1,1,3,3-tetrametylguanidin
1,1,3,3,4-pentametylguanidín pyridín chinolín
4-(dimetylamino)pyridín
4-(dietylamino)pyridín
S výhodou sa používa DBU a Dabco.
Pri reakcii sa používajú teploty v rozmedzí od -20 do 100 C, s výhodou od 20 do 50 °C a zvlášť výhodne teplota miestnosti.
Pre alkohol, fosforylazid a akceptor protónov sa pri reakcii používa suché, inertné, aprotické rozpúšťadlo. Použiteľné rozpúšťadlá zahrňujú ^-5~^'i2nasýten® uhľovodíky, Cg-C^Q aromatické uhľovodíky, ktoré môžu byť substituované 1 až halogénom (Br, Cl, F) alebo C-^-C^alkylovými substituentmi, 1 až 4 halogenované C^-Cg priame alebo cyklické alkány, C4-Cg priame alebo cyklické étery, C-^-C2 N,N-dialkylf ormamidy , C^-C2 N, N-dialkylacetamidy alebo C-^-C2alkylnitrily.
Tieto rozpúšťadlá sú komerčne dostupné a zahrňujú hexán, benzén, toluén, m-xylén, p-xylén, naftalén, chlórbenzén, o-dichlórbenzén, metylénchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, chlórcyklohexán, dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán (THF), 1,2-dimetoxyetán, N,N-dimetylformamid, N,N-dietylformamid, N,N-dimetylacetamid, N,N-dietylacetamid, acetonitril a podobne. S výhodou sa používajú THF a toluén.
Reakcia sa s výhodou vykonáva v suchej inertnej atmosfére s obsahom suchého dusíka.
Používajú sa bežné aparatúry.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ilustrujú hlavnú myšlienku vynálezu a nesmú sa chápať ako limitujúce pre rámec alebo zmysel vynálezu.
Všeobecný postup azidácie, - používaný v príkladoch je nasleduj úci.
Všeobecný postup
Alkohol (1 mmol) a difenylfosforylazid (1,2 mmol) sa rozpustil v 2 ml suchého rozpúšťadla (toluén alebo THF). K zmesi pod dusíkom sa pridá nezriedený 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-undec-7-en (1,2 mmol). Zmes sa mieša pri 20 °C až do skončenia reakcie, typicky 12 hodín. Zmes sa zriedi 3 ml toluénu a premyje sa 2x3 ml vody a 3 ml 5% HC1. Organická vrstva sa vo vákuu zakoncentruje a čistý azid sa získa chromatografiou na silikagéli. Typický výťažok je 80 až 95 % a prebytok enantioméru 80 až 99 %. Všeobecný postup je ďalej uvedený pre alkoholy typu 1-aryl-l-hydroxypropánbenzylov (Ar = aryl).
Táto reakcia je rozšírená na celý rad alkoholov rozdielnej štruktúry, uvedených v tabuľke 1. Príklady zúčenín 1 až 5 zahrňujú rozpätie od alkoholov s nedostatkom elektrónov (para-CF^) po alkoholy bohaté na elektróny (para OMe). Benzylalkohol, naviazaný na metametoxysubstituovanú fenylovú skupinu (zlúčenina 3) bol nedávno použitý v spojení s Mitsunobuovou zámenou na demonštráciu chirálnej syntézy amínov (Chen C. P., Prasad K, Repic 0., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 7175). Meta-metoxy substituent však v skutočnosti priťahuje elektróny (kladná Hammetova hodnota ) a je menej náchylný na racemizáciu než substituovaný fenyl (Lowry T. M., Richardson K. S., Mechanism and Theory in Organic Chemistry , 2,. vydanie Harper and Row. , 1981, str. 134). Ukázali sme použitie metódy pre všeobecnejšiu skupinu benzylalkoholov. Je jasné, že substráty nemusia byť pre úspešnú konverziu bohaté na elektróny. Zmeny elektrónovej štruktúry u rôznych substituentov na arylovom kruhu však ovplyvňujú rýchlosť kroku zámeny. Vo všetkých prípadoch sa fosfát vytvoril počas hodiny, ale zlúčenina 1 (para-CF^) vyžadovala na skončenie výmeny teplotu 40 “C, zatiaľ čo príprava zlúčeniny 1 (para-OMe) bola skončená pri teplote 0 °C v priebehu niekoľkých hodín. Zlúčeniny 7 až 9 predstavujú rozšírenie smerom k na elektróny bohatým heterocyklom.
Racemizácia bola typicky menšia než 2 % vo všetkých príkladoch okrem zlúčeniny 5 (p-metoxyfenol) a zlúčeniny 8 (furán, substituovaný v polohe 2). V týchto príkladoch vzniklo 5 %, prípadne 10 % opačných enantiomérov. Zlúčeniny 10 až 11 ukazujú metódu za použitia rôznych medziproduktov (Blacklock T. J., Sohar S., Butcher J. V., Lamanec T., Grabowski E. J. J., J. Organ. Chem., 1993, 58, 1672). Úplnej inverzii podliehajú tak C-4 cis, ako aj trans alkoholy. Tieto diastereoméry vylučujú možnosť napadnutia azidu selektívne z a strany (Blacklock T. J., Sohar S., Butcher J. V., Lamanec T., Grabowski E. J. J., J. Organ. Chem., 1993, 58, 1672). To je v súčasnosti najvyššia úroveň stereochemickej kontroly, publikovaná na zavádzanie C-4 amínov do týchto molekúl. Metóda môže byť rozšírená na získanie chránených aminokyselín (zlúčenina 12). V tomto prípade esterová skupina dostatočne aktivuje hydroxylovú skupinu na zámenu bez priľahlého fenylového kruhu. Pre príklad zámeny a-hydroxyesteru amínovým ekvivalentom viď.: Effenberg F., Burkhard U., Villfahrt J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1983, 22, 65. Pre príklad zámeny s HN3 podľa Mitsunobu viď.: Fabiano E., Golding B. T., Sadeghi M. M., Synthesis 1987, 190. Pre príklad použitia chráneného hydroxylamínu za podmienok podľa Mitsunobu viď.: Kolasa T., Miller M. J., J. Org. Chem., 1987, 52, 4978. Pre príklad použitia p-nitrobenzénsulfonátu viď.: Hoffmann R. V., Kim H. 0., Tetrahedron 1992, 48, 3007. Na prípravu azidových derivátov aminokyselín presunom diazoskupiny viď. : Zallom J. , Roberts D. C. , J. Org. Chem. , 1981, 46, 5173. Pretože produkty sú náchylné na epimerizáciu (viď. Fabiano E., Golding B. T., Sadeghi M. M., Synthesis 1987, 190), bol použitý mierny nedostatok bázy (0,98 ekviva lentu).
Primárny alkohol v zlúčenine 13 tvoril azid v toluéne alebo THF pri teplote miestnosti veľmi pomaly (5% konverzia po 24 hodinách). Použitie podmienok, výhodnejších na zámenu SN2 (DMF pri 65 °C po dobu 3 hodín), viedlo k úplnému dokončeniu tvorby azidu. (Pokiaľ boli zmiešané DPPA a DBU v polárnom rozpúšťadle, ako CH3CN alebo DMF bez prítomnosti alkoholu, dochádzalo k vývoju plynu. Báza by vždy mala byť pridávaná ako posledná). Sekundárny alkohol tvoril azid s nízkym výťažkom dokonca aj za tvrdších podmienok (zlúčenina 14, DMF pri 125 °C po dobu 18 hodín). Tento substrát však tvorí azid s dobrým výťažkom za podmienok podľa Mitsunobu (Lal B., Pramanik B. N., Manhas M. S., Bosé A. K., Tetrahedron Lett., 1977, 1977). Tieto pozorovania dovoľujú zoradenie relatívnych reaktivít za použitia podmienok podľa Mitsunobu v porovnaní s metódou podľa vynálezu. V Mitsunobuovej reakcii sa reaktívnym medziproduktom javí byť alkoxyfosfónium (Hughes D. L., Org. React., 1992, 42, 335). Tento vysoko reaktívny medziprodukt dovolí ľahkú zámenu neaktivovaného sekundárneho alkoholu. Takéto vysoko reaktívne medziprodukty nemusia byť vhodné, pokiaľ je substrátom opticky aktívny na elektróny bohatý benzylakohol. V takomto prípade má vhodne vyváženú reaktivitu fosfát, takže racemizácia je ešte potlačená a zámena s azidom prebehne hladko pri teplotách medzi 0 až 25 C.
Všeobecný postup
_____ n3
Ar
Tabuľka 1
Zlúčenina ALKOHOL________AZlDb________VÝŤAŽOK
X = meta-OMee 97.5% ee
X = para-CH3® 97% ee
X = para-OMe® 99.4f% ee
99.5% ee
OH
O
97.4% ee®
98.7% ee
94.3% ee
94%
96.0% ee
87.6% ee
89%
91%
80%
96.9% ee
Tabuľka 1 - pokračovanie
Zlúčenina ALKOHOL·3 . AZIDb_________VÝŤAŽOK , ,
99.6% es ®·9
N.
71.3% es
92%
OH
2:98h cislrans
92%
Tabuľka 1 - pokračovanie
Zlúčenina alkohol3 AZIDb VÝŤAŽOK
OH n3
12 ^CO2Et CO2Et 87%
99% eej 98% eei k
13 n- dekanol n-decylazid 88%
14 cholesterol cholesterylazid 20%
a) Optická čistota bola stanovená plynovou chromatografiou na kolóne Cyclodex-B.
b) Pomer enantiomérov bol stanovený HPLC na reverznej fáze po redukcii azidu na amin pomocou LiAlH^ a premene arninu na metylkarbamát (metyl chloroformát, trietylamín). Všetky príklady boli porovnávané s nezávisle racemickými vzorkami.
c) Alkohol bol pripravený cestou enantioselektívnej redukcie ketónu (Mathre D. J., Thompson A. S., Douglas A. V., Hoogsteen K., Caroll J. D., Corley E. G., Grabowski E. J. J., J. Org. Chem. , 1993, 58, 2880.
d) Alkohol bol komerčný (Aldrich).
e) Alkohol bol pripravený cestou adície asymetrického dialkylzinku podľa postupu v: Yoshioka M. , Kawakita T. , Ohno M., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 1657 a Takahashi
H., Kawakita T., Yoshioka M., Kobayashi S., Ohno M., tiež tam, 1989, 30, 7095.
f) Optická čistota bola stanovená na kolóne chiracel OD.
g) Optická čistota bola stanovená na kolóne chiracel OB.
h) Pomer u alkoholu bol stanovený HPLC na reverznej fáze, pomer u azidu bol stanovený NMR.
i) Azidácie prebiehali v THF.
j) Optická čistota bola braná podľa údajov firmy Aldrich.
k) Pomer enantiomérov bol stanovený na kolóne chiracel crownpack (CR+) po redukcii azidu na amin trifenylfosfinom .
Teploty varu (topenia) a optickej otáčavosti azidov v tabuľke 1 sú nasledujúce.
Zlúčenina Teplota varu/tlak Otáčavosť (°C/kPa)
1 65/0,07 [a]D2^=-69,4 (c=l,02, hexán)
2 105-110/2,00 [a]D2^=-115,1 (c=l,02, hexán)
3 95/0,13 [a]D2^=+155,5 (c=l,0, hexán)
4 [a]D2^=+170,5 (c=l,0, hexán)
5 110/0,08 [a]D22=+141,2 (c=0,99, hexán)
6 140/2,00 [a]D2^=-25,3 (c=l,l, hexán)
7 100/4,00 [a]D2^=+99,2 (c=l,0, hexán)
8 105/4,67 [a]D25=+96,7 (c=l,0, hexán)
9 [a]D25=_i25 (c=l,02, hexán)
10 topenia 118 - 119 [a]D2$=-232 (c=l,13, metanol)
11 topenia 99 - 101 [a]D25=_53,9 (c=l,02, metanol)
12 105 -110/13, 33 [a]D25=+i7,5 (c=1,03, hexán)

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob konverzie alkoholovej skupiny na zodpovedajúci azid inverziou SN2, vyznačujúci sa tým, že obsahuje krok:
    OH (II) reakcie uvedeného alkoholu I s fosforylazidom II v suchom inertnom aprotickom rozpúšťadle v prítomnosti akceptora protónov, ktorý je v tomto rozpúšťadle rozpustný, pri teplote od -20 °C do 100 °C, po dostatočne dlhú dobu, aby vznikol azid III, v ktorom je výsledkom inverzie SN2 hviezdičkou označený invertovaný uhlík, kde:
    a) R1 znamená C^-Cg lineárny alebo rozvetvený alkyl, 5 až
    10 členný monocyklický alebo bicyklický kondenzovaný aromatický alebo heteroaromatický kruh, v ktorom môžu byť obsiahnuté nasledujúce heteroatómy: 1 až 4 dusíkové atómy, 1 atóm síry, 1 atóm kyslíka, 1 až 2 atómy dusíka a 1 atóm síry alebo 1 až 2 atómy dusíka a 1 atóm kyslíka, kde tento kruh môže byť substituovaný 1 až 3 substituentmi, označenými X, Y alebo Z, ktorými sú nezávisle vodík, halogén (Br, C1, F), trihalogén-C-^alkyl, C?i-Cgalkoxyskupina, NH-CO-C^-Cgalkyl, NH-CO-fenyl, NH-CO-O-C-L-Cgalkyl, NH-CO-fenyl, N (CO-C1-Cgalkyl) 2, N(CO-fenyl)2, O-CO-fenyl alebo kde X a Y môžu znamenať 1,2-metyléndioxoskupinu, kde Cl-Cg alkylové alebo fenylové radikály v uvedených substituentoch môžu byť ďalej substituované 1-3-halogén, C^-Cgalkoxylom a naviac v prípade fenylu C-^-Cgalkylom;
    b) R^ znamená COOC-^-Cgalkyl , C^-Cgalkyl, C^-Cgalkylkarbonyl a v prípade, že je aromatickým alebo heteroaromaticO kým kruhom, R môže byť
    R5 (CH)n-COOC1-Cgalkyl, v ktorom n = 1 až 5, R$ j e vodík,
    C-^-Cgalkyl a kde R^ môže byť tiež -C^alkylénový reťazec, znázornený plnou krivkou, ktorý môže v reťazci obsahovať jeden atóm síry alebo jeden atóm kyslíka, pripojený k R^, keď R^ je 5 až 10 členný monocyklický alebo bicyklický spojený aromatický kruh v orto polohe vzhľadom k uvedenej alkoholovej skupine, za vytvorenia 5 až 6 členného kondenzovaného spojeného kruhu;
    c) R^ a R4 znamenajú nezávisle C^-Cgalkyl alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný 1 až 3 substituentmi ako sú C-£-Cgalkoxylová skupina, halogén, trihalogén-C^alkyl a naviac v prípade fenylu Cj-Cgalkyl;
    kde uvedený spôsob sa vykonáva v neprítomnosti dialkylazodikarboxylátu.
  2. 2. Spôsob konverzie podľa nároku
    Q sa t ý m, že oba radikály R a
    1,
    R4 v y z n a č u sú fenyly.
  3. 3. Spôsob konverzie podľa sa t ý m, že teplota je nároku
    1, v y v rozmedzí 20 až 50 °C.
  4. 4. Spôsob konverzie podľa sa t ý m, že akceptorom guanidín, ktorý c
    bicykloalkán alebo alkén, nároku 1, vy protónov j
    je Cg až C-^Q diazaje 1 až 5 substituovaný až Cg alkylom, zlúčenina alebo pyridín,
    C4 až Cg heteroaromatická dusíkatá mono alebo disubstituovaný až
    C 4 alkylamínom.
  5. 5. Spôsob konverzie podľa nároku 1, vyznačuj ú c i sa t ý m, že rozpúšťadlom je Cg až nasýtený uhľovodík, Cg až C1Q aromatický uhľovodík, ktorý môže mať ako substituenty 1 až 3 halogény alebo až C 4 alkyly, 1 až 4 halogenovaný C-^ až Cg alkán, C4 až Cg priamy alebo cyklický éter, N,N-di-Ci-C2 alkylformamid, N,N-di-C^-C2 alkylacet26 amid, až C2 alkylnitril.
  6. 6. Spôsob konverzie podľa nároku 1, vyznačuj ú ci sa t ý m, že zvyškom je aromatický alebo heteroaromatický kruh zo skupiny: fenyl, naftyl, pyridyl, pyrol, furyl, tienyl, izotiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, tetrazolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, chinolyl, izochinolyl, benzofuryl, izobenzofuryl, benzotienyl, pyrazolyl, indolyl, izoindolyl, purinyl, karbazolyl, izoxazolyl, benztiazolyl, benzoxazolyl, tiazolyl, oxazolyl a 1,4-benzodiazepinyl, kde skupina NH v indolovej, izoindolylovej, karbazolylovj alebo benzodiazepinylovej skupine je v priebehu reakcie chránená odštiepiteľnou C^-C^alkanoylovou skupinou.
  7. 7. Spôsob konverzie podľa nároku 1, vyznačuj ú ci sa tým, že alkoholom I je alkohol zo skupiny:
    OH kde G je C2“C4alkylén, ktorý je možné nahradiť C^-C^alkylom a zmienený alkylénový reťzec môže v kruhu obsahovať S(0)n, kde n = 0 až 2.
    OH kde G je definované vyššie
    R
    OH ^/^^^,00201*09 alkyl, a výsledkom reakcie je zodpovedajúci azid III s invertovaným atómom uhlíka, ktorý susedí s azoskupinou.
  8. 8. Spôsob konverzie podľa nároku 7, vyznačuj ú ci sa tým, že alkoholom I je alkohol zo skupiny:
    OH kde X znamená vodík, p-CF3, p-CH^, m-OCH^ a kde vlnovka môže byť alfa alebo beta väzba
    O
    OH
    OH
    OH • t
    HaC^cooCsHg kde X znamená vodík, p-CF^, p-CH3, m-0CH3 a kde X a Y môžu spolu znamenať 1,2-metyléndioxoskupinu a kde vlnovka môže byť alfa alebo beta väzba.
    a zodpovedajúci invertovaný azid je:
    kde X znamená vodík, p-CFj, p-CH-j, m-OCHg, p-OCHj
    N3
    N3 ν3
    R
    Ν3 η3ο^όοοο2η5 alebo
    Y kde X a Y nezávisle znamenajú vodík, p-CF^, p-CHj, m-OCH^, p-OCH^, kde X a Y môžu spolu znamenať 1,2-metyléndioxoskupinu kde vlnovka môže byť alfa alebo beta väzba.
SK8-96A 1993-07-08 1994-07-05 Alcohol to azide sn2 conversion SK896A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/089,315 US5391772A (en) 1993-07-08 1993-07-08 Converting an alcohol to an azide with SN 2 inversion using a phosphoryl azide
PCT/US1994/007524 WO1995001970A1 (en) 1993-07-08 1994-07-05 Alcohol to azide sn2 conversion

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK896A3 true SK896A3 (en) 1996-07-03

Family

ID=22216969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK8-96A SK896A3 (en) 1993-07-08 1994-07-05 Alcohol to azide sn2 conversion

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5391772A (sk)
CN (1) CN1062268C (sk)
AU (1) AU7254994A (sk)
BR (1) BR9406927A (sk)
CZ (1) CZ5196A3 (sk)
FI (1) FI960050A (sk)
SK (1) SK896A3 (sk)
WO (1) WO1995001970A1 (sk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5986088A (en) * 1997-03-25 1999-11-16 Eisai Co., Ltd. Process for the preparation of azide derivatives
ES2177415B1 (es) * 2000-09-04 2004-10-16 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de 4-alquilamino-5, 6-dihidro-4h-tieno-(2,3b)-tiopiran-2-sulfonamida-7-dioxidos, e intermedios.
US7070941B2 (en) * 2003-11-17 2006-07-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for tagging via azido substrates
US8841468B2 (en) * 2010-06-23 2014-09-23 Physical Sciences, Inc. Synthesis of an azido energetic alcohol
WO2014073001A1 (en) * 2012-11-07 2014-05-15 Council Of Scientific & Industrial Research 2, 2'-bis (4-hydroxyphenyl) alkyl azides and process for the preparation thereof
CN104341360A (zh) * 2013-07-31 2015-02-11 南京长澳医药科技有限公司 一种卢非酰胺的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5157129A (en) * 1990-04-18 1992-10-20 Merck & Co., Inc. Enantiospecific synthesis of s-(+)-5,6-dihydro-4-(r-amino)-4h-thieno(2,3-b)thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxide

Also Published As

Publication number Publication date
CZ5196A3 (en) 1996-06-12
FI960050A0 (fi) 1996-01-05
WO1995001970A1 (en) 1995-01-19
AU7254994A (en) 1995-02-06
US5391772A (en) 1995-02-21
CN1126992A (zh) 1996-07-17
BR9406927A (pt) 1996-09-10
FI960050A (fi) 1996-01-05
CN1062268C (zh) 2001-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Thompson et al. Direct conversion of activated alcohols to azides using diphenyl phosphorazidate. A practical alternative to Mitsunobu conditions
SU1333234A3 (ru) Способ получени производных N-фенилбензамида или их солей
US4297282A (en) Resolution of mercaptopropionic acids
JPS6327462A (ja) Ｏ−置換ヒドロキシルアミンの製造法
SK896A3 (en) Alcohol to azide sn2 conversion
KR20060003878A (ko) Ν-치환 2-시아노피롤리딘의 제조 방법
UA125595C2 (uk) Проміжні сполуки, корисні для синтезу селективного інгібітора щодо протеїнкінази, і способи їх отримання
EP0845455B1 (en) Addition salts of N-acyl aspartic acid and alpha-arylalkylamines and process for the optical resolution of alpha-arylalkylamines
US3580923A (en) Resolution process
AU758207B2 (en) Cathecol hydrazone derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
WO2009133789A1 (ja) α－フルオロ－β－アミノ酸類の製造方法
JPH0421691A (ja) ホスファチジルコリン誘導体の製造方法
NZ560972A (en) Process and methods for the preparation of optically active cis-2-hydroxymethyl-4-(cytosin-1' -yl)-1,3-oxathiolane or pharmaceutically acceptable salts thereof
IL174219A (en) Process for the preparation of enantiopure intermediates using yeast cholesterase
JPS5982365A (ja) 新規なラセミ分割ケト化合物およびその製法
US6127362A (en) 9,10-diazatricyclo[4,4,1,12,5 ] decane and 2,7-diazatricyclo [4,4,0,03,8 ] decane derivatives having analgesic activity
CN115594613B (zh) 依度沙班中间体及其制备方法
EP3242879B1 (en) Novel process for the preparation of dipeptidyl peptidase-4 (dpp-4) enzyme inhibitor
JP2000503993A (ja) Ｎ―（３―アミノ―４―クロロフェニル）アシルアミドの製造方法
IE840740L (en) Preparing aminonitriles.
US5011973A (en) Novel process for producing bischoline-disulfonate derivatives
KR100315053B1 (ko) 트리플루오로아세트산 테트라알킬플루오로 포름아미디늄 및 그의 제조방법
KR101962516B1 (ko) 시타글립틴 제조용 중간체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 이용한 시타글립틴 화합물의 제조 방법
JP2689600B2 (ja) α―イソプロピル―ｐ―クロロフェニル酢酸の光学分割法
KR950001685B1 (ko) 반응성 염료 중간체로서의 안트라퀴논 유도체의 제조방법