CZ411391A3 - Haloalkylphenyl alcohols, haloalkylphenyl ketones and hydrates thereof, process of their preparation and a pharmaceutical preparation containing them - Google Patents

Haloalkylphenyl alcohols, haloalkylphenyl ketones and hydrates thereof, process of their preparation and a pharmaceutical preparation containing them Download PDF

Info

Publication number
CZ411391A3
CZ411391A3 CS914113A CS411391A CZ411391A3 CZ 411391 A3 CZ411391 A3 CZ 411391A3 CS 914113 A CS914113 A CS 914113A CS 411391 A CS411391 A CS 411391A CZ 411391 A3 CZ411391 A3 CZ 411391A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
acid addition
formula
free base
addition salt
Prior art date
Application number
CS914113A
Other languages
English (en)
Inventor
Sylvain Dr Cottens
Original Assignee
Sandoz Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ltd filed Critical Sandoz Ltd
Publication of CZ411391A3 publication Critical patent/CZ411391A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Vynález se týká nových halogcnalkylfeny1-alkoholú, -ketonů a jejich hydrátů.
Podstata vynálezu
Tyto sloučeniny, které jsou zde označovány jako nové sloučeniny, mají obecný vzorec I
(I) ve kterém
R^ je atom vodíku nebo hydroxyskupina, ^2 je hydroxyskupina nebo spolu s R^ tvoří oxoskupinu,
R} je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaná 1 až 5 atomy halogenů,
R^ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
R^ a R^ jsou nezávisle na sobě alkylová skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
Ry je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a
Rg jc atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uh líku nebo jc v orthopoloze k dialkylaminoalkylovému zbytku a spolu s Ry tvoří skupinu n
2, 3 nebo 4, a existují ve formě volné base nebo ve formě adiění soli s kyselinou.
V závislosti na substituentech mohou nové sloučeni ny obsahovat asymetrické atomy uhlíku. Předložený vynález zahrnuje všechny vzniklé stereoisomery, jakož i jejich směsi, například racomické směsi enantiomerů.
Pokud se týká výšo definovaných alkylových skupin, které jsou přítomné v sloučeninách obecného vzorce I, mají tyto skupiny s výhodou 1 nebo 2 atomy uhlíku a zejména znamenají methylové skupiny.
Halogenem v R^ je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, zejména atom fluoru nebo chloru. R-j je tedy například difluormethy1, trifluormethyl, chlordifluormethyl nebo penta fluorethyl.
R^ je s výhodou atom vodíku.
Rg je s výhodou atom vodíku. Další dva substituenty na fenylovém jádře jsou vůči sobě s výhodou v metapoloze.
Když Ry a Rg spolu tvoří skupinu (CH2)n-, pak n je s výhodou 3.
Ve skupině sloučenin obecného vzorce I R^ a R2 jsou hydroxyskupiny nebo spolu dohromady tvoří oxoskupinu,
R} je difluormethy1, trifluormethyl, chlordifluormethyl nebo pentafluorethyl,
R^, R^ a Rg mají výše uvedený význam,
Rj je methyl, a
Rq je atom vodíku.
Předložený vynález zejména zahrnuje sloučeniny obec ného vzorce I, kde a R2 jsou oba hydroxyskupiny, ty sloučeniny, kde Rj je trifluormethy1, ty sloučeniny, kde R^ je atom vodíku a R5, R^ a R? jsou všechny methylové slupiny a ty sloučeniny, kde Rg je atom vodíku a další dva substituenty na fenylovém jádře jsou vůči sobě v metapoloze, a to ve formě volných basí nebo ve formě adičních solí s kyselinami.
Výhodnou sloučeninou je S-l-{3-/l-(dimethylamino)ethyl/-fenylJ-2,2,2-trifluor-1,1-ethandiol ve formě volné base ne.bo ve formě adiční soli s kyselinou.
Předložený vynález dále zahrnuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I nebo jejich adičních solí s kyselinami, který se vyznačuje tím, že
a) při přípravě sloučenin obecného vzorce Ia
(Ia) ve kterém R^ až Rg mají výše uvedený význam, se nahradí atom halogenu ve sloučeninách obecného vzorce II
ve kterém R^ až Rg mají výše uvedený význam a X je atom chloru, bromu nebo jodu, skupinou -COR3 , nebo
b) při přípravě sloučenin obecného vzorce Ib
(Ib) ve kterém Rj se hydratuje až Rg mají výše uvedený význam, sloučenina obecného vzorce Ia, nebo
c) při přípravě sloučenin obecného vzorce Ic
ve kterém R2 až RQ mají výše uvedený význam, se redukuje sloučenina obecného vzorce la, a takto získané sloučeniny obecného vzorce I se isolují ve formě volné base nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
Ve sloučenině obecného vzorce II je X s výhodou atom bromu.
Náhrada halogenu za skupinu -COR^ podle postupu a) se může provádět běžně známými metodami, například záměnou halogenu za kov reakcí s organolithnou sloučeninou, jako je n-butyllithium, nebo s lithiem, načež následuje reakce s reaktivním derivátem kyseliny vzorce Rj-COOH, s výhodou s esterem nebo s amidem. Náhrada halogenu za použití lithia se s .výhodou provádí při nízké teplotě, například při teplotěr^TOO a -30 C, v aprotickém rozpouštědle, s výhodou v tetrahydrofuranu. Reakce s derivátem kyseliny se výhodně provádí při téže nízké teplotě. Oe výhodné nechat reakci pro bíhat po dobu několika hodin a potom se k reakční směsi přidá voda.
Hydratace sloučenin obecného vzorce Ia podle postupu b) se také může provádět běžně známými metodami, s výhodou v přítomnosti kyseliny, například minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bronovodíkuvá
Redukce sloučenin obecného vzorce Ia podle postupu c) se také může provádět běžně známými metodami, s výhodou za použití hydridů kovů jako redukčních činidel, například za použití lithiumaluminiumhydridu nebo borohydridu sodného.
Zpracování reakčních směsí získaných podle výše popsaných postupů a čištění takto připravených sloučenin obecného vzorce I se může provádět běžnými metodami.
Případné rozdělování enantiomerů se může provádět použitím běžně známých metod, například tvorbou adičních so lí s kyselinami reakcí s opticky aktivními kyselinami, například s ( + )-/poprípadě (-)/-di-Q,Q -p-toluoyl-Q-C-)/popřípadě l-(+)/vinnou kyselinou, a frakční krystalisací diastereoisornerních solí s kyselinou.
Příprava adičních solí s kyselinami se může prová dět z volných basí známými postupy, a naopak.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II lze připravovat ze sloučenin obecného vzorce III
X
(III) kde X má výše uvedený význam, R^ je methyl a R^g je atum vodíku nebo je v orthopoloze ke zbytku R^-CO a spolu s R? tvoří skupinu jak je definována výše, za použití běžně známých postupů, jak je například popsáno v příkladech 1 a 0.
Pokud není příprava výchozích produktů popsána, je buď známá nebo ji lze provést známými postupy, popřípadě analogicky podle známých postupů.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční sole s kyselinami fysiologicky snášítelnými, zde označované jako sloučeniny podle vynálezu, jsou významné svou farmakologickou účinností a lze je proto používat jako léčiva.
Zejména vykazují sloučeniny podle vynálezu selektivní inhibiční účinek na acetylcholinesterasu v různých částech mozku, což bylo dokázáno u krys ex vivo po podání dávek mezi 0, ^ío ,0 /umol/kg per os.
Účinek na acetylcholinesterasu se měří spektrofotometrickým způsobem podle postupu popsaného Elmanem (Arch. 8iochem. 8iophys. 82, 70, 1959). Mozková tkáň krys se homogenisuje ve studeném fosfátovém pufru pH 7,3 (0,25 mM) obsahujícím 0,1 % Tritonu X-100. Následuje centrifugace a alikvoty z čistého supernatantu se použijí jako zdroje enzymu. V tomto testu se používá enzym z různých částí mozku a byla pozorována signifikantní ínhibice, zatímco enzym z periferních orgánů je méně účinný.
Sloučeniny podle vynálezu lze proto použít jako selektivní inhibitory acetylcholinesterasy, například pro léčení senilní demence, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, pomalé dyskinese, hyperdyskinese, mánie, akutních stavů pomatenosti, Downova syndromu, myastenie, Friedrichovy ataxie a bolesti.
Doporučená denní dávka sloučeniny podle vynálezu se pohybuje v rozmezí od přibližně 0,1 do 50 mg, zejména asi 1 až 10 mg, které se aplikují spolu s pevnými nebo kapalnými nosiči nebo ředidly.
V souhlasu s tím, co již bylo uvedeno výše, předložený vynález také zahrnuje použití sloučeniny podle vynálezu jako farmaceutického prostředku, například pro léčení senilní demence, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, pomalé dyskinese, hyperdyskinese, mánie, akutních stavu pomatenosti, Qownuva syndromu, myastenie, Friedrichovy ataxie a bolesti.
Podstatou vynálezu je dále farmaceutický prostředek, který se vyznačuje tím, že obsahuje sloučeninu podle vynálezu spolu s. alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem. Tyto prostředky se připravují běžně známými postupy.
V následujících příkladech jsou veškeré teploty nekorigovány a jsou uvedeny ve stupních Celsia.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l-{3-/l-(dimethylamino)ethyl/fenyl2-2,2,2-trifluorethanon g 3-brom-M,N,oó-trimethylbenzenmethanaminu rozpustí v 30 ml tetrahydrofuranu a ochladí se na -77 Po kapkách se přidá 30 ml (43 mmol) π-butyllithia v hexanu a reakční směs se míchá při této teplotě po dobu 10 minut. Potom se přidá 3,0 g (47 mmol) ethyltrifluoracetátu. Po 2 hodinách sc reakční směs smísí s 10 ml vody a naleje sc na 600 ml ethylacetátu. Organická fázo so promyje vodou, vysuší sc a nakonec sc zahustí. Po destilaci zbylého oleje se získá čistý trifluormothylketon, teploty varu 75 až 00 °/666,6 Pa. 1H-NMR (COC13, tetramethylsilan) čTl,33 (d, 3 = 7, 311), 2,20 (s, 311), 3,35 (q, 3 = 7, lil), 7,51 (t, 3 = 0,111), 7,70 (d, 3 = 0, lit), 7,93 (d, 3 = 0, 111), 0,00 (s, lil).
3-brom-N,N,oC-trimethylbenzenmethanamin použitý jako výchozí látka se připraví následujícím způsobem :
g (0,30 mol) 3-bromacetofenonu se rozpustí v 000 ml ethanolu a smísí se s 250 ml dimethylaminu. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,5 pomocí kyseliny octové. Reakční směs se potom ochladí na 0° a smísí se s 19 g kyanoborohydridu sodného. Reakční směs se po míchání při teplotě místnosti po dobu 2 dnů zahustí. Zbytek se smísí s 000 ml vody a okyselí se. Roztok se potom extrahuje dvakrát 400 ml etheru, vodná fáze se zalkalisuje a extrahuje se třikrát vždy 400 ml etheru. Spojené organické extrakty se vysuší a zahustí. Po destilaci zbytku se získá 3-brom-N,N,«6-trimethylbenzenmethanamin, teploty varu 90 až 100 °/l,33 kPa.
Příklad 2 l--[3-/l-(dimethylamino)ethyl/fenyl^-2,2,2-trifluor-l,lethandiol g sloučeniny získané podle příkladu 1 se rozpustí ve 100 ml etheru a roztok se okyselí nadbytkem chlorovodíku. Po rekrystalisaci vysrážené pevné látky ze směsi acetonu a vody se získá čistý hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu, teploty tání 137 až 139 °.
Příklad 3
S-l-£j-/l-(dimethylamino)ethyl/fenylj-2,2,2,trifluorethanon g racemickcho 3-brom-U, N, °C-trimethylbenzenrcethanaminu a 10,1 g monohydrátu (+)-di-Q,0 '-p-toluy1-0vinné kyseliny se za horka rozpustí v 700 ml acetonu. Sůl, která se vysráží po ochlazení, se odfiltruje a překrystaluje se ze směsi 1 litru acetonu a 25 ml methanolu. Rozdělením získané krystalické látky mezi 10 ?s Na2C0.j a ether se získá (-)-enantiomer 3-brom-N, N, oó-trimethylbenzenmethanaminu, /cC/^ = -41,1 0 (c = 1, methanol).
(-)-3-brom-N,N, cZ-trimethylbenzenmethanamin se pře vede na sloučeninu uvedenou v názvu postupem popsaným v příkladu 1, = -44,0 0 (c = 1, aceton).
Příklad4
S-1-^3-/1-(dimethylamino) ethyl/fenyl}-2,2,2-trifluor-1,1ethandiol
Zpracováním (-)-l-{3-/l-(dimethylamino)ethyl/fenyl}-2,2,2-trifluorethanonu kyselinou chlorovodíkovou v etheru, jak je popsáno v příkladu 2, se připraví S-l-{3/1-(dimethy lamí no )ethyl/fenylj-2', 2,2-trif luor-1,1-ethandiol ve formě hydrochloridu, = -6,5 0 (c = 1, voda).
bi-NMR (DMS0-d6) : 1,65 (d, 0 = 6, 3H), 2,40 (d, 0 = 5,
3H), 2,71 (d, 0=5, 3H), 4,5 - 4,6 (m, 1(1), 7,52 (t, 0=3, 1H), 7,1 - 7,2 (m, 5H), 11,1 (široký s, 1(1).
MS (FAB) : 264 (MH+, 100 %), 219 (30 %).
Následující sloučeniny (příklady 5 až 9) se připraví analogicky podle příkladu 1 :
Příklad 5 l-£3-/l-(dimethylamino)ethyl/fenyl^-2,2-difluorethanun XH-NMR (CDC13) : f 1,39 (d, 3 = 7, 311), 2,20 (s, 611), 3,36 (q, 3 = 7, 1H), 6,33 (t, 3 = 54, lil), 7,50 (t, 3 = 3, lil), 7,67 (d, 3 = 3,111), 3,0 (m, 2H).
MS : 227 (10 %), 212 (103 %), 133 (75 %), 72 (95 %).
Přiklad 6
2-chlor-1--^3-/1- (dimethy laminu) ethyl/feny lj -2,2-difluorethanon XH-NMR (COC13) : <T 1,33 (d, 3=7, 3H), 2,19 (s, 6H), 3,35 (q, 3 = 7, 1H), 7,43 (t, 3 = 8, 111), 7,60 (d, 3 = 3, 1H), 3,0 (m, 2H).
MS : 263 (2 ’<s), 261 (5 %), 243 (13 %), 246 (52 %), 72 (100 %)
Příklad 7
1-£3-/l-(dimethylamíno)ethyl/fenýlJ-2,2,3,3,3-pcntafluorpropanon 1H-NMR (COC13) : Γ1,33 (d, 3=7, 3H), 2,20 (s, 6H), 3,35 (q, 3=7, 1H), 7,50 (t, 3=0, 1H), 7,70 (d, 1H), 0,0 (m, 3=0, 2H).
Příklad 3
1-(5-dimetnylamino-5,6,7, O-tetrahydro-l-naftalenyl)-2,2,2trifluorcthanon bl-NMR ( CDCl-j) : <Tl, 6 - 1,7 (m, 2H),
1,9 - 2,1 (m, 2H), 2,25 (s, 611), 2,9 (m, 2H), 3,7 - 5,3 (m, 1H), 7,52 (t, 3 = 7, 1H), 7,71 (d, 3 = 7, lil), 3,05 (d, 3 = 7,
1H).
MS : 271 (30 %), 242 (30 %), 226 (50 %), 157 (100 %).
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem :
3,5 g 5-bromtetralonu se rozpustí ve 100 ml ethanolu a přidá se 25 ml 33 % roztoku methylaminu v ethanolu. Směs se ochladí na 5 0 a hodnota pH se upraví na 6 až 7 pomocí kyseliny octové. Potom se po částech přidá 2,5 g kyanoborohydridu sodného. Reakční směs se pak míchá při teplotě místnosti po dobu 36 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přidá do 1M NaOH. Vodná fáze se extrahuje třikrát etherem a spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbylý olej (3,7 g) se rozpustí ve 100 ml methanolu a přidá se 6 ml 33 % vodného roztoku formaldehydu. Směs se ochladí na 5 0 a přidá se 2,3 g borohydridu sodného. Po míchání při teplotě místnosti .po dobu 24 hodin se reakční směs zahustí a zbytek se přidá do 1 N HC1. Vodná fáze se pro myje dvakrát etherem. Hodnota pH se potom upraví na-10 pomocí 30 % NaOH a provede se třikrát extrakce etherem. Organické extrakty se vysuší síranem sodným a zahustí se. Získá se 5-bram-N,N-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamin.
1H-NMR (COC13) ; (fl,6 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,1 (m, lil), 2,24 (s, 611), 2,6 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 7,03 (t, 3=7, 1H), 7,40 (d, 3=7, 1H), 7,62 (d, 3=7, 1H).
Příklad 9 l-(0-dimethylamino-5,6,7,0-tetrahydro-2-naftalenyl)-2,2,2trifluarethanon
MS : 271 (53 %), 242 (95 %), 226 (75 %), 157 (100 %).
Příklad 10
1- £3-/1-( dimethyl ani no) ethyl/feny l}-2,2,2-trifluorethanol mg ketonu připraveného podle příkladu 3 se rozpustí v 6 ml tetrahydrofuranu a přidá se po kapkách při teplotě 0 0 k suspensi 100 mg lithiumaluminiumhydridu ve 4 ml tetrahydrofuranu. Po 5 hodinách chlazení na teplotu místnosti se po kapkách přidá 1 ml methanolu a 0,5 ml vody. Potom se reakční směs přefiltruje přes hyflo a filtrát se zahustí odpařením. Získá se 452 mg diastereoisomerní směsi sloučeniny uvedené v názvu.
bl-NMR (COClj); cfl,37 (d, 0=6) a 1,30 (d, 0 = 6) spolu 3H,
2,23 (s, 6H), 3,21 (q, 0=6) a 3,36 (q, 0=6) spolu 1H,
4,53 (q, 0=6) a 4,05 (q, 0=6) spolu 1H, 5,9 (široký s, 1H), 7,3 - 7,5 (m, 4H).
MS : 240 (100 %), 232 (25 %), 203 (40 %).
,5 zi;
>>
JC

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I ve kterém
    R^ je atom vodíku nebo hydroxyskupina,
    R2 je hydroxyskupina nebo spolu s R^ tvoří oxoskupinu,
    R^ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaná 1 až 5 atomy halogenů,
    R^ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R^ a Rg jsou nezávisle na sobě alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
    Ry je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a
    Rn je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo je v orthopuloze k dialkylaminoalkylevému zbytku a spolu s R? tvoří skupinu “CCH2)n-, kde n je 2, 3 nebo 4, nebo jejich adičních solí s kyselinami, vyznačený tím, že
    a) při přípravě sloučenin obecného vzorce Ia (Ia) ve kterém Rg až Rg mají výše uvedený význam, se nahradí atom halogenu ve sloučeninách obecného vzorce II
    X ve kterém R^ až Rg mají-výše uvedený význam a X je atom chloru, bromu nebo jodu, skupinou -CORp nebo
    b) při přípravě sloučenin obecného vzorce Ib (Ib) ve kterém R^ až Rg mají výše uvedený význam, se hydratuje sloučenina obecného vzorce Ia, nebo
    c) při přípravě sloučenin obecného vzorce Ic (Ic) ve se kterém R£ až Rg mají výše uvedený význam, redukuje sloučenina obecného vzorce Ia, a takto získané sloučeniny obecného vzorce I se isolují ve formě volné base nebo ve formo adiČních solí s kyselinami.
  2. 2. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I ve formě volných basí nebo ve formě adičních solí s kyselinami, jak je v podstatě popsán v kterémkoliv z příkladů,
  3. 3. Sloučenina obecného vzorce I ve formě volné base nebo ve formě adiční soli s kyselinou, připravená podle postupů v nároku 1 nebo 2.
  4. 4. Sloučenina obecného vzorce I ve formě volné base nebo ve formě adiční soli s kyselinou, jak je definována v nároku 1.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, ve které
    R^ a R2 jsou hydroxyskupiny nebo spolu tvoří oxoskupinu,
    Rg je difluormethyl, trifluormethyl, chlordifluormethy1 nebo pentafluorethyl,
    R^, R^ a Rg mají výše uvedený význam,
    R? je methyl a
    Rg je atom vodíku.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 4, ve které R^ a Rg jsou obě hydroxyskupiny.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 4, ve které Rj je trifluormethyl.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 4, ve které
    R^ je atom vodíku a Rg, R^ a R? jsou všechny methylové skupiny.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 4, ve které
    Rg je atom vodíku a dva další substituenty na fenylovém jádře jsou vůči sobě navzájem v metapoloze.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 4, kterou je l-{3-/l-(dimethylamino)ethyl/fenylJ-2,2,2-trifluorethanon ve formě volné base nebo ve formě adiční sole s kyselinou.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 4, kteruu je l-{3-/l-(dimethylamino)ethyl/fenylj-2,2,2-trifluor-1,1ethandiol ve formě volné base nebo ve formě adiční sole s kyselinou.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 4, kterou je
    S-1-^3-/1-(dimethylamino)ethyl/fenylj--2,2,2-trifluocethanon ve formě volné base nebo ve formě adiční sole s kyselinou.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 4, kterou je S-l-^3-/l-(dimethylamino)ethyl/fenylj-2,2,2-trifluor-l,lethandiol ve formě volné base nebo ve formě adiční sole s kyselinou.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 4, kterou je
    1- £3-/l-(dimethylamino)ethyl/fenyl}-2,2-difluorethanon ve formě volné base nebo ve formě adiční sole s kyselinou.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 4, kterou je
    2- chlor-l-p-/l-(dimethylamino)ethyl/fenylj-2,2-difluorethanon ve formě volné base nebo ve formě adiční sole s kyselinou.
  16. 16. Sloučenina padle nároku 4, kterou je l-^3-/l-(dimethylamino)ethyl/fenyl}-2,2,3,3,3-pentafluorpropanon ve formě volné base nebo ve formě adiční sole s kyselinou.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 4, kterou je l-(5-dimethylamino-5,6,7,3-tetrahydro-l-naftaleny1)-2,2,219 trifluuretnunonjy e formě volně boso nebo vc formo adiční sole s kysel inoo.
    13. Sloučenina podle nároku 4, kterou je l-(3-dimothylaminu-5,6,7,3-tetrahydru-2-naftalcnyl)-2,2,2trifluorcthanon ve formo volné bose ne ve formo adiční sole s kyselinou.
  18. 19. Sloučenina podle nároku 4, kterou je l-£3-/l-(dincthylamino)ethyl/fcnyl}-2,2,2-trifluorethanul ve formo volné base nebo vc formo adiční sole s kyselinou.
    23. Sloučenina podle kteréhokXoliv z nároků 4 až 19 ve farmaceuticky přijatelné .formo pro použití jako léčiva.
  19. 21. Sloučenina podle kteréhokuliáiv z nároků 4 až 19 ve farmaceuticky přijatelné formě pro použití jako selektivní inhibitor acetylcholinesterasy.
  20. 22. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 4 až 19 ve farmaceuticky přijatelné formo pro použití k léčení senilní demence, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, pomalé dyskinese, hyperdyskinese, mánie, akutních stavů pomatenosti, Qownova syndromu, myasthcnie, Friedrichovy ataxie a bolesti.
  21. 23. Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 4 až 19 vc farmaceuticky přijatelné formo spolu s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
CS914113A 1989-08-16 1991-12-27 Haloalkylphenyl alcohols, haloalkylphenyl ketones and hydrates thereof, process of their preparation and a pharmaceutical preparation containing them CZ411391A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3927049A DE3927049A1 (de) 1989-08-16 1989-08-16 Halogenalkyl-phenyl-ketone und deren hydrate, ihre herstellung und verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ411391A3 true CZ411391A3 (en) 1994-01-19

Family

ID=6387229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS914113A CZ411391A3 (en) 1989-08-16 1991-12-27 Haloalkylphenyl alcohols, haloalkylphenyl ketones and hydrates thereof, process of their preparation and a pharmaceutical preparation containing them

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5166181A (cs)
EP (1) EP0413667B1 (cs)
JP (1) JPH03101643A (cs)
KR (1) KR910004539A (cs)
AT (1) ATE95166T1 (cs)
AU (1) AU632844B2 (cs)
CA (1) CA2023233A1 (cs)
CZ (1) CZ411391A3 (cs)
DE (2) DE3927049A1 (cs)
DK (1) DK0413667T3 (cs)
ES (1) ES2060127T3 (cs)
FI (1) FI904025A0 (cs)
HU (1) HUT58686A (cs)
IE (1) IE902938A1 (cs)
IL (1) IL95370A0 (cs)
NZ (1) NZ234902A (cs)
PT (1) PT94997A (cs)
ZA (1) ZA906506B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5336675A (en) * 1991-05-14 1994-08-09 Ernir Snorrason Method of treating mania in humans
EP0627400A1 (en) * 1993-06-04 1994-12-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic acetylcholinesterase inhibitors
DK0888322T3 (da) * 1996-03-19 2003-01-27 Searle & Co Elektrofile ketoner til behandling af herpesvirus-infektioner
US6673784B1 (en) * 1996-03-19 2004-01-06 G. D. Searle & Co. Electrophilic ketones for the treatment of herpesvirus infections
US6218383B1 (en) 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
IT1304904B1 (it) 1998-09-11 2001-04-05 Eisai Co Ltd Derivati anticolinesterasici per il trattamento delle sindromidolorose funzionali e/o organiche
JP4639042B2 (ja) * 2003-09-29 2011-02-23 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 ハロゲン−リチウム交換反応を用いる有機化合物の製造法
CN101100455B (zh) 2006-07-05 2015-08-05 天津合美医药科技有限公司 具有镇痛作用的5,9-甲撑环辛并(b)吡啶-2(1H)酮衍生物及其制备和应用
CA2789014C (en) 2010-02-09 2019-01-15 Michela Gallagher Methods and compositions for improving cognitive function
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US11160785B2 (en) 2013-03-15 2021-11-02 Agenebio Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
EP3827820A1 (en) 2013-03-15 2021-06-02 The Johns Hopkins University Brivaracetam for improving cognitive function
BR112017025031B1 (pt) 2015-05-22 2023-03-21 Agenebio, Inc Composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2840617A (en) * 1954-10-25 1958-06-24 Shell Dev New polyols, their preparation and derivatives
DE1934130A1 (de) * 1968-07-26 1970-01-29 Boehringer Sohn Ingelheim Acylphenylalkylamine und ihre Herstellung
US3996279A (en) * 1973-01-02 1976-12-07 Gerot-Pharmazeutika Dr. Walter Otto K.G. Novel 2-amino methyl-4,6-dihalogenphenol derivatives and methods for the preparation thereof
US4211794A (en) * 1979-01-08 1980-07-08 Pfizer Inc. N,N-Disubstituted aminomethylphenylethanolamines
JPS62252737A (ja) * 1986-04-01 1987-11-04 Japan Tobacco Inc アルデヒドまたはケトンのアルコールへの還元方法
EP0432719A1 (en) * 1989-12-14 1991-06-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Alkylamino- and alkylaminoalkyl diarylketones, a process for their preparation and their use as medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
PT94997A (pt) 1991-04-18
NZ234902A (en) 1993-01-27
EP0413667A1 (de) 1991-02-20
ZA906506B (en) 1992-04-29
FI904025A0 (fi) 1990-08-14
EP0413667B1 (de) 1993-09-29
DE59002905D1 (de) 1993-11-04
DE3927049A1 (de) 1991-02-21
DK0413667T3 (da) 1993-11-08
HUT58686A (en) 1992-03-30
JPH03101643A (ja) 1991-04-26
CA2023233A1 (en) 1991-02-17
KR910004539A (ko) 1991-03-28
AU6101590A (en) 1991-02-21
ATE95166T1 (de) 1993-10-15
ES2060127T3 (es) 1994-11-16
IE902938A1 (en) 1991-02-27
US5166181A (en) 1992-11-24
HU904868D0 (en) 1991-01-28
IL95370A0 (en) 1991-06-30
AU632844B2 (en) 1993-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6410582B1 (en) Thienylazolylalcoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments
US20070129352A1 (en) Novel crystal forms, methods for their preparation and method for preparation of olanzapine
JP2008509953A (ja) ４−［［（７ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−４−６−オキソ−２−ピペリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用
CZ411391A3 (en) Haloalkylphenyl alcohols, haloalkylphenyl ketones and hydrates thereof, process of their preparation and a pharmaceutical preparation containing them
EP0025111B1 (en) 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ452390A3 (cs) Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
HU190703B (en) Process for preparing new 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo/g/-quinoline derivatives
AU673226B2 (en) Benzoxazine derivatives, their preparation, and their application in therapy
JP2004527516A (ja) ピペラジン誘導体、それらの製造方法および治療における使用（５ｈｔ１ｂ受容体活性）
WO2009092284A1 (zh) 苯并环庚烯类衍生物、其制备方法及医药用途
PT91783B (pt) Processo para a preparacao de {(diarilmetoxi) alquil}-1-pirrolidinas e piperidinas
EP0011447B1 (en) Blood platelet aggregation inhibitory 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid derivatives and salts thereof; pharmaceutical compositions thereof; and analogy processes for the manufacture thereof
WO2007144900A2 (en) Carvedilol phosphate sesquihydrate
IE61901B1 (en) &#34;Substituted 1h-imidazoles&#34;
NO301162B1 (no) Imidazolylpyridinderivater
JPS5950671B2 (ja) フェニルエタノ−ルアミン誘導体およびその製造法
NZ191916A (en) 1,1,2-triphenylalkene derivatives and pharmaceutical compositions
JP3637974B2 (ja) ピロリジン誘導体
WO1996026938A1 (fr) Nouveaux derives de quinuclidine presentant un noyau hetero tricyclique annele
WO2003082263A1 (en) Sulfamic acids as inhibitors of human cytoplasmic protein tyrosine phosphatases
WO2004031125A1 (ja) スピロ化合物、それを含有する医薬組成物及び該化合物の中間体
US4777181A (en) Alpha-2-antagonistic substituted 4-fluoro-isoindolines
KR100503518B1 (ko) 2-(4-알킬-1-피페라지닐)-벤즈알데하이드 및 -벤질리데닐화합물의 제조 방법
JPH09508917A (ja) フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンｄ▲下３▼アンタゴニストとしての使用
JPS632966A (ja) 化学中間体