PT94997A - Processo para a preparacao de halogenoalquilfenil-alcoois, cetonas e seus hidratos - Google Patents

Description

0 presente invento relaciona-se com' ' halogenoal* qui1feniI—álcoois» cetonas e seus hidrateis» tes compostos, depois i referidos aqui lo compostos de fórmula (I) 9

ifflO

HuVOS

(I)

cr»ISI 1 é hidrogénio OU. hidroKi, • ’· «“ a hidroKi ou sm conjunto com K» for X ma u® grupo oxo, C-*. ?~r ê a 1 q u i 10 C L *-! ) substituído oor i a 5 átomos de ha 1 oçjéneo» i.“~· O é hidrogénio OU aIquila(C4_Ã>5 R s R i n d e pen d en tem Ϊ0Π Ç.O São 511 CjUX 10 \ „T ) , d O i *"·% Rh» é a!quilo(Cj_ . A * £3 O ? HC- è h i d rog én i 0 ou alquilmu» . .?« ou e sii-cí s?m posxçao qr*izo 0H3 re j. *sç ão 3.0 resto do dialqui 1am i n oa1qu i10 s am c onj un to com R-v é —ÍCH^)_~, em que π - n è 2? 3 ou 4» na forma ds base livre ou de sal de adido ác ida» :<s compostas podem wento inc1ui todos s»q» as misturas uepsndsnda dos substituintes3 os nov apresentar átomos de carbono assimétricos» 0 i os esteceaisómeros assim coma suas misturas, racémicas dos enanteóíseros»

ies prstsrsnciaiíiísnts xe‘m 1 ou 2 átomos de carbono s esoecialmente siqnificam metilo.

Halogéneo em R-, á fluor3 c I Dr íj L'f OtTtu DU iodo, BSp flúor ou cIoro* P ΠΓ.Ϊ-s V*T h —'8 exemplo é di‘ fluorometa1 dremetilo ou penta T1 u.q r os t j. lD. K., ê oreferencialmente hidrogénio, H' 1

Rg è preferencialmente hidrogénio* Os dois outros substitu.int es no fenilo estão em oosicão mete. luti em relação ao QUcsudu K~, orefsrencialsiente é em conjunto forem —ÍCH„) então n

Num grupo de compostos ae fórmula í I)., R, e R, i Λ Λ

e R, O são hidroxi ou em conjunto formam um grupo okq5 é dif1uoromstilo, trifluorometilo, clorodifluoro~ meti1o ou osntaf1uoroeti1o, são como definidos acima, é metilo.3 e é hidrogénio, D IHVBi ϊ Li-í parti cu1armsnte inc1ui T \ em que R ^ e R.-j são cada. um hidr .jííi oos t os w"' tri f luorometi lo ,, os em que R λ é hidrooéni n e R_ _ κ. t> ·' 6 e R um meti los s os em que Rr ώ h i drogénio e os outros d o.i tui ntss no fenilo estão ϊ em r'^·' **“ ”** ção meta um em relaç •3.0 n a. forma de base livre ou d q sa 1 de adxcão ácida. ,J/> ,J/>

Ο composta preferida é fenil 3— 2:Í2,2~trif luoro-i , I~etsnodiol na forma de base livre ou ds dal de adie fio ácida» 0 presente invento também fornece um processo para a preparação de us composto de fórmula (I) ou de um seu sal de adiçlo ácida, que inclui o passo de a) para a produção'de um composto de fórmula (Ia),

(Ia) em que K. haloqénei a R0 sSo como definidos acimas substituição do em compostos de fórmula (II),

(II) em que são cuíso ueTiuxdos auxma s cluru, bromo ou ou iodo3 por urn radical b> par-a a produção de um composto de fórmula ílh)» * 5

soí qut; R_ a composto de

Κη S8u t—UWiu d e fíiil d O S -3C XiBS , i”i Ϊ d í" 3. t 3 Ç -5 Cs de UtTs CJ f óritiu 1 a < I a > 5 ou. c) para a produção de um composto de fórmula. (Ic) = I3 CH-R, (IC) W /5

R C-NC

3 I X em que Ru . s έ-3ο cumo ds 5*5 R7 tinidos aciffi composto de fórmula (Ia). £ recuperação do composto de fórmula (1) de base 1ivre ou de sal de ad içlo ácida. Na fórmula (11) ? X é preferenci

acordo com í processo a) pode ter lugar através de métodos por exemplo por permuta halogénso—metal com um orqano—1 ítio, como n—foutil—lític ou com lítio, seguida por uma rsacçSo com um derivado reactivo de um ácido R^-COGH, preferen-eialments um éster ou uma amida. A permuta da hslogéneo usando lítio é preferencia1mente realizada a uma temperatura reduzida, e.g= entre OS ~í 00 S OS L- tj nu Hl 50 c ia1mente fg -r χ~ —hidr o TU.r*-SnO*s H reaccaa “ξ»τ ©^0Γ*Γ“* c on yenc ia1men te efectuado è. mesma tsmoeratu-ra rsduz ida = é pref· rido dslKsr que a r o a c ç à o tenha lugar durante u.íHãs poucas hora e depois adicionar água à mistura reaccional» A hidf “atração dos compostos ; de i ó riHU 1 a i Ia) de acordo com 0 proce 550 b) pode ter lugar de uma manei a CQÍ xhecida, preferencialmente na presença de um ácido, 3,-.0=. um ácido mineral como ácido clorídrico ou ácido brómico» compostos de fórmula íIa) de acordo com o

proces so c) pode ter lugar a c r d v és- de método s conhecidos, usand* ρ í~e τ e f* ene ia 1 men te h idretos de nist SÍS COÍBO agentes de redução s,gs h iidreto de alumínio de litio ou boro—hi cIroto do sádioK

Tratamento das misturas reaccionais obtidas de acordo com os processos an ter i ores ? e purificação dos- com dos tos ds fórmula í. I) assim obtidos, podem ser realizados -através de métodos conhecidos„ be desejado, a separação de enanteémeros pode ser efectuada usando métodos conhecidos., e = g» formação de sais de adição âc

A Η A com li . acido í -i-)—E reey Í-) l-di-O ? U'-~p-~taluoi 1 --D-<-)-Γresp = L-< + ) 3-tartárico, e cristal: zaçao traccionada de sais de adição -ácida diastersoisoméricos» ·\ ,-

Sals de adição ácida podem ser produzidos a partir de formas de base livre de uma maneira, conhecida., e vice-versa*

Os compostos de partida de fórmula íll) podem ser produzidos a partir de compostos de fórmula (Illí

X

(III) em que X é como definido acima. Fu é metilo e RíiS é hidrogénio ou. está na posição ar ta em relação ao radical R,_—CO- e em conjunto com R„ é -(CH_ 5 - como definido acima, usando métodos conhecidos» v jl n por exemplo, como descrita nos exemplos 1 a 8.

Na medida em que, a produção dos compostos de partida não é descrita, eles são conhecidos ou podem ser produzidas através de processos conhecidos, resp» analogamente refere-se a processos conhecidos»

Os compostos de fórmula 11 > e seus sais de adição ácida com ácidos fisiologicamente compatíveis, referidos aqui depois como compostos de acordo com invento, são notáveis pela sua actividade farmacológica e por conseguinte são usados como produtos farmacêuticos»

Em particular, os compostos de acordo com o invento realizam inibição selectiva da actividade da acetilealinesterase em várias regioss do céiehro, que foi estabelecida bsí ratos ex vivo, seguido por administração de doses entre Θ,3 -e ΙΘ,Θ pmol/Kg p» o =

A actividada da acstilcolinesterase é medida de acorda com o método de espectro-fotometria descrito por Elman CArch» Biochem» Biophys» 82, 7Θ, 1959)= Tecido celebrai de ratos é homogenizado em fosfato templo frio ρΗ 7,3 <©,25 mM), que contém ã? x % de Triton Χ-1®Θ= A seguir de centrifugação, aliquStas ohtidas a partir do sobrenadante límpido s-So usadas como uma fonte de enzima» Neste teste, usando enzimas a partir de várias regiões do célebro, inibição significativa é estabelecida, enquanto que enzima obtida a partir de orgaos periféricos é muito pouco aíectatía»

Os compostos de acordo com d invento podem» por conseguinte, serem empregues como inibidores selectvos da scetilcoli-nesterase, e.g» para o tratamento da demência senil, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, discinésia tardia, hipercinesia, loucura, condições de confusão agudas, síndroma de Down, miaste— nia gravis, ataxia e dor de Friedrich»

Uma dose diária indicada encontra-ss na região de ca» Θ,Ι a 5© mg, especialmente ca, 1 a 1Θ mg, do composto de acordo com d invento, em conjunto cdb suportes sólidos ou líquidos ou com diluentes.

De acordo com o referido, o presente invento também fornece um composto de acordo com o invento, para ser utilizado como um produto farmacêutico, e*g» .para o tratamento da demência senil.) doença de Alzheimer, coreia de Huntington,, discinésia tardia, hipercinesia, loucura, condições de confusão agudas» síndroma, de Dawns miastenxa gravis, ataxia e dor de Friedrich»

Além disso, o presente invento fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com o invento em associação com pelo menos um suporte ou diluente "·4_ - farmac@utica»Estas composiçEes podem ssr mânufacturadas de uma maneira convencional,

Noa exemplo seguintes ? todas as temperaturas não estão corrigidas e estão em graus Centígrados, EXEMPLO 1 s 1-Í3- £ 1 - (d ime ti 1 amin s )..s t II3 f sn il ^-2.,2,2- rtrlfluigmetanona 1® g de 3-bromo—N5N?a—trimetilbenzenometanamina são dissolvidos em 8Θ ml de tetra-hidrofurano e arrefecidos até os —7®J= 3® ml de n-butil~lítio em hexsno são adicionados em gotas5 e a mistura reaccional é agitada a esta temperatura.3 durante dez minutos. Depois? 8,® g (47 mMol) de trifluoroacetato de etilo são adicionados. Depois de 2 horass a mistura reaccional é misturada com 10 ml de água e vazada em 6Φ® mi de acetato de etilo, A fase orgânica é lavada com água5 seca e finalmente concentrada. Depois de destilação do óleo restante, a cetona de trifuorometilo pura ê obtida? p,e.s 75-80° / 5 mmHg? mH XH (CDCl^, IMS) 1S3B íd3 d= 7 5 3H); 2?20 Cs? 3H)s 3?35 (a, J = 7, 1H)? 7„51 (t, 0= 85 1H)? 7,7Θ (d, d = 85 1H) | 7,93 <d;! J= 8, 1H) 5 8?θ® (s, 1H) . O 3-broiTso-N?N?a—trimeti 1 benzenometansmina = usada como material de partida pode, ser produzida da seguinte formas 60 ç í053® mols) de 3-bromoacetofenona são dissolvidos em 800 ml de etanol e misturados com 25® ml de dimetilamina, 0 pH da solução é ajustado a è?5 com ácido acético, A mistura reaccional é depois arrefecida aos €5° e misturada com Í9 g de cianoboro-hi-dreto de sódio. Depois de agitacão5 durante 2 dias = à temperatura ambiente5 a mistura reaccional é concentrada, 0 resíduo é misturado com 8tí® ml de água e é -acidificada, A solução é depois extractada duas vezes com 4Θ6 ml de éter5 a fase aquosa é tornada básica e seguida, da extracçSo 3x com 4ΘΘ ml dè éter= Os extractos orgânicos combinados sSo secos e concentrados» Depois de destilação do resíduo, ο 3-bromo~N , N , a-trimeii 1 bsnsenonsetanamina é obtido? p,e» s 98-1ΦΦ0 / 1Θ rnmHg = EXEMPLO 2; 1-Ϊ5-Εj-fdimetilaming)etil3f.e,n,i.l>-2,2,2-trir. fluoro-í»l-etanodiol 5 g do composto obtido no exemplo 1 s3o dissolvidos em 10© ml de éter, e a solução é acidificada com um excesso de cloreto de hidrogénio» Depois de recristalizaçSo do precipitado sólida a partir de acetoría/água, a nidrocloreto pura da composto em epígrafe é obtida» Pf = s 137-139° = EXEMPLO .,3,¾ S-1 ~;C5~ϊ 1 -(dimetílameno> e ti 13feni 13—2,2 = 2-r.tr;.ifluorostanona

10f& g oe 3-bromo-ni ;í NP a-trimet i 1 bencenDmetanar?;ina racémica e 1Θ?1 g de mono-hidrato do ácido í+)-di-OsO“-p-toluil-—D-tartàrico são dissolvidos em 7Φ& mi de acetona, enquanto quente» 0 sal que precipita, depois de arrefecimento, é filtrada e recristaliçado a partir de uma mistura de 1 litro de acetona e de 25 ml de metanol» Por divisão do produto cristalino obtido entre Na^CO-j. a 10 % e éter, o enanteórnero C~> do 3~brDmo-iM5Msa---trimeti 1 bencenometanamina é obtidoi Ls3d^= - 41?1G (c = 1, MeOHK 0 <-)-3-broc?io-N,N?a-trinsetilben2enometansmina é convertido no composta em epígrafe usando o método descrito no exemplo

U '~?£ί f-., ΐα3Γ}“'“' = - 44,8 ^ (c = 1, acetona)» λ

Por tratamento de C~)-1-13-11— < dimstilamino>eti 1 jfeni I 2-~ •trifluoroatanona cora HC1 em éter, como descrito no exemplo / = 1 -7

RfiN 2,7Í (d, 1H (DíiSO-d, > s $= i 365 íd, 6S 3H> § 2S48 (d5 w — w· Si , 5~4 p é imr, 1H)j <?«=, 5H> ji 11 s 1 ( s largo, 1H) „ <t, 8, 1H> r, r-j _ r*· rfl. s O O” ~1 — •C3HE 1-ídiii netilamino)ei :i 1 jf enil >~: nodiol w obtido na forma de hic iroclaretos _ 2© - è55u‘ Cc = 1 ;i àgus) « m CFAB)s 264 (MH+, 10© %): 219 sSo obtidos

Os compostos seguintes íeí-íemolos analogameuLe bsu sx«ιρ 1 d Is ,2-dif luo- EXEMPLO 5s 1 —C-3--C1 — <dimeti 1 amlno)eti 1 Jfenil r o s s_ sn íjci b. RMN 1H (CDClT)s 5= 1 0. J= /, λΗ ) 2 2,2© {s , 6H) s 3536 (q 3 3- 73 í. Π / 5' €3 , ύ·3 ( t 3 U “ 54 s 1H) » 7 Sfi J t ^ V~‘ V <ts -3= 8, 1H) ρ 7 67 / ^4 í“| 5_| v e 8 3 tí í ffi 9 L:H) , EH § 227 C ÍB %)5 212 < 1 0® %> s *í *7*7?· / ~?cr Λ \ %>; 72 C 95 % í u

íCl-,ίϊ 4í= 3H)s 2,19 3,,35 Cq. 7„ ih> % Cm, 2H) „ / , 48 ( t _ J~ o,, % ·=- 5 6B ) 51H)s 8,0 EM s / . ar \ .. í a .* cr of \ _ . jj.-í í a . ar v /. / ϊ j£. / « jÍU/ X \ %/ /o / λ*. Ή" ·_/ ·. i. O .*13 í n .C.*? U *. CT-~; tSj? < <100 %) MPÍ 1 *1 4:«rt 4 1 O T T· X T u. 3 1 .1. a. J rt λ^, r~‘ ts *— -pentaf1uoropropanona 6H) RMN ΧΗ <CDCI_)s : J= 7, 1H)s 7,50 (t, J-

Cd ? J-' 7 5 3H ) 5 2 20 C: 1H) f 7.,70 Cd? 2H>s 8;i0

On EXEMPLO ,¾g 1-- (5-dimetiIaminp-5,&,7»8*-tetra—hidro-1-nafta leni 1 )-2.-,2,2-1 r i f I uoros tanona .. RMN *ϊ aH í CDC1 \ 8 ò’— 1 5 ó-l ? 7 i ;Tí, 2H) s 1 ? 31 Cm ? vH)s 2525 <s, ÓH)s í~, £~, **X fí ^ í ITí ? 2H) S 3,7-3,8 ím, 1H>? 7?32 C t. ? ϊ3““ / g X í"*! ji 7371 íd, j= 7 5 1H) « Q 11 O « 03 \ d j J — /' „ 1 H > a EM s 271 C 3® Λ / 1 242 (30 %>| 226 (5Φ %>\ Λ W í { % 0^ «/ \ 0 material de partida pode ser produzido da seguinte de 5-brooiQtetralona são dissolvidos- sm 1&Φ ml de etanol, e 2' íisí uS sq 11.1-_ao a ·-’·$ A . ±.t , meti lamina em etanol são adicionados, fliitoturs e 5rrfiT«ciQ3 sos 5” e ο ρΗ έ ajustadu -s ò~~f cum -aci. c!o acético. Depois 2,5 q de cianofooro—hidreto de sódio são adiciona™

Γ. Ο -> \ ι:©ιΐιΡ0Γ'β’“ CIQS trííí ρ Ο Γ Ç Ο 0 'iS u χξ-. Α A mistura reaccional è depois agitada à .ura ambiente? durante 36 horas, 0 solvente é evaporado e o resíduo ê adicionada a NaOH IN, A fase aquosa é extractada 3x com éter s os extractos oroãnicos combinados sSo secos sobre Na_SO„ e w J ft evaporados. 0 óleo restante <8,7 g) ϋ I. toSO I V idQ 0ÍTi 1 ill€r TL ϊΒ.Π 01 0 ¢5 ml de uma soluçlo aquosa s -5-5 % d'5 fDriB(5.Idí adicionaaos. h mistura é arreteciaa aos e 2,B g de horo—hidr to de sód io sSo adie ionados. Depuis da aqitaç à temperatur- ambiente3 durante 24 horas-~ a nsisfeurs r eac c i on a 1 concentrada < o resíduo ώ adicionado a HC1 1 l'lÀ a A f· ase aouosa é lavada 2x coi éter. 0 pH é dspuis ajustado a 1® 3 com NaOH a % 0 ssque· e x t r a c ç S o 3 x com éter. Os ext: ractos são secos SODrS Na^SO- concentrados <> 0 5—bromo—N,N—dimet i 1 -1,2,3, 4—tetra—hidro— 1 -nafta- 1 en i 1 ssí i n a # o b t i d o . RMN H (CDU 1 __ >8 S= 136 Cm, 2H)p 1s9 Cm, lH)s 2,1 (m, 1H); 2,24 < s? éH) S 2 3 6 ísij 1H) 5 23b- Cm, 1H) " -i= ;; / ( ííi 1 H ) 5 / 3 03 <i, 3= 7, 1H) ?. 7, 4© ( d , J-- 7s 1H)| 7,ê2 (d 3 J~ 7 3 1H). EXEMPLO Q « 1 _ í a £ (8—di me i i1arai no—5,6.7.B- -tetre-hidro-2-naf- talenil)- _j- IT í. tíOI'™ ostanona

RMW ( S 6H>5 VH > ~ H (CDC1 / s *— 1, ô~ I/ í. ai η 2H) ρ 15 ‘v—2 =; 1 C m , 1 !-f ) § 2,B~2r,9 ím, 1H); 3„7—3?8 Cm, íH)j 7,21 Cd, 3-J= 7, 1H)s 8,4 ís, 1H). EF s 271 (75 %>ϊ 157 (10® %>.

f 1 u.q r os t an ο I mg da crstona obtida no exemplo 3 sSo dissolvidos em o ò ml ds tetra—hxdrofursno s adicionados em gctas5 aos Φ 5 a tuna suspensão de Ί0Θ ml de hidreto de lítio de a 1 υιηínio sst 4 ml ds te tra~hxdroturano.·, Depoxs de b horas5 arrefecimento -à temperatura ’ H \ LJDl K A-·-.* w :j tetanol fcf 0 tj 3 UÍ i de -Ã-O sã Li X Ο X Líf”s Si»i OS Βΰί .stura reacciona 1 JX Z *i JL. . . Jt 1 —. 3 li L.i <AU<A teítà uy l iU Θ O ido oor evaporaç Hrj „ Obtém—se 452 mg ds LííUB. ica do C OiT; DOS DO Si?} s pígrafe. Cl,)s S •Jj “ & f. / \ d 5 J = -í } s 1 5 Ofcf < d 5 J- £5 } 5- BWi ;í 6H } f 3,21 (q, ,j~ 6) s 3536 \q,= u~- 6) Bnk t? j= 6) e 4 ,j 85 < qs J “ 6) em conjunto iΗp cr o ·—> 5 / ? 5 5 iffi, 4H) « gatasB Depais3

RMN conjunto 3Ηρ I c on j un to 1Η i -is largo,; 1H) : EMs 248 (10e %) í 25 %)5 203 <40 %).

Claims (2)

1. ΥΚ8 Ç-N Λ\» (I) K* k hidrogénio ou hidroKi5 Φ hidroKi ou em conjunto com R forma um qrupo okos 1 “ R-j. é alquilo CCt ) substituído por í a -5 átomos de hi aloqénios o * ν'4· é hidrogénio ou alquilo (C1__Λ) FW e R, vi Ò X: ndependentemente são alquila ' *- 1 —a · ¥ gh alqux io %Uq) e FU hidrogénio ou alquilo C_^ > s ou está em posição orto re1a ti vamente conjunto com F 50 resto do . i Γ;|4 .. 2' n dialquilaffiino—alquila e em em que n ê 2 =, 3 ou 4, uu um seu. sal de adição de ácidos caracterisado por incluir a

   "oduçSo de um composto de

   (II) em que Ka “8 são i bromo ou iode j f, po Γ LI lTi orno definidos radical --COR-,. ‘-5 lar ciuterioriHen -= O LI

   ν . λ ,-· c) para a produção de um composto de fórmula' C íc) r, R. '3

   (Ic) em que Η.-, a R-s são como definidc Cl composto de fórmula i Ia) , nteriormence, a redução de um cuperação do composto de f órisu 1 a (I) O' torm cS, d Hf d -S zz- -S T c . Jt X vre ou de sal de adição de JL . CfJ 2§ — Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-nssdo por se preparar um composto ds fórmula (I) sííi que R1 e H.-, K; ' és ru São hidroK X ou em conjunto formam ujTí qru po ok é di fluorometi lo,: trifluoro metilo, c1orodi f1 meti lo ou DSn t a f1uoroetilo. SãO como d ef in idos anterior iTisn te s é ÍRS itilo j 0 é hidroqén 1 X O a
2. 32 - Processo de acordo com a reivindicação i, caracte-rizatío por se preparar o composto de fórmula í 15 , S-l-ÍS-Ci-Rdi--mstilaminoJetil 3fen.il 3—2s2?2-trif luoro-i »:i~etanodiol 2 \ d s í~s F ÍÍeíCí Οϊϊ? base livre ou de sal de adição de ácido. 4§ - Método de preparaçSo de uma composição farmacêutica 5 caracterizada por se misturar um composto preparado de acordo ''V ''V coiii qualquer uma. da zxcsmente acexcave -3.3 reivind ic ações »" Λ *. V 0 na forma farm »1 * com um suporte ou dilusnts f a rmac êuti c o Método para :ratamen to da demfncia senil, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, discinásia tardia, hiper-cinesia, loucura, condições de confusão agudas, síndroma de Davsn, miastenia gravis, ataxia e dor de Friedrich, caracterizado por se administrar em doses diárias de preferência cerca de θ?1 a 5® mg, cs L· L- J. cri λ iTíõi1! CCw de cerca de 1 a 1® mg do composto preparado de acordo com as reivindicações anteriores»

   w'ϋ a Método ds aco * liU C. L.·::! Cv reivindicação an t.B : a rac te r i z ad α por ο referido composto na forma farmaceu .ti C-S: .cextávei ser utilizado CDfflO ΐ-ΑίΏ X FT »á. LJ -i. i»! í-í r selectivo da S.C H* TI. inesterase» .isboa, 14 de Agosto de 199® JL PEREIRA D CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3« 1200 LISBOA