CZ39395A3 - Derivatives of 1-/2-/1h-inden-3-yl)ethyl/-4-(naphthalen-1-yl) piperazine, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Derivatives of 1-/2-/1h-inden-3-yl)ethyl/-4-(naphthalen-1-yl) piperazine, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ39395A3
CZ39395A3 CZ95393A CZ39395A CZ39395A3 CZ 39395 A3 CZ39395 A3 CZ 39395A3 CZ 95393 A CZ95393 A CZ 95393A CZ 39395 A CZ39395 A CZ 39395A CZ 39395 A3 CZ39395 A3 CZ 39395A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mixture
formula
methoxy
piperazine
inden
Prior art date
Application number
CZ95393A
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe Manoury
Daniel Obitz
Michel Peynot
Mireille Sevrin
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of CZ39395A3 publication Critical patent/CZ39395A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká derivátů 1-/2-(1H-inden-3-yl!ethyl, ínartalen-1-yl)piperazinu, způsobu jejich přípravy a její: teraoeutickéhc neužití.
Podstata vvnálezu
Sloučenin·/ ocele vvnálezu cčoovídadí obecnému
Ά \\ / \ A \\ / \ V w // ve xteren
X znamená atom vodíku, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo cyklopropylmethcxy-skupinu a
Y znamená atcrn vodíku nebo methoxy-skupinu.
Obecný symbol X výhodně znamená alkexy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, zejména methoxy-skupinu a obecný symbol Y výhodně znamená methoxy-skupinu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat ve formě bází nebo ve formě adičních solí.
Ί
Sloučeniny, jejichž chemická struktuře je s chemickou strukturou sloučenin obecného vzorce jsou použitelné jako a πtidepresni a anxiolytická jsou popsány v evropské patentové ořihlášcc £?~G analogická Σ 3 které
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou bý podle vynálezu připraveny způsoby, které jsou ilustrovány následujícími reakčními schématy 1 a 2.
:1 ω<
/
Reakční schéma 2
X
Podle reakčního schématu 1 se derivát kyseliny ini nde.n-3-octové obecného vzorce II, ve kterém Y ma výše uvedený význam, uvede v reakcí s jednoduchým nebo komplexním redukčním činidlem, jakým je hydrid alkalického kovu nebo kovu, například lithiumalum.ini umhydrid, hydrid boru, komplex hydridu boru a tetrahydrofuranu nebo hydridu beru a dimethylsulfidu nebo hvdric hliníku, v inertním aromatickém nebo etherovém rczocustecle například v toluenu, xylenu, diethyletheru, teorahydrofuranu nebo dioxanu, při nepietě 30 až 140 °C zvolené v závislosri na použitém rozpouštědle za vzniku alkoholu obecného vzorce III. Tento alkohol se potom uvede v reakci s chloridem kyseliny 4-methyibenzensulfonové v přítomnosti organické báze, jakou je triethylamin nebo pyridin, a případně v přítomnosti inertního rozpouštědla, při teplotě 0 až 40 C za vzniku derivátu obecného vzorce IV.
Tento posleone uvezeny cenvat se naxo.nec uveze v reakci s piperazinovým derivátem obecného vzorce 7, ve kterém X ma vyse uvedeny vyznám, pn teplete ICO az 150 C, vynocne při teplotě 130 °C, případně v rozpouštědle s vysokou teplotou varu, jakým je toluen, xylen, X,X-dimezhyifcrmamid nebo 1 -.methvl-2-ovrrolidinon.
Při způsobu ilustrovaném v reakčním schématu 2 se uvede v reakci derivát kyseliny 1H-inden-3-octové obecného vzorce II, ve kterém Y má výše uvedený význam, nejdříve s X,N-ka: bonyldiimidazolem v inertním rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, při teplotě 20 až 50 °C za vzniku in šitu odpovídajícího imidazolidu, načež se tento posledně uvedený produkt uvede v reakci s piperazinovým derivátem obecného vzorve kterém X má výše uvedený význam, v inertním rozpou
UK jakým je etherové rozpouštědlo, například tetrahyd:
o, furan nebo dioxan, při teplotě 20 az 50 C za vzniku amidu obecného vzorce VI. Nakonec se posledně uvedený produkt redukuje jednoduchým nebo komplexním redukčním činidlem, jakým je hydrid alkalického kovu nebo kovu, například 1 ithiumal umís niumhydrid, hydrid boru, komplex hydridu boru a tetrshydrcfuranu nebo hydridu boru a dimethylsulfidu nebo hydrid hliníku, v inertním aromatickém nebo etherovém rozpouštědle, například v toluenu, xylenu, diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, při teplotě 30 až 140 °C svolené v závislosti na použitém rozpouštědle.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce ΣΣ jsou popsané v C.A. 76(23) 140279s, C.A. 104(1) 563c a v J.Chem.Soc.Rerkin Trans. (1972) 1(7) 941: 2,3-dihvdro-1H-inden-1-on (Y = H, tato sloučenina je komerčně dostupná) nebo 6-methcxy-2,3-dihyóro-1H-inden-1-on (Y = OCH^, tato sloučenina je popsána v J.Org.Chem. (1970) 35(3) 647 a v J.Org. Chem (1977) 42(12) 2155) se uvede v reakci s ethylbromacetátem v přítomnosti práškového zinku za podmínek Reformatského reakce za vzniku směsi ethyl-( 5-Y-2 , 3-dihvdrc-1 H-inde.t-1-vličen ) acetátu a ethyl-5-Y-1H-inden-3-acetátu. Hvdrclýza této směsi v bazické? alkoholickém orcstředí poskvrně kyselinu cbecného vzorce ΣΣ.
Deriváty oioerazinu obecného vzore·2·
Sou známe ;
naoříklac hou být získány postupy popsaným stupy popsanými v patentových přihláškách ΞΡ-3343050, Ξ?0354093 a -P-0434561 , v J.Meč.Chem. (1936; 29(11) 2379,
J.Med.Chem. (1983) 31(10) 1963 a v J.Med.Chem. (1991) 34(3) 2623.
i v liter :cVynález bude v následující části detailněji popsán pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patente vých nároků. Chemické struktury získaných produktů jsou potvrzeny elementární mikroanalýzou a infračervenou a nukleární magnetickorezonanční spektroskopií. Čísla uvedená v závorkách v záhlaví jednotlivých příkladů odpovídají číslům, pod kterými jsou sloučeniny připravené v těchto příkladech uvedeny v prvním sloupci dále zařazené tabulky.
/
Příklady převedení vynálezu
Příklad 1 (Sloučenina č.4)
4-/2-(5-Methcxy-1K-inden-3-yl)ethyl/-l-(7-methoxynafdálen-1 yl) piperazir. - ( Ξ )-2-butendicát (1:2)
1.1. 5-Methoxv-1H-inden-3-ethanol
Připraví se suspenze 0,76 a (0,02 mc-lu) lithiumaluminiumhvdridu v 50 ml diethyletheru, načež se k této suspenzi přidá roztok 2,04 g (0,01 molu) kyseliny 5-methoxy-1H-inden3-octové a získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 32 hodin.
Reakční směs se potom ponechá vychladnout, načež se hydrolyzuje 1,6 ml 10% vodného roztoku podvojného ví.na.nu sednodraselného a znovu se zahřívá na teplotu varu po dobu 1 hodiny, načež se zfiltruje, pevný podíl se promyje tetrahydrofuranem a filtrát se odpaří za sníženého tlaku.
Získá se 1,8 g olejovitého zbytku, který se přečistí destilací.
Získá se 1,55 g žluté kapaliny, která taková v následujícím reakčním stupni.
;ouzi'-e Taxo
1.2. 2-(5-Methoxy-1H-inden-3-yl)ethyl-4-methylbenzensulfo'.at
1,27 g (0,0067 molu) 5-methoxy-1 ří-inden-3-ethanolu se rozpustu v 1, ml bezvodého pyridinu, načež se roztok míchá a ochladí na ledové lázni a k takto ochlazenému roztoku se po malých porcích přidá 1,4 g (0,0073 molu) chloridu kyseliny 4-methylbe.nzensul f onové, načež se směs za chladu míchá přes noc a potom ještě při okolní teplotě po dobu 4 hodin. Rezultující roztok se nalije do směsi 16 ml 10N kyseliny chlorovodíkové a 48 g ledu a k takto získané směsi se přidá diethylether, načež se oddělí organická fáze, která se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku.
Získá se 1,94 g bezbarvého clejcvitéb.c produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním. stupni.
1.3. 4-/2-{5-Methoxy-1H-inde.n-3-yllethyl/-1 -{7-methoxynaftalen-1-yl)piperazin-(S)-2-butendicát (1:2)
Smísí se 2,07 g ( 0,006 molu) 2-( 5-methoxy-1 H-inde.n-3yl)ethyl-4-methylbenzensulfonátu a 2,90 g (0,012 molu) 1-(7msthoxynaftalen-l-yl)piperazinu a získaná směs se míchá a přechovává po dobu 2 hodin pod argonovou atmosférou a na olejové lázní s teplotou 130 °C.
Směs se ootcm vyjme dichlormethanem, získaný roztok se promyje vodou a potom zředěným roztokem hydroxidu sečného a nakonec znovu vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a filtrát se odoaří za sníženého tlaku.
Získá se 4,08 g oleje, který se pr· f icky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a acetonu v objemovém poměru 92:S.
Získá se 2,09 g báze a 2,03 g (0,0049 melu) této báze se rozpustí ve směsi 2-propanolu a diethyletheru, ro2tck se mírně zahřeje a k tomuto roztoku se přidá roztok 0,569 σ kyseliny fumarové v teplém 2-propanolu. Směs se ponechá vychladnout za míchání, načež se ponechá přes noc v klidu. Nakonec se získá 2,16 g neutrálního fumarátu.
Teplota tání: 158-159 °C.
Příklad 2 (Sloučenina
4-/2-( 5-Methoxy-lH-inden-3-yl) ethyl/ - 1 - (.naftalen- 1 -yl) oioerazin ο
2.1.
4—/( 5-Methoxy- 1H-inden-3-ylJacetyl/-1 -ί naftalen-1-yl) piperazin
2,45 g (0,012 molu) kyseliny 5-methoxy-1H12 mi tetrahydrofuranu nacha'zejícím se pod roa se po malých porcích přidají 2,0 c -karbonyldiimidazolu a získaná směs se míchá
X roztoka inden-3-octové ve argonovou atmosfé (0,012 melu) N,N' oo doba 1 hodinv.
Přidá se roztok 2,55 σ (0,012 mola) 1-{naftalen-1-yl)piperazinu v 10 ml tetrahydrofuranu a získaná směs se ponechá přes noc v klidu. Rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku, olejovitý zbytek se vyjme vodou a diethyletherem, získaný pevný podíl se izoluje filtrací a vysuší. Získá se 4,13 produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stuoni.
2.2. 4-/2-(5-Metnoxy-1H-inden-3-yl)ethyl/-1 oioerazin .na;
Do baňky o obsahu 500 ml se pod argonovou atmosférou předloží 0,76 g (0,02 molu) lithiumaluminiumhydridu, který se převrství diethyletherem, načež se na baňku připojí Soxhletův extraktor obsahující 2,0 g (0,005 melu) 4-/(5-methc xy-1H-inden-3-yl)acetyl/-1-(naftalen-1-yl)piperazinu a ether se ponechá refluxovat po dobu 30 hodin. K reakční směsi se potom přidá 1,6 ml 10% vodného roztoku podvojného vínanu sodnodrasel.ného, směs se zfiltruje a pevný podíl se promyje diethyletherem a potom tetrahydrofuranem. Filtrát se potom odpaří za sníženého tlaku.
Získá se olej, který krystalizuje. Po zpracování dieth etherem a rekrystalizaci ze směsi hexanu a isopropyletheru se nakonec získá 0,45 g požadované sloučeniny.
Teolota tání: 102-103 °C.
l a
Přiklad 3 (Sloučenina č.3) “ / 2 — ( 1 K — i n d θ n ~ 3 — v 1) ethyl/™ 1 * ( 7 ™ .ts 3 * zin
3.1. 1 H-Inden-3-ethanol
Připraví se suspenze 3,4 cr (0,09 melu- lizniumslumÍniumhydridu ve 200 ml bezvodého diethyletheru a k této suspenzi se po kapkách přidá roztok 7,7 g (0 , 044 molu) kyseliny 1H-inden-3-octové ve 150 ml diethyletheru, načež se získaná směs míchá a zahřívá na teplotu varu oce zoětnvm chladičem.
10% vodného roztoku podvojného v ί n a n
se zahřívá na teplotu varu pc dobu
Itr uje, pevný podíl se promyje dieth
Směs se potom ponechá vychladnout, načež se ír i sodncdrasel jedné hodiny, nacez se filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek čistí destilací.
;íská se 5,2 g orodukzu, který v nasleauzrcim reaxemm stuon:
.2.
2-(lH-lnoen-3-yl)ethyl-4-mezhylb enzensu_ zonaz g (0,031 molu) 1H-inden-3-ethanolu se rozpuszí v 50 bezvodého pyridinu a získaný roztok se míchá, ochladí na led' vě lázni a k takto ochlazenému roztoku se po malých porcích přidá 5,9 g (0,031 molu) chloridu kyseliny 4-methylbenzensul fonové, načež se získaná směs m_íchá za chladu po dcbu jedné hodiny a potom ješoě při okolní teoictě oc dobu 4 hodin.
Rezultující roztok se nalije do směsi 100 ml 10N kyše liny chlorovodíkové a 200 g ledu, směs se dvakrát extrahuje diethyletherem, načež se oddělí organická fáze, kzerá myje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje trát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 7 g olejovitého .je jako takový v následujícím reakčnim sJ
3, 3 . 4-/2-(1H-Inden-3-yl)ethyl/-1 -(7-methcxynaítal‘ í2)-2-butendioát (1:1 nem.
zfiit ch
Smísí se ‘,15 c (0,00365 molu) 2-[1H-inden-3-yl)ethyl4-methylbenzensulfonátu a 1,95 g (0,008 molu} 1 -(7-methoxynaftaien-1 -ylpiperazinu a tato směs se míchá a 2ahřívá na „ ' o clejove lázni pod argonovou atmosférou na teplotu 130 C po ccbu 3 hodin.
Směs se potom ochladí a vyjme 10 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a rezultující roztok se extrahuje dichlormethaRcztok se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, ruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se r.atograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a acetonu v objemovém poměru 93:2.
Získá se 1,3 g (0,00333 molu) báze, která se rozpustí v 50 ml 2-prcpanolu, načež se k získanému roztoku přidá 0,4 g kyselin// fumarová, směs se za míchání ochladí, načež se ponechá přes ncc v klidu. ?o filtraci, promytí diethyletherem, wsušení a rekrvstalizaci z ethanolu se získá nakonec 1,15 c
Teolota tání: 184-135 °C.
Příklad 4 (Sloučenina č. 10)
4-/2-(5-Mathoxy-1H-inden-3-yl)ethyl/-1-/7-(cykloprcpylmethoxy}naftalen-1-yl/piperazin-(Σ)-2-butendioát (1:1)
4.1. M-(7-Hydroxynaftalen-1-yl)acetamid
100 g /0,55 molu) 8-amino-2-naftalenolu se vlije do 125 ml (135,25 g, tj. 1,325 ného na ledové lázni bu jedné nodinv.
molu) anhydridu kyseliny octové ehlazea získaná směs se míchá za chladu po doSměs se potom nalije do 375 mi směs se míchá po dobu několika hodin, podíl izoluje filtrací, třikrát promy a vysuší za sníženého tlaku.
ledové vodv a získaná načež se fialcvv oevnv e 3 0 mi d i e t h v 1 e t n e r u
2íská se 108,8 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním šoupni.
Teplota tání: 193-195 °c
Z I v /' t opy úle~c:ioxy ; -y_/ace“dmia oleji dimet'
X suspenzi 3,4 c (0,035 molu) 60% hydridu sodného v který byl předběžně promyt bezvodým pentanem, ve 100 m zisulfoxidu se pod atmosférou dusíku přidá 17,1 c (0,03 toIu ) ( 7 -hyd roxy na f talen-1 - yl) a~-*dimethylsuifoxicu za cnuazem směs. na lázni leccve vccy, čež se směs míchá při okolní teolotě pc dobu 2 hodin. Přidá se 9,05 g (0,1 molu) (chlormethyl)cyklopropanu a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin, načež ponechá ořeš noc v klidu.
Směs se potom nalije do 1 litru vody a získaná směs se potom míchá po dobu jedné hodiny, načež se ponechá za chladu v klidu přes noc. Pevný podíl se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší. Získá se 13 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Teolota tání: 154-155 °C.
4.3. 7-(Cyklopropyimethoxy)naftalen-1-amin
Směs 13 g (0,05 molu) N-/7-(cyklopropyimethoxy1naftale.n-1-yl/acetamidu , 3 5 ml 10M roztoku hydroxidu sodného a 150 ml 2-methoxyethanolu se zahřívá pod dusíkovou atmosférou na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin.
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vvjme 2 00 mi dichlormethanu a 200 ml vody a směs se míchá v přítomnosti aktivního uhlí, načež se zfiltruje přes křemelínu a oddělí se organická fáze, která se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje, zbaví rozpouštědla odpařením za sní ho tlaku a získaný zbytek se přečistí chromatograficky na sloupei silikagelu za použití elučního činidla tvořeného dichlorm,ethanem.
Získá se 7,3 g oleje, který při ochlazení krystalizuje.
f-jí íoicta tan
49-50 “C.
1-/7-(Cykloprooylmethoxy)naftelen-1-yl}piperaz i
Směs 7,7 g (0,036 melu) 7-(cyklopropylmethoxy)nafbalen- 1-aminu, 6 g (0,035 melu) bis(2-chlorethyl)amin-hydrochicridu, 50 ml butanolu a asi 50 mg jodidu draselného se pod atmosférou dusíku zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem pc dobu 10 hodin.
Přidá se 2,5 g (0,013 molu) uhličitanu draselného a v zahřívání na teplotu varu peč zpětným chladičem se pokračuje leště oo dobu 10 h a octom se dvakrát ořidá ještě 1,25 c (0,09 aru oce z ne draselného a směs se vždy z chladičem oo dobu 10 hodin.
leouct
Butanol se odpaří, zbytek se vyjme 100 ml dichicrmethanu a 50 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá v pří temnosti aktivního uhlí, načež se zfiltruje. Oddělí se organic která se vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozi odpařením za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přeistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eiuční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10. ?o odpaření rozpouštědla se získá 4,2 g clejcvitého produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stuoni.
na raze,
O, >()
4-/2-(5-Methoxy-1b-inden-3-yl)ethyl/-1-/7-{cyklotrony1methoxy)naftalen-1-yl/piperazin-(Ξ)-2-butendioát (1:1)
Pod atmosférou dusíku se postupně zahřeje směs 1,14 g (0,0033 molu) 2-(5-methoxy-1Η-inden-3-y1)ethy1-4-methvibenzensulfonátu a 2 g (0,007 molu) 1-/7-{ cvklooroovlmethoxvna eta1 en -1 - y 1 ,/pipera z: m o
130 a tato sme: c oo dobu 3 hodin.
q J Γι-Π
Reakční směs se vyjme 20 mi 10% rozteku hydroxidu sodného a extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku, načež se zhytek přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a acetonu v objemovém poměru 93:2.
Zisku se 1,3 g ( 0,0 0 2 8 íj moiu 5 teze, x uer a se rozrušei ve 20 ml 2-propanolu a získaný roztok se zahřeje na teplotu varu pcd zpětným chladičem, načež se k němu přidá 0,33 g (0,00236 molu) kyseliny fumarové. Směs se ponechá vychladnout, pevný podíl se oddělí filtrací a rekrysralizuje z ethanolu, promyje diethyletherem a vysuší.
Nakonec se izoluje 0,63 g fumarátu.
V následující tabulce jsou a fyzikální vlastnosti některých
Ve slouoci X svmbol OCK-cC,K_ 2 3 o skupinu. Ve sloupci Sůl symbol formě báze, symbol funí. znamená dioat a poměr uvedený v závorkách uvedeny chemické struktury sloučenin pcdle vynálezu.
znamená cykloprcpylmethoxyznamená sloučeninu ve fumarát nebo (E)-2-butenje molární poměr kyselina:
bázi
Tabulka
!
f
ČI 1 i X Y £ Λ i τ.-. pc)
1 ! 1 i * 1 h4 4 1 (1:1) 224-225
i 2 | H i OCHj i 1 - 102-103
3 i i OCH- ' J I H ' f um. (i = 1) 1S4-135
i 1 i ! 1 a , *T och3 OCH, fum. i (1:2) 153-155
5 OCH-CH, H 1 - Li... . (1:1) 132-134
6 . 0CH;CH· OCHj fum. (1:1) 3 -! 3 ~ J. ίτ 3
7 í OCHnCřhCHj : CCHj J ΙΏ3Ϊ. (1:1) 153-154
o 1 o « i 0CH(CH,)· ! OCHj i rum. (1:1) 200-201
5 : [ 0CK:cC-H< Γ* f um. (1:1) 2C5-205
10 , OCHnCCjHj : CCH-, : fum. (1:1) 154-155
' 6 oioueenmy podl — vynálezu oy prokázaly jejich použitelnost ve oocrcoenv xtefunkci lečivÝch látek rámci těchto testu byly sloučeniny podle vynálezu podrobeny testu stanovujícím jejich afinitu k serotoninergním receotorúm tvou 5-HT,,, ořítomn.vm v hioookamou (oroužek tkáně v mezkové kůře) krysy, za použití metodiky popsané Sanger-em a Schoemaker-em v Psvchooharmacolocv (1992) 708 85-92. Slouče niny vytěsňují z vazby k receptcrúm specifický značený licand, / H/-S-hydroxy-2-(di-n-prepylamino)tetralin (který bude dále označován jako / K/-3-On-DPA? a je popsán Gozla.n-em a kol. v Nátuře (1983) 305 140-142), přičemž receptory jsou receotcrv 5-HT...
i rt □ nlfnenv’?! 7víř?řv. <-~-á hvl „ ___ :ě lesnou hmotnosti oc pokusného zvířete se woreparuje mozek zvířete a z něho se provede excize hippokampu. lískaná tkáň se desintegruje v zařízení dltra-Turrax Polytron po dobu 30 sekund při polovině maximální rychlosti a homogenizuje v 50 mM Tris-pufru, jehož hodnota pH je nastavena na 7,4 kyselinou chlorovodíkovou (tj. 100 mg čerstvé tkáně na mililitr). Hcmoge.nizovaná tkáň se třikrát promyje při teplotě 4 °C tak, že se po každé hemogenizovaná tkáň odstřecuje po dobu 10 minut při 4800Gxg a získaná peleta odstředěné tkáně se znovu suspenduje v čerstvém ochlazeném pufru. Nakonec se
Poxusnymi zvířaty, xtera oyla pn tomto testu použita, jsou krysí samečkové Sprague-Pawley s -šIjí-λ·, b150 do 230 c. ?c oddělení hlav “C po dobu 10 minut.
/' i ’
J Po 15 minutové inkubaci
suspenduje ace 100 mg nze se i.nku v takovém množst- výchozí tkáně na buje při teplotě
r.M) se sta noví inkubací 100
ním objemu 1 ml pufru obsahu
roxet inu.
ří teolote u7 o se memoranv
izolují filtrací na filtru Whatman GF'N, ; třikrát alikvot.ními množstvími 5 ml ledem potom extrahují ve scintilační kapalině, : ta měří kapalinovou scintilocrafií. Spéci: OE-DPAT se definuje jako množství radicak1 filtru a tato vazba může být i.nhibována k:
5-hydrcxytryptaminu. Při koncentraci ϊ n>! stavuje uvedená specifická vazba SO % z cí zadržené na filtru.
Pro každou koncentraci testované sloučeniny se sta.ncvi procentická inhibice vazby receptorů s /JH/-8-CE-D?A?, a toto koncentrace CI-θ, c°ž je koncentrace inhibující 50 % uvedené vazbv.
Při tomto testu mají slouceninv ocele wnalezu kcncen.tr mezí 10 a 300 nM, o 0
Sloučeniny podle vynálezu byly také studovány in vitro za účelem stanovení jejich afinity k serotcninergním recepterum 5n?,., ořítomnvm v kaudálním jádru skotu, orckázáním fei U J jich schopnosti vytěsnit z vazby k uvedeným receptorúm specifický značený ligand., /^E/-5-hydroxyt ryptam.in, který byl popsán Eeuring-em a Peroutkou v J.Neurosou., (1537), 7, 304-903
Bovi.nní kaudální jádro (Collectcrgane, Paříž) se až do okamžiku použití přechovává při teplotě -30 °C. Tkáň se desintegruje pomocí zařízení Ultra-Turrax Polytrcn po dobu 30 sekund oři ooloviční maximální rvchlcsti v 13 objemech 50 (nj. 100 mg čerstvé tkáně na mililitr).
o , mk Tris-pufru, jehož pE bylo nastaveno na hodnotu 7,4 kys· nou chlorovodíkovn
Homogenizovsná tkáň se dvakrát promyje při teplete . „ _ odstřecuje po dobu 10 minut při 40000xg, přičemž se peleta odstředěné tkáně vždy suspenduje v ledovém pufru. Nakonec se poslední peleta suspenduje v takovém množství pufru, že se získá koncentrace 100 mg výchozí tkáně na mililitr 50m?i pufru a získaná suspenze se inkubuje pri teplotě 37 C po donu 15 minut. Membránová suspenze se potom odstředí po dobu 10 minut při 40000xg a získaná peleta se suspenduje v 8 objemech inkubač.níhc prostředí obsahujícího Tris (50 mM), kyselinu askorbovcu (0,1 %), chlorid vápenatý (4 mM), parqyllin (10,uM), mesuiergin (100 nM) a 8-hydroxydipropylamínotetralín (100 nM), přičemž pH tohoto prostředí je nastaveno na hodnotu 7,4 kyselinou chlorovodíkovou.
Vazba s /^H/-5-hydrcxytryptaminem (2 nM) se stanoví inkubací 100/Ul suspenze membrán ve finálním objemu 1 ml inkubačního prostředí. Po 30 minutové inkubací při teplotě 37 °C a následné 5 minutové inkubaci při teplotě mezi 0 a 4 °C se membrány izolují filtrací na filtru Whatman GF/3, na kterém, se promyjí dvakrát alikvotními množstvími 1 ml 50mM Tris-pufru (ledového), jehož p- bylo nastaveno na hodnotu 7,4 kyselinou chlorovodíkovou.
. 11r se extrahují scmtnacm xaoalme a raoicaxmvita se změn Kapalinovou scnmograf ii. Specincxa vazoa
Λ / H/-5-hydroxvtrvotaminu je definována jako radioaktivita zadržená na filtru a tato vazba může být i.ohibováta koinkubací s 0,1 yU.M 5-hydroxytrvptaminem. Při koncentraci 2 nM ,/^H/-5hydroxytryptaminu představuje uvedená specifická vazba 70 % z celkové radioaktivity zadržené na filtru.
Pro každou koncentraci testované sloučeniny se stanoví , , 3 procentická inhibice vazby s / H/-5-hydroxytryptaminem a potom se stanoví koncentrace CI^, c°ž je koncentrace, která inhibuje 50 S uvedené vazby.
Nejucinnejsi sloučeniny podle vynále: testu koncentraci CI^q nižší než 30 nM.
Sloučeniny podle vynálezu byly také podrobeny testu m vitro stanovujícím jejich schopnost vytěsnit spiperon z jeho vazby k serotoninergním receptorům (5—HT ) mozkové kúry krys.
I
Pří tomto testu se vypreparuje mozek krys, ze kterého se oddělí kůra mozková, která se hcmcgenizuje při teplotě 0 °C v 10 objemech směsi obsahující v jed.ocm litru 50 milimc— lů Tris/HCl-pufru s pH - 7,4, 120 milimolu chloridu sodného ; 5 milimolu chloridu draselného. Homogenní směs se odstředí po dobu 10 minut při 40000xg, načež se dvakrát získaná peleta promyje tím, že se suspenduje ve stejné pudrové směsi, znovu homogenituje a odstředí. Nakonec se finální peleta zředí ve stejné pufrové směsi v množství 100 mg vlhké tkáně r.a 1 ml pufru.
při teplotě 37 ootom 20 minutové inkubaci oř káň se potom podrobí předběžné 10 minutové inkubac: °C v přítomnosti 10 mikrcmolú/i pargyii.nu a . “ n - O^ ~ :eo_ote z/ <, v přítomnosti H-spiperobu (specifická aktivita: 15 až 30 Ci/milimcl} př; koncentraci 0,3 nanomolú/1 testované sloučeniny.
Membrány se potom izolu; GF/3, který se dvakrát promyje aktivita zadržená na filtru se f ií.
'i ίtraci ;a n_Ltru anatman : h o o u f ru Hadic:meri .<aca_incvcu scmti _ocra2a účelem vvhodnocení učinncs' se grafickv vvnese křivka oroce.ntické inhibice scecifické 3„ vazby H-s_ sloučeniny. Potom se graficky stanoví koncentrace CI je koncentrace, která inhibuje 50 % uvedené soecific
W (JI (ΪΑ O
Uvedená specifická vazba něná 100 mikromoly/1 5-Ht.
:ezmcvana ^a.tc
Při tomto testu se koncentrace sloučenin podle vynélepohybují mezi 50 a 1500 nM.
Sloučeninu oodle vynálezu bvlv konečně studovánu m vitro za uceiem stanoveni jejio.n azurity .< ser receptorúm cHT^ přítomným v cévnatkové pletení vepře, prokázáním jejich schopnosti vytěsnit z vazby k uvedeným recepte20 • , . . ,3.. , , ...
značeny ngana, / π/-mesuiergin, jax je tc v podstatě popsáno Pa2OS-em a kol. v Eur . J . Ph.armacol. , ( 1 934 ) ,
105, 533-546 a Yagalof-em a Eartig-em v Mol.Pharmacol.,M9861,
26, 120-125.
Cévnatková pleteň (Collctorcane, Paříž) se až do okam
CJ£ ho.i.egem zuje v homoge.nizátoru Potter 10 až 15 pohyby (800 otáček za minutu) v 10 objemech sacharozy (0,32M) při teplotě 0 až 4 °C. Membránová suspenze se odstředí po dobu 10 minut při lOOOxg (4 °C) a supernatant se potom odstředí po dobu 20 minut při 30000xc (4 °C). Získaná peleta se suspenduje v 10 objemech 50mM TrisS ípi '«-l rr τ—, ’4 V, τ τ 1 rs i r. 4- ,,
J s_ λ t i-r J· J.^· 4 IU Uř LU V nno na nodnotu 7,4 Kyselinou chlo—
o.
rovodrkovou, a potom se inkubuje při teplote 37 C po dobu 15
Nakonec o„, se suspenze odstředí po dobu 20 minut při 30000xg (4 ''O a získaná peleta se vyjme 28 objemy inkubačního pufru obsahujícího Tris [50 mM), kyselinu askorbovou [0,1 %), chlorid vápenatý (4 mM) a pargyllin (lO^uM), přičemž oH tohoto inkubačního pufru bylo nastaveno na hodnotu 7,4 kyselinou chlorovodíkovou.
Vazba s /^n/-mesulergínem (InM) se stanoví inkubací 1C0/U membránové suspenze ve finálním objemu 500^ul inkubačního prostředí. Po 30 minutové inkubaci při teplotě 37 °C a následné 5 minutové inkubaci při teplotě 0 až 4 °C se membrány izolují filtrací na filtru Whatman GF/3, který byl předpreparován do dobu 30 minut 0,05% polyethvleniminem, a dvakrát promyjí 1 ml ledového 50mM tris-pufru, jehož pH bylo nastaveno na hodnotu 7,4 kyselinou chlorovodíkovou. Filtry se extrahují scintilač.ní kapalinou a radioaktivita se změří kapalinovou scintilograf ií. Speoirická vazba /\l/-mesulergini: je definována jako množství radioaktivity zachycené na filtru, přičemž tato vazba může být inhibována 1O^uM 5-hydroxytrvptaminen.
.3.,
Pri koncentraci 1 nM / H/mesulergí.nu představuje uvedená specifická vazba 90 % z celkové radioaktivity zachycené na filtru.
Pro každou koncentraci studované sloučeniny se stanoví
Γ O C *2 2 2 2 C -< 2 12212122 V 2 2 2 stanoví koncentrace Cl-,, v ‘7 je 50 % uvedené vazby.
'/-/•'-mesulerginem a potom se ie koncentrace, která inhibu:cmto testu se koncentrace CI-θ sloučenin podle vynálezu pohybuje od 5 do 500 nM.
(tvou SBC,.) sloučenin
- ' l A
Centrální aktivita in vi· podle vynálezu byla vyhodnocena jejich účinky na píky PGO ípcnto-genikulo-okcipitální) indukované reserpi.ns.m (test PGOR)u kočky podle metodiky popsané H. Cepcortre-m v Sleep 1976, 3. Euroo. Ccngr. Sleep Pes., Mcntpeliier 1976, 358-361 (Karger, Basilej 1 977) .
.tor
Kurarizovaným kočkám pod umělým dýcháním se podavaji ulativní dávky testovaných sloučenin (od 0,1 do 3 mg/kg, ravenczně) v časových intervalech 30 minut a 4 hcdin po raperitoneální injekci dávky 0,75 mg,'kg reserpi.nu. Pomoc; tikálníoh a hloubkovvch elektrod (laterální kolenové) se
Pro každou dávku testované sloučeniny se stanoví prc centické snížení počnu PC-O-píku, načež se stanoví účinná dá ka DA-,, tj. účinná dávka, která sníží o 50 % uvedenv ocčet jj J “
Pří tomto testu byly pro sloučeniny podle vynálezu stanoveny dávky DA_n, které jsou oři intravenozní aplikaci 2 v nižší než 0,3 mg/kg.
Konečně byla studována antiserotcni.nergní účinnost (typu 5r??^) sloučenin podle vynálezu za účelem stanovení jejich inhibičního účinku na head-twitohes (vrtění hlavou), vyvolané L-5-hvdroxyt rvotořar.em (L-5-HT?) u myší podle metodiky nepsané Ccrne-m a kol. v Br. J.. Pharmacol. (1962) 20 106-120.
lesnou těstoně nebo
Ξ ί Ώ Θ k (perorál
I i c m O Myším (samečkové CD 1, Charles River France s tě hmotností 18 až 22 g) se podávají v rostoucích dávkách váné produkty nebo pouze rozpouštědlo intraperitoneál perorálně a to bud současně (intraperitoneální ondání) cí L-5-HTP v subkutánní dávce 250 mg/kg nebo 60 minut ní podání) před uvedenou injekcí. Čtyřicetpět minut po né injekci 5-HT? se pro každou myš spočte počet vrtění mavou průběhu jedné minuty.
Pro každou dávku se vypočte průměrná hodnota vrtění hlavou, jakož i procentická variace vzhledem ke skupině kontrolních pokusných zvířat.
Z křivky úči.nek-dávka se stanoví dávka, která sníží o 50 % střední počet ke skupině kontrolních pokusných zvířat účinná dávka DA.n vrtění h1a v c u v z h , přičemž toto st ít j.
tt ZZ-lI nove ni se provádí grafickou metodou Miller-a a Tainter-a (Proč. Soc.Exp.Picl.Med. (1944) 57 261).
suar.o nedán
Pri tomto testu byly pro sloučeniny podle vynálezu ny dávky DA_0 nižší než 3 mg/kg pro intraperitoneální a přibližně rovné 1,5 mc/kg pro perorální podání.
Výsledky výše uvedených testů ukazují, že sloučeniny podle vynálezu mají silnou afinitu vůči seretoninergním receptorům typů 5KT1A, 5HT1d a 5HT1C a určitou afinitu vůči receptorům SHT^· It vivo mají sloučeniny podle vynálezu agonizující vlastnosti typu SHT^ a antagonizující vlastnosti typu 5H’T2.
Tyto výsledky předurčují sloučeniny pod)
Vyná1 =?:!
J i I O. _ t- d ±.
nich onemocnění spojených s dyskunkcí serotoniner receororů tyou 5HT.., 5ΗΤ,_, 5HT.~ nebo/a 5KT., zejména oro * * IA I L) IL z léčení stavů úzkosti, depresí, poruch spánku, fóbií, kompulsní cbsesních poruch, poruch spolenýcn s alkoholismem, poruch sexuálního chování, pro regulaci přijímání potravy a rovněž pro léčení vaskulárních nebo kardiovaskulárních poruch, jakými jsou migréna a hypertenze.
Za tímto účelem mohou být sloučeniny podle vynálezu přítomná ve všech farmaceutických formách vhodných pro enterál.ní nebo parencerální podání v kombinaci s příslušnými pomocnými látkami, například ve formě oablez, draže, želatinových tobolek, kapslí, čípků, pitných nebo in jikovatel.ných roztoků nebo suspenzí, v množstvích umožňujících denní podán: lOCO mo účinné lázkv.

Claims (6)

  1. e.nina obecného vzorce I znamená atom vodíku, alkoxy-skupinu obsahující 3 uhlíkové atomy nebo cyklopropyImethoxy-skupi znamená atom vodíku nebo methoxy-skupinu, až ve formě báze nebo adiční soli.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém X znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a
    Y znamená methoxy-skupinu.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém X znamená methoxy-skupinu.
  4. 4. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyz na25 derivát kvselinv 1 H-inden-3-octové obecného vzor;
    :e l č e n v t í m , že se bud
    Y ve kterém Y má význam definovaný v nároku 1, uvede v reakci s redukčním činidlem za vzniku alkoholu obecného vzorce III
    Y (III) který se potom uvede v reakci s chloridem kyseliny 4-methyl benzensulfonové za vzniku derivátu obecného vzorce IV
    OTos {IV) který se nakonec uvede v reakci s piperazínovým derivátem obecného vzorce V < < ~ X \_ / (V) ve kterém X má význam definovaný v nároku 1, nebo se
    b) uvedený derivát kyseliny 1H-inden-3-octové obecného vzorce II uvede v reakci nejdříve s Ν,N'-karbonyleiimibazarem za vzniAU rn sítu ocpcvidajicmo imiaazoxiou, xtery potom uvede v reakci s uvedeným piperazinevým derivátem obecného vzorce V za vzniku amidu obecného vzorce VI se který se nakonec redukuje redukčním činidlem.
  5. 5. Léčivo, vyznačené t í m , Se je tvořeno sloučeninou podle nároku 1.
  6. 6. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v kombinaci s pomocnou látkou.
CZ95393A 1994-02-16 1995-02-15 Derivatives of 1-/2-/1h-inden-3-yl)ethyl/-4-(naphthalen-1-yl) piperazine, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof CZ39395A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9401736A FR2716193B1 (fr) 1994-02-16 1994-02-16 Dérivés de 1[2-(1h-inden-3-yl)ethyl]-4-(naphtalen-1-yl)piperazine, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ39395A3 true CZ39395A3 (en) 1995-10-18

Family

ID=9460124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ95393A CZ39395A3 (en) 1994-02-16 1995-02-15 Derivatives of 1-/2-/1h-inden-3-yl)ethyl/-4-(naphthalen-1-yl) piperazine, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5530002A (cs)
EP (1) EP0668273A1 (cs)
JP (1) JPH07252243A (cs)
KR (1) KR950032160A (cs)
CN (1) CN1112554A (cs)
AU (1) AU680327B2 (cs)
CA (1) CA2142535A1 (cs)
CZ (1) CZ39395A3 (cs)
FI (1) FI950670A (cs)
FR (1) FR2716193B1 (cs)
HU (1) HUT71898A (cs)
IL (1) IL112661A0 (cs)
NO (1) NO304230B1 (cs)
NZ (1) NZ270500A (cs)
PL (1) PL307286A1 (cs)
RU (1) RU95102147A (cs)
SK (1) SK20795A3 (cs)
ZA (1) ZA951235B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2737724B1 (fr) * 1995-08-09 1997-09-05 Synthelabo Derives de 1-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)ethyl]-4- (naphtalen-1-yl) piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2737723B1 (fr) * 1995-08-09 1997-09-05 Synthelabo Derives de 1-(2-(1h-inden-3-yl)ethyl)-4-(naphtalen-1-yl)- piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
DE602005019098D1 (de) * 2004-12-21 2010-03-11 Hoffmann La Roche Tetralin- und indanderivate und deren anwendungen

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4130646A (en) * 1975-07-25 1978-12-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,3,4-Tetrahydro-2-((4-(phenyl)-1-piperazinyl)methyl)-1-naphthalenols and derivatives and analogs thereof
US4845221A (en) * 1988-04-15 1989-07-04 American Home Products Corporation Serotonergic substituted piperazinyl tetralins
FR2670491B1 (fr) * 1990-12-14 1993-02-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
IT1255178B (it) * 1992-06-26 1995-10-20 Pierrel Spa N(eter0)-aril-n(etero)-tetralinalchil piperazine aventi attivita' serotoninergica,dopaminergica e adrenergica

Also Published As

Publication number Publication date
CA2142535A1 (en) 1995-08-17
HUT71898A (en) 1996-02-28
RU95102147A (ru) 1996-12-10
AU1224495A (en) 1995-08-24
NZ270500A (en) 1996-02-27
FI950670A (fi) 1995-08-17
PL307286A1 (en) 1995-08-21
NO950560L (no) 1995-08-17
US5530002A (en) 1996-06-25
FR2716193A1 (fr) 1995-08-18
SK20795A3 (en) 1995-09-13
JPH07252243A (ja) 1995-10-03
AU680327B2 (en) 1997-07-24
CN1112554A (zh) 1995-11-29
NO304230B1 (no) 1998-11-16
KR950032160A (ko) 1995-12-20
EP0668273A1 (fr) 1995-08-23
FI950670A0 (fi) 1995-02-15
NO950560D0 (no) 1995-02-15
IL112661A0 (en) 1995-05-26
HU9500453D0 (en) 1995-03-28
ZA951235B (en) 1996-01-18
FR2716193B1 (fr) 1996-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101263130B (zh) 2-苯胺-4-芳基取代的噻唑衍生物
CA2428039C (en) Serotonergic agents
JP2009536613A (ja) Ｃｂ２受容体を調節する化合物
HUE027746T2 (en) Piperazine-substituted benzothiophene derivatives as antipsychotic agents
US9409864B2 (en) Sulfonamide TRPA1 receptor antagonists
CA2611711A1 (en) Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-ht1a receptor
CZ1698A3 (cs) Deriváty benzo/g/chinolinu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek, který je obsahuje a jejich použití
KR20010024077A (ko) 치환된 크로만 유도체
CZ424599A3 (cs) Deriváty ergolinu a jejich použití jako antagonistů receptoru somatostatinu
JP2004527536A (ja) 置換ベンゾフラン−２−カルボキサミド誘導体
JP2001512727A (ja) ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物
JP3377227B2 (ja) あるメタノ架橋キノリジン類のアミド類似体類の誘導体類
JPH07188207A (ja) １−［２ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン誘導体
CZ39395A3 (en) Derivatives of 1-/2-/1h-inden-3-yl)ethyl/-4-(naphthalen-1-yl) piperazine, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
JPH0225481A (ja) ２―［（４―ピペリジニル）メチル］―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製造方法およびその治療への適用
US5166156A (en) Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US5096900A (en) (4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy
SK138993A3 (en) Amidoalkyl - and imidoalkylpiperazines
JP2014062103A (ja) 治療用キノリンおよびナフタレン誘導体
US5081128A (en) 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their application in therapy
HU226059B1 (en) Novel disubstituted trans-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2h-naphto[1,2-b][1,4]oxazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
JPH037229A (ja) 脳神経機能改善剤
JP3185222B2 (ja) チオフェン化合物およびその医薬用途
JPS59184162A (ja) キノリン誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、５―ヒドロキシトリプタミン桔抗質として使用する医薬組成物
US5162324A (en) Naphyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic