SK20795A3 - 1-/2-(1h-indene-3-yl) ethyl/-4-(naphthyl) piperazine derivatives, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing these derivatives - Google Patents

1-/2-(1h-indene-3-yl) ethyl/-4-(naphthyl) piperazine derivatives, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing these derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK20795A3
SK20795A3 SK207-95A SK20795A SK20795A3 SK 20795 A3 SK20795 A3 SK 20795A3 SK 20795 A SK20795 A SK 20795A SK 20795 A3 SK20795 A3 SK 20795A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
mixture
mol
piperazine
methoxy
Prior art date
Application number
SK207-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe Manoury
Daniel Obitz
Michel Peynot
Mireille Sevrin
Pascal George
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of SK20795A3 publication Critical patent/SK20795A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov 1-/2-(lH-indén-3.-yl) etyl/-4(naftalén-l-yl)piperazínu, spôsobu ich prípravy a ich terapeutického použitia.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podľa vynálezu odpovedajú všeobecnému vzorcu I
v ktorom
X znamená atóm vodíka, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo cyklopropylmetoxy-skupinu a
Y znamená atóm vodíka alebo metoxy-skupinu.
Všeobecný symbol X výhodne znamená alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, najmä metoxy-skupinu a všeobecný symbol Y výhodne znamená metoxy-skupinu.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať vo forme zásady alebo vo forme adičných solí.
Zlúčeniny, ktorých chemická štruktúra je analogická s
Zlúčeniny, ktorých chemická štruktúra je analogická s chemickou štruktúrou zlúčenín všeobecného vzorca I a ktoré sa používajú ako antidepresívne a anxiolytické činidlá, sú opísané v európskej patentovej prihláške EP-0490772.
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I sa môžu podľa vynálezu pripraviť spôsobmi, ktoré sú ilustrované nasledujúcimi reakčnými schémami 1 a 2.
Reakčná schéma 1
X
Reakčná schéma 2
(II) (V) (VI) (I)
X
Podľa reakčnej schémy 1 sa derivát kyseliny lH-indén-3octovej všeobecného vzorca II, v ktorom Y má vyššie uvedený význam, uvedie do rekcie s jednoduchým alebo komplexným redukčným činidlom, akým je hydrid alkalického kovu alebo kovu, napríklad lítiumalumíniumhydrid, hydrid boru, komplex hydridu boru a tetrahydrofuránu alebo hydridu boru a dimetylsulfidu alebo hydrid hliníka, v inertnom aromatickom alebo éterovom rozpúšťadle, napríklad v toluéne, xyléne, dietylétere, tetrahydrofuráne alebo dioxáne, pri teplote 30 až 140 °C zvolenej v závislosti na použitom rozpúšťadle za vzniku alkoholu všeobecného vzorca III. Tento alkohol sa potom uvedie do reakcie s chloridom kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej v prítomnosti organickej zásady, akou je trietylamín alebo pyridín, a prípadne v prítomnosti inertného rozpúšťadla, pri teplote 0 až 40 CTC za vzniku derivátu všeobecného vzorca IV.
Tento posledne uvedený derivát sa nakoniec uvedie do reakcie s piperazínovým derivátom všeobecného vzorca V, v ktorom X má vyššie uvedený význam, pri teplote 100 až 150 °C, výhodne pri teplote 130 °C, prípadne v rozpúšťadle s vysokou teplotou varu, akým je toluén, xylén, Ν,Ν-dimetylformamid alebo l-metyl-2-pyrolidínon.
Pri spôsobe ilustrovanom v reakčnej schéme 2 sa uvedie do reakcie derivát kyseliny lH-indén-3-octovej všeobecného vzorca II, v ktorom Y má vyššie uvedený význam, najskôr s N,N-karbonyldiimidazolom v inertnom rozpúšťadle, akým je tetrahydrofurán, pri teplote 20 až 50 °C za vzniku in situ odpovedajúceho imidazolidu, následne sa tento posledne uvedený produkt uvedie do reakcie s piperazínovým derivátom všeobecného vzorca V, v ktorom X má vyššie uvedený význam, v inertnom rozpúšťadle, akým je éterové rozpúšťadlo, napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán, pri teplote 20 až 50 °C za vzniku amidu všeobecného vzorca VI. Nakoniec sa posledne uvedený produkt redukuje jednoduchým alebo komplexným redukčným činidlom, akým je hydrid alkalického kovu alebo kovu, napríklad lítiumalumíniumhydrid, hydrid boru, komplex hydridu boru a tetrahydrofuránu alebo hydridu boru a dimetylsulfidu alebo hydrid hliníka, v inertnom aromatickom alebo éterovom rozpúšťadle, napríklad v toluéne, xyléne, dietylétere, tetrahydrofuráne alebo dioxáne, pri teplote 30 až 140 °C zvolenej v závislosti na použitom rozpúšťadle .
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca II sú opísané v C.A. 76(23) 140279s, C.A.104(1) 565q a v J.Chem.Soc.Perkin Trans. (1972) 1(7) 941: 2,3-dihydro-l-indén-l-ón (Y = H, táto zlúčenina je komerčne dostupná) alebo 6-metoxy-2,3-dihydro-lH-indén-l-ón (Y = OCH3, táto zlúčenina je opísaná v J.Org. Chem. (1970) 35(3) 647 a v J.Org. Chem. (1977) 42(12) 2155) sa uvedie do reakcie s etylbrómacetátom v prítomnosti práškového zinku za podmienok Reformatského reakcie za vzniku etyl-(6-Y-2,3-dihydro-l-indén-l-yliden)acetátu a etyl-5-Y-lH-indén-3acetátu. Hydrolýza tejto zmesi v zásaditom alkoholickom prostredí poskytne kyselinu všeobecného vzorca II.
Deriváty piperazínu všeobecného vzorca V sú známe a môžu sa získať postupmi opísanými v literatúre, napríklad postupmi opísanými v patentových prihláškach EP-0343050, EP-0354093 a EP—0434561, v J.Med.Chem. (1986) 29(11) 2379, J.Med.Chem. (1988) 31(10) 1968 a v J.Med.Chem. (1991) 34(8) 2623.
Vynález bude v nasledujúcej časti detailnejšie opísaný pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov. Chemické štruktúry získaných produktov sú potvrdené elementárnou mikroanalýzou a infračervenou a nukleárnou magnetickorezonančnou spektroskopiou. Čísla uvedené v zátvorkách v záhlaví jednotlivých príkladov odpovedajú číslam, pod ktorými sa zlúčeniny pripravujú v týchto príkladoch, uvedených v prvom stĺpci ďalej zaradenej tabuľky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (Zlúčenina č.4)
4-/2-(5-Metoxy-lH-indén-3-yl)ety1/-1-(7-metoxynaftalén-l-yl)piperazín-(E)-2-buténdioát (1:2)
1.1. 5-Metoxy-l-indén-3-etanol
Pripraví sa suspenzia 0,76 g (0,02 mólu) lítiumalumíniumhydridu v 50 ml dietyléteru, následne sa k tejto suspenzii pridá roztok 2,04 g (0,01 mólu) kyseliny 5-metoxy-lH-indén-3octovej a získaná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 32 hodín.
Reakčná zmes sa potom nechá vychladnúť, následne sa hydrolyzuje 1,6 ml 10% vodného roztoku podvojného vínanu sodnodraselného a znovu sa zohrieva na teplotu varu počas 1 hodiny, následne sa prefiltruje, pevný podiel sa premyje tetrahydrofuránom a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku.
Získa sa 1,8 g olejovitého zvyšku, ktorý sa prečistí destiláciou.
Získa sa 1,55 g žltej kvapaliny, ktorá sa použije ako taká v nasledujúcom reakčnom stupni.
1.2. 2-(5-Metoxy-lH-indén-3-yl)etyl-4-metylbenzénsulfonát
1,27 g (0,0067 mólu) 5-metoxy-lH-indén-3-etanolu sa rozpustí v 11 ml bezvodého pyridínu, následne sa roztok mieša a ochladí na ľadovom kúpeli a k takto ochladenému roztoku sa po malých dávkach pridá 1,4 g (0,0073 mólu) chloridu kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej, následne sa zmes mieša v chlade cez noc a potom ešte pri teplote okolia počas 4 hodín. Rezultujúci roztok sa naleje do zmesi 16 ml 10N kyseliny chlorovodíkovej a 48 g ľadu a k takto získanej zmesi sa pridá dietyléter, následne sa oddelí organická fáza, ktorá sa premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku.
Získa sa 1,94 g bezfarebného olejovitého produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
1.3. 4-/2-(5-Metoxy-lH-indén-3-yl)etyl/-l-(7-metoxynaftalén-
-1-yl)piperazín-(E)-2-buténdioát (1:2)
2,07 g (0,006 mólu) 2-(5-metoxy-lH-indén-3-yl)etyl-4-metylbenzénsulfonátu sa zmieša s 2,90 g (0,012 mólu) l-(7-metoxynaftalén-l-yl)piperazínu a získaná zmes sa mieša a nechá 2 hodín pod atmosférou argónu a na olejovom kúpeli s teplotou 130 °C.
Zmes sa potom vyberie dichlórmetánom, získaný roztok sa premyje vodou a potom zriedeným roztokom hydroxidu sodného a nakoniec znovu vodou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku.
Získa sa 4,08 g oleja, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a acetónu v objemovom pomere 92:8.
Získa sa 2,09 g zásady a 2,03 g (0.0049 mólu) tejto zásady sa rozpustí v zmesi 2-propanolu a dietyléteru, roztok sa mierne zohreje a k tomuto roztoku sa pridá roztok 0,569 g kyseliny fumarovej v teplom 2-propanole. Zmes sa nechá vychladnúť za miešania, následne sa nechá cez noc v kľude. Nakoniec sa získa 2,16 g neutrálneho fumarátu.
Teplota topenia: 158-159 °C.
Príklad 2 (Zlúčenina č.2)
4-/2-(5-Metoxy-lH-indén-3-yl)etyl/-l-(naftalén-l-yl)piperazín
2.1. 4-/(5-Metoxy-lH-indén-3-yl)acetyl/-l-(naftalén-l-yl)- piperazín
K roztoku 2,45 g (0,012 mólu) kyseliny 5-metoxy-lH-indén-3-octovej v 12 ml tetrahydrofuránu nachádzajúcim sa pod atmosférou argónu sa po malých dávkach pridajú 2,0 g (0,012 mólu) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a získaná zmes sa mieša počas 1 hodiny.
Pridá sa roztok 2,55 g (0,012 mólu) 1-(naftalén-l-yl)piperazínu v 10 ml tetrahydrofuránu a získaná zmes sa nechá cez noc v kľude. Rozpúšťadlo sa potom odparí pri zníženom tlaku, olejovitý zvyšok sa vyberie vodou a dietyléterom, získaný pevný podiel sa izoluje filtráciou a vysuší. Získa sa 4,13 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
2.2. 4-/2-(5-Metoxy-lH-indén-3-yl)etyl/-l-(naftalén-l-yl)piperazín
Do banky s obsahom 500 ml sa pod atmosférou argónu predloží 0,76 g (0,02 mólu) lítiumalumíniumhydridu, ktorý sa prevrství dietyléterom, následne sa na banku pripojí Soxhletov extraktor obsahujúci 2,0 g (0,005 mólu) 4-/(5-metoxy-lH-indén-3-yl)acetyl/-l-(naftalén-l-yl)piperazínu a éter sa nechá refluxovať počas 30 hodín. K reakčnej zmesi sa potom pridá 1,6 ml 10% vodného roztoku podvojného vínanu sodnodraselného, zmes sa prefiltruje a pevný podiel sa premyje dietyléterom a potom tetrahydrofuránom. Filtrát sa potom odparí pri zníženom tlaku.
Získa sa olej, ktorý kryštalizuje. Po spracovaní dietyléterom a rekryštalizácii zo zmesi hexánu a izopropyléteru sa nakoniec získa 0,45 g požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 102-103 °C.
Príklad 3 (Zlúčenina č.3)
4-/2-(lH-indén-3-yl)etyl/-l-(7-metoxynaftalén-l-yl)piperazín
3.1. lH-Indén-3-etanol
Pripraví sa suspenzia 3,4 g (0,09 mólu) lítiumalumíniumhydridu v 200 ml bezvodého dietyléteru a k tejto suspenzii sa po kvapkách pridá roztok 7,7 g (0,044 mólu) kyseliny lH-indén-3-octovej v 150 ml dietyléteru, následne sa získaná zmes mieša a zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom.
Zmes sa potom nechá vychladnúť, následne sa hydrolyzuje asi 8 ml 10% vodného roztoku podvojného vínanu sodnodraselného a znovu sa zohrieva na teplotu varu počas jednej hodiny, následne sa prefiltruje, pevný podiel sa premyje dietyléterom a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistí destiláciou.
Získa sa 5,2 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
3.2. 2-(lH-Indén-3-yl)etyl-4-metylbenzénsulfonát g (0,031 mólu) lH-indén-3-etanolu sa rozpustí v 50 ml bezvodého pyridínu a získaný roztok sa mieša, ochladí na ľadovom kúpeli a k takto ochladenému roztoku sa po malých dávkach pridá 5,9 g (0,031 mólu) chloridu kyseliny 4-metylbenzénsulfάπονε j , následne sa získaná zmes mieša v chlade počas jednej hodiny a potom ešte pri teplote okolia počas 4 hodín.
Rezultujúci roztok sa naleje do zmesi 100 ml 10N kyseliny chlorovodíkovej a 200 g ľadu, zmes sa dvakrát extrahuje dietyléterom, následne sa oddelí organická fáza, ktorá sa premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým a prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 7 g olejovitého produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
3.3. 4-/2-(lH-Indén-3-yl)etyl/-l-(7-metoxynaftalén-l-yl)piperazín-(E)-2-buténdioát (1:1)
1,15 g (0,00366 mólu) 2-(lH-indén-3-yl)etyl-4-metylbenzénsulfonátu sa zmieša s 1,95 g (0,008 mólu) l-(7-metoxynaftalén-l-yl)piperazínu a táto zmes sa mieša a zohrieva na olejovom kúpeli pod atmosférou argónu na teplotu 130 °C počas 3 hodín.
Zmes sa potom ochladí a vyberie 10 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a rezultujúci roztok sa extrahuje dichlórmetánom. Roztok sa premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a acetónu v objemovom pomere 98:2.
Získa sa 1,3 g (0,00338 mólu) zásady, ktorá sa rozpustí v 50 ml 2-propanolu, následne sa k získanému roztoku pridá 0,4 g kyseliny fumarovej, zmes sa za miešania ochladí, následne sa nechá cez noc v kľude. Po filtrácii, premytí dietyléterom, vysušení a rekryštalizácii z etanolu sa získa nakoniec 1,15 g fumarátu.
Teplote topenia: 184-185 °C.
Príklad 4 (Zlúčenina č.10)
4-/2-(5-Metoxy-lH-indén-3-yl)etyl/-l-/7-(cyklopropylmetoxy)naftalén-l-yl/piperazín-(E)-2-buténdioát (1:1)
4.1. N-(7-Hydroxynaftalén-l-yl)acetamid
100 g (0,55 mólu) 8-amino-2-naftalenolu sa vleje do 125 ml (135,25 g, t.j. 1,325 mólu) anhydridu kyseliny octovej chladeného na ľadovom kúpeli a získaná zmes sa mieša v chlade počas jednej hodiny.
Zmes sa potom naleje do 375 ml ľadovej vody a získaná zmes sa mieša počas niekoľkých hodín, následne sa fialový pevný podiel izoluje filtráciou, trikrát premyje 30 ml dietyléteru a vysuší pri zníženom tlaku.
Získa sa 108,8 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
Teplota topenia: 193-195 °C.
4.2. N-/7-(Cyklopropylmetoxy)naftalén-l-yl/acetamid
K suspenzii 3,4 g (0,085 mólu) 60% hydridu sodného v oleji, ktorý sa predbežne premyl bezvodým pentánom, v 100 ml dimetylsuloxidu sa pod atmosférou dusíka pridá 17,1 g (0,085 mólu) N-(7-hydroxynaftalén-l-yl)acetamidu v roztoku v 50 ml dimetylsulfoxidu za chladenia zmesi na kúpeli ľadovej vody, následne sa zmes mieša pri teplote okolia počas 2 hodín. Pridá sa 9,05 g (0,1 mólu) (chlórmetyl)cyklopropánu a získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 4 hodín, následne sa nechá cez noc v kľude.
Zmes sa potom naleje do 1 litra vody a získaná zmes sa potom mieša počas jednej hodiny, následne sa nechá v chlade a v kľude cez noc. Pevný podiel sa oddelí filtráciou, premyje vodou a vysuší. Získa sa 13 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
Teplota topenia: 154-155 °C.
4.3. 7-(Cyklopropylmetoxy)naftalén-l-amín
Zmes 13 g (0,05 mólu) N-/7-(cyklopropylmetoxy)naftalén-1-yl/acetamidu, 35 ml 10N roztoku hydroxidu sodného a 150 ml 2metoxyetanolu sa zohrieva pod atmosférou dusíka na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 hodín.
Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa vyberie 200 ml dichlórmetánu a 200 ml vody a zmes sa mieša v prítomnosti aktívneho uhlia, následne sa prefiltruje cez kremelínu a oddelí sa organická fáza, ktorá sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje, zbaví rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím elučného činidla tvoreného dichlórmetánom.
Získa 7,8 g oleja, ktorý pri ochladení kryštalizuje. Teplota topenia: 49-50 °C.
4.4. l-/7-(Cyklopropylmetoxy)naftalén-l-yl)piperazín
Zmes 7,7 g (0,036 mólu) 7-(cyklopropylmetoxy)naftalén-lamínu, 6 g (0,036 mólu) bis(2-chlóretyl)amín-hydrochloridu, 50 ml butanolu a asi 50 mg jodidu draselného sa pod atmosférou dusíka zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 10 hodín.
Pridá sa 2,5 g (0,018 mólu) uhličitanu draselného a v zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom sa pokračuje ešte počas 10 hodín a potom sa dvakrát pridá ešte 1,25 g (0,09 mólu) uhličitanu draselného a zmes sa vždy zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 10 hodín.
Butanol sa odparí, zvyšok sa vyberie 100 ml dichlórmetánu a 50 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a zmes sa mieša v prítomnosti aktívneho uhlia, následne sa prefiltruje. Oddelí sa organická fáza, ktorá sa vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 90:10. Po odparení rozpúšťadla sa získa 4,2 g olejovitého produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
4.5. 4-/2-(5-Metoxy-lH-indén-3-yl)etyl/-l-/7-(cyklopropylmetoxy)naftalén-l-yl/piperazín-(E)-2-buténdioát (1:1)
Pod atmosférou dusíka sa postupne zohreje zmes 1,14 g (0,0033 mólu) 2-(5-metoxy-lH-indén-3-yl)etyl-4-metylbenzénsulfonátu a 2 g (0,007 mólu) l-/7-(cykľopropylmetoxy)naftalén-l-yl/piperazínu a táto zmes sa potom udržuje na teplote 130 °C počas 3 hodín.
Reakčná zmes sa vyberie 20 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku, následne sa zvyšok prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a acetónu v objemovom pomere 98:2.
Získa sa 1,3 g (0,00286 mólu) zásady, ktorá sa rozpustí v 20 ml 2-propanolu a získaný roztok sa zohreje na teplotu varu pod spätným chladičom, následne sa k nemu pridá 0,33 g (0,00286 mólu) kyseliny fumarovej. Zmes sa nechá vychladnúť, pevný podiel sa oddelí filtráciou a rekryštalizuje z etanolu, premyje dietyléterom a vysuší.
Nakoniec sa izoluje 0,65 g fumarátu.
Teplota topenia: 154-155 °C.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené chemické štruktúry a fyzikálne vlastnosti niektorých zlúčenín podľa vynálezu. V stĺpci X” symbol OCH2cC3Hs znamená cyklopropylmetoxy-skupinu. V stĺpci Soľ symbol - znamená zlúčeninu vo forme zásady, symbol fum. znamená fumarát alebo (E)-2-buténdioát a pomer uvedený v zátvorkách je mólárny pomer kyselina:zásade.
Tabuľka
X
Č. X Y Soľ T.t. (°C)
1 H H f um. (1:1) 224-225
2 H OCH - 102-103
3 OCH H 3 f um. (1:1) 184-185
4 OCH3 OCH f um. (1:2) 158-159
5 OCH2CH H f um. (1:1) 183-184
6 och2ch3 2 3 OCH 3 fum. (1:1) 142-143
7 OCH CH CH OCH f um. (1:1) 163-164
8 OCHtCH^)^ OCH3 fum. (1:1) 200-201
9 OCH cC3H 2 3 5 H 3 fum. (1:1) 205-206
10 OCH cC H 2 3 5 OCH 3 fum. (1:1) 154-155
Zlúčeniny podľa vynálezu sa testovali, a preukázala sa ich použiteľnosť vo funkcii liečivých látok.
V rámci týchto testov sa zlúčeniny podľa vynálezu testovali na stanovenie ich afinity k serotoninergným receptorom typu 5-HT , prítomným v hippokampe ( prúžok tkaniva v mozgovej kôre) potkana, s použitím metodiky opísanej Sangerom a Schoemaker-om v Psychopharmacology (1992) 108 85-92. Zlúčeniny vytesňujú z väzby k receptorom špecificky značený ligand, /3H/-8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralín (ktorý sa ďalej označuje ako /3H/-8-0H-DPAT” a je opísaný Gonzlan-om a kol. v Náture (1983) 305 140-142), pričom receptormi sú receptory 5-HT .
Pokusné zvieratá, ktoré sa pri tomto teste použili, sú samci potkanov Sprague-Dawley s telesnou hmotnosťou od 160 do 200 g. Po oddelení hlavy sa uskutoční excízia hippokampu. Získané tkanivo sa dezintegruje v zariadení Ultra-Turrax Polytron počas 30 sekúnd pri polovici maximálnej rýchlosti a homogenizuje sa v 50 mM Tris-tlmivom roztoku, ktorého hodnota pH je nastavená na 7,4 kyselinou chlorovodíkovou (t.j. 100 mg čerstvého tkaniva na milimeter). Homogenizované tkanivo sa trikrát premyje pri teplote 4 °C tak, že sa zakaždým homogenizované tkanivo odstreďuje počas 10 minút pri 48000xg a získaná peleta odstredeného tkaniva sa znovu suspenduje v čerstvo ochladenom tlmivom roztoku. Nakoniec sa finálna peleta odstredeného tka niva suspenduje v takom množstve tlmivého roztoku, že sa dosiahne koncentrácia 100 mg východiskového tkaniva na milimeter 50 mM tlmivého roztoku. Táto suspenzia sa inkubuje pri teplote 37 °C počas 10 minút.
Väzba s /3H/—8—OH-DPAT (1 nM) sa stanoví inkubáciou 100 ul membránovej suspenzie vo finálnom objeme 1 ml tlmivého roztoku obsahujúceho 10 ^uM pargylínu a 3 ^uM paroxetínu.
Po 15 minútovej inkubácii pri teplote 37 °C sa membrány izolujú filtráciou na filtri Whatman GF/N, na ktorom sa premyjú trikrát alikvotnými množstvami 5 ml ľadového tlmivého roztoku. Filtre sa potom extrahujú v scintilačnej kvapaline, následne sa meria rádioaktivita kvapalinovou scintilografiou. Špecifická väzba /3H/-8-OH-DPAT sa definuje ako množstvo rádioaktivity zadržanej na filtri a táto väzba sa môže inhibovat koinkubáciou v 10 ^uM 5-hydroxytryptamínu. Pri koncentrácii 1 nM /3H/-8-0H-DPAT predstavuje uvedená špecifická väzba 90 % z celkovej rádioaktivity zadržanej na filtri.
Pre každú koncentráciu testovanej zlúčeniny sa stanoví percentuálna inhibícia väzby receptora s /3H/-8-OH DPAT, a potom koncentrácia CIso, čo je koncentrácia inhibujúca 50 % uvedenej väzby.
Pri tomto teste majú zlúčeniny podľa vynálezu koncentráciu CI medzi 10 a 300 nM.
O
Zlúčeniny podľa vynálezu sa študovali tiež in vitro na stanovenie ich afinity k serotoninergným receptorom 5HTid, prítomným v kaudálnom jadre hovädzieho dobytka, preukázaním ich schopnosti vytesniť z väzby k uvedeným receptorom špecificky značený ligand, /3H/-5-hydroxytryptamín, ktorý bol opísaný Heuring-om a Peroutkom v J.Neurosci., (1987), 7, 804-903.
Bovinné kaudálne jadro (Collectorgane, Paríž) sa až do okamihu použitia uchováva pri teplote -80 °C. Tkanivo sa dezintegruje pomocou zariadenia Ultra-Turrax Polytron počas 30 sekúnd pri polovičnej maximálnej rýchlosti v 10 objemoch 50 mM
Tris-tlmivom roztoku, ktorého pH sa nastavilo na hodnotu 7,4 kyselinou chlorovodíkovou (t.j. 100 mg čerstvého tkaniva na milimeter). Homogenizované tkanivo sa dvakrát premyje pri teplote 4 °C a odstreďuje počas 10 minút pri 40000xg, pričom sa peleta odstredeného tkaniva vždy suspenduje v ľadovom tlmivom roztoku. Nakoniec sa posledná peleta suspenduje v takom množstve tlmivého roztoku, že sa získa koncentrácia 100 mg východiskového tkaniva na milimeter 50 mM tlmivého roztoku a získaná suspenzia sa inkubuje pri teplote 37 °C počas 15 minút. Membránová suspenzia sa potom odstredí počas 10 minút pri 40000xg a získaná peleta sa suspenduje v 8 objemoch inkubačného prostredia obsahujúceho Tris (50 mM), kyselinu askorbovú (0,1 %), chlorid vápenatý (4 mM), pargyllín (10 ^uM), mesulergín (100 nM) a 8-hydroxydipropylaminotetralín (100 nM), pričom pH tohoto prostredia je nastavené na hodnotu 7,4 kyselinou chlorovodíkovou.
Väzba s /3H/'-5-hydroxytryptamípom (2 nM) sa stanoví inkubáciou 100 ul suspenzie membrán vo finálnom objeme 1 ml inkubačného prostredia. Po 30 minútovej inkubácii pri teplote 37 °C a následnej 5 minútovej inkubácii pri teplote medzi 0 a 4 °C sa membrány izolujú filtráciou na filtri Whatman GF/B, na ktorom sa premyjú dvakrát alikvotnými množstvami 1 ml 50mM Tris-tlmivého roztoku (ľadového), ktorého pH sa nastavilo na hodnotu 7,4 kyselinou chlorovodíkovou.
Filter sa extrahuje v scintilačnej kvapaline a rádioaktivita sa meria kvapalinovou scintilografiou. Špecifická väzba /3H/-5--hydroxytryptamínu sa definuje ako rádioaktivita zadržaná na filtri a táto väzba sa môže inhibovať koinkubáciou s 0,1 ^uM 5-hydroxytryptamínom. Pri koncentrácii 2 nM /3H/-5-hydroxytryptamínu predstavuje uvedená špecifická väzba 70 % z celkovej rádioaktivity zadržanej na filtri.
Pre každú koncentráciu testovanej zlúčeniny sa stanoví percentuálna inhibícia väzby s /3H/-5-hydroxytryptamínom a potom sa stanoví koncentrácia CI , čo je koncentrácia, ktorá inhibuje 50 % uvedenej väzby.
Najúčinnejšie zlúčeniny podľa vynálezu majú pri tomto teste koncentráciu CI nižšiu ako 30 nM.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež testovali in vitro na stanovenie ich schopnosti vytesniť spiperon z jeho väzby k serotoninergným receptorom (5-HT ) mozgovej kôry potkanov.
Pri tomto teste sa vypreparuje mozog potkamov, z ktorého sa oddelí mozgová kôra, ktorá sa homogenizuje pri teplote O °C v 10 objemoch zmesi obsahujúcej v jednom litri 50 milimólov Tris/HCl-tlmivého roztoku s pH = 7,4, 120 milimólov chloridu sodného a 5 milimólov chloridu draselného. Homogénna zmes sa odstredí počas 10 minút pri 40000xg, následne sa dvakrát získaná peleta premyje tým, že sa suspenduje v rovnakej zmesi tlmivého roztoku, znovu homogenizuje a odstredí. Nakoniec sa finálna peleta zriedi v rovnakej zmesi tlmivého roztoku v množstve 100 mg vlhkého tkaniva na 1 ml tlmivého roztoku.
Tkanivo sa potom podrobí predbežnej 10 minútovej inkubácii pri teplote 37 °C v prítomnosti 10 mikromólov/1 pargylínu a potom 20 minútovej inkubácii pri teplote 37 °C v prítomnosti 3H-spiperobu (špecifická aktivita: 15 až 30 Ci/milimól) pri koncentrácii 0,3 nanomólov/1 testovanej zlúčeniny.
Membrány sa potom izolujú filtráciou na filtri Whatman GF/B, ktorý sa dvakrát premyje 5 ml chladného tlmivého roztoku. Rádioaktivita zadržaná na filtri sa meria kvapalinovou scintilografiou.
Na vyhodnotenie účinnosti testovaných zlúčenín sa graficky vynesie krivka percentuálnej inhibície špecifickej väzby 3H-spiperonu v závislosti na koncentrácii vytesňujúcej zlúčeniny. Potom sa graficky stanoví koncentrácia CI , čo je koncentrácia, ktorá inhibuje 50 % uvedenej špecifickej väzby.
Uvedená špecifická väzba sa definuje ako väzba vytesnená 100 mikromólmi/1 5-Ht.
Pri tomto teste sa koncentrácia zlúčenín podľa vynálezu pohybujú medzi 50 a 1500 nM.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa konečne študovali in vitro na stanovenie ich afinity k serotoninergným receptorom 5HTic prítomným v cievnatkovej spleti ošípanéj, preukázaním ich schopnosti vytesniť z väzby k uvedeným receptorom špecificky značený ligand, /3H/-mesulergín, ako je to v podstate opísané Pazos-om a kol. v Eur.J.Pharmacol., (1984), 106, 539-546 a Yagalof-om a Hartig-om v Mol.Pharmacol., (1986), 26, 120-125.
Cievnatková spleť (Collctorgane, Paríž) sa až do okamihu použitia prechováva pri teplote -80 °C. Tkanivo sa homogenizuje v homogenizátore Potter 10 až 15 pohybmi (800 otáčok za minútu) v 10 objemoch sacharózy (0,32M) pri teplote 0 až 4 °C. Membránová suspenzia sa odstredí počas 10 minút pri lOOOxg (4°C) a supernatant sa potom odstredí počas 20 minút pri 30000 xg (4 °C). Získaná peleta sa suspenduje v 10 objemoch 50mM Tris-tlmivom roztoku, ktorého pH sa nastavilo na hodnotu 7,4 kyselinou chlorovodíkovou, a potom sa inkubuje pri teplote 37 °C počas 15 minút. Nakoniec sa suspenzia odstredí počas 20 minút pri 30000xg (4 °C) a získaná peleta sa vyberie 28 objemami inkubačného tlmivého roztoku obsahujúceho Tris (50 mM), kyselinu askorbovú (0,1 %), chlorid vápenatý (4 mM) a pargyllín (10 ^uM), pričom pH tohoto inkubačného tlmivého roztoku sa nastavilo na hodnotu 7,4 kyselinou chlorovodíkovou.
Väzba s /3H/-mesulergínom (lnM) sa stanoví inkubáciou 100 ^ul membránovej suspenzie vo finálnom objeme 500 ^ul inkubačného prostredia. Po 30 minútovej inkubácii pri teplote 37 aC a následnej 5 minútovej inkubácii pri teplote 0 až 4 °C sa membrámy izolujú filtráciou na filtri Whatman GF/B, ktorý sa predpreparoval počas 30 minút 0,05% polyetylénimínom, a dvakrát premyjú 1 ml ľadového 50mM tris-tlmivého roztoku, ktorého pH sa nastavilo na hodnotu 7,4 kyselinou chlorovodíkovou. Filtre sa extrahujú scintilačnou kvapalinou a rádioaktivita sa meria kvapalinovou scintilografiou. Špecifická väzba /3H/-mesulergínu sa definuje ako množstvo rádioaktivity zachytenej na filtri, pričom táto väzba sa môže inhibovať 10 ^uM 5-hydroxytryptamínom. Pri koncentrácii 1 nM /3H/-mesulergínu predstavuje uvedená špecifická väzba 90 % z celkovej rádioaktivity zachytenej na filtri.
Pre každú koncentráciu študovanej zlúčeniny sa stanoví percentuálna inhibícia väzby s /3H/-mesulergínom a potom sa stanoví koncentrácia CI , čo je koncentrácia, ktorá inhibuje 50 % uvedenej väzby.
Pri tomto teste sa koncentrácia CIso zlúčenín podľa vynálezu pohybuje od 5 do 500 nM.
Centrálna aktivita in vivo (typu 5HTia) zlúčenín podľa vynálezu sa vyhodnotila ich účinkami na piky PGO (ponto-genikulo-okcipitálne) indukované rezerpínom (test PGOR) u mačky podľa metodiky opísanej H. Depoortre-om v Sleep 1976, 3. Európ. Congr. Sleep Res., Montpellier 1976, 358-361 (Karger, Basilej 1977).
Kurarizovaným mačkám sa pod umelým dýchaním podávajú kumulatívne dávky testovaných zlúčenín (od 0,1 do 3 mg/kg, intravenózne) v časových intervaloch 30 minút a 4 hodiny po intraperitoneálnej injekcii dávky 0,75 mg/kg rezerpínu. Pomocou kortikálnych a hĺbkových elektród (laterálne kolenové) sa sníma elektroencefalografická a fázová' aktivita.
Pre každú dávku testovanej zlúčeniny sa stanoví percentuálne zníženie počtu PGO-píkov, následne sa stanoví účinná dávka DAso, t.j. účinná dávka, ktorá zníži o 50 % uvedený počet píkov.
Pri tomto teste sa pre zlúčeniny podľa vynálezu stanovili dávky DAso, ktoré sú pri intravenóznej aplikácii nižšie ako 0,3 mg/kg.
Konečne sa študovala antiserotoninergná účinnosť (typu 5HTa) zlúčenín podľa vynálezu na stanovenie ich inhibičného účinku na head-twitches (vrtenie hlavou), vyvolané L-5-hydroxytryptofánom (L-5-HTP) u myší podľa metodiky opísanej
Corne-om a kol. v Br. J.. Pharmacol. (1962) 20 106-120.
Myšiam (samci CD1, Charles River France s telesnou hmotnosťou 18 až 22 g) sa podávajú v rastúcich dávkach testované produkty alebo len rozpúšťadlo intraperitoneálne alebo perorálne a to buď súčasne (intraperitoneálne podanie) s injekciou L-5-HTP v subkutánnej dávke 250 mg/kg alebo 60 minút (perorálne podanie) pred uvedenou injekciou. Štyridsaťpäť minút po uvedenej injekcii 5-HTP sa pre každú myš spočíta počet vrtení hlavou v priebehu jednej minúty.
Pre každú dávku sa vypočíta priemerná hodnota vrtenia hlavou, ako i percentuálna variácia vzhľadom ku skupine kontrolných pokusných zvierat.
Z krivky účinok-dávka sa stanoví účinná dávka DAso (t.j. dávka, ktorá zníži o 50 % stredný počet vrtenia hlavou vzhľadom ku skupine kontrolných pokusných zvierat), pričom toto stanovenie sa prevádza grafickou metódou Miller-a a Tainter-a (Proc.Soc.Exp.Biol.Med. (1944) 57 261).
Pri tomto teste sa pre zlúčeniny podľa vynálezu stanovili dávky DAso nižšie ako 3 mg/kg pre intraperitoneálne podanie a približne rovné 1,5 mg/kg pre perorálne podanie.
Výsledky vyššie uvedených testov ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu majú silnú afinitu voči serotoninergným recep-
torom typov 5HTia, 5HT a 5HT a určitú afinitu voči 1D 1C
receptorom 5HT2. In vivo majú zlúčeniny podľa vynálezu agonizujúce vlastnosti typu 5ΗΤια a antagonizujúce vlastnosti typu 5HTz.
Tieto výsledky predurčujú zlúčeniny podľa vynálezu na liečenie všetkých ochorení spojených s dysfunkciou serotoninergných receptorov typu 5HTia, 5HTid, 5HTic alebo/a 5HT2, najmä na liečenie stavov úzkosti, depresie, porúch spánku, fóbií, kompulzných obsesných porúch, porúch spojených s alkoholizmom, porúch sexuálneho chovania, na reguláciu prijímania potravy a tiež na liečenie vaskulárnych alebo kardiovaskulárnych po22 rúch, akými sú migréna a’hypertenzie.
Na tento účel môžu byt zlúčeniny podľa vynálezu prítomné vo všetkých farmaceutických formách vhodných pre enterálne alebo parenterálne podania v kombinácii s príslušnými pomocnými látkami, napríklad vo forme tabliet, dražé, želatínových toboliek, kapsulí, čípok, pitných alebo injikovateľných roztokov alebo suspenzií, v množstvách umožňujúcich denné podanie 1 až 1000 mg účinnej látky.

Claims (6)

PATENTOVÉ NÁROKY
1.
Zlúčenina všeobecného vzorca I v ktorom
X znamená atóm vodíka, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo cyklopropylmetoxy-skupinu a
Y znamená atóm vodíka alebo metoxy-skupinu, vo forme zásady alebo adičnej soli.
2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom X znamená alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka a Y znamená metoxy-skupinu.
3. Zlúčenina podľa nároku 2 všeobecného vzorca I, v ktorom X znamená metoxy-skupinu.
4. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, význač ný tým, že sa buď
a) derivát kyseliny lH-indén-3-octovej všeobecného vzorca
II (II) v ktorom Y má význam definovaný v nároku 1, uvedie do reakcie s redukčným činidlom za vzniku alkoholu všeobecného vzorca III (III) ktorý sa potom uvedie do reakcie s chloridom kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej za vzniku derivátu všeobecného vzorca IV
OTos (IV) ktorý sa nakoniec uvedie do reakcie s piperazínovým derivátom všeobecného vzorca V v ktorom X má význam definovaný v nároku 1, alebo sa
b) uvedený derivát kyseliny lH-indén-3-octovej všeobecného vzorca II uvedie do reakcie najskôr s N,N'-karbonyldiimidazolom za vzniku in situ odpovedajúceho imidazolidu, ktorý sa potom uvedie do reakcie s uvedeným piperazínovým derivátom všeobecného vzorca V za vzniku amidu všeobecného vzorca VI (VI) ktorý sa nakoniec redukuje redukčným činidlom.
s.
Liečivo, vyznačené tým, že ho tvorí zlúčenina podľa nároku 1.
6. Farmaceutický prostriedok, vyznačený tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 v kombinácii s pomocnou látkou.
SK207-95A 1994-02-16 1995-02-15 1-/2-(1h-indene-3-yl) ethyl/-4-(naphthyl) piperazine derivatives, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing these derivatives SK20795A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9401736A FR2716193B1 (fr) 1994-02-16 1994-02-16 Dérivés de 1[2-(1h-inden-3-yl)ethyl]-4-(naphtalen-1-yl)piperazine, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK20795A3 true SK20795A3 (en) 1995-09-13

Family

ID=9460124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK207-95A SK20795A3 (en) 1994-02-16 1995-02-15 1-/2-(1h-indene-3-yl) ethyl/-4-(naphthyl) piperazine derivatives, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing these derivatives

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5530002A (sk)
EP (1) EP0668273A1 (sk)
JP (1) JPH07252243A (sk)
KR (1) KR950032160A (sk)
CN (1) CN1112554A (sk)
AU (1) AU680327B2 (sk)
CA (1) CA2142535A1 (sk)
CZ (1) CZ39395A3 (sk)
FI (1) FI950670A (sk)
FR (1) FR2716193B1 (sk)
HU (1) HUT71898A (sk)
IL (1) IL112661A0 (sk)
NO (1) NO304230B1 (sk)
NZ (1) NZ270500A (sk)
PL (1) PL307286A1 (sk)
RU (1) RU95102147A (sk)
SK (1) SK20795A3 (sk)
ZA (1) ZA951235B (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2737723B1 (fr) * 1995-08-09 1997-09-05 Synthelabo Derives de 1-(2-(1h-inden-3-yl)ethyl)-4-(naphtalen-1-yl)- piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2737724B1 (fr) * 1995-08-09 1997-09-05 Synthelabo Derives de 1-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)ethyl]-4- (naphtalen-1-yl) piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
CN101119965B (zh) * 2004-12-21 2012-09-26 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 萘满和茚满衍生物及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4130646A (en) * 1975-07-25 1978-12-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,3,4-Tetrahydro-2-((4-(phenyl)-1-piperazinyl)methyl)-1-naphthalenols and derivatives and analogs thereof
US4845221A (en) * 1988-04-15 1989-07-04 American Home Products Corporation Serotonergic substituted piperazinyl tetralins
FR2670491B1 (fr) * 1990-12-14 1993-02-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
IT1255178B (it) * 1992-06-26 1995-10-20 Pierrel Spa N(eter0)-aril-n(etero)-tetralinalchil piperazine aventi attivita' serotoninergica,dopaminergica e adrenergica

Also Published As

Publication number Publication date
CA2142535A1 (en) 1995-08-17
IL112661A0 (en) 1995-05-26
HU9500453D0 (en) 1995-03-28
PL307286A1 (en) 1995-08-21
ZA951235B (en) 1996-01-18
NZ270500A (en) 1996-02-27
EP0668273A1 (fr) 1995-08-23
CN1112554A (zh) 1995-11-29
NO950560D0 (no) 1995-02-15
FI950670A (fi) 1995-08-17
FR2716193A1 (fr) 1995-08-18
FR2716193B1 (fr) 1996-04-05
HUT71898A (en) 1996-02-28
AU1224495A (en) 1995-08-24
AU680327B2 (en) 1997-07-24
JPH07252243A (ja) 1995-10-03
FI950670A0 (fi) 1995-02-15
NO304230B1 (no) 1998-11-16
CZ39395A3 (en) 1995-10-18
RU95102147A (ru) 1996-12-10
NO950560L (no) 1995-08-17
US5530002A (en) 1996-06-25
KR950032160A (ko) 1995-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6101742B2 (ja) 認識機能障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）を治療するための、組み合わされたセロトニン再取り込み、５−ＨＴ３および５−ＨＴ１Ａ活性を有する化合物としての１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
US4977159A (en) 2-[(4-piperidyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indole derivatives, and their application in treating depressive state, anxiety state or hypertension
IE893976L (en) Novel piperazinyl derivatives
US5010079A (en) Indolone derivatives, their preparation and their application in therapy
CZ281676B6 (cs) 1-piperazin-1,2-dihydroindenové deriváty, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a použití uvedených látek pro výrobu farmaceutických prostředků
US5286735A (en) Derivatives of 4-aminomethylpiperidine, their preparation and their use as therapeutics
JP2005538974A (ja) 中枢神経系の病気を治療するドーパミン−ｄ３リガンドとして使用するためのヘテロアレーンカルボキサミド
HU201543B (en) Process for production of derivatives of 2-(/piperin-4-il/-methil/)-1,2,3,4-tetrahydro-izoquinoline and medical compositions containing them
SK20795A3 (en) 1-/2-(1h-indene-3-yl) ethyl/-4-(naphthyl) piperazine derivatives, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing these derivatives
US5096900A (en) (4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy
SK138993A3 (en) Amidoalkyl - and imidoalkylpiperazines
KR20010031297A (ko) 2-치환된 1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 세로토닌 길항제(5-ｈｔ1ａ, 5-ｈｔ1ｂ 및 5-ｈｔ1ｄ)로서의 그의 용도
SK42299A3 (en) N-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine derivatives, their preparation and application in therapeutics
US5081128A (en) 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their application in therapy
JP4738418B2 (ja) クロマン誘導体及びｃｎｓ障害の処置におけるその使用
US4931449A (en) 2-((4-piperidyl)methyl)benzofuro(2,3-C)pyridine derivatives, and their application in therapy
JPH05201978A (ja) Ｎ−（４，７−ジメトキシ−２−インダニル）−１−（フェニルカルボニル）−ｎ−プロピル−４−ピペリジンメタンアミン誘導体、その製造法および医薬への応用
JPH0558633B2 (sk)
AU707372B2 (en) 1-(2-(2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl)ethyl)-4-(naphthalen-1-YL) piperazine derivatives, their preparation and their application in therapeutics
JP2006316064A (ja) ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体及びこれら化合物の使用
CZ20001436A3 (cs) Disubstituované deriváty 1,2-benzisotiazolu a jejich použití