HUT71898A - 1-[2-(1h-inden-3-yl)ethyl]-4-(naphtalen-1-yl)piperazine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

1-[2-(1h-inden-3-yl)ethyl]-4-(naphtalen-1-yl)piperazine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT71898A
HUT71898A HU9500453A HU9500453A HUT71898A HU T71898 A HUT71898 A HU T71898A HU 9500453 A HU9500453 A HU 9500453A HU 9500453 A HU9500453 A HU 9500453A HU T71898 A HUT71898 A HU T71898A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
inden
mol
methoxy
Prior art date
Application number
HU9500453A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9500453D0 (en
Inventor
Philippe Manoury
Michel Peynot
Daniel Obitz
Pascal George
Mireille Sevrin
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HU9500453D0 publication Critical patent/HU9500453D0/hu
Publication of HUT71898A publication Critical patent/HUT71898A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya l-[2-(lH-indén-3-il)-etil]-4-(l~ —naftil)-piperazinszármazékok, eljárás előállításukra és gyógyászati alkamazásuk.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel írhatók le, ahol
X jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy ciklopropil-metoxi-csoport, és
Y jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport.
X előnyösen 1-3 szénatomos alkoxicsoportot, különösen előnyösen metoxicsoportot, és Y előnyösen metoxicsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak szabad bázis vagy addíciós só formában.
Az (I) általános képletű vegyületek kémiai szerkezetéhez hasonló szerkezetű vegyületek, amelyek depresszióellenes és nyugtalanságoldó szerként használhatók, az EP-0490772. számú szabadalmi bejelentésből ismertek.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket az 1. és 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárás során egy (II) általános képletű lH-inden-3-ecetsav-származékot, ahol Y jelentése a fenti, redukálószerrel, például egyszerű vagy komplex redukálószerrel, például alkálifém- vagy fém-hidriddel, így lítium-alumínium-hidriddel, bórhidriddel, bór-tetrahidrofurán komplex hidriddel, vagy dimetil-bór-szulfid-hidriddel vagy alumínium-hidriddel reagáltatunk, inért, aromás vagy éteres oldószerben, például toluolban, xilolban, dietil-éter-
ben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, 30-140 °C közötti hőmérsékleten az oldószer függvényében, és így egy (III) általános képletű alkoholt állítunk elő. Ezt az alkoholt azután 4metil-benzolszulfonsav-kloriddal reagáltatjuk szerves bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, adott esetben inért oldószer jelenlétében, 0-40 °C közötti hőmérsékleten, és így állítjuk elő a (IV) általános képletű származékot.
Végül ez utóbbit egy (V) általános képletű piperazinszármazékkal, ahol X jelentése a fenti, reagáltatjuk 100-150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 130 °C-on, adott esetben magas forráspontú oldószerben, például toluolban, xilolban, Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy l-metil-pirrolidin-2-onban.
A 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint a (II) általános képletű lH-inden-3-ecetsav-származékot, ahol Y jelentése a fenti, először N,N’-karbamid-diimidazollal reagáltatjuk inért oldószerben, például tetrahidrofuránban 20-50 °C közötti hőmérsékleten, és így in situ állítjuk elő a megfelelő imidazolidot, majd ez utóbbit egy (V) általános képletű piperazinszármazékkal reagáltatjuk, ahol X jelentése a fenti, inért oldószerben, például éterszármazékban, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, 20-50 °C közötti hőmérsékleten, és így a (VI) általános képletű amidot kapjuk. Végül ez utóbbit egyszerű vagy komplex redukálószerrel, például alkálifém- vagy fém-hidriddel, így lítium-alumínium-hidriddel, bórhidriddel, bór-tetrahidrofurán komplex hidriddel, vagy dimetil-bór-szulfid-hidriddel vagy alumínium-hidriddel redukáljuk inért oldószerben, amely lehet aromás vagy éteres oldószer, például toluolban, xilolban, dietil-éterben, tetrahidro• · · · • ·
- 4 furánban vagy dioxánban, 30-140 °C közötti hőmérsékleten az oldószer függvényében.
A (II) általános képletü kiindulási vegyületek ismertek (lásd C.A. 76(23) 140279s, C.A.104(1) 5651q és J. Chem. Soc. Perkin Trans (1972) 1(7) 941: a 2,3-dihidro-lH-indén-l-ont (ahol Y = hidrogénatom, kereskedelmi forgalomban kapható), vagy a 6-metoxi-2,3-dihidro-lH-indén-l-ont (Y = OCH3 csoport, lásd J. Org. Chem. (1970) 35(3) 647 és J. Org. Chem. (1977) 42 (12) 2155) etil-bróm-acetáttal reagáltatjuk cinkpor jelenlétében a Reformatsky reakció körülményei között, és így etil-(6—Y-2,3-dihidro-lH-indén-l-ilidén)-acetát és etil-5-Υ-ΙΗ—indén-3-acetát keverékét kapjuk. A keverék lúgos-alkoholos közegben végzett hidrolízisével állítjuk elő azután a (II) általános képletü savat.
Az (V) általános képletü piperazinszármazékok ismertek, szakirodalomból ismert eljárásokkal előállíthatók. Lásd például az EP-0343050, az EP-0354093, az EP-0434561 számú szabadalmi bejelentést, a J. Med. Chem. (1986) 29(11) 2379, J. Med. Chem. (1988) 31(10) 1968 és a J. Med. Chem. (1991) 34(8) 2623 irodalmi helyeket.
A következő példákban a találmány szerinti vegyületek előállítását részletesen is bemutatjuk.
Az elemanalízis, valamint az IR és NMR spektrum eredménye igazolja a kapott termékek szerkezetét.
A példák címében zárójelben szereplő számok a későbbi táblázat első oszlopában szereplő számoknak felelnek meg.
• · · · ·
1, példa (4. számú vegyület)
4-[2-(5-Metoxi-lH-indén-3-il)-etil]-1-(7-metoxi-naftalén—1—il)-piperazin (E)-2-butén-dioát (1:2)
1.1. 5-Metoxi-lH-indén-3-etanol
0,76 g (0,02) lítium-alumínium-hidridet 50 ml dietiléterben szuszpendálunk, hozzáadunk 2,04 g (0,01 mól) 5-metoxi—lH-indén-3-ecetsavat, az elegyet keverjük és visszafolyató hűtő alatt 32 órán keresztül forraljuk.
A reakcióelegyet lehűtjük, 1,6 ml 10 %-os vizes nátriumkálium kettős tartaráttal hidrolizáljuk, majd ismét forrásig melegítjük egy órán keresztül, leszűrjük, a maradékot tetrahidrofuránnal mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk.
1,8 g olajos maradékot kapunk, amelyet desztillálással tisztítunk.
1,55 g sárga színű folyadékot kapunk, amelyet a következő reakciólépéshez tisztítás nélkül használunk fel.
1.2. 2-(5-metoxi-lH-indén-3-il)-etil-4-metil-benzolszulfonát
1,27 g (0,0067 mól) 5-metoxi-lH-indén-3-etanolt 11 ml vízmentes piridinben feloldunk, az elegyet keverjük, jeges fürdőn lehűtjük, lassan hozzáadunk 1,4 g (0,0073 mól) 4-metil—benzolszulfonsav-kloridot, majd az elegyet hidegen éjszakán át, majd szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük.
Az oldatot 16 ml 1 n sósav és 48 g jég elegyére öntjük, a kapott elegyhez dietil-étert adunk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk.
• «
- 6 1,94 g színtelen olajos terméket kapunk, amelyet a következő reakciólépéshez tisztítás nélkül használunk fel.
1.3. 4-[2-(5-metoxi-lH-indén-3-il)-etil]-l-(7-metoxi-naftalén- —1-il)-piperazin (E)-2-butén-dioát (1:2)
2,07 g (0,006 mól) 2-(5-metoxi-lH-indén-3-il)-etil-4—metil-benzolszulfonátot és 2,90 g (0,012 mól) l-(7-metoxi—naftalén—1-il)-piperazint összekeverünk, az elegyet argon atmoszférában olajfürdőn 130 °C-on 2 órán keresztül keverjük.
A reakcióelegyet diklór-metánnal felvesszük, az oldatot vízzel, híg nátrium-hidroxid oldattal, majd ismét vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük, a szúrletet vákuumban bepároljuk.
4,08 g olajat kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítunk, eluensként diklór-metán/aceton 92:8 térfogatarányú elegyét használjuk.
2,09 g bázist kapunk, amelyből 2,03 g-ot (0,0049 mól) feloldunk 2-propanol és dietil-éter elegyében, az oldatot meglangyosítjuk, hozzáadjuk 0,569 g fumársav meleg 2-propanolos oldatát, a kapott keveréket hagyjuk lehűlni, közben keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk.
Végül 2,16 g semleges fumarátot kapunk. O.p.: 158-159 °C.
2. példa (2. számú vegyület)
4-[2-(5-Metoxi-lH-indén-3-il)-etil]-1-(naftalén-1-il)—piperazin
2.1. 4-[(5-Metoxi-lH-indén-3-il)-acetil]-1-(naftalén-l-il)-
-piperazin
2,45 g (0,012 mól) 5-metoxi-lH-indén-3-ecetsav 12 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához argon atmoszférában kis részletekben hozzáadunk 2,0 g (0,012 mól) N,N'-karbonil—diimidazolt és az elegyet egy órán keresztül keverjük.
Hozzáadjuk 2,55 g (0,012 mól) 1-(naftalén-l-il)-piperazin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és az elegyet éjszakán át pihentetjük.
Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó olajat vízzel és dietil-éterrel felvesszük, a kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk és megszárítjuk. 4,13 g terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez.
2.2. 4-[2-(5-Metoxi-lH-indén-3-il)-etil]-1-(naftalén-l-il)- —piperazin
500 ml-es lombikba argon atmoszférában 0,76 g (0,02 mól) lítium-alumínium-hidridet helyezünk, dietil-éterrel befedjük, a lombikot 2,0 g (0,005 mól) 4-[(5-metoxi-lH-indén-3-il)—acetil]-1-(naftalén-l-il)-piperazint tartalmazó Soxhlet extraktorra szereljük, és az étert 30 órán keresztül refluxáltatva hagyjuk a reakciót végbemenni. A reakcióelegyhez 1,6 ml 10 %-os vizes nátrium-kálium kettős tartarátot adunk, majd leszűrjük, a szilárd anyagot dietil-éterrel, majd tetrahidrofuránnal mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Olajat kapunk, amely kristályosodik. A kapott termékhez dietil-étert adunk, majd hexán/diizopropil-éter elegyből átkristályosítjuk. Végül 0,45 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 102-103 °C.
• ·
3. példa (3. számú vegyület)
4-[2-(lH-indén-3-il)-etil]-1-(7-metoxi-naftalén-l-il)—piperazin (E)-2-butén-dioát (1:1)
3.1. lH-indén-3-etanol
3/4 g (0,09 mól) lítium-alumínium-hidridet 200 ml vízmentes dietil-éterben szuszpendálunk, majd cseppenként hozzáadjuk
7,7 g (0,044 mól) lH-indén-3-ecetsav 150 ml dietil-éterrel készített oldatát. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt keverés közben 20 órán keresztül forraljuk, majd hagyjuk lehűlni, kb. 8 ml 10 %-os vizes kálium-nátrium kettős tartarát oldattal hidrolizáljuk, majd egy órán keresztül újra forraljuk, leszűrjük, a maradékot dietil-éterrel mossuk, a szűrlelet vákuumban bepároljuk és a maradékot desztillálással tisztítjuk. 5,2 g terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez.
3.2. 2-(lH-indén-3-il)-etil-4-metil-benzolszulfonát g (0,031 mól) lH-indén-3-etanolt 50 ml vízmentes piridinben feloldunk, az elegyet keverjük, jeges fürdőn lehűtjük, kis részletekben hozzáadunk 5,9 g (0,031 mól) 4-metil-benzolszulfonsav-kloridot és az elegyet hidegen egy órán keresztül, majd szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük.
Az oldatot 100 ml 10 n sósav és 200 g jég elegyére öntjük, majd kétszer dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist elválaszjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 7 g olajos terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk • · · · .:.. ·..· ··:· *.·’ ’··’
- 9 fel a következő lépéshez.
3.3. 4-[2-(lH-indén-3-il)-etil]-1-(7-metoxi-naftalén-l-il)- —piperazin (E)-2-butén-dioát (1:1)
1,15 g (0,00366 mól) 2-(lH-indén-3-il)-etil-4-metil—benzolszulfonatot és 1,95 g (0,008 mól) 1-(7-metoxi-naftalén—1-il)-piperazint összekeverünk, az elegyet argon atmoszférában olajfürdőn 130 °C-on 3 órán keresztül keverjük.
A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, 10 ml 10 %-os nátrium—hidroxiddal felvesszük és diklór-metánnal extraháljuk. Az oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk.
A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/aceton 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk.
1,3 g (0,00338 mól) bázist kapunk, amelyet 50 ml 2-propanolban feloldunk, hozzáadunk 0,4 g fumársavat, majd keverés közben hagyjuk lehűlni és éjszakán át pihentetjük.
Szűrés, dietil-éteres mosás, szárítás és etanolból végzett átkristályosítás után végül 1,15 g fumarátot kapunk.
O.p.: 184-185 °C.
4. példa (10. számú vegyület)
4-[2-(5-Metoxi-lH-indén-3-il) -etil]-1-[7-(ciklopropil—metoxi)—naftalén-l-il]-piperazin (E)-2-butén-dioát (1:1)
4.1. N-(7-hidroxi-naftalén-l-il)-acetamid
100 g (0,55 mól) 8-amino-naftalén-2-olt hozzáadunk 125 ml ♦ · · · *
• « · · • « · ···· • ♦♦ · ·♦ ·
- 10 (135,25 g, vagyis 1,325 mól) jeges fürdőn lehűtött ecetsav—anhidridhez és az elegyet hidegen egy órán keresztül keverjük.
A reakcióelegyet 375 ml jeges vízre öntjük, több órán keresztül keverjük, az ibolyaszínű szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, háromszor 30 ml dietil-éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 108,8 g terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. O.p.: 193-195 °C.
4.2. N-[7-(ciklopropil—metoxi)—naftalén-l-il]-acetamid
Előzetesen vízmentes pentánnal mosott 3,4 g (0,085 mól) %-os olajos nátrium-hidrid 100 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához nitrogén atmoszférában hozzáadjuk
17,1 g (0,085 mól) N-(7-hidroxi-naftalén-l-il)-acetamid 50 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát, az elegyet jeges vízfürdőn hűtjük és szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Ezután 9,05 g (0,1 mól) klór-metil-ciklopropánt adunk hozzá, a reakcióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át pihentetjük.
Az elegyet 1 1 vízre öntjük, egy órán keresztül keverjük, majd hidegen pihentetjük éjszakán keresztül.
A szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. 13 g terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
O.p.: 154-155 °C.
4.3. 7-(ciklopropil—metoxi)—naftalén-l-amin
Nitrogén atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk g (0,05 mól) N-[7-(ciklopropil—metoxi)—naftalén-l-il]—acetamid, 35 ml 10 n nátrium-hidroxid és 150 ml 2-metoxi—etanol elegyét. A forralást 4 órán keresztül folytatjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml diklór-metánnal és 200 ml vízzel felvesszük, az elegyet aktívszén jelenlétében keverjük, Kieselguhr szűrőn leszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metánt használunk.
7,8 g olajat kapunk, amely hűtésre kristályosodik. O.p.: 49-50 °C.
4.4. 1-[7-(ciklopropil-metoxi)-naftalén-1-i1]-piperazin
7,7 g (0,036 mól) 7-(ciklopropil—metoxi)—naftalén-l-amin, g (0,036 mól) bisz (2-klór-etil)-amin-hidroklorid, 50 ml butanol és 50 kb. 50 mg kálium-jodid keverékét visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában 10 órán keresztül melegítjük.
Hozzáadunk 2,5 g (0,018 mól) kálium-karbonátot és a forralást a visszafolyató hűtő alatt 10 órán keresztül folytatjuk, majd két részletben újabb 1,25 g (0,09 mól) kálium—karbonátot adagolunk és még 10 órán keresztül forraljuk az elegyet.
A butanolt lepároljuk, a maradékot 100 ml diklór-metánnal és 50 ml 10 %-os nátrium-hidroxiddal felvesszük, az elegyet aktívszén jelenlétében keverjük, leszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, • · · · .:.. ·.> Η·s..*’
- 12 az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. Az oldószer ledesztillálása után 4,2 g olajos terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
4.5. 4-(2-(5-Metoxi-lH-indén-3-il)-etil]-1-[7-(ciklopropil- —metoxi)—naftalén-l-il]-piperazin (E)-2-butén-dioát (1:1)
1,14 g (0,0033 mól) 2-(5-metoxi-lH-indén-3-il)-etil-4—metil-benzolszulfonát és 2 g (0,007 mól) 1-[7-(ciklopropil-metoxi)-naftalén-l-il]-piperazin keverékét argon atmoszférában melegítjük, majd a fűtést 130 °C-on 3 órán keresztül fenntartjuk.
Az elegyet 20 ml 10 %-os nátrium-hidroxiddal felvesszük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/aceton 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk.
1,3 g (0,00286 mól) bázist kapunk, amelyet 20 ml 2-propanolban feloldunk, az oldatot forraljuk és hozzáadunk 0,33 g (0,00286 mól) fumársavat. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, etanolból átkristályosítjuk, dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk. Végül 0,65 g fumarátot izolálunk. O.p.: 154-155 °C.
Az 1. táblázatban néhány találmány szerinti vegyület kémiai szerkezetét és fizikai állandóit tüntetjük fel. Az X ···· · • . . . · · ··· .:.. ·..· -:· ’··* ···’
- 13 oszlopban az OCH2CC3H5 csoport ciklopropil-metoxi-csoportot jelöl.
A só oszlopban a - azt jelenti, hogy a vegyület bázis formájú, a fűm fumarátot vagy (E)-2-butén-dioátot jelöl, a zárójelben megadott arány pedig a sav:bázis mólarányt jelenti.
1. táblázat (I) általános képletü vegyületek
Vegyület szám X Y Só O.p.(°C)
1. H H fűm. (1:1) 224-225
2. H och3 - 102-103
3. och3 H fűm. (1:1) 184-185
4. och3 och3 fűm. (1:2) 158-159
5. och2ch3 H fűm. (1:1) 183-184
6. och2ch3 och3 fűm. (1:1) 142-143
7. och2ch2ch3 och3 fűm. (1:1) 163-164
8. OCH(CH3)2 och3 fűm. (1:1) 200-201
9. OCH2cC3H5 H fűm. (1:1) 205-206
10. OCH2cC3H5 OCH, fűm. (1:1) 154-155
·· ···· · .· . ; . . . .... ·· · ·· ··
- 14 A találmány szerinti vegyületeket különböző vizsgálatoknak vetettük alá, és így megállapítottuk, hogy gyógyászati hatóanyagként hasznáIhatok.
Megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek in vitro affinitását a patkány hipokampuszában jelen lévő 5-HTi^ típusú szerotoninerg receptorokkal szemben. A vizsgálat a Sanger és Schoemaker, Psychopharmacology (1992) 108 85-92 irodalmi helyről ismert. A vegyületek egy jelzett specifikus ligandum, a [3H]-8-hidroxi-2-(di-n-propil-amino)-tetralin (a következőkben ” [3H]-8-OH-DPAT”-nek jelöljük, a Gozlan és munkatársai, Natúré (1983) 305 140-142 irodalmi helyről ismert) kapcsolódási helyére lépnek az 5-HTi^ receptorokon.
Az alkalmazott állatok hímnemű, 160-200 grammos SpragueDawley patkányok. Lefejezés után az állatok agyát kivesszük és kivágjuk a hipokampuszt. A szövetet Ultra Turrax Polytron készülékben 30 másodpercig a maximális sebesség felével megőröljük 10 térfogatrész 50 mmólos Trisz-pufferban, amelynek pHját sósavval 7,4-re állítjuk be (ez 100 mg friss szövet / minek felel meg). A homogenizált szövetet háromszor mossuk 4 °Con úgy, hogy minden alkalommal 10 percig centrifugáljuk 48000 g-vel és az üledéket friss, hűtött pufferban újra szuszpendáljuk. Végül az utolsó üledéket annyi pufferban szuszpendáljuk, hogy a koncentráció 100 mg kiindulási szövet / ml 50 mmólos puffer legyen. Ezt végül 37 °C-on 10 percig inkubáljuk.
A [3H]-8-OH-DPAT (1 nM) ligandummal való kapcsolódást úgy határozzuk meg, hogy 100 μΐ membrán szuszpenziót 1 ml pufferban, amely 10 μιηόΐ pargilint és 3 μιηόΐ paroxetint tartalmaz, inkubáljuk.
···· * • ·
- 15 15 percig 37 °C-on végzett inkubálás után a membránt
Whatman GF/B szűrőn leszűrjük és azt háromszor egyenként 5 ml jeges pufferral mossuk. A szűrletet szcintillációs folyadékba extraháljuk és folyadékszcintigráfiás eljárással megmérjük a rádioaktivitást. A [3H]-8-OH-DPAT fajlagos kötődését úgy definiáljuk, mint a szűrőn visszamaradó rádioaktív mennyiséget, amelyet 10 μιηόΙοΞ 5-hidroxi-triptaminban végzett együttes inkubálással lehet gátolni. 1 nmólos [3H]-8-OH-DPAT koncentrációnál a fajlagos kötődés a szűrőn visszanyert összes rádióaktivitás 90 %-a.
A vizsgált vegyületek egyes koncentrációira meghatározzuk a [3H]-8-OH-DPAT-tal való kapcsolódás gátlásának százalékát, majd a CI5Q koncentrációt, amely az a koncentráció, amely a kapcsolódások 50 %-át gátolja.
A CI5Q értékek 10 és 300 nmól közöttiek.
Egy másik in vitro vizsgálatban meghatároztuk a találmány szerinti vegyületek affinitását szarvarmarha nucleus caudatusában jelenlévő 5HTid szerotoninerg receptorokkal szemben. A vizsgálatot, amelyben egy specifikus jelzett ligandum, a [3H]— —5-hidroxi-triptamin kiszorítását vizsgáljuk, Heuring és Peroutka írta le a J. Neurosci., (1987), 7, 804-904 irodalmi helyen.
A szarvarmarha nucleus caudatus-át (Collectorgane, Párizs) felhasználásig -80 °C-on konzerváljuk. A szövetet Ultra-Turrax Polytron készülékben 30 másodperc alatt a maximális sebesség felénél 10 térfogatrész 50 mmólos Trisz-pufferban, amelynek a pH-ját sósavval 7,4-re állítjuk be, megőröljük (ml-enként 100 mg friss szövetet véve). A homogenizált szöveteket kétszer 4 °C-on mossuk, majd 10 percig 40000 g-vel centrifugáljuk. Az üledéket minden esetben jeges pufferban szuszpendáljuk újra. Végül az utolsó üledéket oly módon szuszpendáljuk a pufferban, hogy 100 mg kiindulási szövet / 1 ml 50 mmólos puffer koncentrációt érjünk el, és azt 15 percig 37 °Con inkubáljuk. A membrán szuszpenziót azután 10 percig 40000 g-vel centrifugáljuk és az üledéket újra szuszpendáljuk 8 térfogatrész inkubáló közegben, amely 50 mmól Trisz-t, 0,1 % aszkorbinsavat, 4 mmól kálcium-kloridot, 10 Mmól pargillint, 100 nmól mezulergint és 100 nm 8-hidroxi-dipropil-amino-tetralint tartalmaz, és amelynek pH-ját sósavval 7,4-re állítjuk be.
A [3HJ—5-hidroxi-triptaminnal való kötést (2 nmól) úgy határozzuk meg, hogy 100 μΐ membrán szuszpenziót 1 ml inkubáló közeg végső térfogatban szuszpendálunk.
A membránokat 30 percig 37 ’C-on, majd 5 percig 0 és 4 °C közötti hőmérsékleten inkubáljuk, majd szűréssel nyerjük ki Whatman GF/B szűrőn, amelyet kétszer 1 ml jeges 50 mmólos Trisz pufferral mosunk, amelynek a pH-ját sósavval 7,4-re állítjuk be.
A szőrieteket szcintillációs folyadékba extraháljuk és a rádioaktivitást folyadékszcintigráfiás módszerrel mérjük. A [3H]—5-hidroxi-triptamin specifikus kötődését úgy definiáljuk, mint a szűrőn visszamaradó rádioaktivitás mennyiségét, amely 0,1 Mmólos 5-hidroxi-triptaminnal való koinkubálással gátolható. 2 nmól [3HJ—5-hidroxi-triptamin koncentrációnál a specifikus kötődés a szűrőn visszanyert összes rádioaktivitás 70 %át teszi ki.
- 17 ·· • · ·· · · ·· »4 « ·· • · ·* ·«·· ·» • · ·
A vizsgált vegyület minden egyes koncentrációjánál meghatározzuk a [3HJ—5-hidroxi-triptaminnal való kapcsolódás gátlási százalékát, majd meghatározzuk a CI5Q koncentrációt, amely az a koncentráció, amely 50 %-osan gátolja a kötődést.
A leghatékonyabb találmány szerinti vegyületek ebben a vizsgálatban 30 nmól-nál kisebb CI5Q értékkel rendelkeznek.
Megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyületeket egy in vitro kísérletben, amellyel patkány agykérgének szerotoninerg receptorairól (5-HT2) a kapcsolódó spiperon kiszorítását vizsgáltuk.
Ehhez a vizsgálathoz kivesszük a patkányok agyát, kivágjuk belőle a kérget és azt 0 °C-on 10 térfogatrész oldószerkeverékben homogenizáljuk. Az elegy literenként 50 mmól TriszHC1 7,4 pH-jú puffért, 120 mmól nátrium-kloridot és 5 mmól kálium-kloridot tartalmaz. A homogén elegyet 40000 g-vel 10 percig centrifugáljuk, majd kétszer egymás után az üledéket kinyerjük, mossuk, úgy, hogy ugyanazon puffer keverékben szuszpendáljuk, újra homogenizáljuk és centrifugáljuk. Végül az utolsó üledéket ugyanazon pufferban hígítjuk, 1 ml pufferhez 100 mg nedves szövetet véve.
Ezután a szövetet előinkubáljuk 10 percig 37 °C-on 10 μιηόΐ/ΐ pargilin jelenlétében, majd 20 percig 37 °C-on 3H-spiperon jelenlétében (fajlagos aktivitás: 15-30 Ci mmólonként) inkubáljuk. A vizsgált vegyület koncentrációja 0,3 nmól/1.
A membránokat azután Whatman GF/B szűrőn leszűrjük, kétszer 5 ml hideg pufferral mossuk. A szűrőn visszamaradó rádióaktivitást folyadékszcintigráfiás eljárással mérjük.
·· « « *
- 18 A vegyületek aktivitásának meghatározásához felvesszük a kiszoruló hatóanyag koncentrációjának függvényében a 3H-spiperon specifikus kötődés gátlásának százalékát mutató görbét. Grafikusan meghatározzuk a CI50 koncentrációt, amely az a koncentráció, amely a specifikus kötődést 50 %-ban gátolja.
A specifikus kötődést úgy definiáljuk, hogy ez a 100 Mmól/l 5-HT által kiszorított kötődés.
A találmány szerinti vegyületek CI50 koncentrációja 50 és 1500 nmól közötti.
Végül egy in vitro kísérletben megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek affinitását sertés érhártya-plexusában jelenlévő 5-HTic szerotoninerg receptoraival szemben. Ezt egy jelzett specifikus ligandum, a [3H]-mezulergin kötődésének kiszorításával vizsgáltuk. A vizsgálatot lényegében a Pazos és munkatársai, Eur. J. Pharmacol., (1984), 106, 539-546, valamint a Yagalof és Hartig, Mól. Pharmacol., (1986), 26, 120-125 irodalmi helyről ismert módon végeztük.
Az érhártya plexust (Collectorgane, Párizs) felhasználásig -80 °C-on tároljuk. A szövetet Potter-féle homogenizáló készülékben 10-15 mozgással (800 ford/perc) homogenizáljuk 10 térfogatrész 0,32 mólos szacharózban 0-4 °C közötti hőmérsékleten. A membránszuszpenziót 10 percig 1000 g-vel 4 °C-on centrifugáljuk, a felülúszót 20 percig 30000 g-vel 4 °C-on centrifugáljuk. Az üledéket 10 térfogatrész 50 mmólos sósavval
7,4-re beállított pH-jú pufferban szuszpendáljuk, majd 15 percig 37 °C-on inkubáljuk. Végül a szuszpenziót 20 percig 30000 g-vel 4 °C-on centrifugáljuk és az üledéket 28 térfogat♦ ♦ • · · ·♦·· · * · · «··· ·· · ·♦ ··
- 19 rész inkubáló pufferban felvesszük. Ez a puffer 50 mmól Triszt, 0,1 % aszkorbinsavat, 4 mmól kálcium-kloridot és 10 Mmól pargilint tartalmaz, pH-ját sósavval 7,4-re állítjuk be.
A [3H]-mezulergin (1 nM) kapcsolódását úgy határozzuk meg, hogy 100 μπιόΐ membrán szuszpenziót 500 μΐ inkubáló közegben inkubálunk. 30 percig 37 °C-on, majd 5 percig 0-4 °c közötti hőmérsékleten inkubáljuk a membránokat, majd Whatman GF/B szűrőn leszűrjük, amelyet előzetesen 30 percig 0,05 %-os polietilén-iminnel kezeltünk és kétszer 1 ml jeges, sósavval
7,4-re beállított pH-jú 50 mmólos Trisz pufferrel mostunk.
A szűrleteket a szcintillációs folyadékba extraháljuk és a rádioaktivitást folyadékszcintigráfiás eljárással mérjük. A [3H]-mezulergin specifikus kapcsolódását úgy definiáljuk, mint a szűrőn visszamaradó rádioaktivitás mennyiségét, amelyet 10 Mmólos 5-hidroxi-triptaminnal való együttinkubálással gátolni lehet. 1 nmól [3H]-mezulergin koncentrációnál a specifikus kötődés a szűrőn visszamaradó összes rádioaktivitás 90 %-a.
Valamennyi vizsgált vegyület koncentrációnál meghatározzuk a [3H]-mezulerginnel való kapcsolódás gátlási százalékát, majd meghatározzuk a CI5Q koncentrációt, amely az a koncentráció, amely a kapcsolódást 50 %-ban gátolja.
A találmány szerinti vegyületek CI5Q koncentrációja ebben a vizsgálatban 5 és 500 nmól közötti.
In vivő meghatároztuk a találmány szerinti vegyületek központi idegrendszeri hatását (5HTi^ típusú), oly módon, hogy megvizsgáltuk a vegyületek hatását az ún. PGO-csúcsok-ra (ponto-geniculo-occipitalis), amelyet macskánál reszerpinnel «··· ♦ *· «··· · • ··* « · » • ·
- 20 váltunk ki (PGO-R teszt) a H. Depoortere, Sleep 1976, 3rd Europ. Congr. Sleep Rés., Montpellier 1976, 358-361 (Karger, Basel 1977 irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint.
A vizsgálandó vegyületeket kumuláló dózisban (0,1-3 mg/kg intravénásán) kuralizált macskáknak mesterséges lélegeztetés közben adagoljuk 30 perces intervallumokban 4 órával 0,75 mg/kg dózisban intraperitoneálisan beadott reszerpin injekció után. Az elektroenkefalográfos és fázisos (PGO-R csúcsok) aktivitást kéreg és mély eletródák segítségével gyűjtjük össze (laterális geniculatum).
Minden egyes vizsgált vegyület dózisra meghatározzuk a PGO-csúcsok száma csökkenésének százalékát, majd a DAsg-et, amely az a hatékony dózis, amely ezt a csúcsszámot 50 %-ot csökkenti.
A találmány szerinti vegyületek esetén a DA50 értékek intravénásán adagolva <0,3 mg/kg.
Végül megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek antiszerotoninerg hatását (5HT2~típus), pontosabban a vegyületek hatását vizsgáltuk egérnél az L-5-hidroxi-triptofán (L-5-HTP) által kiváltott fejrázás (head-twitches) gátlására a Corne és munkatársai, Br. J. Pharmacol. (1962) 20 106-120 irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint.
18-22 g testtömegű egereknek (hím, CDI, Charles River Francé) növekvő dózisokban adagoljuk a vizsgálandó vegyületet vagy az oldószert intraperitoneálisan vagy orálisan, egyidejűleg (i.p. adagolás esetén) vagy 60 perccel korábban (orális adagolás esetén), mint 250 mg/kg dózisban szubkután úton be·· ···· ·
- 21 adott L-5-HTP injekciót. 45 perccel ezután az L-5-HTP injekció után megszámoljuk minden egérnél egy perc alatt a fejrázások számát.
Minden kezelésnél kiszámítjuk a rázások átlagát, valamint az eltérés százalékát az összehasonlító csoporthoz képest.
A hatás/dózis görbéből meghatározzuk a DA5Q értéket (az %-os hatékony dózis, vagyis az a dózis, amely 50 %-ban csökkenti a rázások átlagos számát az összehasonlító állatokhoz képest). A meghatározást Miller és Tainter grafikus módszerével végezzük (lásd Proc. Soc., Exp. Bioi. Med. (1944) 57 261) .
A találmány szerinti vegyületek DA50 értéke intraperitoneális úton adagolva <3 mg/kg, orális adagolás esetén kb. 1,5 mg/kg.
A vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek erős affinitással rendelkeznek az 5HTia, 5HTib és 5HTfc szerotoninerg receptorokkal szemben, továbbá bizonyos affinitásuk van az 5HT2 receptorokkal szemben. In vivő 5HTfA agonista és 5HT2 antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek.
Az eredményekből az következik, hogy a vegyületek valamennyi olyan állapot kezelésére használhatók, amely az 5HTf^, 5HTib és 5HT1C és/vagy az 5HT2 szerotoninerg receptorok működési zavarával kapcsolatos. így például nyugtalanság, depreszszió, alvászavarok, fóbiák, kényszerképzetes, lidércnyomásos zavarok, alkoholizmussal kapcsolatos zavarok, szexuális viselkedési zavarok kezelésére, táplálékfelvétel szabályozására és ·· ···« « t · «ν>
például
♦ ····
- 22 érrendszeri vagy szív- és érrendszeri zavarok, és magas vérnyomás kezelésére.
Ebből a célból a vegyületek bármely enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszer forrnájúak lehetnek, megfelelő vivőanyagokkal együtt, az említett formák közül például megemlítjük a tablettákat, drazsékat, lágy és kemény kapszulákat, kúpokat, iható vagy injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, amelyeket annyi hatóanyagtartalommal látunk el, hogy a hatóanyag napi 1-1000 mg dózisban történő adagolása lehetséges legyen.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, ahol
    X jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy ciklopropil-metoxi-csoport, és
    Y jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, szabad bázis vagy addíciós só formában.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy X jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport és Y jelentése metoxicsoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy X jelentése metoxicsoport.
    í
  4. 4. Eljárás egy az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű lH-indén-3-ecetsav-származékot, ahol Y jelentése az 1. igénypont szerinti, redukálószerrel reagáltatunk, majd a kapott (III) általános képletű alkoholt 4-metil-benzolszulfonsav-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű származékot egy (V) általános képletű piperazinszármazékkal, ahol X jelentése az 1. igénypont szerinti, reagáltatjuk, vagy
    b) a (II) általános képletű lH-indén-3-ecetsav-származékot először Ν,N’-karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, és így in situ állítjuk elő a megfelelő imidazolidszármazékot, majd ez utóbbit reagáltatjuk az (V) általános képletű piperazin- ♦ · ·* « · ··* ·· ·· származékkal, majd a kapott (VI) általános képletű amidot redukálószerrel reagáltatjuk.
  5. 5. Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerinti vegyületből áll.
  6. 6. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerinti vegyületet és valamely vivőanyagot tartal-
    máz. ΎΥ·! Y
HU9500453A 1994-02-16 1995-02-15 1-[2-(1h-inden-3-yl)ethyl]-4-(naphtalen-1-yl)piperazine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them HUT71898A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9401736A FR2716193B1 (fr) 1994-02-16 1994-02-16 Dérivés de 1[2-(1h-inden-3-yl)ethyl]-4-(naphtalen-1-yl)piperazine, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9500453D0 HU9500453D0 (en) 1995-03-28
HUT71898A true HUT71898A (en) 1996-02-28

Family

ID=9460124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500453A HUT71898A (en) 1994-02-16 1995-02-15 1-[2-(1h-inden-3-yl)ethyl]-4-(naphtalen-1-yl)piperazine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5530002A (hu)
EP (1) EP0668273A1 (hu)
JP (1) JPH07252243A (hu)
KR (1) KR950032160A (hu)
CN (1) CN1112554A (hu)
AU (1) AU680327B2 (hu)
CA (1) CA2142535A1 (hu)
CZ (1) CZ39395A3 (hu)
FI (1) FI950670A (hu)
FR (1) FR2716193B1 (hu)
HU (1) HUT71898A (hu)
IL (1) IL112661A0 (hu)
NO (1) NO304230B1 (hu)
NZ (1) NZ270500A (hu)
PL (1) PL307286A1 (hu)
RU (1) RU95102147A (hu)
SK (1) SK20795A3 (hu)
ZA (1) ZA951235B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2737723B1 (fr) * 1995-08-09 1997-09-05 Synthelabo Derives de 1-(2-(1h-inden-3-yl)ethyl)-4-(naphtalen-1-yl)- piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2737724B1 (fr) * 1995-08-09 1997-09-05 Synthelabo Derives de 1-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)ethyl]-4- (naphtalen-1-yl) piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
RU2396255C2 (ru) * 2004-12-21 2010-08-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные тетралина и индана и их применения

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4130646A (en) * 1975-07-25 1978-12-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,3,4-Tetrahydro-2-((4-(phenyl)-1-piperazinyl)methyl)-1-naphthalenols and derivatives and analogs thereof
US4845221A (en) * 1988-04-15 1989-07-04 American Home Products Corporation Serotonergic substituted piperazinyl tetralins
FR2670491B1 (fr) * 1990-12-14 1993-02-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
IT1255178B (it) * 1992-06-26 1995-10-20 Pierrel Spa N(eter0)-aril-n(etero)-tetralinalchil piperazine aventi attivita' serotoninergica,dopaminergica e adrenergica

Also Published As

Publication number Publication date
JPH07252243A (ja) 1995-10-03
CZ39395A3 (en) 1995-10-18
FR2716193A1 (fr) 1995-08-18
NO950560L (no) 1995-08-17
US5530002A (en) 1996-06-25
HU9500453D0 (en) 1995-03-28
AU1224495A (en) 1995-08-24
SK20795A3 (en) 1995-09-13
ZA951235B (en) 1996-01-18
AU680327B2 (en) 1997-07-24
IL112661A0 (en) 1995-05-26
CN1112554A (zh) 1995-11-29
NO304230B1 (no) 1998-11-16
FI950670A0 (fi) 1995-02-15
CA2142535A1 (en) 1995-08-17
NZ270500A (en) 1996-02-27
NO950560D0 (no) 1995-02-15
PL307286A1 (en) 1995-08-21
FI950670A (fi) 1995-08-17
EP0668273A1 (fr) 1995-08-23
RU95102147A (ru) 1996-12-10
FR2716193B1 (fr) 1996-04-05
KR950032160A (ko) 1995-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5143916A (en) Naphthylpiperazines useful as 5-ht1a receptor ligands
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
US5250544A (en) New piperidine tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
AU712056B2 (en) Benzofuryl derivatives and their use
US5010079A (en) Indolone derivatives, their preparation and their application in therapy
US5468767A (en) Antidepressant 3-(aminocycloalkenyl)-indole-5-nitrile derivatives
US5286735A (en) Derivatives of 4-aminomethylpiperidine, their preparation and their use as therapeutics
FI106797B (fi) Menetelmä atsabisyklo [2.2.1] heptan-3-onioksiimien valmistamiseksi
JP4199668B2 (ja) Ｓｓｔ１アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体
JP2005538974A (ja) 中枢神経系の病気を治療するドーパミン−ｄ３リガンドとして使用するためのヘテロアレーンカルボキサミド
US6242448B1 (en) Trisubstituted-oxazole derivatives as serotonin ligands
US5166156A (en) Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US5096900A (en) (4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy
HUT71898A (en) 1-[2-(1h-inden-3-yl)ethyl]-4-(naphtalen-1-yl)piperazine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
KR20010031297A (ko) 2-치환된 1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 세로토닌 길항제(5-ｈｔ1ａ, 5-ｈｔ1ｂ 및 5-ｈｔ1ｄ)로서의 그의 용도
JPS6257606B2 (hu)
US5166157A (en) Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US5081128A (en) 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their application in therapy
US4859700A (en) 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)acetic acid compounds having antihypoxic and nootropic effects
US5162321A (en) 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US5242933A (en) Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
JPH0448792B2 (hu)
US5162324A (en) Naphyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US6008352A (en) 1-(isoquinolin-1-yl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines; dopamine receptor subtype specific ligands
US20020099078A1 (en) Aryloxy piperidinyl indoles for treating depression

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal