CZ38255U1 - Protilátka proti IL-12/IL-23p40 pro použití při způsobu léčení středně až závažně aktivní vředové kolitidy - Google Patents

Protilátka proti IL-12/IL-23p40 pro použití při způsobu léčení středně až závažně aktivní vředové kolitidy Download PDF

Info

Publication number
CZ38255U1
CZ38255U1 CZ2023-41221U CZ202341221U CZ38255U1 CZ 38255 U1 CZ38255 U1 CZ 38255U1 CZ 202341221 U CZ202341221 U CZ 202341221U CZ 38255 U1 CZ38255 U1 CZ 38255U1
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
antibody
week
subject
patients
ustekinumab
Prior art date
Application number
CZ2023-41221U
Other languages
English (en)
Inventor
Jewel JOHANNS
Jewel Johanns
Katherine Li
Colleen MARANO
Colleen Marano
Richard Strauss
Hongyan Zhang
Omoniyi ADEDOKUN
Omoniyi Adedokun
Christopher O'brien
Kimberly SHIELDS-TUTTLE
Kimberly Shields-Tuttle
Original Assignee
Janssen Biotech, Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=69885324&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ38255(U1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Biotech, Inc filed Critical Janssen Biotech, Inc
Publication of CZ38255U1 publication Critical patent/CZ38255U1/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Úřad průmyslového vlastnictví v zápisném řízení nezjišťuje, zda předmět užitného vzoru splňuje podmínky způsobilosti k ochraně podle § 1 zák. ě. 478/1992 Sb.
Protilátka proti IL-12/IL23p40 pro použití při způsobu léčení středně až závažně aktivní vředové kolitidy
Oblast techniky
Řešení se týká způsobů poskytnutí klinicky ověřeného bezpečného a klinicky ověřeného účinného léčení vředové kolitidy, zejména středně až závažně aktivní vředové kolitidy, u pacientů, kteří měli neodpovídající reakci na nebo jsou netolerantní vůči běžné nebo stávající terapii, intravenózním a/nebo subkutánním podáváním protilátky proti IL-12/IL-23p40.
Dosavadní stav techniky
Zánětlivá onemocnění střev (IBD), včetně vředové kolitidy (UC), jsou chronické recidivující poruchy vyznačující se destruktivním zánětem a zraněním epitelu v gastrointestinálním (GI) traktu (Baumgart a Sandborn, J Clin Invest. 98: 1010-1020 (1996), Danese a Fiocchi, N Engl J Med. 365: 1715-1725 (2011)). Incidence UC v USA je odhadována na 9 až 12 na 100 000 osob s prevalencí 205 až 240 na 100 000 osob (Tally a kol., Am J Gastroenterol. 106, dodatek 1 S2-S25 (2011)). Odhad prevalence UC v Evropě je přibližně 1 milion osob (Loftus, Gastroenterology. 126 (6): 1504-1517 (2004), Loftus, Gastoenterol Clin N Am. 31: 1-20 (2002)). Etiologie UC je neznámá. Nicméně se předpokládá, že nenormální imunitní reakce na obsah ve střevě, včetně střevních mikrobů vyvolává onemocnění u jedinců s genetickou predispozicí (Geremia a kol., Autoimmun Rev. 13: 3-10 (2014)). Špatně regulované vrozené a adaptivní imunitní metabolické cesty přispívají k nenormálnímu zánětu tenkého střeva při IBD a bylo prokázáno, že se cytokiny, včetně interleukinu (IL)-12, interferonu gama (IFNy) a IL-23, účastní patogeneze UC (Geremia a kol., Autoimmune Rev. 2014, 13: 3-10, Neurath, Nat Rev Immunol. 14 (5): 329-42 (2014)).
Účast metabolické cesty IL-12/23 v patogenezi IBD je dobře prokázána a významná role metabolické cesty IL-12/IL-23 v zánětu tenkého střeva byla objasněna v zánětu tlustého střeva (Ahern a kol., Immunity. 33 (2): 279-288 (2010), Investigator's Brochure: STELARA® (ustekinumab), 18. vydání Janssen Research & Development, LLC (2017), Uhlig a kol., Immunity. 25: 309 318 (2006), Yen a kol., J Clin Invest. 116 (5): 1310-1316 (2006)). Prvotní studie ukázaly, že léčení pomocí anti-IFNy (Berg a kol., J Clin Invest. 98: 1010-1020 (1996), Davidson a kol., J Immunol. 161: 3143-3149 (1998)) nebo monoklonálními protilátkami anti-IL-12p40 (mAb) bránilo onemocnění v experimentálních modelech zánětu tlustého střeva, což naznačuje významnou roli typu 1 T pomocných (Th-1) buněk v podpoře zánětu tenkého střeva (Neurath a kol., J Exp Med. 182 (5): 1281-1290 (1995)). Asociační studie přes celý genom zjistily několik lokusů genu u lidí v metabolické cestě IL-12/23, které jsou spojeny se zvýšenou náchylností k UC, včetně IL-23R a IL-12B (Anderson a kol., Nat Genet. 43 (3): 246-252 (2011), Brant a kol., Clin Gastroenterol Hepatol. 11 (1): 22-26 (2013)). Bylo prokázáno, že subjekty s aktivní UC mají významně více buněk pozitivních na IL-23, IL-22, IL-22R1 a p-STAT3 než subjekty s neaktivní UC a normální kontroly (Yu a kol., World J Gastroenterol. 19 (17): 2638-2649 (2013)).
Biologická léčení v současnosti schválená pro léčení UC jsou buď faktor nekrózy tumoru (TNF), nebo inhibitory integrinu (Colombel a kol., Gastroenterology. 132: 52-65 (2007), Hanauer a kol., Lancet. 359: 1541-1549 (2002), Sandborn a kol., N Engl J Med. 369: 711-721 (2013), Sandborn a kol., Gastroenterology. 142: 257-265 (2012)). Nicméně pouze 1 terapie ze všech v současnosti schválených léčení, vedolizumab, prokázala účinnost u subjektů, které měly neodpovídající reakci na (tj. primárně nereagující nebo se sekundární ztrátou reakce) nebo jsou netolerantní vůči anti-TNF (Feagan a kol., N Engl J Med. 369: 699 710 (2013)). Anti-TNF mají bezpečnostní rizika spojená s potlačováním imunity, a ne všechny subjekty odpovídající způsobem reagují na takové léčení. Dále, jak bylo pozorováno s anti-TNF, neodpovídající reakce a netolerance byly zjištěny u subjektů, které dostávaly vedolizumab pro léčení jejich UC. Proto zde zůstává nenaplněná potřeba nových léčení s alternativními mechanismy účinku.
- 1 CZ 38255 U1
Biologické terapie, které jsou v současnosti schváleny pro léčení UC, při testování také vykazovaly účinnost u Crohnovy nemoci (Sandborn a kol., Gastroenterology. 135 (4): 1130-1141 (2008)). Řada důkazů naznačuje, že zánětlivé onemocnění střev (UC a Crohnova nemoc) je zprostředkováno buňkami Th1 nebo Th17 se silným příspěvkem od prozánětlivých cytokinů, IL-12 a IL-23. Ustekinumab (STELARA®) je plně lidská imunoglobulinová G1 mAb vůči lidskému IL-12/23p40, která brání biologické aktivitě IL-12 a IL-23 inhibicí jejich interakce s jejich buněčným povrchovým IL-12Rβ1 receptorovým proteinem (Investigator's Brochure: STELARA® (ustekinumab), 18. vydání. Janssen Research & Development, LLC (2017)). Prostřednictvím tohoto mechanismu účinku ustekinumab účinně neutralizuje buněčné reakce zprostředkované IL-12 (Th1) a IL-23 (Th17). Ustekinumab obdržel schválení pro uvedení na trh celosvětově, včetně zemí v severní Americe, Evropě, jižní Americe a asijsko-pacifické oblasti, pro léčení dospělých subjektů se středně až závažně aktivní Crohnovou nemocí (první schválení pro Crohnovu nemoc bylo získáno 11. listopadu 2016), střední až závažnou ložiskovou lupénkou nebo aktivní psoriatickou artritidou, stejně jako pro pediatrické subjekty (ve věku 12 až 17 let) se střední až závažnou ložiskovou lupénkou.
Účinnost a bezpečnost intravenózního (IV) ustekinumabu jako úvodního léčení při Crohnově nemoci byly hodnoceny v klinických studiích CRD3001 a CRD3002. Ve studii CRD3001 byly hodnoceny subjekty s prokázaným předchozím selháním nebo netolerancí vůči jednomu nebo více antagonistům TNF a v CRD3002 byly hodnoceny subjekty se záznamem o neodpovídající reakci na nebo netoleranci vůči kortikosteroidům nebo látkám upravujícím imunitu, ale bez záznamu o neodpovídající reakci nebo netoleranci vůči antagonistům TNF. V těchto studiích byly hodnoceny dvě intravenózní dávky: intravenózní fixní dávka 130 mg (~2 mg/kg vyjádřeno v mg/kg) byla zvolena pro skupinu s nízkou dávkou, zatímco dávky vztažené na rozsah tělesné hmotnosti přibližně ~6 mg/kg intravenózně (hmotnost < 55 kg: ustekinumab 260 mg, hmotnost > 55 a < 85 kg: ustekinumab 390 mg, hmotnost > 85 kg: ustekinumab: 520 mg) byly vybrány jako skupina s vysokou dávkou. V obou studiích ustekinumab vykazoval klinicky významnou účinnost v porovnání s placebem a byl dobře tolerován s příznivým bezpečnostním profilem.
Před předkládaným řešením nebyly provedeny žádné studie s ustekinumabem na UC. V dané problematice existuje potřeba zlepšených způsobů léčení UC, zejména středně až závažně aktivní UC, u subjektů, u kterých dříve selhala nebo byly netolerantní vůči biologické terapii nebo jiné běžné terapii, nebo u subjektů, které vykazovaly závislost na kortikosteroidech.
Podstata technického řešení
Předkládaná přihláška se týká klinicky ověřených bezpečných a klinicky ověřených účinných způsobů a kompozic pro léčení středně až závažně aktivní vředové kolitidy (UC) (uváděné také jako středně těžká až těžká aktivní vředová kolitida), zejména u subjektů, které měly neodpovídající reakci na nebo jsou netolerantní vůči běžné nebo stávající terapii, podáváním protilátky anti-IL-12/IL-23p40 subjektu, čímž se řeší jasně nenaplněná lékařská potřeba u této populace subjektů.
V jednom obecném aspektu se přihláška týká klinicky ověřeného bezpečného a klinicky ověřeného účinného způsobu léčení středně až závažně aktivní vředové kolitidy (UC) u subjektu, který to potřebuje, zahrnující podávání subjektu farmaceutické kompozice zahrnující bezpečné a účinné množství protilátky anti-IL-12/IL-23p40, kde protilátka zahrnuje variabilní oblast těžkého řetězce a variabilní oblast lehkého řetězce s tím, že variabilní oblast těžkého řetězce zahrnuje: oblast určující komplementaritu těžkého řetězce 1 (CDRH1) aminokyselinové sekvence SEQ ID. NO:1, CDRH2 aminokyselinové sekvence SEQ ID. NO:2 a CDRH3 aminokyselinové sekvence SEQ ID. NO:3, a s tím, že variabilní oblast lehkého řetězce zahrnuje: oblast určující komplementaritu lehkého řetězce 1 (CDRL1) aminokyselinové sekvence SEQ ID. NO:4, CDRL2 aminokyselinové sekvence SEQ ID. NO:5 a CDRL3 aminokyselinové sekvence SEQ ID. NO:6.
- 2 CZ 38255 U1
V některých provedeních se protilátka proti IL-12 a/nebo proti IL-23 podává subjektu intravenózně, přednostně v 0. týdnu, v dávce asi 6,0 mg/kg tělesné hmotnosti subjektu nebo 130 mg na podání.
V některých provedeních se protilátka proti IL-12 a/nebo proti IL-23 podává subjektu intravenózně nebo subkutánně, přednostně v 8. týdnu, v dávce asi 6,0 mg/kg tělesné hmotnosti subjektu, respektive 90 mg na jedno podání.
S výhodou subjekt léčený způsoby podle provedení z přihlášky měl neodpovídající reakci na nebo je netolerantní vůči běžné nebo stávající terapii. V některých provedeních u subjektu dříve selhala nebo byl netolerantní vůči biologické terapii, jako je anti-TNF a/nebo vedolizumab. V některých provedeních u subjektu dříve selhala nebo byl netolerantní vůči nebiologické terapii, jako je terapie kortikosteroidy, azathioprinem (AZA) a/nebo 6 merkaptopurinem (6 MP). V některých provedeních subjekt vykazoval závislost na kortikosteroidech.
V dalším obecném aspektu se přihláška týká klinicky ověřeného bezpečného a klinicky ověřeného účinného způsobu léčení středně až závažně aktivní vředové kolitidy (UC) u subjektu, který to potřebuje, zahrnující:
intravenózní podávání farmaceutické kompozice zahrnujícího protilátku anti-IL-12/IL-23p40 subjektu v dávce asi 6,0 mg/kg tělesné hmotnosti subjektu nebo 130 mg protilátky na jedno podání v 0. týdnu léčení a subkutánní podávání farmaceutické kompozice zahrnující protilátku anti-IL-12/IL-23p40 v dávce 90 mg protilátky na podání v 8. týdnu léčení, kde protilátka zahrnuje variabilní oblast těžkého řetězce a variabilní oblast lehkého řetězce s tím, že variabilní oblast těžkého řetězce zahrnuje: oblast určující komplementaritu těžkého řetězce 1 (CDRH1) aminokyselinové sekvence SEQ ID. NO:1, CDRH2 aminokyselinové sekvence SEQ ID. NO:2 a CDRH3 aminokyselinové sekvence SEQ ID. NO:3, a s tím, že variabilní oblast lehkého řetězce zahrnuje: oblast určující komplementaritu lehkého řetězce 1 (CDRL1) aminokyselinové sekvence SEQ ID. NO:4, CDRL2 aminokyselinové sekvence SEQ ID. NO:5 a CDRL3 aminokyselinové sekvence SEQ ID. NO:6 a kde u subjektu dříve selhala nebo byl netolerantní vůči přinejmenším jedné terapii vybrané ze skupiny sestávající z: anti-TNF, vedolizumabu, kortikosteroidů, azathioprinu (AZA) a 6 merkaptopurinu (6 MP), nebo subjekt vykazoval závislost na kortikosteroidech.
V některých provedeních je při způsobech podle této přihlášky subjektu intravenózně (IV) a/nebo subkutánně (SC) podáván farmaceutický přípravek obsahující protilátku proti IL-12 a/nebo proti IL-23, přičemž protilátka nebo antigen vážící fragment zahrnuje: (i) variabilní doménu těžkého řetězce aminokyselinové sekvence SEQ ID. NO:7 a (ii) variabilní doménu lehkého řetězce aminokyselinové sekvence SEQ ID. NO:8.
V určitých provedeních způsoby z předkládané přihlášky zahrnují intravenózní (IV) a/nebo subkutánní (SC) podávání subjektu farmaceutické kompozice zahrnující protilátku anti-IL-12/23p40 ustekinumab, která zahrnuje: (i) těžký řetězec aminokyselinové sekvence SEQ ID. NO:10 a (ii) lehký řetězec aminokyselinové sekvence SEQ ID. NO:11.
V některých provedeních je IV dávka 0. týden asi 6,0 mg/kg. IV dávka je například 260 mg pro subjekty s tělesnou hmotností > 35 kg a < 55 kg, 390 mg pro subjekty s tělesnou hmotností > 55 kg a < 85 kg a 520 mg pro subjekty s tělesnou hmotností > 85 kg.
- 3 CZ 38255 U1
V určitých provedeních subjekt reaguje na léčení způsobem podle provedení z přihlášky a je identifikován jako někdo, kdo má přinejmenším jedno z: (1) klinické remise na základě přinejmenším jednoho z globálních podání a podání podle USA, (2) endoskopického zahojení, (3) klinické reakce, (4) změny od základního stavu skóre Dotazníku zánětlivého onemocnění střev (IBDQ), (5) zahojení sliznice, (6) snížení od základního stavu skóre Mayo a (7) normalizaci jednoho nebo více biomarkerů vybraných ze skupiny sestávající z C-reaktivního proteinu, laktoferinu ve stolici a kalprotektinu ve stolici. S výhodou je přinejmenším jedno z (1) až (7) uvedených výše identifikováno u subjektu v 16. týdnu, výhodněji v 8. týdnu nebo 4. týdnu a nejvýhodněji v 2. týdnu léčení.
V určitých provedeních se řešení týká klinicky prokázaného bezpečného a klinicky prokázaného účinného způsobu léčení středně až závažně aktivní UC u subjektu, přičemž subjekt reaguje (je respondérem) na léčení protilátkou a je identifikován jako někdo, kdo má statisticky významné zlepšení v aktivitě onemocnění, jak bylo stanoveno endoskopickým zahojením s endoskopickým dílčím skóre Mayo 0 nebo 1 v 8. týdnu léčení protilátkou.
V dalších provedeních se toto řešení týká klinicky prokázaného bezpečného a klinicky prokázaného účinného způsobu léčení středně až závažně aktivní UC u subjektu, přičemž subjekt reaguje na léčení protilátkou a je identifikován jako někdo, kdo má statisticky významné zlepšení v aktivitě onemocnění, jak bylo stanoveno skóre endoskopického indexu závažnosti vředové kolitidy (UCEIS) < 4 v 8. týdnu léčení protilátkou.
V určitých provedeních je subjekt v klinické reakci, jak bylo stanoveno snížením od základního stavu ve skóre Mayo o > 30 % a > 3 body a snížením od základního stavu v dílčím skóre krvácení z konečníku > 1 bod nebo dílčí skóre krvácení z konečníku 0 nebo 1 v 8. týdnu léčení protilátkou.
V dalších provedeních se podává udržovací dávka protilátka proti IL-12/IL-23p40 každých 8 týdnů po léčbě v 8. týdnu nebo každých 12 týdnů po léčbě v 8. týdnu a klinická reakce je subjektem udržována po dobu přinejmenším 44 týdnů.
V některých provedeních se toto řešení týká klinicky prokázaného bezpečného a klinicky prokázaného účinného způsobu léčení středně až závažně aktivní UC u subjektu, při němž se subjektu, který byl identifikován jako nonrespondér na počáteční léčbu, podává druhá léčba, přednostně jiným způsobem podávání než počáteční léčba. Tak například subjekt identifikovaný jako nonrespondér na počáteční léčbu IV podáváním protilátky nebo vázajícího fragmentu protilátky je možno léčit následným subkutánním podáváním protilátky nebo vázajícího fragmentu protilátky podle provedení tohoto řešení.
V určitých provedeních se tato přihláška týká způsobu léčení středně až závažně aktivní UC u subjektu, přičemž protilátka proti IL-12 a/nebo proti IL-23 pro použití intravenózním podávání je ve farmaceutické kompozici zahrnující roztok zahrnující 10mM L-histidin, 8,5% (hmotn./obj.) sacharózu, 0,04% (hmotn./obj.) polysorbát 80, 0,4 mg/ml L-methioninu a 20 μg/ml dehydrátu disodné soli EDTA při pH 6,0.
V určitých provedeních se tato přihláška týká klinicky prokázaného bezpečného a klinicky prokázaného účinného způsobu léčení středně až závažně aktivní UC u subjektu, přičemž protilátka proti IL-12 a/nebo proti IL-23 pro použití subkutánním podáváním je ve farmaceutické kompozici zahrnující roztok zahrnující 6,7mM L-histidin, 7,6% (hmotn./obj.) sacharózu, 0,004% (hmotn./obj.) polysorbát 80 při pH 6,0.
V určitých provedeních předkládaná přihláška poskytuje způsob dále zahrnující podávání jednoho nebo více dalších léků používaných pro léčení UC subjektu. V preferovaném provedení je další lék vybraný ze skupiny sestávající z: orálních 5-aminosalicylátových (5-ASA) sloučenin, orálních kortikosteroidů, látek upravujících imunitu, 6-merkaptopurinu (6-MP), azathioprinu (AZA) nebo methotrexátu (MTX).
- 4 CZ 38255 U1
Jako jiné aspekty této přihlášky lze uvést farmaceutické kompozice obsahující protilátku proti IL-12 a/nebo IL-23 pro použití při klinicky prokázaném bezpečném a klinicky prokázaném účinném způsobu léčení středně až závažně aktivní UC u subjektu a také způsoby přípravy kompozic a sad obsahujících tyto farmaceutické kompozice.
V některých provedeních sada použitelná pro způsob podle řešení zahrnuje přinejmenším jednu farmaceutickou kompozici pro intravenózní podávání podle řešení a farmaceutickou kompozici pro subkutánní podávání podle řešení. V dalších provedeních sada zahrnuje jak farmaceutickou kompozici pro intravenózní podávání, tak farmaceutickou kompozici pro subkutánní podávání podle řešení.
Objasnění výkresů
Výše uvedené podstata, stejně jako následující podrobný popis řešení, budou lépe pochopeny, když se budou číst ve spojení s připojenými obrázky. Je třeba chápat, že se řešení neomezuje na přesná provedení uvedená na obrázcích.
Obr. 1 ukazuje grafickou prezentaci návrhu studie. Zkratky: W8 = 8. týden, W16 = 16. týden, LTE = dlouhodobé prodloužení.
Následuje podrobný popis řešení.
Různé publikace, články a patenty jsou citovány nebo popsány v dosavadním stavu techniky a v celé přihlášce., přičemž uvedení odkazu na kterýkoliv z těchto dokumentů představuje náhradu za přenesení obsahu daného dokumentu do tohoto textu. Diskuse dokumentů, listin, materiálů, zařízení, výrobků a podobně, která byla zahrnuta do předkládané přihlášky, poskytuje pouze kontext pro předkládané řešení. Taková diskuse není přiznáním, že kterékoliv nebo všechny z těchto řešení představují dosavadní stav techniky ve vztahu k jakýmkoliv popsaným nebo nárokovaným řešením.
Pokud není definováno jinak, všechny technické a vědecké pojmy použité v tomto dokumentu mají stejný význam, jak je běžně chápán odborníkem v dané oblasti techniky, do které toto řešení patří. Jinak určité pojmy používané v tomto dokumentu mají významy, jak je uvedeno v přihlášce. Všechny patenty, zveřejněné patentové přihlášky a publikace citované v tomto textu jsou uváděny náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.
Je třeba poznamenat že, jak je používáno v tomto dokumentu a v připojených nárocích, jednotná čísla „jeden“, „jedna“ a „ten“ zahrnují více členů, pokud z kontextu jasně nevyplývá jinak.
Pokud není uvedeno jinak, pojem „přinejmenším“ předcházející sérii prvků je třeba chápat tak, že se týká každého prvku v sérii. Odborníci v dané problematice rozpoznají nebo budou schopni zjistit pouhým rutinním experimentováním mnoho ekvivalentů konkrétních provedení řešení popsaného v tomto dokumentu. Takové ekvivalenty jsou zamýšleny tak, že jsou do řešení zahrnuty.
V celé této přihlášce a nárocích, pokud kontext nevyžaduje jinak, slovo „zahrnovat“ a jeho varianty, jako je „zahrnuje“ a „zahrnující“, se bude chápat tak, že z něj vyplývá zahrnutí uvedeného celého čísla nebo kroku nebo skupiny celých čísel nebo kroků, ale ne vyloučení jakéhokoliv jiného celého čísla nebo kroku nebo skupiny celých čísel nebo kroků. Když je použit v tomto dokumentu pojem „zahrnující“, může být nahrazen pojmem „obsahující“ nebo „včetně“ nebo někdy, když je použit v tomto dokumentu, pojmem „mající“.
Když je použito v tomto dokumentu „sestávající z“, vylučuje jakýkoliv prvek, krok nebo složku, která není specifikována v nárokovém prvku. Když je použito v tomto dokumentu, „sestávající
- 5 CZ 38255 U1 v podstatě z“ nevylučuje materiály nebo kroky, které podstatně neovlivňují základní a nové vlastnosti z nároku. Kterýkoliv z výše uvedených pojmů „zahrnující“, „obsahující“, „včetně“ a „mající“, kdekoliv jsou použity v tomto dokumentu v kontextu aspektu nebo provedení řešení, může být nahrazen pojmem „sestávající z“ nebo „sestávající v podstatě z“, čímž se mění rozsah popisu.
Spojený pojem „a/nebo“ mezi více vypsanými prvky, jak je používán v tomto dokumentu, zahrnuje jak jednotlivé, tak spojené možnosti. Například tam, kde jsou dva prvky společně spojeny pomocí „a/nebo“, první možnost se týká použitelnosti prvního prvku bez druhého. Druhá možnost se týká použitelnosti druhého prvku bez prvního. Třetí možnost se týká použitelnosti prvního a druhého prvku společně dohromady. Kterákoliv z těchto možností se chápe tak, že spadá do tohoto významu, a proto splňuje požadavek na pojem „a/nebo“, jak je používán v tomto dokumentu. Současná použitelnost více než jedné z možností se také chápe tak, že spadá do tohoto významu, a proto splňuje požadavek na pojem „a/nebo“.
Jak je používáno v tomto dokumentu, „subjekt“ nebo pacient znamená jakéhokoliv živočicha, s výhodou savce, nejvýhodněji člověka, který bude, je nebo byl léčen způsobem podle provedení tohoto řešení. V kontextu řešení je subjektem člověk. Pojem „savec“, jak je používán v tomto dokumentu, zahrnuje jakéhokoliv savce. Pojem savec zahrnuje, ale není omezen na krávy, koně, ovce, prasata, kočky, psy, myši, potkany, králíky, morčata, nehumánní primáty (NHP), jako jsou opice nebo lidoopi, lidi atd., výhodněji člověka.
Jak je používán v tomto dokumentu, pojem „v kombinaci“ v kontextu poskytování dvou nebo více terapií subjektu se týká užívání více než jedné terapie. Použití pojmu „v kombinaci“ neomezuje pořadí, ve kterém jsou terapie poskytovány subjektu. Například první terapie (např. kompozice popsaná v tomto dokumentu) může být poskytována před (např. 5 minut, 15 minut, 30 minut, 45 minut, 1 hodinu, 2 hodiny, 4 hodiny, 6 hodin, 12 hodin, 16 hodin, 24 hodin, 48 hodin, 72 hodin, 96 hodin, 1 týden, 2 týdny, 3 týdny, 4 týdny, 5 týdnů, 6 týdnů, 8 týdnů nebo 12 týdnů před), souběžně s nebo následně po (např. 5 minut, 15 minut, 30 minut, 45 minut, 1 hodinu, 2 hodiny, 4 hodiny, 6 hodin, 12 hodin, 16 hodin, 24 hodin, 48 hodin, 72 hodin, 96 hodin, 1 týden, 2 týdny, 3 týdny, 4 týdny, 5 týdnů, 6 týdnů, 8 týdnů nebo 12 týdnů po) poskytnutí druhé terapie subjektu.
Jak je používáno v tomto dokumentu, „protilátka anti-IL-12“, „protilátka anti-IL-23“, „protilátka anti-IL-12/23p40“ nebo „protilátka IL-12/23p40“, „protilátka proti IL-12“, „protilátka proti IL-23“ nebo „protilátka proti IL-12/23p40“ se týká monoklonální protilátky (mAb) nebo jejího antigen vážícího fragmentu, který váže podjednotku 40 kDa (p40) sdílenou cytokiny interleukinem 12 a interleukinem 23 (IL-12/23p40). Protilátka může ovlivnit přinejmenším jedno z aktivity nebo funkce IL-12/23, jako je, ale bez omezení na syntézu RNA, DNA nebo proteinů, uvolňování IL-12/23, receptorovou signalizaci IL-12/23, štěpení membrány IL-12/23, aktivita IL-12/23, produkce a/nebo syntéza IL-12/23.
Pojem „protilátka“ je dále zamýšlen tak, že zahrnuje protilátky, fragmenty vzniklé štěpením, jejich specifikované části a varianty, včetně látek napodobujících protilátku nebo zahrnujících části protilátek, které napodobují strukturu a/nebo funkci protilátky nebo jejího specifikovaného fragmentu nebo části, včetně jednořetězcových protilátek a jejich fragmentů. Funkční fragmenty zahrnují antigen vážící fragmenty, které se váží k savčímu IL-12/23. Do rozsahu řešení spadají například fragmenty protilátky schopné vázat se k IL-12/23 nebo jejich částem včetně, ale bez omezení na Fab (např. štěpení papainem), Fab' (např. štěpení pepsinem a částečná redukce) a F(ab')2 (např. štěpení pepsinem), facb (např. štěpení plasminem), pFc' (např. štěpení pepsinem nebo plasminem), Fd (např. štěpení pepsinem, částečná redukce a reagregace), Fv nebo scFv (např. techniky molekulární biologie) fragmenty (např. Colligan, Immunology, viz výše).
Takové fragmenty mohou být vyrobeny enzymovým štěpením, syntetickými nebo rekombinantními technikami, jak je známo ve stavu techniky a/nebo jak je popsáno v tomto dokumentu. Protilátky také mohou být produkovány v různých zkrácených formách použitím
- 6 CZ 38255 U1 protilátkových genů, ve kterých byl jeden nebo více stop kodonů zaveden protisměrně od přirozeného místa pro zakončení. Například může být navržen kombinovaný gen kódující část těžkého řetězce F(ab')2 tak, aby zahrnoval sekvence DNA kódující doménu Ch1 a/nebo pantovou oblast těžkého řetězce. Různé části protilátek mohou být spojeny dohromady chemicky běžnými technikami nebo mohou být připraveny jako nepřerušovaný protein použitím technik genového inženýrství.
Jak je používáno v tomto dokumentu, pojem „lidská protilátka“ se týká protilátky, ve které je v podstatě každá část proteinu (např. CDR, rámec, domény Cl, Ch (např. Ch1, Ch2, Ch3), pant, (Vl, Vh)) v podstatě neimunogenní v člověku s pouze malými změnami nebo variantami sekvence. „Lidská protilátka“ také může být protilátka, která je odvozena z nebo přesně odpovídá lidským zárodečným imunoglobulinovým sekvencím. Lidské protilátky mohou zahrnovat aminokyselinové zbytky, které nejsou kódovány zárodečnými imunoglobulinovými sekvencemi (např. mutace zavedené náhodnou nebo místně specifickou mutagenezí in vitro nebo somatickou mutací in vivo). Často to znamená, že lidská protilátka je u lidí v podstatě neimunogenní. Lidské protilátky byly klasifikovány do skupiny na základě jejich podobností aminokyselinové sekvence. Proto může být použitím hledání podobnosti sekvence zvolena protilátka s podobnou lineární sekvencí jako templát, aby se vytvořila lidská protilátka. Podobně protilátky označené jako primát (opice, kočkodan, šimpanz atd.), hlodavec (myš, potkan, králík, morče, křeček a podobně) a další savci označují protilátky specifické pro takové druhy, podrody, rody, podčeledi a čeledi. Dále mohou chimérické protilátky zahrnovat kombinaci výše uvedených. Takové změny nebo varianty si případně a s výhodou uchovávají nebo snižují imunogennost v lidech nebo jiných druzích relativně oproti neupravovaným protilátkám. Lidská protilátka je tudíž odlišná od chimérické nebo humanizované protilátky.
Je třeba zdůraznit, že lidská protilátka může být produkována nehumánním živočichem nebo prokaryotní nebo eukaryotní buňkou, která je schopná exprimovat funkčně přeuspořádané geny lidského imunoglobulinu (např. těžkého řetězce a/nebo lehkého řetězce). Dále, když je lidskou protilátkou jednořetězcová protilátka, může zahrnovat peptidový linker, který se nenachází v přirozených lidských protilátkách. Například Fv může zahrnovat peptidový linker, jako je dva až osm glycinových nebo jiných aminokyselinových zbytků, které spojují variabilní oblast těžkého řetězce a variabilní oblast lehkého řetězce. Takové peptidové linkery jsou považovány za lidského původu.
Protilátky anti-IL-12/23p40 (také označované jako protilátky IL-12/23p40) (nebo protilátky proti IL-23) použitelné ve způsobech a kompozicích podle tohoto řešení se mohou případně vyznačovat vysokou afinitou vazby k IL-12/23p40, případně a s výhodou mající nízkou toxicitu. V rámci tohoto řešení jsou užitečné zejména protilátka, specifikovaný fragment nebo varianta podle tohoto řešení, kde jednotlivé složky, jako je variabilní oblast, konstantní oblast a rámcová oblast, jednotlivě a/nebo společně, případně a s výhodou mají nízkou imunogennost. Protilátky, které mohou být použity, se případně vyznačují svou schopností léčit subjekty po prodloužená období s měřitelnou úlevou od příznaků a nízkou a/nebo přijatelnou toxicitou. Nízká nebo přijatelná imunogennost a/nebo vysoká afinita, stejně jako jiné vhodné vlastnosti, mohou přispívat k dosaženým terapeutickým výsledkům. „Nízká imunogennost“ je v tomto dokumentu definována jako vytváření významných reakcí HAHA, HACA nebo HAMA u méně než asi 75 % nebo s výhodou u méně než asi 50 % léčených subjektů a/nebo vytváření nízkých titrů u léčených subjektů (méně než asi 300, s výhodou méně než asi 100, jak bylo změřeno dvojitým antigenním enzymovým imunotestem) (Elliott a kol., Lancet 344: 1125-1127 (1994)), přičemž odkaz na tento dokument je uváděn náhradou za přenesení jeho obsahu do tohoto textu. „Nízká imunogennost“ také může být definována jako výskyt titrovatelných hladin protilátek proti protilátce anti-IL-12 u subjektů léčených protilátkou anti-IL-12, když se vyskytuje u méně než 25 % léčených subjektů, s výhodou u méně než 10 % subjektů léčených doporučenou dávkou po doporučený průběh léčení během období léčení.
- 7 CZ 38255 U1
Pojmy „klinicky ověřená účinnost“ a „klinicky ověřený účinný“, jak jsou používány v tomto dokumentu v kontextu dávky, dávkovacího režimu, léčení nebo způsobu, se týkají účinnosti konkrétní dávky, dávkovacího nebo léčebného režimu. Účinnost může být měřena na základě změny v průběhu onemocnění v reakci na činidlo podle předkládaného řešení. Například anti-IL12/23p40 protilátka podle předkládaného řešení (např. ustekinumab) je podávána subjektu v množství a po dobu dostatečnou pro vyvolání zlepšení, s výhodou trvalého zlepšení, přinejmenším v jednom indikátoru, který odráží závažnost poruchy, která je léčena. Různé indikátory, které odrážejí rozsah nemoci, onemocnění nebo stavu subjektu, mohou být hodnoceny, aby se stanovilo, zda jsou množství a doba léčení dostatečné. Takové indikátory zahrnují například klinicky uznávané indikátory závažnosti onemocnění, příznaků onemocnění nebo projevů poruchy, o kterou se jedná. Stupeň zlepšení je obecně stanovován ošetřujícím lékařem, který může provést toto stanovení na základě známek, příznaků, biopsií nebo jiných výsledků testů a který může také využít dotazníky, které jsou podávány subjektu, jako jsou dotazníky o kvalitě života vyvinuté pro dané onemocnění. Například protilátka anti-IL12/23p40 nebo anti-IL23 podle tohoto řešení může být podávána, aby se dosáhlo zlepšení stavu subjektu souvisejícího s vředovou kolitidou.
Zlepšení může být zjišťováno zlepšením v indexu aktivity onemocnění, úlevy od klinických příznaků nebo jakýmkoliv jiným měřením aktivity onemocnění. Jedním takovým indexem onemocnění je skóre Mayo vředové kolitidy. Skóre Mayo je zavedený, ověřený index aktivity onemocnění pro mírnou, střední a závažnou vředovou kolitidu (UC), který je počítán jako součet 4 dílčích skóre - frekvence stolice, krvácení z konečníku, nálezů z endoskopie a celkového hodnocení ošetřujícím lékařem (PGA), a je v rozsahu od 0 do 12. Skóre 3 až 5 bodů znamená mírně aktivní onemocnění, skóre 6 až 10 bodů znamená středně aktivní onemocnění a skóre 11 až 12 bodů znamená závažné onemocnění. Částečné skóre Mayo, což je skóre Mayo bez endoskopického dílčího skóre, je vypočteno jako součet dílčích skóre frekvence stolice, krvácení z konečníku a celkového hodnocení ošetřujícím lékařem, a je v rozsahu od 0 do 9. Upravené skóre Mayo, což je skóre Mayo bez dílčího skóre PGA, je vypočteno jako součet dílčích skóre frekvence stolice, krvácení z konečníku a endoskopie, a je v rozsahu od 0 do 9. Další indexy aktivity onemocnění pro UC zahrnují například skóre endoskopického indexu závažnosti vředové kolitidy (UCEIS) a skóre Bristolské škály tvaru stolice (BSFS). Skóre UCEIS poskytuje celkové hodnocení endoskopické závažnosti UC založené na charakteristice cév, krvácení a vytváření vředů na sliznici (Travis a kol., Gut. 61: 535-542 (2012)). Skóre se pohybuje v rozsahu od 3 do 11 s tím, že vyšší skóre znamená závažnější onemocnění podle endoskopie. Skóre BSFS je používáno pro klasifikaci tvaru (nebo konzistence) lidské stolice do 7 kategorií (Lewis a Heaton, Scand J Gastroenterol. 32 (9): 920-924 (1997)).
Pojem „klinická reakce“, jak je používán v tomto dokumentu, se týká reakce subjektu na podávání léku, což se týká snížení ve skóre Mayo od úvodního základního stavu o > 30 % a > 3 body buď snížením od základního stavu v dílčím skóre krvácení z konečníku > 1, nebo dílčí skóre krvácení z konečníku 0 nebo 1.
Pojem „klinicky ověřený účinný“, pokud jde o dávku, dávkovací režim, léčení nebo způsob s použitím protilátky anti-IL- 12/IL-23p40 podle předkládaného řešení (např. ustekinumab), se týká výhodného poměru riziko : přínos s přijatelnou frekvencí a/nebo přijatelnou závažností nežádoucích příhod vznikajících v souvislosti s léčením (označované jako AE nebo TEAE) v porovnání se standardní péčí nebo s jiným srovnávacím prvkem. Jak je používáno v tomto dokumentu, „nežádoucí příhoda“, „nežádoucí příhoda vzniklá v důsledku léčení“ a „nežádoucí účinek“ znamenají jakoukoliv škodlivou, nepříznivou, nezamýšlenou nebo nežádoucí hodnotu nebo výsledek spojený s nebo způsobený podáváním farmaceutické kompozice nebo léku. Je to nežádoucí medicínský jev u subjektu, kterému je podáván léčivý produkt. Nicméně, nenormální hodnoty nebo pozorování nejsou hlášeny jako nežádoucí příhody, pokud nejsou považovány za klinicky významné výzkumníkem. Jak je používáno v tomto dokumentu, pokud jde o odkaz na nežádoucí příhodu, „klinicky zřejmý“ znamená klinicky významný, což bylo stanoveno doktorem medicíny nebo výzkumníkem za použití standardu přijatelného pro odborníky v oboru. Když škodlivý nebo nežádoucí účinek nežádoucích příhod dosáhne takového stupně závažnosti,
- 8 CZ 38255 U1 regulační agentura může považovat farmaceutickou kompozici nebo lék za nepřijatelný pro navržený účel. Konkrétně se „bezpečný“, pokud jde o dávku, dávkovací režim nebo léčení pomocí protilátky proti IL12/23p40 nebo proti IL-23 podle předkládaného řešení, týká přijatelné frekvence a/nebo přijatelné závažnosti nežádoucích příhod spojených s podáváním protilátky, pokud je negativní přínos v důsledku užívání protilátky proti IL12/23p40 nebo proti IL-23 považován za možný, pravděpodobný nebo velmi pravděpodobný.
Jak je používáno v tomto dokumentu, pokud není uvedeno jinak, pojem „klinicky schválený“ (používaný nezávisle nebo pro úpravu pojmů „bezpečný“ a/nebo „účinný“) znamená, že to bylo schváleno klinickým testem, ve kterém klinický test splnil standardy Úřadu pro kontrolu potravin a léků USA, EMEA nebo odpovídající národní regulační agentury. Například klinická studie může být odpovídajícím způsobem velká, náhodně rozdělená, dvojitě zaslepená studie používaná pro klinické ověření účinků léku.
Jak je používáno v tomto dokumentu, dávkové množství protilátky anti-IL-12/IL-23p40 v „mg/kg“ se týká množství protilátky anti-IL-12/IL-23p40 v miligramech na kilogram tělesné hmotnosti subjektu, kterému má být podávána protilátka.
Protilátky podle předkládaného řešení - výroba a vytváření
Přinejmenším jedna z anti-IL-12/23p40 (nebo anti-IL-23) používaná ve způsobu podle předkládaného řešení může být případně produkována buněčnou linií, směsnou buněčnou linií, imortalizovanou buňkou nebo klonální populací imortalizovaných buněk, jak je dobře známo ve stavu techniky. Viz např. Ausubel a kol., editoři, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY (1987-2001), Sambrook a kol., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2. vydání, Cold Spring Harbor, NY (1989), Harlow and Lane, antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, NY (1989), Colligan a kol., editoři, Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., NY (1994-2001), Colligan a kol., Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001), přičemž tyto dokumenty jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.
Lidské protilátky, které jsou specifické pro lidské proteiny IL-12/23p40 nebo IL-23 nebo jejich fragmenty, mohou být vytvořeny proti vhodnému imunogennímu antigenu, jako je izolovaný protein IL-12/23p40, protein IL-23 a/nebo jeho část (včetně syntetických molekul, jako jsou syntetické peptidy). Další specifické nebo obecné savčí protilátky mohou být vytvořeny podobně. Příprava imunogenních antigenů a výroba monoklonální protilátky může být provedena použitím jakékoliv vhodné techniky se zřetelem na předkládaný popis.
V jednom přístupu je hybridom produkován fúzováním vhodné imortalizované buněčné linie (např. myelomové buněčné linie, jako je, ale bez omezení na Sp2/0, Sp2/0-AG14, NSO, NS1, NS2, AE-1, L.5, L243, P3X63Ag8.653, Sp2 SA3, Sp2 MAI, Sp2 SS1, Sp2 SA5, U937, MLA 144, ACT IV, MOLT4, DA-1, JURKAT, WEHI, K-562, COS, RAJI, NIH 3T3, HL-60, MLA 144, NAMALWA, NEURO 2A a podobně, nebo heteromyelomů, jejich fúzních produktů nebo jakékoliv buňky nebo fúzní buňky z nich odvozené nebo jakékoliv jiné vhodné buněčné linie, jak je známo ve stavu techniky) (viz např. www.atcc.org, www.lifetech.com. a podobně) s buňkami produkujícími protilátku, jako jsou, ale bez omezení na izolované nebo klonované slezinové, periferní krevní, lymfatické, z mandlí odvozené nebo jiné imunitní nebo B-buňky obsahující buňky, nebo jakýmikoliv jinými buňkami exprimujícími konstantní nebo variabilní nebo rámcové nebo CDR sekvence těžkého nebo lehkého řetězce buď jako endogenní, nebo heterologní nukleovou kyselinu, jako rekombinantní nebo endogenní, virovou, bakteriální, řasovou, prokaryotní, obojživelníkovou, hmyzí, plazí, rybí, savčí, hlodavčí, koňskou, ovčí, kozí, ovčí, primátí, eukaryotní, genomovou DNA, cDNA, rDNA, mitochondriální DNA nebo RNA, chloroplastovou DNA nebo RNA, hnRNA, mRNA, tRNA, jedno-, dvou- nebo troj-vláknovou, hybridizovanou a podobně, nebo jakoukoliv jejich kombinaci. Viz např. Ausubel, viz výše,
- 9 CZ 38255 U1 a Colligan, Immunology, viz výše, kapitola 2, přičemž tyto publikace jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.
Buňky produkující protilátku také mohou být získány z periferní krve nebo s výhodou sleziny nebo lymfatických uzlin lidí nebo jiných vhodných živočichů, kteří byli imunizováni antigenem, který nás zajímá. Jakákoliv jiná vhodná hostitelská buňka také může být použita pro expresi heterologní nebo endogenní nukleové kyseliny kódující protilátku, její specifikovaný fragment nebo variantu podle předkládaného řešení. Fúzované buňky (hybridomy) nebo rekombinantní buňky mohou být izolovány použitím selektivních kultivačních podmínek nebo jinými vhodnými známými způsoby a klonovány limitním zředěním nebo buněčným tříděním nebo jinými známými způsoby. Buňky, které produkují protilátky s požadovanou specifitou, mohou být vybrány vhodným testem (např. ELISA).
Mohou být použity další vhodné způsoby produkce nebo izolace protilátek s požadovanou specifitou včetně, ale bez omezení na způsoby, které vybírají rekombinantní protilátku z peptidové nebo proteinové knihovny (např. ale bez omezení na bakteriofágové, ribosomové, oligonukleotidové, RNA, cDNA a podobné displejové knihovny, jak jsou dostupné např. od firem Cambridge antibody Technologies, Cambridgeshire, Spojené království, MorphoSys, Martinsreid/Planegg, Německo, Biovation, Aberdeen, Skotsko, Spojené království, BioInvent, Lund, Švédsko, Dyax Corp., Enzon, Affymax/Biosite, Xoma, Berkeley, CA, Ixsys. Viz např. EP 368 684, PCT/GB91/01134; PCT/GB92/01755; PCT/GB92/002240; PCT/GB92/00883;
PCT/GB93/00605; US 08/350260(5/12/94); PCT/GB94/01422; PCT/GB94/02662;
PCT/GB97/01835; (CAT/MRC); WO90/14443; WO90/14424; WO90/14430; PCT/US94/1234; WO92/18619; WO96/07754; (Scripps); WO96/13583, WO97/08320 (MorphoSys); WO95/16027 (Bioinvent); WO88/06630; WO90/3809 (Dyax); US 4,704,692 (Enzon); PCT/US91/02989 (Affymax); WO89/06283; EP 371 998; EP 550400; (Xoma); EP 229 046; PCT/US91/07149 (Ixsys); nebo stochasticky vytvořené peptidy nebo proteiny - US 5723323, 5763192, 5814476, 5817483, 5824514, 5976862, WO 86/05803, EP 590 689 (Ixsys, předchůdce Applied Molecular Evolution(AME), což jsou dokumenty citované náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu)) nebo které spoléhají na imunizaci transgenních zvířat (např. myši SCID, Nguyen a kol., Microbiol. Immunol. 41: 901-907 (1997), Sandhu a kol., Crit. Rev. Biotechnol. 16: 95-118 (1996) Eren a kol., Immunol. 93: 154-161 (1998), což jsou dokumenty citované náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu), která jsou schopná produkovat repertoár lidských protilátek, jak je známo ve stavu techniky a/nebo jak je popsáno v tomto dokumentu. Takové techniky zahrnují, ale nejsou omezeny na ribosomový displej (Hanes a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 4937-4942 (Can 1997), Hanes a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 14130-14135 (listopad 1998)), technologie jednobuněčné produkce protilátek (např. vybraný lymfocytový protilátkový způsob („SLAM“) (US patent č. 5 627 052, Wen a kol., J. Immunol. 17: 887-892 (1987), Babcook a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 7843-7848 (1996)), gelová mikrokapička a průtoková cytometrie (Powell a kol., Biotechnol. 8: 333-337 (1990), One Cell Systems, Cambridge, MA, Gray a kol., J. Imm. Meth. 182: 155-163 (1995), Kenny a kol., Bio/Technol. 13: 787-790 (1995)), B-buněčná selekce (Steenbakkers a kol., Molec. Biol. Reports 19: 125-134 (1994), Jonak a kol., Progress Biotech, sv. 5, In Vitro Immunization in Hybridoma Technology, Borrebaeck, editor, Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, Netherlands (1988)).
Způsoby pro úpravu nebo humanizaci nehumánních nebo lidských protilátek také mohou být použity a jsou ve stavu techniky dobře známé. Obecně má humanizovaná nebo upravená protilátka jeden nebo více aminokyselinových zbytků ze zdroje, který je nehumánní, např. ale bez omezení na myš, potkana, králíka, nehumánního primáta nebo jiného savce. Tyto nehumánní aminokyselinové zbytky jsou nahrazeny zbytky, často označovanými jako „importované“ zbytky, které jsou typicky brány z „importované“ variabilní, konstantní nebo jiné domény známé lidské sekvence.
Známé sekvence lidského Ig jsou popsány např. v:
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi,www.ncbi.nih.gov/igblast,
- 10 CZ 38255 U1 www.atcc.org/phage/hdb.html,www.mrc-cpe.cam.ac.uk/ALIGNMENTS. php, www.kabatdatabase.com/top.html,ftp.ncbi.nih.gov/repository/kabat, www.sciquest.com, www.abcam.com,www.antibodyresource.com/onlinecomp.html, www.public.iastate.edu/~pedro/research_tools.html, www.whfreeman.com/immunology/CH05/kuby05.htm, www.hhmi.org/grants/lectures/ 1996/vlab, www.path.cam.ac.uk/~mrc7/mikeimages.html, mcb.harvard.edu/BioLinks/Immunology.html, www.immunologylink.com, pathbox.wustl.edu/-hcenter/index.html, www.appliedbiosystems.com, www.nal.usda.gov/awic/pubs/antibody, www.m.ehime-u.ac.jp/~yasuhito/Elisa.html, www.biodesign.com,www.cancerresearchuk.org,www.biotech.ufl.edu,www.isac-net.org, baserv.uci.kun.nl/~jraats/links1.html, www.recab.uni-hd.de/immuno.bme.nwu.edu, www.mrccpe.cam.ac.uk; www.ibt.unam.mx/vir/V_mice.html,http://www.bioinf.org.uk/abs, antibody.bath.ac.uk; www.unizh.ch,www.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s, wwwnimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.html, www.path.cam.ac.uk/~mrc7/humanisation/TAHHP.html, www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html,www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html, www.jerini.de, Kabat a kol., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Dept. Health (1983), přičemž tyto zdroje jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.
Takové importované sekvence mohou být použity pro snížení imunogennosti nebo snížení, zvýšení nebo úpravu vazby, afinity, rychlosti připojování, rychlosti odpojování, avidity, specifity, poločasu nebo jakékoliv jiné vhodné vlastnosti, jak je známo ve stavu techniky. Obecně se zbytky CDR přímo a nejpodstatněji účastní ovlivňování vazby antigenu. Proto jsou zachovány část nebo celé nehumánní nebo lidské sekvence CDR, zatímco nehumánní sekvence variabilních a konstantních oblastí mohou být nahrazeny lidskými nebo jinými aminokyselinami.
Protilátky také mohou být případně humanizované nebo lidské protilátky upravené se zachováním vysoké afinity pro antigen a dalších výhodných biologických vlastností. Aby se dosáhlo tohoto cíle, humanizované (nebo lidské) protilátky mohou být případně připraveny procesem analýzy původních sekvencí a různých konceptuálních humanizovaných produktů použitím trojrozměrných modelů původních a humanizovaných sekvencí. Trojrozměrné modely imunoglobulinu jsou běžně dostupné a jsou dobře známé odborníkům v oboru. Dostupné jsou počítačové programy, které ilustrují a ukazují pravděpodobné trojrozměrné konformační struktury a vybrané imunoglobulinové sekvence, které jsou kandidáty. Kontrola těchto zobrazení umožňuje analýzu pravděpodobné role zbytků ve fungování imunoglobulinové sekvence, která je kandidátem, tj. analýzu zbytků, které ovlivňují schopnost imunoglobulinu, který je kandidátem, vázat svůj antigen. Tímto způsobem mohou být vybrány rámcové (framework - FR) zbytky a kombinovány z konsensuálních a importovaných sekvencí tak, že je dosaženo požadované vlastnosti protilátky, jako je zvýšená afinita k cílovému antigenu(ům).
Navíc lidská specifická protilátka anti-IL-12/23p40 (nebo anti-IL-23) používaná při způsobu, který souvisí s tímto řešením, může zahrnovat lidský zárodečný framework lehkého řetězce. V konkrétních provedeních může být sekvence zárodečného lehkého řetězce vybrána z lidských sekvencí VK včetně, ale bez omezení na A1, A10, A11, A14, A17, A18, A19, A2, A20, A23, A26, A27, A3, A30, A5, A7, B2, B3, L1, L10, L11, L12, L14, L15, L16, L18, L19, L2, L20, L22, L23, L24, L25, L4/18a, L5, L6, L8, L9, O1, O11, O12, O14, O18, O2, O4 a O8. V určitých provedeních tento lidský zárodečný framework lehkého řetězce může být zvolen z V1-11, V1-13, V1-16, V1-17, V1-18, V1-19, V1-2, V1-20, V1-22, V1-3, V1-4, V1-5, V1-7, V1-9, V2-1, V2-11, V2-13, V2-14, V2-15, V2-17, V2-19, V2-6, V2-7, V2-8, V3-2, V3-3, V3-4, V4-1, V4-2, V4-3, V4-4, V4-6, V5-1, V5-2, V5-4 a V5-6.
V jiných provedeních lidská specifická protilátka anti-IL-12/23p40 (nebo anti-IL-23) používaná při způsobu podle tohoto řešení může zahrnovat lidský zárodečný framework těžkého řetězce.
- 11 CZ 38255 U1
V konkrétních případech je tento lidský zárodečný framework těžkého řetězce vybraný z VH1-18, VH1-2, VH1-24, VH1-3, VH1-45, VH1-46, VH1-58, VH1-69, VH1-8, VH2-26, VH2-5,
VH2-70, VH3-11, VH3-13, VH3-15, VH3-16, VH3-20, VH3-21, VH3-23, VH3-30, VH3-33, VH3-35, VH3-38, VH3-43, VH3-48, VH3-49, VH3-53, VH3-64, VH3-66, VH3-7, VH3-72, VH3-73, VH3-74, VH3-9, VH4-28, VH4-31, VH4-34, VH4-39, VH4-4, VH4-59, VH4-61, VH5-51, VH6-1 a VH7-81.
V konkrétních provedeních variabilní oblast lehkého řetězce a/nebo variabilní oblast těžkého řetězce zahrnuje rámcovou oblast nebo přinejmenším část rámcové oblasti (např. obsahující 2 nebo 3 podoblasti, jako je FR2 a FR3). V určitých provedeních přinejmenším FRL1, FRL2, FRL3 nebo FRL4 jsou plně lidské. V dalších provedeních přinejmenším FRH1, FRH2, FRH3 nebo FRH4 jsou plně lidské. V některých provedeních přinejmenším FRL1, FRL2, FRL3 nebo FRL4 je zárodečná sekvence (např. lidská zárodečná) nebo zahrnuje lidské konsensuální sekvence pro konkrétní framework (snadno dostupné ze zdrojů známých lidských Ig sekvencí popsaných výše). V jiných provedeních přinejmenším FRH1, FRH2, FRH3 nebo FRH4 je zárodečná sekvence (např. lidská zárodečná) nebo zahrnuje lidské konsensuální sekvence pro konkrétní framework. V preferovaných provedeních rámcová oblast je plně lidská rámcová oblast.
Humanizace nebo úprava protilátek podle tohoto řešení může být provedena použitím jakýchkoli známých způsobů, jako jsou, ale bez omezení na ty, které jsou popsány ve Winter (Jones a kol., Nature 321: 522 (1986), Riechmann a kol., Nature 332: 323 (1988), Verhoeyen a kol., Science 239: 1534 (1988)), Sims a kol., J. Immunol. 151: 2296 (1993), Chothia a Lesk, J. Mol. Biol. 196: 901 (1987), Carter a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89: 4285 (1992), Presta a kol., J. Immunol. 151: 2623 (1993), US patentech č.: 5723323, 5976862, 5824514, 5817483, 5814476, 5763192, 5723323, 5,766886, 5714352, 6204023, 6180370, 5693762, 5530101, 5585089, 5225539, 4816567, PCT/US98/16280, US96/18978, US91/09630, US91/05939, US94/01234, GB89/01334, GB91/01134, GB92/01755; WO90/14443, WO90/14424, WO90/14430, EP 229246, což jsou dokumenty citované náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.
V určitých provedeních protilátka zahrnuje změněnou (např. mutovanou) oblast Fc fragmentu. Například v některých provedeních byl Fc fragment změněn, aby se snížily nebo zvýšily efektorové funkce protilátky. V některých provedeních Fc fragment je izotyp vybraný z IgM, IgA, IgG, IgE nebo jiného izotypu. Alternativně nebo navíc může být užitečné zkombinovat aminokyselinové modifikace s jednou nebo více dalšími aminokyselinovými modifikacemi, které mění vazbu C1q a/nebo na komplementu závislou cytotoxickou funkci Fc fragmentu molekuly vážící IL-23. Výchozí polypeptid, který je zejména zajímavý, může být takový, který se váže k C1q a vykazuje cytotoxicitu závislou na komplementu (CDC). Polypeptidy s existující vazebnou aktivitou C1q případně dále mající schopnost zprostředkovávat CDC mohou být upraveny tak, že jsou jedna nebo více z těchto aktivit vylepšeny. Aminokyselinové modifikace, které mění C1q a/nebo upravují jeho funkci cytotoxicity závislé na komplementu, jsou popsány například ve WO0042072, což je přihláška citovaná náhradou za přenesení jejího obsahu do tohoto textu.
Jak bylo popsáno výše, lze navrhnout Fc fragment lidské specifické protilátky anti-IL-12/23p40 (nebo anti-IL-23) podle předkládaného řešení se změněnou efektorovou funkcí, např. úpravou vazby C1q a/nebo vazby FcyR, a tím změněnou aktivitu cytotoxicity závislé na komplementu (CDC) a/nebo aktivitu cytotoxicity zprostředkované buňkou závislé na protilátce (ADCC). „Efektorové funkce“ jsou odpovědné za aktivaci nebo zeslabení biologické aktivity (např. u subjektu). Příklady efektorových funkcí zahrnují, ale nejsou omezeny na: vazbu C1q, cytotoxicitu závislou na komplementu, vazbu Fc receptoru, cytotoxicitu zprostředkovanou buňkou závislou na protilátce, fagocytózu, negativní regulaci buněčných povrchových receptorů (např. B-buněčného receptoru, BCR) atd. Takové efektorové funkce obecně vyžadují, aby byl Fc fragment kombinován s vazebnou doménou (např. variabilní doména protilátky), a mohou být vyhodnoceny použitím různých testů (např. testy vazby Fc, testy ADCC, testy CDC atd.).
- 12 CZ 38255 U1
Například můžeme vytvořit variantu Fc fragmentu lidské protilátky anti-IL-12/23p40 (nebo antiIL-23) se zlepšenou vazbou C1q a zlepšenou vazbou FcyRIII (např. která má jak zlepšenou aktivitu ADCC, tak zlepšenou aktivitu CDC). Alternativně, když je požadováno, aby byla efektorová funkce omezena nebo odstraněna, může být upraven variantní Fc fragment s omezenou aktivitou CDC a/nebo omezenou aktivitou ADCC. V dalších provedeních může být zvýšena pouze jedna z těchto aktivit a případně také může být druhá aktivita omezena (např. aby se vytvořil variantní Fc fragment se zlepšenou aktivitou ADCC, ale omezenou aktivitou CDC a naopak).
Také mohou být při úpravách zavedeny Fc mutace, aby se změnila jejich interakce s neonatálním Fc receptorem (FcRn) a zlepšily se jejich farmakokinetické vlastnosti. Byla popsána sbírka lidských Fc variant se zlepšenou vazbou k FcRn (Shields a kol., (2001). High resolution mapping of the binding site on human IgG1 for FcyRI, FcyRII, FcyRIII, and FcRn and design of IgG1 variants with improved binding to the FcyR, J. Biol. Chem. 276: 6591-6604).
Další typ aminokyselinové substituce slouží ke změně způsobu glykosylace Fc fragmentu lidské specifické protilátky anti-IL-12/23p40 (nebo anti-IL-23). Glykosylace Fc fragmentu je typicky buď N-připojená, nebo O-připojená. N-připojená se týká připojení sacharidové skupiny k postrannímu řetězci asparaginového zbytku. O-připojená glykosylace se týká připojení jednoho z cukrů N-acetylgalaktosaminu, galaktózy nebo xylózy k hydroxyaminokyselině, nejběžněji serinu nebo threoninu, i když také mohou být použity 5-hydroxyprolin nebo 5-hydroxylysin. Rozpoznávací sekvence pro enzymové připojení sacharidové skupiny k asparaginovému postrannímu řetězci peptidových sekvencí jsou asparagin-X-serin a asparagin-X-threonin, kde X je jakákoliv aminokyselina s výjimkou prolinu. Tak přítomnost kterékoliv z těchto peptidových sekvencí v polypeptidu vytváří potenciální glykosylační místo.
Způsob glykosylace může být změněn, například odstraněním jednoho nebo více glykosylačních míst nacházejících se v polypeptidu a/nebo přidáním jednoho nebo více glykosylačních míst, která nejsou přítomna v polypeptidu. Přidání glykosylačních míst do Fc fragmentu lidské IL-23 specifické protilátky je vhodně dosahováno změnou aminokyselinové sekvence tak, že obsahuje jednu nebo více z výše popsaných tripeptidových sekvencí (pro N-připojená glykosylační místa). Typická glykosylační varianta má aminokyselinovou substituci zbytku Asn 297 těžkého řetězce. Změna také může být provedena přidáním nebo náhradou jednoho nebo více serinových nebo threoninových zbytků v sekvenci původního polypeptidu (pro O-připojená glykosylační místa). Navíc změna Asn 297 na Ala může odstranit jedno z glykosylačních míst.
V určitých provedeních je lidská specifická protilátka anti-IL-12/23p40 (nebo anti-IL-23) podle předkládaného řešení exprimována v buňkách, které exprimují beta (1,4)-N-acetylglukosaminyltransferázu III (GnT III) tak, že GnT III přidává GlcNAc k lidské protilátce anti-IL-12/23p40 (nebo anti-IL-23). Způsoby výroby protilátek takovým způsobem jsou poskytovány ve WO/9954342, WO/03011878, patentové publikaci 20030003097A1 a Umana a kol., Nature Biotechnology, 17: 176-180, únor 1999, přičemž tyto dokumenty jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.
Lidská protilátka anti-IL-12/23p40 (nebo anti-IL-23) také může být případně vytvořena imunizací transgenního zvířete (např. myši, potkana, křečka, nehumánního primáta a podobně) schopného produkovat repertoár lidských protilátek, jak je popsáno v tomto dokumentu a/nebo jak je známo ve stavu techniky. Buňky, které produkují lidskou protilátku anti-IL-12/23p40 (nebo anti-IL-23) mohou být izolovány z takových zvířat a imortalizovány použitím vhodných způsobů, jako jsou způsoby popsané v tomto dokumentu.
Transgenní myši, které mohou produkovat repertoár lidských protilátek, které se váží k lidským antigenům, mohou být produkovány známými způsoby (např. ale bez omezení na US patenty: 5 770 428, 5 569 825, 5 545 806, 5 625 126, 5 625 825, 5 633 425, 5 661 016 a 5 789 650, připsáno Lonberg a kol., Jakobovits a kol. WO 98/50433, Jakobovits a kol. WO 98/24893, Lonberg a kol. WO 98/24884, Lonberg a kol. WO 97/13852, Lonberg a kol. WO 94/25585, Kucherlapate a kol.
- 13 CZ 38255 U1
WO 96/34096, Kucherlapate a kol. EP 0463 151 B1, Kucherlapate a kol. EP 0710 719 A1, Surani a kol. US patent č. 5 545 807, Bruggemann a kol. WO 90/04036, Bruggemann a kol. EP 0438 474 B1, Lonberg a kol. EP 0814 259 A2, Lonberg a kol. GB 2 272 440 A, Lonberg a kol. Nature 368: 856-859 (1994), Taylor a kol., Int. Immunol. 6 (4) 579-591 (1994), Green a kol, Nature Genetics 7: 13-21 (1994), Mendez a kol., Nature Genetics 15: 146-156 (1997), Taylor a kol., Nucleic Acids Research 20 (23): 6287-6295 (1992), Tuaillon a kol., Proc Natl Acad Sci USA 90 (8) 3720-3724 (1993), Lonberg a kol., Int Rev Immunol 13 (1): 65-93 (1995) a Fishwald a kol., Nat Biotechnol 14 (7): 845-851 (1996), přičemž tyto dokumenty jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu). Obecně tyto myši obsahují přinejmenším jeden transgen zahrnující DNA z přinejmenším jednoho lidského imunoglobulinového lokusu, který je funkčně přeuspořádán nebo který může být podroben funkčnímu přeuspořádání. Endogenní imunoglobulinové lokusy v takových myších mohou být narušeny nebo odstraněny, aby se odstranila schopnost zvířete produkovat protilátky kódované endogenními geny.
Zkoumání protilátek z hlediska specifické vazby k podobným proteinům nebo fragmentům může být vhodně dosaženo použitím peptidových displejových knihoven. Tento způsob zahrnuje skrínink velkých sbírek peptidů z hlediska jednotlivých členů, kteří mají požadovanou funkci nebo strukturu. Zkoumání protilátek z peptidových displejových knihoven je v oboru dobře známé. Displejové peptidové sekvence mohou mít délku od 3 do 5000 nebo více aminokyselin, často délky od 5 do 100 aminokyselin a často délky od asi 8 do 25 aminokyselin. Kromě přímých chemických syntetických metod pro vytváření peptidových knihoven bylo popsáno několik metod rekombinantní DNA. Jeden typ zahrnuje displej peptidové sekvence na povrchu bakteriofágu nebo buňky. Každý bakteriofág nebo buňka obsahuje nukleotidovou sekvenci kódující konkrétní displejovou peptidovou sekvenci. Takové způsoby jsou popsány v PCT patentových publikacích č. 91/17271, 91/18980, 91/19818 a 93/08278.
Další systémy pro vytváření knihoven peptidů mají aspekty jak in vitro chemické syntézy, tak rekombinantních metod. Viz PCT patentové publikace č. 92/05258, 92/14843 a 96/19256. Viz také US patenty č. 5 658 754 a 5 643 768. Peptidové displejové knihovny, vektory a testovací sady jsou komerčně dostupné od takových dodavatelů, jako jsou Invitrogen (Carlsbad, CA) a Cambridge antibody Technologies (Cambridgeshire, UK). Viz např. US patenty č. 4704692, 4939666, 4946778, 5260203, 5455030, 5518889, 5534621, 5656730, 5763733, 5767260, 5856456, připsané Enzon, 5223409, 5403484, 5571698, 5837500, připsané Dyax, 5427908, 5580717, připsané Affymax, 5885793, připsané Cambridge antibody Technologies, 5750373, připsané Genentech, 5618920, 5595898, 5576195, 5698435, 5693493, 5698417, připsané Xoma, Colligan, viz výše, Ausubel, viz výše nebo Sambrook, viz výše, přičemž tyto dokumenty jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.
Protilátky používané ve způsobu podle předkládaného řešení také mohou být připraveny použitím přinejmenším jedné nukleové kyseliny kódující protilátku anti-IL-12/23p40 (nebo anti-IL-23) k produkci transgenního zvířate nebo savce, jako jsou kozy, krávy, koně, ovce, králíci a podobně, které produkují takové protilátky ve svém mléku. Taková zvířata mohou být získána použitím známých způsobů. Viz např., ale bez omezení na US patenty č. 5 827 690, 5 849 992, 4 873 316, 5 849 992, 5 994 616, 5 565 362, 5 304 489 a podobně, přičemž tyto dokumenty jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.
Protilátky používané ve způsobu podle předkládaného řešení mohou být navíc připraveny použitím přinejmenším jedné nukleové kyseliny kódující protilátku anti-IL-12/23p40 (nebo anti-IL-23) k produkci transgenní rostliny a kultivované rostlinné buňky (např. ale bez omezení na tabák a kukuřici), které produkují takové protilátky, specifikované části nebo varianty v částech rostlin nebo v buňkách z nich kultivovaných. Jako neomezující příklady byly transgenní tabákové listy exprimující rekombinantní proteiny úspěšně použity, aby poskytly velká množství rekombinantních proteinů, např. použitím indukovatelného promotoru. Viz např. Cramer a kol., Curr. Top. Microbol. Immunol. 240: 95-118 (1999) a reference tam citované. Také transgenní kukuřice byla použita pro exprimování savčích proteinů na úrovni komerční produkce
- 14 CZ 38255 U1 s biologickými aktivitami ekvivalentními těm, které byly produkovány v jiných rekombinantních systémech nebo čištěny z přírodních zdrojů. Viz např. Hood a kol., Adv. Exp. Med. Biol. 464: 127-147 (1999) a reference tam citované. Protilátky také byly produkovány ve velkých množstvích ze semen transgenních rostlin, včetně protilátkových fragmentů, jako jsou jednořetězcové protilátky (scFv), včetně tabákových semen a bramborových hlíz. Viz např. Conrad a kol., Plant Mol. Biol. 38: 101-109 (1998) a reference tam citované. Protilátky podle předkládaného řešení mohou být tudíž produkovány také použitím transgenních rostlin podle známých způsobů. Viz také např. Fischer a kol., Biotechnol. Appl. Biochem. 30: 99-108 (říjen 1999), Ma a kol., Trends Biotechnol. 13: 522-7 (1995), Ma a kol., Plant Physiol. 109: 341-6 (1995), Whitelam a kol., Biochem. Soc. Trans. 22: 940-944 (1994) a reference tam citované. Každá z uvedených publikací je citována náhradou za přenesení jejího obsahu do tohoto textu.
Protilátky používané při způsobu podle tohoto řešení mohou vázat lidský IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 s širokou škálou afinit (KD). Ve výhodném provedení může lidský mAb případně vázat lidský IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 s vysokou afinitou. Například lidská mAb může vázat lidský IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 s KD rovnou nebo méně než asi 10-7 M, jako je, ale bez omezení na 0,1 až 9,9 (nebo jakýkoliv rozsah nebo hodnota v něm) x 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-13 nebo jakýkoliv rozsah nebo hodnota v něm.
Afinita nebo avidita protilátky pro antigen může být stanovena experimentálně použitím jakéhokoliv vhodného způsobu. (Viz například Berzofsky a kol., „Antibody-Antigen Interactions“, ve Fundamental Immunology, Paul, W. E., editor, Raven Press: New York, NY (1984), Kuby, Janis Immunology, W. H. Freeman and Company: New York, NY (1992), a způsoby popsané v tomto dokumentu). Změřená afinita konkrétní interakce protilátka-antigen se může měnit, když se měří za různých podmínek (např. koncentrace soli, pH). Proto se měření afinity a dalších parametrů vážících antigen (např. KD, Ka, Kd) provádí standardizovanými roztoky protilátky a antigenu a standardizovaným pufrem, jako je pufr popsaný v tomto dokumentu.
Vektory a hostitelské buňky
Předkládané řešení se také týká vektorů, které zahrnují izolované molekuly nukleové kyseliny, hostitelských buněk, které jsou geneticky upravené rekombinantními vektory, a produkce přinejmenším jedné protilátky anti-IL-12/IL-23p40 rekombinantními technikami, jak je dobře známo v oboru. Viz např. Sambrook a kol., viz výše, Ausubel a kol., viz výše, přičemž tyto dokumenty jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.
Polynukleotidy mohou být případně spojeny s vektorem obsahujícím selekční marker pro propagaci v hostiteli. Obecně je plasmidový vektor zaveden ve sraženině, jako je sraženina fosforečnanu vápenatého nebo v komplexu s nabitým lipidem. Když je vektor virus, může být sbalen in vitro použitím vhodné buněčné linie pro sbalení a pak transdukován do hostitelských buněk.
Insert DNA může být funkčně připojen k vhodnému promotoru. Expresní konstrukty budou dále obsahovat místa pro zahájení, ukončení transkripce a, v oblasti podléhající trankripci, ribozómové vazebné místo pro translaci. Kódující část zralých transkriptů exprimovaná konstrukty bude s výhodou zahrnovat kodon zahajující translaci na začátku a kodon končící translaci (např. UAA, UGA nebo UAG) vhodně umístěný na konci mRNA, která má podléhat translaci, s UAA a UAG preferovanými pro savčí nebo eukaryotní buněčnou expresi.
Expresní vektory budou s výhodou, ale volitelně zahrnovat přinejmenším jeden selekční marker. Takové markery zahrnují např., ale nejsou omezeny na rezistenci na methotrexát (MTX), dihydrofolát reduktázu (DHFR, US patenty č. 4 399 216, 4 634 665, 4 656 134, 4 956 288, 5 149 636, 5 179 017), ampicilin, neomycin (G418), mykofenolovou kyselinu nebo glutamin syntetázu (GS, US patenty č. 5 122 464, 5 770 359, 5 827 739) pro eukaryotní buněčnou kulturu a geny rezistence na tetracyklin nebo ampicilin pro kultivaci v E. coli a dalších bakteriích nebo
- 15 CZ 38255 U1 prokaryotech. Vhodná kultivační média a podmínky pro výše popsané hostitelské buňky jsou v oboru známé. Vhodné vektory budou zkušenému odborníkovi snadno zřejmé. Zavedení vektorového konstruktu do hostitelské buňky může být provedeno transfekcí fosforečnanem vápenatým, transfekcí zprostředkovanou DEAE, transfekcí zprostředkovanou kationtovým lipidem, transfekcí, elektroporací, transdukcí, infekcí nebo jinými známými způsoby. Takové způsoby jsou popsány ve stavu techniky, jako je Sambrook, viz výše, kapitoly 1-4 a 16-18, Ausubel, viz výše, kapitoly 1, 9, 13, 15, 16 (přičemž tyto dokumenty jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu).
Přinejmenším jedna protilátka používaná ve způsobu podle předkládaného řešení může být exprimována v upravené formě, jako je fúzní protein, a může zahrnovat nejen vylučovací signály, ale také další heterologní funkční oblasti. Například může být oblast dalších aminokyselin, zejména nabitých aminokyselin, přidána k N-konci protilátky, aby se zlepšila stabilita a přetrvávání v hostitelské buňce, během čistění nebo během následné manipulace a skladování. Také mohou být k protilátce podle předkládaného řešení přidány peptidové skupiny, aby se usnadnilo čištění. Takové oblasti mohou být odebrány před konečnou přípravou protilátky nebo přinejmenším jednoho jejího fragmentu. Takové způsoby jsou popsány v mnoha standardních laboratorních příručkách, jako je Sambrook, viz výše, kapitoly 17.29-17.42 a 18.1-18.74, Ausubel, viz výše, kapitoly 16, 17 a 18.
Odborníci v oboru jsou dobře informování o mnoha expresních systémech dostupných pro expresi nukleové kyseliny kódující protein používaný ve způsobu podle předkládaného řešení. Alternativně mohou být nukleové kyseliny exprimovány v hostitelské buňce spuštěním (pomocí manipulace) v hostitelské buňce, která obsahuje endogenní DNA kódující protilátku. Takové způsoby jsou dobře známé ve stavu techniky, např. jak je popsáno v US patentech č. 5 580 734, 5 641 670, 5 733 746 a 5 733 761, přičemž tyto dokumenty jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.
Ilustrací buněčných kultur použitelných pro produkci protilátek, jejich specifikovaných části nebo variant jsou savčí buňky. Savčí buněčné systémy často budou ve formě monovrstev buněk, i když také mohou být použity savčí buněčné suspenze nebo bioreaktory. V oboru bylo vyvinuto mnoho vhodných hostitelských buněčných linií schopných exprimovat celé glykosylované proteiny a zahrnují buněčné linie COS-1 (např. ATCC CRL 1650), COS-7 (např. ATCC CRL-1651), HEK293, BHK21 (např. ATCC CRL-10), CHO (např. ATCC CRL 1610) a BSC-1 (např. ATCC CRL-26), buňky Cos-7, buňky CHO, buňky hep G2, P3X63Ag8.653, SP2/0-Ag14, buňky 293, buňky HeLa a podobně, které jsou snadno dostupné například z Americké sbírky typových kultur, Manassas, Va (www.atcc.org). Preferované hostitelské buňky zahrnují buňky lymfatického původu, jako jsou myelomové a lymfomové buňky. Zejména preferované hostitelské buňky jsou buňky P3X63Ag8.653 (přístupové číslo ATCC CRL-1580) a buňky SP2/0-Ag14 (přístupové číslo ATCC CRL-1851). Ve zvláště výhodném provedení je rekombinantní buňkou buňka P3X63Ab8.653 nebo SP2/0-Ag14.
Expresní vektory pro tyto buňky mohou zahrnovat jednu nebo více z následujících kontrolních sekvencí exprese, jako jsou, ale bez omezení na počátek replikace, promotor (např. pozdní nebo časné promotory SV40, promotor CMV (US patenty č. 5 168 062, 5 385 839), promotor HSV tk, promotor pgk (fosfoglycerát kinázy), promotor EF-1 alfa (US patent č. 5 266 491), přinejmenším jeden lidský imunoglobulinový promotor, zesilovač transkripce a/nebo místa zpracování informace, jako jsou místa vážící ribozóm, místa RNA sestřihu, polyadenylační místa (např. SV40 velké T Ag poly A přidávající místo) a sekvence ukončující transkripci. Viz např. Ausubel a kol., viz výše, Sambrook a kol., viz výše. Další buňky použitelné k produkci nukleových kyselin nebo proteinů podle předkládaného řešení jsou známé a/nebo dostupné například z katalogu buněčných linií a hybridomů Americké sbírky typových kultur (www.atcc.org) nebo jiných známých nebo komerčních zdrojů.
- 16 CZ 38255 U1
Když jsou použity eukaryotní hostitelské buňky, jsou do vektoru typicky zahrnuty polyadenylační sekvence nebo sekvence terminátoru transkripce. Příklad sekvence terminátoru je polyadenylační sekvence z genu hovězího růstového hormonu. Také mohou být zahrnuty sekvence pro přesný sestřih transkriptu. Příklad sestřihové sekvence je intron VP1 ze SV40 (Sprague a kol., J. Virol. 45: 773-781 (1983)). Navíc mohou být do vektoru zahrnuty genové sekvence pro kontrolu replikace v hostitelské buňce, jak je v oboru známo.
Čištění protilátky
Protilátka anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 může být získána a čištěna z rekombinantních buněčných kultur dobře známými způsoby, včetně, ale bez omezení na čištění proteinem A, srážením síranem amonným nebo ethanolem, kyselou extrakcí, aniontově nebo kationtově výměnnou chromatografií, chromatografií na fosfocelulóze, chromatografií s hydrofobní interakcí, afinitní chromatografií, chromatografií na hydroxylapatitu a chromatografií na lektinu. Pro čištění také může být použita vysokoúčinná kapalinová chromatografie (HPLC). Viz např. Colligan, Current Protocols in Immunology, or Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001), např. kapitoly 1, 4, 6, 8, 9, 10.
Protilátky používané ve způsobu podle předkládaného řešení zahrnují přirozeně se vyskytující produkty, produkty z postupů chemické syntézy a produkty produkované rekombinantními technikami z eukaryotního hostitele, například včetně kvasinek, vyšších rostlin, hmyzích a savčích buněk. V závislosti na hostiteli použitém v procesu rekombinantní produkce může být protilátka glykosylovaná nebo může být neglykosylovaná s tím, že glykosylovaná je preferovaná. Takové způsoby jsou popsány v mnoha standardních laboratorních příručkách, jako je Sambrook, viz výše, oddíly 17.37-17.42, Ausubel, viz výše, kapitoly 10, 12, 13, 16, 18 a 20, Colligan, Protein Science, viz výše, kapitoly 12-14, přičemž tyto dokumenty jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.
Protilátky anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23
Protilátka anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 podle tohoto řešení zahrnuje jakoukoliv molekulu obsahující protein nebo peptid, která zahrnuje přinejmenším část molekuly imunoglobulinu, jako je, ale bez omezení na přinejmenším jednu část vážící ligand (LBP), jako je, ale bez omezení na oblast určující komplementaritu (CDR) těžkého nebo lehkého řetězce nebo její ligand vážící část, variabilní oblast těžkého nebo lehkého řetězce, rámcová oblast (např. FR1, FR2, FR3, FR4 nebo jejich fragment, dále případně zahrnující přinejmenším jednu substituci, inzerci nebo deleci), konstantní oblast těžkého řetězce (např. zahrnující přinejmenším jednu CH1, pantovou 1, pantovou 2, pantovou 3, pantovou 4, CH2 nebo CH3 nebo jejich fragment, dále případně zahrnující přinejmenším jednu substituci, inzerci nebo deleci) nebo jakákoliv jejich část, která může být zahrnuta do protilátky. Protilátka může zahrnovat nebo může být odvozena od jakéhokoliv savce, jako je, ale bez omezení na člověka, myš, králíka, potkana, hlodavce, primáta nebo jakékoliv jejich kombinace a podobně.
S výhodou lidská protilátka nebo antigen vážící fragment váže lidský IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 a tím částečně nebo podstatně neutralizuje přinejmenším jednu biologickou aktivitu proteinu. Protilátka nebo její specifikovaná část nebo varianta, která částečně nebo s výhodou podstatně neutralizuje přinejmenším jednu biologickou aktivitu přinejmenším jednoho proteinu nebo fragmentu IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 může vázat protein nebo fragment, a tím inhibovat aktivity zprostředkované prostřednictvím vazby IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 k receptoru IL-12 a/nebo IL-23 nebo prostřednictvím jiného mechanismu zprostředkovaného nebo závislého na IL-12/IL-23p40 nebo IL-23. Jak je používáno v tomto dokumentu, pojem „neutralizující protilátka“ se týká protilátky, které může inhibovat IL-12/IL-23p40 nebo na IL-23 závislou aktivitu asi o 20 až 120 %, s výhodou přinejmenším asi o 10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 % nebo více v závislosti na testu. Schopnost protilátky anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 inhibovat aktivitu závislou na IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 je
- 17 CZ 38255 U1 s výhodou hodnocena přinejmenším jedním vhodným IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 proteinovým nebo receptorovým testem, jak je popsáno v tomto dokumentu a/nebo jak je známo v oboru. Lidská protilátka může být jakékoliv skupiny (IgG, IgA, IgM, IgE, IgD atd.) nebo izotypu a může zahrnovat lehký řetězec kapa nebo lambda. V jednom provedení lidská protilátka zahrnuje těžký řetězec nebo definovaný fragment IgG, například přinejmenším jednoho z izotypů IgG1, IgG2, IgG3 nebo IgG4 (např. γ1, γ2, γ3, γ4). Protilátky tohoto typu mohou být připraveny použitím transgenní myši nebo jiného transgenního nehumánního savce zahrnujícího přinejmenším jeden transgen lidského lehkého řetězce (např. IgG, IgA a IgM), jak je popsáno v tomto dokumentu a/nebo jak je známo v oboru. V dalším provedení lidská protilátka anti-IL-23 zahrnuje těžký řetězec IgG1 a lehký řetězec IgG1.
Protilátka váže přinejmenším jeden specifikovaný epitop specifický pro přinejmenším jeden protein, podjednotku, fragment, část IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 nebo jakoukoliv jejich kombinaci. Přinejmenším jeden epitop může zahrnovat přinejmenším jednu protilátkovou vazebnou oblast, která zahrnuje přinejmenším jednu část proteinu, s tím, že tento epitop je s výhodou složen z přinejmenším jedné extracelulární, rozpustné, hydrofilní, externí nebo cytoplasmatické části proteinu.
Obecně bude lidská protilátka nebo její antigen vážící fragment zahrnovat antigen vážící oblast, která zahrnuje přinejmenším jednu lidskou oblast určující komplementaritu (CDR1, CDR2 a CDR3) nebo variantu přinejmenším jedné variabilní oblasti těžkého řetězce a přinejmenším jedné lidské oblasti určující komplementaritu (CDR1, CDR2 a CDR3) nebo variantu přinejmenším jedné variabilní oblasti lehkého řetězce. Sekvence CDR mohou být odvozeny z lidských zárodečných sekvencí nebo přesně odpovídat zárodečným sekvencím. Například mohou být použity CDR ze syntetické knihovny odvozené od původně nehumánních CDR. Tyto CDR mohou být vytvořeny zavedením konzervativních substitucí z původně nehumánní sekvence. V dalším konkrétním provedení může mít protilátka nebo její antigen vážící část nebo varianta antigen vážící oblast, která zahrnuje přinejmenším část přinejmenším jedné CDR (tj. CDR1, CDR2 a/nebo CDR3) lehkého řetězce, která má aminokyselinovou sekvenci odpovídající CDR 1, 2 a/nebo 3.
Takové protilátky mohou být připraveny chemicky spojováním dohromady různých částí (např. CDR, framework) protilátky použitím běžných technik, připravením a exprimováním (tj. jedné nebo více) molekuly nukleové kyseliny, která kóduje protilátku, použitím běžných technik technologie rekombinantní DNA nebo použitím jakéhokoliv jiného vhodného způsobu.
V jednom provedení je protilátkou proti IL-12/23p40 užitečnou pro toto řešení monoklonální protilátka, přednostně lidská mAb, obsahující oblasti určující komplementaritu těžkého řetězce (oblasti CDR) HCDR1, HCDR2 a HCDR3 o SEQ ID NO: 1, 2, respektive 3; a oblasti CDR lehkého řetězce LCDR1, LCDR2 a LCDR3 o SEQ ID NO: 4, 5, respektive 6.
Specifická protilátka proti IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 může obsahovat alespoň jednu z variabilní oblasti těžkého řetězce nebo variabilní oblasti těžkého řetězce s definovanou sekvencí aminokyselin. V přednostním provedení například protilátka proti IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 zahrnuje protilátku proti IL-12/IL-23p40 s variabilní oblastí těžkého řetězce obsahující sekvenci aminokyselin, která je z alespoň 85 %, přednostně alespoň 90 %, výhodněji alespoň 95 %, a nejvýhodněji 100 % identická se SEQ ID NO:7, a variabilní oblastí lehkého řetězce, která obsahuje sekvenci aminokyselin, která je z alespoň 85 %, přednostně alespoň 90 %, výhodněji alespoň 95 %, a nejvýhodněji 100 % identická se SEQ ID NO: 8.
Protilátka specifická na anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 také může zahrnovat přinejmenším jeden těžký nebo lehký řetězec, který má definovanou aminokyselinovou sekvenci. V dalším preferovaném provedené protilátka anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 zahrnuje protilátku anti-IL-12/IL-23p40 s těžkým řetězcem zahrnujícím aminokyselinovou sekvenci přinejmenším z 85 %, s výhodou přinejmenším z 90 %, výhodněji přinejmenším z 95 % a nejvýhodněji ze 100 % identickou se SEQ ID NO: 10 a variabilní oblast lehkého řetězce zahrnující aminokyselinovou
- 18 CZ 38255 U1 sekvenci přinejmenším z 85 %, s výhodou přinejmenším z 90 %, výhodněji přinejmenším z 95 % a nejvýhodněji ze 100 % identickou se SEQ OD NO: 11.
S výhodou protilátka anti-IL-12/23p40 je ustekinumab (Stelara®) zahrnující těžký řetězec, který má aminokyselinovou sekvenci SEQ ID. NO:10, lehký řetězec zahrnující aminokyselinovou sekvenci SEQ ID. NO: 11. Jako další příklady protilátek anti-IL12/23p40 užitečných pro toto řešení lze uvést mimo jiné Briakinumab (ABT-874, Abbott) a jiné protilátky popsané v US patentech č. 6 914 128, 7 247 711, 7700739, přičemž tyto dokumenty jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.
Řešení se také týká protilátek, antigen vážících fragmentů, imunoglobulinových řetězců a CDR zahrnujících aminokyseliny v sekvenci, která je v podstatě stejná jako aminokyselinová sekvence popsaná v tomto dokumentu. S výhodou takové protilátky nebo antigen vážící fragmenty a protilátky zahrnující takové řetězce nebo CDR mohou vázat lidský IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 s vysokou afinitou (např. KD méně než nebo rovná asi 10-9 M). Aminokyselinové sekvence, které jsou v podstatě stejné jako sekvence popsané v tomto dokumentu, zahrnují sekvence zahrnující konzervativní aminokyselinové substituce, stejně jako aminokyselinové delece a/nebo inzerce. Konzervativní aminokyselinová substituce se týká náhrady první aminokyseliny druhou aminokyselinou, která má chemické a/nebo fyzikální vlastnosti (např. náboj, struktura, polarita, hydrofobnost/hydrofilnost), které jsou podobné těm od první aminokyseliny. Konzervativní substituce zahrnují bez omezení náhradu jedné aminokyseliny jinou v následujících skupinách: lysin (K), arginin (R) a histidin (H); aspartát (D) a glutamát (E); asparagin (N), glutamin (Q), serin (S), threonin (T), tyrosin (Y), K, R, H, D a E; alanin (A), valin (V), leucin (L), isoleucin (I), prolin (P), fenylalanin (F), tryptofan (W), methionin (M), cystein (C) a glycin (G); F, W a Y; C, S a T.
Protilátky, které se váží k lidskému IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 a které zahrnují definovanou variabilní oblast těžkého nebo lehkého řetězce, mohou být připraveny použitím vhodných způsobů, jako je fágový displej (Katsube, Y. a kol., Int J Mol. Med, 1 (5): 863-868 (1998)), nebo způsoby, které využívají transgenní zvířata, jak je známo v oboru a/nebo jak je popsáno v tomto dokumentu. Například transgenní myš zahrnující funkčně přeuspořádaný transgen lidského imunoglobulinového těžkého řetězce a transgen zahrnující DNA z lokusu lidského imunoglobulinového lehkého řetězce, který může podlehnout funkčnímu přeuspořádání, může být imunizována lidským IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 nebo jeho fragmentem, aby se vyvolala produkce protilátek. Pokud je to žádoucí, buňky produkující protilátku mohou být izolovány a hybridomy nebo jiné imortalizované buňky produkující protilátku mohou být připraveny tak, jak je popsáno v tomto dokumentu a/nebo jak je známo v oboru. Alternativně může být protilátka, specifikovaná část nebo varianta exprimována použitím kódující nukleové kyseliny nebo její části ve vhodné hostitelské buňce.
Protilátka proti IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 používaná při způsobu podle tohoto řešení může zahrnovat jednu nebo více aminokyselinových substitucí, delecí nebo adicí buď z přirozených mutací, nebo lidské manipulace, jak je specifikováno v tomto dokumentu.
Počet aminokyselinových substitucí, které by zkušený odborník mohl provést, závisí na mnoha faktorech, včetně těch, které byly popsány výše. Obecně řečeno, počet aminokyselinových substitucí, inzercí nebo delecí pro jakoukoliv danou protilátku, fragment nebo variantu protilátky anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 nebude více než 40, 30, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, jako je 1 až 30 nebo jakýkoliv rozsah hodnot v něm, jak je specifikováno v tomto dokumentu.
Aminokyseliny ve specifické protilátce anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23, které jsou zásadní pro funkci, mohou být identifikovány způsoby známými v dané problematice, jako je místně řízená mutageneze nebo mutageneze skenováním alaninem (např. Ausubel, viz výše, kapitoly 8, 15, Cunningham a Wells, Science 244: 1081-1085 (1989)). Poslední uvedený postup zahrnuje jednotlivé alaninové mutace v každém zbytku molekuly. Výsledné mutantní molekuly jsou pak
- 19 CZ 38255 U1 testovány z hlediska biologické aktivity, jako je ale bez omezení na přinejmenším jednu neutralizující aktivitu IL-12/IL-23p40 nebo IL-23. Místa, která jsou kritická pro vazbu protilátky, také mohou být identifikována strukturní analýzou, jako je krystalizace, nukleární magnetická rezonance nebo fotoafinitní značení (Smith a kol., J. Mol. Biol. 224: 899-904 (1992) a de Vos a kol., Science 255: 306-312 (1992)).
Protilátky anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 mohou zahrnovat, ale nejsou omezeny na přinejmenším jednu část, sekvenci nebo kombinaci vybranou z 5 nebo všech z po sobě jdoucích aminokyselin z přinejmenším jedné ze sekvencí SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 nebo 11.
Protilátky IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 jejich specifikované části nebo varianty mohou zahrnovat, ale nejsou omezeny na přinejmenším jednu část, sekvenci nebo kombinaci vybranou z přinejmenším 3 až 5 po sobě jdoucích aminokyselin SEQ ID NO uvedených výše, 5 až 17 po sobě jdoucích aminokyselin SEQ ID NO uvedených výše, 5 až 10 po sobě jdoucích aminokyselin SEQ ID NO uvedených výše, 5 až 11 po sobě jdoucích aminokyselin SEQ ID NO uvedených výše, 5 až 7 po sobě jdoucích aminokyselin SEQ ID NO uvedených výše, 5 až 9 po sobě jdoucích aminokyselin SEQ ID NO uvedených výše.
Protilátka proti IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 může dále případně zahrnovat polypeptid z přinejmenším jednoho ze 70 až 100 % 5, 17, 10, 11, 7, 9, 119, 108, 449 nebo 214 po sobě jdoucích aminokyselin SEQ ID NO uvedených výše. V jednom provedení má sekvence aminokyselin imunoglobulinového řetězce nebo jeho části (např. variabilní oblasti, CDR) identitu asi 70 až 100 % (např. 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 nebo jakýkoliv rozsah nebo hodnota v nich) s aminokyselinovou sekvencí odpovídajícího řetězce přinejmenším jedné ze SEQ ID NO uvedených výše. Například aminokyselinové sekvence variabilní oblasti lehkého řetězce může být porovnána se sekvencí SEQ ID NO uvedených výše nebo aminokyselinová sekvence těžkého řetězce CDR3 může být porovnána se sekvencemi SEQ ID NO uvedenými výše. S výhodou je aminokyselinová identita 70 až 100 % (tj. 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 nebo jakýkoliv rozsah nebo hodnota v nich) stanovena použitím vhodného počítačového algoritmu, jak je známo v oboru.
„Identita“, jak je známo v oboru, je vztah mezi dvěma nebo více polypeptidovými sekvencemi nebo dvěma nebo více polynukleotidovými sekvencemi, jak bylo stanoveno porovnáním sekvencí. V daném oboru „identita“ také znamená stupeň sekvenční příbuznosti mezi polypeptidovými nebo polynukleotidovými sekvencemi, jak bylo stanoveno shodou mezi pásy takových sekvencí. „Identita“ a „podobnost“ mohou být snadno vypočítány známými způsoby, včetně, ale bez omezení na ty, které jsou popsány v Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., editor, Oxford University Press, New York, 1988, Biocomputing:Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., editor, Academic Press, New York, 1993, Computer Analysis of Sequence Data, část I, Griffin, A. M., a Griffin, H. G., editoři, Humana Press, New Jersey, 1994, Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987, a Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. a Devereux, J., editoři, M Stockton Press, New York, 1991, a Carillo, H., a Lipman, D., Siam J. Applied Math., 48: 1073 (1988). Navíc mohou být hodnoty pro procenta identity získána z porovnání aminokyselinové a nukleotidové sekvence vytvořených použitím implicitního nastavení pro složku AlignX sady Vector NTI 8.0 (Informax, Frederick, MD).
Preferované způsoby pro stanovení identity jsou navrženy tak, že poskytují největší shodu mezi testovanými sekvencemi. Způsoby pro stanovení identity a podobnosti jsou zakódovány ve veřejně dostupných počítačových programech. Preferované způsoby z počítačových programů pro stanovení identity a podobnosti mezi dvěma sekvencemi zahrnují, ale nejsou omezeny na balík programů GCG (Devereux, J., a kol., Nucleic Acids Research 12 (1): 387 (1984)), BLASTP, BLASTN a FASTA (Atschul, S. F. a kol., J. Molec. Biol. 215: 403-410 (1990)). Program BLAST X je veřejně dostupný od NCBI a z dalších zdrojů (BLAST Manual, Altschul, S., a kol., NCBINLM NIH Bethesda, Md. 20894: Altschul, S., a kol., J. Mol. Biol. 215: 403-410 (1990). Pro stanovení identity také může být použit dobře známý algoritmus Smithe a Watermana.
- 20 CZ 38255 U1
Typické sekvence a jejich části variabilní oblasti těžkého řetězce a lehkého řetězce jsou uvedeny v sekvencích SEQ ID NO uvedených výše. Protilátky podle tohoto řešení nebo jejich uvedené varianty mohou obsahovat jakýkoliv počet po sobě následujících zbytků aminokyselin z protilátky podle tohoto řešení, přičemž tento počet je zvolen ze souboru celých čísel sestávajícího z 10 až 100 % z počtu po sobě následujících zbytků v protilátce proti IL-12/IL-23p40 nebo IL-23. Popřípadě má tato dílčí sekvence po sobě následujících aminokyselin délku alespoň asi 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250 nebo více aminokyselin nebo délku odpovídající jakémukoliv rozmezí nebo hodnotě spadající do rozsahu uvedených hodnot. Dále může být počtem takových dílčích sekvencí jakékoliv celé číslo zvolené ze souboru sestávajícího z čísel 1 až 20, jako alespoň 2, 3, 4 nebo 5.
Jak budou odborníci chápat, předkládané řešení zahrnuje přinejmenším jednu biologicky aktivní protilátku podle předkládaného řešení. Biologicky aktivní protilátky mají specifickou aktivitu přinejmenším 20 %, 30 % nebo 40 % a s výhodou přinejmenším 50 %, 60 % nebo 70 % a nejvýhodněji přinejmenším 80 %, 90 % nebo 95 % až 100 % nebo více (včetně, ale bez omezení až na 10násobek specifické aktivity) té, kterou má přirozená (nesyntetická), endogenní nebo příbuzná a známá protilátka. Způsoby testovacích a kvantifikujících měření enzymové aktivity a substrátové specifity jsou odborníkům v oboru dobře známé.
V dalším aspektu se řešení týká lidských protilátek a antigen vážících fragmentů popsaných v tomto textu, které jsou upravené kovalentním připojením organické skupiny. Taková úprava může poskytnout protilátku nebo antigen vážící fragment se zlepšenými farmakokinetickými vlastnostmi (např. zvýšený poločas in vivo v séru). Organická skupina může být lineární nebo rozvětvená hydrofilní polymerní skupina, skupina mastné kyseliny nebo skupina esteru mastné kyseliny. V konkrétních provedeních může mít hydrofilní polymerní skupina molekulovou hmotnost asi 800 až asi 120 000 Daltonů a může to být polyalkanglykol (např. polyethylenglykol (PEG), polypropylenglykol (PPG)), sacharidový polymer, aminokyselinový polymer nebo polyvinylpyrrolidon, a skupina mastné kyseliny nebo esteru mastné kyseliny může zahrnovat asi od osmi do asi čtyřiceti atomů uhlíku.
Upravené protilátky a antigen vážící fragmenty mohou zahrnovat jednu nebo více organických skupin, které jsou kovalentně vázány, přímo nebo nepřímo, k protilátce. Taková organická skupina, která je vázána k protilátce nebo antigen vážícímu fragmentu podle řešení může být nezávisle hydrofilní polymerní skupina, skupina mastné kyseliny nebo skupina esteru mastné kyseliny. Jak je používáno v tomto dokumentu, pojem „mastná kyselina“ zahrnuje monokarboxylové kyseliny a dikarboxylové kyseliny. „Hydrofilní polymerní skupina“, jak je tento pojem používán v tomto dokumentu, se týká organického polymeru, který je rozpustnější ve vodě než v oktanu. Například polylysin je rozpustnější ve vodě než v oktanu. Takže protilátka upravená kovalentním připojením polylysinu je zahrnuta v řešení. Hydrofilní polymery vhodné pro úpravu protilátek podle řešení mohou být lineární nebo rozvětvené a zahrnují například polyalkanglykoly (např. PEG, monomethoxy-polyethylenglykol (mPEG), PPG a podobně), sacharidy (např. dextran, celulóza, oligosacharidy, polysacharidy a podobně), polymery hydrofilních aminokyselin (např. polylysin, polyarginin, polyaspartát a podobně), polyalkanoxidy (např. polyethylenoxid, polypropylenoxid a podobně) a polyvinylpyrrolidon. S výhodou má hydrofilní polymer, který upravuje protilátku podle řešení, molekulovou hmotnost asi 800 až asi 150 000 Daltonů jako oddělená molekulová entita. Například může být použit PEG5000 a PEG20 000, kde index je průměrná molekulová hmotnost polymeru v Daltonech. Hydrofilní polymerní skupina může být substituovaná jednou až asi šesti alkylovými skupinami, skupinami mastné kyseliny nebo skupinami esteru mastné kyseliny. Hydrofilní polymery, které jsou substituované skupinou mastné kyseliny nebo esteru mastné kyseliny mohou být připraveny použitím vhodných způsobů. Například polymer zahrnující aminoskupinu může být připojen ke karboxylátu mastné kyseliny nebo esteru mastné kyseliny a aktivovaný karboxylát (např. aktivovanému pomocí N,N-karbonyldiimidazolu) na mastné kyselině nebo esteru mastné kyseliny může být připojen k hydroxylové skupině na polymeru.
- 21 CZ 38255 U1
Mastné kyseliny a estery mastné kyseliny vhodné pro úpravu protilátek podle řešení mohou být nasycené nebo mohou obsahovat jednu nebo více jednotek nenasycení. Mastné kyseliny, které jsou vhodné pro úpravu protilátek podle řešení zahrnují například n-dodekanoát (C12, laurát), n-tetradekanoát (C14, myristát), n-oktadekanoát (C18, stearát), n-eikosanoát (C20, arachidát), n-dokosanoát (C22, behenát), n-triakontanoát (C30), n-tetrakontanoát (C40), cis-Δ9-oktadekanoát (C18, oleát), all-cis-Δ5,8,11,14-eikosatetraenoát (C20, arachidonát), oktandiovou kyselinu, tetradekandiovou kyselinu, oktadekandiovou kyselinu, dokosandiovou kyselinu a podobně. Vhodné estery mastných kyselin zahrnují monoestery dikarboxylových kyselin, které zahrnují lineární nebo rozvětvenou nižší alkylovou skupinu. Nižší alkylová skupina může zahrnovat od jednoho do asi dvanácti, s výhodou jeden až asi šest, atomů uhlíku.
Upravené lidské protilátky a antigen vážící fragmenty mohou být připraveny použitím vhodných způsobů, jako je reakcí s jedním nebo více upravujícími činidly. „Upravující činidlo“, jak je tento pojem používán v tomto dokumentu, se týká vhodné organické skupiny (např. hydrofilního polymeru, mastné kyseliny, esteru mastné kyseliny), která zahrnuje aktivující skupinu. „Aktivující skupina“ je chemická skupina nebo funkční skupina, která může za vhodných podmínek reagovat s druhou chemickou skupinou, čímž vytvoří kovalentní vazbu mezi upravující skupinou a druhou chemickou skupinou. Například aktivující skupiny reagující s aminy zahrnují elektrofilní skupiny, jako je tosylát, mesylát, halogen (chlor, brom, fluor, jod), N-hydroxysukcinimidylové estery (NHS) a podobně. Aktivující skupiny, které mohou reagovat s thioly, zahrnují například maleinimid, jod acetyl, akryloyl, pyridyl-disulfidy, thiol 5-thiol-2-nitrobenzoové kyseliny (TNB-thiol) a podobně. Aldehydová funkční skupina může být připojena k molekulám obsahujícím amin nebo hydrazid a azidová skupina může reagovat s trojvaznou fosforovou skupinou tak, že vzniknou fosforamidátová nebo fosforimidová spojení. Vhodné způsoby pro zavedení aktivujících skupin do molekul jsou v oboru známé (viz například Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996)). Aktivující skupina může být vázána přímo k organické skupině (např. hydrofilnímu polymeru, mastné kyselině nebo esteru mastné kyseliny) nebo prostřednictvím spojkové skupiny, například dvojvazné skupiny C1-C12, ve které může být jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeno heteroatomy, jako je kyslík, dusík nebo síra. Vhodné spojkové skupiny zahrnují například tetraethylenglykol, -(CH2)3-, -NH-(cH2)6-NH-, -(CH2)2-NH- a -CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O--CH-NH-. Upravující činidla, která zahrnují spojkovou skupinu, mohou být vyrobena například reakcí mono-Boc-alkyldiaminu (např. mono-Boc-ethylendiaminu, mono-Boc-diaminohexanu) s mastnou kyselinou v přítomnosti 1-ethyl-3-(3-dimethylamino-propyl)karbodiimidu (EDC) tak, že vznikne amidová vazba mezi volným aminem a karboxylátem mastné kyseliny. Chránicí skupina Boc může být odstraněna z produktu reakcí s kyselinou trifluoroctovou (TFA), aby se odhalil primární amin, který může být spojován s jiným karboxylátem, jak je popsáno, nebo může reagovat s anhydridem kyseliny maleinové a výsledný produkt může být cyklizován tak, že vznikne aktivovaný maleinimidový derivát mastné kyseliny. (Viz například přihlášku Thompson a kol., WO 92/16221, která je citována náhradou za přenesení jejího obsahu do tohoto textu.)
Upravené protilátky mohou být vyrobeny reakcí lidské protilátky nebo antigen vážícího fragmentu s upravujícím činidlem. Například mohou být organické skupiny vázány k protilátce nespecifickým způsobem použitím upravujícího činidla reagujícího s aminem, například NHS esteru nebo PEG. Upravené lidské protilátky nebo antigen vážící fragmenty také mohou být připraveny redukcí disulfidových vazeb (např. disulfidových vazeb uvnitř řetězce) protilátky nebo antigen vážícího fragmentu. Redukovaná protilátka nebo antigen vážící fragment pak může reagovat s upravujícím činidlem reagujícím s thioly, aby se vyrobila upravená protilátka podle řešení. Upravené protilátky a antigen vážící fragmenty zahrnující organickou skupinu, která je vázána ke konkrétním místům protilátky podle předkládaného řešení, mohou být připraveny použitím vhodných způsobů, jako je reverzní proteolýza (Fisch a kol., Bioconjugate Chem., 3: 147-153 (1992), Werlen a kol.,
Bioconjugate Chem., 5: 411-417 (1994), Kumaran a kol., Protein Sci. 6 (10): 2233-2241 (1997), Itoh a kol., Bioorg. Chem., 24 (1): 59-68 (1996), Capellas a kol., Biotechnol. Bioeng., 56 (4): 456-463 (1997)), a způsoby popsané v Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996).
- 22 CZ 38255 U1
Způsob podle předkládaného řešení také využívá kompozici protilátky anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 zahrnující přinejmenším jednu, přinejmenším dvě, přinejmenším tři, přinejmenším čtyři, přinejmenším pět, přinejmenším šest nebo více protilátek anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23, jak je popsáno v tomto dokumentu a/nebo jak je známo v oboru, které jsou poskytovány v kompozici, směsi nebo formě, která se nevyskytuje přirozeně. Takové kompozice zahrnují kompozice, které se nevyskytují přirozeně, zahrnující přinejmenším jednu nebo dvě aminokyselinové sekvence protilátky anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 plné délky, varianty, domény, fragmenty nebo specifikované varianty s C- a/nebo N-koncovým vynecháním vybrané ze skupiny sestávající ze 70 až 100 % po sobě jdoucích aminokyselin SEQ ID NO uvedených výše nebo jejich specifikovaných fragmentů, domén nebo variant. Preferované kompozice protilátky anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 zahrnují přinejmenším jeden nebo dva fragmenty, domény nebo varianty plné délky, jako je přinejmenším jedna CDR nebo LBP obsahující část sekvence protilátky anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 popsané v tomto dokumentu, například 70 až 100 % SEQ ID NO uvedených výše nebo jejich specifikovaných fragmentů, domén nebo variant. Další preferované kompozice zahrnují například 40 až 99 % přinejmenším jedné ze 70 až 100 % SEQ ID NO uvedených výše atd. nebo jejich specifikovaných fragmentů, domén nebo variant. Taková procenta složení jsou hmotností, objemová, koncentrační, molarita nebo molalita jako kapalné nebo suché roztoky, směsi, suspenze, emulze, částice, prášek nebo koloidy, jak je známo v oboru nebo jak je popsáno v tomto dokumentu.
Protilátkové kompozice zahrnující další terapeuticky aktivní složky
Protilátkové kompozice používané ve způsobech podle řešení mohou případně dále zahrnovat účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny nebo proteinu vybrané z přinejmenším jednoho léku proti infekci, léku kardiovaskulárního systému (CV), léku centrálního nervového systému (CNS), léku vegetativního nervového systému (ANS), léku dýchacího traktu, léku gastrointestinálního traktu (GI), hormonálního léku, léku pro rovnováhu tekutin nebo elektrolytů, hematologického léku, antineoplastického léku, léku upravujícího imunitu, očního, ušního nebo nosního léku, povrchového léku, výživového léku a podobně. Takové léky jsou dobře známé v oboru, včetně přípravků, indikací, dávkování a podávání pro každý, který je uveden v tomto dokumentu (viz např. publikace Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21. vydání, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001, Health Professional's Drug Guide 2001, editor, Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ, Pharmcotherapy Handbook, Wells a kol., editor, Appleton & Lange, Stamford, CT, které jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu).
Jako příklad léků, které mohou být kombinovány s protilátkami pro způsob podle předkládaného řešení, lékem proti infekci může být přinejmenším jeden vybraný z amebicidů nebo přinejmenším jednoho antiprotozoika, anthelmintika, antifungicidu, antimalarika, antituberkulotika nebo přinejmenším jednoho antileprotika, aminoglykosidu, penicilinu, cefalosporinu, tetracyklinu, sulfonamidu, fluorchinolonu, antivirotika, makrolidového činidla proti infekci a různých činidel proti infekci. Hormonální lék může být přinejmenším jeden vybraný z kortikosteroidů, androgenů nebo přinejmenším jeden anabolický steroid, estrogen nebo přinejmenším jeden progestin, gonadotropin, antidiabetický lék nebo přinejmenším jeden glukagon, hormon štítné žlázy, antagonista hormonu štítné žlázy, hormon hypofýzy a léky podobné parathyroidnímu hormonu. Přinejmenším jeden cefalosporin může být přinejmenším jeden vybraný z cefacloru, cefadroxilu, cefazolinu sodného, cefdiniru, hydrochloridu cefepimu, cefiximu, cefmetazolu sodného, cefonicidu sodného, cefoperazonu sodného, cefotaximu sodného, cefotetanu disodného, cefoxitinu sodného, cefpodoxim-proxetilu, cefprozilu, ceftazidimu, ceftibutenu, ceftizoximu sodného, ceftriaxonu sodného, cefuroxim-axetilu, cefuroximu sodného, hydrochloridu cefalexinu, monohydrátu cefalexinu, cefradinu a loracarbefu.
Přinejmenším jeden kortikosteroid může být vybrán z betamethasonu, betamethason-acetátu nebo betamethason-fosfát sodné soli, kortison-acetátu, dexamethasonu, dexamethason-acetátu,
- 23 CZ 38255 U1 dexamethason-fosfát sodné soli, fludrokortison-acetátu, hydrokortisonu, hydrokortison-acetátu, hydrocortisone cypionate, hydrokortison-fosfát sodné soli, hydrokortison-sukcinát sodné soli, methylprednisolonu, methylprednisolon-acetátu, methylprednisolon-sukcinátu sodné soli, prednisolonu, prednisolon-acetátu, prednisolon-fosfát sodné soli, prednisolon-tebutátu, prednisonu, triamcinolonu, triamcinolon-acetonidu a triamcinolon-diacetátu. Přinejmenším jeden androgen nebo anabolický steroid může být přinejmenším jeden vybraný z danazolu, fluoxymesteronu, methyltestosteronu, nandrolon-dekanoátu, nandrolon-fenpropionátu, testosteronu, testosteron-cypionátu, testosteron-enanthátu, testosteron-propionátu a testosteronového transdermálního systému.
Přinejmenším jedna látka potlačující imunitu může být přinejmenším jedna vybraná z azathioprinu, basiliximabu, cyklosporinu, daclizumabu, lymphocytového imunoglobulinu, muromonab-CD3, mykofenolát-mofetilu, hydrochloridu mykofenolát-mofetilu, sirolimu, 6-merkaptopurinu, methotrexátu, mizoribinu a takrolimu.
Přinejmenším jedno lokální protiinfekční činidlo může být přinejmenším jedno vybrané z acykloviru, amfotericinu B, krému kyseliny azelaové, bacitracin, butokonazol-nitrátu, klindamycin-fosfátu, klotrimazolu, ekonazol-nitrátu, erythromycinu, gentamicin-sulfátu, ketokonazolu, mafenid-acetátu, metronidazolu (povrchově), mikonazol-nitrátu, mupirocinu, hydrochloridu naftifinu, neomycin-sulfátu, nitrofurazonu, nystatinu, sulfadiazinu stříbrného, hydrochloridu terbinafinu, terkonazolu, hydrochloridu tetracyklinu, tiokonazolu a tolnaftátu. Přinejmenším jeden skabicid nebo pedikulicid může být přinejmenším jeden vybraný z krotamitonu, lindanu, permethrinu a pyrethrinů. Přinejmenším jeden povrchový kortikosteroid může být přinejmenším jeden vybraný z betamethason-dipropionátu, betamethason-valerátu, klobetasol-propionátu, desonidu, desoximetasonu, dexamethasonu, dexamethason-fosfát sodné soli, diflorason-diacetátu, fluocinolon-acetonidu, fluocinonidu, flurandrenolidu, flutikason-propionátu, halcionidu, hydrokortisonu, hydrocortison-acetátu, hydrokortison-butyrátu, hydrokorison-valerátu, mometason-furoátu a triamcinolon-acetonidu. (Viz např. str. 1098-1136 of Nursing 2001 Drug Handbook.)
Kompozice protilátky anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 mohou dále zahrnovat jakékoli vhodné a účinné množství kompozice nebo farmaceutické kompozice zahrnující přinejmenším jednu protilátku anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23, která je v kontaktu nebo je podávána do buňky, tkáně, orgánu, živočicha nebo subjektu, který potřebuje takovou úpravu, léčení nebo terapii, případně dále zahrnující přinejmenším jedno vybrané z přinejmenším jednoho antagonisty TNF (např. ale bez omezení na chemického nebo proteinového antagonistu TNF, TNF monoklonální nebo polyklonální protilátku nebo fragment, rozpustný TNF receptor (např. p55, p70 nebo p85) nebo fragment, jejich fúzní polypeptidy nebo antagonistu TNF s malou molekulou, např. TNF vážící protein I nebo II (TBP-1 nebo TBP-II), nerelimonmab, infliximab, eternacept, CDP-571, CDP-870, afelimomab, lenercept a podobně), antirevmatika (např. methotrexát, auranofin, aurothioglukóza, azathioprin, etanercept, thiomalát sodný zlata, hydroxychlorochin-sulfát, leflunomid, sulfasalzin), imunizace, imunoglobulinu, látky potlačující imunitu (např. azathioprin, basiliximab, cyklosporin, daclizumab), cytokin nebo antagonista cytokinu. Neomezující příklady takových cytokinů zahrnují, ale nejsou omezeny na kterýkoliv z IL-1 až IL-23 a kol. (např. IL-1, IL-2 atd.). Vhodné dávky jsou v dané problematice dobře známé. Viz např. Wells a kol., editoři, Pharmacotherapy Handbook, 2. vydání, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000), PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000), přičemž každá z těchto publikací je citována náhradou za přenesení jejího obsahu do tohoto textu.
Sloučeniny, kompozice nebo kombinace protilátky anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 používané ve způsobu podle předkládaného řešení mohou dále zahrnovat přinejmenším jednu z jakýchkoliv pomocných látek, jako je, ale bez omezení na ředidlo, pojivo, stabilizátor, pufry, soli, lipofilní rozpouštědla, konzervant. adjuvans a podobně. Preferované jsou farmaceuticky přijatelné pomocné látky. Neomezující příklady a způsoby přípravy takových sterilních roztoků jsou dobře známé v oboru, jako je, ale bez omezení na Gennaro, editor, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.
- 24 CZ 38255 U1 vydání, Mack Publishing Co. (Easton, PA) 1990. Rutinně mohou být vybrány farmaceuticky přijatelné nosiče, které jsou vhodné pro způsob podávání, rozpustnost a/nebo stabilitu anti-IL-12/IL-23p40, fragmentu nebo variantní kompozice, jak je dobře známo v oboru nebo jak je popsáno v tomto dokumentu.
Farmaceutické pomocné látky a aditiva používané v předkládané kompozici zahrnují, ale nejsou omezeny na proteiny, peptidy, aminokyseliny, lipidy a sacharidy (např. cukry, včetně monosacharidů, di-, tri-, tetra- a oligosacharidů, derivatizované cukry, jako jsou alditoly, aldonové kyseliny, esterifikované cukry a podobně, a polysacharidy nebo cukerné polymery), které mohou být předkládány jednotlivě nebo v kombinaci, zahrnující samostatně nebo v kombinaci 1 až 99,99 % hmotnostních nebo objemových. Typické proteinové pomocné látky zahrnují sérový albumin, jako je lidský sérový albumin (HSA), rekombinantní lidský albumin (rHA), želatina, kasein a podobně. Typické aminokyselinové/protilátkové složky, které také mohou fungovat v pufrační kapacitě, včetně alaninu, glycinu, argininu, betainu, histidinu, glutamové kyseliny, asparagové kyseliny, cysteinu, lysinu, leucinu, isoleucinu, valinu, methioninu, fenylalaninu, aspartamu a podobně. Jedna preferovaná aminokyselina je glycin.
Sacharidové pomocné látky vhodné pro použití v tomto řešení zahrnují například monosacharidy, jako je fruktóza, maltóza, galaktóza, glukóza, D-mannóza, sorbóza a podobně, disacharidy, jako je laktóza, sacharóza, trehalóza, cellobióza a podobně, polysacharidy, jako je rafinóza, melesitóza, maltodextriny, dextrany, škroby a podobně a alditoly, jako je mannitol, xylitol, maltitol, laktitol, xylitol sorbitol (glucitol), myoinositol a podobně. Preferované sacharidové pomocné látky pro použití v předkládaném řešení jsou mannitol, trehalóza a rafinóza.
Kompozice protilátky anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 také mohou zahrnovat pufr nebo činidlo upravující pH, typicky pufr je sůl připravená z organické kyseliny nebo báze. Typické pufry zahrnují soli organických kyselin, jako jsou soli kyseliny citrónové, kyseliny askorbové, kyseliny glukonové, kyseliny uhličité, kyseliny vinné, kyseliny jantarové, kyseliny octové nebo kyseliny ftalové, Tris, hydrochlorid tromethaminu nebo fosfátové pufry. Preferované pufry pro použití v předkládaných kompozicích jsou soli organických kyselin, jako je citrát.
Navíc mohou kompozice protilátky anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 zahrnovat polymerní pomocné látky/aditiva, jako jsou polyvinylpyrrolidony, Ficoll (polymerní cukr), dextráty (např. cyklodextriny, jako je 2-hydroxypropyl-β-cyklodextrin), polyethylenglykoly, příchuťová činidla, antimikrobiální činidla, sladidla, antioxidanty, antistatická činidla, tenzidy (např. polysorbáty, jako je „TWEEN 20“ a „TWEEN 80“), lipidy (např. fosfolipidy, mastné kyseliny), steroidy (např. cholesterol) a chelatační činidla (např. EDTA).
Tyto a další známé farmaceutické pomocné látky a/nebo aditiva vhodné pro použití v kompozicích protilátky anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23, části nebo varianty podle řešení jsou známé ve stavu techniky, např. jak jsou vypsány v „Remington: The Science & Practice of Pharmacy“, 19. vydání, Williams & Williams, (1995), a v „Physician's Desk Reference,“ 52. vydání, Medical Economics, Montvale, NJ (1998), přičemž tyto publikace jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu. Preferované materiály nosiče nebo pomocné látky jsou sacharidy (např. sacharidy a alditoly) a pufry (např. citrátové) nebo polymerní činidla. Typická nosičová molekula je mukopolysacharid, kyselina hyaluronová, který může být použitelný pro intraartikulární podávání.
Přípravky
Jak bylo uvedeno výše, řešení poskytuje stabilní přípravky, které s výhodou zahrnují fosfátový pufr s roztokem chloridu sodného nebo zvolenou solí, stejně jako konzervované roztoky a přípravky obsahující konzervant, stejně jako konzervované přípravky pro více použití vhodné pro farmaceutické nebo veterinární použití zahrnující přinejmenším jednu protilátku anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23, jak je definováno v nároku 1, ve farmaceuticky přijatelném přípravku. Konzervované přípravky obsahují přinejmenším jeden známý konzervant nebo případně vybraný
- 25 CZ 38255 U1 ze skupiny sestávající z přinejmenším jednoho fenolu, m-kresolu, p-kresolu, o-kresolu, chlorkresolu, benzylalkoholu, fenylmerkurinitrátu, fenoxyethanolu, formaldehydu, chlorbutanolu, chloridu hořečnatého (např. hexahydrátu), alkylparabenu (methyl, ethyl, propyl, butyl a podobně), benzalkonium-chloridu, benzethonium-chloridu, dehydroacetátu sodného a thimerosalu nebo jejich směsí ve vodném ředidle. Může být použita jakákoliv vhodná koncentrace nebo směs, jak je známo v oboru, jako je 0,001 až 5 % nebo jakýkoliv rozsah nebo hodnota v něm, jako je, ale bez omezení na 0,001, 0,003, 0,005, 0,009, 0,01, 0,02, 0,03, 0,05, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9,
3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,3, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 nebo jakýkoliv rozsah nebo hodnota v nich. Neomezující příklady zahrnují žádný konzervant, 0,1 až 2 % m-kresolu (např. 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,9, 1,0 %), 0,1 až 3 % benzylalkoholu (např. 0,5, 0,9, 1,1, 1,5, 1,9, 2,0, 2,5 %),
0,001 až 0,5 % thimerosalu (např. 0,005, 0,01), 0,001 až 2,0 % fenolu (např. 0,05, 0,25, 0,28, 0,5,
0,9, 1,0 %), 0,0005 až 1,0 % alkylparabenu(ů) (např. 0,00075, 0,0009, 0,001, 0,002, 0,005, 0,0075, 0,009, 0,01, 0,02, 0,05, 0,075, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,5, 0,75, 0,9, 1,0 %) a podobně.
Jak bylo uvedeno výše, způsob podle tohoto řešení podle řešení využívá výrobek zahrnující obalový materiál a přinejmenším jednu vialku zahrnující roztok přinejmenším jedné protilátky anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 s předepsanými pufry a/nebo konzervanty, případně ve vodném ředidle, kde uvedený obalový materiál zahrnuje etiketu, která uvádí, že takový roztok může být uchováván po dobu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 54, 60, 66, 72 hodin nebo více. Řešení dále využívá výrobek zahrnující obalový materiál, první vialku zahrnující lyofilizovanou protilátku anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 a druhou vialku zahrnující vodné ředidlo předepsaného pufru nebo konzervantu, kde uvedený obalový materiál zahrnuje etiketu, která dává subjektu instrukce rekonstituovat protilátku anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 ve vodném ředidle, aby vznikl roztok, který může být uchováván po dobu dvaceti čtyř hodin nebo větší.
Protilátka anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 používaná podle předkládaného řešení může být produkována rekombinantními způsoby, včetně možnosti ze savčí buňky nebo transgenních preparátů, nebo může být čištěna z jiných biologických zdrojů, jak je popsáno v tomto dokumentu nebo jak je známo v oboru.
Rozsah protilátky anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 zahrnuje množství poskytující po rekonstituci, pokud to je ve vlhkém/suchém systému, koncentrace asi od 1,0 pg/ml do asi 1000 mg/ml, i když jsou použitelné nižší a vyšší koncentrace a jsou závislé na zamýšleném vehikulu pro podávání, např. roztokové přípravky se budou lišit od transdermální náplasti, plicních, transmukosálních nebo osmotických metod nebo metod s mikropumpou.
S výhodou vodné ředidlo případně dále zahrnuje farmaceuticky přijatelný konzervant. Preferované konzervanty zahrnují ty, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z fenolu, m-kresolu, p-kresolu, o-kresolu, chlorkresolu, benzylalkoholu, alkylparabenu (methyl, ethyl, propyl, butyl a podobně), benzalkonium-chloridu, benzethonium-chloridu, dehydroacetátu sodného a thimerosalu nebo jejich směsí. Koncentrace konzervantu použitého v přípravku je koncentrace postačující pro dosažení antimikrobiálního účinku. Takové koncentrace jsou závislé na vybraném konzervantu a jsou snadno stanoveny zkušeným odborníkem.
Další pomocné látky, např. činidla pro dosažení izotonicity, pufry, antioxidanty a látky zlepšující konzervační schopnosti, mohou být případně a s výhodou přidávány do ředidla. Činidlo pro dosažení izotonicity, jako je glycerin, je běžně používáno ve známých koncentracích. Fyziologicky tolerovaný pufr je s výhodou přidáván, aby poskytl zlepšenou kontrolu pH. Přípravky mohou pokrývat širokou škálu pH, jako je od asi pH 4 do asi pH 10, a preferované rozsahy od asi pH 5 do asi pH 9 a nejpreferovanější rozsah asi 6,0 až asi 8,0. S výhodou přípravky podle předkládaného řešení mají pH mezi asi 6,8 a asi 7,8. Preferované pufry zahrnují fosfátové pufry, nejvýhodněji fosforečnan sodný, zejména fosfátem pufrovaný fyziologický roztok (PBS).
- 26 CZ 38255 U1
Další aditiva, jako jsou farmaceuticky přijatelné solubilizátory, jako je Tween 20 (polyoxyethylen (20) sorbitan-monolaurát), Tween 40 (polyoxyethylen (20) sorbitan-monopalmitát), Tween 80 (polyoxyethylen (20) sorbitan-monooleát), Pluronic F68 (blokové kopolymery polyoxyethylenpolyoxypropylen) a PEG (polyethylenglykol), neionogenní tenzidy, jako je polysorbát 20 nebo 80 nebo poloxamer 184 nebo 188, polyoly Pluronic®, další blokové kopolymery a chelatační činidla, jako je EDTA a EGTA, mohou být případně přidány do formulací nebo kompozic, aby se omezila agregace. Tato aditiva jsou zejména použitelná, když je pro podávání přípravku podávána pumpa nebo plastická nádobka. Přítomnost farmaceuticky přijatelného tenzidu zmírňuje sklon proteinu agregovat.
Formulace mohou být připraveny způsobem, který zahrnuje mísení přinejmenším jedné protilátky anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 a konzervantu vybraného ze skupiny sestávající z fenolu, m-kresolu, p-kresolu, o-kresolu, chlorkresolu, benzylalkoholu, alkylparabenu, (methyl, ethyl, propyl, butyl a podobně), benzalkonium-chloridu, benzethonium-chloridu, dehydroacetátu sodného a thimerosalu nebo jejich směsí ve vodném ředidle. Mísení přinejmenším jedné specifické protilátky anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 a konzervantu ve vodném ředidle je prováděno použitím běžných postupů rozpouštění a mísení. Aby se připravil vhodný přípravek, je například odměřené množství přinejmenším jedné protilátky anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 v pufrovaném roztoku kombinováno s požadovaným konzervantem v pufrovaném roztoku v množstvích postačujících k tomu, aby poskytly protein a konzervant v požadovaných koncentracích. Odborník v oboru rozpozná varianty tohoto procesu. Například pořadí, ve kterém jsou složky přidávány, to, zda jsou použita další aditiva, teplota a pH, při kterých je přípravek připravován, jsou všechno faktory, které mohou být optimalizovány z hlediska použité koncentrace a způsobu podávání.
Přípravky mohou být poskytovány subjektům jako čiré roztoky nebo jako dvojité vialky zahrnující vialku lyofilizované specifické protilátky anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23, která je rekonstituována druhou vialkou obsahující vodu, konzervant a/nebo pomocné látky, s výhodou fosfátový pufr a/nebo fyziologický roztok chloridu sodného a zvolené soli ve vodném ředidle. Buď vialka s jedním roztokem, nebo dvojitá vialka vyžadující rekonstituci může být opětovně použita vícekrát a může postačovat pro jeden nebo více cyklů léčení subjektu, a tak může poskytnout pohodlnější léčebný režim, než je dostupný v současnosti.
Předkládané výrobky jsou použitelné pro podávání po dobu pohybující se od okamžitého do dvaceti čtyř hodin nebo více. Proto předkládané nárokované výrobky nabízejí subjektu významné výhody. Přípravky podle řešení mohou být případně bezpečně skladovány při teplotách od asi 2 °C do asi 40 °C a uchovávají biologickou aktivitu proteinu po delší časová období, což umožňuje etiketu na obalu uvádějící, že roztok může být uchováván a/nebo používán po dobu 6, 12, 18, 24, 36, 48, 72 nebo 96 hodin nebo více. Když je použito ředidlo s konzervantem, taková etiketa zahrnuje použití až do 1 až 12 měsíců, polovinu, jeden a půl a/nebo dva roky.
Roztoky specifické protilátky anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 mohou být připraveny procesem, který zahrnuje mísení přinejmenším jedné protilátky ve vodném ředidle. Mísení je prováděno použitím běžných postupů rozpouštění a mísení. Aby se připravilo vhodné ředidlo, je například odměřené množství přinejmenším jedné protilátky ve vodě nebo pufru smíseno v množstvích postačujících, aby poskytla protein a případně konzervant nebo pufr v požadovaných koncentracích. Odborník v oboru rozpozná varianty tohoto procesu. Například pořadí, ve kterém jsou složky přidávány, to, zda jsou použita další aditiva, teplota a pH, při kterých je přípravek připravován, jsou všechno faktory, které mohou být optimalizovány z hlediska použité koncentrace a způsobu podávání.
Nárokované produkty mohou být poskytovány subjektům jako čiré roztoky nebo jako dvojité vialky zahrnující vialku lyofilizované specifické protilátky přinejmenším anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23, která je rekonstituována druhou vialkou obsahující vodné ředidlo. Buď vialka s jedním roztokem, nebo dvojitá vialka vyžadující rekonstituci může být opětovně použita vícekrát a může
- 27 CZ 38255 U1 postačovat pro jeden nebo více cyklů léčení subjektu, a tak poskytuje pohodlnější léčebný režim, než je dostupný v současnosti.
Nárokované produkty mohou být poskytovány subjektům nepřímo poskytnutím čirých roztoků nebo dvojitých vialek zahrnujících vialku lyofilizované přinejmenším jedné specifické protilátky anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23, která je rekonstituována druhou vialkou obsahující vodné ředidlo, lékárnám, klinikám nebo jiným takovým institucím a zařízením. Čirý roztok může být v tomto případě velikosti až do jednoho litru nebo dokonce větší, což poskytuje velký zásobník, ze kterého mohou být získávány menší části přinejmenším jednoho protilátkového roztoku jednou nebo víckrát pro převedení do menších vialek a poskytovány lékárnou nebo klinikou jejich zákazníkům a/nebo subjektům.
Známá zařízení zahrnující systémy s jednou vialkou zahrnují injekční zařízení typu pero pro podávání roztoku, jako je BD Pens, BD Autojector®, Humaject®, NovoPen®, B-D®Pen, AutoPen®, and OptiPen®, GenotropinPen®, Genotronorm Pen®, Humatro Pen®, Reco-Pen®, Roferon Pen®, Biojector®, Iject®, J-tip Needle-Free Injector®, Intraject®, Medi-Ject®, Smartject®, např. jak jsou vyrobeny nebo vyvinuty firmou Becton Dickensen (Franklin Lakes, NJ, www.bectondickenson.com), Disetronic (Burgdorf, Switzerland, www.disetronic.com, Bioject, Portland, Oregon (www.bioject.com), National Medical Products, Weston Medical (Peterborough, UK, www.weston-medical.com), Medi-Ject Corp (Minneapolis, MN, www.mediject.com), a podobně vhodná zařízení. Známá zařízení zahrnující systém se dvěma vialkami zahrnují ty injekční systémy typu pero pro rekonstituování lyofilizovaného léku v kartridži pro podávání rekonstituovaného roztoku, jako je HumatroPen®. Příklady dalších vhodných zařízení zahrnují předplněné stříkačky, auto-injektory, bezjehlové injektory a bezjehlové intravenózní infúzní sady.
Produkty mohou zahrnovat obalový materiál. Obalový materiál poskytuje, kromě informací vyžadovaných regulačními agenturami, podmínky, za kterých může být produkt použit. Obalový materiál podle tohoto řešení poskytuje pokyny subjektu, podle potřeby, aby rekonstituoval přinejmenším jednu protilátku anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 ve vodném ředidle tak, že vznikne roztok, a použil roztok během období 2 až 24 hodin nebo více pro produkt ve dvou vialkách, vlhký/suchý. Pro produkt v roztoku v jedné vialce, předplněnou stříkačku nebo auto-injektor, etiketa označuje, že takový roztok může být použit po dobu 2 až 24 hodin nebo více. Produkty jsou použitelné pro použití v lidských farmaceutických produktech.
Formulace používané při způsobu podle tohoto řešení mohou být připravovány způsobem, který zahrnuje mísení protilátky anti-IL-12/IL-23p40 a vybraného pufru, s výhodou fyziologického roztoku chloridu sodného obsahujícího fosfátový pufr nebo zvolenou sůl. Míchání protilátky anti-IL-12/IL-23p40 a pufru ve vodném ředidle je prováděno použitím běžných postupů rozpouštění a míchání. Aby se připravil vhodný přípravek, je například odměřené množství přinejmenším jedné protilátky ve vodě nebo v pufru kombinováno s požadovaným pufračním činidlem ve vodě v množstvích postačujících k tomu, aby poskytly protein a pufr v požadovaných koncentracích. Odborník v oboru rozpozná varianty tohoto procesu. Například pořadí, ve kterém jsou složky přidávány, to, zda jsou použita další aditiva, teplota a pH, při kterých je přípravek připravován, jsou všechno faktory, které mohou být optimalizovány z hlediska použité koncentrace a způsobu podávání.
Způsoby podle tohoto řešení poskytují farmaceutické kompozice zahrnující různé formulace (jinak také přípravky) použitelné a přijatelné pro podávání lidskému nebo zvířecímu subjektu. Takové farmaceutické kompozice jsou připravovány použitím vody ve „standardním stavu“ jako ředidla a rutinními způsoby dobře známými odborníkům v oboru. Například mohou být pufrační složky, jako je histidin a hydrát monohydrochloridu histidinu, poskytnuty první s následným přidáním vhodného, ne zcela konečného objemu vodného ředidla, sacharózy a polysorbátu 80 ve „standardním stavu“. Pak může být přidána izolovaná protilátka. Nakonec je objem farmaceutické kompozice upraven na požadovaný konečný objem za podmínek „standardního stavu“ použitím
- 28 CZ 38255 U1 vody jako ředidla. Odborníci v oboru budou znát mnoho dalších způsobů pro přípravu farmaceutických kompozic.
Farmaceutické kompozice mohou být vodné roztoky nebo suspenze zahrnující uvedenou hmotnost každé složky na jednotku objemu vody nebo mající uvedené pH ve „standardním stavu“. Jak je používáno v tomto dokumentu, pojem „standardní stav“ znamená teplotu 25 °C +/- 2 °C a tlak 1 atmosféry. Pojem „standardní stav“ není používán v oboru, aby označoval jedinou sadu teploty nebo tlaku uznávanou v daném oboru, ale spíše jako referenční stav, který specifikuje teploty a tlaky, které mají být použity pro popis roztoku nebo suspenze s konkrétním složením za referenčních podmínek „standardního stavu“. To je proto, že objem roztoku je částečně závislý na teplotě a tlaku. Odborníci v oboru budou chápat, že farmaceutické kompozice ekvivalentní těm, které jsou zde popsány, mohou být vyrobeny při jiných teplotách a tlacích. To, zda jsou takové farmaceutické kompozice ekvivalentní těm, které jsou zde popsány, by mělo být stanoveno za podmínek „standardního stavu“ definovaných výše (např. 25 °C +/- 2 °C a tlak 1 atmosféra).
Důležité je, že takové farmaceutické kompozice mohou obsahovat hmotnosti složky „asi“ kolem určité hodnoty (např. „asi 0,53 mg L-histidinu“) na jednotkový objem farmaceutické kompozice nebo mít hodnoty pH asi kolem určité hodnoty. Hmotnost složky přítomná ve farmaceutické kompozici nebo hodnota pH je „asi“ kolem dané číselné hodnoty, když je izolovaná protilátka přítomná ve farmaceutické kompozici schopná vázat peptidový řetězec, přičemž je izolovaná protilátka přítomná ve farmaceutické kompozici nebo poté, co byla izolovaná látka odebrána z farmaceutické kompozice (např. zředěním). Jinak řečeno, hodnota, jako je hodnota hmotnosti složky nebo hodnota pH, je „asi“ kolem dané číselné hodnoty, když je vazebná aktivita izolované protilátky uchována a zjistitelná po umístění izolované protilátky do farmaceutické kompozice.
Provádí se kompetiční vazebná analýza, aby se stanovilo, zda se specifické mAb IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 váží k podobným nebo odlišným epitopům a/nebo soutěží mezi sebou vzájemně. Ab jsou jednotlivě naneseny na destičky ELISA. Soutěžící mAb jsou přidávány po přidání biotinylovaného hrIL-12 nebo IL-23. Pro pozitivní kontrolu může být stejná mAb pro nanesení použita jako soutěžící mAb („soutěžení sama se sebou“). Vazba IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 je zjišťována použitím streptavidinu. Tyto výsledky ukazují, zda mAb rozpoznávají podobné nebo částečně se překrývající epitopy na IL-12/IL-23p40 nebo IL-23.
V jednom provedení farmaceutických kompozic je koncentrace izolované protilátky od asi 77 do asi 104 mg na ml farmaceutické kompozice. V dalším provedení farmaceutických kompozic je pH od asi 5,5 do asi 6,5.
Stabilní nebo konzervované přípravky mohou být poskytovány subjektům jako čiré roztoky nebo jako dvojité vialky zahrnující vialku lyofilizované přinejmenším jedné anti-IL-12/IL-23p40, která je rekonstituována druhou vialkou obsahující konzervant nebo pufr a pomocné látky ve vodném ředidle. Buď vialka s jedním roztokem, nebo dvojitá vialka vyžadující rekonstituci může být opětovně použita vícekrát a může postačovat pro jeden nebo více cyklů léčení subjektu, a tak poskytuje pohodlnější léčebný režim, než je dostupný v současnosti.
Jiné formulace nebo způsoby stabilizace protilátky proti IL-12/IL-23p40 mohou vést k jinému než čirému roztoku lyofilizovaného prášku zahrnujícího protilátku. Mezi nečirými roztoky jsou formulace zahrnující částicové suspenze s tím, že uvedené částicové materiály jsou kompozicí obsahující anti-IL-12/IL-23p40 ve struktuře proměnného rozměru a známé různě jako mikrokuličky, mikročástice, nanočástice, nanokuličky nebo lipozóm. Takové relativně homogenní, v podstatě kulovité, částicové přípravky obsahující aktivní činidlo mohou být vytvořeny uvedením do kontaktu vodné fáze obsahující aktivní činidlo a polymer a nevodné fáze s následným odpařením nevodné fáze, čímž se dosáhne koalescence částic z vodné fáze, jak je popsáno v US 4 589 330. Porézní mikročástice mohou být připraveny použitím první fáze obsahující aktivní činidlo a polymer dispergované ve spojitém rozpouštědle a odstraněním uvedeného rozpouštědla ze suspenze lyofilizací nebo zředěním-extrakcí-srážením, jak je popsáno
- 29 CZ 38255 U1 v US 4 818 542. Preferované polymery pro takové preparáty jsou přirozené nebo syntetické kopolymery nebo polymery vybrané ze skupiny sestávající z želatinového agaru, škrobu, arabinogalaktanu, albuminu, kolagenu, polyglykolové kyseliny, polymléčné kyseliny, glykolid-L(-)-laktid-poly(epsilon-kaprolaktonu, poly(epsilon-kaprolakton-CO-mléčné kyseliny), poly(epsilon-kaprolakton-CO-glykolové kyseliny), poly(β-hydroxy-butanové kyseliny), polyethylenoxidu, polyethylenu, poly(alkyl-2-kyanoakrylátu), poly(hydroxyethyl-methakrylátu), polyamidů, poly(aminokyselin), poly(2-hydroxyethyl-DL-aspartamidu), poly(ester-močoviny), poly(L-fenylalanin/ethylenglykol/1,6-diisokyanatohexanu) a poly(methyl-methakrylátu). Zejména preferované polymery jsou polyestery, jako je polyglykolová kyselina, polymléčná kyselina, glylolid-L(-)-laktid-poly(epsilon-kaprolakton, poly(epsilon-kaprolakton-CO-mléčná kyselina) a poly(epsilon-kaprolakton-CO-glykolová kyselina). Rozpouštědla použitelná pro rozpouštění polymeru a/nebo aktivní složky zahrnují: vodu, hexafluor-isopropanol, methylenchlorid, tetrahydrofuran, hexan, benzen nebo seskvihydrát hexafluoracetonu. Proces dispergování fáze obsahující aktivní složku s druhou fází může zahrnovat tlak tlačící uvedenou první fázi skrz hrdlo v trysce, aby se ovlivnilo vytváření kapiček.
Suché práškové formulace mohou být výsledkem procesů jiných, než je lyofilizace, jako je sušení rozprašováním nebo rozpouštědlová extrakce odpařováním nebo srážením krystalické kompozice následovaných jedním nebo více kroky, aby se odstranilo vodné nebo nevodné rozpouštědlo. Příprava protilátkového přípravku sušeného rozprašováním je popsána v US 6 019 968. Suché práškové kompozice založené na protilátce mohou být vyráběny sušením roztoků nebo suspenzí protilátky rozprašováním a případně pomocných látek v rozpouštědle za podmínek, které poskytnou vdechnutelný suchý prášek. Rozpouštědla mohou zahrnovat polární sloučeniny, jako je voda a ethanol, které mohou být snadno vysušeny. Stabilita protilátky může být zvýšena provedením postupů sušení rozprašováním v nepřítomnosti kyslíku, jako je pod vrstvou dusíku nebo použitím dusíku jako sušicího plynu. Další relativně suchý přípravek je disperze více perforovaných mikrostruktur dispergovaných v suspenzním médiu, které typicky zahrnuje fluorovaný alkan jako hnací látku, jak je popsáno ve WO 9916419. Stabilizované disperze mohou být podávány do plic subjektu použitím inhalátoru s odměřenou dávkou. Vybavení použitelná v komerční výrobě sprejem sušených léků jsou vyráběna firmou Buchi Ltd. nebo Niro Corp.
Protilátka proti IL-12/IL-23p40 buď ve stabilních nebo konzervovaných přípravcích nebo roztocích popsaných v tomto dokumentu může být podávána subjektu podle tohoto řešení různými způsoby podávání, jako je SC nebo IM injekce, transdermálně, pulmonárně, transmukosálně, implantátem, osmotickou pumpou, kartridží, mikropumpou nebo jinými prostředky známými zkušenému odborníkovi, jak je dobře známo ve stavu techniky.
Terapeutické aplikace
Řešení se také týká způsobu modulace nebo léčení vředové kolitidy v buňce, tkáni, orgánu, živočichovi nebo subjektu, jak je známo v oboru nebo jak je popsáno v tomto dokumentu, za použití alespoň jedné protilátky proti IL-23 podle tohoto řešení, např. podáváním nebo uvedením buňky, tkáně, orgánu, živočicha nebo subjektu do kontaktu s terapeuticky účinným množstvím specifické protilátky proti IL-12/IL-23p40 nebo IL-23.
Jakýkoliv způsob podle tohoto řešení může zahrnovat podávání účinného množství kompozice nebo farmaceutické kompozice zahrnující IL-12/IL-23p40 do buňky, tkáně, orgánu, živočicha nebo subjektu, který potřebuje takovou úpravu, léčení nebo terapii.
Takový způsob může případně dále zahrnovat společné podávání nebo kombinovanou terapii pro léčení takových onemocnění nebo poruch, kde podávání uvedeného přinejmenším jednoho IL-12/IL-23p40, jeho specifikované části nebo varianty dále zahrnuje podávání, před, současně a/nebo po přinejmenším jednoho vybraného z přinejmenším jednoho antagonisty TNF (např. ale bez omezení na chemického nebo proteinového antagonistu TNF, TNF monoklonální nebo polyklonální protilátku nebo fragment, rozpustný TNF receptor (např. p55, p70 nebo p85)
- 30 CZ 38255 U1 nebo fragment, jejich fúzní polypeptidy nebo antagonistu TNF s malou molekulou, např. TNF vážící protein I nebo II (TBP-1 nebo TBP-II), nerelimonmab, infliximab, eternacept (Enbrel™), adalimulab (Humira™), CDP-571, CDP-870, afelimomab, lenercept a podobně), antirevmatika (např. methotrexát, auranofin, aurothioglukóza, azathioprin, thiomalát sodný zlata, hydroxychlorochin-sulfát, leflunomid, sulfasalzin), léku uvolňujícího svaly, narkotika, nesteroidního protizánětlivého léku (NSAID) (např. 5-aminosalicylát), analgetika, anestetika, sedativa, lokálního anestetika, neuromuskulárního blokátoru, antimikrobiální látky (např. aminoglykosid, protiplísňová látka, antiparazitikum, antivirotikum, karbapenem, cefalosporin, flurchinolon, makrolid, penicilín, sulfonamid, tetracyklin, jiné antimikrobiální látky), léků proti lupénce, kortikosteriodu, anabolického steroidu, činidla souvisejícího s cukrovkou, minerálu, výživového činidla, hormonu štítné žlázy, vitamínu, hormonu souvisejícího s vápníkem, činidla proti průjmu, antitusika, antiemetika, antiulceróza, laxativa, antikoagulantu, erythropoetinu (např. epoetin alfa), filgrastimu (např. G-CSF, Neupogen), sargramostimu (GM-CSF, Leukine), očkování, imunoglobulinu, látky potlačující imunitu (např. basiliximab, cyklosporin, daclizumab), růstového hormonu, hormonálního substitučního léku, látky upravující estrogenový receptor, mydriatika, látky proti cykloplegii, alkylačního činidla, antimetabolitu, inhibitorů mitózy, radiofarmaceutika, antidepresiva, léku proti mánii, antipsychotika, anxiolytika, hypnotika, sympatomimetika, stimulantu, donepezilu, takrinu, léku na astma, beta agonisty, inhalovaného steroidu, inhibitoru leukotrienu, methylxanthinu, kromolynu, epinefrinu nebo analogu, dornázy alfa (Pulmozyme), cytokinu nebo antagonisty cytokinu. Vhodné dávky jsou v oboru dobře známé. Viz např. Wells a kol., editoři, Pharmacotherapy Handbook, 2. vydání, Appleton a Lange, Stamford, CT (2000), PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000), Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21. vydání, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001, Health Professional's Drug Guide 2001, editor, Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ, přičemž tyto publikace jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.
Terapeutická léčení
Léčení vředové kolitidy je ovlivňováno podáváním účinného množství nebo dávky kompozice anti-IL-12/23p40 u subjektu, který to potřebuje. Podávaná dávka se může měnit v závislosti na známých faktorech, jako jsou farmakodynamické vlastnosti konkrétního činidla a jeho způsobu a cestě podávání, věku, zdravotním stavu a hmotnosti příjemce, povaze a rozsahu příznaků, druhu souběžného léčení, frekvenci léčení a požadovaném účinku. V některých případech, aby se dosáhlo požadovaného terapeutického množství, může být nutné poskytovat opakovaná podávání, tj. opakovaná jednotlivá podání konkrétní sledované nebo odměřované dávky, kde jednotlivá podání jsou opakována, dokud se nedosáhne požadované denní dávky nebo účinku.
V jednom exemplárním režimu poskytování bezpečného a účinného léčení závažně aktivní UC u subjektu, který to potřebuje, celková dávka asi 130 mg protilátky anti-IL-12/IL-23p40 je podávána intravenózně subjektu na podání. Například celkový objem podávané kompozice je vhodně upraven tak, že poskytuje subjektu cílovou dávku protilátky v množství 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg nebo 180 mg na podání.
V dalším exemplárním režimu poskytování bezpečného a účinného léčení závažně aktivní UC u subjektu, který to potřebuje, celková dávka asi 6,0 mg/kg ± 1,5 mg/kg protilátky anti-IL-12/IL-23p40 je podávána intravenózně subjektu na podání. Například celkový objem podávané kompozice je vhodně upraven tak, že poskytuje subjektu cílovou dávku protilátky v množství 3,0 mg/kg, 3,5 mg/kg, 4,0 mg/kg, 4,5 mg/kg, 5,0 mg/kg, 5,5 mg/kg, 6,0 mg/kg, 6,5 mg/kg, 7,0 mg/kg, 7,5 mg/kg, 8,0 mg/kg, 8,5 mg/kg nebo 9,0 mg/kg tělesné hmotnosti subjektu na podání.
Celková dávka protilátky anti-IL-12/IL-23p40, která má být podávána subjektu na podání, může být podávána intravenózní infúzí po dobu asi 30 minut až 180 minut, s výhodou 60 minut až 120 minut, jako je 30 minut, 60 minut, 90 minut, 120 minut, 150 minut nebo 180 minut.
- 31 CZ 38255 U1
V ještě dalším exemplárním režimu poskytování bezpečného a účinného léčení závažně aktivní UC u subjektu, který to potřebuje, celková dávka asi 90 mg protilátky anti-IL-12/IL-23p40 je podávána subkutánně subjektu na podání. Například celkový objem podávané kompozice je vhodně upraven tak, že poskytuje subjektu cílovou dávku protilátky v množství 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg nebo 140 mg na podání. Cílová dávka na podání může být podávána v jedné subkutánní injekci nebo ve více subkutánních injekcích, jako je 1, 2, 3, 4, 5 nebo více subkutánních injekcích.
Celková dávka protilátky anti-IL-12/IL-23p40 může být podávána jednou denně, jednou týdně, jednou měsíčně, jednou každých šest měsíců atd. po dobu jednoho dne, jednoho týdne, jednoho měsíce, šesti měsíců, 1 roku, 2 let nebo déle. Subjektu, který to potřebuje, může být podáváno více podání protilátky anti-IL-12/IL-23p40, každého v celkové dávce popsané v tomto dokumentu.
Lékové formy (kompozice) vhodné pro vnitřní podávání obecně obsahují od asi 0,001 miligramu do asi 500 miligramů aktivní složky na jednotku nebo nádobku.
Pro parenterální podávání může být protilátka připravena do lékové formy jako roztok, suspenze, emulze, částice, prášek nebo lyofilizovaný prášek ve spojení s nebo odděleně poskytovaný s farmaceuticky přijatelným parenterálním vehikulem. Příklady takových vehikul jsou voda, fyziologický roztok chloridu sodného, Ringerův roztok, roztok dextrózy a 1 až 10% lidský sérový albumin. Také mohou být použity lipozómy a nevodná vehikula, jako jsou netuhnoucí oleje. Vehikulum nebo lyofilizovaný prášek může obsahovat aditiva, která udržují izotonicitu (např. chlorid sodný, mannitol) a chemickou stabilitu (např. pufry a konzervanty). Přípravek je sterilizován známými nebo vhodnými technikami.
Vhodné farmaceutické nosiče jsou popsány v nejnovějším vydání Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, standardní referenční učebnici v této oblasti.
Mnoho známých a vyvinutých způsobů může být použito podle předkládaného řešení pro podávání farmaceuticky účinných množství protilátky IL- 12/IL-23p40. Protilátky proti IL- 12/IL-23p40 nebo IL-23 podle předkládaného řešení mohou být dodávány v nosiči, jako roztok, emulze, koloid nebo suspenze nebo jako suchý prášek, použitím jakýchkoliv z různých zařízení a způsobů vhodných pro podávání inhalací nebo jinými způsoby popsanými zde nebo známými ve stavu techniky.
Přípravky pro parenterální podávání mohou obsahovat jako běžné pomocné látky sterilní vodu nebo fyziologický roztok chloridu sodného, polyalkylenglykoly, jako je polyethylenglykol, oleje rostlinného původu, hydrogenované naftaleny a podobně. Vodné nebo olejové suspenze pro injekce mohou být připraveny použitím vhodného emulgátoru nebo zvlhčovadla a suspendačního činidla podle známých způsobů. Činidla pro injekci mohou být netoxická, neorálně podávatelná zřeďovací činidla, jako je vodný roztok, sterilní injikovatelný roztok nebo suspenze v rozpouštědle. Jako použitelné vehikulum nebo rozpouštědlo je možná voda, Ringerův roztok, izotonický roztok chloridu sodného atd. s tím, že jako běžné rozpouštědlo nebo suspendační rozpouštědlo může být použit sterilní netěkavý olej. Pro tyto účely může být použit jakýkoliv druh netěkavého oleje a mastné kyseliny, včetně přirozených nebo syntetických nebo polosyntetických mastných olejů nebo mastných kyselin, přirozených nebo syntetických nebo polosyntetických mono- nebo di- nebo tri-glyceridů. Parenterální podávání je v oboru známé a zahrnuje, ale není omezeno na běžné způsoby injekcí, bezjehlová injekční zařízení s tlakovým plynem, jak je popsáno v US patentu č. 5 851 198, a laserové perforační zařízení, jak je popsáno v US patentu č. 5 839 446, přičemž tyto dokumenty jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.
Alternativní dodávání
Řešení se dále týká podávání protilátky proti IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 parenterálním, subkutánním, intramuskulárním, intravenózním, intrartikulárním, intrabronchiálním, intraabdominálním, intrakapsulálním, intrakartilaginózním, intrakavitálním, intraceliálním,
- 32 CZ 38255 U1 intracerebelámím, intracerebroventrikulámím, intrakolickým, intracervikálním, intragastrickým, intrahepatickým, intramyokardiálním, intraosteálním, intrapelvickým, intraperikardiálním, intraperitoneálním, intrapleurálním, intraprostatickým, intrapulmonálním, intrarektálním, intrarenálním, intraretinálním, intraspinálním, intrasynoviálním, intratorakálním, intrauterinním, intravesikálním, intralesionálním, bolusovým, vaginálním, rektálním, bukálním, sublingválním, intranasálním nebo transdermálním způsobem. Kompozice protilátky anti-IL-12/IL-23p40 nebo IL-23 může být připravena pro použití pro parenterální (subkutánní, intramuskulární nebo intravenózní) nebo jakékoliv jiné podávání, zejména ve formě kapalných roztoků nebo suspenzí, pro použití ve vaginálním nebo rektálním podávání, zejména v polotuhých formách, jako je ale bez omezení na krémy a čípky, pro bukální nebo sublingvální podávání, jako je, ale bez omezení na formu tablet nebo kapslí, nebo intranasálně, jako je, ale bez omezení na formu prášků, nosních kapek nebo aerosolů nebo určitých činidel, nebo transdermálně, jako je, ale bez omezení na gel, mast, pleťové mléko, suspenzi nebo náplasťový dodávací systém s chemickými posilovači, jako je dimethylsulfoxid, aby se buď upravila struktura kůže, nebo aby se zvýšila koncentrace léku v transdermální náplasti (Junginger a kol. v knize „Drug Permeation Enhancement“, Hsieh, D. S., editoři, str. 59-90, Marcel Dekker, Inc. New York 1994, přičemž tato publikace je citována náhradou za přenesení jejího obsahu do tohoto textu), nebo s oxidačními činidly, která umožňují aplikaci přípravků obsahujících proteiny a peptidy na kůži (WO 98/53847), nebo aplikacemi elektrických polí, aby se vytvořily dočasné transportní cesty, jako je elektroporace, nebo aby se zvýšila pohyblivost nabitých léků přes kůži, jako je iontoforéza, nebo aplikací ultrazvuku, jako je sonoforéza (US patenty č. 4 309 989 a 4 767 402) (výše uvedené publikace jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu).
Dále jsou popsána provedení tohoto řešení.
Toto řešení se také týká dále uvedených provedení, která nemají omezující charakter.
1. Způsob léčení středně těžké až těžké aktivní vředové kolitidy (UC) u subjektu, který takové léčení potřebuje, při němž se subjektu podává farmaceutická kompozice, která obsahuje klinicky prokázané bezpečné a klinicky prokázané účinné množství protilátky proti IL-12/IL-23p40, přičemž protilátka obsahuje variabilní oblast těžkého řetězce a variabilní oblast lehkého řetězce, přičemž variabilní oblast těžkého řetězce obsahuje: sekvenci aminokyselin oblasti určující komplementaritu těžkého řetězce 1 (CDRH1) podle SEQ ID NO:l; sekvenci aminokyselin CDRH2 podle SEQ ID NO:2 a sekvenci aminokyselin CDRH3 podle SEQ ID NO:3; a variabilní oblast lehkého řetězce obsahuje: sekvenci aminokyselin oblasti určující komplementaritu lehkého řetězce 1 (CDRL1) podle SEQ ID NO:4; sekvenci aminokyselin CDRL2 podle SEQ ID NO:5 a sekvenci aminokyselin CDRL3 podle SEQ ID NO:6.
2. Způsob podle provedení 1, při němž protilátka obsahuje variabilní oblast těžkého řetězce se sekvencí aminokyselin podle SEQ ID NO:7 a variabilní oblast lehkého řetězce se sekvencí aminokyselin podle SEQ ID NO:8.
3. Způsob podle provedení 1, při němž protilátka obsahuje sekvenci aminokyselin těžkého řetězce podle SEQ ID NO: 10 a sekvenci aminokyselin lehkého řetězce podle SEQ ID NO: 11.
4. Způsob podle kteréhokoliv z provedení 1 až 3, při němž se protilátka podává subjektu intravenózně, přednostně v 0. týdnu léčení, v dávce asi 6,0 mg/kg tělesné hmotnosti subjektu nebo 130 mg na podání.
5. Způsob podle kteréhokoliv z provedení 1 až 4, při němž se protilátka dále subjektu podává subkutánně, přednostně v 8. týdnu léčení, v dávce asi 90 mg na podání.
6. Způsob podle kteréhokoliv z provedení 1 až 5, při němž u subjektu dříve selhala alespoň jedna terapie zvolená ze souboru sestávajícího z anti-TNF, vedolizumabu, kortikosteroidů, azathioprinu
- 33 CZ 38255 U1 (AZA) a 6-merkaptopurinu (6-MP) nebo dříve subjekt takovou alespoň jednu terapii netoleroval nebo subjekt vykazoval závislost na kortikosteroidech.
7. Způsob podle provedení 5, při němž se protilátka podává v udržovací dávce každých 8 týdnů po léčení v 8. týdnu nebo každých 12 týdnů po léčení v 8. týdnu.
8. Způsob podle provedení 7, při němž je subjekt respondérem na léčení protilátkou a je identifikován jako mající klinickou remisi na základě alespoň jedné z globální definice a US definice do 16. týdne, přednostně 8. týdne, výhodněji 2. týdne léčení a klinická remise trvá alespoň 44 týdnů po 0. týdnu.
9. Způsob podle provedení 8, při němž je subjekt v klinické remisi bez kortikosteroidů alespoň 44 týdnů po 0. týdnu.
10. Způsob podle provedení 7, při němž je subjekt respondérem na léčení protilátkou a je identifikován jako mající endoskopické hojení trvající alespoň 44 týdnů po 0. týdnu.
11. Způsob podle provedení 7, při němž je subjekt respondérem na léčení protilátkou a je identifikován jako dosahující klinické odpovědi na základě endoskopického subskóre Mayo trvající alespoň 44 týdnů po 0. týdnu.
12. Způsob podle provedení 7, při němž je subjekt respondérem na léčení protilátkou a je identifikován jako mající změnu oproti výchozí hodnotě skóre podle Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) trvající alespoň 44 týdnů po 0. týdnu.
13. Způsob podle provedení 7, při němž je subjekt respondérem na léčení protilátkou a je identifikován jako mající slizniční hojení trvající alespoň 44 týdnů po 0. týdnu.
14. Způsob podle provedení 7, při němž je subjekt respondérem na léčení protilátkou a je identifikován jako mající pokles z výchozí hodnoty skóre Mayo trvající alespoň 44 týdnů po 0. týdnu.
15. Způsob podle provedení 7, při němž je subjekt respondérem na léčení protilátkou a je identifikován jako mající normalizaci jednoho nebo více biomarkerů zvolených ze souboru sestávajícího z C-reaktivního proteinu, fekálního laktoferinu a fekálního kalprotektinu trvající alespoň 44 týdnů po 0. týdnu.
16. Způsob podle provedení 7, při němž je subjekt v klinické odpovědi určené podle poklesu z výchozí hodnoty skóre Mayo o >30 % a >3 body a poklesu >1 bod z výchozí hodnoty subskóre rektálního krvácení nebo subskóre rektálního krvácení 0 nebo 1 trvající alespoň 44 týdnů po 0. týdnu.
17. Způsob léčení středně těžké až těžké aktivní vředové kolitidy (UC) u subjektu, který takové léčení potřebuje, při němž se:
a. subjektu intravenózně podává protilátka proti IL-12/IL-23p40 v první farmaceutické kompozici v dávce asi 6,0 mg/kg tělesné hmotnosti subjektu, nebo 130 mg na podání v 0. týdnu léčení a
b. subjektu subkutánně podává protilátka proti IL-12/IL-23p40 ve druhé farmaceutické kompozici v dávce 90 mg na podání, přednostně v 8. týdnu léčení, přičemž protilátka obsahuje variabilní oblast těžkého řetězce a variabilní oblast lehkého řetězce, přičemž variabilní oblast těžkého řetězce obsahuje: sekvenci aminokyselin oblasti určující komplementaritu těžkého řetězce 1 (CDRH1) podle SEQ ID NO: 1; sekvenci aminokyselin CDRH2 podle SEQ ID NO:2 a sekvenci aminokyselin CDRH3 podle SEQ ID NO:3 a variabilní
- 34 CZ 38255 U1 oblast lehkého řetězce obsahuje: sekvenci aminokyselin oblasti určující komplementaritu lehkého řetězce 1 (CDRL1) podle SEQ ID NO:4; sekvenci aminokyselin CDRL2 podle SEQ ID NO:5 a sekvenci aminokyselin CDRL3 podle SEQ ID NO:6; a přičemž u subjektu dříve selhala alespoň jedna terapie zvolená ze souboru sestávajícího z anti-TNF, vedolizumabu, kortikosteroidů, azathioprinu (AZA) a 6-merkaptopurinu (6-MP) nebo subjekt dříve takovou alespoň jednu terapii netoleroval nebo subjekt vykazoval závislost na kortikosteroidech.
18. Způsob podle provedení 17, při němž protilátka obsahuje variabilní oblast těžkého řetězce se sekvencí aminokyselin podle SEQ ID NO:7 a variabilní oblast lehkého řetězce se sekvencí aminokyselin podle SEQ ID NO:8.
19. Způsob podle provedení 17, při němž protilátka obsahuje sekvenci aminokyselin těžkého řetězce podle SEQ ID NO: 10 a sekvenci aminokyselin lehkého řetězce podle SEQ ID NO: 11.
20. Způsob podle kteréhokoliv z provedení 1 až 19, při němž farmaceutická kompozice na intravenózní podávání dále obsahuje roztok obsahující 10 mM L-histidinu, 8,5 % (hmotn./objem) sacharózy, 0,04 % (hmotn./objem) polysorbátu 80, 0,4 mg/ml L-methioninu a 20 μg/ml dehydrátu dvojsodné soli EDTA, pH 6,0.
21. Způsob podle kteréhokoliv z provedení 1 až 20, při němž farmaceutická kompozice na subkutánní podávání dále obsahuje roztok obsahující 6,7 mM L-histidinu, 7,6% (hmotn./objem) sacharózy, 0,004% (hmotn./objem) polysorbátu 80, pH 6,0.
22. Způsob podle kteréhokoliv z provedení 1 až 21, při němž je subjekt respondérem na léčení protilátkou a je identifikován jako mající klinickou remisi na základě alespoň jedné z globální definice a US definice do 16. týdne, přednostně do 8. týdne, výhodněji do 2. týdne léčení.
23. Způsob podle kteréhokoliv z provedení 1 až 22, při němž je subjekt respondérem na léčení protilátkou a je identifikován jako mající endoskopické hojení do 16. týdne, přednostně do 8. týdne, výhodněji do 2. týdne léčení.
24. Způsob podle kteréhokoliv z provedení 1 až 23, při němž je subjekt respondérem na léčení protilátkou a je identifikován jako dosahující klinické odpovědi na základě endoskopického subskóre Mayo do 16. týdne, přednostně do 8. týdne, výhodněji do 2. týdne léčení.
25. Způsob podle kteréhokoliv z provedení 1 až 24, při němž je subjekt respondérem na léčení protilátkou a je identifikován jako mající změnu oproti výchozí hodnotě skóre Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) do 16. týdne, přednostně do 8. týdne, výhodněji do 2. týdne léčení.
26. Způsob podle kteréhokoliv z provedení 1 až 25, při němž je subjekt respondérem na léčení protilátkou a je identifikován jako mající slizniční hojení do 16. týdne, přednostně do 8. týdne, výhodněji 2. týdne léčení.
27. Způsob podle kteréhokoliv z provedení 1 až 26, při němž je subjekt respondérem na léčení protilátkou a je identifikován jako mající pokles z výchozí hodnoty skóre Mayo do 16. týdne, přednostně do 8. týdne, výhodněji do 2. týdne léčení.
28. Způsob podle kteréhokoliv z provedení 1 až 27, při němž je subjekt respondérem na léčení protilátkou a je identifikován jako mající normalizaci jednoho nebo více z biomarkerů zvolených ze souboru sestávajícího z C-reaktivního proteinu, fekálního laktoferinu a fekálního kalprotektinu do 16. týdne, přednostně do 8. týdne, výhodněji do 2. týdne léčení.
- 35 CZ 38255 U1
29. Způsob podle kteréhokoliv z provedení 1 až 28, při němž je subjekt v klinické odpovědi, jak je stanovena podle snížení z výchozí hodnoty skóre Mayo o >30 % a >3 body a snížení >1 bod z výchozí hodnoty subskóre rektálního krvácení nebo subskóre rektálního krvácení 0 nebo 1 do 16. týdne, přednostně do 8. týdne, výhodněji do 2. týdne léčení.
30. Způsob podle kteréhokoliv z provedení 17 až 21, při němž subjekt není respondérem na léčení protilátkou do 8. týdne a je respondérem na léčení do 16. týdne léčení.
31. Způsob léčení středně těžké až těžké vředové kolitidy (UC) u subjektu, který takové léčení potřebuje, při němž se
a. subjektu intravenózně podává protilátka proti IL-12/IL-23p40 v první farmaceutické kompozici v dávce asi 6,0 mg/kg tělesné hmotnosti subjektu nebo 130 mg na podání v 0. týdnu léčení a
b. subjektu subkutánně podává protilátka proti IL-12/IL-23p40 ve druhé farmaceutické kompozici v dávce 90 mg na podání, přednostně v 8. týdnu léčení, přičemž protilátka obsahuje variabilní oblast těžkého řetězce a variabilní oblast lehkého řetězce, přičemž variabilní oblast těžkého řetězce obsahuje sekvenci aminokyselin oblasti určující komplementaritu těžkého řetězce 1 (CDRH1) podle SEQ ID NO: 1, sekvenci aminokyselin CDRH2 podle SEQ ID NO: 2 a sekvenci aminokyselin CDRH3 podle SEQ ID NO:3 a variabilní oblast lehkého řetězce obsahuje: sekvenci aminokyselin oblasti určující komplementaritu lehkého řetězce 1 (CDRL1) podle SEQ ID NO: 4, sekvenci aminokyselin CDRL2 podle SEQ ID NO:5 a sekvenci aminokyselin CDRL3 podle SEQ ID NO:6, načež následuje udržovací terapie, přičemž při udržovací terapii se subjektu subkutánně podává protilátka proti IL-12/IL-23p40 v dávce 90 mg na podání, jednou každých 8 týdnů nebo jednou každých 12 týdnů a přičemž udržovací terapie je poskytována 44 týdnů.
32. Farmaceutická kompozice protilátky proti IL-12/IL23p40 obsahující protilátku a obal obsahující jednu nebo více součástí s údaji o vlastnostech farmaceutického produktu uváděnými v příloze I, jako jsou data z randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované klinické studie na dospělých mužích a ženách se středně těžkou až těžkou aktivní vředovou kolitidou (UC), přičemž protilátka obsahuje:
(i) variabilní oblast těžkého řetězce a variabilní oblast lehkého řetězce, přičemž variabilní oblast těžkého řetězce obsahuje sekvenci aminokyselin oblasti určující komplementaritu těžkého řetězce 1 (CDRH1) podle SEQ ID NO: 1, sekvenci aminokyselin CDRH2 podle SEQ ID NO: 2 a sekvenci aminokyselin CDRH3 podle SEQ ID NO:3 a variabilní oblast lehkého řetězce obsahuje: sekvenci aminokyselin oblasti určující komplementaritu lehkého řetězce 1 (CDRL1) podle SEQ ID NO: 4, sekvenci aminokyselin CDRL2 podle SEQ ID NO:5 a sekvenci aminokyselin CDRL3 podle SEQ ID NO:6 a (ii) variabilní oblast těžkého řetězce se sekvencí aminokyselin podle SEQ ID NO:7 a variabilní oblast lehkého řetězce se sekvencí aminokyselin podle SEQ ID NO: 8 nebo (iii) těžký řetězec se sekvencí aminokyselin podle SEQ ID NO:10 a lehký řetězec se sekvencí aminokyselin podle SEQ ID NO: 11.
33. Způsob prodeje farmaceutického produktu obsahujícího ustekinumab, jehož součástí je výroba ustekinumabu; propagace, že je terapie obsahující ustekinumab bezpečná a účinná na léčení subjektu s vředovou kolitidou, přičemž provádění stupňů a) a b) vede u zdravotnického profesionála (HCP) k pořízení farmaceutického produktu, a tím k prodeji farmaceutického produktu.
- 36 CZ 38255 U1
Když máme obecně popsané řešení, bude toto řešení snáze pochopitelné s odkazem na následující příklady, které jsou poskytovány jako ilustrace a nejsou zamýšleny jako omezení. Další podrobnosti řešení jsou ilustrovány následujícími neomezujícími příklady.
Příklady uskutečnění technického řešení
Příklad 1: Úvodní studie ustekinumabu v léčení vředové kolitidy u lidí
Byla provedena následující multicentrická, náhodně rozdělená, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie u dospělých mužů a žen se středně až závažně aktivní vředovou kolitidou (UC): Fáze 3, náhodně rozdělená, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, s paralelními skupinami, multicentrická studie pro hodnocení bezpečnosti a účinnosti úvodního a udržovacího léčení ustekinumabem u pacientů se středně až závažně aktivní vředovou kolitidou
Celkový logický základ
Studie byla provedena, aby se vyhodnotila účinnost intravenózního (IV) podávání ustekinumabu u pacientů se středně až závažně aktivní vředovou kolitidou, kteří vykazovali neodpovídající reakci nebo selhání z hlediska tolerance běžné (kortikosteroidy nebo 6-merkaptopurin/azathioprin [6-MP/AZA]) nebo biologické terapie (antagonista TNF a/nebo antagonista integrinu, vedolizumab). Pacienti dostávali jedinou 130 mg, jedinou 6 mg/kg intravenózní dávku nebo placebo v 0. týden. Pacienti, kteří nevykazovali žádnou klinickou reakci v 8. týdnu, dostali další intravenózní nebo subkutánní (SC) dávku v 8. týdnu.
Cíle
Primární cíle studie zahrnovaly (1) vyhodnocení účinnosti ustekinumabu ve vyvolání klinické remise u pacientů se středně až závažně aktivní UC a (2) hodnocení bezpečnosti intravenózního ustekinumabu u pacientů se středně až závažně aktivní UC.
Sekundární cíle studie zahrnovaly (1) hodnocení účinnosti intravenózního ustekinumabu v úvodním endoskopickém hojení (tj. zlepšení endoskopického vzhledu sliznice) u pacientů se středně až závažně aktivní UC, (2) hodnocení účinnosti intravenózního ustekinumabu ve vyvolání klinické reakce u pacientů se středně až závažně aktivní UC, (3) hodnocení vlivu intravenózního ustekinumabu na kvalitu života související se zdravím specifickou pro konkrétní onemocnění, (4) hodnocení účinnosti léčení ustekinumabem na zahojení sliznice (tj. endoskopické zahojení a histologické zahojení), (5) hodnocení účinnosti úvodního léčení intravenózním ustekinumabem podle stavu selhání biologické terapie a (6) hodnocení farmakokinetiky (PK), imunogennosti a farmakodynamiky (PD) úvodního léčení ustekinumabem u pacientů se středně až závažně aktivní UC, včetně změn v C-reaktivním proteinu (CRP), kalprotektinu ve stolici, laktoferinu ve stolici a dalších PD biomarkerů.
Vyšetřovací cíle studie zahrnovaly (1) hodnocení reakce použitím skóre Mayo bez dílčího skóre globálního hodnocení ošetřujícího lékaře (PGA) a (2) hodnocení výsledků ve skóre Bristolské škály tvaru stolice (BSFS).
Návrh experimentu
Program vývoje fáze 3 pro ustekinumab zahrnoval 2 oddělené studie, úvodní studii a udržovací studii. V úvodní studii byli pacienti náhodně rozděleni v 0. týdnu do jedné ze tří léčených skupin: placebo, nízká dávka ustekinumabu a vysoká dávka ustekinumabu. V 8. týdnu byli všichni pacienti hodnoceni z hlediska primárního koncového bodu klinické remise a klinické reakce. Pacienti, kteří dosáhli klinické reakce v 8. týdnu byli způsobilí pro vstup do udržovací studie. Pacienti, kteří nedosáhli klinické reakce v 8. týdnu dostali druhou dávku ustekinumabu v 8. týdnu léčení.
- 37 CZ 38255 U1
V 16. týdnu byli pacienti, kteří nedosáhli klinické reakce v 8. týdnu, opětovně hodnoceni z hlediska klinické reakce. Pacienti, kteří dosáhli klinické reakce v 16. týdnu byli způsobilí pro vstup do udržovací studie. Pacienti, kteří nedosáhli klinické reakce v 16. týdnu, nebyli způsobilí vstoupit do udržovací studie a měli bezpečnostní sledovací návštěvu přibližně 20 týdnů po jejich poslední dávce studovaného činidla (8. týden).
Pacienti, kteří byli v klinické reakci na intravenózní ustekinumab během úvodu zahrnovali primární populaci v udržovací studii. Udržovací studie je náhodně rozdělená studie vysazení navržená tak, aby se vyhodnotilo udržovací léčení použitím subkutánního ustekinumabu a v současnosti stále probíhá.
Dávka a podávání
Pacienti dostávali jedinou intravenózní dávku ustekinumabu nebo placeba v 0, týdnu studie. Úvodní studie protilátek s podávanými dávkami jsou následující:
• Ustekinumab v nízké fixní dávce 130 mg • Ustekinumab ve vysoké dávce založené na rozsahu hmotnosti ~6 mg/kg:
o Ustekinumab 260 mg (tělesná hmotnost < 55 kg) o Ustekinumab 390 mg (tělesná hmotnost > 55 kg, ale < 85 kg) o Ustekinumab 520 mg (tělesná hmotnost > 85 kg)
Pacienti, kteří nevykazovali klinickou reakci, dostali druhou dávku ustekinumabu v 8. týdnu. Studované protilátky s druhými podávanými dávkami jsou následující:
• Pacienti, kteří byli náhodně rozděleni do skupiny s placebem v 0. týdnu, dostali dávku ustekinumabu ~6 mg/kg intravenózně + placebo subkutánně (aby se uchovalo zaslepení) v 8. týdnu.
• Pacienti, kteří byli náhodně rozděleni do skupiny s ustekinumabem v 0. týdnu, dostali 1 dávku ustekinumabu 90 mg subkutánně + placebo intravenózně (aby se uchovalo zaslepení) v 8. týdnu.
Hodnocení bezpečnosti
Bezpečnost byla hodnocena na základě AE a výsledků klinických laboratorních testů (tj. hematologie a chemie séra). Nežádoucí příhody byly buď dobrovolně hlášeny pacientem, nebo byly získány prostřednictvím dotazování pacientů nepřímým způsobem při návštěvách během studie. Hodnocení bezpečnosti zahrnovalo následující klinické laboratorní testy:
• Hematologie: Hemoglobin (Hb), hematokrit, počet červených krvinek, počet bílých krvinek (WBC) a destičky.
• Chemie séra: Sodík, draslík, chloridy, dusík močoviny v krvi (BUN), kreatinin, aspartát aminotransferáza (AST), alanin aminotransferáza (ALT), celkový a přímý bilirubin, alkalická fosfatáza, vápník, fosfáty, albumin, celkové proteiny.
• Vyšetřování: Sérologie na protilátku pro virus lidské imunitní nedostatečnosti, sérologie na protilátku pro virus hepatitidy C (HCV), sérologie na protilátku pro virus
- 38 CZ 38255 U1 hepatitidy B (HBV), povrchový antigen hepatitidy B, povrchovou protilátku HBV (anti-HB) a jádro protilátek HBV celkem (anti-HBc), test QuantiFERON-TB Gold, těhotenství (β lidský choriogonadotropin [β-HCG]).
Farmakokinetika
Vzorky krve pro měření koncentrací ustekinumabu v séru byly odebrány v 0. týdnu (před a po infúzi) a 2., 4. a 8. týdnu. Analýzy koncentrací ustekinumabu v séru byly provedeny použitím ověřené metody elektrochemiluminiscenčního imunotestu (ECLIA) pomocí platformy Meso Scale Discovery (MSD®) (Gaithersburg, MD, USA). Nejnižší kvantifikovatelná koncentrace ve vzorku pro metodu ECLIA použitím platformy MSD byla 0,1688 pg/ml.
Imunogennost
Protilátky proti ustekinumabu byly hodnoceny použitím vzorků séra odebraných od všech pacientů. Analýzy protilátek proti ustekinumabu byly provedeny použitím ověřeného, vůči léku tolerantního, elektrochemiluminiscenčního imunotestu (ECLIA), ve kterém byl ustekinumab použit pro vychytávání a zjišťování vyvolaných imunitních reakcí na ustekinumab. Titry protilátky byly stanoveny pro všechny pacienty, kteří měli protilátky proti ustekinumabu a byl stanoven stav neutralizující protilátky (Nab) vzorků pozitivních na protilátku proti léku.
Hodnocení účinnosti
Hodnocení účinnosti byla zaznamenávána v průběhu celé studie. Skóre Mayo a částečné skóre Mayo, endoskopický index závažnosti vředové kolitidy (UCEIS), Bristolská škála tvaru stolice (BSFS), C-reaktivní protein (CRP), laktoferin ve stolici, kalprotektin ve stolici, dotazník pro zánětlivé onemocnění střev (IBDQ), 36bodový krátký formulář zdravotního průzkumu (SF-36) a dotazník o zdraví EuroQoL-5D byly všechny vyhodnoceny, aby se stanovila účinnost. Kritéria účinnosti byla definována následovně:
• Klinická remise (globální návrhy): Skóre Mayo < 2 body s žádným jednotlivým sub skóre > 1.
• Klinická remise (návrhy podle USA): absolutní počet stolice < 3, subskóre krvácení z konečníku 0 a subskóre endoskopie Mayo 0 nebo 1.
• Klinická reakce: snížení ve skóre Mayo od úvodního základního stavu o > 30 % a > 3 body buď se snížením od základního stavu v subskóre krvácení z konečníku > 1, nebo subskóre krvácení z konečníku 0 nebo 1.
• Endoskopické zahojení (tj. zlepšení v endoskopickém vzhledu sliznice). Subskóre endoskopie Mayo 0 nebo 1.
• Histologické zahojení: založené na skóre Geboes a je definováno jako 0 až < 5 % neutrofilů v epitelu a žádná destrukce krypt a žádné eroze, vytváření vředů nebo granulace.
• Zahojení sliznice: jak endoskopické zahojení, tak histologické zahojení.
• Normální nebo neaktivní onemocnění sliznice: Endoskopické subskóre Mayo 0.
• Symptomatická remise: Subskóre Mayo frekvence stolice 0 nebo 1 a subskóre
M ayo krvácení z konečníku 0.
- 39 CZ 38255 U1 • Normalizace koncentrace CRP: Koncentrace CRP < 3 mg/l.
• Normalizace koncentrace laktoferinu ve stolici: koncentrace laktoferinu ve stolici < 7,24 gg/g.
• Normalizace koncentrace kalprotektinu ve stolici: koncentrace kalprotektinu ve stolici <250 mg/kg.
• Reakce v upraveném skóre Mayo:
oDefinice 1: snížení upraveného skóre Mayo o > 2 body a > 35 % a buď snížení subskóre krvácení z konečníku o > 1, nebo subskóre krvácení z konečníku 0 nebo 1.
oDefinice 2: snížení upraveného skóre Mayo o > 2 body a > 30 % a buď snížení subskóre krvácení z konečníku o > 1, nebo skóre krvácení z konečníku 0 nebo 1.
Výsledky bezpečnosti
Dávky intravenózního ustekinumabu jak ~6 mg/kg, tak 130 mg byly obecně dobře tolerovány s bezpečnostním profilem, který byl obecně srovnatelný s placebem až do 8. týdne. Z 960 pacientů v souboru analýzy bezpečnosti byly do 8. týdne zaznamenány 1 nebo více AE vzniklých v souvislosti s léčením pro 50,0 %, 41,4 % a 48,0 % pacientů ve skupinách ~6 mg/kg, 130 mg a s placebem. Až do 8. týdnu byly závažné nežádoucí účinky (SAE) byly uváděny pro 3,1 %, 3,7 % a 6,6 % pacientů ve skupinách ~6 mg/kg, 130 mg a s placebem.
AE během 1 hodiny infúze byly 0,9% , 2,2 % a 1,9 % ve skupinách ~6 mg/kg, 130 mg a s placebem.
Podíly pacientů 1 nebo více infekcemi byly 15,3 %, 15,9 % a 15,0 % ve skupinách ~6 mg/kg, 130 mg a s placebem. Závažné infekce byly uváděny pro 0,3 %, 0,6 % a 1,3 % pacientů ve skupinách ~6 mg/kg, 130 mg a s placebem.
Farmakokinetické výsledky
Vzorky séra byly odebrány v 0. týdnu (před podáváním), 0. týdnu (1 hodinu po podání), 2. týdnu, 4. týdnu a 8. týdnu. Pro pacienty náhodně rozdělené pro léčení ustekinumabem byla podávána jedna intravenózní infúze ustekinumabu buď jako stupňovaná dávka vztažená na hmotnost ~6 mg/kg (tj. 260 mg pro pacienty s tělesnou hmotností < 55 kg, 390 mg pro pacienty s tělesnou hmotností > 55 kg a < 85 kg nebo 520 mg pro pacienty s tělesnou hmotností > 85 kg), nebo jako fixní dávka 130 mg. Když vezmeme v úvahu, že medián tělesné hmotnosti pacientů ve skupině se 130 mg byla 72 kg, dávka ustekinumabu 130 mg odpovídala ~2 mg/kg vztaženo na kilogram. Tak byla v průměru expozice ustekinumabu ve skupině ~6 mg/kg přibližně 3násobná oproti té, kterou měla skupina 130 mg. V souladu s tímto očekáváním byly po jednom intravenózním podání ustekinumabu ~6 mg/kg nebo 130 mg mediánové koncentrace ustekinumabu v séru přibližně přímo úměrné dávce ve všech časových okamžicích odběru vzorků až do 8. týdne. Mediánové vrcholné koncentrace ustekinumabu v séru, které byly pozorovány 1 hodinu po skončení infúze v 0. týdnu, byly 127,0 pg/ml a 43,16 pg/ml pro skupiny ~6 mg/kg a 130 mg. V 8. týdnu, čase primárního koncového body účinnosti, byly mediánové koncentrace ustekinumabu v séru 8,59 pg/ml a 2,51 pg/ml pro skupiny ~6 mg/kg and 130 mg.
Pacienti, kteří nebyli v klinické reakci v 8. týdnu po podání placeba intravenózně v 0. týdnu, dostali ustekinumab ~6 mg/kg intravenózně v 8. týdnu, zatímco pacienti, kteří nebyli v klinické reakci v 8. týdnu po podání ustekinumabu intravenózně v 0. týdnu, dostali ustekinumab 90 mg subkutánně v 8. týdnu. Mezi pacienty, kteří dostali placebo intravenózně v 0. týdnu a kteří následně dostali ustekinumab ~6 mg/kg intravenózně v 8. týdnu, byla mediánová koncentrace ustekinumabu
- 40 CZ 38255 U1 v séru v 16. týdnu (8 týdnů po intravenózní dávce ustekinumabu) mírně vyšší než ta, která byla pozorována v 8. týdnu (mezi pacienty, kteří dostávali ustekinumab ~6 mg/kg intravenózně v 0. týdnu [10,51 μg/ml oproti 8,59 μg/ml]). Mezi pacienty, kteří dostali ustekinumab 90 mg subkutánně v 8. týdnu (po jejich počáteční intravenózní dávce ustekinumabu v 0. týdnu), byla mediánová koncentrace ustekinumabu v séru v 16. týdnu mírně vyšší u pacientů, kteří dostali ustekinumab ~6 mg/kg intravenózně v 0. týdnu v porovnání s těmi, kteří dostali ustekinumab 130 mg v 0. týdnu (1,92 μg/ml oproti 1,59 μg/ml).
Výsledky imunogennosti
Ze 635 pacientů ve skupinách s ustekinumabem s vhodnými vzorky pro hodnocení protilátek proti ustekinumabu byli 4 (0,6 %) pacienti pozitivní na protilátky proti ustekinumabu až do 8. týdne. Z těchto 4 pacientů byli 2 (50 %) pozitivní z hlediska NAb.
Z 822 pacientů, kteří dostali ustekinumab v jakémkoliv čase až do 16. týdne, a měli vhodné vzorky pro hodnocení protilátek proti léku (ADA), 18 pacientů (2,2 %) bylo pozitivních z hlediska protilátek proti ustekinumabu až do konečné bezpečnostní návštěvy. Z nich byli 4 z 15 pacientů (26,7 %) pozitivní z hlediska NAb mezi těmi hodnotitelnými z hlediska NAb až do konečné bezpečnostní návštěvy. Mezi pacienty, kteří dostali ustekinumab 90 mg subkutánně v 8. týdnu, byl výskyt protilátek proti ustekinumabu až do 16. týdne číselně větší ve skupině 130 mg intravenózně ^ 90 mg subkutánně v porovnání se skupinou ~6 mg/kg intravenózně ^ 90 mg subkutánně (4,5 % [6 ze 132 pacientů] oproti 1,0 % [1 ze 101 pacientů]).
Výsledky účinnosti
Klinická remise v 8. týdnu - Globální definice
V 8. týdnu významně větší podíly pacientů ve skupinách ~6 mg/kg a 130 mg dosáhly klinické remise (15,5 % a 15,6 %) v porovnání s pacienty ve skupině s placebem (5,3 %, p < 0,001 pro obě porovnání, tabulka 1).
Tabulka 1. Počet pacientů v klinické remisi (globální definice) v 8. týdnu
Ustekinumab intravenózně
Placebo intravenózně 130 mg 6 mg/kg Kombinováno
Soubor analýzy primární účinnosti 319 320 322 642
8. týden (N) 319 320 322 642
Pacienti v klinické remisi 17 (5,3 %) 50 (15,6 %) 50 (15,5 %) 100 (15,6 %)
Upravený rozdíl v léčení 10,3 10,2 10,2
(97,5 % CI) (5,7, 14,9) (5,6, 14,8) (6,6, 13,9)
hodnota p < 0,001 < 0,001 < 0,001
N = počet pacientů, CI = interval spolehlivosti
Klinická remise v 8. týdnu - Definice podle USA
V 8. týdnu významně větší podíly pacientů ve skupinách ~6 mg/kg a 130 mg dosáhly klinické remise (18,9 % a 16,6 %) v porovnání s pacienty ve skupině s placebem (6,3 %, p < 0,001 pro obě porovnání, tabulka 2).
- 41 CZ 38255 U1
Tabulka 2. Počet pacientů v klinické remisi (definice z USA) v 8. týdnu
Ustekinumab intravenózně
Placebo intravenózně 130 mg 6 mg/kg Kombinováno
Soubor analýzy primární účinnosti 319 320 322 642
8. týden (N) 319 320 322 642
Pacienti v klinické remisi 20 (6,3 %) 53 (16,6 %) 61 (18,9 %) 114 (17,8 %)
Upravený rozdíl v léčení 10,3 12,7 11,5
(97,5 % CI) (4,8, 15,8) (7,0, 18,4) (7,0, 16)
hodnota p < 0,001 < 0,001 < 0,001
N = počet pacientů, CI = interval spolehlivosti
Endoskopické zahojení v 8. týdnu
V 8. týdnu významně větší podíly pacientů ve skupinách ~6 mg/kg a 130 mg dosáhly endoskopického zahojení (27,0 % a 26,3 %) v porovnání s pacienty ve skupině s placebem (13,8 %, p < 0,001 pro obě porovnání, tabulka 3).
Tabulka 3. Počet pacientů s endoskopickým zahojením v 8. týdnu
Ustekinumab intravenózně
Placebo intravenózně 130 mg 6 mg/kg Kombinováno
Soubor analýzy primární účinnosti 319 320 322 642
8. týden (N) 319 320 322 642
Pacienti s endoskopickým zahojením 44 (13,8 %) 84 (26,3 %) 87 (27,0 %) 171 (26,6 %)
Upravený rozdíl v léčení 12,4 13,3 12,8
(95 % CI) (6,5, 18,4) (7,3, 19,3) (7,9, 17,8)
(97,5 % CI) (5,2, 19,2) (6,4, 20,1) (7,2, 18,5)
hodnota p < 0,001 < 0,001 < 0,001
N = počet pacientů, CI = interval spolehlivosti
Klinická reakce v 8. týdnu
V 8. týdnu významně větší podíly pacientů ve skupinách ~6 mg/kg a 130 mg dosáhly klinické reakce (61,8 % a 51,3 %) v porovnání s pacienty ve skupině s placebem (31,3 %, p < 0,001 pro obě porovnání, tabulka 4).
- 42 CZ 38255 U1
Tabulka 4. Počet pacientů v klinické reakci
Ustekinumab intravenózně
Placebo intravenózně 130 mg 6 mg/kg Kombinováno
Soubor analýzy primární účinnosti 319 320 322 642
8. týden (N) 319 320 322 642
Pacienti v klinické reakci 100 (31,3 %) 164 (51,3 %) 199 (61,8 %) 363 (56,5 %)
Upravený rozdíl v léčení 19,9 30,5 25,2
(95 % CI) (12,8, 27,3) (23,2, 37,8) (18,9, 31,5)
(97,5 % CI) (11,4, 28,3) (22,2, 38,8) (18,0, 32,4)
hodnota p < 0,001 < 0,001 < 0,001
N = počet pacientů, CI = interval spolehlivosti
Změna od základního stavu v celkovém skóre IBDQ v 8. týdnu
V základním stavu byla střední skóre IBDQ podobná napříč všemi léčenými skupinami. V 8. týdnu byla střední zlepšení od základního stavu ve skóre IBDQ významně větší ve skupinách ~6 mg/kg a 130 mg (31,0 a 31,5) v porovnání se skupinou s placebem (10,0, p < 0,001 pro obě porovnání).
Klinická remise v 8. týdnu
Když byla remise hodnocena jako klinická remise (globální definice) s dílčím skóre krvácení z konečníku 0 v 8. týdnu, podíly pacientů, kteří dosáhli tohoto koncového bodu, byly téměř stejné s těmi, které byly pozorovány na základě analýzy primární účinnosti (globální definice). Významně větší podíly pacientů ve skupinách ~6 mg/kg a 130 mg dosáhly tohoto koncového bodu (15,2 % a 15,3 %) v porovnání s pacienty ve skupině s placebem (5,3 %, p < 0,001 pro obě porovnání).
Symptomatická remise v 8. týdnu
V 8. týdnu významně větší podíly pacientů ve skupinách ~6 mg/kg a 130 mg dosáhly symptomatické remise (44,7 % a 41,3 %) v porovnání s pacienty ve skupině s placebem (22,6 %, p < 0,001 pro obě porovnání).
Histologické zahojení v 8. týdnu
Histologické zahojení bylo definováno jako 0 až < 5 % neutrofilů v epitelu a žádná destrukce krypt a žádné eroze, vytváření vředů nebo granulace. V 8. týdnu významně větší podíly pacientů ve skupinách ~6 mg/kg a 130 mg dosáhly histologického zahojení (35,6 % a 37,9 %) v porovnání s pacienty ve skupině s placebem (21,9 %, p < 0,001 pro obě porovnání).
Změna od základního stavu ve skóre Mayo v 8. týdnu
V základním stavu byla skóre Mayo stejná napříč všemi léčenými skupinami (8,9 pro všechny skupiny). V 8. týdnu byla průměrná snížení od základního stavu ve skóre Mayo významně větší ve skupinách ~6 mg/kg a 130 mg (3,5 a 3,2) v porovnání se skupinou s placebem (1,8, p < 0,001 pro obě porovnání).
- 43 CZ 38255 U1
Změna od základního stavu v částečném skóre Mayo až do 8. týdne
V základním stavu byla průměrná částečná skóre Mayo stejná napříč všemi léčenými skupinami (6,2 pro všechny skupiny). Již ve 2. týdnu a s pokračováním při návštěvách až do 8. týdne byla průměrná snížení v částečném skóre Mayo významně větší ve skupinách ~6 mg/kg a 130 mg v porovnání se skupinou s placebem. Ve 2. týdnu byla průměrná snížení od základního stavu v částečných skóre Mayo 1,6 a 1,5 u ~6 mg/kg a 130 mg v porovnání s 1,0 ve skupině s placebem (p < 0,001 pro obě porovnání). V 8. týdnu byla průměrná snížení od základního stavu v částečných skóre Mayo 2,9 a 2,6 u ~6 mg/kg a 130 mg v porovnání s 1,5 ve skupině s placebem (p < 0,001 pro obě porovnání).
Skóre UCEIS v 8. týdnu
Skóre UCEIS poskytuje celkové hodnocení endoskopické závažnosti UC založené na charakteristice cév, krvácení a vytváření vředů na sliznici. Skóre se pohybuje v rozsahu od 3 do 11 s tím, že vyšší skóre znamená závažnější onemocnění podle endoskopie. Skóre UCEIS bylo hodnocenou pouze během centrálního odečtu videa z endoskopie.
V základním stavu byla průměrná skóre UCEIS podobná napříč všemi léčenými skupinami (7,6, 7,5, 7,5 ve skupinách ~6 mg/kg, 130 mg a s placebem). V 8. týdnu byla průměrná snížení od základního stavu ve skóre UCEIS významně větší ve skupinách ~6 mg/kg a 130 mg (1,3 a 1,1) v porovnání se skupinou s placebem (0,5, p < 0,001 pro obě porovnání).
V 8. týdnu významně větší podíly pacientů ve skupinách ~6 mg/kg a 130 mg měly skóre UCEIS < 4 (20,2 % a 19,1 %) v porovnání s pacienty ve skupině s placebem (11,0 %, p < 0,001 a p = 0,004). Byla vyslovena hypotéza, že skóre UCEIS < 4 je spojeno s dílčími endoskopickými skóre Mayo 0 nebo 1, které mají v této studii definované endoskopické zahojení.
Skóre Bristolské škály tvaru stolice
Skóre BSFS při návštěvě byl průměr 3denního denního průměru skóre BSFS před návštěvou. Stejné 3 dny použité pro výpočet dílčích skóre frekvence stolice a krvácení z konečníku skóre Mayo byly použity pro výpočet průměrného skóre BSFS pro návštěvu.
Přibližně 40 % (370/961) náhodně rozdělených pacientů mělo skóre BSFS zaznamenané v základním stavu. V základním stavu mělo 99,2 % (367/370) pacientů průměrná skóre BSFS > 3 a většina pacientů (54,3 %) měla průměrná skóre BSFS > 6, což znamená průjem. Již ve 2. týdnu a s pokračováním při návštěvách až do 8. týdne byly podíly pacientů s průjmem (průměrná skóre BSFS > 6) menší ve skupinách ~6 mg/kg a 130 mg v porovnání se skupinou s placebem. V 8. týdnu mělo 22,8 %, 21,1 % a 32,0 % pacientů průjem (průměr skóre BSFS > 6) ve skupinách ~6 mg/kg, 130 mg a s placebem. Dále byl v 8. týdnu podíl pacientů s normální stolicí (> 3 a < 5) větší ve skupinách ~ 6 mg/kg a 130 mg v porovnání s placebem (48,3 %, 48,9 % a 29,3 %).
Normalizace C-reaktivního proteinu
C-reaktivní protein (CRP) je používán jako marker zánětu u pacientů s IBD. Při UC byl zvýšený CRP spojen se závažnou klinickou aktivitou, zvýšenou rychlostí sedimentace a aktivním onemocněním, jak bylo zjištěno kolonoskopií. C-reaktivní protein byl testován použitím ověřeného CRP testu s vysokou citlivostí.
V základním stavu byl podíl pacientů, kteří měli nenormální CRP (> 3 mg/l), podobný napříč všemi léčenými skupinami s tím, že celkem 59,2 % náhodně rozdělených pacientů mělo nenormální koncentrace CRP v základním stavu. Již ve 2. týdnu a s pokračováním při návštěvách až do 8. týdnu mezi pacienty, kteří měli nenormální hodnoty v základním stavu, významně větší podíly pacientů ve skupinách ~6 mg/kg a 130 mg dosáhly normalizace CRP (< 3 mg/l) porovnání se skupinou
- 44 CZ 38255 U1 s placebem. V 8. týdnu dosáhlo 38,7 % a 34,1 % pacientů normalizace CRP ve skupinách ~6 mg/kg a 130 mg v porovnání s 21,1 % pacientů ve skupině s placebem (p < 0,001 pro obě porovnání).
Normalizace laktoferinu ve stolici
V základním stavu byly podíly pacientů, kteří měli nenormální laktoferin ve stolici (> 7,24 pg/g), podobné napříč všemi léčenými skupinami s tím, že celkem 90,0 % náhodně rozdělených pacientů mělo nenormální koncentrace laktoferinu ve stolici v základním stavu. Ve 4. týdnu a 8. týdnu mezi pacienty, kteří měli nenormální hodnoty v základním stavu, významně větší podíly pacientů ve skupinách ~6 mg/kg a 130 mg dosáhly normalizace laktoferinu ve stolici (< 7,24 pg/g) v porovnání se skupinou s placebem. V 8. týdnu dosáhlo 14,6 % a 17,2 % pacientů ve skupinách ~6 mg/kg a 130 mg normalizace laktoferinu ve stolici v porovnání s 9,3 % pacientů ve skupině s placebem (p = 0,042, p = 0,006 pro skupiny s ustekinumabem).
Normalizace kalprotektinu ve stolici
V základním stavu byly podíly pacientů s nenormálním kalprotektinem ve stolici (> 250 mg/kg) mírně vyšší ve skupině ~6 mg/kg (85,1 %) v porovnání se skupinou s placebem (78,4 %) s tím, že 82,5 % pacientů ve skupině 130 mg mělo v základním stavu nenormální kalprotektin ve stolici. Ve 2. týdnu a 4. týdnu mezi pacienty, kteří měli nenormální hodnoty v základním stavu, významně větší podíly pacientů ve skupinách ~6 mg/kg a 130 mg dosáhly normalizace kalprotektinu ve stolici (< 250 mg/kg). V 8. týdnu byly mezi pacienty s nenormálním kalprotektinem ve stolici v základním stavu podíly pacientů s normalizovaným kalprotektinem ve stolici, i když ne významně, číselně větší ve skupinách s ustekinumabem ~6 mg/kg a 130 mg (25,5 % a 24,2 %) v porovnání s pacienty ve skupině s placebem (20,4 %, p = 0,148, p = 0,301 pro obě porovnání).
Příklad 2: Udržovací studie ustekinumabu v léčení vředové kolitidy u lidí
Metodologie
V této náhodně rozdělené vysazovací udržovací studii všichni zapsaní pacienti reagovali na studované činidlo podávané v úvodní studii. Primární (náhodně) rozdělená populace: Pacienti, kteří byli v klinické reakci na intravenózní ustekinumab po úvodu představovali primární populaci v udržovací studii. V této populaci byli zahrnuti: pacienti, kteří byli náhodně rozděleni, aby dostali ustekinumab (tj. 130 mg intravenózně nebo ~6 mg/kg intravenózně) v 0. týdnu úvodní studie a byli v klinické reakci v úvodním 8. týdnu, a pacienti, kteří byli náhodně rozděleni, aby dostali placebo v 0. týdnu úvodní studie a nebyli v klinické reakci v úvodním 8. týdnu, ale byli v klinické reakci v úvodním 16. týdnu po obdržení dávky intravenózního ustekinumabu (~6 mg/kg) v úvodním 8. týdnu (placebo ^ ustekinumab ~6 mg/kg intravenózně). Tito pacienti byli náhodně rozděleni v poměru 1:1:1 v udržovacím 0. týdnu, aby dostali ustekinumab 90 mg subkutánně každých 8 týdnů (q8w), ustekinumab 90 mg subkutánně každých 12 týdnů (q12w) nebo placebo subkutánně. Náhodně nerozdělená populace: Další pacienti vstupující do udržovací studie nebyli náhodně rozděleni v primární populaci a dostávali udržovací léčení v této studii následovně: zpožděně reagující na úvodní ustekinumab (tj. pacienti, kteří nebyli v klinické reakci na intravenózní ustekinumab v úvodním 8. týdnu, ale byli v klinické reakci v úvodním 16. týdnu po obdržení 90 mg ustekinumabu subkutánně v úvodním 8. týdnu) obdrželi 90 mg ustekinumabu subkutánně q8w, a reagující na úvodní placebo (tj. pacienti, kteří byli v klinické reakci na úvodní placebo intravenózně) obdrželi subkutánně placebo. Náhodně nerozdělení pacienti byli sledováni jak z hlediska účinnosti, tak bezpečnosti, ale nebyli zahrnuti do analýzy klíčové účinnosti.
Všichni pacienti dostali své připsané dávky subkutánního studovaného činidla při návštěvě udržovacího 0. týdne. Pak, aby se uchovalo zaslepení, všichni pacienti obdrželi studované činidlo při všech naplánovaných návštěvách s podáváním studovaného činidla. Pacienti byli hodnoceni z hlediska klinického vzplanutí při každé návštěvě, a když byla potvrzena ztráta klinické reakce,
- 45 CZ 38255 U1 byli způsobilí pro záchrannou medikaci. Hlavní část udržovací studie byla až do 44. týdne a dlouhodobé prodloužení studie bude pokračovat až do 220. týdne.
Počet pacientů (plánováno a analyzováno):
783 Pacientů, kteří dokončili úvodní studii a byli v klinické reakci na činidlo z úvodní studie, bylo zapsáno do této udržovací studie. Počty pacientů v každé léčené skupině v udržovacím 0. týdnu byly následující:
• Náhodně rozdělená (primární) populace (523 pacientů [bylo naplánováno 327 pacientů]):
- 176 Pacientů bylo náhodně rozděleno pro 90 mg ustekinumabu subkutánně každých 8 týdnů.
- 172 Pacientů bylo náhodně rozděleno pro 90 mg ustekinumabu subkutánně každých 12 týdnů.
- 175 Pacientů bylo náhodně rozděleno pro placebo subkutánně.
• Náhodně nerozdělená populace (260 pacientů):
- 157 Pacientů, kteří opožděně reagovali na úvodní ustekinumab (tj. nebyli v klinické reakci na ustekinumab v úvodním 8. týdnu, ale byli v klinické reakci v úvodním 16. týdnu) obdrželo 90 mg ustekinumabu subkutánně q8w.
- 103 Pacientů, kteří byli v klinické reakci na úvodní intravenózní placebo (reagující na úvodní placebo), obdrželo subkutánně placebo.
Diagnóza a hlavní kritéria pro zahrnutí:
Všichni pacienti zahrnutí do této náhodně rozdělené vysazovací udržovací studie byli ti se středně až závažně aktivní UC, kteří měli neodpovídající reakci nebo u nich selhala tolerance běžného léčení (tj. kortikosteroidy nebo látky upravující imunitu) nebo biologické terapie (tj. antagonista TNF a/nebo vedolizumab) a vykazovali klinickou reakci na studované činidlo během úvodní studie. To zahrnovalo pacienty, kteří byli v klinické reakci na intravenózní ustekinumab, v klinické reakci na intravenózní placebo nebo ve zpožděné klinické reakci na ustekinumab a nedošlo u nich během úvodní studie k žádné změně léku zakázané podle protokolu.
Kritéria pro hodnocení:
• Farmakokinetika (PK): Koncentrace ustekinumabu v séru • Imunogennost: Protilátky proti ustekinumabu • Farmakodynamika (PD) / biomarkery: Biomarkery séra, mikrobiom stolice, exprese RNA a histologické hodnocení aktivity onemocnění a zahojení v biopsiích tkáně • Genetika a epigenetika: Deoxyribonukleová kyselina (DNA) v celkové krvi • Účinnost: Skóre Mayo a částečné skóre Mayo, endoskopický index závažnosti UC (UCEIS), CRP, laktoferin ve stolici a kalprotektin ve stolici
- 46 CZ 38255 U1 • Kvalita života související se zdravím: Dotazník pro zánětlivé onemocnění střev (IBDQ), 36bodový krátký formulář zdravotního průzkumu (SF-36) a dotazník o zdraví EuroQoL-5D • Zdravotní ekonomika: Hospitalizace a operace související s onemocněním UC, vizuální analogová škála (VAS) a dotazník o narušení produktivity práce a aktivity - celkový zdravotní stav (WPAI-GH) • Bezpečnost: Nežádoucí příhody (AE), závažné nežádoucí příhody (SAE), infekce, reakce v místě injekce, alergické reakce, parametry hematologie a chemie, životní funkce, fyzická vyšetření a brzká detekce tuberkulózy.
KONCOVÉ BODY • Primární koncový bod byla klinická remise ve 44. týdnu. Definice klinické remise (stejně jako testovací postup) je odlišná pro návrhy v USA a mimo USA, aby se přizpůsobily globální a podle USA preferované definice klinické remise. Každá definice klinické remise byla aplikována na všechny pacienty v analyzovaném souboru primární účinnosti.
- Globální definice primárního koncového bodu klinické remise byla definována jako skóre Mayo < 2 body s žádným jednotlivým dílčím skóre > 1.
- Definice klinické remise podle USA byla definována jako absolutní počet stolic < 3, subskóre Mayo krvácení z konečníku 0 a endoskopické subskóre Mayo 0 nebo 1.
• Hlavní sekundární koncové body vypsané v pořadí, ve kterém byly testovány, byly:
- Udržování klinické reakce až do 44. týdne
- Endoskopické zahojení ve 44. týdnu
- Klinická remise a současně nepodávání kortikosteroidů (klinická remise bez kortikosteroidů) ve 44. týdnu
- Udržování klinické remise až do 44. týdne mezi pacienty, kteří dosáhli klinické remise v základním stavu udržování.
Pro 3. a 4. hlavní sekundární koncový bod byla použita globální definice klinické remise, aby se podpořily návrhy pro země mimo USA a definice klinické remise podle USA byla použita, aby podpořila návrh ve Spojených státech.
Demografické charakteristiky a charakteristiky základního stavu onemocnění byly shrnuty na základě 961 pacientů v souboru analýzy primární účinnosti.
Analýzy koncových bodů kontrolovaných z hlediska multiplicity, s výjimkou čtvrtého hlavního sekundárního koncového bodu týkajícího se udržování klinické remise, byly provedeny použitím Cochranova-Mantelova-Haenszelova (CMH) testu chí-kvadrátů omezeného stavem klinické remise (globální definice) v udržovacím základním stavu (ano/ne, jak bylo stanoveno pomocí IWRS) a úvodního léčení (placebo intravenózně [I-0] ^ ustekinumab ~6 mg/kg intravenózně [I-8], ustekinumab 130 mg intravenózně [I-0] nebo ustekinumab ~6 mg/kg intravenózně [I-0]). Pro čtvrtý hlavní sekundární koncový bod (udržování klinické remise) byl použit CMH test chí-kvadrátů omezený úvodním léčením.
- 47 CZ 38255 U1
Vícenásobné globální a pro USA specifické testovací postupy byly předem specifikovány, aby se kontrolovala celková úroveň chyb typu 1 na hladině 0,05 napříč koncovými body kontrolovanými z hlediska multiplicity v této studii (oddíl 3.11.2.7.3). Všechna statistická testování byla provedena na 2stranné hladině významnosti 0,05. Uvedeny jsou nominální hodnoty p.
Bezpečnost byla hodnocena shrnutím frekvence a typu nežádoucích příhod (AE) vzniklých v souvislosti s léčením, laboratorních parametrů (hematologie a chemie) a parametrů životních funkcí. Shrnutí bezpečnosti jsou poskytnuta odděleně pro náhodně rozdělené pacienty, náhodně nerozdělené pacienty a všechny léčené pacienty. Prezentace dat bezpečnosti se soustředí na náhodně rozdělenou populaci.
VÝSLEDKY:
STUDOVANÁ POPULACE
Celkem 783 pacientů, kteří dokončili úvodní studii a byli v klinické reakci na činidlo z úvodní studie, bylo zapsáno do této udržovací studie. Z nich bylo 523 pacientů v cílové primární populaci pro udržovací studii a byli náhodně rozděleni tak, že dostávali subkutánní podání ustekinumabu nebo placeba v udržovacím 0. týdnu (176, 172 a 175 pacientů ve skupinách s ustekinumabem 90 mg subkutánně q8w, ustekinumabem 90 mg subkutánně q12w a s placebem). Zbývajících 250 pacientů bylo v náhodně nerozdělené populaci, včetně 157 opožděně reagujících na úvodní ustekinumab (kteří dostali 90 mg ustekinumabu subkutánně q8w) a 103 reagujících na úvodní placebo (kteří dostali placebo). Všichni zařazení pacienti, kteří byli zapsáni do léčení v udržovacím základním stavu dostali v tomto okamžiku své studované činidlo.
Před 40. týdnem (poslední návštěva s dávkou udržovací studie) 85 pacientů (16,3 %) v primární populaci přerušilo studované činidlo. Podíl pacientů, kteří přerušili studované činidlo, byl větší ve skupině s placebem (24,6 %) než ti ve skupinách s ustekinumabem q8w a q12w (10,2 % a 14,0 %). Nejběžnější důvody pro přerušení byly nedostatek účinnosti a nežádoucí příhoda z důvodu zhoršení UC. Před 44. týdnem 29 pacientů (5,5 %) v primární populaci ukončilo účast ve studii s tím, že nejběžnější důvod pro ukončení účasti ve studii bylo odebrání souhlasu.
Charakteristiky klinického onemocnění v základním stavu byly typické pro populaci pacientů se středně až závažně aktivní UC, kteří vzdorovali dostupným léčením a byli obecně dobře vyváženi napříč 3 léčenými skupinami. Medián trvání onemocnění byl 6,05 roku a medián základního stavu skóre Mayo byl 9,0 s 86,9 % představujícími střední a 13,1 % závažnou UC. V úvodním základním stavu 52,2 % pacientů v primární populaci udržovací studie bralo kortikosteroidy, 26,6 % bralo léky upravující imunitu a 70,7 % bralo aminosalicyláty. Většina pacientů (93,5 %) měla neodpovídající reakci na, nebo byli netolerantní vůči kortikosteroidům a/nebo 6-MP/AZA nebo vykazovali závislost na kortikosteroidech v úvodním základním stavu. Celkově v primární populaci 47,6 % pacientů mělo záznam zdokumentovaného selhání biologické léčby a 52,4 % pacientů ne. Také mělo 47,2 % selhání přinejmenším 1 anti-TNF, zatímco 13,4 % mělo selhání jak anti-TNF, tak vedolizumabu a 49,3 % bylo v naivním stavu vůči biologické terapii s tím, že 2 pacienti měli selhání biologické léčby pouze vůči vedolizumabu.
VÝSLEDKY ÚČINNOSTI
Udržovací léčení ustekinumabem vykazovalo účinnost v populaci pacientů se středně až závažně aktivní UC, u kterých dříve selhala nebo byli netolerantní vůči běžným nebo biologickým terapiím, včetně antagonistů TNF a/nebo vedolizumabu, a byli v klinické reakci 8 týdnů po obdržení úvodního léčení jednou dávkou ustekinumabu intravenózně.
Na základě předem specifikovaných globálních a pro USA specifických více testovacích postupů může být statistická významnost nárokována pro oba dávkovací režimy ustekinumabu (90 mg q8w
- 48 CZ 38255 U1 a 90 mg q12w) pro primární koncový bod klinické remise ve 44. týdnu a tři hlavní sekundární koncové body udržování klinické reakce až do 44. týdne, endoskopické zahojení ve 44. týdnu a klinickou remisi bez kortikosteroidů ve 44. týdnu. Navíc může být nárokována statistická významnost pro udržování klinické remise až do 44. týdne (mezi pacienty, kteří dosáhli klinické remise v základním stavu udržování) pro obě dávky ustekinumabu na základě testovacího postupu specifického pro USA a pro režim s ustekinumabem q12w na základě globálního testovacího postupu.
• Klinická účinnost v primární populaci (tj. pacienti v klinické reakci 8 týdnů po obdržení úvodního léčení ustekinumabu intravenózně)
- Primární koncový bod: Klinická remise o Podíly pacientů v klinické remisi (založeno na globální definici) ve 44. týdnu byly významně větší ve skupině s ustekinumabem q8w a skupině s ustekinumabem q12w (43,8 % a 38,4 %) v porovnání s pacienty ve skupině s placebem (24,0 %, p < 0,001 a p = 0,002).
o Podíly pacientů v klinické remisi (založeno na definici specifickou pro USA) ve 44. týdnu byly významně větší ve skupině s ustekinumabem q8w a skupině s ustekinumabem q12w (42,6 % a 39,5 %) v porovnání s pacienty ve skupině s placebem (24,6 %, p < 0,001 a p = 0,002).
o Vliv ustekinumabu na dosažení klinické remise (jak na základě globální, tak pro USA specifické definice) byl obecně konzistentní napříč podskupinami (včetně pacientů, u kterých selhala biologická léčba, a těch, u kterých neselhala biologická léčba, stejně jako pacientů, kteří dostávali souběžně látky upravující imunitu nebo kortikosteroidy v úvodním základním stavu, a těch, kteří nedostávali) a byl odolný vůči předem specifikovaným změnám v pravidlech manipulace s daty.
- Hlavní sekundární koncové body: Udržování klinické reakce, endoskopické zahojení, klinická remise bez kortikosteroidů a udržování klinické remise o Podíly pacientů, kteří si udrželi klinickou reakci až do 44. týdnu, dosáhli endoskopického zahojení, dosáhli remise bez kortikosteroidů (při aplikaci jak globální, tak pro USA specifické definice klinické remise) byly významně větší (p < 0,01) ve skupině s ustekinumabem q8w a skupině q12w v porovnání s těmi ve skupině s placebem o Podíly pacientů, kteří si udrželi klinickou remisi mezi pacienty, kteří dosáhli klinické remise v základním stavu udržování, byly číselně větší jak pro skupinu s ustekinumabem q8w, tak q12w v porovnání s těmi ve skupině s placebem (při aplikaci jak globální, tak pro USA specifické definice klinické remise). Statistická významnost (p < 0,01) byla dosažena pro obě porovnání skupin q8w a q12w oproti placebu použitím definice klinické remise specifické pro USA, nicméně statistická významnost byla dosažena pouze pro skupinu q12w (p < 0,01) v porovnání s placebem použitím globální definice klinické remise.
- Další histologické koncové body, koncové body sliznice, klinické a endoskopické koncové body
Analýzy shrnuté níže nebyly upraveny z hlediska multiplicity. Vyjádření statistické významnosti jsou založena na nominálních hodnotách p.
- 49 CZ 38255 U1 o Podíly pacientů, kteří dosáhli histologického zahojení (tj. infiltrace neutrofilů v < 5 % krypt, žádná destrukce krypt a žádná eroze, vytváření vředů nebo granulace tkáně) ve 44. týdnu, byly významně (p < 0,001) větší ve skupinách s ustekinumabem q8w a q12w v porovnání se skupinou s placebem.
o Podíly pacientů, kteří dosáhli zahojení sliznice (kombinace endoskopického zahojení a histologického zahojení) ve 44. týdnu, byly významně (p < 0,01) větší ve skupinách s ustekinumabem q8w a q12w v porovnání se skupinou s placebem.
o Při aplikaci jak globální definice klinické remise, tak definice klinické remise specifické pro USA byl podíl pacientů dosahujících remise bez kortikosteroidů po dobu přinejmenším 90 dnů před 44. týdnem významně větší (p < 0,01) ve skupinách s ustekinumabem q8w a q12w v porovnání s tím ve skupině s placebem. Dále byly mezi pacienty, kteří dostávali kortikosteroidy v udržovacím základním stavu, významně větší podíly pacientů (p < 0,05) v klinické remisi a nedostávající souběžně kortikosteroidy po dobu přinejmenším 90 dnů před 44. týdnem ve skupinách s ustekinumabem q8w a q12w v porovnání s těmi ve skupině s placebem.
o Účinnost udržovacího léčení ustekinumabem byla také prokázána v klinických výsledcích, jak byly změřeny zlepšením při udržování v částečném skóre Mayo, udržováním symptomatické remise, stejně jako udržováním endoskopického zahojení. Další důkaz účinnosti udržovacího léčení ustekinumabem byl pozorován v částečné remisi podle Mayo a symptomatické remisi v čase, stejně jako kontrole příznaků (frekvence stolice a krvácení z konečníku).
- Biomarkery zánětu o V průběhu času až do 44. týdne si skupiny léčené ustekinumabem udržovaly své hladiny CRP, laktoferinu ve stolici a kaprotektinu ve stolici pozorované v udržovacím základním stavu, zatímco medián koncentrací CRP, laktoferinu ve stolici a kalprotektinu ve stolici se zhoršily (zvýšily) ve skupině s placebem.
o Ve 44. týdnu byl podíl pacientů s normalizovanými CRP, kalprotektinem ve stolici a laktoferinem ve stolici obecně významně větší ve skupinách s ustekinumabem q8w a q12w v porovnání se skupinou s placebem.
- Klinické koncové body podle stavu selhání biologické léčby o Pro pacienty s a pacienty bez záznamu selhání biologické léčby byly podíly pacientů, kteří dosáhli každého z primárních a hlavních sekundárních koncových bodů a zahojení sliznice, obecně větší ve skupinách s ustekinumabem q8w a q12w v porovnání s pacienty ve skupině s placebem.
o V některých případech, ve kterých byly účinky léčení podobné v populacích, ve kterých nedošlo a došlo k selhání biologické terapie, zde byl konzistentní trend u pacientů, u kterých došlo k biologickému selhání, napříč koncovými body, že léčebný účinek pro skupinu s ustekinumabem q8w byl větší než pro skupinu s ustekinumabem q12w. Tento trend nebyl pozorován v populaci, u které neselhala biologická terapie.
- 50 CZ 38255 U1
- Účinnost založená na podskupinách biomarkeru zánětu o Mezi pacienty s vyšším zánětlivým zatížením (zvýšený CRP a/nebo zvýšené zánětlivé markery ve stolici) v základním stavu buď v úvodu, nebo při udržování, i když obě dávky obecně účinnost v porovnání s placebem, se účinnost ustekinumabu q8w zdála být lepší napříč rozsahem klinických koncových bodů než skupiny s ustekinumabem q12w. Nicméně u pacientů s nízkým zánětlivým zatížením v základním stavu skupiny s ustekinumabem q8w a q12w vykazovaly podobnou účinnost napříč koncovými body.
- Kvalita života související se zdravím o Až do 44. týdne si byli pacienti ve skupinách s ustekinumabem q8w a q12w obecně schopni udržet zlepšení ve kvalitě života související se zdravím, jak bylo hodnoceno použitím nástrojů IBDQ, SF 36 a EQ 5D, v porovnání s pacienty ve skupině s placebem.
- Výsledky pro dávku 90 mg ustekinumabu q8w a dávku 90 mg ustekinumabu q12w o I když obě skupiny s ustekinumabem q8w a q12w vykazovaly obecně podobnou účinnost pro primární a hlavní sekundární koncové body, q8w byla mírně lepší než q12w na základě následujících objektivnějších a striktních měření účinnosti, včetně:
♦ Endoskopického zahojení a zahojení sliznice ve 44. týdnu ♦ Trvalé částečné remise podle Mayo ve 44. týdnu ♦ Klinické remise bez kortikosteroidů, stejně jako eliminace kortikosteroidů po dobu přinejmenším 90 dnů před 44. týdnem mezi pacienty dostávajícími kortikosteroidy v udržovacím základním stavu o Dále, když byla účinnost zkoumána v čase (pro následující koncové body), skupina q8w vykazovala větší účinnost než skupina q12w:
♦ Dílčí skóre Mayo frekvence stolice a krvácení z konečníku ukazující neaktivní nebo mírné onemocnění (tj. subskóre 0 nebo 1), stejně jako absolutní počet stolic < 3 v čase až do 44. týdne.
♦ Částečná remise podle Mayo a symptomatická remise v čase až do 44. týdne ♦ Změny mediánu od základního stavu v koncentracích laktoferinu a kalprotektinu ve stolici v čase až do 44. týdne.
• Účinnost u pacientů opožděně reagujících na úvodní ustekinumab
Pacienti, kteří byli opožděně reagující na úvodní léčení ustekinumabem, byli schopni si udržet klinickou reakci a dosáhnout klinické remise, endoskopického zahojení, histologického zahojení a zahojení sliznice (kombinace endoskopického zahojení a histologického zahojení), když dostávali 90 mg ustekinumabu q8w.
• Účinnost a farmakokinetika / imunogennost
- 51 CZ 38255 U1
- Obecně bylo během udržování pozorováno pozitivní spojení mezi koncentrací ustekinumabu v séru a výsledky klinické účinnosti v klinické remisi a endoskopickém zahojení. Navíc byly nižší úrovně zánětu, jak bylo měřeno pomocí CRP, pozorovány u pacientů s vyššími koncentracemi ustekinumabu v séru.
- Mezi pacienty dostávajícími udržovací ustekinumab se nezdálo, že by vytvoření protilátek proti ustekinumabu mělo dopad na klinickou účinnost, jak byla změřena více koncovými body, jako je klinická remise, endoskopické zahojení, klinická reakce a změna od udržovacího základního stavu ve skóre Mayo, nicméně interpretace dat je omezena malou velikostí vzorku.
VÝSLEDKY FARMAKOKINETIKY AIMUNOGENNOSTI • Po udržovacím léčení ustekinumabem 90 mg subkutánně q8w nebo q12w byl ustálený stav dosažen přibližně 8 až 12 týdnů potom, co začal pacient dostávat ustekinumab 90 mg subkutánně q8w nebo ustekinumab 90 mg subkutánně q12w v udržovacím dávkovacím režimu. Medián minimálních koncentrací ustekinumabu v séru v ustáleném stavu v průběhu času vykazoval přibližně 3krát větší koncentrace ve skupině s ustekinumabem q8w (2,69 pg/ml až 3,09 pg/ml) než ve skupině q12w (0,92 pg/ml až 1,19 pg/ml).
• Po udržovacích dávkovacích režimech ustekinumabu 90 mg subkutánně q8w nebo q12w byly koncentrace ustekinumabu v séru udržovány do 44. týdne téměř u všech pacientů s malým podílem pacientů s nezjistitelnými minimálními koncentracemi v čase ve skupině 90 mg q8w (0,7 % až 2,4 %) v porovnání s těmi ve skupině 90 mg q12w (4,9 % až 7,1 %). Medián koncentrace ustekinumabu u pacientů ve skupině s placebem byl pod zjistitelnými hladinami v 16. týdnu.
• Vliv různých intravenózních úvodních dávek ustekinumabu na koncentrace ustekinumabu v séru při udržování pokračoval časem ve snižování, jak bylo očekáváno.
• Medián minimálních koncentrací ustekinumabu v séru bývá nižší u pacientů s vyšší tělesnou hmotností.
• Náhodně nerozdělení pacienti ve skupině opožděně reagujících na úvodní ustekinumab mívali nižší koncentrace ustekinumabu v séru v průběhu času v porovnání s náhodně rozdělenými pacienty ve skupině s ustekinumabem q8w po subkutánním podání stejného dávkovacího režimu 90 mg ustekinumabu q8w.
• Mezi 680 léčenými pacienty se vzorky vhodnými pro hodnocení protilátek proti ustekinumabu bylo 39 (5,7 %) pozitivních z hlediska protilátek proti ustekinumabu až do 52. týdne léčení s většinou protilátkových titrů < 1:800. Ze 39 léčených pacientů, kteří byli pozitivní z hlediska protilátek proti ustekinumabu v této udržovací studii, 11 (28,2 %) bylo pozitivních z hlediska neutralizujících protilátek.
• Ve všech náhodně rozdělených léčených skupinách byly mediánové koncentrace ustekinumabu v séru nižší časem u pacientů, kteří byli pozitivní z hlediska protilátek proti ustekinumabu, v porovnání s hladinami u pacientů, kteří byli negativní z hlediska protilátek proti ustekinumabu.
VÝSLEDKY BEZPEČNOSTI
Subkutánní udržovací režimy ustekinumabu 90 mg podávaného q12w nebo q8w až do 44. týdne byly obecně dobře snášeny a v souladu se známým bezpečnostním profilem ustekinumabu.
- 52 CZ 38255 U1 • AE byly hlášeny u 77,3 %, 69,2 % a 78,9 % pacientů ve skupinách ustekinumabu q8w, ustekinumabu q12w a s placebem.
- Rozumně související AE byly hlášeny u 26,1 %, 17,4 % a 28,6 % pacientů ve skupinách ustekinumabu q8w, ustekinumabu q12w a s placebem.
• Infekce (jak byly identifikovány výzkumníkem) byly hlášeny u 48,9 %, 33,7 % a 46,3 % pacientů ve skupinách ustekinumabu q8w, ustekinumabu q12w a s placebem.
- Infekce vyžadující orální nebo parenterální antibiotika s léčením byly hlášeny u 22,7 %, 15,7 % a 19,4 % pacientů ve skupinách ustekinumabu q8w, ustekinumabu q12w a s placebem.
• Závažné infekce nebyly časté mezi náhodně rozdělenými pacienty a byly hlášeny u 1,7 %, 3,5 % a 2,3 % ve skupinách ustekinumabu q8w, ustekinumabu q12w a s placebem. Oportunní infekce byly zjištěny u 3 pacientů (všichni v náhodně rozdělené populaci), cytomegalovirová kolitida byla diagnostikována u 2 pacientů ve skupině s ustekinumabem q12w a u 1 pacienta byly diagnostikovány současné mírné AE oftalmický zoster a herpes labialis. Mezi pacienty léčenými ustekinumabem nebyly hlášeny až do 44. týdne žádné případy aktivní TB.
• Podíl náhodně rozdělených pacientů s AE vedoucími k přerušení studovaného činidla byl vyšší ve skupině s placebem než ve skupinách q12w a q8w a nejčastější AE vedoucí k přerušení ve skupině s placebem bylo zhoršení UC.
• Mezi všemi léčenými pacienty, včetně opožděně reagujících na úvodní ustekinumab, byl celkový bezpečnostní profil konzistentní s tím, který byl pozorován v náhodně rozdělené populaci.
• Bylo zde zaznamenáno 1 úmrtí pro pacienta, který byl opožděně reagující na úvodní ustekinumab a dostával ustekinumab q8w. Případ úmrtí byl připsán akutnímu respiračnímu selhání, ke kterému došlo během operace štítné žlázy z důvodu polynodózní strumy.
• Mezi všemi léčenými pacienty 2 pacienti (1 pacient ve skupině opožděně reagujících na úvodní ustekinumab [dostávající ustekinumab q8w] a 1 pacient náhodně rozdělený do skupiny s placebem, který obdržel během úvodu ustekinumab intravenózně) hlásili závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody s tím, že obě byly spojeny s perioperačními komplikacemi.
• Mezi všemi léčenými pacienty zde bylo 6 pacientů, pro které byla hlášena zhoubná bujení (5 pacientů léčených ustekinumabem a 1 pacient pouze s placebem).
- Tři pacienti léčení ustekinumabem hlásili nemelanomové rakoviny kůže (NMSC) s tím, že všichni měli předcházející záznam o léčení azathioprinem nebo 6-MP a 2 byli na souběžném léčení látkou upravující imunitu v okamžiku diagnózy.
- U dvou pacientů léčených ustekinumabem bylo hlášeno, že mají pevné nádory, jeden pacient s papilárním karcinomem ledvinových buněk (q12w) a jeden pacient s rakovinou tlustého střeva (q8w) s tím, že oba nádory byly zjištěny brzy během pacientovi účasti v této udržovací studii.
- 53 CZ 38255 U1 • Nebyly zde mezi pacienty léčenými ustekinumabem zjištěny žádné případy anafylaktických nebo opožděných reakcí přecitlivělosti.
• Nebyly zde žádné znatelné rozdíly v podílech pacientů s maximální toxicitou po základním stavu stupně > 1 chemické a hematologické laboratoře mezi placebem a odpovídajícími skupinami s ustekinumabem. Stupeň 3 a stupeň 4 hodnot chemické a hematologické laboratoře nebyly časté.
VÝSLEDKY ZDRA VOTNÍ EKONOMIKY A VYUŽITÍ LÉKAŘSKÝCH ZDROJŮ • Až do 44. týdne mělo méně pacientů v kombinované skupině s ustekinumabem hospitalizaci nebo operaci související s UC v porovnání se skupinou s placebem.
• Ve 44. týdnu ukázala změna od základního stavu udržování v produktivitě vizuálního analogového skóre (VAS) zlepšení u pacientů ve skupinách léčených ustekinumabem a zhoršení u pacientů ve skupině s placebem.
• Ve 44. týdnu byla procenta v každé ze 4 domén WPAI-GH udržována od základního stavu udržování pro skupiny léčené ustekinumabem s dalším zlepšením pozorovaným u pacientů ve skupině s ustekinumabem q8w pro procenta narušení během práce z důvodu zdraví, procenta celkového narušení práce z důvodu zdraví a procenta narušení aktivity z důvodu zdraví. Pro pacienty ve skupině s placebem se procenta pro všechny 4 domény WPAI-GH zhoršila (tj. zvýšila).
ZÁVĚRY • Udržovací studie ustekinumabu poskytla konzistentní a definitivní důkaz, že dávkovací režimy ustekinumabu 90 mg subkutánně q12w a q8w byly oba účinné u dospělých pacientů se středně až závažně aktivní UC, kteří reagovali na jednu úvodní intravenózní dávku ustekinumabu.
- Účinnost ustekinumabu byla pozorována u pacientů, u kterých selhala biologická léčba, stejně jako u těch, u kterých selhala běžná, ale ne biologická léčba (tj. naivní ve vztahu k biologické léčbě).
- Za zmínku stojí, že i když byly obě dávky ustekinumabu účinné, dávkovací režim q8w vykazoval mírně lepší účinnost napříč několika cílovými a/nebo striktnějšími koncovými body (např. endoskopické zahojení a trvalá částečná remise podle Mayo), stejně jako v přesčasových analýzách symptomatické a částečné remise podle Mayo.
• Udržovací dávkování subkutánními dávkovacími režimy ustekinumabu 90 mg q12w a 90 mg q8w bylo obecně dobře tolerováno během 44 týdnů v této populaci dospělých pacientů se střední až závažnou vředovou kolitidou.
• Data bezpečnosti a účinnosti z této studie podporují pozitivní profil přínos/riziko pro udržovací léčení ustekinumabem subkutánně.
Evropská komise schválila STELARA® (ustekinumab) pro léčení vředové kolitidy (UC) v Evropě 4. září 2019. Schválený souhrn údajů o přípravku je uveden v Příloze I níže popisující intravenózní preparát (Oddíly 1 až 10) a subkutánní preparát (Oddíly 1 až 10).
Předkládané řešení zahrnuje farmaceutický prostředek protilátky anti-IL-12/IL-23p40 a obal zahrnující jeden nebo více prvků souhrnu údajů o přípravku popsaných v Příloze I, kde protilátka
- 54 CZ 38255 U1 zahrnuje: (i) variabilní oblast těžkého řetězce a variabilní oblast lehkého řetězce s tím, že variabilní oblast těžkého řetězce zahrnuje: oblast určující komplementaritu těžkého řetězce 1 (CDRH1) aminokyselinové sekvence SEQ ID NO: 1, CDRH2 aminokyselinové sekvence SEQ ID NO: 2 a CDRH3 aminokyselinové sekvence SEQ ID NO: 3, a s tím, že variabilní oblast lehkého řetězce zahrnuje: oblast určující komplementaritu lehkého řetězce 1 (CDRL1) aminokyselinové sekvence SEQ ID NO: 4, CDRL2 aminokyselinové sekvence SEQ ID NO: 5 a CDRL3 aminokyselinové sekvence SEQ ID NO: 6, (ii) variabilní oblast těžkého řetězce aminokyselinové sekvence SEQ ID NO: 7 a variabilní oblast lehkého řetězce aminokyselinové sekvence SEQ ID NO: 8 nebo (iii) těžký řetězec aminokyselinové sekvence SEQ ID NO: 10 a lehký řetězec aminokyselinové sekvence SEQ ID NO: 11.
PŘÍLOHA I SHRNUTÍ VLASTNOSTÍ PRODUKTU 1. NÁZEV LÉKAŘSKÉHO PRODUKTU
STELARA 130 mg, koncentrát pro roztok pro infúzi
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Každá vialka obsahuje 130 mg ustekinumabu ve 26 ml (5 mg/ml).
Ustekinumab je plně lidská monoklonální protilátka IgG1κ proti interleukinu (IL)-12/23 produkovaná v myší myelomové buněčné linii použitím technologie rekombinantní DNA.
Pro úplný seznam pomocných látek, viz oddíl 6.1.
3. FARMACEUTICKÁ FORMA
Koncentrát pro roztok pro infúzi.
Roztok je čirý, bezbarvý až světle žlutý.
4. KLINICKÉ PODROBNOSTI
4.1 Terapeutické indikace
Crohnova nemoc
STELARA je indikován pro léčení dospělých pacientů se středně až závažně aktivní Crohnovou nemocí, kteří měli neodpovídající reakci, ztratili reakci na nebo byli netolerantní buď vůči běžné terapii, nebo antagonistovi TNFn nebo mají medicínské kontraindikace vůči takovým terapiím.
Vředová kolitida
STELARA je indikován pro léčení dospělých pacientů se středně až závažně aktivní vředovou kolitidou kteří měli neodpovídající reakci, ztratili reakci na nebo byli netolerantní buď vůči běžné terapii, nebo biologické nebo mají medicínské kontraindikace vůči takovým terapiím (viz oddíl 5.1).
4.2 Posologie a způsob podávání
Koncentrát STELARA pro roztok pro infúzi je zamýšlen pro použití pod vedením a dohledem ošetřujícího lékaře, který je zkušený v diagnostikování a léčení Crohnovy nemoic nebo vředové
- 55 CZ 38255 U1 kolitidy. Koncentrát STELARA pro roztok pro infúzi by měl být použit pouze pro intravenózní úvodní dávku.
Posologie
Crohnova nemoc a vředová kolitida
Léčení pomocí STELARA musí být zahájeno jedinou intravenózní dávkou vztaženou na tělesnou hmotnost. Infúzní roztok musí být složen z počtu vialek STELARA 130 mg, jak je specifikováno v Tabulce 1 souhrnu údajů o přípravku (viz oddíl 6.6 pro přípravu).
Tabulka 1 souhrnu údajů o přípravku úvodního intravenózního dákování STELARA
Tělesná hmotnost pacienta v okamžiku dávkování Doporučená dávkaa Počet vialek STELARA 130 mg
< 55 kg 260 mg 2
> 55 kg až < 85 kg 390 mg 3
> 85 kg 520 mg 4
a Přibližně 6 mg/kg
První subkutánní dávka by měla být podána v 8. týdnu po intravenózní dávce. Pro posologii následného subkutánního dávkovacího režimu viz oddíl 4.2 STELARA roztok pro injekce (vialka) a roztok pro injekce v předplněné stříkačce SmPC.
Starší osoby (> 65 let)
Žádná úprava dávky není potřeba pro starší pacienty (viz oddíl 4.4).
Narušení ledvin a jater
STELARA nebyl studován v této populaci pacientů. Nemusí být provedena žádná doporučení ohledně dávky.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost STELARA pro léčení Crohnovy nemoci nebo vředové kolitidy u dětí mladších 18 let dosud nebyly zjištěny. Nejsou dostupná žádná data.
Způsob podávání
STELARA 130 mg je pouze pro intravenózní užívání. Měl by být podáván přinejmenším během jedné hodiny. Pro pokyny o ředění medicínského produktu před podáváním viz oddíl 6.6.
4.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na aktivní složku nebo na jakoukoliv pomocnou látku vypsanou v oddíle 6.1.
Klinicky významná, aktivní infekce (např. aktivní tuberkulóza, viz oddíl 4.4).
- 56 CZ 38255 U1
4.4 Zvláštní varování a opatření pro užívání
Vysledovatelnost
Aby se zlepšila vysledovatelnost biologických medicínských produktů, obchodní název a číslo šarže podávaného produktu by mělo být jasně zaznamenáno.
Infekce
Ustekinumab může mít potenciál zvyšovat riziko infekcí a reaktivovat latentní infekce. V klinických studiích byly u pacientů dostávajících STELARA pozorovány vážné bakteriální, plísňové a virové infekce (viz oddíl 4.8).
Opatrnost by měla být uplatňována, když se bere v úvahu užívání STELARA u pacientů s chronickou infekcí nebo záznamem recidivující infekce (viz oddíl 4.3).
Před úvodním léčením pomocí STELARA by pacienti měli být hodnoceni z hlediska infekce tuberkulózou. STELARA nesmí být podáván pacientům s aktivní tuberkulózou (viz oddíl 4.3). Léčení latentní infekce tuberkulózou by mělo být zahájeno před podáváním STELARA. Léčení proti tuberkulóze by také mělo být bráno v úvahu před zahájením STELARA u pacientů se záznamem latentní nebo aktivní tuberkulózy, u kterých nemůže být potvrzen odpovídající průběh léčení. Pacienti dostávající STELARA by měli být důkladně sledováni z hlediska známek a příznaků aktivní tuberkulózy během a po léčení.
Pacienti by měli být poučeni, aby vyhledali lékařskou poradu, když známky nebo příznaky naznačují, že došlo k infekci. Když se u pacienta vyvine závažná infekce, pacient by měl být důkladně sledován a STELARA by neměl být podáván, dokud se infekce nevyřeší.
Zhoubná bujení
Látky potlačující imunitu, jako je ustekinumab, mají potenciál zvyšovat riziko zhoubného bujení. U některých pacientů, kteří dostávali STELARA v klinických studiích se vyvinula kožní a nekožní zhoubná bujení (viz oddíl 4.8).
Nebyly provedeny žádné studie, které by zahrnovaly pacienty se záznamem o zhoubném bujení, zatímco by dostávali STELARA. Takže by měla být uplatňována opatrnost, když se bere v úvahu užívání STELARA u těchto pacientů.
Všichni pacienti, zejména ti ve věku více než 60 let, pacienti s lékařským záznamem o prodlouženém léčení látkami potlačujícími imunitu nebo ti se záznamem o léčení pomocí PUVA, by měli být sledováni z hlediska výskytu nemelanomové rakoviny kůže (viz oddíl 4.8).
Systémové a respirační reakce přecitlivělosti
Systémové
Závažné reakce přecitlivělosti byly hlášeny v uspořádání po uvedení na trh, v některých případech několik dnů po léčení. Objevily se anafylaxe a angioedém. Když se objeví anafylaktická nebo jiná závažná reakce přecitlivělosti, mělo by být zahájeno odpovídající léčení a podávání STELARA by mělo být přerušeno (viz oddíl 4.8).
- 57 CZ 38255 U1
Respirační
Případy alergické alveolitidy a eosinofilní pneumonie byly hlášeny během užívání ustekinumabu po schválení. Klinické projevy zahrnovaly kašel, dušnost a intersticiální infiltráty po jedné až třech dávkách. Závažné výsledky zahrnovaly respirační selhání a prodlouženou hospitalizaci. Zlepšení bylo hlášeno po přerušení ustekinumabu a také, v některých případech, podávání kortikosteroidů. Když byla vyloučena infekce a diagnóza byla potvrzena, přerušte ustekinumab a zahajte odpovídající léčení (viz oddíl 4.8).
Očkování
Doporučuje se, aby živé virové nebo živé bakteriální vakcíny (jako je bacil Calmetteův a Guérinův (BCG)) nebyly podávány souběžně se STELARA. Nebyly provedeny konkrétní studie u pacientů, kteří v poslední době obdrželi živé virové nebo živé bakteriální vakcíny. Nejsou dostupná žádná data ohledně sekundárního přenosu infekce živými vakcínami u pacientů dostávajících STELARA. Před očkováním živou virovou nebo živou bakteriální vakcínou by léčení pomocí STELARA mělo být zastaveno na dobu přinejmenším 15 týdnů po poslední dávce a může být obnoveno přinejmenším 2 týdny po očkování. Předepisující lékaři by měli konzultovat Shrnutí vlastností produktu pro konkrétní vakcínu pro další informace a vodítka o současném užívání činidel potlačujících imunitu po očkování.
Pacienti dostávající STELARA mohou dostat současně deaktivovaná nebo neživá očkování.
Dlouhodobé léčení pomocí STELARA nepotlačuje humorální imunitní reakci na pneumokokovou polysacharidovou nebo tetanovou vakcínu (viz oddíl 5.1).
Současné léčení potlačující imunitu
Ve studiích s lupénkou nebyly bezpečnost a účinnost STELARA v kombinaci s látkami potlačujícími imunitu, včetně biologických léčiv nebo léčení světlem, hodnoceny. Ve studiích s psoriatickou artritidou se nezdálo, že by současné užívaní MTX ovlivnilo bezpečnost nebo účinnost STELARA. Ve studiích s Crohnovou nemocí a vředovou kolitidou se nezdálo, že by současné užívání látek potlačujících imunitu nebo kortikosteroidů ovlivnilo bezpečnost nebo účinnost STELARA. Opatrnost by měla být uplatňována, když se bere v úvahu současné užívání dalších látek potlačujících imunitu a STELARA nebo když se přechází z jiné biologické látky potlačující imunitu (viz oddíl 4.5).
Imunoterapie
STELARA nebyl hodnocen u pacientů, kteří podstupovali imunoterapii alergie. Není známo, zda STELARA může ovlivnit imunoterapii alergie.
Závažné stavy kůže
U pacientů s lupénkou byla hlášena exfoliativní dermatitida po léčení ustekinumabem (viz oddíl 4.8). U pacienta s ložiskovou lupénkou se může vyvinout erytrodermická lupénka s příznaky, které mohou být klinicky nerozlišitelné od exfoliativní dermatitidy v rámci přirozeného průběhu jejich onemocnění. V rámci sledování pacientovy lupénky by měli být ošetřující lékaři pozorní z hlediska příznaků erytrodermické lupénky nebo exfoliativní dermatitidy. Když se objeví tyto příznaky, mělo by být zahájeno odpovídající léčení. STELARA by měl být přerušen, když je podezření na reakci na lék.
- 58 CZ 38255 U1
Zvláštní populace
Starší osoby (> 65 let)
Žádné celkové rozdíly v účinnosti nebo bezpečnosti u pacientů ve věku 65 let a starších, kteří dostali STELARA, nebyly pozorovány v porovnání s mladšími pacienty v klinických studiích ve schválených indikacích, nicméně počet pacientů ve věku 65 let a starších není dostatečný, aby se stanovilo, zda reagují odlišně od mladších pacientů. Protože ve starší populaci zde je obecně vyšší výskyt infekci, měla by být při léčení starších osob použita opatrnost.
Obsah sodíku
STELARA obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na dávku, tj. v podstatě „neobsahuje sodík“. Nicméně STELARA je ředěn v roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) pro infúzi. To je potřeba brát v úvahu pro pacienty s kontrolovanou dietou ohledně sodíku (viz oddíl 6.6).
4.5 Interakce s dalšími lékařskými produkty a další formy interakce
Živé vakcíny by neměly být podávány současně se STELARA (viz oddíl 4.4).
U lidí nebyly provedeny žádné studie ohledně interakcí. V populaci farmakokinetických analýz studií fáze III byl zkoumán účinek nejčastěji používaných souběžných medicínských produktů u pacientů s lupénkou (včetně paracetamolu, ibuprofenu, acetylsalicylové kyseliny, metforminu, atorvastatinu, levothyroxinu) na farmakokinetiku ustekinumabu. Nebyly zde žádné známky interakce s těmito souběžně podávanými medicínskými produkty. Základ pro tuto analýzu byl, že přinejmenším 100 pacientů (> 5 % studované populace) bylo léčeno souběžně těmito medicínskými produkty po dobu přinejmenším 90 % období studie. Farmakokinetika ustekinumabu nebyla narušena souběžným užíváním MTX, NSAID, 6-merkaptopurinu, azathioprinu a orálních kortikosteroidů u pacientů s vředovou kolitidou, Crohnovou nemocí nebo vředovou kolitidou nebo předcházejícím vystavením činidlům anti-TNFa u pacientů s psoriatickou artritidou nebo Crohnovou nemocí nebo předcházejícím vystavením biologickým léčivům (tj. činidlům anti-TNFa a/nebo vedolizumabu) u pacientů s vředovou kolitidou.
Výsledky in vitro studie nenaznačují potřebu úpravy dávky u pacientů, kteří dostávali souběžně substráty CYP450 (viz oddíl 5.2).
Ve studiích s lupénkou nebyly bezpečnost a účinnost STELARA v kombinaci s látkami potlačujícími imunitu, včetně biologických léčiv nebo léčení světlem, hodnoceny. Ve studiích s psoriatickou artritidou se nezdálo, že by současné užívaní MTX ovlivnilo bezpečnost nebo účinnost STELARA. Ve studiích s Crohnovou nemocí a vředovou kolitidou se nezdálo, že by současné užívání látek potlačujících imunitu nebo kortikosteroidů ovlivnilo bezpečnost nebo účinnost STELARA. (viz oddíl 4.4).
4.6 Plodnost, těhotenství a kojení
Ženy v plodném věku
Ženy v plodném věku by měly používat účinné způsoby antikoncepce během léčení a po dobu přinejmenším 15 týdnů po léčení.
Těhotenství
Neexistují žádná odpovídající data z užívání ustekinumabu těhotnými ženami. Studie na zvířatech neukázala přímé nebo nepřímé škodlivé účinky ve vztahu k těhotenství, vývoji embrya/plodu,
- 59 CZ 38255 U1 porodu nebo vývoji po narození (viz oddíl 5.3). Jako předběžné opatření s výhodou není užíván STELARA v těhotenství.
Kojení
Není známo, zda je ustekinumab vylučován v lidském mateřském mléku. Studie na zvířatech ukázaly vylučování ustekinumabu v nízkých hladinách v mateřském mléku. Není známo, zda je ustekinumab absorbován po požití systémově. Z důvodu potenciálu nežádoucích účinků u kojených novorozenců od ustekinumabu musí být provedeno rozhodnutí o tom, zda přerušit kojení během léčení a až do 15 týdnů po léčení nebo zda přerušit léčení pomocí STELARA, které bere v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčení pomocí STELARA pro ženu.
Plodnost
Účinek ustekinumabu na plodnost lidí nebyl hodnocen (viz oddíl 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a užívání strojů
STELARA nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit a užívat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejběžnější nežádoucí účinky (> 5 %) v kontrolovaných obdobích lupénky dospělých, psoriatické artritidy, Crohnovy nemoci a vředové kolitidy klinických studií s ustekinumabem byly zánět nosohltanu a bolest hlavy. Většina byla považována za mírné a nevyžadovaly přerušení studovaného léčení. Nejzávažnější nežádoucí účinek, který byl hlášen pro STELARA jsou závažné reakce přecitlivělosti včetně anafylaxe (viz oddíl 4.4). Celkový bezpečnostní profil byl podobný pro pacienty s lupénkou, psoriatickou artritidou, Crohnovou nemocí a vředovou kolitidou.
Tabelovaný seznam nežádoucích účinků
Bezpečnostní data popsaná níže odrážejí vystavení dospělých ustekinumabu ve 14 studiích fáze 2 a fáze 3 u 6709 pacientů (4135 s lupénkou a/nebo psoriatická artritidou, 1749 s Crohnovou nemocí a 825 pacientů s vředovou kolitidou). To zahrnuje vystavení STELARA v kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích klinických studií po dobu přinejmenším 6 měsíců nebo 1 roku (4577 a 3253 pacientů s lupénkou, psoriatickou artritidou, Crohnovou nemocí nebo vředovou kolitidou) a vystavení po dobu přinejmenším 4 nebo 5 let (1482 a 838 pacientů s lupénkou).
Tabulka 2 souhrnu údajů o přípravku poskytuje seznam nežádoucích účinků z klinických studií lupénky dospělých, psoriatické artritidy, Crohnovy nemoci a vředové kolitidy, stejně jako nežádoucích účinků zaznamenaných ze zkušeností po uvedení na trh. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány třídou orgánových systémů a frekvencí použitím následující konvence: Velmi běžné (> 1/10), běžné (> 1/100 až < 1/10), neběžné (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), neznámé (nemohou být odhadnuty z dostupných dat). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky uváděny v pořadí klesající závažnosti.
- 60 CZ 38255 U1
Tabulka 2 souhrnu údajů o přípravku Seznam nežádoucích účinků
Třída orgánových systémů Frekvence: Nežádoucí účinek
Infekce a napadení Běžné: Infekce horních cest dýchacích, zánět nosohltanu, sinusitida
Neběžné: Celulitida, zubní infekce, pásový opar, infekce dolních cest dýchacích, virová infekce horních cest dýchacích, vulvovaginální mykotická infekce
Poruchy imunitního systému Neběžné: Reakce přecitlivělosti (včetně vyrážky, kopřivky)
Vzácné: Závažné reakce přecitlivělosti (včetně anafylaxe, angioedému)
Psychiatrické poruchy Neběžné: Deprese
Poruchy nervového systému Běžné: Závratě, bolest hlavy
Neběžné: Obrna obličeje
Respirační, hrudní a mezihrudní poruchy Běžné: Orofaryngeální bolest
Neběžné: Ucpání nosu
Vzácné: Alergická alveolitida, eosinofilní pneumonie
Gastrointestinální poruchy Běžné: Průjem, nevolnost, zvracení
Poruchy kůže a subkutánní tkáně Τ~\ V V r z-l Iv ' Běžné: Svědění
Neběžné: Pustulózní lupénka, exfoliace kůže, akné
Vzácné: Exfoliativní dermatitida
Poruchy Běžné: Bolest zad, bolest svalů, bolest kloubů
Třída orgánových systémů Frekvence: Nežádoucí účinek
muskuloskeletální a pojivové tkáně
Celkové poruchy a stavy místa podání Běžné: Únava, zarudnutí kůže v místě injekce, bolest v místě injekce
Neběžné: Reakce místa injekce (včetně krvácení, podlitiny, zatvrdnutí tkáně, otok a svědění), tělesná slabost
Popis vybraných nežádoucích účinků
Infekce
V placebem kontrolovaných studiích pacientů s lupénkou, psoriatickou artritidou, Crohnovou 10 nemocí a vředovou kolitidou byly rozsahy infekce nebo závažné infekce podobné mezi pacienty léčenými ustekinumabem a těmi, kteří byli léčeni placebem. V placebem kontrolovaném období těchto klinických studií byl rozsah infekce 1,36 na pacienta a rok při sledování pacientů léčených ustekinumabem a 1,34 u pacientů léčených placebem. Závažné infekce se vyskytly v rozsahu 0,03 na pacienta a rok při sledování pacientů léčených ustekinumabem (30 závažných infekcí 15 z 930 pacientů za rok sledování) a 0,03 u pacientů léčených placebem (15 závažných infekcí u 434 pacientů za rok sledování) (viz oddíl 4.4).
- 61 CZ 38255 U1
V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích klinických studií lupénky, psoriatické artritidy, Crohnovy nemoci a vředové kolitidy představujících 11 581 pacientů za rok vystavení ze 6709 pacientů byl medián sledování 1,0 roku, 1,1 roku pro studie onemocnění lupénkou, 0,6 roku pro studie Crohnovy nemoci a 1,0 roku pro studie vředové kolitidy. Rozsah infekce byl 0,91 na pacienta za rok sledování u pacientů léčených ustekinumabem a rozsah závažných infekcí byl 0,02 na pacienta za rok sledování pacientů léčených ustekinumabem (199 závažných infekcí ze 11 581 pacientů za rok sledování) a hlášené závažné infekce zahrnovaly zápal plic, anální absces, celulitidu, divertikulitidu, gastroenteritidu a virové infekce.
V klinických studiích se u pacientů s latentní tuberkulózou, kteří byli souběžně léčeni isoniazidem, nevyvinula tuberkulóza.
Zhoubná bujení
V placebem kontrolovaných klinických studiích lupénky, psoriatické artritidy, Crohnovy nemoci a vředové kolitidy byl výskyt zhoubných bujení s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže 0,11 na 100 pacientů za rok sledování pro pacienty léčené ustekinumabem (1 pacient z 929 pacientů za rok sledování) v porovnání s 0,23 pro pacienty léčené placebem (1 pacient ze 434 pacientů za rok sledování). Výskyt nemelanomové rakoviny kůže byl 0,43 na 100 pacientů za rok sledování pro pacienty léčené ustekinumabem (4 pacienti z 929 pacientů za rok sledování) v porovnání s 0,46 pro pacienty léčené placebem (2 pacienti ze 433 pacientů za rok sledování).
V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích klinických studií lupénky, psoriatické artritidy, Crohnovy nemoci a vředové kolitidy představujících 11 561 pacientů za rok vystavení u 6709 pacientů byl medián sledování 1,0 roku, 1,1 roku pro studie onemocnění lupénkou, 0,6 roku pro studie Crohnovy nemoci a 1,0 roku pro studie vředové kolitidy. Zhoubná bujení s výjimkou nemelanomových rakovin kůže byla hlášena u 62 pacientů z 11 561 pacientů za rok sledování (výskyt 0,54 na 100 pacientů za rok sledování pro pacienty léčené ustekinumabem). Výskyt zhoubných bujení hlášených u pacientů léčených ustekinumabem byl srovnatelný s výskytem očekávaným v celkové populaci (standardizovaná frekvence výskytu = 0,93 [95% interval spolehlivosti: 0,71, 1,20], upraveno z hlediska věku, pohlaví a rasy). Nejčastěji pozorovaná zhoubná bujení, jiná než nemelanomová rakovina kůže, byly rakoviny prostaty, kolorektální rakoviny, melanom a rakoviny prsu. Výskyt nemelanomové rakoviny kůže byl 0,49 na 100 pacientů za rok sledování pro pacienty léčené ustekinumabem (56 pacientů u 11 545 pacientů za rok sledování). Poměr pacientů s rakovinami kůže bazálních oproti dlaždicovým buňkám (3:1) je srovnatelný s poměrem očekávaným v celkové populaci (viz oddíl 4.4).
Přecitlivělost a reakce na infúzi
V intravenózní úvodní studii Crohnovy nemoci a vředové kolitidy nebyly hlášeny žádné události anafylaxe nebo jiné závažné reakce na infúzi po jedné intravenózní dávce. V těchto studiích 2,2 % ze 785 pacientů léčených placebem a 1,9 % ze 790 pacientů léčených doporučenou dávkou ustekinumabu hlásilo nežádoucí příhody, které se objevily během nebo do hodiny od infúze.
Pediatrická populace
Nežádoucí účinky u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších s ložiskovou lupénkou
Bezpečnost ustekinumabu byla studována ve studii fáze 3 u 110 pacientů od 12 do 17 let věku až do 60 týdnů. V této studii byly hlášené nežádoucí příhody podobné těm, které byly vidět v předcházejících studiích u dospělých s ložiskovou lupénkou.
- 62 CZ 38255 U1
Hlášení podezřelých nežádoucích účinků
Hlášení podezřelých nežádoucích účinků po autorizaci lékařského produktu je důležité. To umožňuje trvalé sledování rovnováhy přínos/riziko lékařského produktu. Profesionální pracovníci ve zdravotnické péči jsou požádáni, aby hlásili jakékoliv podezřelé nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení vypsaného v Příloze V.
4.9 Předávkování
Jednotlivé dávky až do 6 mg/kg byly podávány intravenózně v klinických studiích bez toxicity omezující dávku. V případě předávkování je doporučeno, že je pacient sledován z hlediska jakýchkoliv známek nebo příznaků nežádoucích účinků a okamžitě by mělo být zahájeno léčení příznaků.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Látky potlačující imunitu, inhibitory interleukinu, kód ATC: L04AC05.
Mechanismus účinku
Ustekinumab je plně lidská monoklonální protilátka IgG1κ, která se váže se specifitou ke sdílené p40 proteinové podjednotce lidských cytokinů interleukinu (IL)-12 a IL-23. Ustekinumab inhibuje biologickou aktivitu lidských IL-12 a IL-23 tím, že brání p40 ve vazbě k receptorovému proteinu IL-12Rβ1 exprimovanému na povrchu imunitních buněk.
Ustekinumab se nemůže vázat k IL-12 nebo IL-23, který je již vázaný k buněčným povrchovým receptorům IL-12Rβ1. Takže ustekinumab pravděpodobně nepřispívá k cytotoxicitě zprostředkované komplementem nebo protilátkou buněk s receptory IL-12 a/nebo IL-23. IL-12 a IL-23 jsou heterodimerní cytokiny vylučované aktivovanými antigen prezentujícími buňkami, jako jsou makrofágy a dendritické buňky, a oba cytokiny se účastní imunitních funkcí, IL-12 stimuluje buňky přirozených zabíječů (NK) a pohánějí diferenciaci CD4+ T buněk směrem k pomocnému T 1 (Th1) fenotypu, IL-23 vyvolává pomocnou T 17 (Th17) metabolickou cestu. Nicméně nenormální regulace IL 12 a IL 23 byla spojena s imunitně zprostředkovanými onemocněními, jako je lupénka, psoriatická artritida, Crohnova nemoc a vředová kolitida.
Vazbou sdílené p40 podjednotky IL-12 a IL-23 může ustekinumab vytvářet své klinické účinky u lupénky, psoriatické artritidy, Crohnovy nemoci a vředové kolitidy prostřednictvím přerušení Th1 a Th17 cytokinových metabolických cest, které jsou zásadní pro patologii těchto onemocnění.
U pacientů s Crohnovou nemocí a vředovou kolitidou léčení ustekinumabem vedlo ke snížení zánětlivých markerů včetně C-reaktivního proteinu (CRP) a kalprotektinu ve stolici během úvodní fáze, které pak byly udržovány v průběhu udržovací fáze.
Imunizace
Během dlouhodobého prodloužení Studie lupénky 2 (PHOENIX 2) se u dospělých pacientů léčených pomocí STELARA po dobu přinejmenším 3,5 roku vyvinuly podobné protilátkové reakce proti vakcínám pneumokokového polysacharidu a tetanu, jako v nesystémově léčené kontrolní skupině s lupénkou. Podobné podíly dospělých pacientů si vyvinuly ochranné hladiny protilátek proti pneumokoku a proti tetanu a protilátkové titry byly podobné mezi pacienty se STELARA a kontrolními pacienty.
- 63 CZ 38255 U1
Klinická účinnost
Crohnova nemoc
Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byla hodnocena ve třech náhodně rozdělených, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, multicentrických studiích u dospělých pacientů se středně až závažně aktivní Crohnovou nemocí (skóre indexu aktivity Crohnovy nemoci [CDAI] > 220 a < 450). Klinický vývojový program sestával ze dvou 8týdenních intravenózních úvodních studií (UNITI-1 a UNITI-2) následovaných 44týdenní náhodně rozdělenou udržovací studií s vysazením (IM-UNITI) představující 52 týdnů léčení.
Úvodní studie zahrnovaly 1409 (UNITI-1, n = 769, UNITI-2 n = 640) pacientů. Primární koncový bod pro obě úvodní studie byl podíl pacientů v klinické reakci (definováno jako snížení ve skóre CDAI > 100 bodů) v 6. týdnu. Data účinnosti byla zaznamenávána a analyzována až do 8. týdne pro obě studie. Souběžné dávky orálních kortikosteroidů, látek upravujících imunitu, aminosalicylátů a antibiotik byly možné a 75 % pacientů pokračovalo tak, že dostávali přinejmenším jeden z těchto léků. V obou studiích byli pacienti náhodně rozděleni tak, že dostávali jedno intravenózní podání buď doporučené stupňované dávky přibližně 6 mg/kg (viz tabulka 1, oddíl 4.2), fixní dávky 130 mg ustekinumabu, nebo placeba v 0. týdnu.
U pacientů v UNITI-1 selhalo nebo byli netolerantní vůči předcházejícímu léčení anti-TNFa. Přibližně u 48 % pacientů selhalo 1 dřívější léčení anti-TNFa a u 52 % selhala 2 nebo 3 dřívější léčení anti-TNFa. V této studii 29,1 % pacientů mělo neodpovídající úvodní reakci (primárně nereagující), 69,4 % reagovalo, ale ztratilo reakci (sekundárně nereagující) a 36,4 % bylo netolerantních vůči léčením anti-TNFa.
U pacientů v UNITI-2 selhalo přinejmenším jedno běžné léčení, včetně kortikosteroidů nebo látek upravujících imunitu, a byly buď naivní z hlediska anti-TNF-a (68,6 %), nebo měli dříve obdržené, ale neselhávající léčení anti-TNFa (31,4 %).
Jak v UNITI-1, tak v UNITI-2 byly významně větší podíly pacientů v klinické reakci a remisi ve skupině léčené ustekinamubem v porovnání se skupinou s placebem (tabulka 3 souhrnu údajů o přípravku). Klinická reakce a remise byly významné již ve 3. týdnu u pacientů léčených ustekinumabem a pokračovaly ve zlepšování až do 8. týdne. V těchto úvodních studiích byla účinnost vyšší a lépe udržována ve skupině se stupňovanou dávkou v porovnání se skupinou s dávkou 130 mg a stupňované dávkování je proto doporučená intravenózní úvodní dávka.
Tabulka 3 souhrnu údajů o přípravku: Vyvolání klinické reakce a remise v UNITI-1 a UNITI2
UNITI-1* UNITI-2**
Placebo Doporučená dávka ustekinumabu Placebo Doporučená dávka ustekinumabu
N = 247 N = 249 N = 209 N = 209
Klinická remise, 8. týden 18 (7,3 %) 52 (20,9 %)a 41 (19,6 %) 84 (40,2 %)a
Klinická reakce (100 bodů), 6. týden 53 (21,5 %) 84 (33,7 %)b 60 (28,7 %) 116 (55,5 %)a
Klinická reakce (100 bodů), 8. týden 50 (20,2 %) 94 (37,8 %)a 67 (32,1 %) 121 (57,9 %)a
70bodová reakce, 3. týden 67 (27,1 %) 101 (40,6 %)b 66 (31,6 %) 106 (50,7 %)a
70bodová reakce, 6. týden 75 (30,4 %) 109 (43,8 %)b 81 (38,8 %) 135 (64,6 %)a
- 64 CZ 38255 U1
Klinická remise je definována jako skóre CDAI < 150, klinická reakce je definována jako snížení skóre CDAI přinejmenším o 100 bodů nebo stav klinické remise 70bodová reakce je definována jako snížení skóre CDAI přinejmenším o 70 bodů * Selhání anti-TNFa
Selhání běžné terapie a p < 0,001 b p < 0,01
Udržovací studie (IM-UNITI) hodnotila 388 pacientů, kteří dosáhli 100bodové klinické reakce v 8. týdnu úvodu s ustekinumabem ve studiích UNITI-1 a UNITI-2. Pacienti byli náhodně rozděleni tak, že dostávali subkutánní udržovací režim buď 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnů, 5 90 mg ustekinumabu každých 12 týdnů, nebo placeba po dobu 44 týdnů (pro doporučenou posologii, viz oddíl 4.2 STELARA roztoku pro injekce (vialka) a roztoku pro injekce v předplněné stříkačce SmPC).
Významně vyšší podíly pacientů si udržovaly klinickou remisi a reakci ve skupinách léčených 10 ustekinamubem v porovnání se skupinou s placebem ve 44. týdnu (viz tabulka 4 souhrnu údajů o přípravku).
Tabulka 4 souhrnu údajů o přípravku: Udržování klinické reakce a remise v IM-UNITI (44. týden, 52 týdnů od zahájení úvodní dávky)
Placebo* 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnů 90 mg ustekinumabu každých 12 týdnů
N = 131Ť N = 128Ť N = 129Ť
Klinická remise 36 % 53 %a 49 %b
Klinická reakce 44 % 59 %b 58 %b
Klinická remise bez kortikosteroidů 30 % 47 %a 43 %c
Klinická remise u pacientů:
v remisi na začátku udržovacího léčení 46 % (36/79) 67 % (52/78)a 56 % (44/78)
kteří vstoupili ze studie CRD3002Í 44 % (31/70) 63 % (45/72)c 57 % (41/72)
kteří jsou naivní z hlediska anti-TNFa 49 % (25/51) 65 % (34/52)c 57 % (30/53)
kteří vstoupili ze studie CRD3001§ 26 % (16/61) 41 % (23/56) 39 % (22/57)
* Skupina s placebem sestávala z pacientů, kteří byli v reakci na ustekinumab a byli náhodně rozděleni tak, že dostali placebo na začátku udržovacího léčení. f Pacienti, kteří byli ve 100bodové klinické reakci na ustekinumab na začátku udržovacího léčení í Pacienti, u kterých selhalo běžné léčení, ale ne léčení pomocí anti-TNFa § Pacienti, kteří vzdorovali / byli netolerantní vůči léčení pomocí anti-TNFa a p < 0,01 b p < 0,05 c nominálně významné (p < 0,05)
V IM-UNITI si 29 ze 129 pacientů neudrželo reakci na ustekinumab, když byli léčeni každých 12 týdnů a byla jim umožněna úprava dávky, aby dostávali ustekinumab každých 8 týdnů. Ztráta
- 65 CZ 38255 U1 reakce byla definována jako skóre CDAI > 220 bodů a zvýšení > 100 point od skóre CDAI v základním stavu. U těchto pacientů byla klinická remise dosažena u 41,4 % pacientů 16 týdnů po úpravě dávky.
Pacienti, kteří nebyli v klinické reakci vůči úvodnímu ustekinumabu v 8. týdnu úvodních studií UNITI-1 a UNITI-2 (476 pacientů), vstoupili do náhodně nerozdělené části udržovací studie (IM-UNITI) a dostali v tomto okamžiku subkutánní injekci 90 mg ustekinumabu. O osm týdnů později 50,5 % pacientů dosáhlo klinické reakce a pokračovalo v tom, že dostávalo udržovací dávku každých 8 týdnů s tím, že mezi těmito pacienty s pokračující udržovací dávkou si většina udržela reakci (68,1 %) a dosáhla remise (50,2 %) ve 44. týdnu v podílech, které byly podobné pacientům, kteří zpočátku reagovali na úvodní ustekinumab.
Ze 131 pacientů, kteří reagovali na úvodní ustekinumab a byli náhodně rozděleni do skupiny s placebem na začátku udržovací studie, 51 následně ztratilo reakci a dostávalo 90 mg ustekinumabu subkutánně každých 8 týdnů. Většina pacientů, kteří ztratili reakci a obnovil se u nich ustekinumab, toho dosáhli během 24 týdnů úvodní infúze. Z těchto 51 pacientů 70,6 % dosáhlo klinické reakce a 39,2 % procent dosáhlo klinické remise 16 týdnů po obdržení první subkutánní dávky ustekinumabu.
V IM-UNITI byli pacienti, kteří dokončili studii až do 44. týdne způsobilí pro pokračovací léčení v prodloužení studie. Mezi pacienty, kteří vstoupili do prodloužení studie byly klinická remise a reakce obecně udržovány až do 92. týdne jak pro pacienty, u kterých selhala léčení TFN, tak ty, u kterých selhala běžná léčení.
V tomto prodloužení studie nebyly zjištěny u pacientů s Crohnovou nemocí žádné nové problémy s bezpečností až do 2 let léčení.
Endoskopie
Endoskopický vzhled sliznice byl hodnocen u 252 pacientů se způsobilou aktivitou endoskopického onemocnění v základním stavu v dílčí studii. Primární koncový bod byla změna od základního stavu ve zjednodušeném skóre endoskopické závažnosti onemocnění pro Crohnovu nemoc (SES-CD), spojené skóre přes 5 ileokolonických prvků přítomnosti/velikosti vředů, podílu povrchu sliznice pokrytého vředy, podílu povrchu sliznice postiženého jakýmikoliv jinými lézemi a přítomnosti/typu zúžení/zaškrcení. V 8. týdnu, po jedné intravenózní úvodní dávce, byla změna ve skóre SES-CD větší ve skupině s ustekinumabem (n = 155, průměrná změna = -2,8) než ve skupině s placebem (n = 97, průměrná změna = -0,7, p = 0,012).
Reakce ve forměpíštělu
V podskupině pacientů s odtékajícími píštěly v základním stavu (8,8 %, n = 26), dosáhlo 12/15 (80 %) pacientů léčených ustekinumabem reakce ve formě redukce píštělů po 44 týdnech (definováno jako > 50% snížení od základního stavu úvodní studie v počtu odtékajících píštělů) v porovnání s 5/11 (45,5 %) vystavenými placebu.
Kvalita života související se zdravím
Kvalita života související se zdravím byla hodnocena dotazníky Dotazník pro zánětlivé onemocnění střev (IBDQ) a SF-36. V 8. týdnu pacienti dostávající ustekinumab vykazovali statisticky významně větší a klinicky smysluplná zlepšení v celkovém skóre IBDQ a skóre souhrnu mentální složky SF-36 jak v UNITI-1, tak UNITI-2 a skóre souhrnu fyzické složky SF-36 v UNITI-2 v porovnání s placebem. Tato zlepšení byla obecně lépe udržována u pacientů léčených ustekinumabem ve studii IM-UNITI až do 44. týdne v porovnání s placebem. Zlepšení kvality života související se zdravím bylo obecně udržováno během prodloužení až do 92. týdne.
- 66 CZ 38255 U1
Vředová kolitida
Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byla hodnocena ve dvou náhodně rozdělených, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, multicentrických studiích u dospělých pacientů se středně až závažně aktivní vředovou kolitidou (skóre Mayo 6 až 12, endoskopické subskóre > 2). Klinický vývojový program sestával z jedné intravenózní úvodní studie (označované jako UNIFI-I) s léčením až do 16 týdnů následované 44týdenní subkutánní náhodně rozdělenou udržovací studií s vysazením (označované jako UNIFI-M) představující přinejmenším 52 týdnů léčení.
Výsledky účinnosti uvedené pro UNIFI-I a UNIFI-M byly založeny na centrální kontrole endoskopií.
UNIFI-I zahrnovala 961 pacientů. Primární koncový bod pro úvodní studii byl podíl pacientů v klinické remisi v 8. týdnu. Pacienti byli náhodně rozděleni tak, že dostávali jedno intravenózní podání buď doporučené stupňované dávky přibližně 6 mg/kg (viz tabulka 1 souhrnu údajů o přípravku, oddíl 4.2), fixní dávky 130 mg ustekinumabu, nebo placeba v 0. týdnu.
Souběžné dávky orálních kortikosteroidů, látek upravujících imunitu a aminosalicylátů byly možné a 90 % pacientů pokračovalo tak, že dostávali přinejmenším jeden z těchto léků. U zapsaných pacientů muselo dojít k selhání běžného léčení (kortikosteroidy nebo látky upravující imunitu) nebo přinejmenším jedné biologické terapie (antagonista TNFa a/nebo vedolizumab). U 49 % pacientů selhalo běžné léčení, ale ne biologické (94 % z nich bylo naivních z hlediska biologické terapie). U 51 % pacientů selhala nebo byli netolerantní vůči biologické terapii. Přibližně u 50 % pacientů selhalo přinejmenším 1 předcházející léčení anti-TNFa (z nichž 48 % bylo primárně nereagujících) a u 17 % selhalo přinejmenším 1 léčení anti-TNFa a vedolizumabem.
V UNIFI-I byly významně větší podíly pacientů v klinické remisi ve skupině léčené ustekinamubem v porovnání se skupinou s placebem v 8. týdnu (tabulka 5 souhrnu údajů o přípravku). Již ve 2. týdnu, při první naplánované návštěvě během studie, a při každé následující návštěvě neměl vyšší podíl pacientů s ustekinumabem žádné krvácení z konečníku nebo dosáhl normální frekvence stolice v porovnání s pacienty s placebem. Významné rozdíly v částečném skóre Mayo a symptomatické remisi byly pozorovány mezi ustekinumabem a placebem již ve 2. týdnu.
Účinnost ve vybraných koncových bodech byla vyšší ve skupině se stupňovanou dávkou (6 mg/kg) v porovnání se skupinou s dávkou 130 mg a stupňované dávkování je proto doporučená intravenózní úvodní dávka.
Tabulka 5 souhrnu údajů o přípravku: Shrnutí klíčových výsledků účinnosti v UNIFI-I (8. týden)
Placebo Doporučená dávka ustekinumabu£
N = 319 N = 322
Klinická remise* 5 % 16 %a
U pacientů, u kterých selhalo běžné léčení, ale ne biologické 9 % (15/158) 19 % (29/156)c
U pacientů, u kterých selhala biologická terapie* 1 % (2/161) 13 % (21/166)b
U pacientů, u kterých selhaly jak TNF, tak vedolizumab 0 % (0/47) 10 % (6/58)c
- 67 CZ 38255 U1
Klinická reakce§ 31 % 62 %a
U pacientů, u kterých selhalo běžné léčení, ale ne biologické 35 % (56/158) 67 % (104/156)b
U pacientů, u kterých selhala biologická terapie* 27 % (44/161) 57 % (95/166)b
U pacientů, u kterých selhaly jak TNF, tak vedolizumab 28 % (13/47) 52 % (30/58)c
Zahojení sliznice1 14 % 27 %a
U pacientů, u kterých selhalo běžné léčení, ale ne biologické 21 %(33/158) 33 % (52/156)c
U pacientů, u kterých selhala biologická terapie 7 % (11/161) 21 % (35/166)b
Symptomatická remise1 23 % 45 %b
Kombinovaná symptomatická remise a zahojení sliznice1 8 % 21 %b
£ Dávka infúze ustekinumabu použitím dávkovacího režimu založeného na hmotnosti specifikovaného v tabulce 1 souhrnu údajů o přípravku. * Klinická remise je definována jako skóre Mayo < 2 body s žádným jednotlivým subskóre > 1. § Klinická reakce je definována jako snížení ve skóre Mayo od základního stavu o > 30 % a > 3 body buď se snížením od základního stavu v subskóre krvácení z konečníku > 1, nebo subskóre krvácení z konečníku 0 nebo 1. * Antagonista TNFa a/nebo vedolizumab. 1 Zahojení sliznice je definováno jako endoskopické subskóre Mayo 0 nebo 1. 1 Symptomatická remise je definována jako subskóre Mayo frekvence stolice 0 nebo 1 a subskóre Mayo krvácení z konečníku 0. 1 Kombinovaná symptomatická remise a zahojení sliznice je definována jako subskóre frekvence stolice 0 nebo 1, subskóre krvácení z konečníku 0 a endoskopické subskóre 0 nebo 1. a p < 0,001
b nominálně významné (p < 0,001) c nominálně významné (p < 0,05)
UNIFI-M, hodnoceno u 523 pacientů, kteří dosáhli klinické reakce s jedním intravenózním podáním ustekinumabu v UNIFI-I. Pacienti byli náhodně rozděleni tak, že dostávali subkutánní udržovací režim buď 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnů, 90 mg ustekinumabu každých 5 12 týdnů, nebo placeba po dobu 44 týdnů (pro doporučenou posologii, viz oddíl 4.2 STELARA roztoku pro injekce (vialka) a roztoku pro injekce v předplněné stříkačce SmPC).
Významně větší podíly pacientů byly v klinické remisi v obou skupinách léčených ustekinamubem v porovnání se skupinou s placebem ve 44. týdnu (viz tabulka 6 souhrnu údajů o přípravku).
- 68 CZ 38255 U1
Tabulka 6 souhrnu údajů o přípravku: Shrnutí klíčových měřítek účinnosti v UNIFI-M (44. týden, 52 týdnů od zahájení úvodní dávky)
Placebo* 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnů 90 mg ustekinumabu každých 12 týdnů
N = 175 N = 176 N = 172
ΊΓ1 ’ ’ 1 ' ’ * * Klinická remise 24 % 44 %a 38 %b
U pacientů, u kterých selhalo běžné léčení, ale ne biologické 31 % (27/87) 48 % (41/85)d 49 % (50/102)d
U pacientů, u kterých selhala biologická terapie* 17 % (15/88) 40 % (36/91)c 23 % (16/70)d
U pacientů, u kterých selhaly jak TNF, tak vedolizumab 15 % (4/27) 33 % (7/21)e 23 % (5/22)e
Udržování klinické reakce až do 44. týdne§ 45 % 71 %a 68 %a
Placebo* 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnů 90 mg ustekinumabu každých 12 týdnů
N = 175 N = 176 N = 172
U pacientů, u kterých selhalo běžné léčení, ale ne biologické 51 % (44/87) 78 % (66/85)c 77 % (78/102)c
U pacientů, u kterých selhala biologická terapie* 39 % (34/88) 65 % (59/91) c 56 % (39/70)d
U pacientů, u kterých selhaly jak TNF, tak vedolizumab 41 % (11/27) 67 % (14/21)e 50 % (11/22)e
Zahojení sliznice^ 29 % 51 % a 44 %b
Udržování klinické remise až do 44. týdne£ 38 % (17/45) 58 % (22/38) 65 % (26/40)c
Klinická remise bez kortikosteroidů€ 23 % 42 %a 38 %b
Trvalá remise 35 % 57 %c 48 %d
Symptomatická remise^ 45 % 68 %c 62 %d
Kombinovaná symptomatická remise a zahojení sliznice^ 28 % 48 %c 41 %d
- 69 CZ 38255 U1
Placebo* 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnů 90 mg ustekinumabu každých 12 týdnů
N = 175 N = 176 N = 172
* Po reakci na ustekinumab intravenózně. ** Klinická remise je definována jako skóre Mayo < 2 body s žádným jednotlivým subskóre > 1. § Klinická reakce je definována jako snížení ve skóre Mayo od základního stavu o > 30 % a > 3 body buď se snížením od základního stavu v subskóre krvácení z konečníku > 1, nebo subskóre krvácení z konečníku 0 nebo 1. ¥ Antagonista TNFa a/nebo vedolizumab. 1 Zahojení sliznice je definováno jako endoskopické subskóre Mayo 0 nebo 1. £ Udržování klinické remise až do 44. týdne je definováno jako pacienti v klinické remisi až do 44. týdne mezi pacienty v klinické remisi v základním stavu udržování. € Klinická remise bez kortikosteroidů je definována jako pacienti v klinické remisi a nedostávající kortikosteroidy ve 44. týdnu. li Trvalá remise je definována jako částečná remise podle Mayo při > 80 % všech návštěv před 44. týdnem a v částečné remisi podle Mayo při poslední návštěvě (44. týden). 1 Symptomatická remise je definována jako subskóre Mayo frekvence stolice 0 nebo 1 a subskóre Mayo krvácení z konečníku 0. 1 Kombinovaná symptomatická remise a zahojení sliznice je definována jako subskóre frekvence stolice 0 nebo 1, subskóre krvácení z konečníku 0 a endoskopické subskóre 0 nebo 1. a p < 0,001 b p < 0,05 c nominálně významné (p < 0,001) d nominálně významné (p < 0,05) e Statisticky nevýznamné
Prospěšný účinek ustekinumabu na klinickou reakci, zahojení sliznice a klinickou remisi byl pozorován v úvodu a v udržování jak u pacientů, u kterých selhalo běžné léčení, ale ne biologická terapie, stejně jako u těch, u kterých selhalo přinejmenším jedno dřívější léčení antagonistou TNFa včetně pacientů primárně nereagujících na léčení antagonistou TNFa. Prospěšný účinek byl také pozorován v úvodu u pacientů, u kterých selhalo přinejmenším jedno předcházející léčení antagonistou TNFa a vedolizumabem, nicméně počet pacientů v této podskupině byl příliš malý, aby se získaly definitivní závěry o prospěšném účinku v této skupině během udržování.
Pacienti reagující v 16. týdnu na úvodní ustekinumab
Pacienti léčení ustekinumabem, kteří nebyli v reakci v 8. týdnu UNIFI-I, dostali podání 90 mg subkutánního ustekinumabu v 8. týdnu (36 % pacientů). Z těchto pacientů 9 % pacientů, kteří byli zpočátku náhodně rozděleni pro doporučenou úvodní dávku, dosáhlo klinické remise a 58 % dosáhlo klinické reakce v 16. týdnu.
Pacienti, kteří nebyli v klinické reakci na úvodní ustekinumab v 8. týdnu studie UNFI-I, ale byli v reakci v 16. týdnu (157 pacientů), vstoupili do náhodně nerozdělené části UNIFI-M a pokračovali v tom, že dostávali udržovací dávku každých 8 týdnů s tím, že mezi těmito pacienty většina (62 %) si udržela reakci a 30 % dosáhlo remise ve 44. týdnu.
Endoskopická normalizace
Endoskopická normalizace byla definována jako endoskopické subskóre Mayo 0 a byla pozorována již v 8. týdnu UNIFI-I. Ve 44. týdnu UNIFI-M bylo dosaženo u 24 % a 29 % pacientů léčených ustekinumabem každých 12 nebo 8 týdnů v porovnání s 18 % pacientů ve skupině s placebem.
- 70 CZ 38255 U1
Histologické a histo-endoskopické zahojení sliznice
Histologické zahojení (definované jako infiltrace neutrofilů v < 5 % krypt, žádná destrukce krypt a žádná eroze, vytváření vředů nebo granulace tkáně) bylo hodnoceno v 8. týdnu UNIFI-I a 44. týdnu UNIFI-M. V 8. týdnu dosáhly po jedné intravenózní úvodní dávce významně větší podíly pacientů ve skupině s doporučenou dávkou histologického zahojení (36 %) v porovnání s pacienty ve skupině s placebem (22 %). Ve 44. týdnu udržování byl tento účinek pozorován u významně více pacientů v histologickém zahojení ve skupinách s ustekinumabem každých 12 týdnů (54 %) a každých 8 týdnů (59 %) v porovnání s placebem (33 %).
Kombinovaný koncový bod histo-endoskopického zahojení sliznice definovaný jako pacienti, kteří měli jak zahojení sliznice, tak histologické zahojení, byl hodnocen v 8. týdnu UNIFI-I a 44. týden UNIFI-M. Pacienti dostávající ustekinumab v doporučené dávce vykazovali významná zlepšení v koncovém bodě histo-endoskopického zahojení sliznice v 8. týdnu ve skupině s ustekinumabem (18 %) v porovnání se skupinou s placebem (9 %). Ve 44. týdnu bylo udržování tohoto účinku pozorováno u významně více pacientů v histo-endoskopickém zahojení sliznice ve skupinách s ustekinumabem každých 12 týdnů (39 %) a každých 8 týdnů (46 %) v porovnání s placebem (24 %).
Kvalita života související se zdravím
Kvalita života související se zdravím byla hodnocena dotazníky Dotazník pro zánětlivé onemocnění střev (IBDQ), SF-36 a EuroQoL-5D (EQ-5D).
V 8. týdnu UNIFI-I pacienti dostávající ustekinumab vykazovali významně větší a klinicky smysluplná zlepšení celkového skóre IBDQ, EQ-5D a EQ-5D VAS a skóre shrnutí mentální složky SF-36 a skóre shrnutí fyzické složky SF-36 v porovnání s placebem. Tato zlepšení byla udržována u pacientů léčených ustekinumabem v UNIFI-M až do 44. týdne.
Pacienti dostávající ustekinumab dosahovali významně více zlepšení v produktivitě práce, jak bylo hodnoceno větším snížením v celkovém narušení práce a narušení aktivity, jak bylo hodnoceno dotazníkem WPAI-GH, než pacienti s placebem.
Hospitalizace a operace související s vředovou kolitidou (UC)
Až do 8. týdne UNIFI-I byly podíly pacientů s hospitalizacemi souvisejícími s onemocněním UC významně nižší pro pacienty ve skupině s doporučenou dávkou ustekinumabu (1,6 %, 5/322) v porovnání s pacienty ve skupině s placebem (4,4 %, 14/319) a žádní pacienti nepodstoupili operace související s onemocněním UC u pacientů dostávajících ustekinumab v doporučené úvodní dávce v porovnání s 0,6 % (2/319) pacientů ve skupině s placebem.
Až do 44. týdne UNIFI-M byl pozorován významně nižší podíl hospitalizací souvisejících s UC u pacientů v kombinované skupině s ustekinumabem (2,0 %, 7/348) v porovnání s pacienty ve skupině s placebem (5,7 %, 10/175). Číselně nižší počet pacientů ve skupině s utekinumabem (0,6 %, 2/348) podstoupil operace související s onemocněním US v porovnání s pacienty ve skupině s placebem (1,7 %, 3/175) až do 44. týdne.
Imunogennost
Protilátky proti ustekinumabu se mohou vytvořit během léčení ustekinumabem a většina jsou neutralizující. Vytváření protilátek proti ustekinumabu je spojeno se zvýšeným vylučováním ustekinumabu pacientů s Crohnovou nemocí nebo vředovou kolitidou, Nebyla pozorována žádná snížená účinnost. Neexistuje zde žádný zjevný vztah mezi přítomností protilátek proti ustekinumabu a výskytem reakcí v místě injekce.
- 71 CZ 38255 U1
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky pozastavila povinnost dodat výsledky studií s ustekinumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u Crohnovy nemoci a vředové kolitidy (viz oddíl 4.2 pro informace o pediatrickém použití).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po doporučené intravenózní úvodní dávce byl medián vrcholné koncentrace ustekinumabu v séru pozorované 1 hodinu po infúzi 126,1 μg/ml u pacientů s Crohnovou nemocí a 127,0 μg/ml u pacientů s vředovou kolitidou.
Distribuce
Medián distribučního objemu během konečné fáze (Vz) po jednou intravenózním podání pacientům s lupénkou se pohyboval od 57 do 83 ml/kg.
Biologická transformace
Přesná metabolická cesta pro ustekinumab je neznámá.
Eliminace
Medián systémového vylučování (CL) po jednom intravenózním podání pacientům s lupénkou se pohyboval od 1,99 do 2,34 ml/den/kg. Medián poločasu (t1/2) ustekinumabu byl přibližně 3 týdny u pacientů s vředovou kolitidou, Crohnovou nemocí, lupénkou a/nebo psoriatickou artritidou v rozsahu od 15 do 32 dnů napříč všemi studiemi lupénky a psoriatické artritidy.
Linearita dávky
Systémová expozice ustekinumabu (Cmax a AUC) se zvyšovala přibližně přímo úměrným způsobem po jednom intravenózním podání v dávkách v rozsahu od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg.
Zvláštní populace
U pacientů s narušenou funkcí ledvin nebo jater nejsou dostupná žádná farmakokinetická data.
U starších nebo pediatrických pacientů nebyly provedeny žádné specifické studie s intravenózním ustekinumabem.
U pacientů s Crohnovou nemocí a vředovou kolitidou byla proměnlivost ve vylučování ustekinumabu ovlivňována tělesnou hmotností, hladinou sérového albuminu, pohlavím a protilátkami proti ustekinumabu, přičemž tělesná hmotnost byla hlavní proměnná ovlivňující distribuční objem. Dále bylo u Crohnovy nemoci vylučování ovlivněno C-reaktivním proteinem, stavem selhání antagonisty TNF a rasou (asijská proti neasijské). Vliv těchto proměnných byl v ± 20 % typické nebo referenční hodnoty odpovídajícího PK parametru, takže pro tyto proměnné není zaručena úprava dávky. Souběžné užívání látek upravujících imunitu nemělo významný vliv na ukládání ustekinumabu.
Regulace enzymů CYP450
Účinky IL-12 nebo IL-23 na regulaci enzymů CYP450 byly hodnoceny v in vitro studii použitím lidských hepatocytů, což ukázalo, že IL-12 a/nebo IL-23 v množství 10 ng/ml nezměnily aktivity lidských enzymů CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 nebo 3A4, viz oddíl 4.5).
- 72 CZ 38255 U1
5.3 Preklinická data bezpečnosti
Neklinická data neodhalila žádné zvláštní riziko (např. orgánovou toxicitu) u lidí za základě studií toxicity s opakovanou dávkou a vývojové a reprodukční toxicity, včetně farmakologických hodnocení bezpečnosti. Ve studiích vývojové a reprodukční toxicity u makaků jávských nebyly pozorovány ani nepříznivé účinky na indexy plodnosti samců, ani vrozené defekty nebo vývojová toxicita. Nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky na indexy plodnosti samic použitím analogické protilátky proti IL-12/23 u myší.
Úrovně dávek ve studiích na zvířatech byly přibližně až 45krát vyšší než nejvyšší ekvivalentní dávka zamýšlená k tomu, aby byla podávána pacientům s lupénkou, a vedla k vrcholným koncentracím v séru u opic, které byly více než 100krát vyšší než ty, které byly pozorovány u lidí. Studie karcinogenity s ustekinumabem nebyly provedeny z důvodu chybějícího vhodného modelu pro protilátku s nulovou zkříženou reaktivitou vůči hlodavčímu IL-12/23 p40.
6. FARMACEUTICKÉ PODROBNOSTI
6.1 Seznam pomocných látek
Dihydrát disodné soli EDTA
L-histidin monohydrát monochloridu L-histidinu
L-methionin
Polysorbát 80 sacharóza voda pro injekce
6.2 Neslučitelnosti
S chybějícími studiemi slučitelnosti nesmí být tento lékařský produkt míchán s jinými lékařskými produkty. STELARA by měl být ředěn pouze roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). STELARA by neměl být podáván souběžně ve stejném intravenózním kanálu s jinými lékařskými produkty.
6.3 Skladovatelnost roky.
Nezmrazovat.
Chemická a fyzikální stabilita při užívání byla prokázána po dobu 8 hodin při 15 až 25 °C.
Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob ředění nevylučuje riziko mikrobiálního znečištění, produkt by měl být okamžitě použit. Pokud není použit okamžitě, skladovací doby a podmínky při užívání jsou na odpovědnosti uživatele.
6.4 Zvláštní opatření pro skladování
Skladovat v lednici (2 °C až 8 °C). Nezmrazovat.
Udržovat vialky ve vnějším kartónu, aby se chránily před světlem.
Pro podmínky skladování po zředění lékařského produktu, viz oddíl 6.3.
- 73 CZ 38255 U1
6.5 Povaha a obsah nádobky ml roztoku ve skleněné vialce typu I o objemu 30 ml s potahovanou zátkou z butylové gumy. STELARA je dostupný v balení s 1 vialkou.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci a další manipulaci
Roztok ve vialce STELARA by neměl být protřepáván. Roztok by měl být před podáváním vizuálně zkontrolován z hlediska částicového materiálu nebo odbarvení. Roztok je čirý, bezbarvý až světle žlutý. Lékařský produkt by neměl být používán, když je roztok odbarvený nebo zakalený nebo když je přítomna cizí částicová hmota.
Ředění
Koncentrát STELARA pro roztok pro infúzi musí být zředěn a připraven profesionálním pracovníkem ve zdravotní péči použitím aseptické techniky.
1. Vypočítejte potřebnou dávku a počet vialek STELARA na základě hmotnosti pacienta (viz oddíl 4.2, tabulka 1 souhrnu údajů o přípravku). Každá vialka STELARA o objemu 26 ml obsahuje 130 mg ustekinumabu. Užívejte pouze kompletní vialky STELARA.
2. Odeberte a vylijte objem roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) ze sáčku pro infúzi o objemu 250 ml, který je rovný objemu STELARA, který má být přidán. (vylijte 26 ml chloridu sodného pro každou potřebnou vialku STELARA, pro 2 vialky vylijte 52 ml, pro 3 vialky vylijte 78 ml, pro 4 vialky vylijte 104 ml).
3. Odeberte 26 ml STELARA z každé potřebné vialky a přidejte je do sáčku pro infúzi o objemu 250 ml. Konečný objem v sáčku pro infúzi by měl být 250 ml. Jemně promíchejte.
4. Vizuálně zkontrolujte zředěný roztok před podáváním. Nepoužívejte, když jsou zpozorovány zakalené částice, odbarvení nebo cizí částice.
5. Podávejte zředěný roztok po dobu přinejmenším jedné hodiny. Jakmile je zředěno, infúze by měla být dokončena během osmi hodin od zředění sáčku pro infúzi.
6. Používejte pouze sadu pro infúzi s vestavěným, sterilním, nepyrogenním, malé proteiny vážícím filtrem (velikost pórů 0,2 mikrometru).
7. Každá vialka je pouze pro jedno použití a jakýkoliv nepoužitý medicínský produkt by měl být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
2340 Beerse
Belgie
8. ČÍSLO(A) ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
EU/1/08/494/005
- 74 CZ 38255 U1
9. DATUM PRVNÍHO ROZHODNUTÍ O REGISTRACI / OBNOVENÍ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Datum prvního rozhodnutí o registraci: 16. ledna 2009
Datum posledního obnovení: 19. září 2013
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto lékařském produktu jsou dostupné na webové stránce Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/
1. NÁZEV LÉKAŘSKÉHO PRODUKTU
STELARA, 45 mg, roztok pro injekce
STELARA, 90 mg, roztok pro injekce
STELARA, 45 mg, roztok pro injekce v předplněné stříkačce
STELARA, 90 mg, roztok pro injekce v předplněné stříkačce
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
STELARA, 45 mg, roztok pro injekce
Každá vialka obsahuje 45 mg ustekinumabu v 0,5 ml.
STELARA, 90 mg, roztok pro injekce
Každá vialka obsahuje 90 mg ustekinumabu v 1 ml.
STELARA, 45 mg, roztok pro injekce v předplněné stříkačce
Každá předplněná stříkačka obsahuje 45 mg ustekinumabu v 0,5 ml.
STELARA, 90 mg, roztok pro injekce v předplněné stříkačce
Každá předplněná stříkačka obsahuje 90 mg ustekinumabu v 1 ml.
Ustekinumab je plně lidská monoklonální protilátka IgG1κ proti interleukinu (IL)-12/23 produkovaná v myší myelomové buněčné linii použitím technologie rekombinantní DNA.
Pro úplný seznam pomocných látek, viz oddíl 6.1.
3. FARMACEUTICKÁ FORMA
STELARA, 45 mg, roztok pro injekce
Roztok pro injekce.
STELARA, 90 mg, roztok pro injekce
Roztok pro injekce.
STELARA, 45 mg, roztok pro injekce v předplněné stříkačce
Roztok pro injekce.
STELARA, 90 mg, roztok pro injekce v předplněné stříkačce
Roztok pro injekce.
Roztok je čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle žlutý.
- 75 CZ 38255 U1
4. KLINICKÉ PODROBNOSTI
4.1 Terapeutické indikace
Ložisková lupénka
STELARA je indikován pro léčení střední až závažné ložiskové lupénky u dospělých, u kterých selhala reakce na nebo kteří měli kontraindikaci na nebo jsou netolerantní vůči systémovým léčením včetně cyklosporinu, methotrexátu (MTX) nebo PUVA (psoralen a ultrafialové A) (viz oddíl 5.1).
Pediatrická ložisková lupénka
STELARA je indikován pro léčení střední až závažné ložiskové lupénky u dospívajících pacientů od věku 12 let a starších, kteří jsou neodpovídajícím způsobem kontrolovány nebo jsou netolerantní vůči jiným systémovým léčením nebo fototerapiím (viz oddíl 5.1).
Psoriatická artritida (PsA)
STELARA, samostatně nebo v kombinaci s MTX, je indikován pro léčení aktivní psoriatické artritidy u dospělých pacientů, když reakce na předcházející léčení nebiologickým, onemocnění upravujícím, protirevmatickým lékem (DMARD) byla neodpovídající (viz oddíl 5.1).
Crohnova nemoc
STELARA je indikován pro léčení dospělých pacientů se středně až závažně aktivní Crohnovou nemocí, kteří měli neodpovídající reakci, ztratili reakci na nebo byli netolerantní buď vůči běžné terapii, nebo antagonistovi TNFn nebo mají medicínské kontraindikace vůči takovým terapiím.
Vředová kolitida
STELARA je indikován pro léčení dospělých pacientů se středně až závažně aktivní vředovou kolitidou kteří měli neodpovídající reakci, ztratili reakci na nebo byli netolerantní buď vůči běžné terapii, nebo biologické nebo mají medicínské kontraindikace vůči takovým terapiím (viz oddíl 5.1).
4.2 Posologie a způsob podávání
STELARA je zamýšlen pro použití pod vedením a dohledem ošetřujícího lékaře, který je zkušený v diagnostikování a léčení podmínek, pro které je STELARA indikován.
Posologie
Ložisková lupénka
Doporučená posologie STELARA je úvodní dávka 45 mg podávaná subkutánně následovaná dávkou 45 mg o 4 týdny později a pak následně každých 12 týdnů.
Je potřeba zvážit přerušení léčení u pacientů, kteří nevykázali žádnou reakci až do 28 týdnů léčení.
Pacienti s tělesnou hmotností > 100 kg
Pro pacienty s tělesnou hmotností > 100 kg je úvodní dávka 90 mg podávaná subkutánně následovaná dávkou 90 mg o 4 týdny později a pak následně každých 12 týdnů. U těchto pacientů
- 76 CZ 38255 U1 bylo také prokázáno, že 45 mg bylo účinných. Nicméně 90 mg vedlo k větší účinnosti. (viz oddíl 5.1, tabulka 4 souhrnu údajů o přípravku).
Psoriatická artritida (PsA)
Doporučená posologie STELARA je úvodní dávka 45 mg podávaná subkutánně následovaná dávkou 45 mg o 4 týdny později a pak následně každých 12 týdnů. Alternativně může být 90 mg použito u pacientů s tělesnou hmotností > 100 kg.
Je potřeba zvážit přerušení léčení u pacientů, kteří nevykázali žádnou reakci až do 28 týdnů léčení.
Starší osoby (> 65 let)
Žádná úprava dávky není potřeba pro starší pacienty (viz oddíl 4.4).
Narušení ledvin a jater
STELARA nebyl studován v této populaci pacientů. Nemusí být provedena žádná doporučení ohledně dávky.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost STELARA u dětí s lupénkou ve věku méně než 12 let nebo u dětí s psoriatickou artritidou ve věku méně než 18 let nebyla dosud zjištěna.
Pediatrická ložisková lupénka (12 let a starší)
Doporučená dávka STELARA vztažená na tělesnou hmotnost je uvedena níže (tabulky 1 a 2 souhrnu údajů o přípravku). STELARA by měl být podáván v 0. a ve 4. týdnu a pak následně každých 12 týdnů.
Tabulka 1 souhrnu údajů o přípravku Doporučená dávka STELARA pro pediatrickou lupénku
Tělesná hmotnost pacienta v okamžiku dávkování Doporučená dávka
< 60 kg 0,75 mg/kga
> 60 až < 100 kg 45 mg
> 100 kg 90 mg
a Aby se vypočítal objem injekce (ml) pro pacienty < 60 kg, použijte následující vzorec: tělesná hmotnost (kg) x 0,0083 (ml/kg) nebo viz Tabulka 2 souhrnu údajů o přípravku. Vypočítaný objem by měl být zaokrouhlen na nejbližších 0,01 ml a podáván použitím stříkačky opatřené stupnicí o objemu 1 ml. Vialka se 45 mg je dostupná pro pediatrické pacienty, kteří potřebují dostat méně než plnou dávku 45 mg.
- 77 CZ 38255 U1
Tabulka 2 souhrnu údajů o přípravku Objemy injekce STELARA pro pacienty s pediatrickou lupénkou < 60 kg
Tělesná hmotnost v okamžiku dávky (kg) Dávka (mg) Objem injekce (ml)
30 22,5 0,25
31 23,3 0,26
32 24,0 0,27
33 24,8 0,27
34 25,5 0,28
35 26,3 0,29
36 27,0 0,30
37 27,8 0,31
38 28,5 0,32
Tělesná hmotnost v okamžiku dávky (kg) Dávka (mg) Objem injekce (ml)
39 29,3 0,32
40 30,0 0,33
41 30,8 0,34
42 31,5 0,35
43 32,3 0,36
44 33,0 0,37
45 33,8 0,37
46 34,5 0,38
47 35,3 0,39
48 36,0 0,40
49 36,8 0,41
50 37,5 0,42
51 38,3 0,42
52 39,0 0,43
53 39,8 0,44
54 40,5 0,45
55 41,3 0,46
56 42,0 0,46
57 42,8 0,47
58 43,5 0,48
Tělesná hmotnost v okamžiku dávky (kg) Dávka (mg) Objem injekce (ml)
59 44,3 0,49
Je potřeba zvážit přerušení léčení u pacientů, kteří nevykázali žádnou reakci až do 28 týdnů léčení.
- 78 CZ 38255 U1
Crohnova nemoc a vředová kolitida
V léčebném režimu je první dávka STELARA podávána intravenózně. Pro posologii intravenózního dávkovacího režimu, viz oddíl 4.2 STELARA 130 mg Koncentrát pro roztok pro infúzi SmPC.
První subkutánní podání 90 mg STELARA by mělo proběhnout v 8. týdnu po intravenózní dávce. Pak je doporučeno dávkování každých 12 týdnů.
Pacienti, kteří neměli odpovídající reakci v 8. týdnu po první subkutánní dávce, mohou v tomto okamžiku dostat druhou subkutánní dávku (viz oddíl 5.1).
Pacienti, kteří ztratili reakci při dávkování každých 12 týdnů mohou mít prospěch ze zvýšení frekvence dávkování na každých 8 týdnů (viz oddíl 5.1, oddíl 5.2).
Pacienti mohou následně dostávat dávku každých 8 týdnů nebo každých 12 týdnů podle klinického posouzení (viz oddíl 5.1).
Mělo by se vzít v úvahu přerušení léčení u pacientů, kteří nevykazovali žádný důkaz terapeutického přínosu 16 týdnů po intravenózní úvodní dávce nebo 16 týdnů po změně na 8týdenní udržovací dávku.
Během léčení pomocí STELARA je možno pokračovat s látkami upravujícími imunitu a/nebo kortikosteroidy. U pacientů, kteří reagovali na léčení pomocí STELARA, mohou být kortikosteroidy omezeny nebo přerušeny podle standardní péče.
U Crohnovy nemoci, když je léčení přerušeno, obnovení léčení subkutánní dávkou každých 8 týdnů je bezpečné a účinné.
Starší osoby (> 65 let)
Žádná úprava dávky není potřeba pro starší pacienty (viz oddíl 4.4).
Narušení ledvin a jater
STELARA nebyl studován v této populaci pacientů. Nemusí být provedena žádná doporučení ohledně dávky.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost STELARA v léčení Crohnovy nemoci nebo vředové kolitidy u dětí mladších 18 let dosud nebyly zjištěny. Nejsou dostupná žádná data.
Způsob podávání
Vialky nebo předplněné stříkačky STELARA 45 mg a 90 mg jsou pouze pro subkutánní injekce. Pokud je to možné, plochy kůže, které vykazují lupénku, by měly být vynechány jako místa injekcí.
Po vhodném tréninku techniky subkutánní injekce mohou pacienti nebo jejich pečovatelé injikovat STELARA, pokud ošetřující lékař určí, že je to vhodné. Nicméně ošetřující lékař by měl zajistit vhodné sledování pacientů. Pacienti nebo jejich pečovatelé by měly být instruováni, jak injikovat předepsané množství STELARA podle pokynů poskytnutých v příbalovém letáku.
Stručné pokyny pro podávání jsou uvedeny v příbalovém letáku.
- 79 CZ 38255 U1
Pro další pokyny ohledně přípravy a zvláštních opatření pro manipulaci, viz oddíl 6.6.
4.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na aktivní složku nebo na jakoukoliv pomocnou látku vypsanou v oddíle 6.1.
Klinicky významná, aktivní infekce (např. aktivní tuberkulóza, viz oddíl 4.4).
4.4 Zvláštní varování a opatření pro užívání
Vysledovatelnost
Aby se zlepšila vysledovatelnost biologických medicínských produktů, obchodní název a číslo šarže podávaného produktu by mělo být jasně zaznamenáno.
Infekce
Ustekinumab může mít potenciál zvyšovat riziko infekcí a reaktivovat latentní infekce. V klinických studiích byly u pacientů dostávajících STELARA pozorovány vážné bakteriální, plísňové a virové infekce (viz oddíl 4.8).
Opatrnost by měla být uplatňována, když se bere v úvahu užívání STELARA u pacientů s chronickou infekcí nebo záznamem recidivující infekce (viz oddíl 4.3).
Před úvodním léčením pomocí STELARA by pacienti měli být hodnoceni z hlediska infekce tuberkulózou. STELARA nesmí být podáván pacientům s aktivní tuberkulózou (viz oddíl 4.3). Léčení latentní infekce tuberkulózou by mělo být zahájeno před podáváním STELARA. Léčení proti tuberkulóze by také mělo být bráno v úvahu před zahájením STELARA u pacientů se záznamem latentní nebo aktivní tuberkulózy, u kterých nemůže být potvrzen odpovídající průběh léčení. Pacienti dostávající STELARA by měli být důkladně sledováni z hlediska známek a příznaků aktivní tuberkulózy během a po léčení.
Pacienti by měli být poučeni, aby vyhledali lékařskou poradu, když známky nebo příznaky naznačují, že došlo k infekci. Když se u pacienta vyvine závažná infekce, pacient by měl být důkladně sledován a STELARA by neměl být podáván, dokud se infekce nevyřeší.
Zhoubná bujení
Látky potlačující imunitu, jako je ustekinumab, mají potenciál zvyšovat riziko zhoubného bujení. U některých pacientů, kteří dostávali STELARA v klinických studiích se vyvinula kožní a nekožní zhoubná bujení (viz oddíl 4.8).
Nebyly provedeny žádné studie, které by zahrnovaly pacienty se záznamem o zhoubném bujení, zatímco by dostávali STELARA. Takže by měla být uplatňována opatrnost, když se bere v úvahu užívání STELARA u těchto pacientů.
Všichni pacienti, zejména ti ve věku více než 60 let, pacienti s lékařským záznamem o prodlouženém léčení látkami potlačujícími imunitu nebo ti se záznamem o léčení pomocí PUVA, by měli být sledováni z hlediska výskytu nemelanomové rakoviny kůže (viz oddíl 4.8).
- 80 CZ 38255 U1
Systémové a respirační reakce přecitlivělosti
Systémové
Závažné reakce přecitlivělosti byly hlášeny v uspořádání po uvedení na trh, v některých případech několik dnů po léčení. Objevily se anafylaxe a angioedém. Když se objeví anafylaktická nebo jiná závažná reakce přecitlivělosti, mělo by být zahájeno odpovídající léčení a podávání STELARA by mělo být přerušeno (viz oddíl 4.8).
Respirační
Případy alergické alveolitidy a eosinofilní pneumonie byly hlášeny během užívání ustekinumabu po schválení. Klinické projevy zahrnovaly kašel, dušnost a intersticiální infiltráty po jedné až třech dávkách. Závažné výsledky zahrnovaly respirační selhání a prodlouženou hospitalizaci. Zlepšení bylo hlášeno po přerušení ustekinumabu a také, v některých případech, podávání kortikosteroidů. Když byla vyloučena infekce a diagnóza byla potvrzena, přerušte ustekinumab a zahajte odpovídající léčení (viz oddíl 4.8).
Citlivost na latex
Kryt jehly na stříkačce v předplněné stříkačce STELARA je vyroben ze suché přírodní gumy (derivátu latexu), která může způsobovat alergické reakce u jednotlivců citlivých na latex.
Očkování
Doporučuje se, aby živé virové nebo živé bakteriální vakcíny (jako je bacil Calmetteův a Guérinův (BCG)) nebyly podávány souběžně se STELARA. Nebyly provedeny konkrétní studie u pacientů, kteří v poslední době obdrželi živé virové nebo živé bakteriální vakcíny. Nejsou dostupná žádná data ohledně sekundárního přenosu infekce živými vakcínami u pacientů dostávajících STELARA. Před očkováním živou virovou nebo živou bakteriální vakcínou by léčení pomocí STELARA mělo být zastaveno na dobu přinejmenším 15 týdnů po poslední dávce a může být obnoveno přinejmenším 2 týdny po očkování. Předepisující lékaři by měli konzultovat Shrnutí vlastností produktu pro konkrétní vakcínu pro další informace a vodítka o současném užívání činidel potlačujících imunitu po očkování.
Pacienti dostávající STELARA mohou dostat současně deaktivovaná nebo neživá očkování.
Dlouhodobé léčení pomocí STELARA nepotlačuje humorální imunitní reakci na pneumokokovou polysacharidovou nebo tetanovou vakcínu (viz oddíl 5.1).
Současné léčení potlačující imunitu
Ve studiích s lupénkou nebyly bezpečnost a účinnost STELARA v kombinaci s látkami potlačujícími imunitu, včetně biologických léčiv nebo léčení světlem, hodnoceny. Ve studiích s psoriatickou artritidou se nezdálo, že by současné užívaní MTX ovlivnilo bezpečnost nebo účinnost STELARA. Ve studiích s Crohnovou nemocí a vředovou kolitidou se nezdálo, že by současné užívání látek potlačujících imunitu nebo kortikosteroidů ovlivnilo bezpečnost nebo účinnost STELARA. Opatrnost by měla být uplatňována, když se bere v úvahu současné užívání dalších látek potlačujících imunitu a STELARA nebo když se přechází z jiné biologické látky potlačující imunitu (viz oddíl 4.5).
Imunoterapie
STELARA nebyl hodnocen u pacientů, kteří podstupovali imunoterapii alergie. Není známo, zda STELARA může ovlivnit imunoterapii alergie.
- 81 CZ 38255 U1
Závažné stavy kůže
U pacientů s lupénkou byla hlášena exfoliativní dermatitida po léčení ustekinumabem (viz oddíl 4.8). U pacienta s ložiskovou lupénkou se může vyvinout erytrodermická lupénka s příznaky, které mohou být klinicky nerozlišitelné od exfoliativní dermatitidy v rámci přirozeného průběhu jejich onemocnění. V rámci sledování pacientovy lupénky by měli být ošetřující lékaři pozorní z hlediska příznaků erytrodermické lupénky nebo exfoliativní dermatitidy. Když se objeví tyto příznaky, mělo by být zahájeno odpovídající léčení. STELARA by měl být přerušen, když je podezření na reakci na lék.
Zvláštní populace
Starší osoby (> 65 let)
Žádné celkové rozdíly v účinnosti nebo bezpečnosti u pacientů ve věku 65 let a starších, kteří dostali STELARA, nebyly pozorovány v porovnání s mladšími pacienty v klinických studiích ve schválených indikacích, nicméně počet pacientů ve věku 65 let a starších není dostatečný, aby se stanovilo, zda reagují odlišně od mladších pacientů. Protože ve starší populaci zde je obecně vyšší výskyt infekcí, měla by být při léčení starších osob použita opatrnost.
4.5 Interakce s dalšími medicínskými produkty a další formy interakce
Živé vakcíny by neměly být podávány současně se STELARA (viz oddíl 4.4).
U lidí nebyly provedeny žádné studie ohledně interakcí. V populaci farmakokinetických analýz studií fáze III byl zkoumán účinek nejčastěji používaných souběžných medicínských produktů u pacientů s lupénkou (včetně paracetamolu, ibuprofenu, acetylsalicylové kyseliny, metforminu, atorvastatinu, levothyroxinu) na farmakokinetiku ustekinumabu. Nebyly zde žádné známky interakce s těmito souběžně podávanými medicínskými produkty. Základ pro tuto analýzu byl, že přinejmenším 100 pacientů (> 5 % studované populace) bylo léčeno souběžně těmito medicínskými produkty po dobu přinejmenším 90 % období studie. Farmakokinetika ustekinumabu nebyla narušena souběžným užíváním MTX, NSAID, 6-merkaptopurinu, azathioprinu a orálních kortikosteroidů u pacientů s vředovou kolitidou, Crohnovou nemocí nebo vředovou kolitidou nebo předcházejícím vystavením činidlům αnti-TNFα u pacientů s psoriatickou artritidou nebo Crohnovou nemocí nebo předcházejícím vystavením biologickým léčivům (tj. činidlům αnti-TNFα a/nebo vedolizumabu) u pacientů s vředovou kolitidou.
Výsledky in vitro studie nenaznačují potřebu úpravy dávky u pacientů, kteří dostávali souběžně substráty CYP450 (viz oddíl 5.2).
Ve studiích s lupénkou nebyly bezpečnost a účinnost STELARA v kombinaci s látkami potlačujícími imunitu, včetně biologických léčiv nebo léčení světlem, hodnoceny. Ve studiích s psoriatickou artritidou se nezdálo, že by současné užívaní MTX ovlivnilo bezpečnost nebo účinnost STELARA. Ve studiích s Crohnovou nemocí a vředovou kolitidou se nezdálo, že by současné užívání látek potlačujících imunitu nebo kortikosteroidů ovlivnilo bezpečnost nebo účinnost STELARA. (viz oddíl 4.4).
4.6 Plodnost, těhotenství a kojení
Ženy v plodném věku
Ženy v plodném věku by měly používat účinné způsoby antikoncepce během léčení a po dobu přinejmenším 15 týdnů po léčení.
- 82 CZ 38255 U1
Těhotenství
Neexistují žádná odpovídající data z užívání ustekinumabu těhotnými ženami. Studie na zvířatech neukázala přímé nebo nepřímé škodlivé účinky ve vztahu k těhotenství, vývoji embrya/plodu, porodu nebo vývoji po narození (viz oddíl 5.3). Jako předběžné opatření s výhodou není užíván STELARA v těhotenství.
Kojení
Není známo, zda je ustekinumab vylučován v lidském mateřském mléku. Studie na zvířatech ukázaly vylučování ustekinumabu v nízkých hladinách v mateřském mléku. Není známo, zda je ustekinumab absorbován po požití systémově. Z důvodu potenciálu nežádoucích účinků u kojených novorozenců od ustekinumabu musí být provedeno rozhodnutí o tom, zda přerušit kojení během léčení a až do 15 týdnů po léčení nebo zda přerušit léčení pomocí STELARA, které bere v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčení pomocí STELARA pro ženu.
Plodnost
Účinek ustekinumabu na plodnost lidí nebyl hodnocen (viz oddíl 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a užívání strojů
STELARA nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit a užívat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejběžnější nežádoucí účinky (> 5 %) v kontrolovaných obdobích lupénky dospělých, psoriatické artritidy, Crohnovy nemoci a vředové kolitidy klinických studií s ustekinumabem byly zánět nosohltanu a bolest hlavy. Většina byla považována za mírné a nevyžadovaly přerušení studovaného léčení. Nejzávažnější nežádoucí účinek, který byl hlášen pro STELARA jsou závažné reakce přecitlivělosti včetně anafylaxe (viz oddíl 4.4). Celkový bezpečnostní profil byl podobný pro pacienty s lupénkou, psoriatickou artritidou, Crohnovou nemocí a vředovou kolitidou.
Tabelovaný seznam nežádoucích účinků
Bezpečnostní data popsaná níže odrážejí vystavení dospělých ustekinumabu ve 14 studiích fáze 2 a fáze 3 u 6709 pacientů (4135 s lupénkou a/nebo psoriatická artritidou, 1749 s Crohnovou nemocí a 825 pacientů s vředovou kolitidou). To zahrnuje vystavení STELARA v kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích klinických studií po dobu přinejmenším 6 měsíců nebo 1 roku (4577 a 3253 pacientů s lupénkou, psoriatickou artritidou, Crohnovou nemocí nebo vředovou kolitidou) a vystavení po dobu přinejmenším 4 nebo 5 let (1482 a 838 pacientů s lupénkou).
Tabulka 3 poskytuje seznam nežádoucích účinků z klinických studií lupénky dospělých, psoriatické artritidy, Crohnovy nemoci a vředové kolitidy, stejně jako nežádoucích účinků zaznamenaných ze zkušeností po uvedení na trh. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány třídou orgánových systémů a frekvencí použitím následující konvence: Velmi běžné (> 1/10), běžné (> 1/100 až < 1/10), neběžné (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), neznámé (nemohou být odhadnuty z dostupných dat). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky uváděny v pořadí klesající závažnosti.
- 83 CZ 38255 U1
Tabulka 3 souhrnu údajů o přípravku Seznam nežádoucích účinků
Třída orgánových systémů Frekvence: Nežádoucí účinek
Infekce a napadení Běžné: Infekce horních cest dýchacích, zánět nosohltanu, sinusitida
Neběžné: Celulitida, zubní infekce, pásový opar, infekce dolních cest dýchacích, virová infekce horních cest dýchacích, vulvovaginální mykotická infekce
Poruchy imunitního systému Neběžné: Reakce přecitlivělosti (včetně vyrážky, kopřivky)
Vzácné: Závažné reakce přecitlivělosti (včetně anafylaxe, angioedému)
Psychiatrické poruchy Neběžné: Deprese
Poruchy nervového systému Běžné: Závratě, bolest hlavy
Neběžné: Obrna obličeje
Respirační, hrudní a mezihrudní poruchy Běžné: Orofaryngeální bolest
Neběžné: Ucpání nosu
Vzácné: Alergická alveolitida, eosinofilní pneumonie
Gastrointestinální poruchy Běžné: Průjem, nevolnost, zvracení
Poruchy kůže a subkutánní tkáně Τ~\ V V r z-l Iv ' Běžné: Svědění
Neběžné: Pustulózní lupénka, exfoliace kůže, akné
Vzácné: Exfoliativní dermatitida
Poruchy muskuloskeletální a Běžné: Bolest zad, bolest svalů, bolest kloubů
Třída orgánových systémů Frekvence: Nežádoucí účinek
pojivové tkáně
Celkové poruchy a stavy místa podání Běžné: Únava, zarudnutí kůže v místě injekce, bolest v místě injekce
Neběžné: Reakce místa injekce (včetně krvácení, podlitiny, zatvrdnutí tkáně, otok a svědění), tělesná slabost
Popis vybraných nežádoucích účinků
Infekce
V placebem kontrolovaných studiích pacientů s lupénkou, psoriatickou artritidou, Crohnovou 10 nemocí a vředovou kolitidou byly rozsahy infekce nebo závažné infekce podobné mezi pacienty léčenými ustekinumabem a těmi, kteří byli léčeni placebem. V placebem kontrolovaném období těchto klinických studií byl rozsah infekce 1,36 na pacienta a rok při sledování pacientů léčených ustekinumabem a 1,34 u pacientů léčených placebem. Závažné infekce se vyskytly v rozsahu 0,03 na pacienta a rok při sledování pacientů léčených ustekinumabem (30 závažných infekcí 15 z 930 pacientů za rok sledování) a 0,03 u pacientů léčených placebem (15 závažných infekcí u 434 pacientů za rok sledování) (viz oddíl 4.4).
- 84 CZ 38255 U1
V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích klinických studií lupénky, psoriatické artritidy, Crohnovy nemoci a vředové kolitidy představujících 11 581 pacientů za rok vystavení ze 6709 pacientů byl medián sledování 1,0 roku, 1,1 roku pro studie onemocnění lupénkou, 0,6 roku pro studie Crohnovy nemoci a 1,0 roku pro studie vředové kolitidy. Rozsah infekce byl 0,91 na pacienta za rok sledování u pacientů léčených ustekinumabem a rozsah závažných infekcí byl 0,02 na pacienta za rok sledování pacientů léčených ustekinumabem (199 závažných infekcí ze 11 581 pacientů za rok sledování) a hlášené závažné infekce zahrnovaly zápal plic, anální abces, celulitidu, divertikulitidu, gastroenteritidu a virové infekce.
V klinických studiích se u pacientů s latentní tuberkulózou, kteří byli souběžně léčeni isoniazidem, nevyvinula tuberkulóza.
Zhoubná bujení
V placebem kontrolovaných klinických studií lupénky, psoriatické artritidy, Crohnovy nemoci a vředové kolitidy byl výskyt zhoubných bujení s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže 0,11 na 100 pacientů za rok sledování pro pacienty léčené ustekinumabem (1 pacient z 929 pacientů za rok sledování) v porovnání s 0,23 pro pacienty léčené placebem (1 pacient ze 434 pacientů za rok sledování). Výskyt nemelanomové rakoviny kůže byl 0,43 na 100 pacientů za rok sledování pro pacienty léčené ustekinumabem (4 pacienti z 929 pacientů za rok sledování) v porovnání s 0,46 pro pacienty léčené placebem (2 pacienti ze 433 pacientů za rok sledování).
V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích klinických studií lupénky, psoriatické artritidy, Crohnovy nemoci a vředové kolitidy představujících 11 561 pacientů za rok vystavení u 6709 pacientů byl medián sledování 1,0 roku, 1,1 roku pro studie onemocnění lupénkou, 0,6 roku pro studie Crohnovy nemoci a 1,0 roku pro studie vředové kolitidy. Zhoubná bujení s výjimkou nemelanomových rakovin kůže byla hlášena u 62 pacientů z 11 561 pacientů za rok sledování (výskyt 0,54 na 100 pacientů za rok sledování pro pacienty léčené ustekinumabem). Výskyt zhoubných bujení hlášených u pacientů léčených ustekinumabem byl srovnatelný s výskytem očekávaným v celkové populaci (standardizovaná frekvence výskytu = 0,93 [95% interval spolehlivosti: 0,71, 1,20], upraveno z hlediska věku, pohlaví a rasy). Nejčastěji pozorovaná zhoubná bujení, jiná než nemelanomová rakovina kůže, byly rakoviny prostaty, kolorektální rakoviny, melanom a rakoviny prsu. Výskyt nemelanomové rakoviny kůže byl 0,49 na 100 pacientů za rok sledování pro pacienty léčené ustekinumabem (56 pacientů u 11 545 pacientů za rok sledování). Poměr pacientů s rakovinami kůže bazálních oproti dlaždicovým buňkám (3:1) je srovnatelný s poměrem očekávaným v celkové populaci (viz oddíl 4.4).
Reakce přecitlivělosti
Během kontrolovaných období klinických studií lupénky a psoriatické artritidy ustekinumabu byly vyrážka a kopřivka každá pozorována u < 1 % pacientů (viz oddíl 4.4).
Pediatrická populace
Nežádoucí účinky u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších s ložiskovou lupénkou
Bezpečnost ustekinumabu byla studována ve studii fáze 3 u 110 pacientů od 12 do 17 let věku až do 60 týdnů. V této studii byly hlášené nežádoucí příhody podobné těm, které byly vidět v předcházejících studiích u dospělých s ložiskovou lupénkou.
Hlášení podezřelých nežádoucích účinků
Hlášení podezřelých nežádoucích účinků po autorizaci lékařského produktu je důležité. To umožňuje trvalé sledování rovnováhy přínos/riziko lékařského produktu. Profesionální pracovníci
- 85 CZ 38255 U1 ve zdravotnické péči jsou požádáni, aby hlásili jakékoliv podezřelé nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení vypsaného v Příloze V.
4.9 Předávkování
Jednotlivé dávky až do 6 mg/kg byly podávány intravenózně v klinických studiích bez toxicity omezující dávku. V případě předávkování je doporučeno, aby byl pacient sledován z hlediska jakýchkoliv známek nebo příznaků nežádoucích účinků a okamžitě by mělo být zahájeno léčení příznaků.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Látky potlačující imunitu, inhibitory interleukinu, kód ATC: L04AC05.
Mechanismus účinku
Ustekinumab je plně lidská monoklonální protilátka IgG1κ, která se váže se specifitou ke sdílené p40 proteinové podjednotce lidských cytokinů interleukinu (IL)-12 a IL-23. Ustekinumab inhibuje biologickou aktivitu lidských IL-12 a IL-23 tím, že brání p40 ve vazbě k receptorovému proteinu IL-12Rβ1 exprimovanému na povrchu imunitních buněk. Ustekinumab se nemůže vázat k IL-12 nebo IL-23, který je již vázaný k buněčným povrchovým receptorům IL-12Rβ1. Takže ustekinumab pravděpodobně nepřispívá k cytotoxicitě zprostředkované komplementem nebo protilátkou buněk s receptory IL-12 a/nebo IL-23. IL-12 a IL-23 jsou heterodimerní cytokiny vylučované aktivovanými antigen prezentujícími buňkami, jako jsou makrofágy a dendritické buňky, a oba cytokiny se účastní imunitních funkcí, IL-12 stimuluje buňky přirozených zabíječů (NK) a pohánějí diferenciaci CD4+ T buněk směrem k pomocnému T 1 (Th1) fenotypu, IL-23 vyvolává pomocnou T 17 (Th17) metabolickou cestu. Nicméně nenormální regulace IL 12 a IL 23 byla spojena s imunitně zprostředkovanými onemocněními, jako je lupénka, psoriatická artritida, Crohnova nemoc a vředová kolitida.
Vazbou sdílené p40 podjednotky IL-12 a IL-23 může ustekinumab vytvářet své klinické účinky u lupénky, psoriatické artritidy, Crohnovy nemoci a vředové kolitidy prostřednictvím přerušení Th1 a Th17 cytokinových metabolických cest, které jsou zásadní pro patologii těchto onemocnění.
U pacientů s Crohnovou nemocí a vředovou kolitidou léčení ustekinumabem vedlo ke snížení zánětlivých markerů včetně C-reaktivního proteinu (CRP) a kalprotektinu ve stolici během úvodní fáze, které pak byly udržovány v průběhu udržovací fáze.
Imunizace
Během dlouhodobého prodloužení Studie lupénky 2 (PHOENIX 2) se u dospělých pacientů léčených pomocí STELARA po dobu přinejmenším 3,5 roku vyvinuly podobné protilátkové reakce proti vakcínám pneumokokového polysacharidu a tetanu, jako v nesystémově léčené kontrolní skupině s lupénkou. Podobné podíly dospělých pacientů si vyvinuly ochranné hladiny protilátek proti pneumokoku a proti tetanu a protilátkové titry byly podobné mezi pacienty se STELARA a kontrolními pacienty.
- 86 CZ 38255 U1
Klinická účinnost
Ložisková lupénka (dospělých)
Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byla hodnocena u 1996 pacientů ve dvou náhodně rozdělených, placebem kontrolovaných studiích u pacientů se střední až závažnou ložiskovou lupénkou a kteří byli kandidáty na fototerapii nebo systémové léčení. Kromě toho náhodně rozdělená, se zaslepeným hodnotitelem, aktivně kontrolovaná studie porovnávala ustekinumab a etanercept u pacientů se střední až závažnou ložiskovou lupénkou, kteří měli neodpovídající reakci na nebo měli kontraindikaci na cyklosporin, MTX nebo PUVA.
Studie lupénky 1 (PHOENIX 1) hodnotila 766 pacientů. 53 % z těchto pacientů buď nereagovalo, byli netolerantní, nebo měli kontraindikaci vůči jinému systémovému léčení. Pacienti náhodně rozdělení pro ustekinumab dostávali dávky 45 mg nebo 90 mg v 0. a 4. týdnu a následně stejnou dávku každých 12 týdnů. Pacienti náhodně rozdělení tak, že dostávali placebo v 0. a 4. týdnu, přešli na dostávání ustekinumabu (buď 45 mg, nebo 90 mg) ve 12. a 16. týdnu s následným dávkováním každých 12 týdnů. Pacienti původně náhodně rozdělení pro ustekinumab, kteří dosáhli reakce indexu plochy postižení a závažnosti lupénky 75 (zlepšení PASI přinejmenším o 75 % relativně oproti základnímu stavu) jak ve 28., tak ve 40. týdnu byli opětovně náhodně rozděleni tak, že dostávali ustekinumab každých 12 týdnů nebo placebo (tj. vysazení léčení). Pacienti, kteří byli opětovně náhodně rozděleni pro placebo, ve 40. týdnu opětovně zahájili ustekinumab ve svém původním dávkovacím režimu, když trpěli přinejmenším 50% ztrátou svého zlepšení PASI dosaženého ve 40. týdnu. Všichni pacienti byli sledováni po dobu až do 76 týdnů po prvním podání studovaného léčení.
Studie lupénky 2 (PHOENIX 2) hodnotila 1 230 pacientů. 61 % z těchto pacientů buď nereagovalo, byli netolerantní, nebo měli kontraindikaci vůči jinému systémovému léčení. Pacienti náhodně rozdělení pro ustekinumab dostávali dávky 45 mg nebo 90 mg v 0. a 4. týdnu a následně stejnou dávku v 16 týdnech. Pacienti náhodně rozdělení tak, že dostávali placebo v 0. a 4. týdnu, přešli na dostávání ustekinumabu (buď 45 mg, nebo 90 mg) ve 12. a 16. týdnu. Všichni pacienti byli sledováni po dobu až do 52 týdnů po prvním podání studovaného léčení.
Studie lupénky 3 (ACCEPT) hodnotila 903 pacientů se střední až závažnou lupénkou, kteří neodpovídajícím způsobem reagovali na, byli netolerantní vůči nebo měli kontraindikaci vůči jinému systémovému léčení, a porovnává účinnost ustekinumabu s etanerceptem a hodnotí bezpečnost ustekinumabu a etanerceptu. Během 12 týdnů aktivně kontrolované části studie byli pacienti náhodně rozděleni tak, že dostávali etanercept (50 mg dvakrát týdně), ustekinumab, 45 mg, v 0. a 4. týdnu nebo ustekinumab, 90 mg, v 0. a 4. týdnu
Vlastnosti onemocnění v základním stavu byly obecně konzistentní napříč všemi léčenými skupinami ve studiích lupénky 1 a 2 s mediánem skóre základního stavu PASI od 17 do 18, mediánem základního stavu povrchové plochy těla (BSA) > 20 a mediánem dermatologického indexu kvality života (DLQI) v rozsahu od 10 do 12. Přibližně jedna třetina (Studie lupénky 1) a jedna čtvrtina (Studie lupénky 2) pacientů měly psoriatickou artritidu (PsA). Podobná závažnost onemocnění byla také vidět ve Studii lupénky 3.
Primární koncový bod v těchto studiích byl podíl pacientů, kteří dosáhli reakce PASI 75 od základního stavu ve 12. týdnu (viz tabulky 4 a 5 souhrnu údajů o přípravku).
- 87 CZ 38255 U1
Tabulka 4 souhrnu údajů o přípravku Shrnutí klinické reakce ve Studii lupénky 1 (PHOENIX 1) a Studii lupénky 2 (PHOENIX 2)
12. týden, 2 dávky (0. a 4. týden) 28. týden, 3 dávky (0., 4. a 16. týden)
PBO 45 mg 90 mg 45 mg 90 mg
Studie lupénky 1
Počet náhodně rozdělených pacientů 255 255 256 250 243
PASI 50 reakce N (%) 26 (10 % ) 213 (84 %)a 220 (86 %)a 228 (91 %) 234 (96 %)
PASI 75 reakce N (%) 8 (3 %) 171 (67 %)a 170 (66 %)a 178 (71%) 191 (79%)
PASI 90 reakce N (%) 5 (2 %) 106 (42 %)a 94 (37 %)a 123 (49 %) 135 (56 %)
PGAb ve stavu čistí nebo minimální N (%) 10 (4 %) 151 (59 %)a 156 (61 %)a 146 (58 %) 160 (66%)
Počet pacientů < 100 kg 166 168 164 164 153
PASI 75 reakce N (%) 6 (4 %) 124 (74 %) 107(65 %) 130 (79%) 124 (81%)
Počet pacientů > 100 kg 89 87 92 86 90
PASI 75 reakce N (%) 2 (2 %) 47 (54 %) 63 (68 %) 48 (56 %) 67 (74 %)
Studie lupénky 2
Počet náhodně rozdělených pacientů 410 409 411 397 400
PASI 50 reakce N (%) 41 (10 % ) 342 (84 %)a 367 (89 %)a 369(93 %) 380 (95 %)
PASI 75 reakce N (%) 15 (4 %) 273 (67 %)a 311 (76 %)a 276 (70 %) 314 (79 %)
PASI 90 reakce N (%) 3 (1 %) 173 (42 %)a 209 (51 %)a 178 (45 %) 217(54 %)
PGAb ve stavu čistí nebo minimální N (%) 18 (4 %) 277 (68 %)a 300 (73 %)a 241 (61%) 279 (70 %)
Počet pacientů < 100 kg 290 297 289 287 280
PASI 75 reakce N (%) 12 (4 %) 218 (73 %) 225 (78 %) 217 (76 %) 226 (81 %)
Počet pacientů > 100 kg 120 112 121 110 119
PASI 75 reakce N (%) 3 (3 %) 55 (49 %) 86 (71%) 59 (54 %) 88 (74 %)
a p < 0,001 pro ustekinumab 45 mg nebo 90 mg v porovnání s placebem (PBO) b PGA = Globální hodnocení ošetřujícího lékaře
Tabulka 5 souhrnu údajů o přípravku Shrnutí klinické reakce ve 12. týdnu ve Studii lupénky 3 (ACCEPT)
Studie lupénky 3
Etanercept, 24 dávek (50 mg dvakrát týdně) Ustekinumab, 2 dávky (0. a 4. týden)
45 mg 90 mg
Počet náhodně rozdělených pacientů 347 209 347
- 88 CZ 38255 U1
PASI 50 reakce N (%) 286 (82 %) 181 (87%) 320 (92 %)a
PASI 75 reakce N (%) 197 (57%) 141 (67 %)b 256 (74 %)a
PASI 90 reakce N (%) 80 (23 %) 76 (36 %)a 155 (45 %)a
PGA ve stavu čistí nebo minimální N (%) 170 (49%) 136 (65 %)a 245 (71 %)a
Počet pacientů < 100 kg 251 151 244
PASI 75 reakce N (%) 154 (61%) 109(72 %) 189 (77%)
Počet pacientů > 100 kg 96 58 103
PASI 75 reakce N (%) 43 (45 %) 32 (55 %) 67 (65 %)
a p < 0,001 pro ustekinumab 45 mg nebo 90 mg v porovnání s etanerceptem. b p = 0,012 pro ustekinumab 45 mg v porovnání s etanerceptem.
Ve studii lupénky 1 bylo udržování PASI 75 významně lepší při nepřerušovaném léčení v porovnání s vysazením léčení (p < 0,001). Podobné výsledky byly vidět u každé dávky ustekinumabu. V 1 roce (52. týden) 89 % pacientů opětovně rozdělených do udržovacího léčení bylo PASI 75 reagujících v porovnání s 63 % pacientů opětovně rozdělených pro placebo (vysazení léčení) (p < 0,001). V 18 měsících (76. týden) 84 % pacientů opětovně rozdělených do udržovacího léčení bylo PASI 75 reagujících v porovnání s 19 % pacientů opětovně rozdělených pro placebo (vysazení léčení). Ve 3 letech (148. týden) 82 % pacientů opětovně rozdělených do udržovacího léčení bylo PASI 75 reagujících. Ve 5 letech (244. týden) 80 % pacientů opětovně rozdělených do udržovacího léčení bylo PASI 75 reagujících.
U pacientů opětovně náhodně rozdělených pro placebo a kteří opětovně zahájili svůj původní léčebný režim ustekinumabu po ztrátě > 50 % zlepšení PASI, 85 % opětovně získalo reakci PASI 75 během 12 týdnů po opětovném zahájení léčení.
Ve studii lupénky 1 byla prokázána významně větší zlepšení ve 2. týdnu a 12. týdnu od základního stavu v DLQI v každé skupině léčené ustekinumabem v porovnání s placebem. Zlepšení se udrželo až do 28. týdne. Podobně byla vidět významná zlepšení ve Studii lupénky 2 ve 4. a 12. týdnu, která se udržela až do 24. týdne. Ve studii lupénky 1 byla zlepšení nehtové lupénky (index závažnosti nehtové lupénky), ve skóre shrnutí fyzické a mentální složky SF-36 a ve vizuální analogové škále svědění (VAS) byly také významná v každé léčené skupině s ustekinumabem v porovnání s placebem. Ve studii lupénky 2 byly škála nemocniční úzkosti a deprese (HADS) a dotazník pracovních omezení (WLQ) také významně zlepšeny v každé skupině léčené ustekinumabem v porovnání s placebem.
- 89 CZ 38255 U1
Psoriatická artritida (PsA) (Dospělých)
Bylo prokázáno, že ustekinumab zlepšuje známky a příznaky, fyzickou funkci a kvalitu života související se zdravím a snižuje rychlost postupu poškození periferních kloubů u dospělých pacientů s aktivní PsA.
Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byla hodnocena u 927 pacientů ve dvou náhodně rozdělených, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií u pacientů s aktivní PsA (> 5 oteklých kloubů a > 5 bolestivých kloubů) navzdory léčení nesteroidním protizánětlivým lékem (NSAID) nebo antirevmatikem upravujícím onemocnění (DMARD). Pacienti v této studii měli diagnózu PsA po dobu přinejmenším 6 měsíců. Byli zahrnuti pacienti s každým podtypem, včetně polyartikulární artritidy bez jakéhokoliv důkazu revmatoidních uzlů (39 %), spondylitidy s periferní artritidou (28 %), asymetrické periferní artritidy (21 %), distálního interfalangeálního postižení (12 %) a arthritis mutilans (0,5 %). Více než 70 % a 40 % pacientů v obou studiích mělo v základním stavu entezitidu a daktylitidu. Pacienti byli náhodně rozděleni tak, že dostávali léčení ustekinumabem, 45 mg, 90 mg, nebo placebem subkutánně v 0. a 4. týdnu následované dávkováním každých 12 týdnů (q12w). Přibližně 50 % pacientů pokračovalo se stabilními dávkami MTX (< 25 mg/týden).
Ve studii PsA 1 (PSUMMIT I) a studii PsA 2 (PSUMMIT II) bylo 80 % a 86 % pacientů dříve léčeno pomocí DMARD. Ve studii 1 nebylo možné předcházející léčení činidlem proti faktoru nekrózy tumoru (TNF)a. Ve studii 2 byla většina pacientů (58 %, n = 180) dříve léčena jedním nebo více činidly anti-TNFa, z nichž více než 70 % přerušilo své léčení pomocí anti-TNFa v jakémkoliv okamžiku z důvodu chybějící účinnosti nebo netolerance.
Známky a příznaky
Léčení ustekinumabem vedlo k významným zlepšením v měřítkách aktivity onemocnění v porovnání s placebem ve 24. týdnu. Primární koncový bod byla procenta pacientů, kteří dosáhli reakce podle American College of Rheumatology (ACR) 20 ve 24. týdnu. Klíčové výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 6 souhrnu údajů o přípravku níže.
Tabulka 6 souhrnu údajů o přípravku Počet pacientů, kteří dosáhli klinické reakce ve Studii psoriatické artritidy 1 (PSUMMITi) a Studii 2 (PSUMMITII) ve 24. týdnu
Studie psoriatické artritidy 1 Studie psoriatické artritidy 2
PBO 45 mg 90 mg PBO 45 mg 90 mg
Počet náhodně rozdělených pacientů 206 205 204 104 103 105
ACR 20 reakce, N (%) 47(23 %) 87 (42 %)a 101 (50 %)a 21 (20 %) 45 (44 %)a 46 (44 %)a
ACR 50 reakce, N (%) 18 (9 %) 51 (25 %)a 57 (28 %)a 7 (7 %) 18 (17 %)b 24 (23 %)a
ACR 70 reakce, N (%) 5 (2 %) 25 (12 %)a 29 (14 %)a 3 (3 %) 7 (7 %)c 9 (9 %)c
Počet pacientů s > 3 % BSAd 146 145 149 80 80 81
PASI 75 reakce, N (%) 16 (11 %) 83 (57 %)a 93 (62 %)a 4 (5 %) 41 (51 %)a 45 (56 %)a
PASI 90 reakce, N (%) 4 (3 %) 60 (41 %)a 65 (44 %)a 3 (4 %) 24 (30 %)a 36 (44 %)a
- 90 CZ 38255 U1
Kombinovaná reakce PASI 75 a ACR 20, N (%) 8 (5 %) 40 (28 %)a 62 (42 %)a 2 (3 %) 24 (30 %)a 31 (38 %)a
Počet pacientů < 100 kg 154 153 154 74 74 73
ACR 20 reakce, N (%) 39 (25 %) 67(44 %) 78(51%) 17 (23 %) 32 (43 %) 34 (47 %)
Počet pacientů s > 3 % BSAd 105 105 111 54 58 57
PASI 75 reakce, N (%) 14 (13 %) 64(61%) 73 (66 %) 4 (7 %) 31 (53 %) 32 (56 %)
Počet pacientů > 100 kg 52 52 50 30 29 31
ACR 20 reakce, N (%) 8 (15 %) 20 (38 %) 23 (46 %) 4 (13 %) 13(45 %) 12 (39 %)
Počet pacientů s > 3 % BSAd 41 40 38 26 22 24
PASI 75 reakce, N (%) 2 (5 %) 19 (48 %) 20 (53 %) 0 10 (45 %) 13 (54 %)
a p < 0,001 b p < 0,05 c p = NS d Počet pacientů s > 3 % BSA zahrnuté kůže s lupénkou v základním stavu
Reakce ACR 20, 50 a 70 pokračovaly ve zlepšování nebo byly udržovány až do 52. týdne (Studie PsA 1 a 2) a 100. týdne (Studie PsA 1). Ve Studii PsA 1 bylo reakcí ACR 20 ve 100. týdnu dosaženo u 57 % a 64 % pro 45 mg a 90 mg. Ve Studii PsA 2 bylo reakcí ACR 20 ve 52. týdnu dosaženo u 47 % a 48 % pro 45 mg a 90 mg.
Podíl pacientů dosahujících reakce v upraveném kritériu reakce PsA (PsARC) byl ve 24. týdnu také významně větší ve skupinách s ustekinumabem v porovnání s placebem. Reakce PsARC byly udržovány až do 52. a 100. týdne. Vyšší podíl pacientů léčených ustekinumabem, kteří měli spondylitidu s periferní artritidou jako svůj primární projev, vykazoval zlepšení 50 a 70 procent ve skóre Bathského indexu aktivity onemocnění ankylozující spondylitidy (BASDAI) v porovnání s placebem ve 24. týdnu.
Reakce pozorované ve skupinách léčených utekinumabem byly podobné u pacientů, kteří dostávali a nedostávali souběžně MTX a byly udržovány až do 52. a 100. týdne. Pacienti dříve léčení činidly anti-TNFa, kteří dostávali ustekinumab, dosáhli větší reakce ve 24. týdnu než pacienti dostávající placebo (reakce ACR 20 ve 24. týdnu pro 45 mg a 90 mg byla 37 % a 34 % v porovnání s placebem, 15 %, p < 0,05) a reakce byly udržovány až do 52. týdne.
Pro pacienty s entezitidou a/nebo daktylitidou v základním stavu bylo ve studii PsA 1 pozorováno významné zlepšení ve skóre entezitidy a daktylitidy ve skupinách s ustekinumabem v porovnání s placebem ve 24. týdnu. Ve studii PsA 2 bylo významné zlepšení ve skóre entezitidy a číselné zlepšení (statisticky nevýznamné) ve skóre daktylitidy pozorováno ve skupině s ustekinumabem v porovnání s placebem ve 24. týdnu. Zlepšení ve skóre entezitidy a skóre daktylitidy byla udržována až do 52. a 100. týdne.
Reakce podle rentgenu
Strukturní poškození na obou rukách a nohách bylo vyjádřeno jako změna v celkovém skóre van der Heijdeho - Sharpa (skóre vdH-S) upraveného pro PsA přidáním distálních interfalageálních kloubů ruky v porovnání se základním stavem. Byla provedena předem specifikovaná integrovaná analýza kombinující data od 927 pacientů, jak ve studii PsA 1, tak 2. Ustekinumab vykazoval
- 91 CZ 38255 U1 statisticky významné snížení rychlosti postupu strukturního poškození v porovnání s placebem, jak bylo změřeno změnou od základního stavu do 24. týdne ve skóre celkového upraveného vdH-S (průměr ± směrodatná odchylka skóre byl 0,97 ± 3,85 ve skupině s placebem v porovnání s 0,40 ± 2,11 a 0,39 ± 2,40 ve skupinách s ustekinumabem 45 mg (p < 0,05) a 90 mg (p < 0,001)). Tento účinek byl řízen studií PsA 1. Účinek je považován za prokázaný bez ohledu na současné užívání MTX a byl udržován až do 52. (integrovaná analýza) a 100. (studie PsA 1) týdne.
Fyzická funkce a kvalita života související se zdravím
Pacienti léčení ustekinumabem vykazovali významné zlepšení ve fyzické funkci, jak bylo hodnoceno dotazníkem hodnocení zdravotního stavu indexem invalidity (HAQ-DI) ve 24. týdnu. Podíl pacientů dosahující klinicky smysluplného > 0,3 zlepšení ve skóre HAQ-DI od základního stavu byl také významně větší ve skupinách s ustekinumabem, když byly porovnány s placebem. Zlepšení ve skóre HAQ-DI od základního stavu bylo udržováno až do 52. a 100. týdne.
Došlo zde k významnému zlepšení skóre DLQI ve skupinách s ustekinumabem v porovnání s placebem ve 24. týdnu, které bylo udržováno až do 52. a 100. týdne. Ve studii PsA 2 zde došlo k významnému zlepšení ve skóre funkčního hodnocení léčení chronické nemoci - únavy (FACIT-F) ve 24. týdnu ve skupinách s ustekinumabem, když byly porovnány s placebem. Podíl pacientů dosahující klinicky významné zlepšení v únavě (4 body ve FACIT-F) byl také významně větší ve skupinách s ustekinumabem v porovnání s placebem. Zlepšení ve skóre FACIT byla udržována až do 52. týdne.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky pozastavila povinnost dodat výsledky studií s ustekinumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace ve věku 6 až 11 let u střední až závažné ložiskové lupénky a juvenilní idiopatické artritidy (viz oddíl 4.2 pro informace o pediatrickém použití).
Pediatrická ložisková lupénka
Bylo prokázáno, že ustekinumab zlepšuje známky a příznaky a kvalitu života souvisejícího se zdravím u pediatrických pacientů starých 12 let a starších s ložiskovou lupénkou.
Účinnost ustekinumabu byla studována u 110 pediatrických pacientů ve věku 12 až 17 let se střední až závažnou ložiskovou lupénkou v multicentrické, náhodně rozdělené, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze 3 (CADMUS). Pacienti byli náhodně rozděleni tak, že dostávali buď placebo (n = 37), nebo doporučenou dávku ustekinumabu (viz oddíl 4.2, n = 36) nebo polovinu doporučené dávky ustekinumabu (n = 37) subkutánní injekcí v 0. a 4. týdnu následováno dávkováním každých 12 týdnů (q12w). Ve 12. týdnu pacienti léčení placebem přešli na dostávání ustekinumabu.
Pacienti s PASI > 12, PGA > 3 a BSA zahrnutím přinejmenším 10 %, kteří byli kandidáty pro systémové léčení nebo fototerapii, byli způsobilí pro studii. Přibližně 60 % pacientů mělo předcházející vystavení běžnému systémovému léčení nebo fototerapii. Přibližně 11 % pacientů mělo předcházející vystavení biologickým léčivům.
Primární koncový bod byl podíl pacientů, kteří ve 12. týdnu dosáhli skóre PGA ve stavu čistí (0) nebo minimální (1). Sekundární koncové body zahrnovaly PASI 75, PASI 90, změnu od základního stavu v dětském dermatologickém indexu kvality života (CDLQI), změnu od základního stavu ve skóre celkové škály PedsQL (inventář pediatrické kvality života) ve 12. týdnu. Ve 12. týdnu pacienti léčení ustekinumabem vykazovali významně větší zlepšení u jejich lupénky a kvality života související se zdravím v porovnání s placebem (tabulka 7).
- 92 CZ 38255 U1
Všichni pacienti byli sledováni z hlediska účinnosti po dobu až do 52 týdnů po prvním podání studovaného činidla. Podíl pacientů se skóre PGA ve stavu čistí (0) nebo minimální (1) a podíl těch, kteří dosáhli PASI 75 vykazoval oddělení mezi skupinou léčenou ustekinumabem a placebem při první návštěvě po základním stavu ve 4. týdnu s tím, že dosáhl maxima ve 12. týdnu.
Zlepšení v PGA, PASI, CDLQI a PedsQL byla udržována až do 52. týdne (Tabulka 7 souhrnu údajů o přípravku).
Tabulka 7 souhrnu úda jů o přípravku Shrnutí primárních a sekundárních koncových bodů ve 12. 10 týdnu a 52. týdnu
Studie pediatrické lupénky (CADMUS)
12. týden 52. týden
Placebo Doporučená dávka ustekinumabu Doporučená dávka ustekinumabu
N (%) N (%) N (%)
Náhodně rozdělení pacienti 37 36 35
PGA
PGA ve stavu čistí (0) nebo minimální (1) 2 (5,4 %) 25 (69,4 %)a 20 (57,1 %)
PGA ve stavu čistí (0) 1 (2,7 %) 17 (47,2 %)a 13 (37,1 %)
PASI
PASI 75 reagující 4 (10,8 %) 29 (80,6 %)a 28 (80,0 %)
PASI 90 reagující 2 (5,4 %) 22 (61,1 %)a 23 (65,7 %)
PASI 100 reagující 1 (2,7 %) 14 (38,9 %)a 13 (37,1 %)
CDLQI
CDLQI 0 nebo 1b 6 (16,2 %) 18 (50,0 %)c 20 (57,1 %)
PedsQL
Průměrná změna od základního stavu (směrodatná odchylka)d 3,35 (10,04) 8,03 (10,44)e 7,26 (10,92)
a p < 0,001 b CDLQI: CDLQI je dermatologický nástroj, aby se vyhodnotil vliv kožního problému na kvalitu života související se zdravím v pediatrické populaci. CDLQI 0 nebo 1 znamená nulový účinek na kvalitu života dětí. c p = 0,002 d PedsQL: Skóre celkové škály PedsQL je mírou kvality života související se zdravím vyvinuté pro použití u dětské a dospívající populace. Pro skupinu s placebem ve 12. týdnu, n = 36 e p = 0,028
Během kontrolovaného období s placebem až do 12. týdne byly účinnosti skupin jak s doporučenou, tak s polovinou doporučené dávky obecně srovnatelné v primárním koncovém 15 bodě (69,4 % a 67,6 %), i když zde byl důkaz reakce na dávku pro vyšší hladinu kritérií účinnosti (např. PGA ve stavu čistí (0), PASI 90). Po 12. týdnu byla účinnost obecně vyšší a lépe udržována ve skupině s doporučenou dávkou v porovnání se skupinou s polovinou doporučené dávky, ve které
- 93 CZ 38255 U1 byla mírná ztráta účinnosti častěji pozorována ke konci každého 12týdenního dávkovacího intervalu. Bezpečnostní profily doporučené dávky a poloviny doporučené dávky byly srovnatelné.
Crohnova nemoc
Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byla hodnocena ve třech náhodně rozdělených, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, multicentrických studiích u dospělých pacientů se středně až závažně aktivní Crohnovou nemocí (skóre indexu aktivity Crohnovy nemoci [CDAI] > 220 a < 450). Klinický vývojový program sestával ze dvou 8týdenních intravenózních úvodních studií (UNITI-1 a UNITI-2) následovaných 44týdenní náhodně rozdělenou udržovací studií s vysazením (iM-UNITI) představující 52 týdnů léčení.
Úvodní studie zahrnovaly 1409 (UNITI-1, n = 769, UNITI-2 n = 640) pacientů. Primární koncový bod pro obě úvodní studie byl podíl pacientů v klinické reakci (definováno jako snížení ve skóre CDAI > 100 bodů) v 6. týdnu. Data účinnosti byla zaznamenávána a analyzována až do 8. týdne pro obě studie. Souběžné dávky orálních kortikosteroidů, látek upravujících imunitu, aminosalicylátů a antibiotik byly možné a 75 % pacientů pokračovalo tak, že dostávali přinejmenším jeden z těchto léků. V obou studiích byli pacienti náhodně rozděleni tak, že dostávali jedno intravenózní podání buď doporučené stupňované dávky přibližně 6 mg/kg (viz oddíl 4.2 STELARA 130 mg, koncentrát pro roztok pro infúzi SmPC), fixní dávky 130 mg ustekinumabu, nebo placeba v 0. týdnu.
U pacientů v UNITI-1 selhala nebo byli netolerantní vůči předcházejícímu léčení anti-TNFa. Přibližně u 48 % pacientů selhalo 1 dřívější léčení anti-TNFa a u 52 % selhala 2 nebo 3 dřívější léčení anti-TNFa. V této studii 29,1 % pacientů mělo neodpovídající úvodní reakci (primárně nereagující), 69,4 % reagovalo, ale ztratilo reakci (sekundárně nereagující) a 36,4 % bylo netolerantních vůči léčením anti-TNFa.
U pacientů v UNITI-2 selhalo přinejmenším jedno běžné léčení, včetně kortikosteroidů nebo látek upravujících imunitu, a byly buď naivní z hlediska anti-TNF-a (68,6 %), nebo měli dříve obdržené, ale neselhávající léčení anti-TNFa (31,4 %).
Jak v UNITI-1, tak v UNITI-2 byly významně větší podíly pacientů v klinické reakci a remisi ve skupině léčené ustekinamubem v porovnání se skupinou s placebem (tabulka 8 souhrnu údajů o přípravku). Klinická reakce a remise byly významné již ve 3. týdnu u pacientů léčených ustekinumabem a pokračovaly ve zlepšování až do 8. týdne. V těchto úvodních studiích byla účinnost vyšší a lépe udržována ve skupině se stupňovanou dávkou v porovnání se skupinou s dávkou 130 mg a stupňované dávkování je proto doporučená intravenózní úvodní dávka.
Tabulka 8 souhrnu údajů o přípravku: Vyvolání klinické reakce a remise v UNITI-1 a UNITI 2
UNITI-1* UNITI-2**
Placebo N = 247 Doporučená dávka ustekinumabu N = 249 Placebo N = 209 Doporučená dávka ustekinumabu N = 209
Klinická remise, 8. týden 18 (7,3 %) 52 (20,9 %)a 41 (19,6 %) 84 (40,2 %)a
Klinická reakce (100 bodů), 6. týden 53 (21,5 %) 84 (33,7 %)b 60 (28,7 %) 116 (55,5 %)a
Klinická reakce (100 bodů), 8. týden 50 (20,2 %) 94 (37,8 %)a 67 (32,1 %) 121 (57,9 %)a
- 94 CZ 38255 U1
70bodová reakce, 3. týden 67 (27,1 %) 101 (40,6 %)b 66 (31,6 %) 106 (50,7 %)a
70bodová reakce, 6. týden 75 (30,4 %) 109 (43,8 %)b 81 (38,8 %) 135 (64,6 %)a
- Klinická remise je definována jako skóre CDAI < 150, klinická reakce je definována jako snížení skóre CDAI přinejmenším o 100 bodů nebo stav klinické remise - 70bodová reakce je definována jako snížení skóre CDAI přinejmenším o 70 bodů * Selhání anti-TNFa • ‘ Selhání běžného léčení a p < 0,001 b p < 0,01
Udržovací studie (IM-UNITI) hodnotila 388 pacientů, kteří dosáhli 100bodové klinické reakce v 8. týdnu úvodu s ustekinumabem ve studiích UNITI-1 a UNITI-2. Pacienti byli náhodně rozděleni tak, že dostávali subkutánní udržovací režim buď 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnů, 5 90 mg ustekinumabu každých 12 týdnů, nebo placeba po dobu 44 týdnů (pro doporučenou posologii, viz oddíl 4.2).
Významně vyšší podíly pacientů si udržovaly klinickou remisi a reakci ve skupinách léčených ustekinamubem v porovnání se skupinou s placebem ve 44. týdnu (viz tabulka 9 souhrnu údajů 10 o přípravku).
Tabulka 9 souhrnu údajů o přípravku Udržování klinické reakce a remise v IM-UNITI (44. týden, 52 týdnů od zahájení úvodní dávky)
Placebo* 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnů 90 mg ustekinumabu každých 12 týdnů
N = 131Ť N = 128Ť N = 129Ť
Klinická remise 36 % 53 %a 49 %b
Klinická reakce 44 % 59 %b 58 %b
Klinická remise bez kortikosteroidů 30 % 47 %a 43 %c
Klinická remise u pacientů:
v remisi na začátku udržovacího léčení 46 % (36/79) 67 % (52/78)a 56 % (44/78)
kteří vstoupili ze studie CRD3002Í 44 % (31/70) 63 % (45/72)c 57 % (41/72)
kteří jsou naivní z hlediska anti-TNFa 49 % (25/51) 65 % (34/52)° 57 % (30/53)
kteří vstoupili ze studie CRD3001§ 26 % (16/61) 41 % (23/56) 39 % (22/57)
Klinická remise je definována jako skóre CDAI < 150, klinická reakce je definována jako snížení CDAI přinejmenším o 100 bodů nebo stav klinické remise * Skupina s placebem sestávala z pacientů, kteří byli v reakci na ustekinumab a byli náhodně rozděleni tak, že dostali placebo na začátku udržovacího léčení. ^ Pacienti, kteří byli ve 100bodové klinické reakci na ustekinumab na začátku udržovacího léčení í Pacienti, u kterých selhalo běžné léčení, ale ne léčení pomocí anti-TNFa
- 95 CZ 38255 U1 § Pacienti, kteří vzdorovali / byli netolerantní vůči léčení pomocí anti-TNFa a p < 0,01 b p < 0,05 c nominálně významné (p < 0,05)
V IM-UNITI si 29 ze 129 pacientů neudrželo reakci na ustekinumab, když byli léčeni každých 12 týdnů a byla jim umožněna úprava dávky, aby dostávali ustekinumab každých 8 týdnů. Ztráta reakce byla definována jako skóre CDAI > 220 bodů a zvýšení > 100 point od skóre CDAI v základním stavu. U těchto pacientů byla klinická remise dosažena u 41,4 % pacientů 16 týdnů po úpravě dávky.
Pacienti, kteří nebyli v klinické reakci vůči úvodnímu ustekinumabu v 8. týdnu úvodních studií UNITI-1 a UNITI-2 (476 pacientů), vstoupili do náhodně nerozdělené části udržovací studie (IM-UNITI) a dostali v tomto okamžiku subkutánní injekci 90 mg ustekinumabu. O osm týdnů později 50,5 % pacientů dosáhlo klinické reakce a pokračovalo v tom, že dostávalo udržovací dávku každých 8 týdnů s tím, že mezi těmito pacienty s pokračující udržovací dávkou si většina udržela reakci (68,1 %) a dosáhla remise (50,2 %) ve 44. týdnu v podílech, které byly podobné pacientům, kteří zpočátku reagovali na úvodní ustekinumab.
Ze 131 pacientů, kteří reagovali na úvodní ustekinumab a byli náhodně rozděleni do skupiny s placebem na začátku udržovací studie, 51 následně ztratilo reakci a dostávalo 90 mg ustekinumabu subkutánně každých 8 týdnů. Většina pacientů, kteří ztratili reakci a obnovil se u nich ustekinumab toho dosáhli během 24 týdnů úvodní infúze. Z těchto 51 pacientů 70,6 % dosáhlo klinické reakce a 39,2 % procent dosáhlo klinické remise 16 týdnů po obdržení první subkutánní dávky ustekinumabu.
V IM-UNITI byli pacienti, kteří dokončili studii až do 44. týdne způsobilí pro pokračovací léčení v prodloužení studie. Mezi pacienty, kteří vstoupili do prodloužení studie byly klinická remise a reakce obecně udržovány až do 92. týdne jak pro pacienty, u kterých selhala léčení TNF, tak ty, u kterých selhala běžná léčení.
V tomto prodloužení studie nebyly zjištěny u pacientů s Crohnovou nemocí žádné nové problémy s bezpečností až do 2 let léčení.
Endoskopie
Endoskopický vzhled sliznice byl hodnocen u 252 pacientů se způsobilou aktivitou endoskopického onemocnění v základním stavu v dílčí studii. Primární koncový bod byla změna od základního stavu ve zjednodušeném skóre endoskopické závažnosti onemocnění pro Crohnovu nemoc (SES-CD), spojené skóre přes 5 ileokolonických prvků přítomnosti/velikosti vředů, podílu povrchu sliznice pokrytého vředy, podílu povrchu sliznice postiženého jakýmikoliv jinými lézemi a přítomnosti/typu zúžení/zaškrcení. V 8. týdnu, po jedné intravenózní úvodní dávce, byla změna ve skóre SES-CD větší ve skupině s ustekinumabem (n = 155, průměrná změna = -2,8) než ve skupině s placebem (n = 97, průměrná změna = -0,7, p = 0,012).
Reakce ve forměpíštělu
V podskupině pacientů s odtékajícími píštěly v základním stavu (8,8 %, n = 26), 12/15 (80 %) dosáhli pacienti léčení ustekinumabem reakce ve formě redukce píštělů po 44 týdnech (definováno jako > 50% snížení od základního stavu úvodní studie v počtu odtékajících píštělů) v porovnání s 5/11 (45,5 %) vystavenými placebu.
- 96 CZ 38255 U1
Kvalita života související se zdravím
Kvalita života související se zdravím byla hodnocena dotazníky Dotazník pro zánětlivé onemocnění střev (IBDQ) a SF-36. V 8. týdnu pacienti dostávající ustekinumab vykazovali statisticky významně větší a klinicky smysluplná zlepšení v celkovém skóre IBDQ a skóre souhrnu mentální složky SF-36 jak v UNITI-1, tak UNITI-2 a skóre souhrnu fyzické složky SF-36 v UNITI-2 v porovnání s placebem. Tato zlepšení byla obecně lépe udržována u pacientů léčených ustekinumabem ve studii IM-UNITI až do 44. týdne v porovnání s placebem. Zlepšení kvality života související se zdravím bylo obecně udržováno během prodloužení až do 92. týdne.
Vředová kolitida
Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byla hodnocena ve dvou náhodně rozdělených, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, multicentrických studiích u dospělých pacientů se středně až závažně aktivní vředovou kolitidou (skóre Mayo 6 až 12, endoskopické subskóre > 2). Klinický vývojový program sestával z jedné intravenózní úvodní studie (označované jako UNIFI-I) s léčením až do 16 týdnů následované 44týdenní subkutánní náhodně rozdělenou udržovací studií s vysazením (označované jako UNIFI-M) představující přinejmenším 52 týdnů léčení.
Výsledky účinnosti uvedené pro UNIFI-I a UNIFI-M byly založeny na centrální kontrole endoskopií.
UNIFI-I zahrnovala 961 pacientů. Primární koncový bod pro úvodní studii byl podíl pacientů v klinické remisi v 8. týdnu. Pacienti byli náhodně rozděleni tak, že dostávali jedno intravenózní podání buď doporučené stupňované dávky přibližně 6 mg/kg (viz tabulka 1 souhrnu údajů o přípravku, oddíl 4.2), fixní dávky 130 mg ustekinumabu, nebo placeba v 0. týdnu. Souběžné dávky orálních kortikosteroidů, látek upravujících imunitu a aminosalicylátů byly možné a 90 % pacientů pokračovalo tak, že dostávali přinejmenším jeden z těchto léků. U zapsaných pacientů muselo dojít k selhání běžného léčení (kortikosteroidy nebo látky upravující imunitu) nebo přinejmenším jedné biologické terapie (antagonista TNFa a/nebo vedolizumab). U 49 % pacientů selhalo běžné léčení, ale ne biologické (94 % z nich bylo naivních z hlediska biologické terapie). U 51 % pacientů selhala nebo byli netolerantní vůči biologické terapii. Přibližně u 50 % pacientů selhalo přinejmenším 1 předcházející léčení anti-TNFa (z nichž 48 % bylo primárně nereagujících) a u 17 % selhalo přinejmenším 1 léčení anti-TNFa a vedolizumab.
V UNIFI-I byly významně větší podíly pacientů v klinické remisi ve skupině léčené ustekinamubem v porovnání se skupinou s placebem v 8. týdnu (tabulka 10 souhrnu údajů o přípravku). Již ve 2. týdnu, při první naplánované návštěvě během studie, a při každé následující návštěvě neměl vyšší podíl pacientů s ustekinumabem žádné krvácení z konečníku nebo dosáhl normální frekvence stolice v porovnání s pacienty s placebem. Významné rozdíly v částečném skóre Mayo a symptomatické remisi byly pozorovány mezi ustekinumabem a placebem již ve 2. týdnu.
Účinnost ve vybraných koncových bodech byla vyšší ve skupině se stupňovanou dávkou (6 mg/kg) v porovnání se skupinou s dávkou 130 mg a stupňované dávkování je proto doporučená intravenózní úvodní dávka.
- 97 CZ 38255 U1
Tabulka 10 souhrnu údajů o přípravku: Shrnutí klíčových výsledků účinnosti v UNIFI-I (8. týden)
Placebo N = 319 Doporučená dávka ustekinumabu£ N = 322
Klinická remise* 5 % 16 %a
U pacientů, u kterých selhalo běžné léčení, ale ne biologické 9 % (15/158) 19 % (29/156)c
U pacientů, u kterých selhala biologická terapie* 1 % (2/161) 13 % (21/166)b
U pacientů, u kterých selhaly jak TNF, tak vedolizumab 0 % (0/47) 10 % (6/58 %)c
Klinická reakce§ 31 % 62 %a
U pacientů, u kterých selhalo běžné léčení, ale ne biologické 35 % (56/158) 67 % (104/156)b
U pacientů, u kterých selhala biologická terapie* 27 % (44/161) 57 % (95/166)b
U pacientů, u kterých selhaly jak TNF, tak vedolizumab 28 % (13/47) 52 % (30/58)c
Zahojení sliznice^ 14 % 27 %a
U pacientů, u kterých selhalo běžné léčení, ale ne biologické 21 %(33/158) 33 % (52/156)c
U pacientů, u kterých selhala biologická terapie 7 % (11/161) 21 % (35/166)b
Symptomatická remise^ 23 % 45 %b
Kombinovaná symptomatická remise a zahojení sliznice^ 8 % 21 %b
£ Dávka infúze ustekinumabu použitím dávkovacího režimu založeného na hmotnosti specifikovaného v tabulce 1. * Klinická remise je definována jako skóre Mayo < 2 body s žádným jednotlivým subskóre > 1. § Klinická reakce je definována jako snížení ve skóre Mayo od základního stavu o > 30 % a > 3 body buď se snížením od základního stavu v subskóre krvácení z konečníku > 1, nebo subskóre krvácení z konečníku 0 nebo 1. * Antagonista TNFa a/nebo vedolizumab. ^Zahojení sliznice je definováno jako endoskopické subskóre Mayo 0 nebo 1. f Symptomatická remise je definována jako subskóre Mayo frekvence stolice 0 nebo 1 a subskóre Mayo krvácení z konečníku 0. ^Kombinovaná symptomatická remise a zahojení sliznice je definována jako subskóre frekvence stolice 0 nebo 1, částečného skóre krvácení z konečníku 0 a endoskopické subskóre 0 nebo 1. a p < 0,001 b nominálně významné (p < 0,001) c nominálně významné (p < 0,05)
UNIFI-M, hodnoceno u 523 pacientů, kteří dosáhli klinické reakce s jedním intravenózním 5 podáním ustekinumabu v UNIFI-I. Pacienti byli náhodně rozděleni tak, že dostávali subkutánní udržovací režim buď 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnů, 90 mg ustekinumabu každých
- 98 CZ 38255 U1 týdnů, nebo placeba po dobu 44 týdnů (pro doporučenou posologii, viz oddíl 4.2 STELARA roztoku pro injekce (vialka) a roztoku pro injekce v předplněné stříkačce SmPC).
Významně větší podíly pacientů si byly v klinické remisi v obou skupinách léčených 5 ustekinamubem v porovnání se skupinou s placebem ve 44. týdnu (viz Tabulka 11 souhrnu údajů o přípravku).
Tabulka 11 souhrnu údajů o přípravku Shrnutí klíčových měřítek účinnosti v UNIFI-M (44. týden, 52 týdnů od zahájení úvodní dávky)
Placebo* N = 175 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnů N = 176 90 mg ustekinumabu každých 12 týdnů N = 172
Klinická remise 24 % 44 % a 38 % b
U pacientů, u kterých selhalo běžné léčení, ale ne biologické 31 % (27/87) 48 % (41/85)d 49 % (50/102)d
U pacientů, u kterých selhala biologická terapie* 17 % (15/88) 40 % (36/91)c 23 % (16/70)d
U pacientů, u kterých selhaly jak TNF, tak vedolizumab 15 % (4/27) 33 % (7/21)e 23 % (5/22)e
Udržování klinické reakce až do 44. týdne§ 45 % 71 %a 68 %a
Placebo* N = 175 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnů N = 176 90 mg ustekinumabu každých 12 týdnů N = 172
U pacientů, u kterých selhalo běžné léčení, ale ne biologické 51 % (44/87) 78 % (66/85)c 77 % (78/102) c
U pacientů, u kterých selhala biologická terapie* 39 % (34/88) 65 % (59/91)c 56 % (39/70)d
U pacientů, u kterých selhaly jak TNF, tak vedolizumab 41 % (11/27) 67 % (14/21)e 50 % (11/22)e
Zahojení sliznice^ 29 % 51 %a 44 %b
Udržování klinické remise až do 44. týdne£ 38 % (17/45) 58 % (22/38) 65 % (26/40)c
Klinická remise bez kortikosteroidů€ 23 % 42 % a 38 %b
Trvalá remise|| 35 % 57 %c 48 %d
Symptomatická remise^ 45 % 68 %c 62 %d
Kombinovaná symptomatická remise a zahojení sliznice^ 28 % 48 %c 41 %d
- 99 CZ 38255 U1
Placebo* N = 175 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnů N = 176 90 mg ustekinumabu každých 12 týdnů N = 172
* Po reakci na ustekinumab intravenózně. •‘ Klinická remise je definována jako skóre Mayo < 2 body s žádným jednotlivým subskóre > 1. § Klinická reakce je definována jako snížení ve skóre Mayo od základního stavu o > 30 % a > 3 body buď se snížením od základního stavu v subskóre krvácení z konečníku > 1, nebo subskóre krvácení z konečníku 0 nebo 1. ¥ Antagonista TNFa a/nebo vedolizumab. f Zahojení sliznice je definováno jako endoskopické subskóre Mayo 0 nebo 1.
£ Udržování klinické remise až do 44. týdne je definováno jako pacienti v klinické remisi až do 44. týdne mezi pacienty v klinické remisi v základním stavu udržování. € Klinická remise bez kortikosteroidů je definována jako pacienti v klinické remisi a nedostávající kortikosteroidy ve 44. týdnu. || Trvalá remise je definována jako částečná remise podle Mayo při > 80 % všech návštěv před 44. týdnem a v částečné remisi podle Mayo při poslední návštěvě (44. týden). í Symptomatická remise je definována jako subskóre Mayo frekvence stolice 0 nebo 1 a subskóre Mayo krvácení z konečníku 0. ^Kombinovaná symptomatická remise a zahojení sliznice je definována jako subskóre frekvence stolice 0 nebo 1, subskóre krvácení z konečníku 0 a endoskopické subskóre 0 nebo 1. a p < 0,001 b p < 0,05 c nominálně významné (p < 0,001) d nominálně významné (p < 0,05) e statisticky nevýznamné
Prospěšný účinek ustekinumabu na klinickou reakci, zahojení sliznice a klinickou remisi byl pozorován v úvodu a v udržování jak u pacientů, u kterých selhalo běžné léčení, ale ne biologická terapie, stejně jako u těch, u kterých selhalo přinejmenším jedno dřívější léčení antagonistou TNFa včetně pacientů primárně nereagujících na léčení antagonistou TNFa. Prospěšný účinek byl také pozorován v úvodu u pacientů, u kterých selhalo přinejmenším jedno předcházející léčení antagonistou TNFa a vedolizumabem, nicméně počet pacientů v této podskupině byl příliš malý, aby se získaly definitivní závěry o prospěšném účinku v této skupině během udržování.
Pacienti reagující v 16. týdnu na úvodní ustekinumab
Pacienti léčení ustekinumabem, kteří nebyli v reakci v 8. týdnu UNIFI-I, dostali podání 90 mg subkutánního ustekinumabu v 8. týdnu (36 % pacientů). Z těchto pacientů 9 % pacientů, kteří byli zpočátku náhodně rozděleni pro doporučenou úvodní dávku, dosáhlo klinické remise a 58 % dosáhlo klinické reakce v 16. týdnu.
Pacienti, kteří nebyli v klinické reakci na úvodní ustekinumab v 8. týdnu studie UNFI-I, ale byli v reakci v 16. týdnu (157 pacientů), vstoupili do náhodně nerozdělené části UNIFI-M a pokračovali v tom, že dostávali udržovací dávku každých 8 týdnů s tím, že mezi těmito pacienty většina (62 %) si udržela reakci a 30 % dosáhlo remise ve 44. týdnu.
Endoskopická normalizace
Endoskopická normalizace byla definována jako endoskopické subskóre Mayo 0 a byla pozorována již v 8. týdnu UNIFI-I. Ve 44. týdnu UNIFI-M bylo dosaženo u 24 % a 29 % pacientů léčených ustekinumabem každých 12 nebo 8 týdnů v porovnání s 18 % pacientů ve skupině s placebem.
- 100 CZ 38255 U1
Histologické a histo-endoskopické zahojení sliznice
Histologické zahojení (definované jako infiltrace neutrofilů v < 5 % krypt, žádná destrukce krypt a žádná eroze, vytváření vředů nebo granulace tkáně) bylo hodnoceno v 8. týdnu UNIFI-I a 44. týdnu UNIFI-M. V 8. týdnu dosáhly po jedné intravenózní úvodní dávce významně větší podíly pacientů ve skupině s doporučenou dávkou histologického zahojení (36 %) v porovnání s pacienty ve skupině s placebem (22 %). Ve 44. týdnu udržování byl tento účinek pozorován u významně více pacientů v histologickém zahojení ve skupinách s ustekinumabem každých 12 týdnů (54 %) a každých 8 týdnů (59 %) v porovnání s placebem (33 %).
Kombinovaný koncový bod histo-endoskopického zahojení sliznice definovaný jako pacienti, kteří měli jak zahojení sliznice, tak histologické zahojení, byl hodnocen v 8. týdnu UNIFI-I a 44. týden UNIFI-M. Pacienti dostávající ustekinumab v doporučené dávce vykazovali významná zlepšení v koncovém bodě histo-endoskopického zahojení sliznice v 8. týdnu ve skupině s ustekinumabem (18 %) v porovnání se skupinou s placebem (9 %). Ve 44. týdnu bylo udržování tohoto účinku pozorováno u významně více pacientů v histo-endoskopickém zahojení sliznice ve skupinách s ustekinumabem každých 12 týdnů (39 %) a každých 8 týdnů (46 %) v porovnání s placebem (24 %).
Kvalita života související se zdravím
Kvalita života související se zdravím byla hodnocena dotazníky Dotazník pro zánětlivé onemocnění střev (IBDQ), SF-36 a EuroQoL-5D (EQ-5D).
V 8. týdnu UNIFI-I pacienti dostávající ustekinumab vykazovali významně větší a klinicky smysluplná zlepšení celkového skóre IBDQ, EQ-5D a EQ-5D VAS a skóre shrnutí mentální složky SF-36 a skóre shrnutí fyzické složky SF-36 v porovnání s placebem. Tato zlepšení byla udržována u pacientů léčených ustekinumabem v UNIFI-M až do 44. týdne.
Pacienti dostávající ustekinumab dosahovali významně více zlepšení v produktivitě práce, jak bylo hodnoceno větším snížením v celkovém narušení práce a narušení aktivity, jak bylo hodnoceno dotazníkem WPAI-GH, než pacienti s placebem.
Hospitalizace a operace související s vředovou kolitidou (UC)
Až do 8. týdne UNIFI-I byly podíly pacientů s hospitalizacemi souvisejícími s onemocněním UC významně nižší pro pacienty ve skupině s doporučenou dávkou ustekinumabu (1,6 %, 5/322) v porovnání s pacienty ve skupině s placebem (4,4 %, 14/319) a žádní pacienti nepodstoupili operace související s onemocněním UC u pacientů dostávajících ustekinumab v doporučené úvodní dávce v porovnání s 0,6 % (2/319) pacientů ve skupině s placebem.
Až do 44. týdne UNIFI-M byl pozorován významně nižší podíl hospitalizací souvisejících s UC u pacientů v kombinované skupině s ustekinumabem (2,0 %, 7/348) v porovnání s pacienty ve skupině s placebem (5,7%, 10/175). Číselně nižší počet pacientů ve skupině s utekinumabem (0,6 %, 2/348) podstoupil operace související s onemocněním UC v porovnání s pacienty ve skupině s placebem (1,7 %, 3/175) až do 44. týdne.
Imunogennost
Protilátky proti ustekinumabu se mohou vytvořit během léčení ustekinumabem a většina jsou neutralizující. Vytváření protilátek proti ustekinumabu je spojeno jak se zvýšeným vylučováním, tak se sníženou účinností ustekinumabu s výjimkou pacientů s Crohnovou nemocí nebo vředovou kolitidou, kde nebyla pozorována žádná snížená účinnost. Neexistuje zde žádný zjevný vztah mezi přítomností protilátek proti ustekinumabu a výskytem reakcí v místě injekce.
- 101 CZ 38255 U1
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky pozastavila povinnost dodat výsledky studií s ustekinumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u Crohnovy nemoci a vředové kolitidy (viz oddíl 4.2 pro informace o pediatrickém použití).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Střední čas, aby se dosáhlo maximální koncentrace v séru, (tmax) byl 8,5 dne u zdravých pacientů po jednom subkutánním podání 90 mg. Střední hodnoty tmax ustekinumabu po jednom subkutánním podání buď 45 mg, nebo 90 mg u pacientů s lupénkou byly srovnatelné s těmi, které byly pozorovány u zdravých pacientů.
Absolutní biologická dostupnost ustekinumabu po jednom subkutánním podání byla odhadnuta tak, že u pacientů s lupénkou je 57,2 %.
Distribuce
Medián distribučního objemu během konečné fáze (Vz) po jednou intravenózním podání pacientům s lupénkou se pohyboval od 57 do 83 ml/kg.
Biologická transformace
Přesná metabolická cesta pro ustekinumab je neznámá.
Eliminace
Medián systémového vylučování (CL) po jednou intravenózním podání pacientům s lupénkou se pohyboval od 1,99 do 2,34 ml/den/kg. Medián poločasu (t1/2) ustekinumabu byl přibližně 3 týdny u pacientů s lupénkou, psoriatickou artritidou, Crohnovou nemocí nebo vředovou kolitidou v rozsahu od 15 do 32 dnů napříč všemi studiemi lupénky a psoriatické artritidy. V populaci pro farmakokinetickou analýzu byly u pacientů s lupénkou zdánlivé vylučování (CL/F) a zdánlivý distribuční objem (V/F) 0,465 1/den a 15,7 1. CL/F ustekinumabu nebylo ovlivněno pohlavím. Populace pro farmakokinetickou analýzu ukázala, že zde byl trend vůči vyššímu vylučování ustekinumabu u pacientů, kteří byli testováni pozitivně na protilátky proti ustekinumabu.
Linearita dávky
Systémová expozice ustekinumabu (Cmax a AUC) se zvyšovala přibližně přímo úměrným způsobem po jednom intravenózním podání v dávkách v rozsahu od přibližně 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg nebo po jednom subkutánním podání v dávkách v rozsahu přibližně od 24 mg do 240 mg u pacientů s lupénkou.
Jedna dávka versus více dávek
Profily závislosti koncentrace ustekinumabu v séru na čase bylo obecně možno předpovědět po jednom nebo více podáních subkutánní dávky. U pacientů s lupénkou bylo ustálených koncentrací ustekinumabu v séru dosaženo ve 28. týdnu po zahájení subkutánních dávek v 0. a 4. týdnu s následnými dávkami každých 12 týdnů. Medián minimálních koncentrací v ustáleném stavu se pohyboval od 0,21 μg/ml do 0,26 μg/ml /45 mg) a od 0,47 μg/ml do 0,49 μg/ml (90 mg). Nedocházelo zde k žádnému zjevnému hromadění koncentrace ustekinumabu v séru v čase, když byl podáván subkutánně každých 12 týdnů.
- 102 CZ 38255 U1
U pacientů s Crohnovou nemocí a vředovou kolitidou po intravenózní dávce ~6 mg/kg s počátkem v 8. týdnu byla subkutánní udržovací dávka 90 mg ustekinumabu podávána každých 8 nebo 12 týdnů. Ustáleného stavu koncentrace ustekinumabu bylo dosaženo na začátku druhé udržovací dávky. U pacientů s Crohnovou nemocí se medián minimálních koncentrací v ustáleném stavu pohyboval od 1,97 μg/ml do 2,24 μg/ml a od 0,61 μg/ml do 0,76 μg/ml pro 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnů nebo každých 12 týdnů. U pacientů s vředovou kolitidou se medián údolních koncentrací v ustáleném stavu se pohyboval od 2,69 μg/ml do 3,09 μg/ml a od 0,92 μg/ml do 1,19 μg/ml pro 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnů nebo každých 12 týdnů. Minimální hladiny ustekinumabu v ustáleném stavu, které jsou výsledkem 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnů, byly spojeny s vyššími úrovněmi klinické remise v porovnání s minimálními hladinami v ustáleném stavu po 90 mg každých 12 týdnů.
Vliv hmotnosti na farmakokinetiku
V populaci pro farmakokinetickou analýzu použitím dat od pacientů s lupénkou bylo zjištěno, že tělesná hmotnost je nejvýznamnější proměnná ovlivňující vylučování ustekinumabu. Medián CL/F u pacientů s hmotností > 100 kg byl přibližně o 55 % vyšší v porovnání s pacienty s hmotností < 100 kg. Medián V/F u pacientů s hmotností > 100 kg byl přibližně o 37 % vyšší v porovnání s pacienty s hmotností < 100 kg. Medián minimálních koncentrací ustekinumabu v séru u pacientů s vyšší hmotností (> 100 kg) ve skupině s 90 mg byly srovnatelné s těmi u pacientů s nižší hmotností (< 100 mg) ve skupině se 45 mg. Podobné výsledky byly získány od potvrzující populace pro farmakokinetickou analýzu použitím dat od pacientů s psoriatickou artritidou.
Úprava frekvence dávkování
U pacientů s Crohnovou nemocí a vředovou kolitidou měli na základě pozorovaných dat a populace pro farmakokinetickou analýzu náhodně rozdělení pacienti, kteří ztratili reakci na léčení, nižší koncentrace ustekinumabu v séru v čase v porovnání s pacienty, kteří neztratili reakci. U Crohnovy nemoci byla úprava dávky z 90 mg každých 12 týdnů na 90 mg každých 8 týdnů spojena se zvýšením minimálních koncentrací ustekinumabu v séru a doprovodným zvýšením účinnosti. U vředové kolitidy simulace založené na modelu populace pro farmakokinetiku prokázaly, že u úpravy dávky z 90 mg každých 12 týdnů na každých 8 týdnů se očekává, že povede k 3násobnému zvýšení údolních koncentrací ustekinumabu v ustáleném stavu. Navíc byl na základě klinických testovacích dat u pacientů s vředovou kolitidou stanoven pozitivní vztah expozice-dávka mezi minimálními koncentracemi a klinickou remisí a zahojením sliznice.
Zvláštní populace
U pacientů s narušenou funkcí ledvin nebo jater nejsou dostupná žádná farmakokinetická data.
U starších pacientů nebyly provedeny žádné specifické studie.
Farmakokinetiky ustekinumabu byly obecně srovnatelné mezi asijskými a neasijskými pacienty s lupénkou a vředovou kolitidou.
U pacientů s Crohnovou nemocí a vředovou kolitidou byla proměnlivost ve vylučování ustekinumabu ovlivňována tělesnou hmotností, hladinou sérového albuminu, pohlavím a protilátkami proti ustekinumabu, přičemž tělesná hmotnost byla hlavní proměnná ovlivňující distribuční objem. Dále bylo u Crohnovy nemoci vylučování ovlivněno C-reaktivním proteinem, stavem selhání antagonisty TNF a rasou (asijská proti neasijské). Vliv těchto proměnných byl v ± 20 % typické nebo referenční hodnoty odpovídajícího PK parametru, a tak pro tyto proměnné není zaručena úprava dávky. Souběžné užívání látek upravujících imunitu nemělo významný vliv na ukládání ustekinumabu.
- 103 CZ 38255 U1
V populaci pro farmakokinetickou analýzu zde nebyly žádné známky vlivu tabáku nebo alkoholu na farmakokinetiku ustekinumabu.
Koncentrace ustekinumabu v séru u pediatrických pacientů s lupénkou ve věku 12 až 17 let léčených doporučenou dávkou založenou na hmotnosti byly obecně srovnatelné s těmi u dospělé populace s lupénkou léčené dávkou pro dospělé, zatímco koncentrace ustekinumabu v séru u pediatrických pacientů s lupénkou léčených polovinou doporučené dávky založené na hmotnosti byly obecně nižší než ty u dospělých.
Regulace enzymů CYP450
Účinky IL-12 nebo IL-23 na regulaci enzymů CYP450 byly hodnoceny v in vitro studii použitím lidských hepatocytů, což ukázalo, že IL-12 a/nebo IL-23 v množství 10 ng/ml nezměnily aktivity lidských enzymů CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 nebo 3A4, viz oddíl 4.5).
5.3 Preklinická data bezpečnosti
Neklinická data neodhalila žádné zvláštní riziko (např. orgánovou toxicitu) u lidí za základě studií toxicity s opakovanou dávkou a vývojové a reprodukční toxicity, včetně farmakologických hodnocení bezpečnosti. Ve studiích vývojové a reprodukční toxicity u makaků jávských nebyly pozorovány ani nepříznivé účinky na indexy plodnosti samců, ani vrozené defekty nebo vývojová toxicita. Nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky na indexy plodnosti samic použitím analogické protilátky proti IL-12/23 u myší.
Úrovně dávek ve studiích na zvířatech byly přibližně až 45krát vyšší než nejvyšší ekvivalentní dávka zamýšlená k tomu, aby byla podávána pacientům s lupénkou, a vedla k vrcholným koncentracím v séru u opic, které byly více než 100krát vyšší než ty, které byly pozorovány u lidí.
Studie karcinogenity s ustekinumabem nebyly provedeny z důvodu chybějícího vhodného modelu pro protilátku s nulovou zkříženou reaktivitou vůči hlodavčímu IL-12/23 p40.
6. FARMACEUTICKÉ PODROBNOSTI
6.1 Seznam pomocných látek
L-histidin monohydrát monochloridu L-histidinu
Polysorbát 80 sacharóza voda pro injekce
6.2 Neslučitelnosti
S chybějícími studiemi slučitelnosti nesmí být tento lékařský produkt míchán s jinými lékařskými produkty.
6.3 Skladovatelnost
STELARA, 45 mg, roztok pro injekce roky
STELARA, 90 mg, roztok pro injekce roky
STELARA, 45 mg, roztok pro injekce v předplněné stříkačce
- 104 CZ 38255 U1 roky
STELARA, 90 mg, roztok pro injekce v předplněné stříkačce roky .4 Zvláštní opatření pro skladování
Skladovat v lednici (2 °C až 8 °C). Nezmrazovat.
Udržovat vialky nebo předplněné stříkačky ve vnějším kartónu, aby se chránily před světlem.
.5 Povaha a obsah nádobky
STELARA, 45 mg, roztok pro injekce
0,5 ml roztoku ve skleněné vialce typu I o objemu 2 ml s potahovanou zátkou z butylové gumy.
STELARA, 90 mg, roztok pro injekce ml roztoku ve skleněné vialce typu I o objemu 2 ml s potahovanou zátkou z butylové gumy.
STELARA, 45 mg, roztok pro injekce v předplněné stříkačce
0,5 ml roztoku ve skleněné stříkačce typu I o objemu 1 ml s fixní nerezovou jehlou a krytem jehly obsahujícím suchou přírodní gumu (derivát latexu). Stříkačka je opatřena pasivním ochranným krytem.
STELARA, 90 mg, roztok pro injekce v předplněné stříkačce ml roztoku ve skleněné stříkačce typu I o objemu 1 ml s fixní nerezovou jehlou a krytem jehly obsahujícím suchou přírodní gumu (derivát latexu). Stříkačka je opatřena pasivním ochranným krytem.
STELARA je dostupný v balení s 1 vialkou nebo balení s 1 předplněnou stříkačkou.
.6 Zvláštní opatření pro likvidaci a další manipulaci
Roztok ve vialce STELARA nebo předplněné stříkačce by neměl být protřepáván. Roztok by měl být před subkutánním podáváním vizuálně zkontrolován z hlediska částicového materiálu nebo odbarvení. Roztok je čirý až mírně zakalený, bezbarvý až světle žlutý a může obsahovat malé množství malých průzračných nebo bílých částic proteinu. Tento vzhled je pro roztoky proteinů neobvyklý. Lékařský produkt by neměl být používán, když je roztok odbarvený nebo zakalený nebo když je přítomna cizí částicová hmota. Před podáváním by STELARA měl být ponechán dosáhnout laboratorní teploty (přibližně hodinu a půl). Podrobné pokyny pro použití jsou poskytnuty v příbalovém letáku.
STELARA neobsahuje konzervanty, a proto by jakýkoliv nepoužitý lékařský produkt zbývající ve vialce a stříkačce neměl být používán. STELARA je dodáván jako sterilní vialka pro jedno použití nebo předplněná stříkačka pro jedno použití. Stříkačka, jehla a vialka nikdy nesmí být opětovně použity. Jakýkoliv nepoužitý medicinální produkt nebo odpadní materiál by měl být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
2340 Beerse
Belgie
- 105 CZ 38255 U1
8. ČÍSLO(A) ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
STELARA, 45 mg, roztok pro injekce
EU/1/08/494/001
STELARA, 90 mg, roztok pro injekce
EU/1/08/494/002
STELARA, 45 mg, roztok pro injekce v předplněné stříkačce
EU/1/08/494/003
STELARA, 90 mg, roztok pro injekce v předplněné stříkačce
EU/1/08/494/004
9. DATUM PRVNÍHO ROZHODNUTÍ O REGISTRACI / OBNOVENÍ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Datum prvního rozhodnutí o registraci: 16. ledna 2009
Datum posledního obnovení: 19. září 2013
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto lékařském produktu jsou dostupné na webové stránce Evropské agentury pro léčivé přípravky http:// www.ema.europa.eu/

Claims (15)

1. Protilátka proti IL-12/IL-23p40 pro použití při léčení středně těžké až těžké aktivní vředové kolitidy (UC) u humánního subjektu, který takové léčení potřebuje, kde tato protilátka obsahuje variabilní oblast těžkého řetězce mající aminokyselinovou sekvenci SEQ ID NO: 7 a variabilní oblast lehkého řetězce mající aminokyselinovou sekvenci SEQ ID NO: 8, přičemž toto použití zahrnuje
a. intravenózní podávání protilátky subjektu v první farmaceutické kompozici v 0. týdnu léčení v dávce 260 mg pro subjekty s tělesnou hmotností >35 kg a <55 kg, 390 mg pro subjekty s tělesnou hmotností >55 kg a <85 kg a 520 mg pro subjekty s tělesnou hmotností >85 kg a
b. subkutánní podávání protilátky subjektu ve druhé farmaceutické kompozici v dávce 90 mg na podání v 8. týdnu léčení a v udržovací dávce každých 8 týdnů nebo každých 12 týdnů po léčení v 8. týdnu, přičemž subjekt je v klinické remisi bez kortikoidů alespoň 44 týdnů po 0. týdnu.
2. Protilátka pro použití podle nároku 1, kde touto protilátkou je lidská IgG protilátka.
3. Protilátka pro použití podle nároku 1, kde touto protilátkou je plně lidská IgG1K monoklonální protilátka.
4. Protilátka pro použití podle kteréhokoliv předcházejícího nároku, kde tato protilátka obsahuje těžký řetězec mající aminokyselinovou sekvenci SEQ ID NO: 10 a lehký řetězec mající aminokyselinovou sekvenci SEQ ID NO: 11.
5. Protilátka pro použití podle nároku 1, kde touto protilátkou je ustekinumab.
6. Protilátka pro použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde udržovací terapie zahrnuje subkutánní podávání protilátky proti IL-12/IL-23p40 subjektu v dávce 90 mg na podání, jednou každých 8 týdnů nebo jednou každých 12 týdnů, přičemž udržovací terapie je poskytována 44 týdnů.
7. Protilátka pro použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde:
a. první farmaceutická kompozice dále obsahuje roztok obsahující 10mM L-histidin, 8,5% (hmotnost/objem) sacharózu, 0,04% (hmotnost/objem) polysorbát 80, 0,4 mg/ml L-methioninu a 20 pg/ml dihydrátu dvojsodné soli EDTA, při pH 6,0; nebo
b. druhá farmaceutická kompozice dále obsahuje roztok obsahující 6,7mM L-histidin, 7,6% (hmotnost/objem) sacharózu, 0,004% (hmotnost/objem) polysorbát 80, při pH 6,0.
8. Protilátka pro použití podle kteréhokoliv předcházejícího nároku, kde subjekt je respondérem na léčení protilátkou a je identifikován jako:
a. subjekt vykazující endoskopické hojení trvající alespoň 44 týdnů po 0. týdnu a/nebo
b. subjekt vykazující klinickou odpověď na základě endoskopického subskóre Mayo trvající alespoň 44 týdnů po 0. týdnu a/nebo
c. subjekt vykazující změnu skóre Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) oproti výchozí hodnotě trvající alespoň 44 týdnů po 0. týdnu a/nebo
d. subjekt vykazující slizniční hojení trvající alespoň 44 týdnů po 0. týdnu a/nebo
- 107 CZ 38255 U1
e. subjekt vykazující pokles skóre Mayo z výchozí hodnoty trvající alespoň 44 týdnů po 0. týdnu a/nebo
f. subjekt vykazující normalizaci jednoho nebo více biomarkerů zvolených ze souboru sestávajícího z C-reaktivního proteinu, fekálního laktoferinu a fekálního kalprotektinu trvající alespoň 44 týdnů po 0. týdnu a/nebo
g. subjekt vykazující klinickou odpověď, jak je určena podle poklesu skóre Mayo z výchozí hodnoty o >30 % a >3 body a poklesu o >1 bod subskóre rektálního krvácení z výchozí hodnoty nebo subskóre rektálního krvácení 0 nebo 1, trvající alespoň 44 týdnů po 0. týdnu.
9. Protilátka pro použití podle kteréhokoliv předcházejícího nároku, kde subjekt je respondérem na léčení protilátkou a je identifikován jako vykazující klinickou remisi na základě alespoň jedné z těchto definic: globální definice a US definice, do 16. týdne, přednostně do 8. týdne, výhodněji do 2. týdne léčení a klinická remise trvá alespoň 44 týdnů po 0. týdnu.
10. Protilátka pro použití podle kteréhokoliv předcházejícího nároku, kde subjekt je respondérem na léčení protilátkou a je identifikován jako vykazující statisticky významné zlepšení aktivity onemocnění, jak je stanoveno podle skóre Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity (UCEIS) <4 do 8. týdne léčení protilátkou.
11. Protilátka pro použití podle kteréhokoliv předcházejícího nároku, kde u subjektu dříve selhala alespoň jedna terapie zvolená ze souboru sestávajícího z anti-TNF, vedolizumabu, kortikosteroidů, azathioprinu (AZA) a 6-merkaptopurinu (6 MP) nebo subjekt dříve takovou alespoň jednu terapii netoleroval nebo subjekt vykazoval závislost na kortikosteroidech.
12. Protilátka pro použití podle kteréhokoliv předcházejícího nároku, kde subjekt je identifikován jako:
a. subjekt vykazující klinickou remisi na základě alespoň jedné z těchto definic:
i. globální definice, přičemž globální definicí je globální definice klinické remise se skóre Mayo <2 body s žádným individuálním subskóre >1, a ii. US definice, přičemž US definicí je US definice klinické remise s absolutním počtem stolic <3, subskóre rektálního krvácení 0 a endoskopickým subskóre Mayo 0 nebo 1, a/nebo
b. subjekt vykazující endoskopické hojení, přičemž popřípadě je subjekt identifikován jako vykazující endoskopické hojení s endoskopickým subskóre Mayo 0 nebo 1, a/nebo
c. subjekt vykazující klinickou odpověď na základě endoskopického subskóre Mayo a/nebo
d. subjekt vykazující změnu oproti výchozí hodnotě skóre Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) a/nebo
e. subjekt vykazující slizniční hojení a/nebo
f. subjekt vykazující pokles z výchozí hodnoty skóre Mayo a/nebo
g. subjekt vykazující normalizaci jednoho nebo více biomarkerů zvolených ze souboru sestávajícího z C-reaktivního proteinu, fekálního laktoferinu a fekálního kalprotektinu a/nebo
h. subjekt vykazující klinickou odpověď, jak je určena podle poklesu skóre Mayo z výchozí hodnoty o >30% a >3 body a poklesu o >1 bod z výchozí hodnoty subskóre rektálního krvácení nebo subskóre rektálního krvácení 0 nebo 1;
- 108 CZ 38255 U1 popřípadě do 16. týdne, přednostně do 8. týdne a výhodněji do 2. týdne léčení.
13. Protilátka pro použití podle nároku 11 nebo nároku 12, kde subjekt není respondérem na léčení protilátkou do 8. týdne a je respondérem na léčení do 16. týdne léčení.
14. Protilátka pro použití podle kteréhokoliv předchozího nároku, kde subjekt vykazoval závislost 5 na kortikosteroidech.
15. Protilátka pro použití podle kteréhokoliv předchozího nároku, kde protilátka se podává v udržovací dávce každých 12 týdnů po léčení v 8. týdnu.
CZ2023-41221U 2018-09-24 2019-09-24 Protilátka proti IL-12/IL-23p40 pro použití při způsobu léčení středně až závažně aktivní vředové kolitidy CZ38255U1 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862735501P 2018-09-24 2018-09-24
US201862769818P 2018-11-20 2018-11-20
US201962895774P 2019-09-04 2019-09-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ38255U1 true CZ38255U1 (cs) 2024-11-20

Family

ID=69885324

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2023-41221U CZ38255U1 (cs) 2018-09-24 2019-09-24 Protilátka proti IL-12/IL-23p40 pro použití při způsobu léčení středně až závažně aktivní vředové kolitidy

Country Status (25)

Country Link
US (3) US10961307B2 (cs)
EP (1) EP3883606B9 (cs)
JP (4) JP7359845B2 (cs)
KR (2) KR20230148273A (cs)
CN (2) CN113164596A (cs)
AU (11) AU2019346134C1 (cs)
BR (1) BR112021005467A2 (cs)
CA (2) CA3113837C (cs)
CZ (1) CZ38255U1 (cs)
DE (1) DE202019006083U1 (cs)
DK (3) DK3883606T5 (cs)
ES (1) ES2959463T3 (cs)
FI (2) FI3883606T3 (cs)
HR (1) HRP20230886T1 (cs)
HU (1) HUE063462T2 (cs)
IL (1) IL281642A (cs)
LT (1) LT3883606T (cs)
MD (1) MD3883606T3 (cs)
MX (1) MX2021003411A (cs)
PL (1) PL3883606T3 (cs)
PT (1) PT3883606T (cs)
RS (1) RS64552B9 (cs)
SI (1) SI3883606T1 (cs)
SM (1) SMT202300262T1 (cs)
WO (1) WO2020065532A1 (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ38255U1 (cs) 2018-09-24 2024-11-20 Janssen Biotech, Inc Protilátka proti IL-12/IL-23p40 pro použití při způsobu léčení středně až závažně aktivní vředové kolitidy
KR20220012883A (ko) 2019-05-23 2022-02-04 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Il-23 및 tnf 알파에 대한 항체의 병용요법으로 염증성 장질환을 치료하는 방법
CN114555120A (zh) * 2019-10-18 2022-05-27 詹森生物科技公司 用抗il12/il23抗体治疗溃疡性结肠炎的安全且有效的方法
WO2021224823A1 (en) * 2020-05-05 2021-11-11 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
IL298389A (en) 2020-05-21 2023-01-01 Janssen Biotech Inc Method of treating inflammatory bowel disease with a combination therapy of antibodies to il-23 and tnf alpha
WO2022013745A1 (en) * 2020-07-13 2022-01-20 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating psoriatic arthritis with anti-il23 specific antibody
US20220073603A1 (en) * 2020-07-30 2022-03-10 Janssen Biotech, Inc. Method of Treating Psoriasis in Pediatric Subjects with Anti-IL12/IL23 Antibody
US20220102008A1 (en) * 2020-09-30 2022-03-31 Genentech, Inc. Methods and systems for placebo response modeling
TW202246329A (zh) * 2021-03-03 2022-12-01 大陸商蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司 抗il-17抗體治療自體免疫性疾病和炎症的方法
JP2024527028A (ja) * 2021-07-26 2024-07-19 アヴァロ セラピューティクス， インコーポレイテッド 抗ｌｉｇｈｔ抗体を用いて潰瘍性大腸炎を治療する方法
EP4409298A1 (en) * 2021-09-30 2024-08-07 Eli Lilly and Company Anti-il-23p19 antibody regulation of genes involved in bowel urgency in ulcerative colitis
TW202519205A (zh) * 2023-09-21 2025-05-16 比利時商健生藥品公司 使用介白素-23受體拮抗劑之方法

Family Cites Families (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4309989A (en) 1976-02-09 1982-01-12 The Curators Of The University Of Missouri Topical application of medication by ultrasound with coupling agent
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
GB2097032B (en) 1981-04-22 1984-09-19 Teron International Urban Dev A combined ceiling air and services distribution system mechanical chasse and structural roof member
US4656134A (en) 1982-01-11 1987-04-07 Board Of Trustees Of Leland Stanford Jr. University Gene amplification in eukaryotic cells
US5149636A (en) 1982-03-15 1992-09-22 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for introducing cloned, amplifiable genes into eucaryotic cells and for producing proteinaceous products
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4818542A (en) 1983-11-14 1989-04-04 The University Of Kentucky Research Foundation Porous microspheres for drug delivery and methods for making same
US5168062A (en) 1985-01-30 1992-12-01 University Of Iowa Research Foundation Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence
WO1986005803A1 (fr) 1985-03-30 1986-10-09 Marc Ballivet Procede d'obtention d'adn, arn, peptides, polypeptides ou proteines, par une technique de recombinaison d'adn
US6492107B1 (en) 1986-11-20 2002-12-10 Stuart Kauffman Process for obtaining DNA, RNA, peptides, polypeptides, or protein, by recombinant DNA technique
US5618920A (en) 1985-11-01 1997-04-08 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US5576195A (en) 1985-11-01 1996-11-19 Xoma Corporation Vectors with pectate lyase signal sequence
DE3600905A1 (de) 1986-01-15 1987-07-16 Ant Nachrichtentech Verfahren zum dekodieren von binaersignalen sowie viterbi-dekoder und anwendungen
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4767402A (en) 1986-07-08 1988-08-30 Massachusetts Institute Of Technology Ultrasound enhancement of transdermal drug delivery
US4704692A (en) 1986-09-02 1987-11-03 Ladner Robert C Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US5260203A (en) 1986-09-02 1993-11-09 Enzon, Inc. Single polypeptide chain binding molecules
EP0832981A1 (en) 1987-02-17 1998-04-01 Pharming B.V. DNA sequences to target proteins to the mammary gland for efficient secretion
EP0349578B2 (en) 1987-03-02 1998-10-28 Enzon Labs Inc. Organism carrying a Single Chain Antibody Domain at its surface.
US4873316A (en) 1987-06-23 1989-10-10 Biogen, Inc. Isolation of exogenous recombinant proteins from the milk of transgenic mammals
CA1341235C (en) 1987-07-24 2001-05-22 Randy R. Robinson Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US4939666A (en) 1987-09-02 1990-07-03 Genex Corporation Incremental macromolecule construction methods
JP2980626B2 (ja) 1988-01-11 1999-11-22 ゾーマ・コーポレーション ペクチン酸リアーゼのシグナル配列を含む新規プラスミドベクター
US4956288A (en) 1988-04-22 1990-09-11 Biogen, Inc. Method for producing cells containing stably integrated foreign DNA at a high copy number, the cells produced by this method, and the use of these cells to produce the polypeptides coded for by the foreign DNA
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US4987893A (en) 1988-10-12 1991-01-29 Rochal Industries, Inc. Conformable bandage and coating material
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5457038A (en) 1988-11-10 1995-10-10 Genetics Institute, Inc. Natural killer stimulatory factor
US5811523A (en) 1988-11-10 1998-09-22 Trinchieri; Giorgio Antibodies to natural killer stimulatory factor
CA2441636A1 (en) 1988-11-10 1990-05-10 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology Natural killer stimulatory factor
WO1990005144A1 (en) 1988-11-11 1990-05-17 Medical Research Council Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5266491A (en) 1989-03-14 1993-11-30 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. DNA fragment and expression plasmid containing the DNA fragment
CA2016842A1 (en) 1989-05-16 1990-11-16 Richard A. Lerner Method for tapping the immunological repertoire
CA2016841C (en) 1989-05-16 1999-09-21 William D. Huse A method for producing polymers having a preselected activity
AU652539B2 (en) 1989-05-16 1994-09-01 Medical Research Council Co-expression of heteromeric receptors
WO1991005058A1 (en) 1989-10-05 1991-04-18 Glenn Kawasaki Cell-free synthesis and isolation of novel genes and polypeptides
US5780597A (en) 1989-12-22 1998-07-14 Hoffmann-La Roche Inc. Monoclonal antibodies to cytotoxic lymphocyte maturation factor
DE69034249T2 (de) 1989-12-22 2008-05-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Monoklonale Antikörper spezifisch für den zytotoxischen Lymphozyten-Reifefaktor
EP0463151B1 (en) 1990-01-12 1996-06-12 Cell Genesys, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
WO1992020791A1 (en) 1990-07-10 1992-11-26 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US5580734A (en) 1990-07-13 1996-12-03 Transkaryotic Therapies, Inc. Method of producing a physical map contigous DNA sequences
WO1992002551A1 (en) 1990-08-02 1992-02-20 B.R. Centre Limited Methods for the production of proteins with a desired function
DE69130647T2 (de) 1990-08-24 1999-05-06 Ixsys, Inc., San Diego, Calif. Verfahren zur herstellung von oligonukleotiden mit regellosen codonen
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
DE69133476T2 (de) 1990-08-29 2006-01-05 GenPharm International, Inc., Palo Alto Transgene Mäuse fähig zur Produktion heterologer Antikörper
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
IL99552A0 (en) 1990-09-28 1992-08-18 Ixsys Inc Compositions containing procaryotic cells,a kit for the preparation of vectors useful for the coexpression of two or more dna sequences and methods for the use thereof
CA2405246A1 (en) 1990-12-03 1992-06-11 Genentech, Inc. Enrichment method for variant proteins with alterred binding properties
EP0563296B1 (en) 1990-12-20 1999-03-17 Ixsys, Inc. Optimization of binding proteins
WO1992016221A1 (en) 1991-03-15 1992-10-01 Synergen, Inc. Pegylation of polypeptides
DE69233367T2 (de) 1991-04-10 2005-05-25 The Scripps Research Institute, La Jolla Bibliotheken heterodimerer rezeptoren mittels phagemiden
US5962255A (en) 1992-03-24 1999-10-05 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing recombinant vectors
DE69229477T2 (de) 1991-09-23 1999-12-09 Cambridge Antibody Technology Ltd., Melbourn Methoden zur Herstellung humanisierter Antikörper
US5968502A (en) 1991-11-05 1999-10-19 Transkaryotic Therapies, Inc. Protein production and protein delivery
US5641670A (en) 1991-11-05 1997-06-24 Transkaryotic Therapies, Inc. Protein production and protein delivery
PT1024191E (pt) 1991-12-02 2008-12-22 Medical Res Council Produção de auto-anticorpos a partir de reportórios de segmentos de anticorpo e exibidos em fagos
DE69233204T2 (de) 1991-12-13 2004-07-15 Xoma Corp., Berkeley Verfahren und materialien zur herstellung von modifizierten variablen antikörperdomänen und ihre therapeutische verwendung
US5667988A (en) 1992-01-27 1997-09-16 The Scripps Research Institute Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains
EP0656941B1 (en) 1992-03-24 2005-06-01 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
US5643252A (en) 1992-10-28 1997-07-01 Venisect, Inc. Laser perforator
WO1994012520A1 (en) 1992-11-20 1994-06-09 Enzon, Inc. Linker for linked fusion polypeptides
AU6132994A (en) 1993-02-02 1994-08-29 Scripps Research Institute, The Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains
US5770428A (en) 1993-02-17 1998-06-23 Wisconsin Alumni Research Foundation Chimeric retrovial expression vectors and particles containing a simple retroviral long terminal repeat, BLV or HIV coding regions and cis-acting regulatory sequences, and an RNA translational enhancer with internal ribsome entry site
JPH08509612A (ja) 1993-04-26 1996-10-15 ジェンファーム インターナショナル インコーポレイテッド 異種抗体を産生することができるトランスジェニック非ヒト動物
DE4315127A1 (de) 1993-05-07 1994-11-10 Behringwerke Ag Arzneimittel enthaltend die Untereinheit p40 von Interleukin-12
GB9313509D0 (en) 1993-06-30 1993-08-11 Medical Res Council Chemisynthetic libraries
CA2125763C (en) 1993-07-02 2007-08-28 Maurice Kent Gately P40 homodimer of interleukin-12
US5625825A (en) 1993-10-21 1997-04-29 Lsi Logic Corporation Random number generating apparatus for an interface unit of a carrier sense with multiple access and collision detect (CSMA/CD) ethernet data network
JPH09506508A (ja) 1993-12-03 1997-06-30 メディカル リサーチ カウンシル 組換え結合タンパク質およびペプチド
SE9304060D0 (sv) 1993-12-06 1993-12-06 Bioinvent Int Ab Sätt att selektera specifika bakteriofager
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
ZA95960B (en) 1994-03-14 1995-10-10 Genetics Inst Use of interleukin-12 antagonists in the treatment of autoimmune diseases
AU695273B2 (en) 1994-04-22 1998-08-13 Corixa Corporation Compounds and methods for the stimulation and enhancement ofprotective immune responses and IL-12 production
US5763733A (en) 1994-10-13 1998-06-09 Enzon, Inc. Antigen-binding fusion proteins
WO1996013583A2 (en) 1994-10-20 1996-05-09 Morphosys Gesellschaft Für Proteinoptimierung Mbh Targeted hetero-association of recombinant proteins to multi-functional complexes
US5891680A (en) 1995-02-08 1999-04-06 Whitehead Institute For Biomedical Research Bioactive fusion proteins comprising the p35 and p40 subunits of IL-12
US5656730A (en) 1995-04-07 1997-08-12 Enzon, Inc. Stabilized monomeric protein compositions
US6019968A (en) 1995-04-14 2000-02-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
DE69637481T2 (de) 1995-04-27 2009-04-09 Amgen Fremont Inc. Aus immunisierten Xenomäusen stammende menschliche Antikörper gegen IL-8
CA2219486A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5730723A (en) 1995-10-10 1998-03-24 Visionary Medical Products Corporation, Inc. Gas pressured needle-less injection device and method
JP4436457B2 (ja) 1995-08-18 2010-03-24 モルフォシス アイピー ゲーエムベーハー 蛋白質／（ポリ）ペプチドライブラリー
US5853697A (en) 1995-10-25 1998-12-29 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health & Human Services Methods of treating established colitis using antibodies against IL-12
US6331431B1 (en) 1995-11-28 2001-12-18 Ixsys, Inc. Vacuum device and method for isolating periplasmic fraction from cells
US5714352A (en) 1996-03-20 1998-02-03 Xenotech Incorporated Directed switch-mediated DNA recombination
DE19624387C2 (de) 1996-06-19 1999-08-19 Hatz Motoren Kaltstartvorrichtung
GB9712818D0 (en) 1996-07-08 1997-08-20 Cambridge Antibody Tech Labelling and selection of specific binding molecules
DK1500329T3 (da) 1996-12-03 2012-07-09 Amgen Fremont Inc Humane antistoffer, der specifikt binder TNF-alfa
WO1998034635A1 (en) 1997-02-07 1998-08-13 The Wistar Institute Methods and compositions for the inhibition of interleukin-12 production
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
IL120943A (en) 1997-05-29 2004-03-28 Univ Ben Gurion A system for administering drugs through the skin
US6060284A (en) 1997-07-25 2000-05-09 Schering Corporation DNA encoding interleukin-B30
EP1007967A2 (en) 1997-08-04 2000-06-14 Ixsys, Incorporated Methods for identifying ligand specific binding molecules
ES2195415T3 (es) 1997-09-29 2003-12-01 Nektar Therapeutics Preparaciones estabilizadas para su uso en nebulizadores.
JP4481489B2 (ja) 1998-01-23 2010-06-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ヒトｉｌ−１２に対する抗体
JP4334141B2 (ja) 1998-04-20 2009-09-30 グリカート バイオテクノロジー アクチェンゲゼルシャフト 抗体依存性細胞傷害性を改善するための抗体のグリコシル化操作
ES2251248T3 (es) 1998-12-09 2006-04-16 Protein Design Labs, Inc. Uso de anticuerpos contra il-12 para tratar la psoriasis.
KR20060067983A (ko) 1999-01-15 2006-06-20 제넨테크, 인크. 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체
US6914128B1 (en) 1999-03-25 2005-07-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing
PL218748B1 (pl) 1999-03-25 2015-01-30 Abbott Gmbh & Co Kg Wyizolowane przeciwciało ludzkie lub jego część wiążąca antygen, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna, sposób hamowania aktywności ludzkiej IL-12 in vitro, zastosowanie przeciwciała lub jego części wiążącej antygen, sposób wykrywania ludzkiej IL-12, wyizolowana cząsteczka kwasu nukleinowego, zrekombinowany wektor ekspresyjny, komórka gospodarz oraz sposób syntetyzowania ludzkiego przeciwciała lub jego części wiążącej antygen
AU7127600A (en) 1999-09-17 2001-04-17 Basf Aktiengesellschaft Methods and compositions for modulating responsiveness to corticosteroids
US6902734B2 (en) 2000-08-07 2005-06-07 Centocor, Inc. Anti-IL-12 antibodies and compositions thereof
AU2002307037B2 (en) 2001-04-02 2008-08-07 Biogen Idec Inc. Recombinant antibodies coexpressed with GnTIII
SE520605C2 (sv) 2001-06-29 2003-07-29 Flir Systems Ab Optiskt system innefattande en detektor och en bländare med decentreringsfunktion
HUP0700103A3 (en) 2001-08-03 2012-09-28 Glycart Biotechnology Ag Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
CN101052726A (zh) 2003-05-09 2007-10-10 森托科尔公司 IL－23p40特异性免疫球蛋白衍生蛋白、组合物、方法和用途
NZ596992A (en) 2005-06-30 2013-07-26 Abbott Lab Il-12/p40 binding proteins
WO2009114040A2 (en) * 2007-09-28 2009-09-17 Centocor Ortho Biotech Inc. Anti-il-12/23p40 antibodies, epitopes, formulations, compositions, methods and uses
AU2009246053B2 (en) 2008-05-14 2014-07-24 Agriculture Victoria Services Pty Ltd. Use of angiogenin or angiogenin agonists for treating diseases and disorders
US9118980B2 (en) 2009-02-17 2015-08-25 Indian Institute of Science (IISc) Transmit power scaling method and system to detect occurrences using geographically distributed sensors
UA115517C2 (uk) 2010-02-08 2017-11-27 Ейдженсіс, Інк. Кон'югат антитіло-лікарський засіб (adc), який зв'язується з білком 161p2f10b
WO2012121775A2 (en) * 2010-12-21 2012-09-13 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
JP5412692B2 (ja) 2011-10-04 2014-02-12 株式会社モルフォ 画像処理装置、画像処理方法、画像処理プログラム及び記録媒体
KR101340168B1 (ko) 2012-05-14 2013-12-10 현대모비스 주식회사 스테이터 권선 코일의 비용접 결선방법 및 이를 적용한 회전모터
US9619256B1 (en) 2012-06-27 2017-04-11 EMC IP Holding Company LLC Multi site and multi tenancy
US9205258B2 (en) 2013-11-04 2015-12-08 ElectroCore, LLC Nerve stimulator system
CN116672446A (zh) 2015-09-17 2023-09-01 美国安进公司 使用il23途径生物标志物预测il23拮抗剂的临床应答
BR112018012626A2 (pt) 2015-12-22 2018-12-04 Amgen Inc ccl20 como um preditor de resposta clínica a antagonistas de il23
US11597762B2 (en) * 2016-12-14 2023-03-07 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an IL-12/IL-23 inhibitor released using an ingestible device
CZ38255U1 (cs) 2018-09-24 2024-11-20 Janssen Biotech, Inc Protilátka proti IL-12/IL-23p40 pro použití při způsobu léčení středně až závažně aktivní vředové kolitidy

Also Published As

Publication number Publication date
AU2024100046B4 (en) 2025-03-06
AU2019346134C1 (en) 2024-06-20
FI13575Y1 (fi) 2024-03-26
ES2959463T8 (en) 2025-05-14
MD3883606T3 (ro) 2024-03-31
AU2023100041B4 (en) 2024-01-04
AU2023100042B4 (en) 2024-01-04
DE202019006083U1 (de) 2024-09-09
EP3883606B9 (en) 2024-11-20
CN113164596A (zh) 2021-07-23
PL3883606T3 (pl) 2023-11-27
PT3883606T (pt) 2023-10-18
JP2022500474A (ja) 2022-01-04
US10961307B2 (en) 2021-03-30
AU2024100006B4 (en) 2024-08-22
KR20210064315A (ko) 2021-06-02
BR112021005467A2 (pt) 2021-06-22
AU2024100016B4 (en) 2024-08-22
SMT202300262T1 (it) 2023-09-06
US20240182557A1 (en) 2024-06-06
AU2019346134B2 (en) 2023-01-12
HRP20230886T1 (hr) 2023-11-24
AU2024100045B4 (en) 2025-03-06
AU2024100016C4 (en) 2025-04-10
AU2023201217A1 (en) 2023-03-30
EP3883606B1 (en) 2023-07-12
AU2024100006C4 (en) 2025-04-10
DK3883606T3 (da) 2023-10-09
JP2025081433A (ja) 2025-05-27
IL281642A (en) 2021-05-31
DK202400026U1 (da) 2024-08-29
AU2024100046A4 (en) 2025-01-23
AU2024100006A4 (en) 2024-03-21
RS64552B9 (sr) 2024-02-29
AU2024100017A4 (en) 2024-04-18
EP3883606A1 (en) 2021-09-29
JP2023162273A (ja) 2023-11-08
CA3113837A1 (en) 2020-04-02
HUE063462T2 (hu) 2024-01-28
JP7481423B2 (ja) 2024-05-10
CA3113837C (en) 2022-07-12
AU2023100042A4 (en) 2023-06-22
CA3160103A1 (en) 2020-04-02
NZ773889A (en) 2025-02-28
DK202300038U9 (da) 2024-05-08
KR20230148273A (ko) 2023-10-24
SI3883606T1 (sl) 2023-10-30
LT3883606T (lt) 2023-09-11
AU2024100044A4 (en) 2025-01-23
AU2023100041A4 (en) 2023-06-22
DK202400026Y3 (da) 2025-03-17
AU2023100042B9 (en) 2024-01-18
DK202300038Y3 (da) 2024-04-24
US20210171622A1 (en) 2021-06-10
AU2024100007B4 (en) 2024-08-22
JP7359845B2 (ja) 2023-10-11
US20200095315A1 (en) 2020-03-26
AU2024100016A4 (en) 2024-04-18
DK202300038Y9 (da) 2024-05-08
MD3883606T2 (ro) 2023-12-31
AU2019346134A1 (en) 2021-04-01
AU2024100007A4 (en) 2024-03-21
RS64552B1 (sr) 2023-10-31
AU2024100044B4 (en) 2025-03-06
AU2024100007C4 (en) 2025-04-10
WO2020065532A1 (en) 2020-04-02
DK3883606T5 (da) 2024-08-05
JP2023052036A (ja) 2023-04-11
FI3883606T3 (fi) 2023-09-07
MX2021003411A (es) 2021-06-15
AU2024100045A4 (en) 2025-01-23
DK202300038U1 (da) 2023-09-20
CN120514845A (zh) 2025-08-22
EP3883606A4 (en) 2022-07-06
ES2959463T3 (es) 2024-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2023100042B4 (en) Safe and effective method of treating ulcerative colitis with anti-il12/il23 antibody
JP2023052036A5 (cs)
JPWO2020065532A5 (cs)
US20240294625A1 (en) Safe and Effective Method of Treating Ulcerative Colitis with Anti-IL12/IL23 Antibody

Legal Events

Date Code Title Description
FG1K Utility model registered

Effective date: 20241120

ND1K First or second extension of term of utility model

Effective date: 20241212