ES2959463T3 - Método seguro y eficaz para tratar la colitis ulcerativa con anticuerpo anti-il12/il23 - Google Patents

Método seguro y eficaz para tratar la colitis ulcerativa con anticuerpo anti-il12/il23 Download PDF

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Abstract

Se describen métodos y composiciones para el tratamiento seguro y eficaz clínicamente probado de la colitis ulcerosa, particularmente colitis ulcerosa activa de moderada a grave en pacientes que han tenido una respuesta inadecuada o son intolerantes a una terapia convencional o existente mediante la administración intravenosa y/o subcutánea de un Anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Método seguro y eficaz para tratar la colitis ulcerativa con anticuerpo anti-il12/il23
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001]La invención se refiere a métodos para proporcionar un tratamiento clínicamente probado seguro y clínicamente probado eficaz de la colitis ulcerosa, en particular de la colitis ulcerosa moderada a gravemente activa en pacientes que han tenido una respuesta inadecuada o son intolerantes a una terapia convencional o existente mediante la administración intravenosa y subcutánea de un anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40.
FONDO DE LA INVENCIÓN
[0002]Las enfermedades inflamatorias intestinales (IBD), incluida la colitis ulcerosa (UC), son trastornos crónicos recidivantes caracterizados por una inflamación destructiva y lesiones epiteliales en el tracto gastrointestinal (GI) (Baumgart y Sandborn, J Clin Invest. 98:1010-1020 (1996); Danese y Fiocchi, N Engl J Med. 365: 1715-1725 (2011)). La incidencia de UC en Estados Unidos se estima entre 9 y 12 por 100.000 personas, con una prevalencia de 205 a 240 por 100.000 personas (Tally et al., Am J Gastroenterol. 106 Suppl 1 S2-S25 (2011)). La estimación de la prevalencia de la UC en Europa es de aproximadamente 1 millón de personas (Loftus, Gastroenterology. 126(6):1504-1517 (2004); Loftus, Gastoenterol Clin N Am.31:1-20 (2002)). Se desconoce la etiología de la UC. Sin embargo, se cree que las respuestas inmunitarias anormales a los contenidos del intestino, incluidos los microbios intestinales, impulsan la enfermedad en individuos genéticamente predispuestos (Geremia et al., Autoimmun Rev. 13:3-10 (2014)). Las vías inmunitarias innatas y adaptativas desreguladas contribuyen a la inflamación intestinal aberrante en la IBD, y las citocinas, incluidas la interleucina (IL)-12, el interferón-gamma (IFNy) y la IL-23 se han implicado en la patogénesis de la UC (Geremia et al., Autoimmune Rev. 2014; 13:3-10; Neurath, Nat Rev Immunol. 14(5):329-42 (2014)).
[0003]La implicación de la vía IL-12/23 en la patogénesis de la IBD está bien establecida, y se ha dilucidado un papel importante de la vía IL-12/IL-23 en la inflamación intestinal en la colitis (Ahern et al., Immunity. 33(2):279-288 (2010) ; Investigator's Brochure: STELARA® (ustekinumab), edición 18. Janssen Research & Development, LLC (2017); Uhlig et al., Immunity. 25:309 318 (2006); Yen et al., J Clin Invest. 116(5):1310-1316 (2006)). Los primeros estudios demostraron que el tratamiento con anti-IFNy (Berg et al., J Clin Invest. 98: 1010-1020 (1996); Davidson et al., J Immunol. 161:3143-3149 (1998)) o anticuerpos monoclonales (mAb) anti-IL-12p40 evitaron la enfermedad en modelos de colitis experimental, lo que sugiere un papel importante de los linfocitos coadyuvantes (Th-1) de tipo 1 en la promoción de la inflamación intestinal (Neurath et al., J Exp Med. 182(5): 1281-1290 (1995)). Los estudios de asociación de todo el genoma han implicado varios loci genéticos en humanos en la vía IL-12/23 que están asociados con una mayor susceptibilidad a la UC, incluidos IL-23R e IL-12B (Anderson et al., Nat Genet. 43(3):246-252 (2011) ; Brant et al., Clin Gastroenterol Hepatol. 11 (1 ): 22-26 (2013)). Se demostró que los sujetos con U<c>activa tenían significativamente más células IL-23, IL-22, IL-22R1 y p-STAT3 positivas que los sujetos con UC inactiva y los controles normales (Yu et al., World J Gastroenterol. 19(17):2638-2649 (2013)).
[0004]Las terapias biológicas actualmente aprobadas para el tratamiento de la UC son inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) o de la integrina (Colombel et al., Gastroenterology. 132:52-65 (2007); Hanauer et al., Lancet.
359:1541-1549 (2002); Sandborn et al., N Engl J Med. 369:711-721 (2013); Sandborn et al., Gastroenterology.
142:257-265 (2012)). Sin embargo, sólo 1 de todos los tratamientos aprobados actualmente, el vedolizumab, ha demostrado eficacia en sujetos que han tenido una respuesta inadecuada a (es decir, falta de respuesta primaria o pérdida de respuesta secundaria) o son intolerantes a los anti-TNF (Feagan et al., N Engl J Med. 369:699710 (2013)). Los anti-TNF presentan riesgos de seguridad asociados a la inmunosupresión y no todos los sujetos responden adecuadamente a dicha terapia. Además, como se observó con los anti-TNFs, se ha identificado una respuesta inadecuada e intolerancia en sujetos que reciben vedolizumab para el tratamiento de su UC. Por lo tanto, sigue habiendo una necesidad insatisfecha de nuevas terapias con mecanismos de acción alternativos.
[0005]Cuando se han probado, las terapias biológicas actualmente aprobadas para el tratamiento de la UC también han demostrado su eficacia en la enfermedad de Crohn (Sandborn et al., Gastroenterology. 135(4):1130-1141 (2008)). Múltiples líneas de evidencia sugieren que la enfermedad inflamatoria intestinal (UC y enfermedad de Crohn) está mediada por células Th1 o Th17 con una fuerte contribución de las citoquinas proinflamatorias, IL-12 e IL-23. Ustekinumab (STELARA®) es un mAb de inmunoglobulina G1 totalmente humano frente a la IL-12/23p40 humana que impide la bioactividad de la IL-12 y la IL-23 al inhibir su interacción con su proteína receptora IL-12Rp1 de la superficie celular (Folleto del investigador: STELARA® (ustekinumab), edición 18. Janssen Research & Development, LLC (2017)). Mediante este mecanismo de acción, ustekinumab neutraliza eficazmente las respuestas celulares mediadas por IL-12 (Th1) e IL-23 (Th17). Ustekinumab ha recibido la aprobación de comercialización en todo el mundo, incluidos países de Norteamérica, Europa, Sudamérica y la región Asia-Pacífico, para el tratamiento de sujetos adultos con enfermedad de Crohn de moderada a gravemente activa (la primera aprobación para la enfermedad de Crohn se recibió el 11 de noviembre de 2016), psoriasis en placas de moderada a grave o artritis psoriásica activa, así como para sujetos pediátricos (de 12 a 17 años) con psoriasis en placas de moderada a grave.
[0006]La eficacia y la seguridad de ustekinumab intravenoso (IV) como tratamiento de inducción en la enfermedad de Crohn se han evaluado en los estudios clínicos CRD3001 y CRD3002. En el estudio CRD3001, se evaluó a sujetos con fracaso o intolerancia previos demostrados a uno o más antagonistas del TNF, y en el CRD3002 se evaluó a sujetos con antecedentes de respuesta inadecuada o intolerancia a corticosteroides o inmunomoduladores, pero sin antecedentes de respuesta inadecuada o intolerancia a antagonistas del TNF. En estos estudios, se evaluaron dos dosis IV: para el grupo de dosis baja se eligió una dosis fija IV de 130 mg (-2 mg/kg sobre una base de mg/kg), mientras que las dosis basadas en el intervalo de peso corporal que se aproximaban a ~6 mg/kg IV (peso <55 kg: ustekinumab 260 mg; peso >55 y <85 kg: ustekinumab 390 mg; peso >85 kg: ustekinumab: 520 mg) fueron elegidos como grupo de dosis altas. En ambos estudios, ustekinumab demostró una eficacia clínicamente significativa en comparación con placebo y fue bien tolerado con un perfil de seguridad favorable.
[0007]El ensayo clínico NCT02407236 (13 de agosto de 2018) describe un diseño de estudio para evaluar el tratamiento de inducción y mantenimiento con ustekinumab en participantes con colitis ulcerosa de moderada a gravemente activa (UNIFI).
[0008]Ochsenkühn (2018) Journal of Crohn's and Colitis 12(1):s485 describe ustekinumab como tratamiento de rescate en la colitis ulcerosa refractaria a la terapia o intolerante a la misma.
[0009]Antes de la presente invención, no se habían realizado estudios con ustekinumab para la UC. Existe una necesidad en la técnica de métodos mejorados para tratar la UC, en particular la UC moderada a gravemente activa, en sujetos que previamente habían fracasado o eran intolerantes a una terapia biológica u otra terapia convencional, o sujetos que habían demostrado dependencia de los corticosteroides.
BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0010]La invención proporciona un anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 para su uso en un método de tratamiento de la colitis ulcerosa (UC) de moderada a gravemente activa en un sujeto humano que lo necesite,
en el que el anticuerpo comprende una región variable de cadena pesada de la secuencia de aminoácidos de SEQ ID N°:7 y una región variable de cadena ligera de la secuencia de aminoácidos de SEQ ID N°: 8, en el que el método comprende:
a. administrar por vía intravenosa al sujeto el anticuerpo en una primera composición farmacéutica en la semana 0 del tratamiento a una dosis de 260 mg para sujetos con peso corporal >35 kg y <55 kg, 390 mg para sujetos con peso corporal >55 kg y <85 kg, y 520 mg para sujetos con peso corporal >85 kg, y
b. administrar por vía subcutánea al sujeto el anticuerpo en una segunda composición farmacéutica a una dosis de 90 mg por administración, en la semana 8 del tratamiento, y en una dosis de mantenimiento cada 8 semanas o cada 12 semanas después del tratamiento en la semana 8, en la que el sujeto está en remisión clínica libre de corticosteroides al menos 44 semanas después de la semana 0.
[0011]La invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas.
[0012]Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano mediante terapia.
[0013]La presente solicitud se refiere a métodos y composiciones clínicamente probados seguros y clínicamente probados eficaces para el tratamiento de la colitis ulcerosa (UC) de moderada a gravemente activa, en particular en sujetos que han tenido una respuesta inadecuada o son intolerantes a una terapia convencional o existente, mediante la administración de un anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 a los sujetos, abordando así una clara necesidad médica no satisfecha en esta población de sujetos.
[0014]En un aspecto general, la solicitud se refiere a un método clínicamente probado seguro y clínicamente probado eficaz para tratar la colitis ulcerosa (UC) de moderada a gravemente activa en un sujeto que la necesita, que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad segura y eficaz de un anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40, en el que el anticuerpo comprende una región variable de cadena pesada y una región variable de cadena ligera, la región variable de cadena pesada que comprende: una secuencia de aminoácidos de la cadena pesada de región determinante de complementariedad 1 (CDRH1) de SEQ ID N°: 1; una secuencia de aminoácidos CDRH2 de la SEQ ID N°:2; y una secuencia de aminoácidos CDRH3 de la SEQ ID N°:3; y la región variable de la cadena ligera que comprende: una secuencia de aminoácidos de la cadena ligera de región determinante de la complementariedad 1 (CDRL1) de la SEQ ID N°:4; una secuencia de aminoácidos CDRL2 de la SEQ ID N°:5; y una secuencia de aminoácidos CDRL3 de la SEQ ID N°:6.
[0015]Preferiblemente, el sujeto tratado por métodos según las realizaciones de la solicitud ha tenido una respuesta inadecuada o es intolerante a una terapia convencional o existente. En algunas realizaciones, el sujeto había fracasado previamente o era intolerante a una terapia biológica, como un anti-TNF y/o vedolizumab. En algunas realizaciones, el sujeto había fracasado previamente o era intolerante a una terapia no biológica, como un tratamiento con corticosteroides, azatioprina (AZA), y/o 6 mercaptopurina (6 MP). En algunas realizaciones, el sujeto había demostrado dependencia de los corticosteroides.
[0016]En otro aspecto general, la solicitud se refiere a un método clínicamente probado seguro y clínicamente probado eficaz para tratar la colitis ulcerosa (UC) de moderada a gravemente activa en un sujeto que lo necesite, que comprende:
administrar por vía intravenosa al sujeto una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 a una dosis de 260 mg para sujetos con peso corporal >35 kg y <55 kg, 390 mg para sujetos con peso corporal >55 kg y <85 kg, y 520 mg para sujetos con peso corporal >85 kg en la semana 0 del tratamiento, y
administrar por vía subcutánea al sujeto una composición farmacéutica que comprende el anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 a una dosis de 90 mg del anticuerpo por administración en la semana 8 del tratamiento, en el que el anticuerpo comprende una región variable de cadena pesada y una región variable de cadena ligera, comprendiendo la región variable de cadena pesada: una secuencia de aminoácidos de la región determinante de la complementariedad de la cadena pesada 1 (CDRH1) de SEQ ID N°: 1; una secuencia de aminoácidos CDRH2 de SEQ ID N°:2; y una secuencia de aminoácidos CDRH3 de SEQ ID N°:3; y la región variable de la cadena ligera que comprende: una secuencia de aminoácidos de la cadena ligera de región determinante de la complementariedad 1 (CDRL1) de SEQ ID N°:4; una secuencia de aminoácidos CDRL2 de SEQ ID N°:5; y una secuencia de aminoácidos CDRL3 de SEQ ID N°:6; y
en el que el sujeto había fracasado previamente o era intolerante a al menos una terapia seleccionada del grupo que consiste en: un anti-TNF, vedolizumab, corticosteroides, azatioprina (AZA) y 6 mercaptopurina (6 MP), o el sujeto había demostrado dependencia de los corticosteroides.
[0017]En ciertas realizaciones, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno comprende: (i) una secuencia de aminoácidos de dominio variable de cadena pesada de SEQ ID N°:7; y (ii) una secuencia de aminoácidos de dominio variable de cadena ligera de SEQ ID N°:8.
[0018]En ciertas realizaciones, los métodos de la presente solicitud comprenden administrar al sujeto por vía intravenosa (IV) y/o subcutánea (SC) una composición farmacéutica que comprende el anticuerpo anti-IL-12/23p40 ustekinumab, que comprende: (i) una secuencia de aminoácidos de cadena pesada de la SEQ ID N°:10; y (ii) una secuencia de aminoácidos de cadena ligera de la SEQ ID N°:11.
[0019]En la invención, la dosis IV en la semana 0 es de 260 mg para sujetos con peso corporal >35 kg y <55 kg, 390 mg para sujetos con peso corporal >55 kg y <85 kg, y 520 mg para sujetos con peso corporal >85 kg.
[0020]En la invención, el sujeto es un respondedor al tratamiento, en el que el sujeto está en remisión clínica sin corticosteroides al menos 44 semanas después de la semana 0.
[0021]En ciertas realizaciones, el sujeto es un respondedor a un tratamiento de un método según una realización de la solicitud y se identifica como teniendo al menos uno de: (1 ) una remisión clínica basada en al menos una de las presentaciones globales y las presentaciones estadounidenses; (2) una curación endoscópica; (3) una respuesta clínica; (4) un cambio desde el inicio en la puntuación del Cuestionario de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ); (5) una curación de la mucosa; (6) una disminución desde el inicio en la puntuación de Mayo; y (7) una normalización de uno o más biomarcadores seleccionados del grupo que consiste en proteína C reactiva, lactoferrina fecal y calprotectina fecal. Preferiblemente, al menos uno de los puntos (1) a (7) anteriores se identifica en el sujeto en la semana 16, más preferiblemente en la semana 8 o en la semana 4, y más preferiblemente en la semana 2 del tratamiento.
[0022]En ciertas realizaciones, el sujeto responde al tratamiento con el anticuerpo y se identifica que tiene una mejoría estadísticamente significativa de la actividad de la enfermedad determinada por la curación endoscópica con una subpuntuación de endoscopia de Mayo de 0 o 1 en la semana 8 de tratamiento con el anticuerpo.
[0023]En otras realizaciones, el sujeto responde al tratamiento con el anticuerpo y se identifica una mejora estadísticamente significativa de la actividad de la enfermedad, determinada por una puntuación del Índice Endoscópico de Gravedad de la Colitis Ulcerosa (UCEIS) <4 en la semana 8 de tratamiento con el anticuerpo.
[0024]En ciertas realizaciones, el sujeto se encuentra en respuesta clínica según lo determinado por una disminución desde el inicio en la puntuación de Mayo en >30% y >3 puntos y una disminución desde el inicio en la subpuntuación de hemorragia rectal >1 puntos o una subpuntuación de hemorragia rectal de 0 o 1 en la semana 8 de tratamiento con el anticuerpo.
[0025]En otras realizaciones, el sujeto mantiene la respuesta clínica durante al menos 44 semanas.
[0026]En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-IL-12/23p40 para uso con administración IV se encuentra en una composición farmacéutica que comprende una solución con 10 mM de L-histidina, 8,5% (p/v) de sacarosa, 0,04% (p/v) de polisorbato 80, 0,4 mg/mL de L-metionina y 20 pg/mL de sal disódica de EDTA, dihidrato, a pH 6,0.
[0027] En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-IL-12/23p40 para uso con administración subcutánea está en una composición farmacéutica que comprende una solución con 6,7 mM de L-histidina, 7,6% (p/v) de sacarosa, 0,004% (p/v) de polisorbato 80, a pH 6,0.
[0028] En ciertas realizaciones, la presente solicitud proporciona un método que comprende además administrar al sujeto uno o más fármacos adicionales utilizados para tratar la CU. En una realización preferida, el fármaco adicional se selecciona del grupo que consiste en: compuestos orales de 5-aminosalicilato (5-ASA), corticosteroides orales, inmunomoduladores, 6-mercaptopurina (6-MP), azatioprina (AZA) o metotrexato (MTX).
[0029]
Un kit útil para un método de la invención comprende al menos uno de una composición farmacéutica para administración intravenosa de la invención y composición farmacéutica para administración subcutánea de la invención. En otros casos, el kit comprende tanto una composición farmacéutica para administración intravenosa como una composición farmacéutica para administración subcutánea de la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0030] El resumen anterior, así como la siguiente descripción detallada de la invención, se entenderán mejor cuando se lean junto con los dibujos adjuntos. Debe entenderse que la invención no se limita a las realizaciones precisas que se muestran en los dibujos.
[0031] FIG. 1 muestra una representación diagramática del diseño del estudio. Abreviaturas: W8= Semana 8; W16= Semana 16; LTE= Extensión a largo plazo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0032] En los antecedentes y a lo largo de la especificación se citan o describen diversas publicaciones, artículos y patentes. La discusión de documentos, actos, materiales, dispositivos, artículos o similares que se ha incluido en la presente especificación tiene por objeto proporcionar contexto a la invención. Dicha discusión no constituye una admisión de que alguna o todas estas cuestiones formen parte del estado de la técnica con respecto a cualquier invención divulgada o reivindicada.
[0033] A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente se entiende para un experto en la materia a la que pertenece esta invención. Por lo demás, algunos términos utilizados en el presente documento tienen el significado que se indica en la especificación.
[0034] Cabe señalar que, tal como se utilizan en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "a", "an" y "the" incluyen una referencia plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Salvo indicación contraria, el término "al menos" que precede a una serie de elementos debe entenderse referido a cada elemento de la serie. Los expertos en la técnica reconocerán, o podrán determinar mediante experimentación rutinaria, muchos equivalentes a las realizaciones específicas de la invención aquí descritas. Dichos equivalentes están incluidos en la invención.
[0035] A lo largo de esta especificación y de las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera lo contrario, se entenderá que la palabra "comprende", y variaciones tales como "comprende" y "que comprende", implican la inclusión de un número entero o paso o grupo de números enteros o pasos, pero no la exclusión de cualquier otro número entero o paso o grupo de números enteros o pasos. En el presente documento, el término "que comprende" puede sustituirse por "que contiene" o "que incluye" o, a veces, por "que tiene".
[0036] Cuando se utiliza aquí "compuesto de" excluye cualquier elemento, paso o ingrediente no especificado en el elemento de la reivindicación. Cuando se utiliza en el presente documento, la expresión "consistente esencialmente en" no excluye materiales o pasos que no afecten materialmente a las características básicas y novedosas de la reivindicación. Cualquiera de los términos antes mencionados "que comprende", "que contiene", "que incluye" y "que tiene", siempre que se utilicen aquí en el contexto de un aspecto o realización de la invención, pueden sustituirse por el término "que consiste en" o "que consiste esencialmente en" para variar el alcance de la divulgación.
[0037] Tal como se utiliza en el presente documento, el término conjuntivo "y/o" entre múltiples elementos citados se entiende que abarca tanto opciones individuales como combinadas. Por ejemplo, cuando dos elementos están unidos por "y/o", una primera opción se refiere a la aplicabilidad del primer elemento sin el segundo. Una segunda opción se refiere a la aplicabilidad del segundo elemento sin el primero. Una tercera opción se refiere a la aplicabilidad conjunta de los elementos primero y segundo. Se entiende que cualquiera de estas opciones entra dentro del significado, y por lo tanto satisface el requisito del término "y/o" tal y como se utiliza aquí. La aplicabilidad concurrente de más de una de las opciones también se entiende incluida en el significado y, por tanto, satisface el requisito del término "y/o".
[0038]Como se usa aquí, "sujeto" significa cualquier animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano, que será o ha sido tratado por un método descrito aquí. En el contexto de la invención, el sujeto es un ser humano. El término "mamífero", tal y como se utiliza aquí, engloba a cualquier mamífero. Ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, vacas, caballos, ovejas, cerdos, gatos, perros, ratones, ratas, conejos, cobayas, primates no humanos (NHPs) como monos o simios, humanos, etc., más preferiblemente un humano.
[0039]Tal como se utiliza aquí, el término "en combinación", en el contexto de la administración de dos o más terapias a un sujeto, se refiere al uso de más de una terapia. El uso del término "en combinación" no restringe el orden en que se administran las terapias a un sujeto. Por ejemplo, una primera terapia (p. ej., una composición descrita en el presente documento) puede administrarse antes de (p. ej., 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 16 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes de), concomitantemente con o después de (p. ej., 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 16 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después) de la administración de una segunda terapia a un sujeto.
[0040]Tal como se utiliza en el presente documento, un "anticuerpo anti-IL-12", "anticuerpo anti-IL-23", "anticuerpo anti-IL-12/23p40" o "anticuerpo IL-12/23p40" se refiere a un anticuerpo monoclonal (mAb) o fragmento de unión a antígeno del mismo, que se une a la subunidad de 40 kDa (p40) compartida por las citocinas interleucina-12 e interleucina-23 (IL-12/23p40). El anticuerpo puede afectar al menos a una de las actividades o funciones de la IL-12/23, tales como, entre otras, la síntesis de ARN, ADN o proteínas, la liberación de IL-12/23, la señalización del receptor de IL-12/23, la escisión de IL-12/23 de membrana, la actividad de IL-12/23, la producción y/o síntesis de IL-12/23.
[0041]El término "anticuerpo" pretende además abarcar anticuerpos, fragmentos de digestión, porciones especificadas y variantes de los mismos, incluidos los miméticos de anticuerpos o que comprenden porciones de anticuerpos que imitan la estructura y/o función de un anticuerpo o fragmento o porción especificada del mismo, incluidos anticuerpos de cadena simple y fragmentos de los mismos. Los fragmentos funcionales incluyen fragmentos de unión a antígeno que se unen a una IL-12/23 de mamífero. Por ejemplo, fragmentos de anticuerpos capaces de unirse a IL-12/23 o porciones de los mismos, incluidos, entre otros, Fab (por ejemplo, por digestión con papaína), Fab' (por ejemplo, por digestión con pepsina y reducción parcial) y F(ab)2 (por ejemplo, por digestión con pepsina), facb (por ejemplo, por digestión con plasmina), pFc' (por ejemplo, por digestión con pepsina o plasmina), Fd (por ejemplo, por digestión con pepsina, reducción parcial y reagregación), fragmentos Fv o scFv (por ejemplo, por técnicas de biología molecular) (véase, por ejemplo, Colligan, Immunology, supra).
[0042]Dichos fragmentos pueden producirse por escisión enzimática, técnicas sintéticas o recombinantes, como se conoce en la técnica y/o como se describe en el presente documento. Los anticuerpos también pueden producirse en una variedad de formas truncadas utilizando genes de anticuerpos en los que se han introducido uno o más codones de parada antes del sitio de parada natural. Por ejemplo, un gen de combinación que codifique una porción de cadena pesada F(ab')2 puede diseñarse para incluir secuencias de ADN que codifiquen el dominio C<h>1 y/o la región bisagra de la cadena pesada. Las distintas porciones de anticuerpos pueden unirse químicamente mediante técnicas convencionales, o pueden prepararse como una proteína contigua utilizando técnicas de ingeniería genética.
[0043]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "anticuerpo humano" se refiere a un anticuerpo en el que sustancialmente cada parte de la proteína (por ejemplo, CDR,framework,dominios C<l>, C<h>(por ejemplo, C<h>1, C<h>2 , C<h>3), bisagra, (V<l>, V<h>)) es sustancialmente no inmunogénica en humanos, con sólo pequeños cambios o variaciones de secuencia. Un "anticuerpo humano" también puede ser un anticuerpo derivado de secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana o que coincide estrechamente con ellas. Los anticuerpos humanos pueden incluir residuos de aminoácidos no codificados por las secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal (por ejemplo, mutaciones introducidas por mutagénesis aleatoria o específica de sitio in vitro o por mutación somática in vivo). A menudo, esto significa que el anticuerpo humano es sustancialmente no inmunogénico en humanos. Los anticuerpos humanos se han clasificado en grupos basados en sus similitudes de secuencia de aminoácidos. En consecuencia, utilizando una búsqueda de similitud de secuencia, se puede elegir un anticuerpo con una secuencia lineal similar como plantilla para crear un anticuerpo humano. Del mismo modo, los anticuerpos designados primates (mono, babuino, chimpancé, etc.), roedores (ratón, rata, conejo, cobaya, hámster y similares) y otros mamíferos designan dichos anticuerpos específicos de especie, subgénero, género, subfamilia y familia. Además, los anticuerpos quiméricos pueden incluir cualquier combinación de los anteriores. Tales cambios o variaciones opcional y preferiblemente conservan o reducen la inmunogenicidad en humanos u otras especies en relación con los anticuerpos no modificados. Así pues, un anticuerpo humano es distinto de un anticuerpo quimérico o humanizado.
[0044]Se señala que un anticuerpo humano puede ser producido por un animal no humano o una célula procariota o eucariota capaz de expresar genes de inmunoglobulina humana funcionalmente reordenados (por ejemplo, cadena pesada y/o cadena ligera). Además, cuando un anticuerpo humano es de cadena simple, puede comprender un péptido enlazador que no se encuentra en los anticuerpos humanos nativos. Por ejemplo, un Fv puede comprender un péptido enlazador, como de dos a unos ocho residuos de glicina u otros aminoácidos, que conecta la región variable de la cadena pesada y la región variable de la cadena ligera. Estos péptidos enlazadores se consideran de origen humano.
[0045]Los anticuerpos anti-IL-12/23p40 (también denominados anticuerpos IL-12/23p40) (o anticuerpos contra la IL-23) útiles en los métodos y composiciones descritos en el presente documento pueden caracterizarse opcionalmente por una unión de alta afinidad a la IL-12/23p40, opcional y preferiblemente, por tener baja toxicidad. En particular, un anticuerpo, fragmento especificado o variante, donde los componentes individuales, tales como la región variable, la región constante y elframework,individual y/o colectivamente, opcional y preferiblemente poseen baja inmunogenicidad, es útil en los métodos y composiciones descritos en el presente documento. Los anticuerpos que pueden utilizarse se caracterizan opcionalmente por su capacidad para tratar a los sujetos durante periodos prolongados con un alivio mensurable de los síntomas y una toxicidad baja y/o aceptable. Una inmunogenicidad baja o aceptable y/o una alta afinidad, así como otras propiedades adecuadas, pueden contribuir a los resultados terapéuticos conseguidos. "Baja inmunogenicidad" se define en el presente documento como la obtención de respuestas HAHA, HACA o HAMA significativas en menos del 75% aproximadamente, o preferiblemente menos del 50% aproximadamente de los sujetos tratados y/o la obtención de títulos bajos en el sujeto tratado (menos de 300 aproximadamente, preferiblemente menos de 100 aproximadamente medidos con un inmunoensayo enzimático de antígeno doble) (Elliott et al., Lancet 344:1125-1127 (1994)). "Baja inmunogenicidad" también puede definirse como la incidencia de niveles valorables de anticuerpos contra el anticuerpo anti-IL-12 en sujetos tratados con el anticuerpo anti-IL-12 que se produce en menos del 25% de los sujetos tratados, preferiblemente, en menos del 10% de los sujetos tratados con la dosis recomendada para el ciclo de tratamiento recomendado durante el periodo de tratamiento.
[0046]Los términos "eficacia clínicamente probada" y "efectividad clínicamente probada", tal como se utilizan aquí en el contexto de una dosis, régimen de dosificación, tratamiento o método, se refieren a la efectividad de una dosis, dosificación o régimen de tratamiento en particular. La eficacia puede medirse basándose en el cambio en el curso de la enfermedad en respuesta a un agente de la presente invención. Por ejemplo, un anti-IL12/23p40 de la presente invención (por ejemplo, ustekinumab) se administra a un sujeto en una cantidad y durante un tiempo suficientes para inducir una mejora, preferiblemente una mejora sostenida, en al menos un indicador que refleje la gravedad del trastorno que se está tratando. Para determinar si la cantidad y el tiempo del tratamiento son suficientes, pueden evaluarse diversos indicadores que reflejan el grado de enfermedad, dolencia o afección del sujeto. Tales indicadores incluyen, por ejemplo, indicadores clínicamente reconocidos de la gravedad de la enfermedad, síntomas o manifestaciones del trastorno en cuestión. El grado de mejora suele determinarlo un médico, que puede hacerlo basándose en los signos, síntomas, biopsias u otros resultados de pruebas, y que también puede emplear cuestionarios que se administran al sujeto, como cuestionarios de calidad de vida desarrollados para una enfermedad determinada. Por ejemplo, puede administrarse un anticuerpo anti-IL12/23p40 o anti-IL23 para lograr una mejora de la afección de un sujeto relacionada con la colitis ulcerosa.
[0047]La mejoría puede indicarse por una mejoría en un índice de actividad de la enfermedad, por una mejoría de los síntomas clínicos o por cualquier otra medida de la actividad de la enfermedad. Uno de estos índices de la enfermedad es la puntuación de Mayo para la colitis ulcerosa. La puntuación de Mayo es un índice de actividad de la enfermedad establecido y validado para la colitis ulcerosa (UC) leve, moderada y grave que se calcula como la suma de las 4 subpuntuaciones de la frecuencia de las deposiciones, la hemorragia rectal, los hallazgos de la endoscopia y la evaluación global del médico (PGA), y oscila entre 0 y 12. Una puntuación de 3 a 5 puntos indica una enfermedad levemente activa, una puntuación de 6 a 10 puntos indica una enfermedad moderadamente activa y una puntuación de 11 a 12 puntos indica una enfermedad grave. La puntuación parcial de Mayo, que es la puntuación de Mayo sin la subpuntuación de endoscopia, se calcula como la suma de las subpuntuaciones de frecuencia de deposiciones, hemorragia rectal y valoración global del médico, y oscila entre 0 y 9. La puntuación Mayo modificada, que es la puntuación Mayo sin la subpuntuación PGA, se calcula como la suma de las subpuntuaciones de frecuencia de las deposiciones, hemorragia rectal y endoscopia, y oscila entre 0 y 9. Otros índices de actividad de la enfermedad para la UC son, por ejemplo, la puntuación del Índice Endoscópico de Gravedad de la Colitis Ulcerosa (UCEIS) y la puntuación de la Escala de Heces de Bristol (BSFS). La puntuación UCEIS proporciona una evaluación global de la gravedad endoscópica de la UC, basada en el patrón vascular de la mucosa, la hemorragia y la ulceración (Travis et al., Gut. 61:535-542 (2012)). La puntuación oscila entre 3 y 11. Una puntuación más alta indica una enfermedad más grave en la endoscopia. La puntuación BSFS se utiliza para clasificar la forma (o consistencia) de las heces humanas en 7 categorías (Lewis y Heaton, Scand J Gastroenterol. 32(9):920-924 (1997)).
[0048]El término "respuesta clínica", tal como se utiliza en el presente documento en lo que se refiere a la respuesta de un sujeto a la administración del fármaco, se refiere a una disminución desde la línea de base de inducción en la puntuación Mayo en >30% y >3 puntos, con una disminución desde la línea de base en la subpuntuación de hemorragia rectal >1 o una subpuntuación de hemorragia rectal de 0 o 1.
[0049]El término "clínicamente seguro", en relación con una dosis, régimen de dosificación, tratamiento o método con el anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 de la presente invención (p. ej., ustekinumab), se refiere a una relación riesgo/beneficio favorable con una frecuencia aceptable y/o gravedad aceptable de acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (denominados AE o TEAE) en comparación con el tratamiento estándar o con otro comparador. Tal como se utiliza en el presente documento, "acontecimiento adverso", "acontecimiento adverso emergente del tratamiento" y "reacción adversa" significan cualquier daño, signo o resultado desfavorable, no deseado o no intencionado asociado con o causado por la administración de una composición farmacéutica o terapéutica. Es un acontecimiento médico adverso en un sujeto al que se le administra un medicamento. Sin embargo, los valores u observaciones anormales no se notifican como acontecimientos adversos a menos que el investigador los considere clínicamente significativos. Tal como se utiliza en el presente documento, cuando se hace referencia a un acontecimiento adverso, "clínicamente aparente" significa clínicamente significativo según lo determinado por un médico o un investigador utilizando un estándar aceptable para los expertos en la materia. Cuando el daño o el resultado no deseado de los acontecimientos adversos alcanza tal nivel de gravedad, una agencia reguladora puede considerar que la composición farmacéutica o terapéutica es inaceptable para el uso propuesto. En particular, "seguro" en lo que se refiere a una dosis, régimen de dosificación o tratamiento con un anticuerpo anti-IL12/23p40 de la presente invención se refiere a con una frecuencia aceptable y/o gravedad aceptable de acontecimientos adversos asociados con la administración del anticuerpo si se considera que la atribución es posible, probable o muy probable debido al uso del anticuerpo anti-IL12/23p40.
[0050]Tal y como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término "clínicamente probado" (utilizado independientemente o para modificar los términos "seguro" y/o "eficaz") significará que se ha probado mediante un ensayo clínico en el que el ensayo clínico ha cumplido las normas de aprobación del Organismo para el Control de Alimentos y Medicamentos de EE.Uu ., EMEA o una agencia reguladora nacional correspondiente. Por ejemplo, el estudio clínico puede ser un estudio de tamaño adecuado, aleatorizado y doble ciego utilizado para probar clínicamente los efectos del fármaco.
[0051]Tal como se utiliza en el presente documento, una cantidad de dosificación de un anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 en "mg/kg" se refiere a la cantidad del anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 en miligramos por kilogramo del peso corporal de un sujeto al que se va a administrar el anticuerpo.
Anticuerpos de la Presente Invención - Producción y Generación
[0052]Al menos un anti-IL-12/23p40 (o anti-IL-23) utilizado en el método de la presente invención puede producirse opcionalmente mediante una línea celular, una línea celular mixta, una célula inmortalizada o una población clonal de células inmortalizadas, como es bien conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, Ausubel, et al., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY (1987-2001); Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor, NY (1989); Harlow and Lane, antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, NY (1989); Colligan, et al., eds., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., NY (1994-2001); Colligan et al., Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001).
[0053]Los anticuerpos humanos que son específicos para las proteínas IL-12/23p40 o IL-23 humanas o fragmentos de las mismas pueden criarse contra un antígeno inmunogénico apropiado, como una proteína IL-12/23p40 aislada, una proteína<i>L-23 y/o una porción de la misma (incluidas moléculas sintéticas, como péptidos sintéticos). Otros anticuerpos específicos o generales de mamíferos pueden obtenerse de forma similar. La preparación de antígenos inmunogénicos y la producción de anticuerpos monoclonales pueden realizarse mediante cualquier técnica adecuada a la presente divulgación.
[0054]En un enfoque, se produce un hibridoma fusionando una línea celular inmortal adecuada (p. ej., una línea celular de mieloma, como, entre otras, Sp2/0, Sp2/0-AG14, NSO, NS1, NS2, AE-1, L.5., L243, L243, P3X63Ag8.653, Sp2 SA3, Sp2 MAI, Sp2 SS1, Sp2 SA5, U937, MLA 144, ACT IV, MOLT4, DA-1, JURKAT, WEHI, K-562, COS, RAJI, NIH 3T3, h L-60, MLA 144, NAMALWA, NEURO 2A, o similares, o heteromilomas, productos de fusión de los mismos, o cualquier célula o célula de fusión derivada de los mismos, o cualquier otra línea celular adecuada conocida en la técnica) (véase, p. ej.g., www.atcc.org,www.lifetech.com., y similares), con células productoras de anticuerpos, tales como, pero no limitadas a, células aisladas o clonadas de bazo, sangre periférica, linfa, amígdalas u otras células inmunitarias o que contengan células B, o cualquier otra célula que exprese secuencias constantes o variables oframeworko CDR de cadena pesada o ligera, ya sea como ácido nucleico endógeno o heterólogo, como recombinante o endógeno, viral, bacteriano, algal, procariota, anfibio, insecto, reptil, pez, mamífero, roedor, equino, ovino, caprino, ovino, primate, eucariota, ADN genómico, ADNc, ADNr, ADN o ARN mitocondrial, ADN o ARN de cloroplasto, ARNhn, ARNm, ARNt, cadena simple, doble o triple, hibridado, y similares o cualquier combinación de los mismos. Véase, por ejemplo, Ausubel, supra, y Colligan, Immunology, supra, capítulo 2.
[0055]Las células productoras de anticuerpos también pueden obtenerse de la sangre periférica o, preferentemente, del bazo o los ganglios linfáticos, de seres humanos u otros animales adecuados que hayan sido inmunizados con el antígeno de interés. También puede utilizarse cualquier otra célula huésped adecuada para expresar ácido nucleico heterólogo o endógeno que codifique un anticuerpo, fragmento especificado o variante del mismo, de la presente invención. Las células fusionadas (hibridomas) o las células recombinantes pueden aislarse utilizando condiciones de cultivo selectivas u otros métodos conocidos adecuados, y clonarse mediante dilución limitante o clasificación celular, u otros métodos conocidos. Las células que producen anticuerpos con la especificidad deseada pueden seleccionarse mediante un ensayo adecuado (por ejemplo, ELISA).
[0056]Pueden utilizarse otros métodos adecuados para producir o aislar anticuerpos de la especificidad requerida, incluyendo, pero sin limitarse a, métodos que seleccionan anticuerpos recombinantes a partir de una biblioteca de péptidos o proteínas (por ejemplo, pero sin limitarse a, una biblioteca de bacteriófagos, ribosomas, oligonucleótidos, ARN, ADNc, o similares; por ejemplo, disponibles en Cambridge antibody Technologies, Cambridgeshire, Reino Unido; MorphoSys, Martinsreid/Planegg, DE; Biovation, Aberdeen, Escocia, Reino Unido; BioInvent, Lund, Suecia; Dyax Corp., Enzon, Affymax/Biosite; Xoma, Berkeley, CA; Ixsys. Véanse, por ejemplo documentos EP 368,684, WO92/001047; WO93/006213; WO93/011236; WO92/020791; WO93/019172; US 5,962,255; WO95/001438; WO95/015388; WO98/001757; (CAT/MRC ); WO90/14443; WO90/14424; WO90/14430; WO94/018219; WO92/18619; WO96/07754; (Scripps ); WO96/13583, WO97/08320 (MorphoSys ); WO95/16027 (BioInvent ); WO88/06630; WO90/3809 (Dyax ); US 4.704.692 (Enzon ); WO91/017271 (Affymax ); WO89/06283; EP 371 998; EP 550 400; (Xoma ); EP 229 046; WO92/006204 (Ixsys ); o péptidos o proteínas generados estocásticamente - US 5723323, 5763192, 5814476, 5817483, 5824514, 5976862, WO 86/05803, EP 590689 (Ixsys, predecesor de Applied Molecular Evolution (AME)) o que se basan en la inmunización de animales transgénicos (por ej.g., ratones SCID, Nguyen et al., Microbiol. Immunol. 41:901-907 (1997); Sandhu et al., Crit. Rev. Biotechnol. 16:95-118 (1996); Eren et al., Immunol. 93:154-161 (1998)) que son capaces de producir un repertorio de anticuerpos humanos, como se conoce en la técnica y/o como se describe en el presente documento. Estas técnicas incluyen, entre otras, la visualización de ribosomas (Hanes et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:4937-4942 (Can 1997); Hanes et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:14130-14135 (nov. 1998)); tecnologías de producción de anticuerpos unicelulares (por ejemplo, el método de anticuerpos linfocitarios seleccionados ("SLAM") ( US pat. No. 5,627,052, Wen et al., J. Immunol. 17:887-892 (1987); Babcook et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:7843-7848 (1996)); microgotas de gel y citometría de flujo (Powell et al., Biotechnol. 8:333-337 (1990); One Cell Systems, Cambridge, M<a>; Gray et al., J. Imm. Meth. 182:155-163 (1995); Kenny et al., Bio/Technol. 13:787-790 (1995)); selección de células B (Steenbakkers et al., Molec. Biol. Reports 19: 125-134 (1994); Jonak et al., Progress Biotech, Vol. 5, In Vitro Immunization in Hybridoma Technology, Borrebaeck, ed., Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, Países Bajos (1988)).
[0057]También pueden utilizarse métodos de ingeniería o humanización de anticuerpos humanos o no humanos, bien conocidos en la técnica. Generalmente, un anticuerpo humanizado o de ingeniería tiene uno o más residuos de aminoácidos de una fuente que no es humana, por ejemplo, pero sin limitarse a, ratón, rata, conejo, primate no humano u otro mamífero. Estos residuos de aminoácidos no humanos se sustituyen por residuos a menudo denominados "de importación", que suelen tomarse de una variable, constante u otro dominio "de importación" de una secuencia humana conocida.
[0058]Se divulgan secuencias de Ig humanas conocidas, por ejemplo, www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi;www.ncbi.nih.gov/igblast; www.atcc.org/phage/hdb.html;www.mrc-cpe.cam.ac.uk/ALIGNMENTS. php; www.kabatdatabase.com/top.html;ftp.ncbi.nih.gov/repository/kabat; www.sciquest.com; www.abcam.com;www.antibodyresource.com/onlinecomp.html; www.public.iastate.edu/~pedro/research_tools.html; www.whfreeman.com/immunology/CH05/kuby05.htm; www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab;www.path.cam.ac.uk/~mrc7/mikeimages.html; mcb.harvard.edu/BioLinks/Immunology.html; www.immunologylink.com;
pathbox.wustl.edu/-hcenter/index.html; www.appliedbiosystems.com; www.nal.usda.gov/awic/pubs/antibody;www.m.ehime-u.ac.jp/~yasuhito/Elisa.html; www.biodesign.com;www.cancerresearchuk.org;www.biotech.ufl.edu;www.isac-net.org; baserv.uci.kun.nl/~jraats/links1.html; www.recab.uni-hd.de/immuno.bme.nwu.edu;www.mrc-cpe.cam.ac.uk; www.ibt.unam.mx/vir/V_mice.html;http://www.bioinf.org.uk/abs;
antibody.bath.ac.uk; www.unizh.ch;www.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s; wwwnimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.html; www.path.cam.ac.uk/~mrc7/humanisation/TAHHP.html; www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html;www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html; www.jerini.de; Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Dept. Health (1983)
[0059]Dichas secuencias importadas pueden utilizarse para reducir la inmunogenicidad o reducir, mejorar o modificar la unión, afinidad, tasa de activación, tasa de desactivación, avidez, especificidad, vida media o cualquier otra característica adecuada, como se conoce en la técnica. En general, los residuos CDR son los que influyen de forma más directa y sustancial en la unión al antígeno. En consecuencia, se mantienen parte o la totalidad de las secuencias CDR no humanas o humanas, mientras que las secuencias no humanas de las regiones variable y constante pueden sustituirse por aminoácidos humanos o de otro tipo.
[0060]Los anticuerpos también pueden ser opcionalmente anticuerpos humanizados o humanos diseñados con retención de alta afinidad por el antígeno y otras propiedades biológicas favorables. Para lograr este objetivo, los anticuerpos humanizados (o humanos) pueden prepararse opcionalmente mediante un proceso de análisis de las secuencias parentales y varios productos humanizados conceptuales utilizando modelos tridimensionales de las secuencias parentales y humanizadas. Los modelos tridimensionales de inmunoglobulina están comúnmente disponibles y son familiares para los expertos en la materia. Existen programas informáticos que ilustran y muestran probables estructuras conformacionales tridimensionales de secuencias de inmunoglobulinas candidatas seleccionadas. La inspección de estas visualizaciones permite analizar el papel probable de los residuos en el funcionamiento de la secuencia de inmunoglobulina candidata, es decir, el análisis de los residuos que influyen en la capacidad de la inmunoglobulina candidata para unirse a su antígeno. De este modo, los residuosframework(FR) pueden seleccionarse y combinarse a partir de las secuencias consenso y de importación para conseguir la característica deseada del anticuerpo, como una mayor afinidad por el antígeno o antígenos diana.
[0061]Además, un anticuerpo específico anti-IL-12/23p40 (o anti-IL-23) humano puede comprender unframeworkde cadena ligera de línea germinal humana. En realizaciones particulares, la secuencia de la línea germinal de la cadena ligera puede seleccionarse de secuencias VK humanas que incluyen, pero no se limitan a, A1, A10, A11, A14, A17, A18, A19, A2, A20, A23, A26, A27, A3, A30, A5, A7, B2, B3, L1, L10, L11, L12, L14, L15, L16, L18, L19, L2, L20, L22, L23, L24, L25, L4/18a, L5, L6, L8, L9, O1, O11, O12, O14, O18, O2, O4, y O8. En ciertos casos, esteframeworkde línea germinal humana de cadena ligera se selecciona entre V1-11, V1-13, V1-16, V1-17, V1-18, V1-19, V1-2, V1-20, V1-22, V1-3, V1-4, V1-5, V1-7, V1-9, V2-1, V2-11, V2-13, V2-14, V2-15, V2-17, V2-19, V2-6, V2-7, V2-8, V3-2, V3-3, V3-4, V4-1, V4-2, V4-3, V4-4, V4-6, V5-1, V5-2, V5-4 y V5-6.
[0062]Un anticuerpo específico anti-IL-12/23p40 (o anti-IL-23) humano puede comprender unframeworkde cadena pesada de línea germinal humana. En casos particulares, esteframeworkde línea germinal humana de cadena pesada se selecciona entre VH1-18, VH1-2, VH1-24, VH1-3, VH1-45, VH1-46, VH1-58, VH1-69, VH1-8, VH2-26, VH2-5, VH2-70, VH3-11, VH3-13, VH3-15, VH3-16, VH3-20, VH3-21, VH3-23, VH3-30, VH3-33, VH3-35, VH3-38, VH3-43, VH3-48, VH3-49, VH3-53, VH3-64, VH3-66, VH3-7, VH3-72, VH3-73, VH3-74, VH3-9, VH4-28, VH4-31, VH4-34, VH4-39, VH4-4, VH4-59, VH4-61, VH5-51, VH6-1 y VH7-81.
[0063]En casos particulares, la región variable de cadena ligera y/o la región variable de cadena pesada comprende una regiónframeworko al menos una porción de una regiónframework(por ejemplo, que contiene 2 o 3 subregiones, tales como FR2 y FR3). En ciertos casos, al menos FRL1, FRL2, FRL3 o FRL4 son totalmente humanos. En otros casos, al menos FRH1, FRH2, FRH3 o FRH4 son totalmente humanos. En algunos casos, al menos FRL1, FRL2, FRL3 o FRL4 es una secuencia de línea germinal (por ejemplo, línea germinal humana) o comprende secuencias consenso humanas para elframeworkparticular (fácilmente disponibles en las fuentes de secuencias de Ig humanas conocidas descritas anteriormente). En otros casos, al menos FRH1, FRH2, FRH3 o FRH4 es una secuencia de línea germinal (por ejemplo, línea germinal humana) o comprende secuencias consenso humanas para elframeworkparticular. En casos preferidos, la regiónframeworkes una regiónframeworktotalmente humana.
[0064]La humanización o ingeniería de anticuerpos puede realizarse utilizando cualquier método conocido, como los descritos en Winter (Jones et al., Nature 321:522 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323 (1988); Verhoeyen et al., Science 239:1534 (1988)), Sims et al., J. Immunol. 151: 2296 (1993); Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901 (1987), Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:4285 (1992); Presta et al., J. Immunol. 151:2623 (1993), Patentes de EE.UU. N°: 5723323, 5976862, 5824514, 5817483, 5814476, 5763192, 5723323, 5,766886, 5714352, 6204023, 6180370, 5693762, 5530101, 5585089, 5225539; 4816567, WO99/006834, WO97/020032, WO92/011272, WO92/003461, WO94/018219, WO90/005144, WO92/001047, WO93/006213,, WO90/14443, WO90/14424, WO90/14430, EP 229246 .
[0065]En ciertas realizaciones, el anticuerpo comprende una región Fc alterada (por ejemplo, mutada). Por ejemplo, en algunas realizaciones, la región Fc se ha alterado para reducir o potenciar las funciones efectoras del anticuerpo. En algunas realizaciones, la región Fc es un isotipo seleccionado entre IgM, IgA, IgG, IgE u otro isotipo. Como alternativa, o adicionalmente, puede ser útil combinar modificaciones de aminoácidos con una o más modificaciones de aminoácidos adicionales que alteren la unión a C1q y/o la función de citotoxicidad dependiente del complemento de la región Fc de una molécula de unión a IL-23. El polipéptido de partida de especial interés puede ser uno que se una a C1q y muestre citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). Los polipéptidos con actividad de unión a C1 q preexistente, que opcionalmente tienen además la capacidad de mediar en la CDC, pueden modificarse de forma que se potencie una de estas actividades o ambas. Las modificaciones de aminoácidos que alteran C1q y/o modifican su función de citotoxicidad dependiente del complemento se describen, por ejemplo, en el documento WO0042072.
[0066]Como se ha descrito anteriormente, se puede diseñar una región Fc del anticuerpo específico anti-IL-12/23p40 (o anti-IL-23) humano de la presente invención con una función efectora alterada, por ejemplo, modificando la unión a C1q y/o la unión a FcyR y cambiando así la actividad de citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) y/o la actividad de citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC). Las "funciones efectoras" son responsables de activar o disminuir una actividad biológica (por ejemplo, en un sujeto). Ejemplos de funciones efectoras incluyen, pero no se limitan a: Unión a C1q; CDC; unión a receptores Fc; ADCC; fagocitosis; regulación a la baja de receptores de la superficie celular (por ejemplo, receptor de células B; BCR), etc. Tales funciones efectoras pueden requerir que la región Fc se combine con un dominio de unión (por ejemplo, un dominio variable de anticuerpo) y pueden evaluarse mediante diversos ensayos (por ejemplo, ensayos de unión Fc, ensayos ADCC, ensayos c Dc , etc.).
[0067]Por ejemplo, se puede generar una región Fc variante del anticuerpo humano anti-IL-12/23p40 (o anti-IL-23) con unión C1q mejorada y unión FcyRIII mejorada (por ejemplo, que tenga tanto actividad ADCC mejorada como actividad CDC mejorada). Alternativamente, si se desea reducir o anular la función efectora, se puede diseñar una región Fc variante con actividad CDC reducida y/o actividad ADCC reducida. En otras realizaciones, sólo puede aumentarse una de estas actividades y, opcionalmente, también puede reducirse la otra actividad (por ejemplo, para generar una variante de la región Fc con actividad ADCC mejorada, pero actividad CDC reducida y viceversa).
[0068]También pueden introducirse mutaciones Fc en la ingeniería para alterar su interacción con el receptor Fc neonatal (FcRn) y mejorar sus propiedades farmacocinéticas. Se ha descrito una colección de variantes Fc humanas con unión mejorada a FcRn (Shields et al., (2001). Mapeo de alta resolución del sitio de unión en IgG1 humana para FcvRI, FcvRII, FcvRIN,y FcRn y diseño de variantes de IgG1 con unión mejorada a FcvR, J. Biol. Química 276:6591-6604).
[0069]Otro tipo de sustitución de aminoácidos sirve para alterar el patrón de glicosilación de la región Fc del anticuerpo específico anti-IL-12/23p40 (o anti-IL-23) humano. La glicosilación de una región Fc suele ser N-ligada u O-ligada. N-ligado se refiere a la unión de la molécula de carbohidrato a la cadena lateral de un residuo de asparagina. La glucosilación O-ligada se refiere a la unión de uno de los azúcares N-acetilgalactosamina, galactosa o xilosa a un hidroxiaminoácido, más comúnmente serina o treonina, aunque también pueden utilizarse 5-hidroxiprolina o 5-hidroxilisina. Las secuencias de reconocimiento para la unión enzimática de la fracción de carbohidrato a las secuencias peptídicas de cadena lateral de asparagina son asparagina-X-serina y asparagina-X-treonina, donde X es cualquier aminoácido excepto prolina. Así, la presencia de cualquiera de estas secuencias peptídicas en un polipéptido crea un sitio potencial de glicosilación.
[0070]El patrón de glicosilación puede alterarse, por ejemplo, suprimiendo uno o más sitios de glicosilación que se encuentren en el polipéptido, y/o añadiendo uno o más sitios de glicosilación que no estén presentes en el polipéptido. La adición de sitios de glicosilación a la región Fc de un anticuerpo humano específico de IL-23 se consigue convenientemente alterando la secuencia de aminoácidos de modo que contenga una o más de las secuencias de tripéptidos descritas anteriormente (para sitios de glicosilación ligados al N). Una variante de glicosilación ejemplar tiene una sustitución aminoacídica del residuo Asn 297 de la cadena pesada. La alteración también puede realizarse mediante la adición o sustitución por uno o más residuos de serina o treonina en la secuencia del polipéptido original (para sitios de glucosilación ligados a O). Además, un cambio de Asn 297 a Ala puede eliminar uno de los sitios de glicosilación.
[0071]En ciertas realizaciones, el anticuerpo específico anti-IL-12/23p40 (o anti-IL-23) humano de la presente invención se expresa en células que expresan beta (1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa III (GnT III), de tal manera que GnT III añade GlcNAc al anticuerpo anti-IL-12/23p40 (o anti-IL-23) humano. En los documentos WO/9954342, W o /03011878, publicación de patente 20030003097A1, y Umana et al., Nature Biotechnology, 17:176-180, febrero de 1999, se proporcionan métodos para producir anticuerpos de este modo.
[0072]El anticuerpo humano anti-IL-12/23p40 (o anti-IL-23) también puede generarse opcionalmente mediante inmunización de un animal transgénico (por ejemplo, ratón, rata, hámster, primate no humano, y similares) capaz de producir un repertorio de anticuerpos humanos, como se describe en el presente documento y/o como se conoce en la técnica. Las células que producen un anticuerpo humano anti-IL-12/23p40 (o anti-IL-23) pueden aislarse de dichos animales e inmortalizarse mediante métodos adecuados, como los descritos en el presente documento.
[0073]Los ratones transgénicos que pueden producir un repertorio de anticuerpos humanos que se unen a antígenos humanos pueden producirse por métodos conocidos (p. ej., pero no limitados a, Patente de EE. UU. N°: 5.770.428, 5.569.825, 5.545.806, 5.625.126, 5.625.825, 5.633.425, 5.661.016 y 5.789.650 expedidas a Lonberg et al.; Jakobovits et al. WO 98/50433, Jakobovits et al. WO 98/24893, Lonberg et al. WO 98/24884, Lonberg et al. WO 97/13852, Lonberg et al. WO 94/25585, Kucherlapate et al. WO 96/34096, Kucherlapate et al. EP 0463 151 B1, Kucherlapate et al. EP 0710719 A1, Surani et al. US. Patente de EE. UU. N° 5.545.807, Bruggemann et al. WO 90/04036, Bruggemann et al. EP 0438 474 B1, Lonberg et al. EP 0814 259 A2, Lonberg et al. GB 2 272 440 A, Lonberg et al. Nature 368:856-859 (1994), Taylor et al., Int. Immunol. 6(4)579-591 (1994), Green et al., Nature Genetics 7:13-21 (1994), Mendez et al., Nature Genetics 15:146-156 (1997), Taylor et al., Nucleic Acids Research 20(23):6287-6295 (1992), Tuaillon et al., Proc Natl Acad Sci USA 90(8)3720-3724 (1993), Lonberg et al., Int Rev Immunol 13(1):65-93 (1995) y Fishwald et al., Nat Biotechnol 14(7):845-851 (1996)). Generalmente, estos ratones comprenden al menos un transgén que comprende ADN de al menos un locus de inmunoglobulina humana que está funcionalmente reordenado, o que puede sufrir un reordenamiento funcional. Los loci de inmunoglobulinas endógenas de estos ratones pueden alterarse o suprimirse para eliminar la capacidad del animal de producir anticuerpos codificados por genes endógenos.
[0074]El cribado de anticuerpos para la unión específica a proteínas o fragmentos similares puede lograrse convenientemente utilizando bibliotecas de visualización de péptidos. Este método implica el cribado de grandes colecciones de péptidos en busca de miembros individuales que tengan la función o estructura deseada. El cribado de anticuerpos a partir de bibliotecas de péptidos es bien conocido en la técnica. Las secuencias peptídicas mostradas pueden tener de 3 a 5000 o más aminoácidos de longitud, frecuentemente de 5 a 100 aminoácidos de longitud, y a menudo de unos 8 a 25 aminoácidos de longitud. Además de los métodos de síntesis química directa para generar bibliotecas de péptidos, se han descrito varios métodos de ADN recombinante. Uno de ellos consiste en mostrar una secuencia peptídica en la superficie de un bacteriófago o una célula. Cada bacteriófago o célula contiene la secuencia de nucleótidos que codifica la secuencia peptídica mostrada. Dichos métodos se describen en la Publicación de Patentes PCT N.°. 91/17271, 91/18980, 91/19818 y 93/08278.
[0075]Otros sistemas para generar bibliotecas de péptidos tienen aspectos tanto de síntesis química in vitro como de métodos recombinantes. Véase, Publicación de Patentes PCT N.°. 92/05258, 92/14843 y 96/19256. Véase también Patentes de EE.UU. N°. 5,658,754 y 5,643,768. Las bibliotecas de visualización de péptidos, los vectores y los kits de cribado están disponibles comercialmente en proveedores como Invitrogen (Carlsbad, CA) y Cambridge antibody Technologies (Cambridgeshire, Reino Unido). Véase, por ejemplo, Patentes de EE. UU. N° 4704692, 4939666, 4946778, 5260203, 5455030, 5518889, 5534621, 5656730, 5763733, 5767260, 5856456, asignados a Enzon; 5223409, 5403484, 5571698, 5837500, asignados a Dyax, 5427908, 558071, asignados a Affymax; 5885793, asignado a Cambridge antibody Technologies; 5750373, asignado a Genentech, 5618920, 5595898, 5576195, 5698435, 5693493, 5698417, asignado a Xoma, Colligan, supra; Ausubel, supra; o Sambrook, supra.
[0076]Los anticuerpos utilizados en el método de la presente invención también pueden prepararse utilizando al menos un ácido nucleico codificante de anticuerpos anti-IL-12/23p40 (o anti-IL-23) para proporcionar animales o mamíferos transgénicos, como cabras, vacas, caballos, ovejas, conejos y similares, que producen dichos anticuerpos en su leche. Dichos animales pueden suministrarse utilizando métodos conocidos. Véanse, por ejemplo, entre otras, las patentes de EE.UU. N.° 5,827,690; 5,849,992; 4,873,316; 5,849,992; 5,994,616; 5,565,362; 5,304,489, y similares.
[0077]Los anticuerpos utilizados en el método de la presente invención pueden prepararse adicionalmente utilizando al menos un ácido nucleico codificante de anticuerpos anti-IL-12/23p40 (o anti-IL-23) para proporcionar plantas transgénicas y células vegetales cultivadas (por ejemplo, pero sin limitarse a, tabaco y maíz) que producen dichos anticuerpos, porciones especificadas o variantes en las partes de la planta o en células cultivadas a partir de las mismas. Como ejemplo no limitativo, las hojas de tabaco transgénico que expresan proteínas recombinantes se han utilizado con éxito para proporcionar grandes cantidades de proteínas recombinantes, por ejemplo, utilizando un promotor inducible. Véase, por ejemplo, Cramer et al. Top. Microbol. Immunol. 240:95-118 (1999) y referencias citadas. Asimismo, el maíz transgénico se ha utilizado para expresar proteínas de mamífero a niveles de producción comercial, con actividades biológicas equivalentes a las producidas en otros sistemas recombinantes o purificadas a partir de fuentes naturales. Véase, por ejemplo, Hood et al., Adv. Exp. Med. Biol. 464:127-147 (1999) y referencias citadas. También se han producido anticuerpos en grandes cantidades a partir de semillas de plantas transgénicas, incluidos fragmentos de anticuerpos, como los anticuerpos de cadena simple (scFv), incluidas las semillas de tabaco y los tubérculos de patata. Véase, por ejemplo, Conrad et al., Plant Mol. Biol. 38:101-109 (1998) y referencias allí citadas. Así, los anticuerpos de la presente invención también pueden producirse utilizando plantas transgénicas, según métodos conocidos. Véase también, por ejemplo, Fischer et al., Biotechnol. y Pub. Biochem. 30:99-108 (Oct., 1999), Ma et al., Trends Biotechnol. 13:522-7 (1995); Ma et al., Plant Physiol. 109:341-6 (1995); Whitelam et al., Biochem. Soc. Trans. 22:940-944 (1994); y referencias allí citadas.
[0078]Los anticuerpos aquí descritos pueden unirse a IL-12/IL-23p40 o IL-23 humanas con una amplia gama de afinidades (KD). Un mAb humano puede unirse opcionalmente a IL-12/IL-23p40 o IL-23 humanas con alta afinidad. Por ejemplo, un mAb humano puede unirse a IL-12/IL-23p40 o IL-23 humana con una KD igual o inferior a aproximadamente 10-7 M, como por ejemplo, pero sin limitarse a, 0,1-9,9 (o cualquier intervalo o valor de los mismos) X 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-13 o cualquier intervalo o valor de los mismos.
[0079]La afinidad o avidez de un anticuerpo por un antígeno puede determinarse experimentalmente utilizando cualquier método adecuado. (Véase, por ejemplo, Berzofsky, et al., "Antibody-Antigen Interactions", en Fundamental Immunology, Paul, W. E., Ed., Raven Press: New York, NY (1984); Kuby, Janis Immunology, W. H. Freeman and Company: New York, NY (1992); y métodos aquí descritos). La afinidad medida de una determinada interacción anticuerpo-antígeno puede variar si se mide en condiciones diferentes (por ejemplo, concentración de sal, pH). Así, las mediciones de afinidad y otros parámetros de unión a antígeno (por ejemplo, KD, Ka, Kd) se realizan preferentemente con soluciones estandarizadas de anticuerpo y antígeno, y un tampón estandarizado, como el tampón descrito en el presente documento.
Vectores y células huésped
[0080]La presente divulgación también se refiere a vectores que incluyen moléculas de ácido nucleico aisladas, células huésped modificadas genéticamente con los vectores recombinantes, y la producción de al menos un anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 mediante técnicas recombinantes, como es bien conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, Sambrook, et al., supra; Ausubel, et al., supra.
[0081]Los polinucleótidos pueden unirse opcionalmente a un vector que contenga un marcador seleccionable para su propagación en un hospedador. Generalmente, un vector plasmídico se introduce en un precipitado, como un precipitado de fosfato cálcico, o en un complejo con un lípido cargado. Si el vector es un virus, puede empaquetarse in vitro utilizando una línea celular de empaquetamiento adecuada y transducirse después en células huésped.
[0082]El inserto de ADN debe estar vinculado operativamente a un promotor apropiado. Las construcciones de expresión contendrán además sitios para el inicio y la terminación de la transcripción y, en la región transcrita, un sitio de unión al ribosoma para la traducción. La porción codificante de los transcritos maduros expresados por los constructos incluirá preferentemente un codón de inicio de traducción al principio y un codón de terminación (por ejemplo, UAA, UGA o UAG) colocado apropiadamente al final del ARNm a traducir, siendo preferibles UAA y UAG para la expresión en células de mamífero o eucariotas.
[0083]Los vectores de expresión incluirán preferentemente, aunque de forma opcional, al menos un marcador seleccionable. Tales marcadores incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a, metotrexato (MTX), dihidrofolato reductasa (DHFR, patentes de EE.UU. N.°. 4.399.216; 4.634.665; 4.656.134; 4.956.288; 5.149.636; 5.179.017, ampicilina, neomicina (G418), ácido micofenólico o glutamina sintetasa (GS, patentes de EE.UU. N.°. 5.122.464; 5.770.359; 5.827.739 ) de resistencia para el cultivo de células eucariotas, y genes de resistencia a la tetraciclina o ampicilina para el cultivo en E. coli y otras bacterias o procariotas. Los medios y condiciones de cultivo apropiados para las células huésped descritas anteriormente son conocidos en la técnica. Los vectores adecuados resultarán evidentes para el experto. La introducción de una construcción vectorial en una célula huésped puede realizarse mediante transfección con fosfato cálcico, transfección mediada por DEAE-dextrano, transfección mediada por lípidos catiónicos, electroporación, transducción, infección u otros métodos conocidos. Tales métodos se describen en la técnica, como Sambrook, supra, capítulos 1-4 y 16-18; Ausubel, supra, capítulos 1, 9, 13, 15, 16.
[0084]Al menos un anticuerpo utilizado en el método de la presente invención puede expresarse en una forma modificada, como una proteína de fusión, y puede incluir no sólo señales de secreción, sino también regiones funcionales heterólogas adicionales. Por ejemplo, se puede añadir una región de aminoácidos adicionales, en particular aminoácidos cargados, al N-terminal de un anticuerpo para mejorar la estabilidad y persistencia en la célula huésped, durante la purificación o durante la manipulación y almacenamiento posteriores. Además, pueden añadirse moléculas peptídicas a un anticuerpo de la presente invención para facilitar la purificación. Dichas regiones pueden eliminarse antes de la preparación final de un anticuerpo o de al menos un fragmento del mismo. Tales métodos se describen en muchos manuales de laboratorio estándar, como Sambrook, supra, capítulos 17.29-17.42 y 18.1-18.74; Ausubel, supra, capítulos 16, 17 y 18.
[0085]Los expertos en la materia conocen los numerosos sistemas de expresión disponibles para la expresión de un ácido nucleico que codifica una proteína utilizada en el método de la presente invención. Alternativamente, los ácidos nucleicos pueden expresarse en una célula huésped activando (mediante manipulación) en una célula huésped que contiene ADN endógeno que codifica un anticuerpo. Tales métodos son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, los descritos en las patentes de EE.UU. N.°. 5,580,734, 5,641,670, 5,733,746 y 5,733,761.
[0086]Las células de mamífero son cultivos celulares ilustrativos útiles para la producción de anticuerpos, porciones específicas o variantes de los mismos. Los sistemas celulares de mamíferos se presentan a menudo en forma de monocapas celulares, aunque también pueden utilizarse suspensiones celulares de mamíferos o biorreactores. En la técnica se han desarrollado varias líneas celulares hospedadoras adecuadas capaces de expresar proteínas glucosiladas intactas, entre las que se incluyen las líneas celulares COS-1 (por ejemplo, ATCC<c>R<l>1650), COS-7 (por ejemplo, ATCC CRL-1651), HEK293, BHK21 (por ejemplo, ATCC CRL-10), CHO (por ejemplo, ATCC CRL 1610) y B<s>C-1 (por ejemplo, ATCC CRL-26), células Cos-7, células CHO, células hep G2, P3X63Ag8.653, SP2/0-Ag14, células 293, células HeLa y similares, que pueden obtenerse fácilmente, por ejemplo, en American Type Culture Collection, Manassas, Va (www.atcc.org). Las células huésped preferidas incluyen células de origen linfoide, como las células de mieloma y linfoma. Las células huésped particularmente preferidas son las células P3X63Ag8.653 (número de acceso ATCC CRL-1580) y las células SP2/0-Ag14 (número de acceso ATCC CRL-1851). Una célula recombinante particularmente preferida es una célula P3X63Ab8.653 o una célula SP2/0-Ag14.
[0087]Los vectores de expresión para estas células pueden incluir una o más de las siguientes secuencias de control de expresión, tales como, pero no limitadas a, un origen de replicación; un promotor (por ejemplo, promotores tardíos o tempranos de SV40, el promotor de CMV (patentes de EE.UU. N.°. 5,168,062; 5,385,839 ), un promotor tk de HSV, un promotor pgk (fosfoglicerato quinasa), un promotor EF-1 alfa ( US Pat.No. 5,266,491 ), al menos un promotor de inmunoglobulina humana; un potenciador, y/o sitios de información de procesamiento, tales como sitios de unión a ribosomas, sitios de empalme de ARN, sitios de poliadenilación (por ejemplo, un sitio de adición de poli A de SV40 large T Ag), y secuencias de terminación transcripcional. Véanse, por ejemplo, Ausubel y otros, supra; Sambrook y otros, supra. Otras células útiles para la producción de ácidos nucleicos o proteínas de la presente invención son conocidas y/o están disponibles, por ejemplo, en el Catálogo de Líneas Celulares e Hibridomas de la American Type Culture Collection (www.atcc.org) u otras fuentes conocidas o comerciales.
[0088]Cuando se emplean células huésped eucariotas, se suelen incorporar al vector secuencias de poliadenilación o de terminación de la transcripción. Un ejemplo de secuencia terminadora es la secuencia de poliadenilación del gen de la hormona de crecimiento bovina. También pueden incluirse secuencias para el empalme preciso del transcrito. Un ejemplo de secuencia de empalme es el intrón VP1 del SV40 (Sprague, et al., J. Virol. 45:773-781 (1983)). Además, pueden incorporarse al vector secuencias genéticas para controlar la replicación en la célula huésped, como se conoce en la técnica.
Purificación de un Anticuerpo
[0089]Un anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 o IL-23 puede recuperarse y purificarse a partir de cultivos celulares recombinantes mediante métodos bien conocidos que incluyen, entre otros, la purificación de proteína A, la precipitación con sulfato de amonio o etanol, la extracción ácida, la cromatografía de intercambio aniónico o catiónico, la cromatografía de fosfocelulosa, la cromatografía de interacción hidrofóbica, la cromatografía de afinidad, la cromatografía de hidroxiapatita y la cromatografía de lectina. La cromatografía líquida de alta resolución ("HPLC") también puede emplearse para la purificación. Véase, por ejemplo, Colligan, Current Protocols in Immunology, o Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001), por ejemplo, capítulos 1, 4, 6, 8, 9, 10.
[0090]Los anticuerpos utilizados en el método de la presente invención incluyen productos purificados naturalmente, productos de procedimientos químicos sintéticos y productos producidos por técnicas recombinantes a partir de un huésped eucariota, incluyendo, por ejemplo, levaduras, plantas superiores, insectos y células de mamíferos. Dependiendo del hospedador empleado en un procedimiento de producción recombinante, el anticuerpo puede estar glicosilado o no glicosilado, prefiriéndose el glicosilado. Tales métodos se describen en muchos manuales de laboratorio estándar, como Sambrook, supra, Secciones 17.37-17.42; Ausubel, supra, Capítulos 10, 12, 13, 16, 18 y 20, Colligan, Protein Science, supra, Capítulos 12-14.
Anticuerpos Anti-IL-12/IL-23p40 o IL-23
[0091]Un anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 o IL-23 incluye cualquier molécula que contenga proteína o péptido que comprenda al menos una porción de una molécula de inmunoglobulina, como pero no limitado a, al menos una porción de unión a ligando (LBP), como pero no limitado a, una región determinante de complementariedad (CDR) de una cadena pesada o ligera o una porción de unión a ligando de la misma, una región variable de cadena pesada o ligera, una región framework (p. ej., FR1, FR2, FR3, FR4 o fragmento de la misma, que opcionalmente comprenda al menos una sustitución, inserción o deleción), una región constante de cadena pesada o ligera, (por ejemplo, que comprenda al menos una CH1, bisagra1, bisagra2, bisagra3, bisagra4, CH2, o CH3 o fragmento de la misma, que opcionalmente comprenda al menos una sustitución, inserción o deleción), o cualquier porción de la misma, que pueda incorporarse a un anticuerpo. Un anticuerpo puede incluir o derivarse de cualquier mamífero, como por ejemplo, pero sin limitarse a, un humano, un ratón, un conejo, una rata, un roedor, un primate, o cualquier combinación de los mismos, y similares.
[0092]Preferiblemente, el anticuerpo humano o fragmento de unión a antígeno se une a IL-12/IL-23p40 o IL-23 humana y, de este modo, neutraliza parcial o sustancialmente al menos una actividad biológica de la proteína. Un anticuerpo, o porción o variante especificada del mismo, que neutraliza parcial o preferiblemente sustancialmente al menos una actividad biológica de al menos una proteína o fragmento de IL-12/IL-23p40 o IL-23 puede unirse a la proteína o fragmento e inhibir así actividades mediadas a través de la unión de IL-12/IL-23p40 o IL-23 al receptor de IL-12 y/o IL-23 o a través de otros mecanismos dependientes o mediados por IL-12/IL-23p40 o IL-23. Como se utiliza en el presente documento, el término "anticuerpo neutralizante" se refiere a un anticuerpo que puede inhibir una actividad dependiente de IL-12/IL-23p40 o IL-23 en aproximadamente un 20-120%, preferiblemente en al menos aproximadamente un 10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100% o más dependiendo del ensayo. La capacidad de un anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 o IL-23 para inhibir una actividad dependiente de IL-12/IL-23p40 o IL-23 se evalúa preferentemente mediante al menos un ensayo adecuado de proteína o receptor de IL-12/IL-23p40 o IL-23, como se describe en el presente documento y/o como se conoce en la técnica. Un anticuerpo humano puede ser de cualquier clase (IgG, IgA, IgM, IgE, IgD, etc.) o isotipo y puede comprender una cadena ligera kappa o lambda. En una realización, el anticuerpo humano comprende una cadena pesada IgG o fragmento definido, por ejemplo, al menos uno de los isotipos, IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4 (por ejemplo, Y1, y2, y3, y4). Los anticuerpos de este tipo pueden prepararse empleando un ratón transgénico u otro mamífero no humano trangénico que comprenda al menos un transgén de cadena ligera humana (por ejemplo, IgG, IgA e IgM) como se describe en el presente documento y/o como se conoce en la técnica. En otra realización, el anticuerpo humano anti-IL-23 comprende una cadena pesada IgG1 y una cadena ligera IgG1.
[0093]Un anticuerpo se une al menos a un epítopo especificado específico de al menos una proteína, subunidad, fragmento o porción de IL-12/IL-23p40 o IL-23 o cualquier combinación de las mismas. El al menos un epítopo puede comprender al menos una región de unión a anticuerpos que comprenda al menos una porción de la proteína, cuyo epítopo esté comprendido preferentemente en al menos una porción extracelular, soluble, hidrofílica, externa o citoplasmática de la proteína.
[0094]Generalmente, el anticuerpo humano o fragmento de unión a antígeno comprenderá una región de unión a antígeno que comprende al menos una región humana determinante de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3) o variante de al menos una región variable de cadena pesada y al menos una región humana determinante de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3) o variante de al menos una región variable de cadena ligera. Las secuencias CDR pueden derivarse de secuencias de la línea germinal humana o coincidir estrechamente con las secuencias de la línea germinal. Por ejemplo, se pueden utilizar los CDR de una biblioteca sintética derivada de los CDR originales no humanos. Estas CDR pueden formarse mediante la incorporación de sustituciones conservadoras a partir de la secuencia original no humana. En otra realización particular, el anticuerpo o la porción o variante de unión a antígeno puede tener una región de unión a antígeno que comprenda al menos una porción de al menos una CDR de cadena ligera (es decir, CDR1, CDR2 y/o CDR3) que tenga la secuencia de aminoácidos de las CDR 1, 2 y/o 3 correspondientes.
[0095]Tales anticuerpos pueden prepararse uniendo químicamente las diversas porciones (por ejemplo, CDR, armazón) del anticuerpo utilizando técnicas convencionales, preparando y expresando una (es decir, una o más) molécula de ácido nucleico que codifica el anticuerpo utilizando técnicas convencionales de tecnología de ADN recombinante o utilizando cualquier otro método adecuado.
[0096]El anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 para uso de la invención comprende una región variable de cadena pesada de la secuencia de aminoácidos de<s>E<q>ID N°:7 y una región variable de cadena ligera de la secuencia de aminoácidos de SEQ ID N°:8.
[0097]El anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 o IL-23 específico también puede comprender al menos una cadena pesada o ligera con una secuencia de aminoácidos definida. En otra realización preferida, el anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 o IL-23 comprende un anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 con una cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 85%, preferiblemente al menos 90%, más preferiblemente al menos 95%, y lo más preferiblemente 100% idéntica a la SEQ ID N°:10, y una región variable de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 85%, preferiblemente al menos 90%, más preferiblemente al menos 95%, y lo más preferiblemente 100% idéntica a la SEQ ID N°:11.
[0098]Preferiblemente, el anticuerpo anti-IL-12/23p40 es ustekinumab (STELARA®), que comprende una cadena pesada con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID N°: 10 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID N°: 11. Otros ejemplos de anticuerpos anti-IL12/23p40 incluyen, pero no se limitan a, Briakinumab (ABT-874, Abbott) y otros anticuerpos descritos en Patentes de EE.UU. N° 6,914,128, 7,247,711, 7700739).
[0099]La divulgación también se refiere a anticuerpos, fragmentos de unión a antígeno, cadenas de inmunoglobulina y CDR que comprenden aminoácidos en una secuencia que es sustancialmente la misma que una secuencia de aminoácidos descrita en el presente documento. Preferiblemente, dichos anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno y anticuerpos que comprenden dichas cadenas o CDR pueden unirse a IL-12/IL-23p40 o IL-23 humana con alta afinidad (por ejemplo, KD menor o igual a aproximadamente 10'9 M). Las secuencias de aminoácidos que son sustancialmente iguales a las secuencias aquí descritas incluyen secuencias que comprenden sustituciones conservadoras de aminoácidos, así como deleciones y/o inserciones de aminoácidos. Una sustitución conservadora de aminoácidos se refiere a la sustitución de un primer aminoácido por un segundo aminoácido que tiene propiedades químicas y/o físicas (por ejemplo, carga, estructura, polaridad, hidrofobicidad/hidrofilicidad) que son similares a las del primer aminoácido. Las sustituciones conservadoras incluyen, sin limitación, la sustitución de un aminoácido por otro dentro de los siguientes grupos lisina (K), arginina (R) e histidina (H); aspartato (D) y glutamato (E); asparagina (N), glutamina (Q), serina (S), treonina (T), tirosina (Y), K, R, H, D y E; alanina (A), valina (V), leucina (L), isoleucina (<i>), prolina (P), fenilalanina (F), triptófano (W), metionina (M), cisteína (C) y glicina (G); F, W e Y; C, S y T.
[0100]Los anticuerpos que se unen a IL-12/IL-23p40 o IL-23 humana y que comprenden una región variable de cadena pesada o ligera definida pueden prepararse utilizando métodos adecuados, como la visualización de fagos (Katsube, Y., et al., Int J Mol. Med, 1(5):863-868 (1998)) o métodos que emplean animales transgénicos, como se conoce en la técnica y/o como se describe en el presente documento. Por ejemplo, un ratón transgénico, que comprende un transgén de cadena pesada de inmunoglobulina humana reordenado funcionalmente y un transgén que comprende ADN de un locus de cadena ligera de inmunoglobulina humana que puede sufrir reordenamiento funcional, puede inmunizarse con IL-12/IL-23p40 o IL-23 humana o un fragmento de la misma para provocar la producción de anticuerpos. Si se desea, las células productoras de anticuerpos pueden aislarse y pueden prepararse hibridomas u otras células productoras de anticuerpos inmortalizadas como se describe en el presente documento y/o como se conoce en la técnica. Alternativamente, el anticuerpo, la porción especificada o la variante pueden expresarse utilizando el ácido nucleico codificante o una porción del mismo en una célula huésped adecuada.
[0101]Un anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 o IL-23 puede incluir una o más sustituciones, deleciones o adiciones de aminoácidos, ya sea a partir de mutaciones naturales o de manipulación humana, como se especifica en el presente documento.
[0102]El número de sustituciones de aminoácidos que haría un artesano experto depende de muchos factores, incluidos los descritos anteriormente. En términos generales, el número de sustituciones, inserciones o deleciones de aminoácidos para cualquier anticuerpo, fragmento o variante anti-IL-12/IL-23p40 o IL-23 dado no será superior a 40, 30, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, tal como 1-30 o cualquier intervalo o valor dentro del mismo, tal como se especifica en el presente documento.
[0103]Los aminoácidos en un anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 o IL-23 específico que son esenciales para la función pueden identificarse por métodos conocidos en la técnica, tales como mutagénesis dirigida al sitio o mutagénesis de exploración de alanina (por ejemplo, Ausubel, supra, Capítulos 8, 15; Cunningham y Wells, Science 244:1081-1085 (1989)). Este último procedimiento introduce mutaciones de una sola alanina en cada residuo de la molécula. A continuación, las moléculas mutantes resultantes se someten a pruebas de actividad biológica, como, por ejemplo, pero sin limitarse a ello, al menos una actividad neutralizante de IL-12/IL-23p40 o IL-23. Los sitios críticos para la unión de anticuerpos también pueden identificarse mediante análisis estructurales, como la cristalización, la resonancia magnética nuclear o el etiquetado por fotoafinidad (Smith, et al., J. Mol. Biol. 224:899-904 (1992) y de Vos, et al., Science 255:306-312 (1992)).
[0104]Los anticuerpos anti-IL-12/IL-23p40 o IL-23 pueden incluir, pero no se limitan a, al menos una porción, secuencia o combinación seleccionada de 5 a todos los aminoácidos contiguos de al menos una de las SEQ ID N° 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, u 11.
[0105]Los anticuerpos IL-12/IL-23p40 o IL-23 o porciones o variantes especificadas pueden incluir, pero no se limitan a, al menos una porción, secuencia o combinación seleccionada de al menos 3-5 aminoácidos contiguos de las SEQ ID N° anteriores; 5-17 aminoácidos contiguos de la SEQ ID N° anterior, 5-10 aminoácidos contiguos de las SEQ ID N° anterior, 5-11 aminoácidos contiguos de las SEQ ID N° anteriores, 5-7 aminoácidos contiguos de las SEQ ID N° anteriores; 5-9 aminoácidos contiguos de las SEQ ID N° anteriores.
[0106]Un anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 o IL-23 puede además comprender opcionalmente un polipéptido de al menos uno de 70-100% de 5, 17, 10, 11, 7, 9, 119, 108, 449, o 214 aminoácidos contiguos de las Se Q ID N° anteriores. La secuencia de aminoácidos de una cadena de inmunoglobulina, o parte de la misma (por ejemplo, región variable, CDR) puede tener una identidad de aproximadamente el 70-100% (por ejemplo, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 o cualquier intervalo o valor de los mismos) con la secuencia de aminoácidos de la cadena correspondiente de al menos una de las SEQ ID N° anteriores. Por ejemplo, la secuencia de aminoácidos de una región variable de cadena ligera puede compararse con la secuencia de las SEQ ID N° anteriores, o la secuencia de aminoácidos de una CDR3 de cadena pesada puede compararse con las SEQ ID N° anteriores. Preferiblemente, se determina una identidad de aminoácidos del 70-100% (es decir, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 o cualquier rango o valor dentro del mismo) utilizando un algoritmo informático adecuado, como se conoce en la técnica.
[0107]"Identidad", como se conoce en la técnica, es una relación entre dos o más secuencias polipeptídicas o dos o más secuencias polinucleotídicas, determinada mediante la comparación de las secuencias. En la técnica, por "identidad" también se entiende el grado de parentesco de secuencia entre secuencias polipeptídicas o polinucleotídicas, determinado por la correspondencia entre cadenas de dichas secuencias. La "identidad" y la "similitud" pueden calcularse fácilmente mediante métodos conocidos, incluidos, entre otros, los descritos en Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, Nueva York, 1988; Biocomputing:Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, Nueva York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; and Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991; and Carillo, H., and Lipman, D., Siam J. Applied Math., 48:1073 (1988). Además, los valores del porcentaje de identidad pueden obtenerse a partir de alineaciones de secuencias de aminoácidos y nucleótidos generadas utilizando la configuración predeterminada del componente AlignX de Vector NTI Suite 8.0 (Informax, Frederick, MD).
[0108]Los métodos preferidos para determinar la identidad están diseñados para dar la mayor coincidencia entre las secuencias probadas. Los métodos para determinar la identidad y la similitud están codificados en programas informáticos a disposición del público. Entre los métodos de programas informáticos preferidos para determinar la identidad y la similitud entre dos secuencias se incluyen, entre otros, el paquete de programas GCG (Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research 12(1): 387 (1984)), BLASTP, BLASTN, and FASTA (Atschul, S. F. et al., J. Molec. Biol.
215:403-410 (1990)). El programa BlAST X está disponible públicamente en el NCBI y otras fuentes (BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBINLM NIH Bethesda, Md. 20894: Altschul, S., et al., J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990). El conocido algoritmo de Smith Waterman también puede utilizarse para determinar la identidad.
[0109]Se proporcionan secuencias de regiones variables de cadena pesada y cadena ligera ejemplares y porciones de las mismas en las SEQ ID N° anteriores.
[0110]Como apreciarán los expertos, la presente invención incluye al menos un anticuerpo biológicamente activo de la presente invención. Los anticuerpos biológicamente activos tienen una actividad específica de al menos el 20%, 30% o 40% y, preferiblemente, de al menos el 50%, 60% o 70% y, más preferiblemente, de al menos el 80%, 90% o 95%-100% o más (incluyendo, sin limitación, hasta 10 veces la actividad específica) de la del anticuerpo nativo (no sintético), endógeno o relacionado y conocido. Los métodos de ensayo y cuantificación de medidas de actividad enzimática y especificidad de sustrato son bien conocidos por los expertos en la materia.
[0111]En otro aspecto, la invención se refiere a anticuerpos humanos y fragmentos de unión a antígeno, tal como se definen en las reivindicaciones, que se modifican mediante la unión covalente de una fracción orgánica. Dicha modificación puede producir un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno con propiedades farmacocinéticas mejoradas (por ejemplo, mayor semivida sérica in vivo). La fracción orgánica puede ser un grupo polimérico hidrófilo lineal o ramificado, un grupo ácido graso o un grupo éster de ácido graso. En realizaciones particulares, el grupo polimérico hidrófilo puede tener un peso molecular de aproximadamente 800 a aproximadamente 120.000 Daltons y puede ser un polialcano glicol (por ejemplo, polietilenglicol [PEG], polipropilenglicol [PPG]), polímero de carbohidrato, polímero de aminoácido o polivinilpirolidona, y el grupo de ácido graso o éster de ácido graso puede comprender de aproximadamente ocho a aproximadamente cuarenta átomos de carbono.
[0112]Los anticuerpos modificados y los fragmentos de unión a antígeno pueden comprender una o más moléculas orgánicas unidas covalentemente, directa o indirectamente, al anticuerpo. Cada fracción orgánica que se une a un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de la invención puede ser independientemente un grupo polimérico hidrófilo, un grupo de ácido graso o un grupo de éster de ácido graso. Tal y como se utiliza aquí, el término "ácido graso" abarca los ácidos mono-carboxílicos y los ácidos di-carboxílicos. Un "grupo polimérico hidrófilo", tal como se utiliza el término en el presente documento, se refiere a un polímero orgánico que es más soluble en agua que en octano. Por ejemplo, la polilisina es más soluble en agua que en octano. Así pues, la invención abarca un anticuerpo modificado mediante la unión covalente de polilisina. Los polímeros hidrófilos adecuados para modificar los anticuerpos de la invención pueden ser lineales o ramificados e incluyen, por ejemplo, glicoles de polialcano (por ejemplo, PEG, monometoxi-polietilenglicol (mPEG), PPG y similares), hidratos de carbono (por ejemplo, dextrano, celulosa, oligosacáridos, polisacáridos y similares), polímeros de aminoácidos hidrófilos (por ejemplo, polilisina, poliarginina, poliaspartato y similares), óxidos de polialcano (por ejemplo, óxido de polietileno, óxido de polipropileno y similares) y polivinilpirolidona. Preferiblemente, el polímero hidrófilo que modifica el anticuerpo de la invención tiene un peso molecular de aproximadamente 800 a aproximadamente 150.000 Daltons como entidad molecular separada. Por ejemplo, pueden utilizarse PEG5000 y PEG20.000, donde el subíndice es el peso molecular medio del polímero en Daltons. El grupo polimérico hidrófilo puede estar sustituido con uno a unos seis grupos alquilo, ácido graso o éster de ácido graso. Los polímeros hidrófilos sustituidos con un ácido graso o un grupo éster de ácido graso pueden prepararse empleando métodos adecuados. Por ejemplo, un polímero que comprende un grupo amina puede acoplarse a un carboxilato del ácido graso o éster del ácido graso, y un carboxilato activado (por ejemplo, activado con N, N-carbonil diimidazol) en un ácido graso o éster del ácido graso puede acoplarse a un grupo hidroxilo en un polímero.
[0113]Los ácidos grasos y ésteres de ácidos grasos adecuados para modificar anticuerpos de la invención pueden ser saturados o pueden contener una o más unidades de insaturación. Los ácidos grasos que son adecuados para modificar anticuerpos de la invención incluyen, por ejemplo, n-dodecanoato (C12, laurato), n-tetradecanoato (C14, miristato), n-octadecanoato (C18, estearato), n-eicosanoato (C20, araquidato), n-docosanoato (C22, behenato), ntriacontanoato (C30), n-tetracontanoato (C40), cis-A9-octadecanoato (C18, oleato), todos cis-A5,8,11,14-eicosatetraenoato (C20, araquidonato), ácido octanedioico, ácido tetradecanedioico, ácido octadecanedioico, ácido docosanedioico y similares. Los ésteres de ácidos grasos adecuados incluyen monoésteres de ácidos dicarboxílicos que comprenden un grupo alquilo inferior lineal o ramificado. El grupo alquilo inferior puede comprender de uno a unos doce átomos de carbono, preferiblemente de uno a unos seis.
[0114]Los anticuerpos humanos modificados y los fragmentos de unión a antígeno pueden prepararse utilizando métodos adecuados, como por reacción con uno o más agentes modificadores. Un "agente modificador", tal como se utiliza el término en el presente documento, se refiere a un grupo orgánico adecuado (por ejemplo, un polímero hidrófilo, un ácido graso, un éster de ácido graso) que comprende un grupo activador. Un "grupo activador" es una fracción química o grupo funcional que, en condiciones adecuadas, puede reaccionar con un segundo grupo químico, formando así un enlace covalente entre el agente modificador y el segundo grupo químico. Por ejemplo, los grupos activadores amino-reactivos incluyen grupos electrófilos, como tosilato, mesilato, halo (cloro, bromo, fluoro, yodo), ésteres de N-hidroxisuccinimidilo (NHS), y similares. Los grupos activadores que pueden reaccionar con tioles incluyen, por ejemplo, maleimida, yodoacetilo, acrilolilo, disulfuros de piridilo, tiol de ácido 5-tiol-2-nitrobenzoico (TNB-tiol), y similares. Un grupo funcional aldehído puede acoplarse a moléculas que contengan amina o hidrazida, y un grupo azida puede reaccionar con un grupo fósforo trivalente para formar enlaces fosforamidato o fosforimida. Los métodos adecuados para introducir grupos activadores en las moléculas son conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996)). Un grupo activador puede unirse directamente al grupo orgánico (por ejemplo, polímero hidrófilo, ácido graso, éster de ácido graso), o a través de una fracción de enlace, por ejemplo, un grupo divalente C1-C12 en el que uno o más átomos de carbono pueden sustituirse por un heteroátomo, como oxígeno, nitrógeno o azufre. Las moléculas enlazadoras adecuadas incluyen, por ejemplo, tetraetilenglicol, -(CH2)3-, -NH-(CH2)6-NH-, -(CH2)2-NH-y -CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH-NH-. Los agentes modificadores que comprenden una fracción enlazadora pueden producirse, por ejemplo, haciendo reaccionar una mono-Boc-alquildiamina (por ejemplo, mono-Boc-etilendiamina, mono-Boc-diaminohexano) con un ácido graso en presencia de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) para formar un enlace amida entre la amina libre y el carboxilato del ácido graso. El grupo protector Boc puede eliminarse del producto mediante tratamiento con ácido trifluoroacético (TFA) para exponer una amina primaria que puede acoplarse a otro carboxilato, tal como se ha descrito, o puede hacerse reaccionar con anhídrido maleico y ciclar el producto resultante para producir un derivado maleimido activado del ácido graso. (Véase, por ejemplo, Thompson, et al., WO 92/16221).
[0115]Los anticuerpos modificados pueden producirse haciendo reaccionar un anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno con un agente modificador. Por ejemplo, las moléculas orgánicas pueden unirse al anticuerpo de forma no específica al sitio empleando un agente modificador reactivo con aminas, por ejemplo, un éster NHS de PEG. Los anticuerpos humanos modificados o los fragmentos de unión a antígeno también pueden prepararse reduciendo los enlaces disulfuro (por ejemplo, los enlaces disulfuro intracadena) de un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno. A continuación, el anticuerpo reducido o el fragmento de unión a antígeno puede hacerse reaccionar con un agente modificador tiol-reactivo para producir el anticuerpo modificado de la invención. Los anticuerpos humanos modificados y los fragmentos de unión a antígeno que comprenden una fracción orgánica unida a sitios específicos de un anticuerpo de la presente invención pueden prepararse utilizando métodos adecuados, como la proteólisis inversa (Fisch et al., Bioconjugate Chem: 147-153 (1992); Werlen et al., Bioconjugate Chem., 5:411-417 (1994); Kumaran et al., Protein Sci. 6(10):2233-2241 (1997); Itoh et al., Bioorg. Chem., 24(1): 59-68 (1996); Capellas et al., Biotechnol. Bioeng., 56(4):456-463 (1997)), y los métodos descritos en Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996).
[0116]El método de la presente invención también utiliza una composición de anticuerpos anti-IL-12/IL-23p40 o IL-23 que comprende al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis o más anticuerpos anti-IL-12/IL-23p40 o IL-23 de los mismos, como se describe en el presente documento y/o como se conoce en la técnica que se proporcionan en una composición, mezcla o forma no natural. Dichas composiciones comprenden composiciones no naturales que comprenden al menos una o dos variantes de longitud completa, C- y/o N-terminal suprimida, dominios, fragmentos, o variantes especificadas, de la secuencia de aminoácidos del anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 o IL-23 seleccionada del grupo que consiste en el 70-100% de los aminoácidos contiguos de los NO SEQ ID anteriores, o fragmentos, dominios o variantes especificados de los mismos. Las composiciones preferidas de anticuerpos anti-IL-12/IL-23p40 o IL-23 incluyen al menos una o dos longitudes completas, fragmentos, dominios o variantes como al menos una CDR o LBP que contienen porciones de la secuencia de anticuerpos anti-IL-12/IL-23p40 o IL-23 descrita en el presente documento, por ejemplo, 70-100% de las SEQ ID N° anteriores, o fragmentos, dominios o variantes especificados de los mismos. Otras composiciones preferidas comprenden, por ejemplo, 40-99% de al menos uno de 70-100% de las SEQ ID N° anteriores, etc., o fragmentos, dominios o variantes especificados de los mismos. Dichos porcentajes de composición son en peso, volumen, concentración, molaridad o molalidad como soluciones líquidas o secas, mezclas, suspensión, emulsiones, partículas, polvo o coloides, como se conoce en la técnica o como se describe en el presente documento.
Composiciones de anticuerpos con otros principios activos terapéuticos
[0117]Las composiciones de anticuerpos usadas en el método de la invención pueden comprender opcionalmente además una cantidad eficaz de al menos un compuesto o proteína seleccionado de al menos uno de un fármaco antiinfeccioso, un fármaco para el sistema cardiovascular (CV), un fármaco para el sistema nervioso central (CNS), un fármaco para el sistema nervioso autónomo (ANS), un fármaco para el tracto respiratorio, un fármaco para el tracto gastrointestinal (GI), un fármaco hormonal, un fármaco para el equilibrio de fluidos o electrolitos, un fármaco hematológico, un antineoplásico, un fármaco inmunomodulador, un fármaco oftálmico, ótico o nasal, un fármaco tópico, un fármaco nutricional o similares. Dichos fármacos son bien conocidos en la técnica, incluidas las formulaciones, indicaciones, dosificación y administración de cada uno de los aquí presentados (véase, por ejemplo, Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21a edición, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001; Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ; Pharmcotherapy Handbook, Wells et al., ed., Appleton & Lange, Stamford, CT).
[0118]A modo de ejemplo de los fármacos que pueden combinarse con los anticuerpos para el método de la presente invención, el fármaco antiinfeccioso puede ser al menos uno seleccionado entre amebicidas o al menos un antiprotozoario, antihelmínticos, antifúngicos, antimaláricos, antituberculosos o al menos un antileprotico, aminoglucósidos, penicilinas, cefalosporinas, tetraciclinas, sulfonamidas, fluoroquinolonas, antivirales, antiinfecciosos macrólidos y antiinfecciosos varios. El fármaco hormonal puede ser al menos uno seleccionado entre corticosteroides, andrógenos o al menos un esteroide anabólico, estrógeno o al menos una progestina, gonadotropina, fármaco antidiabético o al menos un glucagón, hormona tiroidea, antagonista de la hormona tiroidea, hormona hipofisaria y fármaco similar a la paratiroides. La al menos una cefalosporina puede ser al menos una seleccionada entre cefaclor, cefadroxil, cefazolina sódica, cefdinir, clorhidrato de cefepime, cefixima, cefmetazol sódico, cefonicid sódico, cefoperazona sódica, cefotaxima sódica, cefotetan disódico, cefoxitina sódica, cefpodoxima proxetilo, cefprozilo, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima sódica, ceftriaxona sódica, cefuroxima axetilo, cefuroxima sódica, cefalexina clorhidrato, cefalexina monohidrato, cefradina y loracarbef.
[0119]El al menos un coricosteroide puede ser al menos uno seleccionado entre betametasona, acetato de betametasona o fosfato sódico de betametasona, fosfato sódico de betametasona, acetato de cortisona, dexametasona, acetato de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, acetato de fludrocortisona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, prednisolona, acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, tebutato de prednisolona, prednisona, triamcinolona, acetónido de triamcinolona y diacetato de triamcinolona. El al menos un andrógeno o esteroide anabólico puede ser al menos uno seleccionado entre danazol, fluoximesterona, metiltestosterona, decanoato de nandrolona, fenpropionato de nandrolona, testosterona, cipionato de testosterona, enantato de testosterona, propionato de testosterona y sistema transdérmico de testosterona.
[0120]El al menos un inmunosupresor puede ser al menos uno seleccionado entre azatioprina, basiliximab, ciclosporina, daclizumab, inmunoglobulina linfocitaria, muromonab-CD3, mofetil micofenolato, clorhidrato de mofetil micofenolato, sirolimus, 6-mercaptopurina, metotrexato, mizoribina y tacrolimus.
[0121]El al menos un antiinfeccioso local puede ser al menos uno seleccionado entre aciclovir, anfotericina B, crema de ácido azelaico, bacitracina, nitrato de butoconazol, fosfato de clindamicina, clotrimazol, nitrato de econazol, eritromicina, sulfato de gentamicina, ketoconazol, acetato de mafenida, metronidazol (tópico), nitrato de miconazol, mupirocina, clorhidrato de naftifina, sulfato de neomicina, nitrofurazona, nistatina, sulfadiazina de plata, clorhidrato de terbinafina, terconazol, clorhidrato de tetraciclina, tioconazol y tolnaftato. El al menos un escabicida o pediculicida puede ser al menos uno seleccionado entre crotamitón, lindano, permetrina y piretrinas. El al menos un corticosteroide tópico puede ser al menos uno seleccionado entre dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, propionato de clobetasol, desonida, desoximetasona, dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, diacetato de diflorasona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, flurandrenolida, propionato de fluticasona, halcionida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, furoato de mometasona y acetónido de triamcinolona. (Véanse, por ejemplo, las pp. 1098-1136 del Manual de medicamentos de enfermería de 2001).
[0122]Las composiciones de anticuerpos anti-IL-12/IL-23p40 o IL-23 pueden comprender además al menos una de cualquier cantidad adecuada y eficaz de una composición o composición farmacéutica que comprende al menos un anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 o IL-23 puesto en contacto o administrado a una célula, tejido, órgano, animal o sujeto que necesita tal modulación, tratamiento o terapia, comprendiendo opcionalmente además al menos uno seleccionado de al menos un antagonista de TNF (p. ej., pero no limitado a un antagonista químico o proteico del TNF, un anticuerpo o fragmento monoclonal o policlonal del TNF, un receptor soluble del TNF (p. ej., p55, p70 o p85) o fragmento, polipéptidos de fusión de los mismos, o una molécula pequeña antagonista del TNF, por ejemplo, proteína de unión al TNF I o II (TBP-1 o TBP-II), nerelimonmab, infliximab, eternacept, CDP-571, c Dp -870, afelimomab, lenercept, y similares), un antirreumático (por ejemplo, metotrexato, auranofina, aurotioglucosa, azatioprina, etanercept, tiomalato sódico de oro, sulfato de hidroxicloroquina, leflunomida, sulfasalzina), una inmunización, una inmunoglobulina, un inmunosupresor (por ejemplo, azatioprina, basiliximab, ciclosporina, daclizumab), una citocina o un antagonista de citocinas. Ejemplos no limitantes de tales citoquinas incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de IL-1 a IL-23 y otras (por ejemplo, IL-1, IL-2, etc.). Las dosis adecuadas son bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a edición, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000).
[0123]Los compuestos, composiciones o combinaciones de anticuerpos anti-IL-12/IL-23p40 utilizados en el método de la presente invención pueden comprender además al menos uno de cualquier auxiliar adecuado, tal como, pero no limitado a, diluyente, aglutinante, estabilizador, tampones, sales, disolventes lipofílicos, conservante, adyuvante o similares. Se prefieren auxiliares farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos no limitantes y los métodos de preparación de dichas soluciones estériles son bien conocidos en la técnica, como, por ejemplo, Gennaro, Ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (Easton, PA) 1990. Pueden seleccionarse habitualmente soportes farmacéuticamente aceptables que sean adecuados para el modo de administración, la solubilidad y/o la estabilidad de la composición anti-IL-12/IL-23p40, fragmento o variante, como es bien conocido en la técnica o como se describe en el presente documento.
[0124]Los excipientes y aditivos farmacéuticos útiles en la presente composición incluyen, pero no se limitan a, proteínas, péptidos, aminoácidos, lípidos y carbohidratos (p. ej., azúcares, incluidos monosacáridos, di-, tri-, tetra-, y oligosacáridos; azúcares derivados, como alditoles, ácidos aldónicos, azúcares esterificados y similares; y polisacáridos o polímeros de azúcar), que pueden estar presentes solos o en combinación, comprendiendo solos o en combinación 1-99,99% en peso o volumen. Entre los excipientes proteicos ejemplares se incluyen la albúmina sérica, como la albúmina sérica humana (HSA), la albúmina humana recombinante (rHA), la gelatina, la caseína y similares. Entre los componentes de aminoácidos/anticuerpos representativos, que también pueden funcionar como amortiguadores, se incluyen la alanina, la glicina, la arginina, la betaína, la histidina, el ácido glutámico, el ácido aspártico, la cisteína, la lisina, la leucina, la isoleucina, la valina, la metionina, la fenilalanina, el aspartamo y similares. Un aminoácido preferido es la glicina.
[0125]Los excipientes carbohidratos adecuados para su uso en la invención incluyen, por ejemplo, monosacáridos, tales como fructosa, maltosa, galactosa, glucosa, D-manosa, sorbosa y similares; disacáridos, tales como lactosa, sacarosa, trehalosa, celobiosa y similares; polisacáridos, como rafinosa, melezitosa, maltodextrinas, dextranos, almidones y similares; y alditoles, como manitol, xilitol, maltitol, lactitol, xilitol sorbitol (glucitol), mioinositol y similares. Los excipientes de carbohidratos preferidos para su uso en la presente invención son el manitol, la trehalosa y la rafinosa.
[0126]Las composiciones de anticuerpos anti-IL-12/IL-23p40 o IL-23 también pueden incluir un tampón o un agente de ajuste del pH; típicamente, el tampón es una sal preparada a partir de un ácido orgánico o una base. Los tampones representativos incluyen sales de ácidos orgánicos, como sales de ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido glucónico, ácido carbónico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido acético o ácido Itálico; Tris, clorhidrato de trometamina o tampones de fosfato. Los tampones preferidos para las presentes composiciones son las sales de ácidos orgánicos, como el citrato.
[0127]Además, las composiciones de anticuerpos anti-IL-12/IL-23p40 o IL-23 pueden incluir excipientes/aditivos poliméricos, tales como polivinilpirrolidonas, ficoles (un azúcar polimérico), dextratos (p. ej., ciclodextrinas, como la 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina), polietilenglicoles, agentes aromatizantes, agentes antimicrobianos, edulcorantes, antioxidantes, agentes antiestáticos, tensioactivos (p. ej., polisorbatos, como "TWEEN 20" y "TWEEN 80"), lípidos (p.
ej., fosfolípidos, ácidos grasos), esteroides (p. ej., colesterol) y agentes quelantes (p. ej., EDTA).
[0128]Estos y otros excipientes y/o aditivos farmacéuticos conocidos adecuados para su uso en las composiciones de anticuerpos, porciones o variantes anti-IL-12/IL-23p40 o IL-23 según la invención son conocidos en la técnica, por ejemplo, los enumerados en "Remington: The Science & Practice of Pharmacy," 19a ed., Williams & Williams, (1995), y en el "Physician's Desk Reference," 52a ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998). Los materiales portadores o excipientes preferidos son hidratos de carbono (por ejemplo, sacáridos y alditoles) y tampones (por ejemplo, citrato) o agentes poliméricos. Una molécula portadora ejemplar es el mucopolisacárido ácido hialurónico, que puede ser útil para la administración intraarticular.
Formulaciones
[0129]Como se ha indicado anteriormente, la invención proporciona formulaciones estables, que comprenden preferentemente un tampón fosfato con solución salina o una sal elegida, así como soluciones conservadas y formulaciones que contienen un conservante, así como formulaciones conservadas multiuso adecuadas para uso farmacéutico o veterinario, que comprenden al menos un anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40, como se define en la reivindicación 1, en una formulación farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones conservadas contienen al menos un conservante conocido u opcionalmente seleccionado del grupo formado por al menos un fenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, clorocresol, alcohol bencílico, nitrito fenilmercúrico, fenoxietanol, formaldehído, clorobutanol, cloruro de magnesio (p. ej., hexahidrato), alquilparabeno (metilo, etilo, propilo, butilo y similares), cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, deshidroacetato de sodio y timerosal, o mezclas de los mismos en un diluyente acuoso. Puede utilizarse cualquier concentración o mezcla adecuada conocida en la técnica, como 0,001-5%, o cualquier intervalo o valor dentro del mismo, como, por ejemplo, pero sin limitarse a 0,001, 0,003, 0,005, 0,009, 0,01, 0,02, 0,03, 0,05, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,3, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, o cualquier rango o valor de los mismos. Los ejemplos no limitantes incluyen, sin conservante, 0,1-2% de m-cresol (por ejemplo, 0,2, 0,3. 0,4, 0,5, 0,9, 1,0%), 0,1-3% de alcohol bencílico (por ejemplo, 0,5, 0,9, 1,1, 1,5, 1,9, 2,0, 2,5%), 0,001-0,5% de timerosal (por ejemplo, 0,005, 0,01), 0,001-2 ,0% de fenol (por ejemplo, 0,05, 0,25, 0,28, 0,5, 0,9, 1,0%), 0,0005-1,0% alquilparabeno(s) (p. ej., 0,00075, 0,0009, 0,001, 0,002, 0,005, 0,0075, 0,009, 0,01, 0,02, 0,05, 0,075, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,5, 0,75, 0,9, 1,0%), y similares.
[0130]Como se ha indicado anteriormente, el método de la invención utiliza un artículo de fabricación, que comprende material de envasado y al menos un vial que comprende una solución de al menos un anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40, como se define en la reivindicación 1 , con los tampones y/o conservantes prescritos, opcionalmente en un diluyente acuoso, en el que dicho material de envasado comprende una etiqueta que indica que dicha solución puede conservarse durante un periodo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 54, 60, 66, 72 horas o mayor. La invención utiliza además un artículo de fabricación, que comprende material de envasado, un primer vial que comprende anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 liofilizado, como se define en la reivindicación 1, y un segundo vial que comprende un diluyente acuoso de tampón o conservante prescrito, en el que dicho material de envasado comprende una etiqueta que indica a un sujeto que reconstituya el anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40, como se define en la reivindicación 1 , en el diluyente acuoso para formar una solución que pueda mantenerse durante un periodo de veinticuatro horas o superior.
[0131]El anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 utilizado de acuerdo con la presente invención puede producirse por medios recombinantes, incluyendo a partir de células de mamífero o preparaciones transgénicas, o puede purificarse a partir de otras fuentes biológicas, como se describe en el presente documento o como se conoce en la técnica.
[0132]La gama del anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 incluye cantidades que producen tras la reconstitución, si en un sistema húmedo/seco, concentraciones de aproximadamente 1,0 pg/ml a aproximadamente 1000 mg/ml, aunque concentraciones inferiores y superiores son operables y dependen del vehículo de administración previsto, por ejemplo, las formulaciones en solución diferirán de los métodos de parche transdérmico, pulmonar, transmucoso u osmótico o microbomba.
[0133]Preferiblemente, el diluyente acuoso comprende opcionalmente un conservante farmacéuticamente aceptable. Los conservantes preferidos incluyen los seleccionados del grupo que consiste en fenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, clorocresol, alcohol bencílico, alquilparabeno (metilo, etilo, propilo, butilo y similares), cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, deshidroacetato de sodio y timerosal, o mezclas de los mismos. La concentración de conservante utilizada en la formulación es una concentración suficiente para producir un efecto antimicrobiano. Dichas concentraciones dependen del conservante seleccionado y son fácilmente determinables por el experto.
[0134]Otros excipientes, por ejemplo, agentes de isotonicidad, tampones, antioxidantes y potenciadores de la conservación, pueden añadirse opcional y preferentemente al diluyente. Se suele utilizar un agente de isotonicidad, como la glicerina, a concentraciones conocidas. Es preferible añadir un tampón fisiológicamente tolerado para mejorar el control del pH. Las formulaciones pueden cubrir una amplia gama de pHs, tales como desde aproximadamente pH 4 a aproximadamente pH 10, y rangos preferidos desde aproximadamente pH 5 a aproximadamente pH 9, y un rango más preferido de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 8,0. Preferiblemente, las formulaciones de la presente invención tienen un pH entre 6,8 y 7,8 aproximadamente. Los tampones preferidos incluyen tampones de fosfato, más preferentemente, fosfato sódico, en particular, solución tampón de fosfatos (PBS).
[0135]Otros aditivos, como solubilizantes farmacéuticamente aceptables como Tween 20 (monolaurato de polioxietileno (20) sorbitán), Tween 40 (monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitán), Tween 80 (monooleato de polioxietileno (20) sorbitán), Pluronic F68 (copolímeros en bloque de polioxipropileno polioxietileno) y PEG (polietilenglicol) o tensioactivos no iónicos, como polisorbato 20 u 80 o poloxámero 184 o 188, Pluronic®polyls,otros copolímeros en bloque y quelantes, como EDTA y EGTA, pueden añadirse opcionalmente a las formulaciones o composiciones para reducir la agregación. Estos aditivos son especialmente útiles si se utiliza una bomba o un recipiente de plástico para administrar la formulación. La presencia de tensioactivos farmacéuticamente aceptables mitiga la propensión de la proteína a agregarse.
[0136]Las formulaciones pueden prepararse mediante un proceso que comprende mezclar al menos un anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40, como se define en la reivindicación 1, y un conservante seleccionado del grupo que consiste en fenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, clorocresol, alcohol bencílico, alquilparabeno, (metilo, etilo, propilo, butilo y similares), cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, deshidroacetato de sodio y timerosal o mezclas de los mismos en un diluyente acuoso. La mezcla del al menos un anticuerpo específico anti-IL-12/IL-23p40 y el conservante en un diluyente acuoso se lleva a cabo mediante procedimientos convencionales de disolución y mezcla. Para preparar una formulación adecuada, por ejemplo, se combina una cantidad medida de al menos un anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 en solución tamponada con el conservante deseado en una solución tamponada en cantidades suficientes para proporcionar la proteína y el conservante en las concentraciones deseadas. Las variaciones de este proceso serían reconocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, el orden en que se añaden los componentes, si se utilizan aditivos adicionales, la temperatura y el pH a los que se prepara la formulación, son factores que pueden optimizarse para la concentración y los medios de administración utilizados.
[0137]Las formulaciones pueden proporcionarse a los sujetos como soluciones claras o como viales dobles que comprenden un vial de anticuerpo específico anti-IL-12/IL-23p40 liofilizado, como se define en la reivindicación 1, que se reconstituye con un segundo vial que contiene agua, un conservante y/o excipientes, preferiblemente, un tampón fosfato y/o solución salina y una sal elegida, en un diluyente acuoso. Tanto un vial de solución única como un vial doble que requiera reconstitución pueden reutilizarse varias veces y pueden bastar para uno o varios ciclos de tratamiento del sujeto, por lo que pueden proporcionar un régimen de tratamiento más cómodo que el disponible actualmente.
[0138]Los presentes artículos de fabricación son útiles para la administración durante un período que va de inmediato a veinticuatro horas o más. Por consiguiente, los artículos de fabricación reivindicados en la actualidad ofrecen ventajas significativas al sujeto. Las formulaciones de la invención pueden, opcionalmente, almacenarse de forma segura a temperaturas de entre 2°C y 40°C y retener la actividad biológica de la proteína durante largos periodos de tiempo, permitiendo así que la etiqueta del envase indique que la solución puede conservarse y/o utilizarse durante un periodo de 6, 12, 18, 24, 36, 48, 72 o 96 horas o superior. Si se utiliza diluyente conservado, dicha etiqueta puede incluir el uso hasta 1-12 meses, medio, año y medio y/o dos años.
[0139]Las soluciones de anticuerpo específico anti-IL-12/IL-23p40, tal como se definen en la reivindicación 1, pueden prepararse mediante un proceso que comprende mezclar al menos un anticuerpo en un diluyente acuoso. La mezcla se lleva a cabo mediante procedimientos convencionales de disolución y mezcla. Para preparar un diluyente adecuado, por ejemplo, se combina una cantidad medida de al menos un anticuerpo en agua o tampón en cantidades suficientes para proporcionar la proteína y, opcionalmente, un conservante o tampón en las concentraciones deseadas. Las variaciones de este proceso serían reconocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, el orden en que se añaden los componentes, si se utilizan aditivos adicionales, la temperatura y el pH a los que se prepara la formulación, son factores que pueden optimizarse para la concentración y los medios de administración utilizados.
[0140]Los productos reivindicados pueden proporcionarse a los sujetos como soluciones claras o como viales dobles que comprenden un vial de al menos un anticuerpo específico anti-IL-12/IL-23p40 liofilizado, como se define en la reivindicación 1, que se reconstituye con un segundo vial que contiene el diluyente acuoso. Tanto un vial de solución única como un vial doble que requiera reconstitución pueden reutilizarse varias veces y pueden bastar para uno o varios ciclos de tratamiento del sujeto, por lo que proporcionan un régimen de tratamiento más cómodo que el disponible actualmente.
[0141]Los productos pueden proporcionarse indirectamente a los sujetos proporcionando a farmacias, clínicas u otras instituciones e instalaciones similares, soluciones claras o viales duales que comprenden un vial de al menos un anticuerpo específico anti-IL-12/IL-23p40 liofilizado, como se define en la reivindicación 1, que se reconstituye con un segundo vial que contiene el diluyente acuoso. La solución clara en este caso puede ser de hasta un litro o incluso mayor en tamaño, proporcionando un gran depósito del que porciones más pequeñas de la solución de al menos un anticuerpo pueden ser recuperadas una o múltiples veces para su transferencia a viales más pequeños y proporcionadas por la farmacia o clínica a sus clientes y/o sujetos.
[0142]Los dispositivos reconocidos que comprenden sistemas de vial único incluyen dispositivos pluma-inyector para la administración de una solución, como BD Pens, BD Autojector®, Humaject®, NovoPen®, B-D®Pen, AutoPen®, and OptiPen®, GenotropinPen®, Genotronorm Pen®, Humatro Pen®, Reco-Pen®, Roferon Pen®, Biojector®, Iject®, J-tip Needle-Free Injector®, Intraject®, Medi-Ject®, Smartject® por ej., fabricados o desarrollados por Becton Dickensen (Franklin Lakes, NJ, www.bectondickenson.com), Disetronic (Burgdorf, Suiza, www.disetronic.com; Bioject, Portland, Oregón (www.bioject.com); National Medical Products, Weston Medical (Peterborough, Reino Unido, www.westonmedical.com), Medi-Ject Corp (Minneapolis, MN, www.mediject.com), y otros dispositivos similares. Los dispositivos reconocidos que comprenden un sistema de doble vial incluyen aquellos sistemas de pluma-inyector para reconstituir un fármaco liofilizado en un cartucho para la administración de la solución reconstituida, como el HumatroPen®. Ejemplos de otros dispositivos adecuados son las jeringas precargadas, los autoinyectores, los inyectores sin aguja y los equipos de infusión intravenosa sin aguja.
[0143]Los productos pueden incluir material de envasado. El material de envasado proporciona, además de la información exigida por los organismos reguladores, las condiciones en las que puede utilizarse el producto. El material de envasado proporciona instrucciones al sujeto, según corresponda, para reconstituir el al menos un anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40, según se define en la reivindicación 1, en el diluyente acuoso para formar una solución y utilizar la solución durante un periodo de 2-24 horas o superior para el producto de dos viales, húmedo/seco. Para el vial único, el producto en solución, la jeringa precargada o el autoinyector, la etiqueta indica que dicha solución puede utilizarse durante un periodo de 2 a 24 horas o superior. Los productos son útiles para uso farmacéutico humano.
[0144]Las formulaciones utilizadas en el método de la presente invención pueden prepararse mediante un proceso que comprende mezclar un anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40, como se define en la reivindicación 1, y un tampón seleccionado, preferiblemente, un tampón fosfato que contiene solución salina o una sal seleccionada. La mezcla del anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 y el tampón en un diluyente acuoso se realiza mediante procedimientos convencionales de disolución y mezcla. Para preparar una formulación adecuada, por ejemplo, se combina una cantidad medida de al menos un anticuerpo en agua o tampón con el agente tampón deseado en agua en cantidades suficientes para proporcionar la proteína y el tampón en las concentraciones deseadas. Las variaciones de este proceso serían reconocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, el orden en que se añaden los componentes, si se utilizan aditivos adicionales, la temperatura y el pH a los que se prepara la formulación, son factores que pueden optimizarse para la concentración y los medios de administración utilizados.
[0145]Los métodos de la divulgación proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden diversas formulaciones útiles y aceptables para su administración a un sujeto humano o animal. Dichas composiciones farmacéuticas se preparan utilizando agua en "estado estándar" como diluyente y métodos rutinarios bien conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, los componentes amortiguadores, como la histidina y el monoclorhidrato de histidina hidrato, pueden proporcionarse en primer lugar, seguidos de la adición de un volumen apropiado, no final, de diluyente de agua, sacarosa y polisorbato 80 en "estado estándar". A continuación, puede añadirse el anticuerpo aislado. Por último, el volumen de la composición farmacéutica se ajusta al volumen final deseado en condiciones de "estado estándar" utilizando agua como diluyente. Los expertos en la materia reconocerán otros métodos adecuados para la preparación de las composiciones farmacéuticas.
[0146]Las composiciones farmacéuticas pueden ser soluciones o suspensiones acuosas que comprendan la masa indicada de cada constituyente por unidad de volumen de agua o que tengan un pH indicado en "estado estándar". Tal como se utiliza aquí, el término "estado estándar" significa una temperatura de 25°C /- 2°C y una presión de 1 atmósfera. El término "estado estándar" no se utiliza en la técnica para referirse a un único conjunto de temperaturas o presiones reconocido en la técnica, sino que es un estado de referencia que especifica las temperaturas y la presión que deben utilizarse para describir una solución o suspensión con una composición particular en las condiciones del "estado estándar" de referencia. Esto se debe a que el volumen de una solución es, en parte, función de la temperatura y la presión. Los expertos en la materia reconocerán que las composiciones farmacéuticas equivalentes a las aquí divulgadas pueden producirse a otras temperaturas y presiones. Si tales composiciones farmacéuticas son equivalentes a las aquí divulgadas debe determinarse en las condiciones de "estado estándar" definidas anteriormente (por ejemplo, 25°C /- 2°C y una presión de 1 atmósfera).
[0147]Es importante destacar que dichas composiciones farmacéuticas pueden contener masas de componentes "alrededor" de un cierto valor (por ejemplo, "alrededor de 0,53 mg de L-histidina") por unidad de volumen de la composición farmacéutica o tener valores de pH alrededor de un cierto valor. Una masa de componente presente en una composición farmacéutica o un valor de pH es "aproximadamente" un valor numérico dado si el anticuerpo aislado presente en la composición farmacéutica es capaz de unirse a una cadena peptídica mientras el anticuerpo aislado está presente en la composición farmacéutica o después de que el anticuerpo aislado se haya retirado de la composición farmacéutica (por ejemplo, por dilución). Dicho de otro modo, un valor, como el valor de masa de un componente o el valor de pH, es "aproximadamente" un valor numérico determinado cuando la actividad de unión del anticuerpo aislado se mantiene y es detectable después de colocar el anticuerpo aislado en la composición farmacéutica.
[0148]El análisis de unión competitiva se realiza para determinar si los mAbs específicos de IL-12/IL-23p40 o IL-23 se unen a epítopos similares o diferentes y/o compiten entre sí. Los Abs se recubren individualmente en placas ELISA.
Se añaden mAbs competidores, seguidos de la adición de hrIL-12 o IL-23 biotinilados. Para el control positivo, puede utilizarse el mismo mAb de recubrimiento que el mAb competidor ("autocompetición"). La unión de IL-12/IL-23p40 o IL-23 se detecta utilizando estreptavidina. Estos resultados demuestran si los mAbs reconocen epítopos similares o parcialmente solapados en IL-12/IL-23p40 o IL-23.
[0149]En una realización de las composiciones farmacéuticas, la concentración de anticuerpo aislado es de aproximadamente 77 a aproximadamente 104 mg por ml de la composición farmacéutica. En otra realización de las composiciones farmacéuticas, el pH es de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 6,5.
[0150]Las formulaciones estables o conservadas pueden proporcionarse a los sujetos como soluciones transparentes o como viales dobles que comprenden un vial de al menos un anti-IL-12/IL-23p40 liofilizado que se reconstituye con un segundo vial que contiene un conservante o tampón y excipientes en un diluyente acuoso. Tanto un vial de solución única como un vial doble que requiera reconstitución pueden reutilizarse varias veces y pueden bastar para uno o varios ciclos de tratamiento del sujeto, por lo que proporcionan un régimen de tratamiento más cómodo que el disponible actualmente.
[0151]Otras formulaciones o métodos de estabilización del anti-IL-12/IL-23p40 pueden dar lugar a una solución distinta de una solución clara de polvo liofilizado que comprende el anticuerpo. Entre las soluciones no transparentes se encuentran las formulaciones que comprenden suspensiones particuladas, siendo dichas partículas una composición que contiene el anti-IL-12/IL-23p40 en una estructura de dimensión variable y conocida diversamente como microesfera, micropartícula, nanopartícula, nanosfera o liposoma. Tales formulaciones de partículas relativamente homogéneas, esencialmente esféricas, que contienen un agente activo pueden formarse poniendo en contacto una fase acuosa que contiene el agente activo y un polímero y una fase no acuosa seguida de la evaporación de la fase no acuosa para provocar la coalescencia de partículas de la fase acuosa como se enseña en 4,589,330. Las micropartículas porosas pueden prepararse utilizando una primera fase que contenga un agente activo y un polímero dispersos en un disolvente continuo y eliminando dicho disolvente de la suspensión mediante liofilización o dilución-extracción-precipitación como se enseña en 4,818,542. Los polímeros preferidos para tales preparaciones son copolímeros o polímeros naturales o sintéticos seleccionados del grupo que consiste en agar glelatina, almidón, arabinogalactano, albúmina, colágeno, ácido poliglicólico, aced poliláctico, glicolida-L(-) lactida poli(episiloncaprolactona, poli(épsilon-caprolactona-CO-ácido láctico), poli(épsilon-caprolactona-CO-ácido glicólico), poli(ácido phidroxi butírico), óxido de polietileno, polietileno, poli(alquil-2-cianoacrilato), poli(metacrilato de hidroxietilo), poliamidas, poli(aminoácidos), poli(2-hidroxietil DL-aspartamida), poli(éster urea), poli(L-fenilalanina/etilenglicol/1,6-diisocianatohexano) y poli(metacrilato de metilo). Los polímeros particularmente preferidos son los poliésteres, como el ácido poliglicólico, el aced poliláctico, la glicolida-L(-) lactida poli(episilon-caprolactona, poli(epsilon-caprolactona-CO-ácido láctico), y el poli(epsilon-caprolactona-CO-ácido glicólico. Los disolventes útiles para disolver el polímero y/o el activo incluyen: agua, hexafluoroisopropanol, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, hexano, benceno o hexafluoroacetona sesquihidratada. El proceso de dispersión de la fase que contiene el activo con una segunda fase puede incluir forzar por presión dicha primera fase a través de un orificio en una boquilla para afectar a la formación de gotas.
[0152]Las formulaciones de polvo seco pueden ser el resultado de procesos distintos de la liofilización, como el secado por pulverización o la extracción de disolvente por evaporación o por precipitación de una composición cristalina seguida de uno o más pasos para eliminar el disolvente acuoso o no acuoso. La preparación de un preparado de anticuerpos secado por pulverización se enseña en. 6,019,968. Las composiciones en polvo seco a base de anticuerpos pueden producirse mediante el secado por pulverización de soluciones o lechadas del anticuerpo y, opcionalmente, excipientes, en un disolvente en condiciones que proporcionen un polvo seco respirable. Los disolventes pueden incluir compuestos polares, como el agua y el etanol, que pueden secarse fácilmente. La estabilidad de los anticuerpos puede mejorarse realizando los procedimientos de secado por pulverización en ausencia de oxígeno, por ejemplo bajo una manta de nitrógeno o utilizando nitrógeno como gas de secado. Otra formulación relativamente seca es una dispersión de una pluralidad de microestructuras perforadas dispersas en un medio de suspensión que típicamente comprende un propulsor de hidrofluoroalcano como se enseña en WO 9916419 . Las dispersiones estabilizadas pueden administrarse al pulmón de un sujeto mediante un inhalador dosificador. Buchi Ltd. o Niro Corp. fabrican equipos útiles para la fabricación comercial de medicamentos deshidratados por pulverización.
[0153]Un anti-IL-12/IL-23p40 en las formulaciones o soluciones estables o conservadas descritas en el presente documento, puede administrarse a un sujeto a través de una variedad de métodos de administración, incluyendo inyección SC o IM; transdérmica, pulmonar, transmucosa, implante, bomba osmótica, cartucho, microbomba u otros medios apreciados por el experto, como es bien conocido en la técnica.
Aplicaciones terapéuticas
[0154]Se divulga en el presente documento un método para modular o tratar la colitis ulcerosa, en una célula, tejido, órgano, animal o sujeto, como se conoce en la técnica o como se describe en el presente documento, por ejemplo, administrando o contactando la célula, tejido, órgano, animal o sujeto con una cantidad terapéutica eficaz de anticuerpo específico IL-12/IL-23p40.
[0155]Los métodos pueden comprender la administración de una cantidad eficaz de una composición o composición farmacéutica que comprende una IL-12/IL-23p40 a una célula, tejido, órgano, animal o sujeto que necesite dicha modulación, tratamiento o terapia. Dicho método puede comprender opcionalmente además la coadministración o terapia combinada para tratar dichas enfermedades o trastornos, en la que la administración de dicha al menos una IL-12/IL-23p40, porción especificada o variante de la misma, comprende además administrar, antes concurrentemente, y/o después, al menos uno seleccionado de entre al menos un antagonista del TNF (p. ej., pero no limitado a, un antagonista químico o proteico del TNF, un anticuerpo monoclonal o policlonal del TNF o un fragmento, un receptor soluble del TNF (p. ej., p55, p70 o p85) o un fragmento, polipéptidos de fusión de los mismos, o un antagonista del TNF de molécula pequeña, p. ej., proteína de unión al TNF I o II (TBP-1 o TBP-II), nerelimonmab, infliximab, eternacept (Enbrel™), adalimulab (Humira™), CDP-571, CDP-870, afelimomab, lenercept, y similares), un antirreumático (por ejemplo, metotrexato, auranofina, aurotioglucosa, azatioprina, tiomalato sódico de oro, sulfato de hidroxicloroquina, leflunomida, sulfasalzina), un relajante muscular, un narcótico, un antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) (por ejemplo, 5-aminosalicilato), un analgésico, un anestésico, un sedante, un anestésico local, un bloqueante neuromuscular, un antimicrobiano (por ejemplo, un aminoglucósido, un antifúngico, un antiparasitario, un antivírico, un carbapenem, una cefalosporina, una flurorquinolona, un macrólido, una penicilina, una sulfonamida, una tetraciclina, otro antimicrobiano), un antipsoriásico, un corticosteroide, un esteroide anabolizante, un agente relacionado con la diabetes, un mineral, un agente nutricional, un agente tiroideo, una vitamina, una hormona relacionada con el calcio, un antidiarreico, un antitusivo, un antiemético, un antiulceroso, un laxante, un anticoagulante, una eritropoyetina (por ejemplo, epoetina alfa), un filgrastim (por ejemplo, G-CSF, Neupogen), un sargramostim (GM-CSF, Leukine), una inmunización, una inmunoglobulina, un inmunosupresor (por ejemplo, basiliximab, ciclosporina, daclizumab), una hormona del crecimiento, un medicamento de sustitución hormonal, un modulador de los receptores de estrógenos, un midriático, un ciclopléjico, un agente alquilante, un antimetabolito, un inhibidor mitótico, un radiofármaco, un antidepresivo, un agente antimaníaco, un antipsicótico, un ansiolítico, un hipnótico, un simpaticomimético, un estimulante, donepezilo, tacrina, un medicamento para el asma, un agonista beta, un esteroide inhalado, un inhibidor de leucotrienos, una metilxantina, un cromolín, una epinefrina o análogo, dornasa alfa (Pulmozyme), una citocina o un antagonista de citocinas. Las dosis adecuadas son bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a edición, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000); Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21a edición, Springhouse Corp, Springhouse, PA, 2001; Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ.
Tratamientos Terapéuticos
[0156]El tratamiento de la colitis ulcerosa se ve afectado por la administración de una cantidad o dosificación eficaz de una composición anti-IL-12/23p40 en un sujeto que la necesita. La dosis administrada puede variar en función de factores conocidos, como las características farmacodinámicas del agente concreto y su modo y vía de administración; la edad, la salud y el peso del receptor; la naturaleza y el alcance de los síntomas, el tipo de tratamiento concurrente, la frecuencia del tratamiento y el efecto deseado. En algunos casos, para lograr la cantidad terapéutica deseada, puede ser necesario prever la administración repetida, es decir, administraciones individuales repetidas de una dosis particular controlada o medida, donde las administraciones individuales se repiten hasta que se logra la dosis o el efecto diario deseado.
[0157]En un régimen ejemplar para proporcionar un tratamiento seguro y eficaz de la UC gravemente activa en un sujeto que lo necesita, se administra por vía intravenosa al sujeto una dosis total de aproximadamente 130 mg de un anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 por administración. Por ejemplo, el volumen total de la composición administrada se ajusta adecuadamente para proporcionar al sujeto la dosis diana del anticuerpo a 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg o 180 mg por administración.
[0158]En otro régimen ejemplar para proporcionar un tratamiento seguro y eficaz de la UC gravemente activa en un sujeto que lo necesita, se administra por vía intravenosa al sujeto una dosis total de aproximadamente 6,0 mg/kg ± 1,5 mg/kg de un anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 por administración. Por ejemplo, el volumen total de la composición administrada se ajusta adecuadamente para proporcionar al sujeto la dosis diana del anticuerpo a 3,0 mg/kg, 3,5 mg/kg, 4,0 mg/kg, 4,5 mg/kg, 5,0 mg/kg, 5,5 mg/kg, 6,0 mg/kg, 6,5 mg/kg, 7,0 mg/kg, 7,5 mg/kg, 8,0 mg/kg, 8,5 mg/kg o 9,0 mg/kg de peso corporal del sujeto por administración.
[0159]La dosis total de un anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 que se administrará al sujeto por administración puede administrarse por infusión intravenosa durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a 180 minutos, preferiblemente de 60 minutos a 120 minutos, como 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 120 minutos, 150 minutos o 180 minutos.
[0160]En otro régimen ejemplar para proporcionar un tratamiento seguro y eficaz de la UC gravemente activa en un sujeto que lo necesita, se administra por vía subcutánea al sujeto una dosis total de aproximadamente 90 mg de un anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 por administración. Por ejemplo, el volumen total de la composición administrada se ajusta adecuadamente para proporcionar al sujeto la dosis diana del anticuerpo a 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg o 140 mg por administración. La dosis objetivo por administración puede administrarse en una única inyección subcutánea o en múltiples inyecciones subcutáneas, como 1, 2, 3, 4, 5 o más inyecciones subcutáneas.
[0161]La dosis total del anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 puede administrarse una vez al día, una vez a la semana, una vez al mes, una vez cada seis meses, etc. durante un periodo de un día, una semana, un mes, seis meses, 1 año, 2 años o más. Pueden administrarse múltiples administraciones del anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40, cada una a una dosis total de las descritas en el presente documento, a un sujeto que lo necesite.
[0162]Las formas de dosificación (composición) adecuadas para la administración interna contienen generalmente desde aproximadamente 0,001 miligramos hasta aproximadamente 500 miligramos de principio activo por unidad o envase.
[0163]Para la administración parenteral, el anticuerpo puede formularse como solución, suspensión, emulsión, partícula, polvo o polvo liofilizado en asociación, o suministrado por separado, con un vehículo parenteral farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de tales vehículos son el agua, la solución salina, la solución de Ringer, la solución de dextrosa y la albúmina de suero humano al 1-10%. También pueden utilizarse liposomas y vehículos no acuosos, como aceites fijos. El vehículo o polvo liofilizado puede contener aditivos que mantengan la isotonicidad (por ejemplo, cloruro sódico, manitol) y la estabilidad química (por ejemplo, tampones y conservantes). La formulación se esteriliza mediante técnicas conocidas o adecuadas.
[0164]Los soportes farmacéuticos adecuados se describen en la edición más reciente de Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, un texto de referencia estándar en este campo.
[0165]Muchos modos conocidos y desarrollados pueden usarse según la presente invención para administrar cantidades farmacéuticamente eficaces de un anticuerpo IL-12/IL-23p40, como se define en la reivindicación 1. Los anticuerpos IL-12/IL-23p40 de la presente invención pueden administrarse en un portador, como solución, emulsión, coloide o suspensión, o como polvo seco, utilizando cualquiera de una variedad de dispositivos y métodos adecuados para la administración por inhalación u otros modos descritos aquí dentro o conocidos en la técnica.
[0166]Las formulaciones para administración parenteral pueden contener como excipientes comunes agua estéril o solución salina, polialquilenglicoles, como el polietilenglicol, aceites de origen vegetal, naftalenos hidrogenados y similares. Las suspensiones acuosas u oleosas para inyección pueden prepararse utilizando un emulsionante o humectante apropiado y un agente de suspensión, según métodos conocidos. Los agentes inyectables pueden ser un agente diluyente no tóxico y no administrable oralmente, como una solución acuosa, una solución inyectable estéril o una suspensión en un disolvente. Como vehículo o disolvente utilizable, se admite el agua, la solución de Ringer, la solución salina isotónica, etc.; como disolvente ordinario o disolvente de suspensión, puede utilizarse aceite involátil estéril. Para estos fines, puede utilizarse cualquier tipo de aceite y ácido graso involátil, incluidos aceites o ácidos grasos naturales o sintéticos o semisintéticos; mono- o di- o tri-glicéridos naturales o sintéticos o semisintéticos. La administración parental es conocida en el arte e incluye, pero no se limita a, medios convencionales de inyecciones, un dispositivo de inyección sin aguja a presión de gas como se describe en Patentes de EE. UU. No. 5,851,198, y un dispositivo perforador láser como el descrito en Patentes de EE. UU. N° 5,839,446.
Entrega Alternativa
[0167]Un anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 puede administrarse por vía parenteral, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intrarticular, intrabronquial, intraabdominal, intracapsular, intracartilaginosa, intracavitaria, intracelial, intracerebelosa, intracerebroventricular, intracólica, intracervical, intragástrica, intrahepática, intramiocárdica, intraósea, intrapélvica, intrapericárdica, intraperitoneal, intrapleural, intraprostática, intrapulmonar, intrarrectal, intrarrenal, intrarretiniana, intraspinal, intrasinovial, intratorácica, intrauterina, intravesical, intralesional, en bolo, vaginal, rectal, bucal, sublingual, intranasal o transdérmica. Una composición de anticuerpos anti-IL-12/IL-23p40 puede prepararse para administración parenteral (subcutánea, intramuscular o intravenosa) o cualquier otra administración, en particular en forma de soluciones o suspensiones líquidas; para administración vaginal o rectal, en particular en formas semisólidas, como cremas y supositorios, aunque sin limitarse a ellos; para administración bucal o sublingual, como comprimidos o cápsulas, aunque sin limitarse a ellos; o por vía intranasal, como, aunque no exclusivamente, en forma de polvos, gotas nasales o aerosoles o determinados agentes; o por vía transdérmica, como, aunque no exclusivamente, en forma de gel, pomada, loción, suspensión o parche con potenciadores químicos como el dimetilsulfóxido para modificar la estructura de la piel o aumentar la concentración del fármaco en el parche transdérmico (Junginger, et al. En "Drug Permeation Enhancement;" Hsieh, D. S., Eds., pp. 59-90 (Marcel Dekker, Inc. New York 1994), o con agentes oxidantes que permiten la aplicación de formulaciones que contienen proteínas y péptidos sobre la piel ( WO 98/53847 ), o aplicaciones de campos eléctricos para crear vías de transporte transitorias, como la electroporación, o para aumentar la movilidad de fármacos cargados a través de la piel, como la iontoforesis, o la aplicación de ultrasonidos, como la sonoforesis ( Patentes de EE. UU. N°. 4,309,989 y 4,767,402 ).
[0168]Una vez descrita de forma general la invención, la misma se comprenderá más fácilmente haciendo referencia a los siguientes Ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustración y no pretenden ser limitativos. Otros detalles de la invención se ilustran mediante los siguientes Ejemplos no limitativos.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Estudio de inducción de ustekinumab en el tratamiento de la colitis ulcerosa en humanos
[0169]Se realizó el siguiente estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en hombres y mujeres adultos con colitis ulcerosa (UC) de moderada a gravemente activa: Estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos y multicéntrico para evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento de inducción y mantenimiento con ustekinumab en pacientes con colitis ulcerosa de moderada a gravemente activa.
Justificación general
[0170]Se realizó un estudio para evaluar la eficacia de la administración intravenosa (IV) de ustekinumab en sujetos con colitis ulcerosa de moderada a gravemente activa que mostraron una respuesta inadecuada o no toleraron la terapia convencional (corticosteroides o 6-mercaptopurina/azatioprina [6-MP/<a>Z<a>]) o biológica (antagonista del TNF y/o el antagonista de la integrina, vedolizumab). Los sujetos recibieron una dosis única de 130 mg, una dosis única intravenosa de 6 mg/kg o placebo en la semana 0. Los sujetos que no mostraron respuesta clínica en la semana 8 recibieron una dosis adicional IV o subcutánea (SC) en la semana 8.
Objetivos:
[0171]Los objetivos primarios del estudio incluían (1) evaluar la eficacia del ustekinumab para inducir la remisión clínica en sujetos con UC moderada a gravemente activa; y (2) evaluar la seguridad del ustekinumab IV en sujetos con UC moderada a gravemente activa.
[0172]Los objetivos secundarios del estudio incluían (1) evaluar la eficacia de ustekinumab IV para inducir la curación endoscópica (es decir mejora del aspecto endoscópico de la mucosa) en sujetos con UC de moderada a gravemente activa; (2) evaluar la eficacia de ustekinumab IV para inducir la respuesta clínica en sujetos con UC de moderada a gravemente activa; (3) evaluar el impacto de ustekinumab IV en la calidad de vida relacionada con la salud específica de la enfermedad; (4) evaluar la eficacia del tratamiento con ustekinumab en la cicatrización de la mucosa (es decir, cicatrización endoscópica y cicatrización histológica); (5) evaluar la eficacia de ustekinumab IV en la cicatrización de la mucosa (es decir, cicatrización endoscópica e histológica).(5) evaluar la eficacia del tratamiento de inducción con ustekinumab IV en función del estado de fracaso biológico; y (6) evaluar la farmacocinética (PK), inmunogenicidad y farmacodinámica (PD) del tratamiento de inducción con ustekinumab en sujetos con UC de moderada a gravemente activa, incluidos los cambios en la proteína C reactiva (CRP), la calprotectina fecal, la lactoferrina fecal y otros biomarcadores PD.
[0173]Los objetivos exploratorios del estudio incluían (1) evaluar la respuesta utilizando la puntuación Mayo sin la subpuntuación de la evaluación global del médico (PGA) y (2) evaluar el rendimiento de la puntuación de la Escala de Forma de las Heces de Bristol (BSFS).
Diseño Experimental
[0174]El programa de desarrollo de Fase 3 para ustekinumab comprendió 2 estudios separados, un estudio de inducción y un estudio de mantenimiento. En el estudio de inducción, los sujetos se asignaron aleatoriamente en la semana 0 a uno de los tres grupos de tratamiento: placebo, dosis baja de ustekinumab y dosis alta de ustekinumab. En la semana 8, todos los sujetos fueron evaluados para el criterio de valoración primario de remisión clínica y respuesta clínica. Los sujetos que alcanzaron una respuesta clínica en la semana 8 fueron elegibles para entrar en el estudio de mantenimiento. Los sujetos que no alcanzaron una respuesta clínica en la semana 8 recibieron una segunda dosis de ustekinumab en la semana 8 de tratamiento.
[0175]En la Semana 16, los sujetos que no lograron respuesta clínica en la Semana 8 fueron reevaluados en cuanto a la respuesta clínica. Los sujetos que alcanzaron la respuesta clínica en la semana 16 fueron elegibles para entrar en el estudio de mantenimiento. Los sujetos que no alcanzaron una respuesta clínica en la semana 16 no fueron elegibles para entrar en el estudio de mantenimiento y tuvieron una visita de seguimiento de seguridad aproximadamente 20 semanas después de su última dosis del agente del estudio (semana 8).
[0176]Los sujetos que respondieron clínicamente al ustekinumab IV durante la inducción constituyeron la población primaria del estudio de mantenimiento. El estudio de mantenimiento es un estudio aleatorizado de retirada diseñado para evaluar el tratamiento de mantenimiento con ustekinumab SC y está actualmente en curso.
Posología y administración
[0177]Los sujetos recibieron una dosis IV única de ustekinumab o placebo en la Semana 0 del estudio. Los anticuerpos del estudio de inducción con las dosis administradas son los siguientes:
Ustekinumab a dosis bajas y fijas de 130 mg.
Ustekinumab a una dosis alta, basada en el peso, de ~6 mg/kg:
Ustekinumab 260 mg (peso corporal <55 kg)
Ustekinumab 390 mg (peso corporal >55 kg pero <85 kg)
Ustekinumab 520 mg (peso corporal >85 kg)
[0178]Los sujetos que no presentaron una respuesta clínica recibieron una segunda dosis de ustekinumab en la Semana 8. Los anticuerpos del estudio con las segundas dosis administradas son los siguientes:
Los sujetos aleatorizados a placebo en la semana 0 recibieron 1 dosis de ustekinumab ~6 mg/kg IV placebo SC (para mantener el ciego) en la semana 8.
Los sujetos aleatorizados a ustekinumab en la semana 0 recibieron 1 dosis de ustekinumab 90 mg SC placebo IV (para mantener el ciego) en la semana 8.
Evaluaciones de seguridad
[0179]La seguridad se evaluó sobre la base de los AE y los resultados de las pruebas de laboratorio clínico (es decir, hematología y química sérica). Los acontecimientos adversos fueron comunicados voluntariamente por el sujeto o se obtuvieron mediante entrevistas no dirigidas a los sujetos en las visitas del estudio. Las evaluaciones de seguridad incluyeron las siguientes pruebas de laboratorio clínico:
Hematología: Hemoglobina (Hb), hematocrito, recuento de glóbulos rojos, recuento de glóbulos blancos (WBC) y plaquetas.
Química del suero: Sodio, potasio, cloruro, nitrógeno ureico en sangre (BUN), creatinina, aspartato aminotransferasa (AST), alanino aminotransferasa (ALT), bilirrubina total y directa, fosfatasa alcalina, calcio, fosfato, albúmina, proteínas totales.
Proyección: Serología para anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana, serología para anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC), serología para anticuerpos del virus de la hepatitis B (VHB), antígeno de superficie de la hepatitis B, anticuerpos de superficie del VHB (anti-HBs) y anticuerpos del núcleo del VHB (anti-HBc) totales, prueba QuantiFERON-TB Gold, embarazo (p gonadotropina coriónica humana [p-HCG]).
Farmacocinética
[0180]Las muestras de sangre para la medición de las concentraciones séricas de ustekinumab se recogieron en la semana 0 (antes y después de la infusión) y en las semanas 2, 4 y 8. Los análisis de las concentraciones séricas de ustekinumab se realizaron mediante un método validado de inmunoensayo electroquimioluminiscente (ECLIA) en la plataforma Meso Scale Discovery (MSD®) (Gaithersburg, MD, EE.UU.). La concentración cuantificable más baja en una muestra para el método ECLIA utilizando la plataforma MSD fue de 0,1688 pg/mL.
Inmunogenicidad
[0181]Los anticuerpos contra ustekinumab se evaluaron utilizando muestras de suero recogidas de todos los sujetos. Los análisis de anticuerpos frente a ustekinumab se realizaron mediante un inmunoensayo de electroquimioluminiscencia (ECLIA) validado y tolerante a fármacos, en el que se utilizó ustekinumab para capturar y detectar las respuestas inmunitarias inducidas frente a ustekinumab. Se determinaron los títulos de anticuerpos de todos los sujetos que presentaban anticuerpos contra ustekinumab y se determinó el estado de anticuerpos neutralizantes (Nab) de las muestras positivas a anticuerpos contra el fármaco.
Evaluación de la eficacia
[0182]Se recogieron evaluaciones de eficacia a lo largo del estudio. Para determinar la eficacia, se evaluaron la puntuación de Mayo y la puntuación parcial de Mayo, el Índice Endoscópico de Gravedad de la Colitis Ucerosa (UCEIS), la Escala de Heces de Bristol (BSFS), la proteína C reactiva (CTP), la lactoferrina fecal, la calprotectina fecal, el Cuestionario de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ), la Encuesta de Salud Breve de 36 ítems (SF-36) y el Cuestionario de Salud EuroQoL-5D. Los criterios de eficacia se definieron del siguiente modo:
Remisión clínica (envíos globales): Puntuación Mayo <2 puntos, sin subpuntuación individual > 1.
Remisión clínica (presentaciones en EE.UU.): número absoluto de deposiciones <3, subpuntuación de hemorragia rectal de 0 y subpuntuación de endoscopia de Mayo de 0 o 1.
Respuesta clínica: una disminución con respecto al valor basal de inducción en la puntuación Mayo de >30% y >3 puntos, con una disminución con respecto al valor basal en la subpuntuación de hemorragia rectal >1 o una subpuntuación de hemorragia rectal de 0 o 1.
Cicatrización endoscópica (es decir, mejora del aspecto endoscópico de la mucosa): Subpuntuación de la endoscopia Mayo de 0 o 1.
Curación histológica: se basa en la puntuación de Geboes y se define como 0 a <5% de neutrófilos en el epitelio y ausencia de destrucción de criptas, erosiones, ulceraciones o granulaciones.
Cicatrización de la mucosa: tanto cicatrización endoscópica como cicatrización histológica.
Enfermedad de la mucosa normal o inactiva: Subpuntuación de endoscopia Mayo de 0.
Remisión sintomática: Subpuntuación de frecuencia de deposiciones de Mayo de 0 o 1 y subpuntuación de hemorragia rectal de 0.
Normalización de la concentración de CRP: Concentración de CRP <3 mg/L.
Normalización de la concentración de lactoferrina fecal: concentración de lactoferrina fecal <7,24 pg/g. Normalización de la concentración de calprotectina fecal: concentración de calprotectina fecal <250 mg/kg. Respuesta de la puntuación Mayo modificada:
o Definición 1: una disminución de la puntuación Mayo modificada de >2 puntos y >35% y una disminución de la subpuntuación de hemorragia rectal de >1 o una subpuntuación de hemorragia rectal de 0 o 1.
o Definición 2: una disminución de la puntuación Mayo modificada de >2 puntos y >30% y una disminución de la hemorragia rectal de >1 o una puntuación de hemorragia rectal de 0 o 1.
Resultados de seguridad
[0183]Las dosis intravenosas de ustekinumab de ~6 mg/kg y 130 mg se toleraron bien en general, con un perfil de seguridad comparable al del placebo hasta la semana 8. De los 960 sujetos del conjunto de análisis de seguridad, se notificaron 1 o más AE emergentes del tratamiento hasta la semana 8 en el 50,0%, 41,4% y 48,0% de los sujetos de los grupos de ~6 mg/kg, 130 mg y placebo, respectivamente. Hasta la semana 8, se notificaron acontecimientos adversos graves (SAE) en el 3,1%, 3,7% y 6,6% de los sujetos de los grupos ~6 mg/kg, 130 mg y placebo, respectivamente.
[0184]Los AE dentro de 1 hora de infusión fueron 0.9%, 2.2% y 1.9% en los grupos ~6 mg/kg, 130 mg y placebo, respectivamente.
[0185]Las proporciones de sujetos con 1 o más infecciones fueron de 15,3%, 15,9% y 15,0% en los grupos de ~6 mg/kg, 130 mg y placebo, respectivamente. Se notificaron infecciones graves en el 0,3%, 0,6% y 1,3% de los sujetos de los grupos ~6 mg/kg, 130 mg y placebo, respectivamente.
Resultados farmacocinéticos
[0186]Se recogieron muestras de suero en la Semana 0 (preadministración), Semana 0 (1 h después de la administración, Semana 2, Semana 4 y Semana 8. A los sujetos aleatorizados al tratamiento con ustekinumab se les administró una única infusión IV de ustekinumab en una dosis escalonada en función del peso de ~6 mg/kg (es decir, 260 mg para sujetos con un peso corporal <55 kg, 390 mg para sujetos con un peso corporal >55 kg y <85 kg, o 520 mg para sujetos con un peso corporal >85 kg), o en una dosis fija de 130 mg. Teniendo en cuenta que el peso corporal medio de los sujetos del grupo de 130 mg era de 72 kg, la dosis de ustekinumab de 130 mg correspondía a ~2 mg/kg por kg. Así, de media, la exposición a ustekinumab en el grupo de ~6 mg/kg fue aproximadamente 3 veces superior a la del grupo de 130 mg. En consonancia con esta expectativa, tras una única administración IV de ustekinumab ~6 mg/kg o 130 mg, la mediana de las concentraciones séricas de ustekinumab fue aproximadamente proporcional a la dosis en todos los puntos temporales de muestreo hasta la semana 8. La mediana de las concentraciones séricas máximas de ustekinumab, que se observaron 1 hora después del final de la infusión en la semana 0, fue de 127,0 pg/mL y 43,16 pg/mL para los grupos de ~6 mg/kg y 130 mg, respectivamente. En la semana 8, el momento del criterio de valoración primario de la eficacia, la mediana de las concentraciones séricas de ustekinumab fue de 8,59 pg/mL y 2,51 pg/mL para los grupos de ~6 mg/kg y 130 mg, respectivamente.
[0187]Los sujetos que no presentaban respuesta clínica en la semana 8 tras la administración de placebo IV en la semana 0 recibieron ustekinumab ~6 mg/kg IV en la semana 8, mientras que los sujetos que no presentaban respuesta clínica en la semana 8 tras la administración de ustekinumab IV en la semana 0 recibieron ustekinumab 90 mg SC en la semana 8. Entre los sujetos que recibieron placebo IV en la semana 0 y que posteriormente recibieron ustekinumab ~6 mg/kg IV en la semana 8, la concentración sérica media de ustekinumab en la semana 16 (8 semanas después de la dosis de ustekinumab IV) fue ligeramente superior a la observada en la semana 8 (entre los sujetos que recibieron ustekinumab ~6 mg/kg IV en la semana 0 [10,51 pg/mL frente a 8,59 pg/mL, respectivamente]). Entre los sujetos que recibieron ustekinumab 90 mg SC en la semana 8 (tras su dosis inicial de ustekinumab IV en la semana 0), la concentración sérica media de ustekinumab en la semana 16 fue ligeramente superior en los sujetos que recibieron ustekinumab ~6 mg/kg IV en la semana 0 en comparación con los que recibieron ustekinumab 130 mg en la semana 0 (1,92 pg/mL frente a 1,59 pg/mL, respectivamente).
Resultados de inmunogenicidad
[0188]De los 635 sujetos en los grupos de ustekinumab con muestras apropiadas para la evaluación de anticuerpos contra ustekinumab, 4 (0,6%) sujetos dieron positivo para anticuerpos contra ustekinumab hasta la Semana 8. De estos 4 sujetos, 2 (50%) fueron positivos para NAbs.
[0189]De 822 sujetos que recibieron ustekinumab en cualquier momento hasta la semana 16, y que tenían muestras apropiadas para la evaluación de anticuerpos antifármaco (ADA), 18 sujetos (2,2%) fueron positivos para anticuerpos contra ustekinumab hasta la visita final de seguridad. De éstos, 4 de 15 sujetos (26,7%) fueron positivos para NAbs entre los evaluables para NAbs hasta la visita final de seguridad. Entre los sujetos que recibieron ustekinumab 90 mg SC en la semana 8, la incidencia de anticuerpos contra ustekinumab hasta la semana 16 fue numéricamente mayor en el grupo 130 mg IV ^ 90 mg SC en comparación con el grupo ~6 mg/kg IV ^ 90 mg SC (4,5% [6 de 132 sujetos] frente a 1 ,0% [1 de 101 sujetos]).
Resultados de eficacia
Remisión clínica en la semana 8 - Definición global
[0190]En la Semana 8, proporciones significativamente mayores de sujetos en los grupos de ~6 mg/kg y 130 mg alcanzaron la remisión clínica (15,5% y 15,6%, respectivamente) en comparación con los sujetos en el grupo placebo (5,3%; p<0,001 para ambas comparaciones; Tabla 1).
Tabla 1. Número de sujetos en remisión clínica (definición global) en la semana 8
Ustekinumab IV
Placebo IV 130 mg 5 mg/kg Combinado Conjunto de análisis de eficacia primaria 319 320 322 642 Semana 8 (N) 319 320 322 542 Sujetos en remisión clínica 17 (5.3 %) 50 (15.5 %) 50 (15.5 %) 100 (15.5 %) Diferencia de tratamiento ajustada 10.3 10,2 10.2
(IC de 97.5 %) (5.7, 14.9} (5.6, 14.8} (5.6P 13.9) valor p <0.001 <0.001 <0.001 N = cantidad de sujetos; IC = intervalo de confianza
Remisión clínica en la semana 8 - Definición US
[0191]En la Semana 8, proporciones significativamente mayores de sujetos en los grupos de ~6 mg/kg y 130 mg alcanzaron la remisión clínica (18,9% y 16,6%, respectivamente) en comparación con los sujetos en el grupo placebo (6,3%; p<0,001 para ambas comparaciones; Tabla 2).
Tabla 2. Número de sujetos en remisión clínica (definición estadounidense) en la semana 8
Ustekinumab IV
Placebo IV 130 mg 6 mg/kg Combinado Conjunto de análisis de eficacia primaria 319 320 322 642 Semana 8 (N) 319 320 322 642 Sujetos en remisión clínica 20 (6.3 %) 53(16.6%) 61 (18.9%) 114 (17.8 %) Diferencia de tratamiento ajustada 10.3 12.7 11.5 (IC de 97.5 %) (4.8, 15.8) (7.0, 18.4) (7.0, 16) valor p <0.001 <0.001 <0.001
N = cantidad de sujetos; IC = intervalo de confianza
Cicatrización endoscópica en la semana 8
[0192]En la semana 8, proporciones significativamente mayores de sujetos en los grupos de ~6 mg/kg y 130 mg alcanzaron la curación endoscópica (27,0% y 26,3%, respectivamente) en comparación con los sujetos en el grupo placebo (13,8%; p<0,001 para ambas comparaciones; Tabla 3).
Tabla 3. Número de sujetos con cicatrización endoscópica en la semana 8
Ustekinumab IV
Placebo IV 130 mg 6 mg/kg Combinado Conjunto de análisis de eficacia primaria 319 320 322 642 Semana 8 (N) 319 320 322 642 Sujetos con curación endoscópica 44(13.8%) 84 (26.3 %} 87 (27.0 %) 171 (26.6 %) Diferencia de tratamiento ajustada 12.4 13.3 12,8 (IC del 95 %) (6.5, 18,4) (7.3,19.3) (7.9, 17.8) (IC de 97.5 %) (5.2, 19.2) (6.4, 20,1) (7.2, 18.5) valor p <0.001 <0.001 <0.001 N = cantidad de sujetos; IC = intervalo de confianza
Respuesta clínica en la semana 8
[0193]En la semana 8, proporciones significativamente mayores de sujetos en los grupos de ~6 mg/kg y 130 mg lograron respuesta clínica (61,8% y 51,3%, respectivamente) en comparación con sujetos en el grupo placebo (31,3%; p<0,001 para ambas comparaciones; Tabla 4).
Tabla 4. Número de sujetos en respuesta clínica
Ustekinumab IV
Placebo IV 130 mg 6 mg/kg Combinado Conjunto de análisis de eficacia primaria 319 320 322 642 Semana 8 (N) 319 320 322 642 Sujetos en respuesta clínica 100 (31.3 %) 164(51.3%) 199 (61.8%) 363 (56.5 %) Diferencia de tratamiento ajustada 19.9 30.5 25.2 (IC del 95 %) (12.8, 27.3) (23.2, 37.8) (18.9, 31.5) (IC de 97.5 %) (11.4, 28.3) (22.2, 38.8) (18.0, 32.4) valor p <0.001 <0.001 <0.001 N = cantidad de sujetos; IC = intervalo de confianza
Cambio en la Puntuación Total del IBDQ en la Semana 8 con Respecto al Valor de Base
[0194]Al inicio del estudio, las puntuaciones medias del IBDQ fueron similares en todos los grupos de tratamiento. En la semana 8, la mediana de las mejoras desde el inicio en las puntuaciones del IBDQ fue significativamente mayor en los grupos de ~6 mg/kg y 130 mg (31,0 y 31,5, respectivamente) en comparación con el grupo placebo (10,0; p<0,001 para ambas comparaciones).
Remisión clínica en la semana 8
[0195]Cuando la remisión se evaluó como remisión clínica (definición global) con una subpuntuación de hemorragia rectal de 0 en la semana 8, las proporciones de sujetos que alcanzaron este criterio de valoración fueron casi idénticas a las observadas según el análisis de eficacia primario (definición global). Una proporción significativamente mayor de sujetos de los grupos de ~6 mg/kg y 130 mg alcanzaron este criterio de valoración (15,2% y 15,3%, respectivamente) en comparación con los sujetos del grupo placebo (5,3%; p<0,001 para ambas comparaciones). Remisión sintomática en la semana 8
[0196]En la semana 8, proporciones significativamente mayores de sujetos en los grupos de ~6 mg/kg y 130 mg alcanzaron la remisión sintomática (44,7% y 41,3%, respectivamente) en comparación con los sujetos del grupo placebo (22 ,6%; p<0,001 para ambas comparaciones).
Cicatrización histológica en la semana 8
[0197]La curación histológica se definió como 0 a <5% de neutrófilos en el epitelio y sin destrucción de criptas, erosiones, ulceraciones o granulaciones. En la semana 8, una proporción significativamente mayor de sujetos de los grupos de ~6 mg/kg y 130 mg alcanzaron la curación histológica (35,6% y 37,9%, respectivamente) en comparación con los sujetos del grupo placebo (21,9%; p<0,001 para ambas comparaciones).
Variación de la puntuación Mayo en la semana 8 con respecto al valor inicial
[0198]Al inicio, las puntuaciones medias de Mayo fueron las mismas en todos los grupos de tratamiento (8,9 para todos los grupos). En la semana 8, las disminuciones medias desde el inicio en las puntuaciones Mayo fueron significativamente mayores en los grupos de ~6 mg/kg y 130 mg (3,5 y 3,2, respectivamente) en comparación con el grupo placebo (1 ,8; p<0,001 para ambas comparaciones).
Cambio en la puntuación parcial de Mayo desde el inicio hasta la semana 8
[0199]Al inicio, las puntuaciones parciales medias de Mayo fueron las mismas en todos los grupos de tratamiento (6,2 para todos los grupos). Ya en la semana 2, y continuando en las visitas hasta la semana 8, los descensos medios en la puntuación parcial de Mayo fueron significativamente mayores en los grupos de ~6 mg/kg y 130 mg en comparación con el grupo placebo. En la Semana 2, las disminuciones medias desde el inicio en las puntuaciones parciales de Mayo fueron de 1,6 y 1,5, en los grupos de ~6 mg/kg y 130 mg, respectivamente, en comparación con 1,0 en el grupo placebo (p<0,001 para ambas comparaciones). En la semana 8, las disminuciones medias desde el inicio en las puntuaciones parciales de Mayo fueron de 2,9 y 2,6, en los grupos de ~6 mg/kg y 130 mg, respectivamente, en comparación con 1,5 en el grupo placebo (p<0,001 para ambas comparaciones).
Puntuación UCEIS en la 8a semana
[0200]La puntuación UCEIS proporciona una evaluación global de la gravedad endoscópica de la UC, basada en el patrón vascular de la mucosa, la hemorragia y la ulceración. La puntuación oscila entre 3 y 11. Una puntuación más alta indica una enfermedad más grave en la endoscopia. La puntuación UCEIS sólo se evaluó durante la lectura central del vídeo de la endoscopia.
[0201]Al inicio, las puntuaciones medias de UCEIS fueron similares en todos los grupos de tratamiento (7,6, 7,5, 7,5 en los grupos de ~6 mg/kg, 130 mg y placebo, respectivamente). En la semana 8, las disminuciones medias desde el inicio en las puntuaciones UCEIS fueron significativamente mayores en los grupos de ~6 mg/kg y 130 mg (1,3 y 1,1, respectivamente) en comparación con el grupo placebo (0,5; p<0,001 para ambas comparaciones).
[0202]En la semana 8, proporciones significativamente mayores de sujetos en los grupos de ~6 mg/kg y 130 mg tenían una puntuación UCEIS de <4 (20,2% y 19,1%, respectivamente) en comparación con los sujetos del grupo placebo (11,0%; p<0,001 y p=0,004, respectivamente). Se hipotetiza que una puntuación UCEIS de <4 se asocia con las subpuntuaciones endoscópicas de Mayo de 0 o 1 que han definido la curación endoscópica en este estudio.
Puntuación de la Escala de Forma de las Heces de Bristol
[0203]La puntuación BSFS en una visita fue la media de la media diaria de 3 días de la puntuación BSFS antes de la visita. Los mismos 3 días utilizados para calcular la frecuencia de las deposiciones y las subpuntuaciones de hemorragia rectal de la puntuación de Mayo se utilizaron para calcular la puntuación BSFS media de la visita.
[0204]Aproximadamente en el 40% (370/961) de los sujetos aleatorizados se recogió la puntuación BSFS al inicio del estudio. Al inicio del estudio, el 99,2% (367/370) de los sujetos tenían puntuaciones medias de la BSFS >3 y la mayoría de los sujetos (54,3%) tenían puntuaciones medias de la BSFS >6, lo que indicaba diarrea. Ya en la semana 2 y en las visitas hasta la semana 8, la proporción de sujetos con diarrea (puntuaciones BSFS medias >6) fue menor en los grupos de ~6 mg/kg y 130 mg en comparación con el grupo placebo. En la semana 8, el 22,8%, el 21,1% y el 32,0% de los sujetos presentaron diarrea (puntuaciones BSFS medias de >6) en los grupos de ~6 mg/kg, 130 mg y placebo, respectivamente. Además, en la Semana 8 la proporción de sujetos con heces normales (>3 y <5) fue mayor en los grupos de ~ 6mg/kg y 130 mg en comparación con placebo (48,3%, 48,9% y 29,3%, respectivamente).
Normalización de la proteína C reactiva
[0205]La proteína C reactiva (CRP) se utiliza como marcador de inflamación en sujetos con IBD. En la UC, la CRP elevada se ha asociado con una actividad clínica grave, una velocidad de sedimentación elevada y una enfermedad activa detectada mediante colonoscopia. La proteína C reactiva se analizó mediante un ensayo validado de CRP de alta sensibilidad.
[0206]Al inicio del estudio, la proporción de sujetos que tenían concentraciones anormales de CRP (>3 mg/L) fue similar en todos los grupos de tratamiento; en general, el 59,2% de los sujetos aleatorizados tenían concentraciones anormales de CRP al inicio del estudio. Ya en la semana 2 y durante las visitas hasta la semana 8, entre los sujetos que presentaban valores anormales al inicio del estudio, una proporción significativamente mayor de sujetos de los grupos de ~6 mg/kg y 130 mg alcanzaron la normalización de la<c>R<p>(<3 mg/L) en comparación con el grupo placebo. En la semana 8, el 38,7% y el 34,1% de los sujetos alcanzaron la normalización de la CRP en los grupos ~ 6mg/kg y 130 mg, respectivamente, en comparación con el 21,1% de los sujetos del grupo placebo (p<0,001 para ambas comparaciones).
Normalización de la lactoferrina fecal
[0207]Al inicio, las proporciones de sujetos con lactoferrina fecal anormal (>7,24 pg/g) fueron similares en todos los grupos de tratamiento; en general, el 90,0% de los sujetos aleatorizados tenían concentraciones anormales de lactoferrina fecal al inicio. En la Semana 4 y en la Semana 8, entre los sujetos que presentaban valores anormales al inicio, proporciones significativamente mayores de sujetos en los grupos de ~6 mg/kg y 130 mg alcanzaron la normalización de la lactoferrina fecal (<7,24 pg/g) en comparación con el grupo placebo. En la semana 8, el 14,6% y el 17,2% de los sujetos de los grupos de ~6 mg/kg y 130 mg, respectivamente, alcanzaron la normalización de la lactoferrina fecal en comparación con el 9,3% de los sujetos del grupo placebo (p=0,042, p=0,006, respectivamente, para los grupos de ustekinumab).
Normalización de la calprotectina fecal
[0208]Al inicio, las proporciones de sujetos con calprotectina fecal anormal (>250 mg/kg) fueron ligeramente mayores en el grupo de ~6 mg/kg (85,1%) en comparación con el grupo placebo (78,4%); el 82,5% de los sujetos en el grupo de 130 mg tenían calprotectina fecal anormal al inicio. En la Semana 2 y en la Semana 4, entre los sujetos que presentaban valores anormales al inicio, proporciones significativamente mayores de sujetos en los grupos de ~6 mg/kg y 130 mg alcanzaron la normalización de la calprotectina fecal (<250 mg/kg). En la semana 8, entre los sujetos con calprotectina fecal anormal al inicio, las proporciones de sujetos con calprotectina fecal normalizada, aunque no significativas, fueron numéricamente mayores en los grupos de ustekinumab ~6 mg/kg y 130 mg (25,5% y 24,2%, respectivamente), en comparación con los sujetos del grupo placebo (20,4%; p=0,148, p=0,301 para ambas comparaciones, respectivamente).
Ejemplo 2: Estudio de mantenimiento de ustekinumab en el tratamiento de la colitis ulcerosa en humanos
Metodología
[0209]En este estudio de mantenimiento aleatorizado de retirada, todos los sujetos inscritos debían ser respondedores al agente de estudio administrado en el estudio de inducción. Población primaria (aleatorizada): Los sujetos que respondieron clínicamente a ustekinumab IV tras la inducción constituyeron la población principal del estudio de mantenimiento. Esta población incluyó lo siguiente sujetos que fueron aleatorizados para recibir ustekinumab (es decir, 130 mg IV o ~6 mg/kg IV) en la Semana 0 del estudio de inducción y estaban en respuesta clínica en la Semana 8 de inducción; y sujetos que fueron aleatorizados para recibir placebo en la Semana 0 del estudio de inducción y no estaban en respuesta clínica en la Semana 8 de inducción pero estaban en respuesta clínica en la Semana 16 de inducción tras recibir una dosis de ustekinumab IV (~6 mg/kg) en la Semana 8 de inducción (placebo ^ustekinumab ~6 mg/kg IV). Estos sujetos fueron aleatorizados en una proporción 1:1:1 en la Semana 0 de mantenimiento para recibir ustekinumab 90 mg SC cada 8 semanas (q8w), ustekinumab 90 mg SC cada 12 semanas (q12w), o placebo SC. Población no aleatorizada: Los sujetos adicionales que entraron en el estudio de mantenimiento no fueron aleatorizados en la población primaria y recibieron tratamiento de mantenimiento en este estudio de la siguiente manera: los sujetos que respondieron tardíamente a la inducción con ustekinumab (es decir, los sujetos que no respondieron clínicamente a ustekinumab IV en la semana de inducción 8, pero que respondieron clínicamente en la semana de inducción 16 después de recibir ustekinumab 90 mg SC en la semana de inducción 8) recibieron ustekinumab 90 mg SC q8w; y los sujetos que respondieron a la inducción con placebo (es decir, los sujetos que respondieron clínicamente a la inducción con placebo IV) recibieron placebo SC. Los sujetos no aleatorizados fueron objeto de seguimiento tanto para la eficacia como para la seguridad, pero no se incluyeron en los análisis clave de eficacia.
[0210]Todos los sujetos recibieron su dosis asignada del agente de estudio SC en la visita de mantenimiento de la Semana 0. A partir de entonces, para mantener el ciego, todos los sujetos recibieron el agente del estudio en todas las visitas programadas de administración del agente del estudio. Se evaluó la reagudización clínica en cada visita y, si se confirmaba la pérdida de respuesta clínica, los sujetos podían recibir medicación de rescate. La parte principal del estudio de mantenimiento duró hasta la semana 44 y una ampliación del estudio a largo plazo continuará hasta la semana 220.
Número de sujetos (previstos y analizados):
[0211]783 sujetos que completaron el estudio de inducción y estaban en respuesta clínica al agente del estudio de inducción se inscribieron en este estudio de mantenimiento. El número de sujetos en cada grupo de tratamiento en la Semana 0 de mantenimiento fue el siguiente:
Población aleatoria (primaria) (523 sujetos [327 sujetos previstos]):
176 sujetos fueron aleatorizados a ustekinumab 90 mg S<c>q8w.
172 sujetos fueron aleatorizados a ustekinumab 90 mg SC q12w.
175 sujetos fueron aleatorizados a placebo SC.
Población no aleatorizada (260 sujetos):
157 sujetos que respondieron tardíamente a la inducción con ustekinumab (es decir, no respondieron clínicamente a ustekinumab en la semana de inducción 8, pero respondieron clínicamente en la semana de inducción 16) recibieron ustekinumab 90 mg SC q8w.
103 sujetos que respondieron clínicamente a la inducción con placebo IV (respondedores a la inducción con placebo) recibieron placebo SC.
Diagnóstico y principales criterios de inclusión:
[0212]Todos los sujetos inscritos en este estudio de mantenimiento aleatorizado de retirada fueron aquellos con UC activa de moderada a grave que tuvieron una respuesta inadecuada o no toleraron la terapia convencional (es decir, corticosteroides o inmunomoduladores) o la terapia biológica (es decir, un antagonista del TNF y/o vedolizumab), y demostraron una respuesta clínica al agente de estudio durante el estudio de inducción. Esto incluyó a sujetos que estaban en respuesta clínica a ustekinumab IV, en respuesta clínica a placebo IV o en respuesta clínica retardada a ustekinumab, y que no habían recibido un cambio de medicación prohibido por el protocolo durante el estudio de inducción.
Criterios de Evaluación:
[0213]
Farmacocinética (PK): Concentración sérica de ustekinumab
Inmunogenicidad: Anticuerpos contra ustekinumab
Farmacodinámica (PD)/biomarcadores: Biomarcadores séricos; microbioma fecal; expresión de ARN y evaluación histológica de la actividad de la enfermedad y la cicatrización en biopsias de mucosa.
Genética y epigenética: Ácido desoxirribonucleico (ADN) en sangre total
Eficacia: Puntuación Mayo y puntuación Mayo parcial, índice endoscópico de gravedad de la UC (UCEIS), CRP, lactoferrina fecal y calprotectina fecal.
Calidad de vida relacionada con la salud: Cuestionario de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ), Encuesta Breve de Salud de 36 ítems (SF-36), Cuestionario de Salud EuroQoL-5D (EQ-5D) Economía de la salud: Hospitalizaciones y cirugías relacionadas con la enfermedad de la UC; Escala Visual Analógica (VAS) de productividad, y Cuestionario de Productividad Laboral y Deterioro de la Actividad-Salud General (WPAI-GH).
Seguridad: Acontecimientos adversos (AE), acontecimientos adversos graves (SAE), infecciones, reacciones en el lugar de inyección, reacciones alérgicas, parámetros hematológicos y químicos, signos vitales, exámenes físicos y detección precoz de la tuberculosis.
CRITERIOS DE VALORACIÓN
[0214]
Elcriterio de valoración primariofue la remisión clínica en la semana 44. La definición de remisión clínica (así como el procedimiento de prueba) es diferente para las presentaciones en los EE.UU. y fuera de los EE.UU. para dar cabida a las definiciones globales y estadounidenses preferidas de remisión clínica. Cada definición de remisión clínica se aplicó a todos los sujetos del conjunto de análisis primario de eficacia.
La definición global del criterio de valoración primario de remisión clínica se definió como una puntuación Mayo <2 puntos, sin ninguna subpuntuación individual >1.
La definición estadounidense de remisión clínica se definió como un número absoluto de deposiciones <3, una subpuntuación de hemorragia rectal Mayo de 0 y una subpuntuación de endoscopia Mayo de 0 o 1.
Losprincipales criterios secundarios de valoración,enumerados en el orden en que se probaron, fueron:
Mantenimiento de la respuesta clínica hasta la semana 44
Cicatrización endoscópica en la semana 44
Remisión clínica y no recibir corticosteroides concomitantes (remisión clínica sin corticosteroides) en la semana 44
Mantenimiento de la remisión clínica hasta la semana 44 entre los sujetos que habían alcanzado la remisión clínica en la línea de base de mantenimiento.
[0215]Para los criterios de valoración secundarios principales tercero y cuarto, se utilizó la definición global de remisión clínica para respaldar las presentaciones para países fuera de los Estados Unidos y la definición estadounidense de remisión clínica para respaldar la presentación en los Estados Unidos.
Las características demográficas y basales de la enfermedad se resumieron a partir de los 961 sujetos del conjunto de análisis primario de eficacia.
[0216]Los análisis de los criterios de valoración de multiplicidad controlada, excepto el cuarto criterio de valoración secundario principal relacionado con el mantenimiento de la remisión clínica, se realizaron mediante una prueba de ji cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) estratificada por estado de remisión clínica (definición global) al inicio del mantenimiento (sí/no según lo determinado por la IWRS) y tratamiento de inducción (placebo IV [I-0] ^ ustekinumab ~6 mg/kg IV [I-8], ustekinumab 130 mg IV [I-0], o ustekinumab ~6 mg/kg IV [I-0]). Para el cuarto criterio de valoración secundario principal (mantenimiento de la remisión clínica), se utilizó una prueba de ji cuadrado CMH estratificada por tratamiento de inducción.
Los procedimientos de pruebas múltiples globales y específicos de EE.UU. se preespecificaron para controlar la tasa global de error de tipo 1 en el nivel 0,05 sobre los criterios de valoración controlados por multiplicidad en este estudio (Sección 3.11.2.7.3). Todas las pruebas estadísticas se realizaron con un nivel de significación de 0,05 a dos caras. Se presentan los valores p nominales.
[0217]La seguridad se evaluó resumiendo la frecuencia y el tipo de acontecimientos adversos (AA) emergentes del tratamiento, parámetros de laboratorio (hematología y química) y parámetros de signos vitales. Los resúmenes de seguridad se proporcionan por separado para los sujetos aleatorizados, los sujetos no aleatorizados y todos los sujetos tratados. La presentación de los datos de seguridad se centra en la población aleatorizada.
RESULTADOS:
POBLACIÓN DEL ESTUDIO
[0218]Un total de 783 sujetos que completaron el estudio de inducción y estaban en respuesta clínica al agente del estudio de inducción se inscribieron en este estudio de mantenimiento. De ellos, 523 sujetos pertenecían a la población primaria objetivo del estudio de mantenimiento y fueron aleatorizados para recibir una administración SC de ustekinumab o placebo en la Semana 0 de mantenimiento (176, 172 y 175 sujetos en los grupos ustekinumab 90 mg SC q8w, ustekinumab 90 mg SC q12w y placebo, respectivamente). Los 250 sujetos restantes formaban parte de la población no aleatorizada, incluidos 157 respondedores retardados a la inducción con ustekinumab (que recibieron ustekinumab 90 mg SC q8w) y 103 respondedores a la inducción con placebo (que recibieron placebo). Todos los sujetos inscritos a los que se asignó tratamiento en la línea de base de mantenimiento recibieron su agente de estudio en ese momento.
[0219]Antes de la semana 40 (última visita de dosificación del estudio de mantenimiento), 85 sujetos (16,3%) de la población primaria suspendieron el agente del estudio. La proporción de sujetos que suspendieron el agente del estudio fue mayor en el grupo placebo (24,6%) que en los grupos ustekinumab q8w y q12w (10,2% y 14,0%, respectivamente). Los motivos más frecuentes de interrupción fueron la falta de eficacia y un acontecimiento adverso debido al empeoramiento de la UC. Antes de la semana 44, 29 sujetos (5,5%) de la población primaria terminaron su participación en el estudio; el motivo más frecuente de terminación de la participación en el estudio fue la retirada del consentimiento.
[0220]Las características clínicas basales de la enfermedad eran representativas de una población de sujetos con UC de moderada a gravemente activa que era refractaria a las terapias disponibles y, en general, estaban bien equilibradas entre los 3 grupos de tratamiento. La mediana de la duración de la enfermedad fue de 6,05 años y la mediana de la puntuación inicial de Mayo fue de 9,0. El 86,9% y el 13,1% presentaban UC moderada y grave, respectivamente. Al inicio de la inducción, el 52,2% de los sujetos de la población primaria del estudio de mantenimiento tomaban corticosteroides, el 26,6% inmunomoduladores y el 70,7% aminosalicilatos. La mayoría de los sujetos (93,5%) presentaron una respuesta inadecuada o intolerancia a los corticosteroides y/o 6-MP/AZA, o demostraron dependencia de los corticosteroides en la inducción basal. En general, en la población primaria, el 47,6% de los sujetos tenían antecedentes de fracaso biológico documentado y el 52,4% no los tenían. Además, el 47,2% había fracasado al menos con un anti-TNF, mientras que el 13,4% había fracasado tanto con un anti-TNF como con vedolizumab, y el 49,3% era naive a la terapia biológica; 2 sujetos fueron fracasos biológicos sólo a vedolizumab.
RESULTADOS DE EFICACIA
[0221]El tratamiento de mantenimiento con ustekinumab demostró eficacia en una población de sujetos con CU de moderada a gravemente activa que habían fracasado previamente o eran intolerantes a los tratamientos convencionales o biológicos, incluidos los antagonistas del TNF y/o vedolizumab, y presentaban respuesta clínica 8 semanas después de recibir una dosis única de ustekinumab IV en el tratamiento de inducción.
Basándose en los procedimientos de pruebas múltiples globales y específicos de EE.UU. preespecificados, se puede afirmar la significación estadística para ambos regímenes de dosis de ustekinumab (90 mg q8w y 90 mg q12w) para el criterio de valoración principal de remisión clínica en la semana 44 y los tres criterios de valoración secundarios principales de mantenimiento de la respuesta clínica hasta la semana 44, curación endoscópica en la semana 44 y remisión clínica sin corticosteroides en la semana 44. Además, se puede afirmar la significación estadística para el mantenimiento de la remisión clínica hasta la semana 44 (entre los sujetos que habían alcanzado la remisión clínica en la línea de base de mantenimiento) para ambas dosis de ustekinumab basadas en el procedimiento de prueba específico de EE.UU., y para el régimen de ustekinumab q12w basado en el procedimiento de prueba global.
Eficacia clínica en la población primaria (es decir, sujetos con respuesta clínica 8 semanas después de recibir la terapia de inducción IV con ustekinumab)
Criterio de Valoración Primario: Remisión clínica
o Las proporciones de sujetos en remisión clínica (basada en la definición global) en la Semana 44 fueron significativamente mayores en el grupo de ustekinumab q8w y en el grupo de ustekinumab q12w (43,8% y 38,4%, respectivamente) en comparación con los sujetos del grupo placebo (24,0%; p<0,001 y p=0,002, respectivamente).
° Las proporciones de sujetos en remisión clínica (según la definición específica de EE.UU.) en la Semana 44 fueron significativamente mayores en el grupo de ustekinumab q8w y en el grupo de ustekinumab q12w (42,6% y 39,5%, respectivamente) en comparación con los sujetos del grupo placebo (24,6%; p<0,001 y p=0,002, respectivamente).
° El efecto de ustekinumab sobre el logro de la remisión clínica (basado en las definiciones global y específica de EE.UU.) fue generalmente consistente en todos los subgrupos (incluidos los sujetos que fueron fracasos biológicos y los que no fueron fracasos biológicos, así como los sujetos que estaban recibiendo inmunomoduladores concomitantes o corticosteroides en la inducción basal y los que no) y fue robusto a los cambios preespecificados en las reglas de manejo de datos.
Principales criterios de valoración secundarios: Mantenimiento de la respuesta clínica, curación endoscópica, remisión clínica sin corticosteroides y mantenimiento de la remisión clínica
° Las proporciones de sujetos que mantuvieron la respuesta clínica hasta la semana 44, lograron la curación endoscópica y alcanzaron la remisión sin corticosteroides (aplicando las definiciones global y específica de EE.UU. de remisión clínica) fueron significativamente mayores (p<0,01) en los grupos de ustekinumab q8w y q12w en comparación con la del grupo placebo.
° La proporción de sujetos que mantuvieron la remisión clínica entre los sujetos que habían alcanzado la remisión clínica al inicio del mantenimiento fue numéricamente mayor para los grupos de ustekinumab q8w y q12w en comparación con la del grupo placebo (aplicando tanto la definición global como la específica de EE.UU. de remisión clínica). Se alcanzó significación estadística (p<0,01) en ambas comparaciones de los grupos q8w y q12w frente a placebo utilizando la definición de remisión clínica específica de EE.UU.; sin embargo, sólo se alcanzó significación estadística en el grupo q12w (p<0,01) frente a placebo utilizando la definición global de remisión clínica.
Otros criterios de valoración histológicos, mucosos, clínicos y endoscópicos Los análisis que se resumen a continuación no se ajustaron en función de la multiplicidad. Las declaraciones de significación estadística se basan en valores p nominales.
° Las proporciones de sujetos que alcanzaron la curación histológica (es decir, infiltración de neutrófilos en <5% de las criptas, sin destrucción de criptas ni erosiones, ulceraciones o tejido de granulación) en la semana 44 fueron significativamente (p<0,001) mayores en los grupos de ustekinumab q8w y q12w en comparación con el grupo placebo.
° Las proporciones de sujetos que alcanzaron la curación de la mucosa (una combinación de curación endoscópica y curación histológica) en la semana 44 fueron significativamente (p<0,01) mayores en los grupos de ustekinumab q8w y q12w en comparación con el grupo placebo.
° Aplicando definiciones de remisión clínica tanto globales como específicas de EE.UU., las proporciones de sujetos que alcanzaron una remisión libre de corticosteroides durante al menos 90 días antes de la semana 44 fue significativamente mayor (p<0,01) en los grupos de ustekinumab q8w y q12w en comparación con la del grupo placebo. Además, entre los sujetos que recibían corticosteroides en el momento basal del mantenimiento, una proporción significativamente mayor de sujetos (p<0,05) estaban en remisión clínica y no recibían corticosteroides concomitantes durante al menos 90 días antes de la semana 44 en los grupos de ustekinumab q8w y q12w en comparación con los del grupo placebo. ° La eficacia del tratamiento de mantenimiento con ustekinumab también se demostró en los resultados clínicos, medidos por la mejora mantenida en la puntuación parcial de Mayo, el mantenimiento de la remisión sintomática, así como el mantenimiento de la curación endoscópica. Otras pruebas de la eficacia del tratamiento de mantenimiento con ustekinumab se observaron en la remisión parcial de Mayo y la remisión sintomática a lo largo del tiempo, así como en el control de los síntomas (frecuencia de las deposiciones y hemorragia rectal).
Biomarcadores inflamatorios
o A lo largo del tiempo hasta la semana 44, los grupos de tratamiento con ustekinumab mantuvieron los niveles de concentración de CRP, lactoferrina fecal y calprotectina fecal observados al inicio del mantenimiento, mientras que las concentraciones medias de CRP, lactoferrina fecal y calprotectina fecal empeoraron (aumentaron) en el grupo placebo. ° En la semana 44, la proporción de sujetos con CRP, calprotectina fecal y lactoferrina fecal normalizadas fue en general significativamente mayor en los grupos de ustekinumab q8w y q12w en comparación con el grupo placebo.
Criterios de valoración clínicos por estado de fracaso biológico
° En los sujetos con y sin antecedentes de fracaso biológico, las proporciones de sujetos que alcanzaron cada uno de los criterios de valoración primarios y secundarios principales y la cicatrización de la mucosa fueron generalmente mayores en los grupos de ustekinumab q8w y q12w en comparación con los sujetos del grupo placebo.
° En algunos casos, cuando los efectos del tratamiento fueron similares en las poblaciones con y sin fracaso biológico, hubo una tendencia consistente en los sujetos con fracaso biológico a través de los criterios de valoración de que el efecto del tratamiento para el grupo de ustekinumab q8w fue mayor que para el grupo de ustekinumab q12w. Esta tendencia no se observó en la población sin fracaso biológico.
Eficacia basada en subgrupos de biomarcadores inflamatorios
o Entre los sujetos con una mayor carga inflamatoria (CRP elevada y/o marcadores inflamatorios fecales elevados) en el momento de la inducción o del mantenimiento, aunque ambas dosis demostraron en general eficacia en comparación con placebo, la eficacia de ustekinumab q8w pareció ser mejor en toda la gama de criterios de valoración clínicos que la del grupo de ustekinumab q12w. Sin embargo, en sujetos con baja carga inflamatoria al inicio del estudio, los grupos de ustekinumab q8w y q12w demostraron una eficacia similar en los criterios de valoración.
Calidad de vida relacionada con la salud
Hasta la semana 44, los sujetos de los grupos de ustekinumab q8w y q12w fueron capaces, en general, de mantener la mejoría en la calidad de vida relacionada con la salud, evaluada mediante los instrumentos IBDQ, SF 36 y EQ 5D, en comparación con los sujetos del grupo placebo.
Resultados de las dosis de Ustekinumab 90 mg q8w y Ustekinumab 90 mg q12w
Aunque tanto el grupo de ustekinumab q8w como el de q12w demostraron una eficacia generalmente similar para los criterios de valoración primarios y secundarios principales, q8w fue modestamente mejor que q12w según las siguientes medidas de eficacia más objetivas y estrictas, entre ellas:
Cicatrización endoscópica y de la mucosa en la semana 44
Mayo remisión parcial duradera en la semana 44
Remisión clínica sin corticosteroides, así como eliminación de los corticosteroides durante al menos 90 días antes de la semana 44 entre los sujetos que recibían corticosteroides en la línea de base de mantenimiento. o Además, cuando se examinó la eficacia a lo largo del tiempo (para los siguientes criterios de valoración), el grupo q8w mostró mayor eficacia que el grupo q12w:
Subpuntuaciones de frecuencia de deposiciones y hemorragia rectal de Mayo que indican enfermedad inactiva o leve (es decir, subpuntuaciones de 0 o 1 ), así como un número absoluto de deposiciones <3 a lo largo del tiempo hasta la semana 44.
Remisión parcial Mayo y remisión sintomática a lo largo del tiempo hasta la semana 44
Medias de los cambios en las concentraciones de lactoferrina y calprotectina fecales con respecto al valor basal a lo largo del tiempo hasta la semana 44. Eficacia en pacientes con respuesta retardada al tratamiento de inducción con ustekinumab Los pacientes con respuesta retardada al tratamiento de inducción con ustekinumab pudieron mantener la respuesta clínica y alcanzar la remisión clínica, la curación endoscópica, histológica y de la mucosa (una combinación de curación endoscópica y curación histológica) mientras recibían ustekinumab 90 mg q8w.
Eficacia y Farmacocinética/Inmunogenicidad
En general, durante el mantenimiento se observó una asociación positiva entre la concentración sérica de ustekinumab y los resultados de eficacia clínica de remisión clínica y curación endoscópica. Además, se observaron niveles más bajos de inflamación, medidos por la CRP, en sujetos con concentraciones séricas de ustekinumab más elevadas.
Entre los sujetos que recibieron ustekinumab de mantenimiento, el desarrollo de anticuerpos contra ustekinumab no pareció tener un impacto en la eficacia clínica medida por múltiples criterios de valoración como la remisión clínica, la curación endoscópica, la respuesta clínica y el cambio desde el valor basal de mantenimiento en la puntuación de Mayo; sin embargo, la interpretación de los datos está limitada por el pequeño tamaño de la muestra.
RESULTADOS FARMACOCINÉTICOS Y DE INMUNOGENICIDAD
[0222]
Tras el tratamiento de mantenimiento con ustekinumab 90 mg SC q8w o q12w, el estado estacionario se alcanzó aproximadamente 8 o 12 semanas después de que los sujetos comenzaran a recibir los regímenes de dosis de mantenimiento de ustekinumab 90 mg SC q8w o ustekinumab 90 mg SC q12w, respectivamente.
La mediana de las concentraciones séricas mínimas estables de ustekinumab a lo largo del tiempo fue aproximadamente 3 veces mayor en el grupo de ustekinumab q8w (2,69 pg/mL a 3,09 pg/mL) que en el grupo q12w (0,92 pg/mL a 1,19 pg/mL).
Tras el régimen de dosis de mantenimiento de ustekinumab 90 mg SC q8w o q12w, las concentraciones séricas de ustekinumab se mantuvieron hasta la semana 44 en casi todos los sujetos, con una proporción menor de sujetos con concentraciones mínimas indetectables a lo largo del tiempo en el grupo de 90 mg q8w (0,7% a 2,4%) en comparación con los del grupo de 90 mg q12w (4,9% a 7,1%). La concentración media de ustekinumab en los sujetos del grupo placebo estaba por debajo de los niveles detectables en la semana 16.
El impacto de las diferentes dosis de ustekinumab IV de inducción sobre las concentraciones séricas de ustekinumab durante el mantenimiento siguió disminuyendo con el tiempo, como era de esperar.
La mediana de las concentraciones séricas mínimas de ustekinumab tendió a ser inferior en sujetos con mayor peso corporal.
Los sujetos no aleatorizados del grupo de respondedores tardíos a la inducción con ustekinumab tendieron a presentar concentraciones séricas de ustekinumab más bajas con el tiempo en comparación con los sujetos aleatorizados del grupo de ustekinumab q8w tras la administración SC del mismo régimen de dosis de ustekinumab de 90 mg q8w.
Entre los 680 sujetos tratados con muestras apropiadas para la evaluación de anticuerpos frente a ustekinumab, 39 (5,7%) fueron positivos para anticuerpos frente a ustekinumab a lo largo de 52 semanas de tratamiento, la mayoría con títulos de anticuerpos <1:800. De los 39 sujetos tratados que dieron positivo en anticuerpos frente a ustekinumab en este estudio de mantenimiento, 11 (28,2%) dieron positivo en anticuerpos neutralizantes.
En todos los grupos de tratamiento aleatorizados, la mediana de las concentraciones séricas de ustekinumab fue inferior a lo largo del tiempo en los sujetos que dieron positivo en anticuerpos frente a ustekinumab en comparación con los niveles de los sujetos que dieron negativo en anticuerpos frente a ustekinumab.
RESULTADOS DE SEGURIDAD
[0223]Los regímenes de mantenimiento subcutáneo de ustekinumab 90 mg administrados q12w o q8w hasta la Semana 44 fueron generalmente bien tolerados y coherentes con el perfil de seguridad conocido de ustekinumab.
Se notificaron AE en el 77,3%, 69,2% y 78,9% de los sujetos de los grupos de ustekinumab q8w, ustekinumab q12w y placebo, respectivamente.
Se notificaron AE razonablemente relacionados en el 26,1%, 17,4% y 28,6% de los sujetos de los grupos ustekinumab q8w, ustekinumab q12w y placebo, respectivamente.
Se notificaron infecciones (identificadas por el investigador) en el 48,9%, 33,7% y 46,3% de los sujetos de los grupos de ustekinumab q8w, ustekinumab q12w y placebo, respectivamente.
Se notificaron infecciones que requirieron tratamiento antibiótico oral o parenteral en el 22,7%, 15,7% y 19,4% de los sujetos de los grupos ustekinumab q8w, ustekinumab q12w y placebo, respectivamente.
Las infecciones graves fueron poco frecuentes entre los sujetos aleatorizados y se notificaron en el 1,7%, 3,5% y 2,3% en los grupos de ustekinumab q8w, ustekinumab q12w y placebo, respectivamente. Se identificaron infecciones oportunistas en 3 sujetos (todos en la población aleatorizada); se diagnosticó colitis por citomegalovirus en 2 sujetos del grupo de ustekinumab q12w y en 1 sujeto se diagnosticaron AE moderados concurrentes de herpes oftálmico y labial. No se notificaron casos de tuberculosis activa entre los sujetos tratados con ustekinumab hasta la semana 44.
La proporción de sujetos aleatorizados con AE que condujeron a la interrupción del agente de estudio fue mayor en el grupo placebo que en los grupos q12w y q8w y el AE más frecuente que condujo a la interrupción en el grupo placebo fue el empeoramiento de la UC.
Entre todos los sujetos tratados, incluidos los que respondieron con retraso a la inducción con ustekinumab, el perfil de seguridad global fue coherente con el observado en la población aleatorizada.
Se notificó 1 muerte en un sujeto que había respondido con retraso a la inducción de ustekinumab y estaba recibiendo ustekinumab q8w. La causa de la muerte se atribuyó a una insuficiencia respiratoria aguda que se produjo durante una operación de tiroides por un bocio multinodular.
Entre todos los sujetos tratados, 2 sujetos (1 sujeto del grupo de pacientes con respuesta retardada a la inducción con ustekinumab [que recibieron ustekinumab q8w] y 1 sujeto aleatorizado al grupo placebo que había recibido ustekinumab iV durante la inducción) notificaron acontecimientos adversos cardiovasculares graves importantes; ambos acontecimientos se asociaron a complicaciones perioperatorias.
Entre todos los sujetos tratados, hubo 6 sujetos en los que se notificaron neoplasias malignas (5 sujetos tratados con ustekinumab y 1 sujeto sólo placebo).
Tres sujetos tratados con ustekinumab presentaron cánceres cutáneos no melanoma (CPNM); todos tenían antecedentes de tratamiento con azatioprina o 6-MP y 2 recibían tratamiento inmunomodulador concomitante en el momento del diagnóstico.
Se notificó que dos sujetos tratados con ustekinumab tenían tumores sólidos; un sujeto con un carcinoma papilar de células renales (q12w) y un sujeto con cáncer de colon (q8w); ambos tumores se detectaron precozmente durante la participación del sujeto en este estudio de mantenimiento. No se identificaron casos de anafilaxia o reacciones de hipersensibilidad retardada entre los sujetos tratados con ustekinumab.
No hubo diferencias notables en las proporciones de sujetos con toxicidad máxima post-basal Grado >1 de laboratorio de química y hematología entre los grupos placebo y ustekinumab respectivos. Los valores de laboratorio de química y hematología de grado 3 y 4 fueron infrecuentes.
RESULTADOS DE ECONOMÍA SANITARIA Y UTILIZACIÓN DE RECURSOS MÉDICOS
[0224]
Hasta la semana 44, menos sujetos del grupo de ustekinumab combinado tuvieron una hospitalización o cirugía relacionada con la enfermedad de UC en comparación con el grupo placebo.
En la semana 44, el cambio respecto al valor basal de mantenimiento en las puntuaciones analógicas visuales (VAS) de productividad demostró una mejoría en los sujetos de los grupos de tratamiento con ustekinumab y un empeoramiento en los sujetos del grupo placebo.
En la semana 44, los porcentajes dentro de cada uno de los 4 dominios del WPAI-GH se mantuvieron desde el valor basal de mantenimiento para los grupos de tratamiento con ustekinumab, observándose una mejora adicional en los sujetos del grupo de ustekinumab q8w para el porcentaje de deterioro durante el trabajo debido a la salud, el porcentaje de deterioro general del trabajo debido a la salud y el porcentaje de deterioro de la actividad debido a la salud. En los sujetos del grupo placebo, los porcentajes de los 4 dominios del WPAI-GH empeoraron (es decir, aumentaron).
CONCLUSIONES
[0225]
El estudio de mantenimiento con ustekinumab aportó pruebas consistentes y definitivas de que los regímenes de dosis de ustekinumab 90 mg SC q l2w y q8w eran eficaces en sujetos adultos con UC de moderada a gravemente activa que habían respondido a una dosis única de inducción con ustekinumab IV.
La eficacia de ustekinumab se observó tanto en sujetos con fracaso biológico como en aquellos con fracaso de la terapia convencional pero no biológica (es decir, sin fracaso biológico).
Cabe destacar que, si bien ambas dosis de ustekinumab fueron eficaces, el régimen de dosis q8w demostró una eficacia modestamente superior en varios criterios de valoración objetivos y/o más estrictos (p. ej., curación endoscópica y remisión parcial duradera de Mayo), así como en los análisis extraordinarios de remisión sintomática y parcial de Mayo.
La dosificación de mantenimiento con regímenes de dosis de ustekinumab SC de 90 mg q12w y 90 mg q8w fue generalmente bien tolerada durante 44 semanas en esta población de sujetos adultos con colitis ulcerosa de moderada a grave.
Los datos de seguridad y eficacia de este estudio respaldan un perfil beneficio/riesgo positivo para el tratamiento de mantenimiento con ustekinumab SC.
[0226]La Comisión Europea ha aprobado STELARA® (ustekinumab) para el tratamiento de la colitis ulcerosa (UC) en Europa a partir del 4 de septiembre de 2019. La etiqueta aprobada se muestra a continuación en el Anexo I describiendo la preparación intravenosa (Secciones 1-10) y la preparación subcutánea (Secciones 1-10).
[0227]La presente invención comprende una composición farmacéutica de un anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 y un envase que comprende uno o más elementos de etiquetado divulgados en el Anexo I, en el que el anticuerpo comprende: (i) una región variable de cadena pesada y una región variable de cadena ligera, la región variable de cadena pesada que comprende: una secuencia de aminoácidos de cadena pesada de región determinante de complementariedad 1 (CDRH1) de SEQ ID N°:1; una secuencia de aminoácidos de CDRH2 de SEQ ID N°:2; y una secuencia de aminoácidos CDRH3 de SEQ ID N°:3; y la región variable de la cadena ligera que comprende: una secuencia de aminoácidos de la cadena ligera de región determinante de complementariedad 1 (CDRL1) de SEQ ID N°:4; una secuencia de aminoácidos CDRL2 de SEQ ID N°:5; y una secuencia de aminoácidos CDRL3 de SEQ ID N°:6; (ii) una región variable de cadena pesada de la secuencia de aminoácidos de SEQ ID N°:7 y una región variable de cadena ligera de la secuencia de aminoácidos de SEQ ID N°:8; o (iii) una cadena pesada de la secuencia de aminoácidos de SEQ ID N°: 10 y una cadena ligera de la secuencia de aminoácidos de SEQ ID N°: 11.
ANEXO I
RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
[0228]STELARA 130 mg concentrado para solución para perfusión
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
[0229]Cada vial contiene 130 mg de ustekinumab en 26 mL (5 mg/mL).
[0230]Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal IgG1k totalmente humano contra la interleucina (IL)-12/23 producido en una línea celular de mieloma murino mediante tecnología de ADN recombinante.
[0231]Para la lista completa de excipientes, véase la sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
[0232]Concentrado para solución para perfusión.
[0233]La solución es clara, incolora a amarillo claro.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Enfermedad de Crohn
[0234]STELARA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Crohn de moderada a gravemente activa que hayan tenido una respuesta inadecuada, hayan perdido la respuesta o sean intolerantes al tratamiento convencional o a un antagonista del TNFa, o que tengan contraindicaciones médicas para dichos tratamientos.
Colitis ulcerosa
[0235]STELARA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con colitis ulcerosa de moderada a gravemente activa que hayan tenido una respuesta inadecuada, hayan perdido la respuesta o sean intolerantes al tratamiento convencional o a un tratamiento biológico, o que tengan contraindicaciones médicas para dichos tratamientos (ver sección 5.1).
4.2 Posología y forma de administración
[0236]STELARA concentrado para solución para perfusión está indicado para su uso bajo la orientación y supervisión de médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa. STELARA concentrado para solución para perfusión sólo debe utilizarse para la dosis de inducción intravenosa.
Posología
Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa
[0237]El tratamiento con STELARA debe iniciarse con una dosis intravenosa única basada en el peso corporal. La solución para perfusión estará compuesta por el número de viales de STELARA 130 mg especificado en la Tabla de Etiqueta 1 (ver sección 6.6 para la preparación).
Tabla de Etiqueta 1 Dosificación intravenosa inicial de STELARA
a Aproximadamente 6 mg/kg
[0238]La primera dosis subcutánea debe administrarse en la semana 8 después de la dosis intravenosa. Para la posología de la pauta posológica subcutánea posterior, ver sección 4.2 del SmPC de STELARA solución inyectable (vial) y solución inyectable en jeringa precargada.
Pacientes de edad avanzada (> 65 años)
[0239]No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 4.4).
Insuficiencia renal y hepática
[0240]STELARA no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes. No se pueden hacer recomendaciones de dosis.
Población pediátrica
[0241]Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de STELARA para el tratamiento de la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.
Método de administración
[0242]STELARA 130 mg es sólo para uso intravenoso. Debe administrarse durante al menos una hora. Para instrucciones sobre la dilución del medicamento antes de su administración, ver sección 6.6.
4.3 Contraindicaciones
[0243]Hipersensibilidad a la sustancia activa o a alguno de los excipientes enumerados en la sección 6.1.
[0244] Infección activa clínicamente importante (por ejemplo, tuberculosis activa; véase la sección 4.4).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Trazabilidad
[0245]Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre comercial y el número de lote del producto administrado deben registrarse claramente.
Infecciones
[0246]Ustekinumab puede tener el potencial de aumentar el riesgo de infecciones y reactivar infecciones latentes. En estudios clínicos, se han observado infecciones bacterianas, fúngicas y víricas graves en pacientes que recibían STELARA (ver sección 4.8).
[0247] Debe tenerse precaución al considerar el uso de STELARA en pacientes con una infección crónica o antecedentes de infección recurrente (ver sección 4.3).
[0248]Antes de iniciar el tratamiento con STELARA, los pacientes deben ser evaluados para detectar una infección tuberculosa. STELARA no debe administrarse a pacientes con tuberculosis activa (ver sección 4.3). El tratamiento de la infección tuberculosa latente debe iniciarse antes de administrar STELARA. También debe considerarse la terapia antituberculosa antes de iniciar el tratamiento con STELARA en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa en los que no pueda confirmarse un tratamiento adecuado. Los pacientes que reciben STELARA deben ser vigilados estrechamente para detectar signos y síntomas de tuberculosis activa durante y después del tratamiento.
[0249]Debe indicarse a los pacientes que acudan al médico si aparecen signos o síntomas que sugieran una infección. Si un paciente desarrolla una infección grave, debe ser vigilado estrechamente y STELARA no debe administrarse hasta que la infección se resuelva.
Enfermedades malignas
[0250]Los inmunosupresores como ustekinumab tienen el potencial de aumentar el riesgo de malignidad. Algunos pacientes que recibieron STELARA en estudios clínicos desarrollaron neoplasias cutáneas y no cutáneas (ver sección 4.8).
[0251]No se han realizado estudios que incluyan pacientes con antecedentes de neoplasia maligna o que continúen el tratamiento en pacientes que desarrollan una neoplasia maligna mientras reciben STELARA. Por lo tanto, debe tenerse precaución al considerar el uso de STELARA en estos pacientes.
[0252]Todos los pacientes, en particular los mayores de 60 años, los pacientes con antecedentes médicos de tratamiento inmunosupresor prolongado o aquellos con antecedentes de tratamiento PUVA, deben ser vigilados para detectar la aparición de cáncer de piel no melanoma (ver sección 4.8).
Reacciones de hipersensibilidad sistémica y respiratoriaSistémicas
[0253]Se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad después de la comercialización, en algunos casos varios días después del tratamiento. Se han producido casos de anafilaxia y angioedema. Si se produce una reacción anafiláctica u otra reacción de hipersensibilidad grave, debe instaurarse el tratamiento adecuado e interrumpirse la administración de STELARA (ver sección 4.8).
Respiratorias
[0254]Se han notificado casos de alveolitis alérgica y neumonía eosinofílica durante el uso posterior a la aprobación de ustekinumab. Las presentaciones clínicas incluyeron tos, disnea e infiltrados intersticiales después de una a tres dosis. Los resultados graves han incluido insuficiencia respiratoria y hospitalización prolongada. Se ha notificado mejoría tras la interrupción de ustekinumab y también, en algunos casos, tras la administración de corticosteroides. Si se ha excluido la infección y se confirma el diagnóstico, interrumpa la administración de ustekinumab e instaure el tratamiento adecuado (ver sección 4.8).
Vacunas
[0255]Se recomienda no administrar vacunas víricas o bacterianas vivas (como el Bacilo de Calmette y Guérin (BCG)) simultáneamente con STELARA. No se han realizado estudios específicos en pacientes que hayan recibido recientemente vacunas víricas o bacterianas vivas. No se dispone de datos sobre la transmisión secundaria de la infección por vacunas vivas en pacientes que reciben STELARA. Antes de la vacunación con virus vivos o bacterias vivas, debe suspenderse el tratamiento con STELARA durante al menos 15 semanas después de la última dosis y puede reanudarse al menos 2 semanas después de la vacunación. Los prescriptores deben consultar el Resumen de las Características del Producto de la vacuna específica para obtener información adicional y orientación sobre el uso concomitante de agentes inmunosupresores después de la vacunación.
[0256]Los pacientes que reciben STELARA pueden recibir simultáneamente vacunas inactivadas o no vivas.
[0257]El tratamiento a largo plazo con STELARA no suprime la respuesta inmunitaria humoral a las vacunas antineumocócica polisacárida o antitetánica (ver sección 5.1).
Terapia inmunosupresora concomitante
[0258]En los estudios sobre psoriasis, no se ha evaluado la seguridad y eficacia de STELARA en combinación con inmunosupresores, incluidos los biológicos, o fototerapia. En los estudios sobre artritis psoriásica, el uso concomitante de MTX no pareció influir en la seguridad o eficacia de STELARA. En los estudios sobre la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, el uso concomitante de inmunosupresores o corticosteroides no pareció influir en la seguridad o eficacia de STELARA. Debe tenerse precaución cuando se considere el uso concomitante de otros inmunosupresores y STELARA o en la transición desde otros biológicos inmunosupresores (ver sección 4.5).
Inmunoterapia
[0259]STELARA no se ha evaluado en pacientes sometidos a inmunoterapia antialérgica. Se desconoce si STELARA puede afectar a la inmunoterapia antialérgica.
Afecciones cutáneas graves
[0260]En pacientes con psoriasis, se ha notificado dermatitis exfoliativa tras el tratamiento con ustekinumab (ver sección 4.8). Los pacientes con psoriasis en placas pueden desarrollar psoriasis eritrodérmica, con síntomas que pueden ser clínicamente indistinguibles de la dermatitis exfoliativa, como parte del curso natural de su enfermedad. Como parte del seguimiento de la psoriasis del paciente, los médicos deben estar atentos a los síntomas de la psoriasis eritrodérmica o la dermatitis exfoliativa. Si se presentan estos síntomas, debe instaurarse una terapia adecuada. STELARA debe interrumpirse si se sospecha una reacción al fármaco.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada (> 65 años)
[0261]No se observaron diferencias generales en la eficacia o la seguridad en pacientes de 65 años o más que recibieron STELARA en comparación con pacientes más jóvenes en estudios clínicos en indicaciones aprobadas; sin embargo, el número de pacientes de 65 años o más no es suficiente para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. Debido a la mayor incidencia de infecciones en la población de edad avanzada en general, debe tenerse precaución en el tratamiento de los pacientes de edad avanzada.
Contenido de sodio
[0262]STELARA contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, esencialmente "sin sodio". No obstante, STELARA se diluye en solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) para perfusión. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes con una dieta controlada en sodio (ver sección 6.6).
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
[0263]Las vacunas vivas no deben administrarse simultáneamente con STELARA (ver sección 4.4).
[0264]No se han realizado estudios de interacción en humanos. En los análisis farmacocinéticos poblacionales de los estudios de fase III, se exploró el efecto de los medicamentos concomitantes más frecuentemente utilizados en pacientes con psoriasis (incluyendo paracetamol, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, metformina, atorvastatina, levotiroxina) sobre la farmacocinética de ustekinumab. No hubo indicios de interacción con estos medicamentos administrados concomitantemente. La base de este análisis fue que al menos 100 pacientes (> 5% de la población estudiada) fueron tratados concomitantemente con estos medicamentos durante al menos el 90% del periodo de estudio. La farmacocinética de ustekinumab no se vio afectada por el uso concomitante de MTX, NSAID, 6-mercaptopurina, azatioprina y corticosteroides orales en pacientes con artritis psoriásica, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, ni por la exposición previa a agentes anti-TNFa, en pacientes con artritis psoriásica o enfermedad de Crohn, ni por la exposición previa a biológicos (es decir, agentes anti-TNFa y/o vedolizumab en pacientes con colitis ulcerosa).es decir, agentes anti-TNFa y/o vedolizumab) en pacientes con colitis ulcerosa.
[0265]Los resultados de un estudioin vitrono sugieren la necesidad de ajustar la dosis en pacientes que estén recibiendo sustratos concomitantes del CYP450 (ver sección 5.2).
[0266]En los estudios sobre psoriasis, no se ha evaluado la seguridad y eficacia de STELARA en combinación con inmunosupresores, incluidos los biológicos, o fototerapia. En los estudios sobre artritis psoriásica, el uso concomitante de MTX no pareció influir en la seguridad o eficacia de STELARA. En los estudios sobre la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, el uso concomitante de inmunosupresores o corticosteroides no pareció influir en la seguridad o eficacia de STELARA. (ver sección 4.4).
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil
[0267]Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos 15 semanas después del mismo.
Embarazo
[0268]No existen datos adecuados del uso de ustekinumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos o indirectos en relación con el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo postnatal (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de STELARA durante el embarazo.
Lactancia
[0269]Se desconoce si ustekinumab se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales han mostrado una excreción de ustekinumab a niveles bajos en la leche materna. Se desconoce si ustekinumab se absorbe sistémicamente tras su ingestión. Debido al potencial de reacciones adversas en lactantes por ustekinumab, la decisión de interrumpir la lactancia durante el tratamiento y hasta 15 semanas después del tratamiento o de interrumpir la terapia con STELARA debe tomarse teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de la terapia con STELARA para la mujer.
Fertilidad
[0270]No se ha evaluado el efecto de ustekinumab sobre la fertilidad humana (ver sección 5.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
[0271]STELARA tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
[0272]Las reacciones adversas más frecuentes (> 5%) en los periodos controlados de los estudios clínicos de psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa en adultos con ustekinumab fueron nasofaringitis y cefalea. La mayoría se consideraron leves y no requirieron la interrupción del tratamiento del estudio. La reacción adversa más grave que se ha notificado para STELARA son las reacciones graves de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia (ver sección 4.4). El perfil general de seguridad fue similar en los pacientes con psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
Lista tabulada de reacciones adversas
[0273]Los datos de seguridad descritos a continuación reflejan la exposición en adultos a ustekinumab en 14 estudios de fase 2 y fase 3 en 6.709 pacientes (4.135 con psoriasis y/o artritis psoriásica, 1.749 con enfermedad de Crohn y 825 pacientes con colitis ulcerosa). Esto incluye la exposición a STELARA en los periodos controlados y no controlados de los estudios clínicos durante al menos 6 meses o 1 año (4.577 y 3.253 pacientes respectivamente con psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) y la exposición durante al menos 4 o 5 años (1.482 y 838 pacientes con psoriasis respectivamente).
[0274]La Tabla 2 de la etiqueta proporciona una lista de reacciones adversas de estudios clínicos de psoriasis en adultos, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, así como reacciones adversas notificadas a partir de la experiencia postcomercialización. Las reacciones adversas se clasifican por Clase de Órgano del Sistema y frecuencia, utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (> 1/10), Frecuentes (> 1/100 a < 1/10), Poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), Raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), Muy raras (< 1/10.000), No se conoce (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Tabla de Etiqueta 2 Lista de reacciones adversas
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Infecciones
[0275]En los estudios controlados con placebo de pacientes con psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, las tasas de infección o infección grave fueron similares entre los pacientes tratados con ustekinumab y los tratados con placebo. En el periodo controlado con placebo de estos estudios clínicos, la tasa de infección fue de 1,36 por paciente-año de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab, y de 1,34 en los tratados con placebo. Se produjeron infecciones graves a una tasa de 0,03 por paciente-año de seguimiento en pacientes tratados con ustekinumab (30 infecciones graves en 930 pacientes-año de seguimiento) y 0,03 en pacientes tratados con placebo (15 infecciones graves en 434 pacientes-año de seguimiento) (ver sección 4.4).
[0276]En los periodos controlados y no controlados de los estudios clínicos de psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, que representan 11.581 pacientes-año de exposición en 6.709 pacientes, la mediana de seguimiento fue de 1,0 años; 1,1 años para los estudios de enfermedad psoriásica, 0,6 años para los estudios de enfermedad de Crohn y 1,0 años para los estudios de colitis ulcerosa. La tasa de infecciones fue de 0,91 por paciente-año de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab, y la tasa de infecciones graves fue de 0,02 por paciente-año de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab (199 infecciones graves en 11.581 pacientes-año de seguimiento) y las infecciones graves notificadas incluyeron neumonía, absceso anal, celulitis, diverticulitis, gastroenteritis e infecciones víricas.
[0277]En estudios clínicos, los pacientes con tuberculosis latente que fueron tratados simultáneamente con isoniazida no desarrollaron tuberculosis.
Enfermedades malignas
[0278]En el periodo controlado con placebo de los estudios clínicos sobre psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, la incidencia de neoplasias malignas, excluido el cáncer de piel no melanoma, fue de 0,11 por 100 pacientes-años de seguimiento para los pacientes tratados con ustekinumab (1 paciente en 929 pacientesaños de seguimiento) en comparación con 0,23 para los pacientes tratados con placebo (1 paciente en 434 pacientesaños de seguimiento). La incidencia de cáncer de piel no melanoma fue de 0,43 por 100 pacientes-años de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab (4 pacientes en 929 pacientes-años de seguimiento), frente a 0,46 en los pacientes tratados con placebo (2 pacientes en 433 pacientes-años de seguimiento).
[0279]En los periodos controlados y no controlados de los estudios clínicos de psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, que representan 11.561 pacientes-año de exposición en 6.709 pacientes, la mediana de seguimiento fue de 1,0 años; 1,1 años para los estudios de enfermedad psoriásica, 0,6 años para los estudios de enfermedad de Crohn y 1,0 años para los estudios de colitis ulcerosa. Se notificaron neoplasias malignas, excluidos los cánceres cutáneos no melanoma, en 62 pacientes en 11.561 pacientes-año de seguimiento (incidencia de 0,54 por 100 pacientes-año de seguimiento para los pacientes tratados con ustekinumab). La incidencia de neoplasias notificada en los pacientes tratados con ustekinumab fue comparable a la incidencia esperada en la población general (razón de incidencia estandarizada = 0,93 [intervalo de confianza del 95%: 0,71, 1,20], ajustado por edad, sexo y raza). Las neoplasias malignas observadas con más frecuencia, aparte del cáncer de piel no melanoma, fueron los cánceres de próstata, colorrectal, melanoma y mama. La incidencia de cáncer de piel no melanoma fue de 0,49 por 100 pacientes-año de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab (56 pacientes en 11.545 pacientes-año de seguimiento). La proporción de pacientes con cáncer de piel de células basales frente a escamosas (3:1) es comparable a la proporción esperada en la población general (ver sección 4.4).
Hipersensibilidad y reacciones a la infusión
[0280]En los estudios de inducción intravenosa de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, no se notificaron casos de anafilaxia u otras reacciones graves a la infusión tras la dosis intravenosa única. En estos estudios, el 2,2% de 785 pacientes tratados con placebo y el 1,9% de 790 pacientes tratados con la dosis recomendada de ustekinumab notificaron acontecimientos adversos ocurridos durante la infusión o en la hora siguiente a la misma.
Población pediátrica
Efectos indeseables en pacientes pediátricos mayores de 12 años con psoriasis en placas
[0281]La seguridad de ustekinumab se ha estudiado en un estudio de fase 3 de 110 pacientes de 12 a 17 años de edad durante un máximo de 60 semanas. En este estudio, los efectos adversos notificados fueron similares a los observados en estudios anteriores en adultos con psoriasis en placas.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
[0282]Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuado del balance beneficio/riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacción adversa a través del sistema nacional de notificación que figura en el Apéndice V.
4,9 Sobredosis
[0283]Se han administrado dosis únicas de hasta 6 mg/kg por vía intravenosa en estudios clínicos sin toxicidad limitante de la dosis. En caso de sobredosis, se recomienda vigilar al paciente para detectar cualquier signo o síntoma de reacciones adversas e instaurar inmediatamente un tratamiento sintomático adecuado.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
[0284]Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de la interleucina, código ATC: L04AC05.
Mecanismo de acción
[0285]Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal IgGlK totalmente humano que se une con especificidad a la subunidad proteica p40 compartida de las citocinas humanas interleucina (IL)-12 e IL-23. Ustekinumab inhibe la bioactividad de la IL-12 y la IL-23 humanas impidiendo que la p40 se una a la proteína receptora IL-12Rp1 expresada en la superficie de las células inmunitarias. Ustekinumab no puede unirse a IL-12 o IL-23 que ya estén unidas a receptores de superficie celular IL-12Rp1. Así pues, no es probable que ustekinumab contribuya a la citotoxicidad mediada por complementos o anticuerpos de células con receptores de IL-12 y/o IL-23. La IL-12 y la IL-23 son citocinas heterodiméricas secretadas por las células presentadoras de antígenos activadas, como los macrófagos y las células dendríticas, y ambas citocinas participan en las funciones inmunitarias; la IL-12 estimula los linfocitos T asesinos (NK) e impulsa la diferenciación de las células T CD4+ hacia el fenotipo de linfocito coadyuvante 1 (Th1), la IL-23 induce la vía linfocito coadyuvante 17 (Th17). Sin embargo, la regulación anormal de IL 12 e IL 23 se ha asociado a enfermedades inmunomediadas, como la psoriasis, la artritis psoriásica, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.
[0286]Al unirse a la subunidad p40 compartida de la IL-12 y la IL-23, el ustekinumab puede ejercer sus efectos clínicos en la psoriasis, la artritis psoriásica, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa mediante la interrupción de las vías de citocinas Th1 y Th17, que son fundamentales para la patología de estas enfermedades.
[0287]En pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, el tratamiento con ustekinumab produjo una disminución de los marcadores inflamatorios, incluida la proteína C reactiva (CRP) y la calprotectina fecal, durante la fase de inducción, que se mantuvieron durante la fase de mantenimiento.
Inmunización
[0288]Durante la extensión a largo plazo del Estudio de Psoriasis 2 (PHOENIX 2), los pacientes adultos tratados con STELARA durante al menos 3,5 años presentaron respuestas de anticuerpos similares a las vacunas antineumocócica polisacárida y antitetánica que un grupo de control de psoriasis no tratado sistémicamente. Proporciones similares de pacientes adultos desarrollaron niveles protectores de anticuerpos antineumocócicos y antitetánicos y los títulos de anticuerpos fueron similares entre los pacientes tratados con STELARA y los pacientes de control.
Eficacia clínica
Enfermedad de Crohn
[0289]La seguridad y eficacia de ustekinumab se evaluó en tres estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y multicéntricos en pacientes adultos con enfermedad de Crohn de moderada a gravemente activa (puntuación del Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn [CDAI] de > 220 y < 450). El programa de desarrollo clínico consistió en dos estudios de inducción intravenosa de 8 semanas de duración (UNITI-1 y UNITI-2) seguidos de un estudio de mantenimiento de retirada aleatorizado subcutáneo de 44 semanas de duración (IM-UNITI), lo que representa 52 semanas de tratamiento.
[0290]Los estudios de inducción incluyeron 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacientes. El criterio de valoración principal de ambos estudios de inducción fue la proporción de sujetos con respuesta clínica (definida como una reducción de la puntuación del CDAI > 100 puntos) en la semana 6. Los datos de eficacia se recogieron y analizaron hasta la semana 8 en ambos estudios. Se permitieron dosis concomitantes de corticosteroides orales, inmunomoduladores, aminosalicilatos y antibióticos, y el 75% de los pacientes siguieron recibiendo al menos uno de estos medicamentos. En ambos estudios, se aleatorizó a los pacientes para recibir una única administración intravenosa de la dosis escalonada recomendada de aproximadamente 6 mg/kg (véase la Tabla 1, sección 4.2), una dosis fija de 130 mg de ustekinumab o placebo en la semana 0.
[0291]Los pacientes de UNITI-1 habían fracasado o eran intolerantes a la terapia anti-TNFa previa. Aproximadamente el 48% de los pacientes habían fracasado en 1 tratamiento anti-TNFa previo y el 52% habían fracasado en 2 o 3 tratamientos anti-TNFa previos. En este estudio, el 29,1% de los pacientes tuvieron una respuesta inicial inadecuada (no respondedores primarios), el 69,4% respondieron pero perdieron la respuesta (no respondedores secundarios) y el 36,4% fueron intolerantes a las terapias anti-TNFa.
[0292]A los pacientes de UNITI-2 les había fallado al menos un tratamiento convencional, incluidos corticosteroides o inmunomoduladores, y no habían recibido tratamiento anti-TNF-a (68,6%) o lo habían recibido previamente pero no les había fallado (31,4%).
[0293]Tanto en UNITI-1 como en UNITI-2, una proporción significativamente mayor de pacientes presentaron respuesta clínica y remisión en el grupo tratado con ustekinumab en comparación con placebo (Tabla 3 de la etiqueta). La respuesta clínica y la remisión fueron significativas ya en la semana 3 en los pacientes tratados con ustekinumab y siguieron mejorando hasta la semana 8. En estos estudios de inducción, la eficacia fue mayor y se mantuvo mejor en el grupo de dosis escalonada en comparación con el grupo de dosis de 130 mg, por lo que la dosis escalonada es la dosis de inducción intravenosa recomendada.
Tabla de Etiqueta 3: Inducción de respuesta clínica y remisión en UNITI-1 y UNITI2
La remisión clínica se define como una puntuación del CDAI <150; La respuesta clínica se define como la reducción de la puntuación del CDAI en al menos 100 puntos o estar en remisión clínica
La respuesta de 70 puntos se define como reducción de la puntuación del CDAI en al menos 70 puntos * Fracasos de anti-TNFa
** Fracasos de terapias convencionales
3 p <0,001
b p <0.01
[0294]El estudio de mantenimiento (IM-UNITI), evaluó a 388 pacientes que lograron una respuesta clínica de 100 puntos en la semana 8 de inducción con ustekinumab en los estudios UNITI-1 y UNITI-2. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir un régimen de mantenimiento subcutáneo de 90 mg de ustekinumab cada 8 semanas, 90 mg de ustekinumab cada 12 semanas o placebo durante 44 semanas (para la posología de mantenimiento recomendada, véase la sección 4.2 del SmPC de STELARA Solución inyectable (vial) y Solución inyectable en jeringa precargada).
[0295]Proporciones significativamente mayores de pacientes mantuvieron la remisión clínica y la respuesta en los grupos tratados con ustekinumab en comparación con el grupo placebo en la semana 44 (véase la Tabla 4 de la etiqueta).
Tabla de Etiqueta 4: Mantenimiento de la respuesta clínica y la remisión en IM- UNITI (semana 44; 52 semanas desde el inicio de la dosis de inducción)
La remisión clínica se define como una puntuación del CDAI <150; La respuesta clínica se define como una reducción del CDAI de al menos 100 puntos o estar en remisión clínica
* El grupo de placebo consistió en pacientes que estaban en respuesta al ustekinumab y fueron aleatorizados para recibir placebo al inicio de la terapia de mantenimiento.
t Pacientes que estaban en respuesta clínica de 100 puntos al ustekinumab al inicio de la terapia de mantenimiento
* Pacientes que fallaron con la terapia convencional pero no con la terapia con anti-TNFa
§ Pacientes refractarios/lntolerantes a los anti-TNFa
3 p <0.01
b p <0,05
c nommalmente significativo (p <0.05)
[0296]En IM-UNITI, 29 de 129 pacientes no mantuvieron la respuesta a ustekinumab cuando fueron tratados cada 12 semanas y se les permitió ajustar la dosis para recibir ustekinumab cada 8 semanas. La pérdida de respuesta se definió como una puntuación del CDAI > 220 puntos y un aumento > 100 puntos con respecto a la puntuación del CDAI al inicio del estudio. En estos pacientes, se alcanzó la remisión clínica en el 41,4% de los pacientes 16 semanas después del ajuste de la dosis.
[0297]Los pacientes que no respondieron clínicamente a la inducción con ustekinumab en la semana 8 de los estudios de inducción UNITI-1 y UNITI-2 (476 pacientes) entraron en la parte no aleatorizada del estudio de mantenimiento (IM-UNITI) y recibieron una inyección subcutánea de 90 mg de ustekinumab en ese momento. Ocho semanas después, el 50,5% de los pacientes alcanzaron la respuesta clínica y siguieron recibiendo dosis de mantenimiento cada 8 semanas; entre estos pacientes con dosis de mantenimiento continuadas, la mayoría mantuvo la respuesta (68,1%) y alcanzó la remisión (50,2%) en la semana 44, en proporciones similares a las de los pacientes que respondieron inicialmente a la inducción con ustekinumab.
[0298]De 131 pacientes que respondieron a la inducción con ustekinumab y fueron asignados aleatoriamente al grupo placebo al inicio del estudio de mantenimiento, 51 perdieron posteriormente la respuesta y recibieron 90 mg de ustekinumab por vía subcutánea cada 8 semanas. La mayoría de los pacientes que perdieron la respuesta y volvieron a tomar ustekinumab lo hicieron en las 24 semanas siguientes a la infusión de inducción. De estos 51 pacientes, el 70,6% alcanzó la respuesta clínica y el 39,2% la remisión clínica 16 semanas después de recibir la primera dosis subcutánea de ustekinumab.
[0299]En IM-UNITI, los pacientes que completaron el estudio hasta la semana 44 fueron elegibles para continuar el tratamiento en una extensión del estudio. Entre los pacientes que entraron en la extensión del estudio, la remisión clínica y la respuesta se mantuvieron en general hasta la semana 92, tanto en los pacientes en los que fracasaron los tratamientos con TNF como en los que fracasaron los tratamientos convencionales.
[0300] No se identificaron nuevos problemas de seguridad en esta ampliación del estudio con hasta 2 años de tratamiento en pacientes con Enfermedad de Crohn.
Endoscopia
[0301] En un subestudio se evaluó el aspecto endoscópico de la mucosa en 252 pacientes con actividad endoscópica inicial de la enfermedad elegibles. El criterio de valoración primario fue el cambio con respecto al valor basal en la puntuación endoscópica simplificada de la gravedad de la enfermedad de Crohn (SES-CD), una puntuación compuesta en 5 segmentos ileocolónicos de la presencia/tamaño de las úlceras, la proporción de superficie mucosa cubierta por úlceras, la proporción de superficie mucosa afectada por cualquier otra lesión y la presencia/tipo de estrechamientos/estricturas. En la semana 8, tras una única dosis de inducción intravenosa, el cambio en la puntuación SES-CD fue mayor en el grupo de ustekinumab (n = 155, cambio medio = -2,8) que en el grupo placebo (n = 97, cambio medio = -0,7, p = 0,012 ).
Respuesta a la fístula
[0302] En un subgrupo de pacientes con fístulas drenantes al inicio del estudio (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) de los pacientes tratados con ustekinumab lograron una respuesta fistulosa a lo largo de 44 semanas (definida como una reducción > 50% desde el inicio del estudio de inducción en el número de fístulas drenantes) en comparación con 5/11 (45,5%) expuestos a placebo.
Calidad de vida relacionada con la salud
[0303] La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó mediante el Cuestionario de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ) y los cuestionarios SF-36. En la semana 8, los pacientes que recibieron ustekinumab mostraron mejoras significativas desde el punto de vista estadístico y clínico en la puntuación total del IBDQ y en la Puntuación Total del Componente Mental de SF-36, tanto en UNITI-1 como en UNITI-2, y en la Puntuación Total del Componente Físico de SF-36 en UNITI-2, en comparación con placebo. En general, estas mejoras se mantuvieron mejor en los pacientes tratados con ustekinumab en el estudio IM-UNITI hasta la semana 44 en comparación con placebo. La mejora de la calidad de vida relacionada con la salud se mantuvo en general durante la ampliación hasta la semana 92.
Colitis ulcerosa
[0304] La seguridad y eficacia de ustekinumab se evaluó en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y multicéntricos en pacientes adultos con colitis ulcerosa de moderada a gravemente activa (puntuación Mayo de 6 a 12; subpuntuación de endoscopia > 2). El programa de desarrollo clínico consistió en un estudio de inducción intravenosa (denominado UNIFI-I) con un tratamiento de hasta 16 semanas, seguido de un estudio de mantenimiento de retirada aleatorizado subcutáneo de 44 semanas (denominado UNIFI-M) que representa al menos 52 semanas de tratamiento.
[0305] Los resultados de eficacia presentados para UNIFI-I y UNIFI-M se basaron en la revisión central de endoscopias.
[0306] UNIFI-I incluyó a 961 pacientes. El criterio de valoración principal del estudio de inducción fue la proporción de sujetos en remisión clínica en la semana 8. Se aleatorizó a los pacientes para recibir una única administración intravenosa de la dosis escalonada recomendada de aproximadamente 6 mg/kg (véase la Tabla de Etiqueta 1, sección 4.2), una dosis fija de 130 mg de ustekinumab o placebo en la semana 0.
[0307] Se permitieron dosis concomitantes de corticosteroides orales, inmunomoduladores y aminosalicilatos, y el 90% de los pacientes siguieron recibiendo al menos uno de estos medicamentos. Los pacientes reclutados debían haber fracasado al tratamiento convencional (corticosteroides o inmunomoduladores) o al menos a un biológico (un antagonista del TNFa y/o vedolizumab). Al 49% de los pacientes les había fallado la terapia convencional, pero no un biológico (de los cuales el 94% eran biológicos-naive). El 51% de los pacientes habían fracasado o eran intolerantes a un biológico. Aproximadamente el 50% de los pacientes habían fracasado en al menos 1 tratamiento previo con anti-TNFa (de los cuales el 48% eran no respondedores primarios) y el 17% habían fracasado en al menos 1 tratamiento con anti-TNFa y vedolizumab.
[0308] En UNIFI-I, una proporción significativamente mayor de pacientes estaba en remisión clínica en el grupo tratado con ustekinumab en comparación con placebo en la semana 8 (Tabla 5 de la etiqueta). Ya en la semana 2, la primera visita programada del estudio, y en cada visita posterior, una mayor proporción de pacientes con ustekinumab no presentaron hemorragia rectal o alcanzaron una frecuencia de deposiciones normal en comparación con los pacientes tratados con placebo. Se observaron diferencias significativas en la puntuación parcial de Mayo y en la remisión sintomática entre ustekinumab y placebo ya en la semana 2.
[0309]La eficacia fue mayor en el grupo de dosis escalonada (6 mg/kg) en comparación con el grupo de dosis de 130 mg en criterios de valoración seleccionados, por lo que la dosis escalonada es la dosis de inducción intravenosa recomendada.
Tabla de Etiqueta 5: Resumen de los principales resultados de eficacia en UNIFI-I (Semana 8)
£Dosis de infusión de ustekinumab con el uso del régimen de dosificación basado en peso especificado en laT ab la d e e tiq u e ta s 1.
*La remisión clínica se define como una puntuación Mayo <2 puntos, sin subpuntuación individual >1.
§ La respuesta clínica se define como una disminución a partir del valor de referencia en la puntuación Mayo en >30 % y >3 puntos, ya sea con una disminución a partir del valor de referencia en la subpuntuación de sangrado rectal >1 o con una subpuntuación de sangrado rectal de 0 o 1.
*Un antagonista de TNFa y/o vedolizumab.
La curación de la mucosa se define como una subpuntuación endoscópica Mayo de 0 o 1.
* La remisión sintomática se define como una subpuntuación Mayo de frecuencia de heces de 0 o 1 y una subpuntuación de sangrado rectal de 0.
La combinación de remisión sintomática y curación de la mucosa se define como una subpuntuación de frecuencia de heces de 0 o 1, una subpuntuación de sangrado rectal de 0 y una subpuntuación de endoscopía de 0 o 1.
3 p <0.001
13 Nominalmente significabvo (p <0.001)
c Nominalmente significabvo (p <0.05)
[0310]UNIFI-M, evaluó a 523 pacientes que lograron respuesta clínica con la administración IV única de ustekinumab en UNIFI-I. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir un régimen de mantenimiento subcutáneo de 90 mg de ustekinumab cada 8 semanas, 90 mg de ustekinumab cada 12 semanas o placebo durante 44 semanas (para la posología de mantenimiento recomendada, véase la sección 4.2 del SmPC de STELARA Solución inyectable (vial) y Solución inyectable en jeringa precargada).
[0311]Proporciones significativamente mayores de pacientes se encontraban en remisión clínica en ambos grupos tratados con ustekinumab en comparación con el grupo placebo en la semana 44 (véase la Tabla 6 de la etiqueta).Tabla de Etiqueta 6: Resumen de las principales medidas de eficacia en UNIFI-M (semana 44; 52 semanas desde el inicio de la dosis de inducción)
* Después de la respuesta al ustekinumab IV.
** La remisión clínica se define como puntuación Mayo <2 puntos, sin subpuntuación individual >1
§ La respuesta clínica se define como una disminución a partir del valor de referencia en la puntuación
Mayo en >30 % y >3 puntos, ya sea con una disminución a partir del valor de referencia en la
subpuntuación de sangrado rectal >1 o con una subpuntuación de sangrado rectal de 0 o 1.
* Un antagonista de TNFa y/o vedolizumab.
La curación de la mucosa se define como una subpuntuación endoscóplca Mayo de 0 o 1.
^ El mantenimiento de la remisión clínica hasta la semana 44 se define como pacientes en remisión clínica hasta la semana 44 entre pacientes en remisión clínica al inicio del mantenimiento.
® La remisión clínica libre de corticosteroldes se define como pacientes en remisión clínica y que no reciben corticosteroides en la semana 44.
II La remisión duradera se define como una remisión parcial de Mayo en >80 % de todas las visitas antes
de la semana 44 y en remisión parcial de Mayo en la última visita (semana 44).
* La remisión sintomática se define como una subpuntuación Mayo de frecuencia de heces de 0 o 1 y una subpuntuación de sangrado rectal de 0.
La combinación de remisión sintomática y curación de la mucosa se define como una subpuntuación de frecuencia de heces de 0 o 1, una subpuntuación de sangrado rectal de 0 y una subpuntuación de
endoscopía de 0 o 1.
a p <0.001
b p <0.05
c Nominalmente significativo (p <0.001)
b Nominalmente significativo (p <0.05)
e No significativo estadística mente
[0312]El efecto beneficioso de ustekinumab sobre la respuesta clínica, la cicatrización de la mucosa y la remisión clínica se observó en la inducción y en el mantenimiento tanto en pacientes en los que fracasó la terapia convencional pero no una terapia biológica, como en aquellos en los que había fracasado al menos una terapia antagonista del TNFa previa, incluso en pacientes con una falta de respuesta primaria a la terapia antagonista del TNFa. También se observó un efecto beneficioso en la inducción en pacientes en los que fracasó al menos un tratamiento previo con antagonistas del TNFa y vedolizumab; sin embargo, el número de pacientes de este subgrupo fue demasiado pequeño para extraer conclusiones definitivas sobre el efecto beneficioso en este grupo durante el mantenimiento.
Semana 16 Respondedores a la inducción con Ustekinumab
[0313]Los pacientes tratados con ustekinumab que no respondieron en la semana 8 de UNIFI-I recibieron una administración de 90 mg SC de ustekinumab en la semana 8 (36% de los pacientes). De esos pacientes, el 9% de los que fueron aleatorizados inicialmente a la dosis de inducción recomendada alcanzaron la remisión clínica y el 58% alcanzaron la respuesta clínica en la semana 16.
[0314]Los pacientes que no respondían clínicamente a la inducción con ustekinumab en la semana 8 del estudio UNFI-I pero respondían en la semana 16 (157 pacientes) entraron en la parte no aleatorizada del UNIFI-M y siguieron recibiendo dosis de mantenimiento cada 8 semanas; entre estos pacientes, la mayoría (62%) mantuvo la respuesta y el 30% alcanzó la remisión en la semana 44.
Normalización endoscópica
[0315]La normalización endoscópica se definió como una subpuntuación endoscópica de Mayo de 0 y se observó ya en la semana 8 de UNIFI-I. En la semana 44 de UNIFI-M, se alcanzó en el 24% y el 29% de los pacientes tratados con ustekinumab cada 12 u 8 semanas, respectivamente, frente al 18% de los pacientes del grupo placebo.
Cicatrización histológica e histoendoscópica de la mucosa
[0316]La curación histológica (definida como infiltración de neutrófilos en < 5% de las criptas, sin destrucción de criptas y sin erosiones, ulceraciones o tejido de granulación) se evaluó en la semana 8 de UNIFI-I y en la semana 44 de UNIFI-M. En la semana 8, tras una dosis única de inducción intravenosa, una proporción significativamente mayor de pacientes del grupo de la dosis recomendada alcanzó la curación histológica (36%) en comparación con los pacientes del grupo placebo (22%). En la semana 44 se observó un mantenimiento de este efecto, con un número significativamente mayor de pacientes con curación histológica en los grupos de ustekinumab cada 12 semanas (54%) y cada 8 semanas (59%) en comparación con placebo (33%).
[0317]En la semana 8 de UNIFI-I y en la semana 44 de UNIFI-M se evaluó un criterio de valoración combinado de cicatrización histoendoscópica de la mucosa, definido como sujetos que presentaban tanto cicatrización de la mucosa como cicatrización histológica. Los pacientes que recibieron ustekinumab a la dosis recomendada mostraron mejoras significativas en el criterio de valoración de la cicatrización histoendoscópica de la mucosa en la semana 8 en el grupo de ustekinumab (18%) en comparación con el grupo placebo (9%). En la semana 44, se observó el mantenimiento de este efecto con un número significativamente mayor de pacientes con curación histoendoscópica de la mucosa en los grupos de ustekinumab cada 12 semanas (39%) y cada 8 semanas (46%) en comparación con placebo (24%).
Calidad de vida relacionada con la salud
[0318]La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó mediante los cuestionarios Cuestionario de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ), SF-36 y EuroQoL-5D (EQ-5D).
[0319]En la semana 8 de UNIFI-I, los pacientes que recibieron ustekinumab mostraron mejoras significativamente mayores y clínicamente significativas en la puntuación total de IBDQ, EQ-5D y EQ-5D VAS, y Puntuación Total del Componente Mental de SF-36 y Puntuación Total del Componente Físico de SF-36 en comparación con placebo. Estas mejoras se mantuvieron en los pacientes tratados con ustekinumab en UNIFI-M hasta la semana 44.
[0320]Los pacientes que recibieron ustekinumab experimentaron significativamente más mejoras en la productividad laboral, evaluadas por mayores reducciones en el deterioro laboral general y en el deterioro de la actividad, evaluado por el cuestionario WPAI-GH, que los pacientes que recibieron placebo.
Hospitalizaciones y cirugías relacionadas con la colitis ulcerosa (UC)
[0321]Hasta la semana 8 de UNIFI-I, las proporciones de sujetos con hospitalizaciones relacionadas con la enfermedad de UC fueron significativamente menores para los sujetos en el grupo de dosis recomendada de ustekinumab (1,6%, 5/322) en comparación con los sujetos en el grupo placebo (4,4%, 14/319) y ningún sujeto se sometió a cirugías relacionadas con la enfermedad de UC en sujetos que recibieron ustekinumab en la dosis de inducción recomendada en comparación con 0,6% (2/319) sujetos en el grupo placebo.
[0322] Hasta la semana 44 de UNIFI-M, se observó un número significativamente menor de hospitalizaciones relacionadas con la UC en los sujetos del grupo de ustekinumab combinado (2,0%, 7/348) en comparación con los sujetos del grupo placebo (5,7%, 10/175). Un número numéricamente menor de sujetos en el grupo de ustekinumab (0,6%, 2/348) se sometieron a cirugías relacionadas con la enfermedad de UC en comparación con los sujetos en el grupo placebo (1,7%, 3/175) hasta la semana 44.
Inmunogenicidad
[0323] Los anticuerpos contra ustekinumab pueden desarrollarse durante el tratamiento con ustekinumab y la mayoría son neutralizantes. La formación de anticuerpos anti-ustekinumab se asocia a un aumento del aclaramiento de ustekinumab en pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa. No se observó ninguna reducción de la eficacia. No existe correlación aparente entre la presencia de anticuerpos anti-ustekinumab y la aparición de reacciones en el lugar de inyección.
Población pediátrica
[0324] La Agencia Europea del Medicamento ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con ustekinumab en uno o más subconjuntos de la población pediátrica en la Enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (ver sección 4.2 para información sobre el uso pediátrico).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
[0325] Tras la dosis de inducción intravenosa recomendada, la mediana de la concentración sérica máxima de ustekinumab, observada 1 hora después de la infusión, fue de 126,1 pg/mL en pacientes con enfermedad de Crohn y de 127,0 pg/mL en pacientes con colitis ulcerosa.
Distribución
[0326] La mediana del volumen de distribución durante la fase terminal (Vz) tras una única administración intravenosa a pacientes con psoriasis osciló entre 57 y 83 mL/kg.
Biotransformación
[0327] Se desconoce la vía metabólica exacta del ustekinumab.
Eliminación
[0328] La mediana del aclaramiento sistémico (CL) tras una única administración intravenosa a pacientes con psoriasis osciló entre 1,99 y 2,34 mL/día/kg. La mediana de la semivida (t-io) de ustekinumab fue de aproximadamente 3 semanas en pacientes con colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis y/o artritis psoriásica, oscilando entre 15 y 32 días en todos los estudios sobre psoriasis y artritis psoriásica.
Linealidad de la dosis
[0329] La exposición sistémica de ustekinumab (Cmáx y AUC) aumentó de manera aproximadamente proporcional a la dosis tras una única administración intravenosa a dosis que oscilaron entre 0,09 mg/kg y 4,5 mg/kg.
Poblaciones especiales
[0330] No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con deterioro de la función renal o hepática.
[0331] No se han realizado estudios específicos con ustekinumab intravenoso en pacientes de edad avanzada o pediátricos.
[0332] En pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, la variabilidad en el aclaramiento de ustekinumab se vio afectada por el peso corporal, el nivel de albúmina sérica, el sexo y el estado de anticuerpos frente a ustekinumab, mientras que el peso corporal fue la principal covariable que afectó al volumen de distribución. Además, en la enfermedad de Crohn, el aclaramiento se vio afectado por la proteína C reactiva, el estado de fallo del antagonista del TNF y la raza (asiática frente a no asiática). El impacto de estas covariables estuvo dentro del ±20% del valor típico o de referencia del parámetro PK respectivo, por lo que no se justifica el ajuste de dosis para estas covariables. El uso concomitante de inmunomoduladores no tuvo un impacto significativo en la disposición de ustekinumab.
Regulación de las enzimas CYP450
[0333] Los efectos de IL-12 o IL-23 sobre la regulación de las enzimas CYP450 se evaluaron en un estudioin vitrocon hepatocitos humanos, que demostró que IL-12 y/o IL-23 a niveles de 10 ng/mL no alteraban las actividades de las enzimas CYP450 humanas (CYP1A2, 2b6, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4; véase la sección 4.5).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
[0334] Los datos no clínicos no revelan ningún peligro especial (por ejemplo, toxicidad orgánica) para los seres humanos según los estudios de toxicidad por dosis repetidas y toxicidad para el desarrollo y la reproducción, incluidas las evaluaciones farmacológicas de seguridad. En estudios de toxicidad para el desarrollo y la reproducción en monos cynomolgus, no se observaron efectos adversos en los índices de fertilidad masculina ni defectos de nacimiento o toxicidad para el desarrollo. No se observaron efectos adversos en los índices de fertilidad de las hembras utilizando un anticuerpo análogo contra la IL-12/23 en ratones.
[0335] Los niveles de dosis en estudios con animales fueron hasta aproximadamente 45 veces superiores a la dosis equivalente más alta destinada a administrarse a pacientes con psoriasis y dieron lugar a concentraciones séricas máximas en monos que fueron más de 100 veces superiores a las observadas en seres humanos. No se realizaron estudios de carcinogenicidad con ustekinumab debido a la falta de modelos apropiados para un anticuerpo sin reactividad cruzada con la IL-12/23 p40 de roedores.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Sal disódica dihidrato de EDTA
[0336]
L-histidina
Monoclorhidrato de L-histidina monohidratado
L-metionina
Polisorbato 80
Sacarosa
Agua para inyección
6.2 Incompatibilidades
[0337] En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos. STELARA sólo debe diluirse con una solución de cloruro sódico de 9 mg/mL (0,9%). STELARA no debe administrarse concomitantemente en la misma vía intravenosa con otros medicamentos.
6.3 Periodo de validez
[0338] 3 años.
[0339] No congelar.
[0340] Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 8 horas a 15-25°C.
[0341] Desde un punto de vista microbiológico, a menos que el método de dilución excluya el riesgo de contaminación microbiana, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de almacenamiento en uso son responsabilidad del usuario.
6.4 Precauciones especiales de conservación
[0342] Conservar en frigorífico (2°C - 8°C). No congelar.
[0343] Mantener el vial en la caja exterior para protegerlo de la luz.
[0344] Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, véase la sección 6.3
6.5 Naturaleza y contenido del envase
[0345] 26 mL de solución en un vial de vidrio tipo I de 30 mL cerrado con un tapón de caucho butílico recubierto. STELARA se presenta en envases de 1 vial.
6.6 Precauciones especiales de elim inación y otras manipulaciones
[0346] La solución en el vial de STELARA no debe agitarse. La solución debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas o decoloración antes de su administración. La solución es clara, incolora a amarillo claro. El medicamento no debe utilizarse si la solución está descolorida o turbia, o si hay partículas extrañas.
Dilución
[0347] STELARA concentrado para solución para perfusión debe ser diluido y preparado por un profesional sanitario utilizando una técnica aséptica.
1. Calcular la dosis y el número de viales de STELARA necesarios en función del peso del paciente (ver sección 4.2, Tabla de Etiqueta 1). Cada vial de 26 ml de STELARA contiene 130 mg de ustekinumab. Utilice únicamente viales completos de STELARA.
2. Retire y deseche un volumen de la solución de cloruro de sodio de 9 mg/mL (0.9%) de la bolsa de infusión de 250 mL igual al volumen de STELARA que se agregará. (deseche 26 mL de cloruro de sodio por cada vial de STELARA necesario, para 2 viales deseche 52 mL, para 3 viales deseche 78 mL, para 4 viales deseche 104 mL)
3. Extraiga 26 mL de STELARA de cada vial necesario y añádalo a la bolsa de infusión de 250 mL. El volumen final en la bolsa de infusión debe ser de 250 mL. Mezclar suavemente.
4. Inspeccionar visualmente la solución diluida antes de su administración. No utilizar si se observan partículas visiblemente opacas, decoloración o partículas extrañas.
5. Administrar la solución diluida durante al menos una hora. Una vez diluida, la perfusión debe completarse en las ocho horas siguientes a la dilución en la bolsa de perfusión.
6. Utilice únicamente un equipo de infusión con un filtro en línea, estéril, no pirogénico y de baja unión a proteínas (tamaño de poro 0,2 micrómetros).
7. Cada vial es de un solo uso y todo medicamento no utilizado debe eliminarse de acuerdo con las disposiciones locales.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
[0348]
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
2340 Beerse
Bélgica
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/08/494/0059.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
[0349]
Fecha de la primera autorización: 16 de enero de 2009
Fecha de la última renovación: 19 de septiembre de 2013
10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
[0350] La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
[0351]
STELARA 45 mg solución inyectable
STELARA 90 mg solución inyectable
STELARA 45 mg solución inyectable en jeringa precargada
STELARA 90 mg solución inyectable en jeringa precargada
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
STELARA 45 mg solución inyectable
[0352] Cada vial contiene 45 mg de ustekinumab en 0,5 mL.
STELARA 90 mg solución inyectable
[0353] Cada vial contiene 90 mg de ustekinumab en 1 mL.
STELARA 45 mg solución inyectable en jeringa precargada
[0354] Cada jeringa precargada contiene 45 mg de ustekinumab en 0,5 mL.
STELARA 90 mg solución inyectable en jeringa precargada
[0355] Cada jeringa precargada contiene 90 mg de ustekinumab en 1 mL.
[0356] Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal IgG1k totalmente humano contra la interleucina (IL)-12/23 producido en una línea celular de mieloma murino mediante tecnología de ADN recombinante.
[0357] Para la lista completa de excipientes, véase la sección 6.1.
FORMA FARMACÉUTICA STELARA 45 mg solución inyectable
[0358] Solución inyectable.
STELARA 90 mg solución inyectable
[0359] Solución inyectable.
STELARA 45 mg solución inyectable en jeringa precargada
[0360] Solución inyectable.
STELARA 90 mg solución inyectable en jeringa precargada
[0361] Solución inyectable.
[0362] La solución es clara a ligeramente opalescente, incolora a amarillo claro.
DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Psoriasis en placas
[0363] STELARA está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos que no respondieron, tienen una contraindicación o son intolerantes a otras terapias sistémicas incluyendo ciclosporina, metotrexato (MTX) o PUVA (psoraleno y ultravioleta A) (ver sección 5.1).
Psoriasis en placas pediátrica
[0364] STELARA está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en pacientes adolescentes a partir de 12 años de edad, que no se controlan adecuadamente o son intolerantes a otras terapias sistémicas o fototerapias (ver sección 5.1).
Artritis psoriásica (PsA)
[0365] STELARA, solo o en combinación con MTX, está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica activa en pacientes adultos cuando la respuesta al tratamiento previo con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) no biológicos ha sido inadecuada (ver sección 5.1).
Enfermedad de Crohn
[0366] STELARA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Crohn de moderada a gravemente activa que hayan tenido una respuesta inadecuada, hayan perdido la respuesta o sean intolerantes a la terapia convencional o a un antagonista del TNFa, o que tengan contraindicaciones médicas para dichas terapias. Colitis ulcerosa
[0367]STELARA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con colitis ulcerosa activa de moderada a grave que hayan tenido una respuesta inadecuada, hayan perdido la respuesta o sean intolerantes al tratamiento convencional o a un tratamiento biológico, o que tengan contraindicaciones médicas para dichos tratamientos (ver sección 5.1).
4.2 Posología y forma de administración
[0368] STELARA está indicado para su uso bajo la orientación y supervisión de médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de las afecciones para las que STELARA está indicado.
Posología Psoriasis en placas
[0369] La posología recomendada de STELARA es una dosis inicial de 45 mg administrada por vía subcutánea, seguida de una dosis de 45 mg 4 semanas después, y posteriormente cada 12 semanas.
[0370] Se debe considerar la interrupción del tratamiento en pacientes que no han mostrado respuesta hasta las 28 semanas de tratamiento.
Pacientes con peso corporal > 100 kg
[0371] Para pacientes con un peso corporal > 100 kg, la dosis inicial es de 90 mg administrados por vía subcutánea, seguida de una dosis de 90 mg 4 semanas después, y posteriormente cada 12 semanas. En estos pacientes, 45 mg también demostraron ser eficaces. Sin embargo, 90 mg dieron lugar a una mayor eficacia. (véase la sección 5.1, Tabla de Etiqueta 4)
Artritis psoriásica (PsA)
[0372] La posología recomendada de STELARA es una dosis inicial de 45 mg administrada por vía subcutánea, seguida de una dosis de 45 mg 4 semanas después, y posteriormente cada 12 semanas. Alternativamente, pueden utilizarse 90 mg en pacientes con un peso corporal > 100 kg.
[0373] Debe considerarse la interrupción del tratamiento en pacientes que no han mostrado respuesta hasta las 28 semanas de tratamiento.
Pacientes de edad avanzada (> 65 años)
[0374] No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 4.4).
Insuficiencia renal y hepática
[0375] STELARA no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes. No se pueden hacer recomendaciones de dosis.
Población pediátrica
[0376] Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de STELARA en niños con psoriasis menores de 12 años o en niños con artritis psoriásica menores de 18 años.
Psoriasis en placas pediátrica (a partir de 12 años)
[0377] A continuación se muestra la dosis recomendada de STELARA en función del peso corporal (Tablas 1 y 2 de la etiqueta). STELARA debe administrarse en las semanas 0 y 4, y después cada 12 semanas.
Tabla de Etiqueta 1 Dosis recomendada de STELARA para la psoriasis pediátrica
a Para calcular el volumen de la inyección (mi) para pacientes de <60 kg, usar la siguiente fórmula:p e so c o rp o ra l(kg) x 0.00<?J(ml/kg) o ver Tabla de etiquetas 2. El volumen calculado debe redondearse al 0.01 mi más cercano y administrarse usando una jeringa graduada de 1 mi. Se dispone de un frasco de 45 mg para pacientes pediátricos que necesitan recibir menos de la dosis completa de 45 mg.
Tabla de Etiqueta 2 Volúmenes de inyección de STELARA para pacientes pediátricos con psoriasis < 60 kg
[0378] Se debe considerar la interrupción del tratamiento en pacientes que no han mostrado respuesta hasta las 28 semanas de tratamiento.
Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa
[0379] En el régimen de tratamiento, la primera dosis de STELARA se administra por vía intravenosa. Para la posología de la pauta posológica intravenosa, ver sección 4.2 del SmPC de STELARA 130 mg Concentrado para solución para perfusión.
[0380] La primera administración subcutánea de 90 mg de STELARA debe tener lugar en la semana 8 después de la dosis intravenosa. Después, se recomienda una dosis cada 12 semanas.
[0381] Los pacientes que no hayan mostrado una respuesta adecuada a las 8 semanas después de la primera dosis subcutánea, pueden recibir una segunda dosis subcutánea en este momento (ver sección 5.1).
[0382] Los pacientes que pierden respuesta con la dosificación cada 12 semanas pueden beneficiarse de un aumento de la frecuencia de dosificación a cada 8 semanas (ver sección 5.1, sección 5.2).
[0383] Posteriormente, los pacientes pueden recibir dosis cada 8 semanas o cada 12 semanas según el criterio clínico (ver sección 5.1).
[0384] Se debe considerar la interrupción del tratamiento en pacientes que no muestren evidencia de beneficio terapéutico 16 semanas después de la dosis de inducción IV o 16 semanas después de cambiar a la dosis de mantenimiento de 8 semanas.
[0385] Los inmunomoduladores y/o corticosteroides pueden continuarse durante el tratamiento con STELARA. En los pacientes que han respondido al tratamiento con STELARA, los corticosteroides pueden reducirse o interrumpirse de acuerdo con el tratamiento estándar.
[0386] En la enfermedad de Crohn, si se interrumpe la terapia, la reanudación del tratamiento con dosis subcutáneas cada 8 semanas es segura y eficaz.
Pacientes de edad avanzada (> 65 años)
[0387] No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 4.4).
Insuficiencia renal y hepática
[0388] STELARA no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes. No se pueden hacer recomendaciones de dosis.
Población pediátrica
[0389] Todavía no se ha establecido la seguridad y eficacia de STELARA en el tratamiento de la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.
Método de administración
[0390] STELARA 45 mg y 90 mg viales o jeringas precargadas son sólo para inyección subcutánea. Si es posible, deben evitarse como puntos de inyección las zonas de la piel que presenten psoriasis.
[0391] Después de una capacitación adecuada en la técnica de inyección subcutánea, los pacientes o sus cuidadores pueden inyectarse STELARA si un médico determina que es apropiado. No obstante, el médico debe garantizar un seguimiento adecuado de los pacientes. Debe indicarse a los pacientes o a sus cuidadores que se inyecten la cantidad prescrita de STELARA siguiendo las instrucciones del prospecto.
[0392] En el prospecto se dan instrucciones completas de administración.
[0393] Para más instrucciones sobre la preparación y precauciones especiales de manipulación, véase la sección 6.6.
4.3 Contraindicaciones
[0394] Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección 6.1.
[0395] Infección activa clínicamente importante (por ejemplo, tuberculosis activa; ver sección 4.4).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Trazabilidad
[0396] Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre comercial y el número de lote del producto administrado deben registrarse claramente.
Infecciones
[0397]Ustekinumab puede tener el potencial de aumentar el riesgo de infecciones y reactivar infecciones latentes. En estudios clínicos, se han observado infecciones bacterianas, fúngicas y víricas graves en pacientes que recibían STELARA (ver sección 4.8).
[0398]Debe tenerse precaución al considerar el uso de STELARA en pacientes con una infección crónica o antecedentes de infección recurrente (ver sección 4.3).
[0399]Antes de iniciar el tratamiento con STELARA, los pacientes deben ser evaluados para detectar una infección tuberculosa. STELARA no debe administrarse a pacientes con tuberculosis activa (ver sección 4.3). El tratamiento de la infección tuberculosa latente debe iniciarse antes de administrar STELARA. También debe considerarse la terapia antituberculosa antes de iniciar el tratamiento con STELARA en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa en los que no pueda confirmarse un tratamiento adecuado. Los pacientes que reciben STELARA deben ser vigilados estrechamente para detectar signos y síntomas de tuberculosis activa durante y después del tratamiento.
[0400]Debe indicarse a los pacientes que acudan al médico si presentan signos o síntomas que sugieran una infección. Si un paciente desarrolla una infección grave, debe ser vigilado estrechamente y STELARA no debe administrarse hasta que la infección se resuelva.
Enfermedades malignas
[0401]Los inmunosupresores como ustekinumab tienen el potencial de aumentar el riesgo de malignidad. Algunos pacientes que recibieron STELARA en estudios clínicos desarrollaron neoplasias cutáneas y no cutáneas (ver sección 4.8).
[0402]No se han realizado estudios que incluyan pacientes con antecedentes de neoplasia maligna o que continúen el tratamiento en pacientes que desarrollan una neoplasia maligna mientras reciben STELARA. Por lo tanto, debe tenerse precaución al considerar el uso de STELARA en estos pacientes.
[0403]Todos los pacientes, en particular los mayores de 60 años, los pacientes con antecedentes médicos de tratamiento inmunosupresor prolongado o aquellos con antecedentes de tratamiento PUVA, deben ser vigilados para detectar la aparición de cáncer de piel no melanoma (ver sección 4.8).
Reacciones de hipersensibilidad sistémica y respiratoria
Sistémico
[0404]Se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad después de la comercialización, en algunos casos varios días después del tratamiento. Se han producido casos de anafilaxia y angioedema. Si se produce una reacción anafiláctica u otra reacción de hipersensibilidad grave, debe instaurarse el tratamiento adecuado e interrumpirse la administración de STELARA (ver sección 4.8).
Respiratorias
[0405]Se han notificado casos de alveolitis alérgica y neumonía eosinofílica durante el uso posterior a la aprobación de ustekinumab. Las presentaciones clínicas incluyeron tos, disnea e infiltrados intersticiales después de una a tres dosis. Los resultados graves han incluido insuficiencia respiratoria y hospitalización prolongada. Se ha notificado mejoría tras la interrupción de ustekinumab y también, en algunos casos, tras la administración de corticosteroides. Si se ha excluido la infección y se confirma el diagnóstico, interrumpa la administración de ustekinumab e instaure el tratamiento adecuado (ver sección 4.8).
Sensibilidad al látex
[0406]La cubierta de la aguja de la jeringa de la jeringa precargada de STELARA está fabricada con caucho natural seco (un derivado del látex), que puede causar reacciones alérgicas en personas sensibles al látex.
Vacunas
[0407]Se recomienda no administrar vacunas víricas o bacterianas vivas (como el Bacilo de Calmette y Guérin (BCG)) simultáneamente con STELARA. No se han realizado estudios específicos en pacientes que hayan recibido recientemente vacunas víricas o bacterianas vivas. No se dispone de datos sobre la transmisión secundaria de la infección por vacunas vivas en pacientes que reciben STELARA. Antes de la vacunación con virus vivos o bacterias vivas, debe suspenderse el tratamiento con STELARA durante al menos 15 semanas después de la última dosis y puede reanudarse al menos 2 semanas después de la vacunación. Los prescriptores deben consultar el Resumen de las Características del Producto de la vacuna específica para obtener información adicional y orientación sobre el uso concomitante de agentes inmunosupresores después de la vacunación.
[0408]Los pacientes que reciben STELARA pueden recibir simultáneamente vacunas inactivadas o no vivas.
[0409]El tratamiento a largo plazo con STELARA no suprime la respuesta inmunitaria humoral a las vacunas antineumocócica polisacárida o antitetánica (ver sección 5.1).
Terapia inmunosupresora concomitante
[0410]En estudios sobre psoriasis, no se ha evaluado la seguridad y eficacia de STELARA en combinación con inmunosupresores, incluidos los biológicos, o fototerapia. En los estudios sobre artritis psoriásica, el uso concomitante de MTX no pareció influir en la seguridad o eficacia de STELARA. En los estudios sobre la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, el uso concomitante de inmunosupresores o corticosteroides no pareció influir en la seguridad o eficacia de STELARA. Debe tenerse precaución cuando se considere el uso concomitante de otros inmunosupresores y STELARA o en la transición desde otros biológicos inmunosupresores (ver sección 4.5).
Inmunoterapia
[0411]STELARA no se ha evaluado en pacientes sometidos a inmunoterapia antialérgica. Se desconoce si STELARA puede afectar a la inmunoterapia antialérgica.
Afecciones cutáneas graves
[0412]Enpacientescon psoriasis, se ha notificado dermatitis exfoliativa tras el tratamiento con ustekinumab (ver sección 4.8). Los pacientes con psoriasis en placas pueden desarrollar psoriasis eritrodérmica, con síntomas que pueden ser clínicamente indistinguibles de la dermatitis exfoliativa, como parte del curso natural de su enfermedad. Como parte del seguimiento de la psoriasis del paciente, los médicos deben estar atentos a los síntomas de la psoriasis eritrodérmica o la dermatitis exfoliativa. Si se presentan estos síntomas, debe instaurarse una terapia adecuada. STELARA debe interrumpirse si se sospecha una reacción al fármaco.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada (> 65 años)
[0413]No se observaron diferencias generales de eficacia o seguridad en pacientes de 65 años o más que recibieron STELARA en comparación con pacientes más jóvenes en estudios clínicos en indicaciones aprobadas; sin embargo, el número de pacientes de 65 años o más no es suficiente para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. Debido a la mayor incidencia de infecciones en la población de edad avanzada en general, debe tenerse precaución en el tratamiento de los pacientes de edad avanzada.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
[0414]Las vacunas vivas no deben administrarse simultáneamente con STELARA (ver sección 4.4).
[0415]No se han realizado estudios de interacción en humanos. En los análisis farmacocinéticos poblacionales de los estudios de fase III, se exploró el efecto de los medicamentos concomitantes más frecuentemente utilizados en pacientes con psoriasis (incluyendo paracetamol, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, metformina, atorvastatina, levotiroxina) sobre la farmacocinética de ustekinumab. No hubo indicios de interacción con estos medicamentos administrados concomitantemente. La base de este análisis fue que al menos 100 pacientes (> 5% de la población estudiada) fueron tratados concomitantemente con estos medicamentos durante al menos el 90% del periodo de estudio. La farmacocinética de ustekinumab no se vio afectada por el uso concomitante de MTX, NSAID, 6-mercaptopurina, azatioprina y corticosteroides orales en pacientes con artritis psoriásica, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, ni por la exposición previa a agentes anti-TNFa, en pacientes con artritis psoriásica o enfermedad de Crohn, ni por la exposición previa a biológicos (es decir, agentes anti-TNFa y/o vedolizumab en pacientes con colitis ulcerosa).es decir, agentes anti-TNFa y/o vedolizumab) en pacientes con colitis ulcerosa.
[0416]Los resultados de un estudioin vitrono sugieren la necesidad de ajustar la dosis en pacientes que estén recibiendo sustratos concomitantes del CYP450 (ver sección 5.2).
[0417]En los estudios sobre psoriasis, no se ha evaluado la seguridad y eficacia de STELARA en combinación con inmunosupresores, incluidos los biológicos, o fototerapia. En los estudios sobre artritis psoriásica, el uso concomitante de MTX no pareció influir en la seguridad o eficacia de STELARA. En los estudios sobre la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, el uso concomitante de inmunosupresores o corticosteroides no pareció influir en la seguridad o eficacia de STELARA. (ver sección 4.4).
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil
[0418]Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos 15 semanas después del mismo.
Embarazo
[0419]No existen datos adecuados del uso de ustekinumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos o indirectos en relación con el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo postnatal (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de STELARA durante el embarazo.
Lactancia
[0420]Se desconoce si ustekinumab se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales han mostrado una excreción de ustekinumab a niveles bajos en la leche materna. Se desconoce si ustekinumab se absorbe sistémicamente tras su ingestión. Debido al potencial de reacciones adversas en lactantes por ustekinumab, la decisión de interrumpir la lactancia durante el tratamiento y hasta 15 semanas después del tratamiento o de interrumpir la terapia con STELARA debe tomarse teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de la terapia con STELARA para la mujer.
Fertilidad
[0421]No se ha evaluado el efecto de ustekinumab sobre la fertilidad humana (ver sección 5.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
[0422]STELARA tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
[0423]Las reacciones adversas más frecuentes (> 5%) en los periodos controlados de los estudios clínicos de psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa en adultos con ustekinumab fueron nasofaringitis y cefalea. La mayoría se consideraron leves y no requirieron la interrupción del tratamiento del estudio. La reacción adversa más grave que se ha notificado para STELARA son las reacciones graves de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia (ver sección 4.4). El perfil general de seguridad fue similar en los pacientes con psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
Lista tabulada de reacciones adversas
[0424]Los datos de seguridad descritos a continuación reflejan la exposición en adultos a ustekinumab en 14 estudios de fase 2 y fase 3 en 6.709 pacientes (4.135 con psoriasis y/o artritis psoriásica, 1.749 con enfermedad de Crohn y 825 pacientes con colitis ulcerosa). Esto incluye la exposición a STELARA en los periodos controlados y no controlados de los estudios clínicos durante al menos 6 meses o 1 año (4.577 y 3.253 pacientes respectivamente con psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) y la exposición durante al menos 4 o 5 años (1.482 y 838 pacientes con psoriasis respectivamente).
[0425]La Tabla 3 proporciona una lista de reacciones adversas de estudios clínicos de psoriasis en adultos, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, así como reacciones adversas notificadas a partir de la experiencia postcomercialización. Las reacciones adversas se clasifican por Clase de Órgano del Sistema y frecuencia, utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (> 1 /10), Frecuentes (> 1/100 a < 1 /10), Poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), Raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), Muy raras (< 1/10.000), No se conoce (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Tabla de Etiqueta 3 Lista de reacciones adversas
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Infecciones
[0426]En los estudios controlados con placebo de pacientes con psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, las tasas de infección o infección grave fueron similares entre los pacientes tratados con ustekinumab y los tratados con placebo. En el periodo controlado con placebo de estos estudios clínicos, la tasa de infección fue de 1,36 por paciente-año de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab, y de 1,34 en los tratados con placebo. Se produjeron infecciones graves a una tasa de 0,03 por paciente-año de seguimiento en pacientes tratados con ustekinumab (30 infecciones graves en 930 pacientes-año de seguimiento) y 0,03 en pacientes tratados con placebo (15 infecciones graves en 434 pacientes-año de seguimiento) (ver sección 4.4).
[0427]En los periodos controlados y no controlados de los estudios clínicos de psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, que representan 11.581 pacientes-año de exposición en 6.709 pacientes, la mediana de seguimiento fue de 1,0 años; 1,1 años para los estudios de enfermedad psoriásica, 0,6 años para los estudios de enfermedad de Crohn y 1,0 años para los estudios de colitis ulcerosa. La tasa de infecciones fue de 0,91 por paciente-año de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab, y la tasa de infecciones graves fue de 0,02 por paciente-año de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab (199 infecciones graves en 11.581 pacientes-año de seguimiento) y las infecciones graves notificadas incluyeron neumonía, absceso anal, celulitis, diverticulitis, gastroenteritis e infecciones víricas.
[0428]En estudios clínicos, los pacientes con tuberculosis latente que fueron tratados simultáneamente con isoniazida no desarrollaron tuberculosis.
Enfermedades malignas
[0429]En el periodo controlado con placebo de los estudios clínicos sobre psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, la incidencia de neoplasias malignas, excluido el cáncer de piel no melanoma, fue de 0,11 por 100 pacientes-años de seguimiento para los pacientes tratados con ustekinumab (1 paciente en 929 pacientesaños de seguimiento) en comparación con 0,23 para los pacientes tratados con placebo (1 paciente en 434 pacientesaños de seguimiento). La incidencia de cáncer de piel no melanoma fue de 0,43 por 100 pacientes-años de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab (4 pacientes en 929 pacientes-años de seguimiento), frente a 0,46 en los pacientes tratados con placebo (2 pacientes en 433 pacientes-años de seguimiento).
[0430]En los periodos controlados y no controlados de los estudios clínicos de psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, que representan 11.561 pacientes-año de exposición en 6.709 pacientes, la mediana de seguimiento fue de 1,0 años; 1,1 años para los estudios de enfermedad psoriásica, 0,6 años para los estudios de enfermedad de Crohn y 1,0 años para los estudios de colitis ulcerosa. Se notificaron neoplasias malignas, excluidos los cánceres cutáneos no melanoma, en 62 pacientes en 11.561 pacientes-año de seguimiento (incidencia de 0,54 por 100 pacientes-año de seguimiento para los pacientes tratados con ustekinumab). La incidencia de neoplasias notificada en los pacientes tratados con ustekinumab fue comparable a la incidencia esperada en la población general (razón de incidencia estandarizada = 0,93 [intervalo de confianza del 95%: 0,71, 1,20], ajustado por edad, sexo y raza). Las neoplasias malignas observadas con más frecuencia, aparte del cáncer de piel no melanoma, fueron los cánceres de próstata, colorrectal, melanoma y mama. La incidencia de cáncer de piel no melanoma fue de 0,49 por 100 pacientes-año de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab (56 pacientes en 11.545 pacientes-año de seguimiento). La proporción de pacientes con cáncer de piel de células basales frente a escamosas (3:1) es comparable a la proporción esperada en la población general (ver sección 4.4).
Reacciones de hipersensibilidad
[0431]Durante los periodos controlados de los estudios clínicos de ustekinumab en psoriasis y artritis psoriásica, se han observado erupción cutánea y urticaria en < 1% de los pacientes (ver sección 4.4).
Población pediátrica
Efectos indeseables en pacientes pediátricos mayores de 12 años con psoriasis en placas
[0432]La seguridad de ustekinumab se ha estudiado en un estudio de fase 3 de 110 pacientes de 12 a 17 años de edad durante un máximo de 60 semanas. En este estudio, los efectos adversos notificados fueron similares a los observados en estudios anteriores en adultos con psoriasis en placas.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
[0433]Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuado del balance beneficio/riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacción adversa a través del sistema nacional de notificación que figura en el Apéndice V.
4,9 Sobredosis
[0434]Se han administrado dosis únicas de hasta 6 mg/kg por vía intravenosa en estudios clínicos sin toxicidad limitante de la dosis. En caso de sobredosis, se recomienda vigilar al paciente para detectar cualquier signo o síntoma de reacciones adversas e instaurar inmediatamente un tratamiento sintomático adecuado.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
[0435]Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de la interleucina, código ATC: L04AC05.
Mecanismo de acción
[0436]Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal IgG1k totalmente humano que se une con especificidad a la subunidad proteica p40 compartida de las citocinas humanas interleucina (IL)-12 e IL-23. Ustekinumab inhibe la bioactividad de la IL-12 y la IL-23 humanas impidiendo que la p40 se una a la proteína receptora IL-12Rp1 expresada en la superficie de las células inmunitarias. Ustekinumab no puede unirse a IL-12 o IL-23 que ya estén unidas a receptores de superficie celular IL-12Rp1. Así pues, no es probable que ustekinumab contribuya a la citotoxicidad mediada por complementos o anticuerpos de células con receptores de IL-12 y/o IL-23. La IL-12 y la IL-23 son citocinas heterodiméricas secretadas por las células presentadoras de antígenos activadas, como los macrófagos y las células dendríticas, y ambas citocinas participan en las funciones inmunitarias; la IL-12 estimula los linfocitos T asesinos (NK) e impulsa la diferenciación de las células T CD4+ hacia el fenotipo de linfocito coadyuvante 1 (Th1), la IL-23 induce la vía linfocito coadyuvante 17 (Th17). Sin embargo, la regulación anormal de IL 12 e IL 23 se ha asociado a enfermedades inmunomediadas, como la psoriasis, la artritis psoriásica, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.
[0437]Al unirse a la subunidad p40 compartida de la IL-12 y la IL-23, el ustekinumab puede ejercer sus efectos clínicos en la psoriasis, la artritis psoriásica, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa mediante la interrupción de las vías de citocinas Th1 y Th17, que son fundamentales para la patología de estas enfermedades.
[0438]En pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, el tratamiento con ustekinumab produjo una disminución de los marcadores inflamatorios, incluida la proteína C reactiva (CRP) y la calprotectina fecal, durante la fase de inducción, que luego se mantuvieron durante la fase de mantenimiento.
Inmunización
[0439]Durante la extensión a largo plazo del Estudio de Psoriasis 2 (PHOENIX 2), los pacientes adultos tratados con STELARA durante al menos 3,5 años presentaron respuestas de anticuerpos similares a las vacunas antineumocócica polisacárida y antitetánica que un grupo de control de psoriasis no tratado sistémicamente. Proporciones similares de pacientes adultos desarrollaron niveles protectores de anticuerpos antineumocócicos y antitetánicos y los títulos de anticuerpos fueron similares entre los pacientes tratados con STELARA y los pacientes de control.
Eficacia clínica
Psoriasis en placas (Adultos)
[0440]La seguridad y eficacia de ustekinumab se evaluó en 1.996 pacientes en dos estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave y que eran candidatos a fototerapia o terapia sistémica. Además, un estudio aleatorizado, ciego, con evaluador y controlado activamente comparó ustekinumab y etanercept en pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave que habían tenido una respuesta inadecuada, intolerancia o contraindicación a ciclosporina, MTX o PUVA.
[0441]El Estudio de Psoriasis 1 (PHOENIX 1) evaluó a 766 pacientes. El 53% de estos pacientes no respondían, eran intolerantes o tenían una contraindicación para otro tratamiento sistémico. Los pacientes asignados aleatoriamente a ustekinumab recibieron dosis de 45 mg o 90 mg en las semanas 0 y 4, seguidas de la misma dosis cada 12 semanas. Los pacientes aleatorizados para recibir placebo en las semanas 0 y 4 se cruzaron para recibir ustekinumab (45 mg o 90 mg) en las semanas 12 y 16, seguido de dosis cada 12 semanas. Los pacientes asignados inicialmente al azar a ustekinumab que alcanzaron una respuesta del Índice de Área y Gravedad de la Psoriasis 75 (mejoría del PASI de al menos el 75% con respecto al valor basal) tanto en la semana 28 como en la 40 fueron asignados de nuevo al azar para recibir ustekinumab cada 12 semanas o placebo (es decir, retirada del tratamiento). Los pacientes que fueron reasignados aleatoriamente a placebo en la semana 40 reiniciaron ustekinumab en su régimen de dosificación original cuando experimentaron una pérdida de al menos el 50% de su mejoría PASI obtenida en la semana 40. Todos los pacientes fueron seguidos hasta 76 semanas después de la primera administración del tratamiento del estudio.
[0442]El Estudio de Psoriasis 2 (PHOENIX 2) evaluó a 1.230 pacientes. El 61% de estos pacientes no respondían, eran intolerantes o tenían una contraindicación para otro tratamiento sistémico. Los pacientes aleatorizados a ustekinumab recibieron dosis de 45 mg o 90 mg en las semanas 0 y 4, seguidas de una dosis adicional a las 16 semanas. Los pacientes aleatorizados para recibir placebo en las semanas 0 y 4 se cruzaron para recibir ustekinumab (45 mg o 90 mg) en las semanas 12 y 16. Todos los pacientes fueron seguidos hasta 52 semanas después de la primera administración del tratamiento del estudio.
[0443]El Estudio de Psoriasis 3 (ACCEPT) evaluó a 903 pacientes con psoriasis de moderada a grave que respondían inadecuadamente, eran intolerantes o tenían contraindicación para otro tratamiento sistémico, y comparó la eficacia de ustekinumab con etanercept y evaluó la seguridad de ustekinumab y etanercept. Durante la parte activa y controlada del estudio, de 12 semanas de duración, se asignó aleatoriamente a los pacientes a recibir etanercept (50 mg dos veces por semana), ustekinumab 45 mg en las semanas 0 y 4, o ustekinumab 90 mg en las semanas 0 y 4.
[0444]Las características basales de la enfermedad fueron generalmente consistentes en todos los grupos de tratamiento en los Estudios de Psoriasis 1 y 2, con una mediana de la puntuación basal PASI de 17 a 18, una mediana del Área de Superficie Corporal (ASC) basal > 20, y una mediana del Índice de Calidad de Vida Dermatológica (DLQI) de 10 a 12. Aproximadamente un tercio (Estudio de Psoriasis 1) y un cuarto (Estudio de Psoriasis 2) de los sujetos padecían artritis psoriásica (PsA). En el Estudio de Psoriasis 3 también se observó una gravedad similar de la enfermedad.
[0445]El criterio de valoración primario en estos estudios fue la proporción de pacientes que lograron una respuesta PASI 75 con respecto al valor basal en la semana 12 (véanse las Tablas de Etiquetas 4 y 5).
Tabla de Etiqueta 4 Resumen de la respuesta clínica en el Estudio de Psoriasis 1 (PHOENIX1) y en el Estudio de Psoriasis 2 Estudio de Psoriasis 2 (PHOENIX 2)
a p <0.001 para ustekinumab 45 mg o 90 mg en comparación con placebo (PBO)
b PGA = valoración global por parte del médico
Tabla de Etiqueta 5 Resumen de la respuesta clínica en la semana 12 en el Estudio de Psoriasis 3 (ACCEPT)
a p <0.001 para 45 mg o 90 mg de ustekinumab en comparación con etanercept.
13 p = 0.012 para 45 mg de ustekinumab en comparación con etanercept.
[0446]En el estudio Estudio de Psoriasis 1, el mantenimiento del PASI 75 fue significativamente superior con el tratamiento continuo en comparación con la retirada del tratamiento (p < 0,001). Se observaron resultados similares con cada dosis de ustekinumab. Al año (semana 52), el 89% de los pacientes reasignados al tratamiento de mantenimiento respondieron al PASI 75, en comparación con el 63% de los pacientes reasignados al placebo (retirada del tratamiento) (p < 0,001). A los 18 meses (semana 76), el 84% de los pacientes reasignados al tratamiento de mantenimiento respondieron al PASI 75, frente al 19% de los pacientes reasignados al placebo (retirada del tratamiento). A los 3 años (semana 148), el 82% de los pacientes reasignados al tratamiento de mantenimiento respondieron al PASI 75. A los 5 años (semana 244), el 80% de los pacientes reasignados al tratamiento de mantenimiento respondieron al PASI 75.
[0447]En los pacientes reasignados al placebo, y que reiniciaron su régimen de tratamiento original con ustekinumab tras una pérdida de > 50% de la mejora del PASI, el 85% recuperó la respuesta PASI 75 en las 12 semanas siguientes al reinicio del tratamiento.
[0448]En el Estudio de Psoriasis 1, en la semana 2 y en la semana 12, se demostraron mejoras significativamente mayores con respecto al valor basal en el DLQI en cada grupo de tratamiento con ustekinumab en comparación con placebo. La mejora se mantuvo hasta la semana 28. Del mismo modo, se observaron mejoras significativas en el Estudio de Psoriasis 2 en las semanas 4 y 12, que se mantuvieron hasta la semana 24. En el Estudio de Psoriasis 1, las mejoras en la psoriasis ungueal (Índice de Gravedad de la Psoriasis Ungueal), en las puntuaciones resumen de los componentes físico y mental del SF-36 y en la Escala Visual Analógica (VAS) del picor también fueron significativas en cada grupo de tratamiento con ustekinumab en comparación con placebo. En el Estudio de Psoriasis 2, la Escala hospitalaria de ansiedad y depresión (HADS) y el Cuestionario sobre limitaciones laborales (WLQ) también mejoraron significativamente en cada grupo de tratamiento con ustekinumab en comparación con el placebo.
Artritis psoriásica (PsA) (Adultos)
[0449]Ustekinumab ha demostrado mejorar los signos y síntomas, la función física y la calidad de vida relacionada con la salud, y reducir la tasa de progresión del daño articular periférico en pacientes adultos con PsA activa.
[0450]La seguridad y eficacia de ustekinumab se evaluó en 927 pacientes en dos estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en pacientes con PsA activa (> 5 articulaciones inflamadas y > 5 articulaciones sensibles) a pesar del tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) o antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD). Los pacientes de estos estudios tenían un diagnóstico de PsA de al menos 6 meses. Se inscribieron pacientes con cada subtipo de PsA, incluyendo artritis poliarticular sin evidencia de nódulos reumatoides (39%), espondilitis con artritis periférica (28%), artritis periférica asimétrica (21%), afectación interfalángica distal (12%) y artritis mutilans (0,5%). Más del 70% y el 40% de los pacientes de ambos estudios presentaban entesitis y dactilitis al inicio del estudio, respectivamente. Se aleatorizó a los pacientes para recibir tratamiento con ustekinumab 45 mg, 90 mg o placebo por vía subcutánea en las semanas 0 y 4, seguido de una dosificación cada 12 semanas (q12w). Aproximadamente el 50% de los pacientes continuaron con dosis estables de MTX (< 25 mg/semana).
[0451]En los Estudios 1 (PSUMMIT I) y 2 (PSUMMIT II) de la PsA, el 80% y el 86% de los pacientes, respectivamente, habían sido tratados previamente con DMARD. En el Estudio 1 no se permitió el tratamiento previo con un agente anti-factor de necrosis tumoral (TNF)a. En el Estudio 2, la mayoría de los pacientes (58%, n = 180) habían sido tratados previamente con uno o más agentes anti-TNFa, de los cuales más del 70% habían interrumpido su tratamiento anti-TNFa por falta de eficacia o intolerancia en algún momento.
Signos y síntomas
[0452]El tratamiento con ustekinumab produjo mejoras significativas en las medidas de actividad de la enfermedad en comparación con el placebo en la semana 24. El criterio de valoración primario fue el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta del American College of Rheumatology (ACR) 20 en la semana 24. Los principales resultados de eficacia figuran en la Table Etiqueta 6 abajo.
Tabla de Etiqueta 6 Número de pacientes que alcanzaron respuesta clínica en artritis psoriásica Estudio 1 (PSUMMIT I) y el Estudio 2 (PSUMMIT II) en la semana 24
a p <0,001
b p <0,05
c p = NS
d Múmero de paciente con afectación cutánea psoriásica del BSA >3 % al Inicio
[0453]Las respuestas ACR 20, 50 y 70 siguieron mejorando o se mantuvieron durante la semana 52 (estudios 1 y 2 de la PsA) y la semana 100 (estudio 1 de la PsA). En el Estudio 1 sobre la PsA, se alcanzaron respuestas ACR 20 en la semana 100 en un 57% y un 64%, para 45 mg y 90 mg, respectivamente. En el Estudio 2 de PsA, se alcanzaron respuestas ACR 20 en la semana 52 en un 47% y un 48%, para 45 mg y 90 mg, respectivamente.
[0454]La proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta según los criterios modificados de respuesta a la PsA (PsARC) también fue significativamente mayor en los grupos de ustekinumab en comparación con placebo en la semana 24. Las respuestas PsARC se mantuvieron durante las semanas 52 y 100. Una mayor proporción de pacientes tratados con ustekinumab que tenían espondilitis con artritis periférica como presentación primaria, demostraron una mejora del 50 y el 70 por ciento en las puntuaciones del Índice de Actividad de la Enfermedad de la Espondilitis Anquilosante de Bath (BASDAI) en comparación con placebo en la semana 24.
[0455]Las respuestas observadas en los grupos tratados con ustekinumab fueron similares en los pacientes que recibieron y no recibieron MTX concomitante, y se mantuvieron durante las semanas 52 y 100. Los pacientes tratados previamente con agentes anti-TNFa que recibieron ustekinumab lograron una mayor respuesta en la semana 24 que los pacientes que recibieron placebo (la respuesta ACR 20 en la semana 24 para 45 mg y 90 mg fue del 37% y 34%, respectivamente, en comparación con el 15% de placebo; p < 0,05), y las respuestas se mantuvieron hasta la semana 52.
[0456]Para los pacientes con entesitis y/o dactilitis al inicio del estudio, en el estudio 1 de la PsA se observó una mejoría significativa en la puntuación de entesitis y dactilitis en los grupos de ustekinumab en comparación con placebo en la semana 24. En el estudio 2 de PsA se observó una mejoría significativa en la puntuación de entesitis y una mejoría numérica (no estadísticamente significativa) en la puntuación de dactilitis en el grupo de ustekinumab 90 mg en comparación con placebo en la semana 24. Las mejoras en la puntuación de la entesitis y la dactilitis se mantuvieron durante las semanas 52 y 100.
Respuesta radiográfica
[0457]El daño estructural tanto en manos como en pies se expresó como cambio en la puntuación total de van der Heijde-Sharp (puntuación vdH-S), modificada para la PsA añadiendo las articulaciones interfalángicas distales de la mano, en comparación con el valor basal. Se realizó un análisis integrado preespecificado que combinaba los datos de 927 sujetos de los Estudios 1 y 2 de la PsA. Ustekinumab demostró una disminución estadísticamente significativa de la tasa de progresión del daño estructural en comparación con placebo, medida por el cambio desde el inicio hasta la semana 24 en la puntuación total de vdH-S modificada (la puntuación media ± DE fue de 0,97 ± 3,85 en el grupo placebo en comparación con 0,40 ± 2,11 y 0,39 ± 2,40 en los grupos de ustekinumab 45 mg (p < 0,05) y 90 mg (p < 0,001), respectivamente). Este efecto fue impulsado por el estudio PsA 1. El efecto se considera demostrado independientemente del uso concomitante de MTX, y se mantuvo durante las Semanas 52 (análisis integrado) y 100 (Estudio 1 de la PsA).
Función física y calidad de vida relacionada con la salud
[0458]Los pacientes tratados con ustekinumab mostraron una mejoría significativa de la función física evaluada mediante el Índice de Discapacidad del Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ-DI) en la semana 24. La proporción de pacientes que lograron una mejora clínicamente significativa > 0,3 en la puntuación HAQ-DI desde el inicio también fue significativamente mayor en los grupos de ustekinumab en comparación con placebo. La mejora en la puntuación HAQ-DI desde el inicio se mantuvo durante las semanas 52 y 100.
[0459]Hubo una mejora significativa en las puntuaciones del DLQI en los grupos de ustekinumab en comparación con placebo en la semana 24, que se mantuvo durante las semanas 52 y 100. En el estudio 2 de PsA se observó una mejora significativa en las puntuaciones de la Evaluación Funcional de la Terapia de la Enfermedad Crónica-Fatiga (FACIT-F) en los grupos de ustekinumab en comparación con placebo en la semana 24. La proporción de pacientes que lograron una mejoría clínicamente significativa de la fatiga (4 puntos en FACIT-F) también fue significativamente mayor en los grupos de ustekinumab en comparación con placebo. Las mejoras en las puntuaciones FACIT se mantuvieron hasta la semana 52.
Población pediátrica
[0460]La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con ustekinumab en uno o más subconjuntos de la población pediátrica de 6 a 11 años en psoriasis en placas de moderada a grave y artritis idiopática juvenil (ver sección 4.2 para información sobre el uso pediátrico).
Psoriasis en placas pediátrica
[0461]Ustekinumab ha demostrado mejorar los signos y síntomas, y la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes pediátricos de 12 años o más con psoriasis en placas.
[0462]La eficacia de ustekinumab se estudió en 110 pacientes pediátricos de 12 a 17 años con psoriasis en placas de moderada a grave en un estudio multicéntrico de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (CADMUS). Se aleatorizó a los pacientes para recibir placebo (n = 37), la dosis recomendada de ustekinumab (véase la sección 4.2; n = 36) o la mitad de la dosis recomendada de ustekinumab (n = 37) mediante inyección subcutánea en las semanas 0 y 4, seguida de una dosificación cada 12 semanas (q12w). En la semana 12, los pacientes tratados con placebo pasaron a recibir ustekinumab.
[0463]Los pacientes con PASI > 12, PGA > 3 y afectación del BSA de al menos el 10%, candidatos a terapia sistémica o fototerapia, fueron elegibles para el estudio. Aproximadamente el 60% de los pacientes habían estado expuestos previamente a terapia sistémica convencional o fototerapia. Aproximadamente el 11% de los pacientes habían estado expuestos previamente a biológicos.
[0464]El criterio de valoración primario fue la proporción de pacientes que alcanzaron una puntuación PGA de despejado (0) o mínimo (1) en la semana 12. Los criterios de valoración secundarios incluyeron PASI 75, PASI 90, cambio respecto al valor basal en el Índice de Calidad de Vida Dermatológica Infantil (CDLQI), cambio respecto al valor basal en la puntuación total de la escala del PedsQL (Inventario Pediátrico de Calidad de Vida) en la semana 12. En la semana 12, los sujetos tratados con ustekinumab mostraron una mejoría significativamente mayor de la psoriasis y de la calidad de vida relacionada con la salud en comparación con el placebo (tabla 7).
[0465]Se realizó un seguimiento de la eficacia de todos los pacientes hasta 52 semanas después de la primera administración del agente del estudio. La proporción de pacientes con una puntuación PGA de aclarado (0) o mínimo (1) y la proporción que alcanzó PASI 75 mostraron una separación entre el grupo tratado con ustekinumab y el placebo en la primera visita post-basal en la semana 4, alcanzando un máximo en la semana 12.
[0466]Las mejoras en PGA, PASI, CDLQI y PedsQL se mantuvieron hasta la semana 52 (Tabla 7).
Tabla de Etiqueta 7Resumen de los criterios de valoración primarios y secundarios en la semana 12 y en la semana 52
a p <0.001
b CDLQI: El CDLQI es un instrumento dermatológico para evaluar el efecto de un problema de la piel en la calidad de vida relacionada con la salud en la población pediátrica. Un CDLQI de 0 o 1 indica que no hay efecto en la calidad de vida del niño.
c p = 0.002
d PedsQL: La puntuación de la escala total PedsQL es una medida general de la calidad de vida relacionada con la salud desarrollada para usar en poblaciones de niños y adolescentes. Para el grupo placebo en la semana 12, N = 36
e p = 0.028
[0467]Durante el período controlado con placebo hasta la semana 12, la eficacia de los grupos de dosis recomendada y de la mitad de la dosis recomendada fue en general comparable en el criterio de valoración primario (69,4% y 67,6% respectivamente), aunque hubo pruebas de una respuesta a la dosis para criterios de eficacia de nivel superior (por ejemplo, PGA de aclarado (0), PASI 90). Más allá de la semana 12, la eficacia fue en general mayor y se mantuvo mejor en el grupo de la dosis recomendada en comparación con la mitad del grupo de la dosis recomendada, en el que se observó con mayor frecuencia una modesta pérdida de eficacia hacia el final de cada intervalo de dosificación de 12 semanas. Los perfiles de seguridad de la dosis recomendada y de la mitad de la dosis recomendada fueron comparables.
Enfermedad de Crohn
[0468]La seguridad y eficacia de ustekinumab se evaluó en tres estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y multicéntricos en pacientes adultos con enfermedad de Crohn de moderada a gravemente activa (puntuación del Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn [CDAI] de > 220 y < 450). El programa de desarrollo clínico consistió en dos estudios de inducción intravenosa de 8 semanas de duración (UNITI-1 y UNITI-2) seguidos de un estudio de mantenimiento de retirada aleatorizado subcutáneo de 44 semanas de duración (IM-UNITI), lo que representa 52 semanas de tratamiento.
[0469]Los estudios de inducción incluyeron 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacientes. El criterio de valoración principal de ambos estudios de inducción fue la proporción de sujetos con respuesta clínica (definida como una reducción de la puntuación del CDAI > 100 puntos) en la semana 6. Los datos de eficacia se recogieron y analizaron hasta la semana 8 en ambos estudios. Se permitieron dosis concomitantes de corticosteroides orales, inmunomoduladores, aminosalicilatos y antibióticos, y el 75% de los pacientes siguieron recibiendo al menos uno de estos medicamentos. En ambos estudios, se aleatorizó a los pacientes para recibir una única administración intravenosa de la dosis escalonada recomendada de aproximadamente 6 mg/kg (véase la sección 4.2 del SmPC de STELARA 130 mg Concentrado para solución para perfusión), una dosis fija de 130 mg de ustekinumab o placebo en la semana 0.
[0470]Los pacientes de UNITI-1 habían fracasado o eran intolerantes a la terapia anti-TNFa previa. Aproximadamente el 48% de los pacientes habían fracasado en 1 tratamiento anti-TNFa previo y el 52% habían fracasado en 2 o 3 tratamientos anti-TNFa previos. En este estudio, el 29,1% de los pacientes tuvieron una respuesta inicial inadecuada (no respondedores primarios), el 69,4% respondieron pero perdieron la respuesta (no respondedores secundarios) y el 36,4% fueron intolerantes a las terapias anti-TNFa.
[0471]A los pacientes de UNITI-2 les había fallado al menos un tratamiento convencional, incluidos corticosteroides o inmunomoduladores, y no habían recibido tratamiento anti-TNF-a (68,6%) o lo habían recibido previamente pero no les había fallado (31,4%).
[0472]Tanto en UNITI-1 como en UNITI-2, una proporción significativamente mayor de pacientes presentaron respuesta clínica y remisión en el grupo tratado con ustekinumab en comparación con placebo (Tabla de Etiqueta 8). La respuesta clínica y la remisión fueron significativas ya en la semana 3 en los pacientes tratados con ustekinumab y siguieron mejorando hasta la semana 8. En estos estudios de inducción, la eficacia fue mayor y se mantuvo mejor en el grupo de dosis escalonada en comparación con el grupo de dosis de 130 mg, por lo que la dosis escalonada es la dosis de inducción intravenosa recomendada.
Tabla de Etiqueta 8: Inducción de respuesta clínica y remisión en UNITI-1 y UNITI2
La remisión clínica se define como una puntuación del CDAI <150; La respuesta clínica se define como la reducción de la puntuación del CDAI en al menos 100 puntos o estar en remisión clínica
La respuesta de 70 puntos se define como reducción de la puntuación del CDAI en al menos 70 puntos
* Fracasos de anti-TNFa
** Fracasos de terapias convencionales
a p <0.001
b p <0.01
[0473]El estudio de mantenimiento (IM-UNITI), evaluó a 388 pacientes que alcanzaron una respuesta clínica de 100 puntos en la semana 8 de inducción con ustekinumab en los estudios UNITI-1 y UNITI-2. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir un régimen de mantenimiento subcutáneo de 90 mg de ustekinumab cada 8 semanas, 90 mg de ustekinumab cada 12 semanas o placebo durante 44 semanas (para la posología de mantenimiento recomendada, véase la sección 4.2).
[0474]Proporciones significativamente mayores de pacientes mantuvieron la remisión clínica y la respuesta en los grupos tratados con ustekinumab en comparación con el grupo placebo en la semana 44 (véase la Tabla 9 de la etiqueta).
Tabla de Etiqueta 9: Mantenimiento de la respuesta clínica y la remisión en IM- UNITI (semana 44; 52 semanas desde el inicio de la dosis de inducción)
La remisión clínica se define como una puntuación del CDAI <150; La respuesta clínica se define como una reducción del CDAI de al menos 100 puntos o estar en remisión clínica
* El grupo de placebo consistió en pacientes que estaban en respuesta al ustekinumab y fueron aleatorizados para recibir placebo al inicio de la terapia de mantenimiento.
+ Pacientes que estaban en 100 puntos de respuesta clínica a ustekinumab al inicio de la terapia de mantenimiento
* Pacientes que fallaron la terapia convencional pero no la terapia anti TNFo
§ Pacientes que son refractarios/intolerantes a anti-TNFa
s p <0.01
b p <0,05
c nominalmente significativo (p <0.05)
[0475]En IM-UNITI, 29 de 129 pacientes no mantuvieron la respuesta a ustekinumab cuando fueron tratados cada 12 semanas y se les permitió ajustar la dosis para recibir ustekinumab cada 8 semanas. La pérdida de respuesta se definió como una puntuación del CDAI > 220 puntos y un aumento > 100 puntos con respecto a la puntuación del CDAI al inicio del estudio. En estos pacientes, se alcanzó la remisión clínica en el 41,4% de los pacientes 16 semanas después del ajuste de la dosis.
[0476]Los pacientes que no respondieron clínicamente a la inducción con ustekinumab en la semana 8 de los estudios de inducción UNITI-1 y UNITI-2 (476 pacientes) entraron en la parte no aleatorizada del estudio de mantenimiento (IM-UNITI) y recibieron una inyección subcutánea de 90 mg de ustekinumab en ese momento. Ocho semanas después, el 50,5% de los pacientes alcanzaron la respuesta clínica y siguieron recibiendo dosis de mantenimiento cada 8 semanas; entre estos pacientes con dosis de mantenimiento continuadas, la mayoría mantuvo la respuesta (68,1%) y alcanzó la remisión (50,2%) en la semana 44, en proporciones similares a las de los pacientes que respondieron inicialmente a la inducción con ustekinumab.
[0477]De 131 pacientes que respondieron a la inducción con ustekinumab y fueron aleatorizados al grupo placebo al inicio del estudio de mantenimiento, 51 perdieron posteriormente la respuesta y recibieron 90 mg de ustekinumab por vía subcutánea cada 8 semanas. La mayoría de los pacientes que perdieron la respuesta y volvieron a tomar ustekinumab lo hicieron en las 24 semanas siguientes a la infusión de inducción. De estos 51 pacientes, el 70,6% alcanzó la respuesta clínica y el 39,2% la remisión clínica 16 semanas después de recibir la primera dosis subcutánea de ustekinumab.
[0478]En IM-UNITI, los pacientes que completaron el estudio hasta la semana 44 fueron elegibles para continuar el tratamiento en una extensión del estudio. Entre los pacientes que entraron en la extensión del estudio, la remisión clínica y la respuesta se mantuvieron en general hasta la semana 92, tanto en los pacientes en los que fracasaron los tratamientos con TNF como en los que fracasaron los tratamientos convencionales.
[0479]No se identificaron nuevos problemas de seguridad en esta extensión del estudio con hasta 2 años de tratamiento en pacientes con Enfermedad de Crohn.
Endoscopia
[0480]En un subestudio se evaluó el aspecto endoscópico de la mucosa en 252 pacientes con actividad endoscópica inicial de la enfermedad elegibles. El criterio de valoración primario fue el cambio con respecto al valor basal en la puntuación endoscópica simplificada de la gravedad de la enfermedad de Crohn (SES-CD), una puntuación compuesta en 5 segmentos ileocolónicos de la presencia/tamaño de las úlceras, la proporción de superficie mucosa cubierta por úlceras, la proporción de superficie mucosa afectada por cualquier otra lesión y la presencia/tipo de estrechamientos/estricturas. En la semana 8, tras una única dosis de inducción intravenosa, el cambio en la puntuación SES-CD fue mayor en el grupo de ustekinumab (n = 155, cambio medio = -2,8) que en el grupo placebo (n = 97, cambio medio = -0,7, p = 0,012 ).
Respuesta a la fístula
[0481]En un subgrupo de pacientes con fístulas drenantes al inicio del estudio (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) de los pacientes tratados con ustekinumab lograron una respuesta fistulosa a lo largo de 44 semanas (definida como una reducción > 50% desde el inicio del estudio de inducción en el número de fístulas drenantes) en comparación con 5/11 (45,5%) expuestos a placebo.
Calidad de vida relacionada con la salud
[0482]La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó mediante el Cuestionario de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ) y los cuestionarios SF-36. En la semana 8, los pacientes que recibieron ustekinumab mostraron mejoras significativas desde el punto de vista estadístico y clínico en la puntuación total del IBDQ y en la Puntuación Total del Componente Mental de SF-36, tanto en UNITI-1 como en UNITI-2, y en la Puntuación Total del Componente Físico de SF-36 en UNITI-2, en comparación con placebo. En general, estas mejoras se mantuvieron mejor en los pacientes tratados con ustekinumab en el estudio IM-UNITI hasta la semana 44 en comparación con placebo. La mejora de la calidad de vida relacionada con la salud se mantuvo en general durante la ampliación hasta la semana 92.
Colitis ulcerosa
[0483]La seguridad y eficacia de ustekinumab se evaluó en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y multicéntricos en pacientes adultos con colitis ulcerosa de moderada a gravemente activa (puntuación Mayo de 6 a 12; subpuntuación de endoscopia > 2). El programa de desarrollo clínico consistió en un estudio de inducción intravenosa (denominado UNIFI-I) con un tratamiento de hasta 16 semanas, seguido de un estudio de mantenimiento de retirada aleatorizado subcutáneo de 44 semanas (denominado UNIFI-M) que representa al menos 52 semanas de tratamiento.
[0484]Los resultados de eficacia presentados para UNIFI-I y UNIFI-M se basaron en la revisión central de endoscopias.
[0485]UNIFI-I incluyó a 961 pacientes. El criterio de valoración principal del estudio de inducción fue la proporción de sujetos en remisión clínica en la semana 8. Se aleatorizó a los pacientes para recibir una única administración intravenosa de la dosis escalonada recomendada de aproximadamente 6 mg/kg (véase la Tabla de Etiqueta 1, sección 4.2), una dosis fija de 130 mg de ustekinumab o placebo en la semana 0. Se permitieron dosis concomitantes de corticosteroides orales, inmunomoduladores y aminosalicilatos, y el 90% de los pacientes siguieron recibiendo al menos uno de estos medicamentos. Los pacientes reclutados debían haber fracasado al tratamiento convencional (corticosteroides o inmunomoduladores) o al menos a un biológico (un antagonista del TNFa y/o vedolizumab). Al 49% de los pacientes les había fallado la terapia convencional, pero no un biológico (de los cuales el 94% eran biológicos-naive). El 51% de los pacientes habían fracasado o eran intolerantes a un biológico. Aproximadamente el 50% de los pacientes habían fracasado en al menos 1 tratamiento previo con anti-TNFa (de los cuales el 48% eran no respondedores primarios) y el 17% habían fracasado en al menos 1 tratamiento con anti-TNFa y vedolizumab.
[0486]En UNIFI-I, una proporción significativamente mayor de pacientes estaba en remisión clínica en el grupo tratado con ustekinumab en comparación con placebo en la semana 8 (Tabla 10 de la etiqueta). Ya en la semana 2, la primera visita programada del estudio, y en cada visita posterior, una mayor proporción de pacientes con ustekinumab no presentaron hemorragia rectal o alcanzaron una frecuencia de deposiciones normal en comparación con los pacientes tratados con placebo. Se observaron diferencias significativas en la puntuación parcial de Mayo y en la remisión sintomática entre ustekinumab y placebo ya en la semana 2.
[0487]La eficacia fue mayor en el grupo de dosis escalonada (6 mg/kg) en comparación con el grupo de dosis de 130 mg en criterios de valoración seleccionados, por lo que la dosis escalonada es la dosis de inducción intravenosa recomendada.
£ Dosis de infusión de ustekinumab usando el régimen de dosificación basado en peso especificado en lala b ia 1.
*La remisión clínica se define como una puntuación Mayo <2 puntos, sin subpuntuación individual >1.
§ La respuesta clínica se define como una disminución a partir del valor de referencia en la puntuación Mayo en >30 % y >3 puntos, ya sea con una disminución a partir del valor de referencia en la subpuntuación de sangrado rectal >1 o con una subpuntuación de sangrado rectal de 0 o 1.
¥ Un antagonista de TNFa y/o vedolizumab.
f La curación de la mucosa se define como una subpuntuación endoscópica Mayo de 0 o 1.
* La remisión sintomática se define como una subpuntuación Mayo de frecuencia de heces de 0 o 1 y una subpuntuación de sangrado rectal de 0.
i La combinación de remisión sintomática y curación de la mucosa se define como una subpuntuación de frecuencia de heces de 0 o 1, una subpuntuación de sangrado rectal de 0 y una subpuntuación de endoscopía de 0 o 1.
a p <0.001
b Nominalmente significativo (p <0.001)
c Nominalmente significativo (p <0.05)
[0488]UNIFI-M, evaluó a 523 pacientes que lograron respuesta clínica con la administración IV única de ustekinumab en UNIFI-I. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir un régimen de mantenimiento subcutáneo de 90 mg de ustekinumab cada 8 semanas, 90 mg de ustekinumab cada 12 semanas o placebo durante 44 semanas (para la posología de mantenimiento recomendada, véase la sección 4.2 del SmPC de STELARA Solución inyectable (vial) y Solución inyectable en jeringa precargada).
[0489]Proporciones significativamente mayores de pacientes se encontraban en remisión clínica en ambos grupos tratados con ustekinumab en comparación con el grupo placebo en la semana 44 (véase la Tabla 11 de la etiqueta).
Tabla de Etiqueta 11: Resumen de las principales medidas de eficacia en UNIFI-M (semana 44; 52 semanas desde el inicio de la dosis de inducción)
* Después de la respuesta al ustekinumab IV.
** La remisión clínica se define como puntuación Mayo <2 puntos, sin subpuntuación individual >1.
§ La respuesta clínica se define como una disminución a partir del valor de referencia en la puntuación Mayo en >30 % y >3 puntos, ya sea con una disminución a partir del valor de referencia en la subpuntuación de sangrado rectal >1 o con una subpuntuación de sangrado rectal de 0 o 1.
¥ Un antagonista de TNFo y/o vedollzumab.
t La curación mutua se define como una subpuntuación Mayo endoscópica de 0 o 1.
£ El mantenimiento de la remisión clínica hasta la semana 44 se define como pacientes en remisión clínica hasta la semana 44 entre pacientes en remisión clínica al inicio del mantenimiento.
€ La remisión clínica libre de corticosteroides se define como pacientes en remisión clínica y que no reciben corticosteroides en la semana 44.
|| La remisión duradera se define como una remisión parcial de Mayo en >80 % de todas las visitas antes de la semana 44 y en remisión parcial de Mayo en la última visita (semana 44).
* La remisión sintomática se define como una subpuntuación Mayo de frecuencia de heces de 0 o 1 y una subpuntuación de sangrado rectal de 0.
La combinación de remisión sintomática y curación de la mucosa se define como una subpuntuación de frecuencia de heces de 0 o 1, una subpuntuación de sangrado rectal de 0 y una subpuntuación de endoscopía de 0 o 1.
a p <0.001
b p <0.05
c Nominalmente significativo (p <0.001)
d Nominalmente significativo (p <0.05)
e No significativo estadísticamente
[0490]El efecto beneficioso de ustekinumab sobre la respuesta clínica, la cicatrización de la mucosa y la remisión clínica se observó en la inducción y en el mantenimiento tanto en pacientes en los que fracasó la terapia convencional pero no una terapia biológica, como en aquellos en los que había fracasado al menos una terapia antagonista del TNFa previa, incluso en pacientes con una falta de respuesta primaria a la terapia antagonista del TNFa. También se observó un efecto beneficioso en la inducción en pacientes en los que fracasó al menos un tratamiento previo con antagonistas del TNFa y vedolizumab; sin embargo, el número de pacientes de este subgrupo fue demasiado pequeño para extraer conclusiones definitivas sobre el efecto beneficioso en este grupo durante el mantenimiento.
Semana 16 Respondedores a la inducción con Ustekinumab
[0491]Los pacientes tratados con ustekinumab que no respondieron en la semana 8 de UNIFI-I recibieron una administración de 90 mg SC de ustekinumab en la semana 8 (36% de los pacientes). De esos pacientes, el 9% de los que fueron aleatorizados inicialmente a la dosis de inducción recomendada alcanzaron la remisión clínica y el 58% alcanzaron la respuesta clínica en la semana 16.
[0492]Los pacientes que no respondían clínicamente a la inducción con ustekinumab en la semana 8 del estudio UNFI-I pero respondían en la semana 16 (157 pacientes) entraron en la parte no aleatorizada de UNIFI-M y siguieron recibiendo dosis de mantenimiento cada 8 semanas; entre estos pacientes, la mayoría (62%) mantuvo la respuesta y el 30% alcanzó la remisión en la semana 44.
Normalización endoscópica
[0493]La normalización endoscópica se definió como una subpuntuación endoscópica de Mayo de 0 y se observó ya en la semana 8 de UNIFI-I. En la semana 44 de UNIFI-M, se alcanzó en el 24% y el 29% de los pacientes tratados con ustekinumab cada 12 u 8 semanas, respectivamente, frente al 18% de los pacientes del grupo placebo.
Cicatrización histológica e histoendoscópica de la mucosa
[0494]La curación histológica (definida como infiltración de neutrófilos en < 5% de las criptas, sin destrucción de criptas y sin erosiones, ulceraciones o tejido de granulación) se evaluó en la semana 8 de UNIFI-I y en la semana 44 de UNIFI-M. En la semana 8, tras una dosis única de inducción intravenosa, una proporción significativamente mayor de pacientes del grupo de la dosis recomendada alcanzó la curación histológica (36%) en comparación con los pacientes del grupo placebo (22%). En la semana 44 se observó un mantenimiento de este efecto, con un número significativamente mayor de pacientes con curación histológica en los grupos de ustekinumab cada 12 semanas (54%) y cada 8 semanas (59%) en comparación con placebo(33%).
[0495]En la semana 8 de UNIFI-I y en la semana 44 de UNIFI-M se evaluó un criterio de valoración combinado de cicatrización histoendoscópica de la mucosa definido como sujetos que presentaban tanto cicatrización de la mucosa como cicatrización histológica. Los pacientes que recibieron ustekinumab a la dosis recomendada mostraron mejoras significativas en el criterio de valoración de la cicatrización histoendoscópica de la mucosa en la semana 8 en el grupo de ustekinumab (18%) en comparación con el grupo placebo (9%). En la semana 44, se observó el mantenimiento de este efecto con un número significativamente mayor de pacientes con curación histoendoscópica de la mucosa en los grupos de ustekinumab cada 12 semanas (39%) y cada 8 semanas (46%) en comparación con placebo (24%).Calidad de vida relacionada con la salud
[0496]La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó mediante los cuestionarios Cuestionario de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ), SF-36 y EuroQoL-5D (EQ-5D).
[0497]En la semana 8 de UNIFI-I, los pacientes que recibieron ustekinumab mostraron mejoras significativamente mayores y clínicamente significativas en la puntuación total de IBDQ, EQ-5D y EQ-5D VAS, y Puntuación Total del Componente Mental de SF-36 y Puntuación Total del Componente Físico de SF-36 en comparación con placebo. Estas mejoras se mantuvieron en los pacientes tratados con ustekinumab en UNIFI-M hasta la semana 44.
[0498]Los pacientes que recibieron ustekinumab experimentaron significativamente más mejoras en la productividad laboral evaluada por mayores reducciones en el deterioro laboral general y en el deterioro de la actividad evaluado por el cuestionario WPAI-GH que los pacientes que recibieron placebo.
Hospitalizaciones y cirugías relacionadas con la colitis ulcerosa (UC)
[0499]Hasta la semana 8 de UNIFI-I, las proporciones de sujetos con hospitalizaciones relacionadas con la enfermedad de UC fueron significativamente menores para los sujetos en el grupo de dosis recomendada de ustekinumab (1,6%, 5/322) en comparación con los sujetos en el grupo placebo (4,4%, 14/319) y ningún sujeto se sometió a cirugías relacionadas con la enfermedad de UC en sujetos que recibieron ustekinumab en la dosis de inducción recomendada en comparación con 0,6% (2/319) sujetos en el grupo placebo.
[0500]Hasta la semana 44 de UNIFI-M, se observó un número significativamente menor de hospitalizaciones relacionadas con la UC en los sujetos del grupo de ustekinumab combinado (2,0%, 7/348) en comparación con los sujetos del grupo placebo (5,7%, 10/175). Un número numéricamente menor de sujetos en el grupo de ustekinumab (0,6%, 2/348) se sometieron a cirugías relacionadas con la enfermedad de UC en comparación con los sujetos en el grupo placebo (1,7%, 3/175) hasta la semana 44.
Inmunogenicidad
[0501]Los anticuerpos contra ustekinumab pueden desarrollarse durante el tratamiento con ustekinumab y la mayoría son neutralizantes. La formación de anticuerpos anti-ustekinumab se asocia tanto a un aumento del aclaramiento como a una reducción de la eficacia de ustekinumab, excepto en pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, en los que no se observó una reducción de la eficacia. No existe correlación aparente entre la presencia de anticuerpos anti-ustekinumab y la aparición de reacciones en el lugar de inyección.
Población pediátrica
[0502]La Agencia Europea del Medicamento ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con ustekinumab en uno o más subconjuntos de la población pediátrica en la Enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (ver sección 4.2 para información sobre el uso pediátrico).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
[0503]La mediana del tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración sérica máxima (tmáx) fue de 8,5 días tras una única administración subcutánea de 90 mg en sujetos sanos. Los valores medios de tmáx de ustekinumab tras una única administración subcutánea de 45 mg o 90 mg en pacientes con psoriasis fueron comparables a los observados en sujetos sanos.
[0504]La biodisponibilidad absoluta de ustekinumab tras una única administración subcutánea se estimó en un 57,2% en pacientes con psoriasis.
Distribución
[0505]La mediana del volumen de distribución durante la fase terminal (Vz) tras una única administración intravenosa a pacientes con psoriasis osciló entre 57 y 83 mL/kg.
Biotransformación
[0506]Se desconoce la vía metabólica exacta del ustekinumab.
Eliminación
[0507]La mediana del aclaramiento sistémico (CL) tras una única administración intravenosa a pacientes con psoriasis osciló entre 1,99 y 2,34 ml/día/kg. La mediana de la semivida (t-io) de ustekinumab fue de aproximadamente 3 semanas en pacientes con psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, oscilando entre 15 y 32 días en todos los estudios sobre psoriasis y artritis psoriásica. En un análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento aparente (CL/F) y el volumen aparente de distribución (V/F) fueron de 0,465 1/día y 15,7 1, respectivamente, en pacientes con psoriasis. La CL/F de ustekinumab no se vio afectada por el sexo. El análisis farmacocinético poblacional demostró que existía una tendencia hacia un mayor aclaramiento de ustekinumab en los pacientes que dieron positivo en las pruebas de anticuerpos frente a ustekinumab.
Linealidad de la dosis
[0508]La exposición sistémica de ustekinumab (Cmáx y AUC) aumentó de forma aproximadamente proporcional a la dosis tras una única administración intravenosa a dosis comprendidas entre 0,09 mg/kg y 4,5 mg/kg o tras una única administración subcutánea a dosis comprendidas entre aproximadamente 24 mg y 240 mg en pacientes con psoriasis.
Dosis única frente a dosis múltiples
[0509]Los perfiles de concentración sérica-tiempo de ustekinumab fueron generalmente predecibles tras la administración de una o varias dosis subcutáneas. En pacientes con psoriasis, las concentraciones séricas estables de ustekinumab se alcanzaron en la semana 28 tras dosis subcutáneas iniciales en las semanas 0 y 4, seguidas de dosis cada 12 semanas. La mediana de la concentración mínima en estado estacionario osciló entre 0,21 pg/mL y 0,26 pg/mL (45 mg) y entre 0,47 pg/mL y 0,49 pg/mL (90 mg). No hubo acumulación aparente en la concentración sérica de ustekinumab con el tiempo cuando se administró por vía subcutánea cada 12 semanas.
[0510]En pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, tras una dosis intravenosa de ~6 mg/kg, a partir de la semana 8, se administró una dosis subcutánea de mantenimiento de 90 mg de ustekinumab cada 8 o 12 semanas. La concentración estable de ustekinumab se alcanzó al inicio de la segunda dosis de mantenimiento. En pacientes con enfermedad de Crohn, la mediana de las concentraciones mínimas en estado estacionario osciló entre 1,97 pg/mL y 2,24 pg/mL y entre 0,61 pg/mL y 0,76 pg/mL para 90 mg de ustekinumab cada 8 semanas o cada 12 semanas, respectivamente. En pacientes con colitis ulcerosa, la mediana de las concentraciones mínimas en estado estacionario osciló entre 2,69 pg/mL y 3,09 pg/mL y entre 0,92 pg/mL y 1,19 pg/mL para 90 mg de ustekinumab cada 8 semanas o cada 12 semanas. Las concentraciones mínimas estables de ustekinumab obtenidas con 90 mg de ustekinumab cada 8 semanas se asociaron a tasas de remisión clínica más elevadas que las concentraciones mínimas estables obtenidas con 90 mg cada 12 semanas.
Impacto del peso en la farmacocinética
[0511]En un análisis farmacocinético poblacional con datos de pacientes con psoriasis, se observó que el peso corporal era la covariable más significativa que afectaba al aclaramiento de ustekinumab. La mediana de CL/F en pacientes con peso > 100 kg fue aproximadamente un 55% superior en comparación con los pacientes con peso < 100 kg. La mediana de V/F en pacientes con peso > 100 kg fue aproximadamente un 37% superior en comparación con los pacientes con peso < 100 kg. Las concentraciones séricas mínimas medias de ustekinumab en pacientes con mayor peso (> 100 kg) en el grupo de 90 mg fueron comparables a las de pacientes con menor peso (< 100 kg) en el grupo de 45 mg. Se obtuvieron resultados similares en un análisis farmacocinético poblacional confirmatorio con datos de pacientes con artritis psoriásica.
Ajuste de la frecuencia de dosificación
[0512]En pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, según los datos observados y los análisis PK poblacionales, los sujetos aleatorizados que perdieron la respuesta al tratamiento presentaron concentraciones séricas de ustekinumab más bajas con el tiempo en comparación con los sujetos que no perdieron la respuesta. En la enfermedad de Crohn, el ajuste de la dosis de 90 mg cada 12 semanas a 90 mg cada 8 semanas se asoció a un aumento de las concentraciones séricas mínimas de ustekinumab y a un aumento de la eficacia. En la colitis ulcerosa, las simulaciones basadas en modelos de PK poblacional demostraron que el ajuste de la dosis de 90 mg cada 12 semanas a cada 8 semanas debería dar lugar a un aumento de 3 veces en las concentraciones mínimas en estado estacionario de ustekinumab. Además, sobre la base de datos de ensayos clínicos en pacientes con colitis ulcerosa, se estableció una relación exposición-respuesta positiva entre las concentraciones mínimas y la remisión clínica y la cicatrización de la mucosa.
Poblaciones especiales
[0513]No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con deterioro de la función renal o hepática.
[0514]No se han realizado estudios específicos en pacientes de edad avanzada.
[0515]En general, la farmacocinética de ustekinumab fue comparable entre pacientes asiáticos y no asiáticos con psoriasis y colitis ulcerosa.
[0516]En pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, la variabilidad en el aclaramiento de ustekinumab se vio afectada por el peso corporal, el nivel de albúmina sérica, el sexo y el estado de anticuerpos frente a ustekinumab, mientras que el peso corporal fue la principal covariable que afectó al volumen de distribución. Además, en la enfermedad de Crohn, el aclaramiento se vio afectado por la proteína C reactiva, el estado de fallo del antagonista del TNF y la raza (asiática frente a no asiática). El impacto de estas covariables se situó dentro del ± 20% del valor típico o de referencia del parámetro PK respectivo, por lo que no se justifica el ajuste de la dosis para estas covariables. El uso concomitante de inmunomoduladores no tuvo un impacto significativo en la disposición de ustekinumab.
[0517]En el análisis farmacocinético poblacional, no hubo indicios de un efecto del tabaco o el alcohol sobre la farmacocinética de ustekinumab.
[0518]Las concentraciones séricas de ustekinumab en pacientes pediátricos con psoriasis de 12 a 17 años de edad, tratados con la dosis recomendada basada en el peso, fueron en general comparables a las de la población adulta con psoriasis tratada con la dosis para adultos, mientras que las concentraciones séricas de ustekinumab en pacientes pediátricos con psoriasis tratados con la mitad de la dosis recomendada basada en el peso fueron en general inferiores a las de los adultos.
Regulación de las enzimas CYP450
[0519]Los efectos de IL-12 o IL-23 sobre la regulación de las enzimas CYP450 se evaluaron en un estudioin vitrocon hepatocitos humanos, que mostró que IL-12 y/o IL-23 a niveles de 10 ng/mL no alteraban las actividades de las enzimas CYP450 humanas (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4; véase la sección 4.5).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
[0520]Los datos no clínicos no revelan ningún peligro especial (por ejemplo, toxicidad orgánica) para los seres humanos según los estudios de toxicidad por dosis repetidas y toxicidad para el desarrollo y la reproducción, incluidas las evaluaciones farmacológicas de seguridad. En estudios de toxicidad para el desarrollo y la reproducción en monos cynomolgus, no se observaron efectos adversos en los índices de fertilidad masculina ni defectos de nacimiento o toxicidad para el desarrollo. No se observaron efectos adversos en los índices de fertilidad de las hembras utilizando un anticuerpo análogo contra la IL-12/23 en ratones.
[0521]Los niveles de dosis en estudios con animales fueron hasta aproximadamente 45 veces superiores a la dosis equivalente más alta que se pretende administrar a pacientes con psoriasis y dieron lugar a concentraciones séricas máximas en monos que fueron más de 100 veces superiores a las observadas en seres humanos.
[0522]No se realizaron estudios de carcinogenicidad con ustekinumab debido a la falta de modelos apropiados para un anticuerpo sin reactividad cruzada con la IL-12/23 p40 de roedores.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
[0523]
L-histidina
Monoclorhidrato de L-histidina monohidratado
Polisorbato 80
Sacarosa
Agua para inyecciones
6.2 Incompatibilidades
[0524]En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.
6.3 Periodo de validez
[0525]
STELARA 45 mg solución inyectable
2 años
STELARA 90 mg solución inyectable
2 años
STELARA 45 mg solución inyectable en jeringa precargada
3 años
STELARA 90 mg solución inyectable en jeringa precargada
3 años
6.4 Precauciones especiales de conservación
[0526] Conservar en frigorífico (2°C - 8°C). No congelar.
[0527] Mantenga el vial o la jeringa precargada en la caja de cartón exterior para protegerlos de la luz.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
STELARA 45 mg solución inyectable
[0528] 0,5 mL de solución en un vial de vidrio tipo I de 2 mL cerrado con un tapón de caucho butílico recubierto. STELARA 90 mg solución inyectable
[0529] 1 mL de solución en un vial de vidrio tipo I de 2 mL cerrado con un tapón de caucho butílico recubierto. STELARA 45 mg solución inyectable en jeringa precargada
[0530] 0,5 mL de solución en una jeringa de vidrio tipo I de 1 mL con una aguja fija de acero inoxidable y una cubierta de aguja que contiene caucho natural seco (un derivado del látex). La jeringa está equipada con un protector de seguridad pasivo.
STELARA 90 mg solución inyectable en jeringa precargada
[0531] 1 mL de solución en una jeringa de vidrio tipo I de 1 mL con una aguja fija de acero inoxidable y una cubierta de aguja que contiene caucho natural seco (un derivado del látex). La jeringa está equipada con un protector de seguridad pasivo.
[0532] STELARA está disponible en envases de 1 vial o de 1 jeringa precargada.
6.6 Precauciones especiales de elim inación y otras manipulaciones
[0533] La solución en el vial o jeringa precargada de STELARA no debe agitarse. La solución debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas o decoloración antes de la administración subcutánea. La solución es clara a ligeramente opalescente, incolora a amarillo claro y puede contener algunas pequeñas partículas de proteína translúcidas o blancas. Este aspecto no es inusual en las soluciones proteináceas. El medicamento no debe utilizarse si la solución está descolorida o turbia, o si hay partículas extrañas. Antes de la administración, debe dejarse que STELARA alcance la temperatura ambiente (aproximadamente media hora). El prospecto contiene instrucciones detalladas de uso.
[0534] STELARA no contiene conservantes; por lo tanto, no debe utilizarse el medicamento no utilizado que quede en el vial y la jeringa. STELARA se presenta en un vial estéril de un solo uso o en una jeringa precargada de un solo uso. La jeringa, la aguja y el vial no deben reutilizarse nunca. Todo medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
[0535]
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
2340 Beerse
Bélgica
NUMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
[0536]
STELARA 45 mg solución inyectable
EU/1/08/494/001
STELARA 90 mg solución inyectable
EU/1/08/494/002
STELARA 45 mg solución inyectable en jeringa precargada
EU/1/08/494/003
STELARA 90 mg solución inyectable en jeringa precargada
EU/1/08/494/004
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
[0537]
Fecha de la primera autorización: 16 de enero de 2009
Fecha de la última renovación: 19 de septiembre de 2013
FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
[0538]
La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http:// www.ema.europa.eu/

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 para su uso en un método de tratamiento de la colitis ulcerosa (UC) de moderada a gravemente activa en un sujeto humano que lo necesite,
en el que el anticuerpo comprende una región variable de cadena pesada de la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID N°:7 y una región variable de cadena ligera de la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID N°:8,
en el que el método comprende:
a. administrar por vía intravenosa al sujeto el anticuerpo en una primera composición farmacéutica en la semana 0 del tratamiento a una dosis de 260 mg para sujetos con peso corporal >35 kg y <55 kg, 390 mg para sujetos con peso corporal >55 kg y <85 kg, y 520 mg para sujetos con peso corporal >85 kg, y
b. administrar por vía subcutánea al sujeto el anticuerpo en una segunda composición farmacéutica a una dosis de 90 mg por administración, en la semana 8 del tratamiento, y en una dosis de mantenimiento cada 8 semanas o cada 12 semanas después del tratamiento en la semana 8, en la que el sujeto está en remisión clínica libre de corticosteroides al menos 44 semanas después de la semana 0.
2. El anticuerpo para uso de la reivindicación 1, en el que el anticuerpo es un anticuerpo IgG humano.
3. El anticuerpo para uso de la reivindicación 1, en el que el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal IgG1k totalmente humano.
4. El anticuerpo para uso de cualquier reivindicación precedente, en el que el anticuerpo comprende una cadena pesada de la secuencia de aminoácidos de SEQ ID N°: 10 y una cadena ligera de la secuencia de aminoácidos de SEQ ID N°:11.
5. El anticuerpo para uso de la reivindicación 1, en el que el anticuerpo es ustekinumab.
6. El anticuerpo para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que la terapia de mantenimiento comprende administrar subcutáneamente al sujeto el anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 a una dosis de 90 mg por administración, una vez cada 8 semanas o una vez cada 12 semanas, y en el que la terapia de mantenimiento se proporciona durante 44 semanas.
7. El anticuerpo para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que:
a. la primera composición farmacéutica comprende además una solución que comprende 10 mM de L-histidina, 8,5% (p/v) de sacarosa, 0,04% (p/v) de polisorbato 80, 0,4 mg/mL de L-metionina y 20 pg/mL de sal disódica de EDTA, dihidrato, a pH 6,0; o bien
b. la segunda composición farmacéutica comprende además una solución que comprende 6,7 mM de L-histidina, 7,6% (p/v) de sacarosa, 0,004% (p/v) de polisorbato 80, a pH 6,0.
8. El anticuerpo para uso de cualquier reivindicación precedente, en el que el sujeto es un respondedor al tratamiento con el anticuerpo y es:
a. identificados con una cicatrización endoscópica continuada al menos 44 semanas después de la semana 0; y/o b. identificados como que logran una respuesta clínica basada en la subpuntuación de endoscopia de Mayo que continúa al menos 44 semanas después de la semana 0; y/o
c. identificados con un cambio desde el inicio en la puntuación del Cuestionario de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ) que continúe al menos 44 semanas después de la semana 0; y/o
d. identificado con una cicatrización de la mucosa que continúa al menos 44 semanas después de la semana 0; y/o e. identificados con una disminución de la puntuación de Mayo con respecto al valor basal que continúa al menos 44 semanas después de la semana 0; y/o
f. identificados con una normalización de uno o más biomarcadores seleccionados del grupo formado por la proteína C reactiva, la lactoferrina fecal y la calprotectina fecal continuada al menos 44 semanas después de la semana 0; y/o g. en la respuesta clínica determinada por una disminución con respecto al valor basal en la puntuación de Mayo en >30% y >3 puntos y una disminución con respecto al valor basal en la subpuntuación de hemorragia rectal >1 puntos o una subpuntuación de hemorragia rectal de 0 o 1 que continúe al menos 44 semanas después de la semana 0.
9. El anticuerpo para uso de cualquier reivindicación precedente, en el que el sujeto es un respondedor al tratamiento con el anticuerpo y se identifica como teniendo una remisión clínica basada en al menos una de la definición global y la definición de EE.UU. en la semana 16, preferiblemente en la semana 8, más preferiblemente en la semana 2, del tratamiento y la remisión clínica continúa al menos 44 semanas después de la semana 0.
10. El anticuerpo para el uso de cualquier reivindicación precedente, en el que el sujeto es un respondedor al tratamiento con el anticuerpo y se identifica como teniendo una mejora estadísticamente significativa en la actividad de la enfermedad según lo determinado por una puntuación del Índice Endoscópico de Gravedad de la Colitis Ulcerosa (UCEIS) de <4 en la semana 8 de tratamiento con el anticuerpo.
11. El anticuerpo para uso de cualquier reivindicación precedente, en el que el sujeto había fracasado previamente o era intolerante a al menos una terapia seleccionada del grupo que consiste en: un anti-TNF, vedolizumab, corticosteroides, azatioprina (AZA), y 6 mercaptopurina (6 MP), o el sujeto había demostrado dependencia de corticosteroides.
12. El anticuerpo para uso de cualquier reivindicación precedente, en el que el sujeto es:
a. identificados como que presentan una remisión clínica basada en al menos uno de:
i. la definición global, en la que la definición global es la definición global de remisión clínica con puntuación Mayo <2 puntos sin ninguna subpuntuación individual >1; y
ii. la definición estadounidense, en la que la definición estadounidense es la definición estadounidense de remisión clínica con un número absoluto de heces <3, una subpuntuación de hemorragia rectal de 0 y una subpuntuación de endoscopia de Mayo de 0 o 1; y/o
b. se identifica que el sujeto tiene una curación endoscópica, opcionalmente en la que se identifica que el sujeto tiene una curación endoscópica con una subpuntuación de endoscopia de Mayo de 0 o 1; y/o
c. identificados como que logran una respuesta clínica basada en la subpuntuación de endoscopia de Mayo; y/o d. se ha identificado un cambio en la puntuación del Cuestionario sobre la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ) con respecto al valor basal; y/o
e. identificado con una cicatrización mucosa; y/o
f. se ha detectado una disminución de la puntuación de Mayo con respecto al valor inicial; y/o
g. identificados con una normalización de uno o más biomarcadores seleccionados del grupo formado por la proteína C reactiva, la lactoferrina fecal y la calprotectina fecal; y/o
h. en la respuesta clínica determinada por una disminución con respecto al valor basal de la puntuación Mayo en >30% y >3 puntos y una disminución con respecto al valor basal de la subpuntuación de hemorragia rectal >1 puntos o una subpuntuación de hemorragia rectal de 0 o 1;
opcionalmente en la semana 16, preferiblemente en la semana 8, más preferiblemente en la semana 2, del tratamiento.
13. El anticuerpo para uso de la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en el que el sujeto no responde al tratamiento con el anticuerpo en la semana 8 y responde al tratamiento en la semana 16 del tratamiento.
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