KR20230148273A - 항-il12/il23 항체로 궤양성 결장염을 치료하는 안전하고 효과적인 방법 - Google Patents

항-il12/il23 항체로 궤양성 결장염을 치료하는 안전하고 효과적인 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항-IL-12/IL-23p40 항체의 정맥내 및/또는 피하 투여에 의한, 통상적인 또는 기존의 요법에 대해 부적절한 반응을 가졌거나 이에 대해 불내약성인 환자에서 궤양성 결장염, 특히 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염의 임상적으로 입증된 안전하고 효과적인 치료를 위한 방법 및 조성물이 기재된다.

Description

항-IL12/IL23 항체로 궤양성 결장염을 치료하는 안전하고 효과적인 방법{Safe and effective method of treating ulcerative colitis with anti-IL12/IL23 antibody}
전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 언급
본 출원은 파일명이 "JBI6010WOPCT1Sequence Listing.txt"이고, 작성일이 2019년 9월 23일이며, 크기가 14,801 바이트인 ASCII 포맷 서열 목록으로서 EFS-웹을 통해 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함한다. EFS-웹을 통해 제출된 서열 목록은 본 명세서의 일부이며, 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 항-IL-12/IL-23p40 항체의 정맥내 및/또는 피하 투여에 의한, 통상적인 또는 기존의 요법에 대해 부적절한 반응을 가졌거나 이에 대해 불내약성인 환자에서 궤양성 결장염, 특히 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염의 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 치료를 제공하는 방법에 관한 것이다.
궤양성 결장염(UC)을 포함한 염증성 장 질병(IBD)은 위장(GI)관에서의 파괴적 염증 및 상피 손상을 특징으로 하는 만성 재발성 장애이다(문헌[Baumgart and Sandborn, J Clin Invest. 98:1010-1020 (1996)]; 문헌[Danese and Fiocchi, N Engl J Med. 365:1715-1725 (2011)]). 미국에서의 UC의 발병률은 100,000명당 9 내지 12명일 것으로 추정되며, 아울러 100,000명당 205 내지 240명의 유병률을 갖는다(문헌[Tally et al., Am J Gastroenterol. 106 Suppl 1:S2-S25 (2011)]). 유럽에서의 UC의 유병률의 추정치는 대략 100만명이다(문헌[Loftus, Gastroenterology. 126(6):1504-1517 (2004)]; 문헌[Loftus, Gastoenterol Clin N Am.31:1-20 (2002)]). UC의 병인은 알려져 있지 않다. 그러나, 장 미생물(intestinal microbe)을 포함한 장 내의 내용물에 대한 비정상적인 면역 반응은 유전자적 소인이 있는 개체에서 질병을 유발시키는 것으로 생각된다(문헌[Geremia et al., Autoimmun Rev. 13:3-10 (2014)]). 조절이상(dysregulated) 선천 및 적응 면역 경로는 IBD에서 비정상적인 장 염증에 기여하며, 인터류킨(IL)-12, 인터페론-감마(IFNγ), 및 IL-23을 포함한 사이토카인이 UC의 발병기전에 관여되어 왔다(문헌[Geremia et al., Autoimmune Rev. 2014; 13:3-10]; 문헌[Neurath, Nat Rev Immunol. 14(5):329-42 (2014)]).
IBD의 발병기전에서의 IL-12/23 경로의 관여는 잘 확립되어 있으며, 장 염증에서의 IL-12/IL-23 경로에 대한 중요한 역할이 결장염에서 설명되어 왔다(문헌[Ahern et al., Immunity. 33(2):279-288 (2010)]; 문헌[Investigator's Brochure: STELARA® (ustekinumab), edition 18. Janssen Research & Development, LLC (2017)]; 문헌[Uhlig et al., Immunity. 25:309 318 (2006)]; 문헌[Yen et al., J Clin Invest. 116(5):1310-1316 (2006)]). 초기 연구는 항-IFNγ(문헌[Berg et al., J Clin Invest. 98:1010-1020 (1996)]; 문헌[Davidson et al., J Immunol. 161:3143-3149 (1998)]) 또는 항-IL-12p40 단일클론 항체(mAb)에 의한 치료가 실험 결장염 모델에서 질병을 예방하였음을 보여주었는데, 이는 1형 T 헬퍼(Th-1) 세포가 장 염증을 촉진하는 데 중요한 역할을 함을 시사한다(문헌[Neurath et al., J Exp Med. 182(5):1281-1290 (1995)]). 전 게놈(genome-wide) 관련 연구는 IL-12/23 경로에서 인간에서의 몇몇 유전자좌가 UC의 증가된 감수성과 관련되어 있다는 것을 보여주었는데, 이러한 유전자좌에는 IL-23R 및 IL-12B가 포함된다(문헌[Anderson et al., Nat Genet. 43(3):246-252 (2011)]; 문헌[Brant et al., Clin Gastroenterol Hepatol. 11(1):22-26 (2013)]). 활동성 UC를 갖는 대상체는 비활동성 UC를 갖는 대상체 및 정상 대조군보다 상당히 더 많은 IL-23, IL-22, IL-22R1 및 p-STAT3-양성 세포를 갖는 것으로 밝혀졌다(문헌[Yu et al., World J Gastroenterol. 19(17):2638-2649 (2013)]).
UC의 치료를 위해 현재 승인된 생물학적 요법은 종양 괴사 인자(TNF) 또는 인테그린 억제제 중 어느 하나이다(문헌[Colombel et al., Gastroenterology. 132:52-65 (2007)]; 문헌[Hanauer et al., Lancet. 359:1541-1549 (2002)]; 문헌[Sandborn et al., N Engl J Med. 369:711-721 (2013)]; 문헌[Sandborn et al., Gastroenterology. 142:257-265 (2012)]). 그러나, 현재 승인된 모든 치료 중 단지 하나의 요법, 즉 베돌리주맙만이 항-TNF에 대해 부적절한 반응(즉, 1차 무반응 또는 2차 반응 손실)을 가졌거나 이에 대해 불내약성인 대상체에서 효능을 입증하였다(문헌[Feagan et al., N Engl J Med. 369:699 710 (2013)]). 항-TNF는 면역억제와 관련된 안전성 위험을 가지며, 모든 대상체가 그러한 요법에 적절하게 반응하는 것은 아니다. 더욱이, 항-TNF에서 관찰된 바와 같이, 부적절한 반응, 및 불내약성이 UC의 치료를 위하여 베돌리주맙을 제공받은 대상체에서 확인되어 왔다. 따라서, 대안적인 작용 기전을 갖는 신규한 요법에 대한 충족되지 않은 필요성이 남아 있다.
시험될 때, UC의 치료를 위해 현재 승인된 생물학적 요법은 또한 크론병에서도 효능을 입증하였다(문헌[Sandborn et al., Gastroenterology. 135(4):1130-1141 (2008)]). 다수의 증거는 염증성 장 질병(UC 및 크론병)이 전염증성 사이토카인, IL-12 및 IL-23으로부터의 강한 기여로 Th1 또는 Th17 세포에 의해 매개된다는 것을 시사한다. 우스테키누맙(STELARA®)은 IL-12 및 IL-23과 이들의 세포 표면 IL-12Rβ1 수용체 단백질의 상호작용을 억제함으로써 IL-12 및 IL-23의 생물활성을 예방하는 인간 IL-12/23p40에 대한 완전 인간 면역글로불린 G1 mAb이다(문헌[Investigator's Brochure: STELARA® (ustekinumab), edition 18. Janssen Research & Development, LLC (2017)]). 이러한 작용 기전을 통해, 우스테키누맙은 IL-12(Th1)- 및 IL-23(Th17)-매개 세포 반응을 효과적으로 중화시킨다. 우스테키누맙은 중등도 내지 중도로 활동성인 크론병(크론병에 대한 최초의 승인은 2016년 11월 11일에 받았음), 중등도 내지 중도의 판상형 건선, 또는 활동성 건선성 관절염을 갖는 성인 대상체의 치료를 위해, 이뿐만 아니라 중등도 내지 중도의 판상형 건선을 갖는 소아 대상체(12 내지 17세)를 위해, 북아메리카, 유럽, 남아메리카, 및 아시아-태평양 지역에 있는 국가들을 포함하여 전세계적으로 시판 허가를 받아 왔다.
크론병에서의 유도 요법으로서의 정맥내(IV) 우스테키누맙의 효능 및 안전성은 임상 연구 CRD3001 및 CRD3002에 평가되어 있다. 연구 CRD3001에서는, 하나 이상의 TNF 길항제에 대해 이전에 실패 또는 불내약성을 보여주었던 대상체를 평가하였으며, CRD3002에서는 코르티코스테로이드 또는 면역조절제에 대해서는 부적절한 반응 또는 불내약성의 이력을 갖지만, TNF 길항제에 대해서는 부적절한 반응 또는 불내약성의 이력을 갖지 않는 대상체를 평가하였다. 이들 연구에서는, 다음 2개의 IV 용량을 평가하였다: 130 mg IV 고정 용량(mg/㎏ 기준으로 약 2 mg/㎏)을 저용량군에 대해 선택하였고, 한편 약 6 mg/㎏ IV로 근사되는 체중 범위 기반 용량(body-weight range based dose)(체중 ≤ 55 ㎏: 우스테키누맙 260 mg; 체중 >55 및 ≤85 ㎏: 우스테키누맙 390 mg; 체중 >85 ㎏: 우스테키누맙: 520 mg)을 고용량군으로서 선택하였다. 두 연구 모두에서, 우스테키누맙은 플라세보와 비교하여 임상적으로 유의한 효능을 입증하였으며, 양호한 안전성 프로파일과 함께 우수한 내약성을 나타내었다.
본 발명 이전에는, UC를 위한 우스테키누맙에 대한 어떠한 연구도 수행되지 않았으며, 이전에 생물학적 요법 또는 다른 통상적인 요법에 대해 실패하였거나 이에 대해 불내약성인 대상체, 또는 코르티코스테로이드 의존성을 보여주었던 대상체에서 UC, 특히 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 치료하는 개선된 방법에 대한 필요성이 당업계에 있다.
본 출원은, 특히 통상적인 또는 기존의 요법에 대해 부적절한 반응을 가졌거나 이에 대해 불내약성인 대상체에서, 항-IL-12/IL-23p40 항체를 대상체에게 투여함으로써 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)을 치료하기 위한 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 방법 및 조성물에 관한 것으로, 이로써 이 대상체 집단에서 명백하게 충족되지 않은 의학적 요구에 대처한다.
일반적인 일 태양에서, 본 출원은 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 궤양성 결장염을 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체의 안전하고 효과적인 양을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 상기 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는, 바람직하게는 주수 0(week 0)에서, 상기 대상체의 체중 1 ㎏당 약 6.0 mg 또는 투여당 130 mg의 투여량으로 상기 대상체에게 정맥내 투여된다.
소정 실시 형태에서, 상기 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는, 바람직하게는 주수 8에서, 상기 대상체의 체중 1 ㎏당 약 6.0 mg 또는 투여당 90 mg의 투여량으로 각각 상기 대상체에게 정맥내 또는 피하 투여된다.
바람직하게는, 본 출원의 실시 형태에 따른 방법에 의해 치료되는 대상체는 통상적인 또는 기존의 요법에 대해 부적절한 반응을 가졌거나 이에 대해 불내약성이다. 일부 실시 형태에서, 상기 대상체는 생물학적 요법, 예컨대 항-TNF 및/또는 베돌리주맙에 대해 이전에 실패하였거나 이에 대해 불내약성이었다. 일부 실시 형태에서, 상기 대상체는 비생물학적 요법, 예컨대 코르티코스테로이드, 아자티오프린(AZA), 및/또는 6 메르캅토푸린(6 MP)에 의한 치료에 대해 이전에 실패하였거나 이에 대해 불내약성이었다. 일부 실시 형태에서, 상기 대상체는 코르티코스테로이드 의존성을 보여주었다.
다른 일반적인 태양에서, 본 출원은 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 궤양성 결장염을 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 방법에 관한 것으로, 상기 방법은
항-IL-12/IL-23p40 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 치료의 주수 0에서 상기 대상체의 체중 1 ㎏당 약 6.0 mg 또는 투여당 130 mg의 상기 항체의 투여량으로 상기 대상체에게 정맥내 투여하는 단계, 및
상기 항-IL-12/IL-23p40 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 치료의 주수 8에서 투여당 90 mg의 상기 항체의 투여량으로 상기 대상체에게 피하 투여하는 단계를 포함하며,
상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하며;
상기 대상체는 항-TNF, 베돌리주맙, 코르티코스테로이드, 아자티오프린(AZA), 및 6 메르캅토푸린(6 MP)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 요법에 대해 이전에 실패하였거나 이에 대해 불내약성이었거나, 상기 대상체는 코트티코스테로이드 의존성을 보여주었다.
소정 실시 형태에서, 본 출원의 방법은 (i) 서열 번호 7의 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 8의 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하는 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 정맥내(IV) 및/또는 피하(SC) 투여하는 단계를 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 출원의 방법은 (i) 서열 번호 10의 중쇄 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 11의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 항-IL-12/23p40 항체 우스테키누맙을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 정맥내(IV) 및/또는 피하(SC) 투여하는 단계를 포함한다.
소정 실시 형태에서, 주수 0에서의 IV 용량은 약 6.0 mg/㎏이다. 예를 들어, IV 용량은 체중이 35 ㎏ 이상 및 55 ㎏ 이하인 대상체에 대해서는 260 mg이고, 체중이 55 ㎏ 초과 및 85 ㎏ 이하인 대상체에 대해서는 390 mg이고, 체중이 85 ㎏ 초과인 대상체에 대해서는 520 mg이다.
소정 실시 형태에서, 대상체는 본 출원의 일 실시 형태에 따른 방법의 치료에 대한 반응자이며, 하기 중 적어도 하나를 갖는 것으로 확인된다: (1) 국제적 제출안 및 미국 제출안 중 적어도 하나에 기초한 임상 관해(clinical remission); (2) 내시경적 치유(endoscopic healing); (3) 임상 반응; (4) 염증성 장 질병 설문(IBDQ) 점수의 기저선으로부터의 변화; (5) 점막 치유; (6) 메이요 점수(Mayo score)의 기저선으로부터의 감소; 및 (7) C-반응성 단백질, 대변 락토페린 및 대변 칼프로텍틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 정상화(normalization). 바람직하게는, 상기 (1) 내지 (7) 중 적어도 하나는 상기 치료의 주수 16까지는, 더 바람직하게는 주수 8 또는 주수 4까지는, 그리고 가장 바람직하게는 주수 2까지는 대상체로부터 확인된다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 대상체에서 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 방법을 제공하며, 상기 방법에서 상기 대상체는 상기 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 상기 항체에 의한 치료의 주수 8까지는 0 또는 1의 메이요 내시경 하위점수(Mayo endoscopy subscore)를 갖는 내시경적 치유에 의해 결정된 바와 같이 질병 활동성에 있어서 통계학적으로 유의한 개선을 갖는 것으로 확인된다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 대상체에서 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 방법을 제공하며, 상기 방법에서 상기 대상체는 상기 항체에 의한 치료에 대한 반응자이고, 상기 항체에 의한 치료의 주수 8까지는 궤양성 결장염 내시경 중증도 지수(Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity, UCEIS) 점수가 4 이하인 것에 의해 결정된 바와 같이 질병 활동성에 있어서 통계학적으로 유의한 개선을 갖는 것으로 확인된다.
소정 실시 형태에서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 치료의 주수 8까지는 메이요 점수의 기저선으로부터 30% 이상 및 3점 이상만큼의 감소 및 직장 출혈 하위점수(rectal bleeding subscore)의 기저선으로부터 1점 이상의 감소 또는 0 또는 1의 직장 출혈 하위점수에 의해 결정되는 바와 같은 임상 반응에 있다.
다른 실시 형태에서, 항-IL-12/IL-23p40 항체의 유지 용량은 주수 8에서의 치료 후 매 8주마다 또는 주수 8에서의 치료 후 매 12주마다 투여되고, 임상 반응은 적어도 44주 동안 대상체에 의해 유지된다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 대상체에서 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 방법을 제공하며, 상기 방법에서 초기 치료에 대해 무반응자로서 확인된 대상체에게, 바람직하게는 상기 초기 치료와 상이한 투여 경로를 갖는 제2 치료가 투여된다. 예를 들어, 항체 또는 항체 결합 단편의 IV 투여에 의한 초기 치료에 대해 무반응자로 확인된 대상체는 본 발명의 실시 형태에 따라 항체 또는 항체 결합 단편의 후속 피하 투여로 치료될 수 있다.
소정 실시 형태에서, 본 출원은 대상체에서 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법에서 IV 투여에 사용하기 위한 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는 10 mM L-히스티딘, 8.5% (w/v) 수크로스, 0.04% (w/v) 폴리소르베이트 80, 0.4 mg/mL L-메티오닌, 및 20 ㎍/mL EDTA 이나트륨 염(탈수물)을 포함하는 용액(pH 6)을 포함하는 약제학적 조성물 중에 존재한다.
소정 실시 형태에서, 본 출원은 대상체에서 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 방법을 제공하며, 상기 방법에서 피하 투여에 사용하기 위한 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는 6.7 mM L-히스티딘, 7.6% (w/v) 수크로스, 0.004% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 용액(pH 6)을 포함하는 약제학적 조성물 중에 존재한다.
소정 실시 형태에서, 본 출원은 UC를 치료하는 데 사용되는 하나 이상의 추가의 약물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법을 제공한다. 바람직한 실시 형태에서, 추가의 약물은 경구 5-아미노살리실레이트(5-ASA) 화합물, 경구 코르티코스테로이드, 면역조절제, 6-메르캅토푸린(6-MP), 아자티오프린(AZA), 또는 메토트렉세이트(MTX)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 출원의 다른 태양은 대상체에서 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 방법에 사용하기 위한 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체를 포함하는 약제학적 조성물뿐만 아니라, 상기 약제학적 조성물을 포함하는 조성물 및 키트의 제조 방법을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 방법에 유용한 키트는 본 발명의 정맥내 투여를 위한 약제학적 조성물 및 본 발명의 피하 투여를 위한 약제학적 조성물 중 적어도 하나를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 키트는 정맥내 투여를 위한 약제학적 조성물 및 본 발명의 피하 투여를 위한 약제학적 조성물 둘 모두를 포함한다.
전술한 개요뿐만 아니라 본 발명의 하기의 상세한 설명은 첨부 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다. 본 발명은 도면에 나타낸 정확한 실시 형태로 제한되지 않음이 이해되어야 한다.
도 1은 연구 설계의 개략도를 나타낸다. 약어: W8 = 주수 8; W16 = 주수 16; LTE = 장기간 연장.
다양한 간행물, 논문, 및 특허가 배경기술에 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되어 있거나 기재되어 있으며; 이들 참고문헌 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 명세서에 포함된 문헌, 행동, 재료, 디바이스, 물품 등에 대한 논의는 본 발명에 대한 상황을 제공하는 것을 목적으로 한다. 그러한 논의는 이들 대상 중 임의의 것 또는 모든 것이, 개시되거나 청구된 임의의 발명에 대하여 종래 기술의 일부를 형성하는 것을 인정하는 것은 아니다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 그렇지 않으면, 본 명세서에 사용되는 소정의 용어는 본 명세서에 제시된 바와 같은 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 간행물은 마치 본 명세서에 완전히 기재되어 있는 것처럼 참고로 포함된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태("a", "an", 및 "the")는, 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않으면, 복수의 지시 대상을 포함한다는 것에 유의해야 한다. 달리 지시되지 않는 한, 일련의 요소 앞의 용어 "적어도"는 일련 내의 각각의 모든 요소를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 당업자는 단지 일반적인 실험을 사용하여, 본 명세서에서 설명된 본 발명의 구체적인 실시 형태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 그러한 등가물은 본 발명에 의해 포함되도록 의도된다.
본 명세서 및 후술되는 청구범위 전체에 걸쳐, 문맥상 달리 필요로 하지 않는 한, 단어 "포함하다" 및 변형 형태, 예컨대 "포함한다" 및 "포함하는"은 언급된 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군을 포함하지만, 어떠한 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군을 배제하지는 않음을 내포하는 것으로 이해될 것이다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "포함하는"은 용어 "함유하는" 또는 "구비하는"으로 치환될 수 있거나, 경우에 따라서는 본 명세서에 사용될 때 용어 "갖는"으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, "~로 이루어진"은 청구범위 요소에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 구성성분을 배제한다. 본 명세서에서 사용될 때, "~로 본질적으로 이루어진"은 청구항의 기본적이고 신규한 특징에 실질적으로 영향을 주지 않는 재료 또는 단계를 배제하지 않는다. 본 발명의 태양 또는 실시 형태와 관련하여 본 명세서에 사용되는 모든 경우에, 임의의 전술한 용어 "포함하는", "함유하는", "구비하는" 및 "갖는"은 본 발명의 범주를 변동시키기 위해 용어 "~로 이루어진" 또는 "~로 본질적으로 이루어진"으로 대체될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 다수의 언급된 요소들 사이의 접속 용어 "및/또는"은 개별 선택지 및 조합된 선택지 둘 모두를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 2개의 요소들이 "및/또는"에 의해 결합되는 경우, 제1 선택지는 제2 요소 없이 제1 요소의 적용가능성을 지칭한다. 제2 선택지는 제1 요소 없이 제2 요소의 적용가능성을 지칭한다. 제3 선택지는 제1 요소와 제2 요소가 함께 적용가능함을 지칭한다. 이들 선택지 중 어느 것이든 하나는 이 의미 내에 속하는 것으로 이해되며, 이에 따라 본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "및/또는"의 요건을 충족시킨다. 이들 선택지 중 하나 초과의 동시 적용가능성 또한 이 의미 내에 속하는 것으로 이해되며, 이에 따라 용어 "및/또는"의 요건을 충족시킨다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "대상체"는 본 발명의 일 실시 형태에 따른 방법에 의해 치료될 것이거나 치료된 적이 있는 임의의 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "포유동물"은 임의의 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예에는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니 피그, 비인간 영장류 (NHP), 예컨대 원숭이 또는 유인원, 인간 등, 더 바람직하게는 인간이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 대상체에 대한 2가지 이상의 요법의 투여와 관련하여 용어 "병용하여"는 하나 초과의 요법의 사용을 지칭한다. 용어 "병용하여"의 사용은 요법이 대상체에게 투여되는 순서를 제한하지 않는다. 예를 들어, 대상체에게 제2 요법을 투여하기 전에(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 16시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전에), 그와 동시에, 또는 그 후에(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 16시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후에) 제1 요법(예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물)이 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "항-IL-12 항체", "항-IL-23 항체", "항-IL-12/23p40 항체", 또는 "IL-12/23p40 항체"는 사이토카인 인터류킨-12 및 인터류킨-23에 의해 공유되는 40 kDa(p40) 서브유닛(IL-12/23p40)에 결합하는 단일클론 항체(mAb) 또는 이의 항원 결합 단편을 지칭한다. 항체는 RNA, DNA 또는 단백질 합성, IL-12/23 방출, IL-12/23 수용체 신호전달, 막 IL-12/23 절단, IL-12/23 활성, IL-12/23 생성 및/또는 합성과 같지만 이로 한정되지 않는 하나 이상의 IL-12/23 활성 또는 기능에 영향을 줄 수 있다.
용어 "항체"는 추가로 항체, 이의 분해 단편, 특정 부분 및 변이체를 포함하고자 하며, 항체 모방체(mimetic)를 포함하거나, 단일쇄 항체 및 이의 단편을 포함하는, 항체 또는 이의 특정 단편 또는 부분의 구조 및/또는 기능을 모방하는 항체의 부분을 포함한다. 기능성 단편은 포유류 IL-12/23에 결합하는 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들어, Fab (예를 들어, 파파인 분해에 의해), Fab' (예를 들어, 펩신 분해 및 부분적인 환원에 의해), 및 F(ab')2 (예를 들어, 펩신 분해에 의해), facb (예를 들어, 플라스민 분해에 의해), pFc' (예를 들어, 펩신 또는 플라스민 분해에 의해), Fd (예를 들어, 펩신 분해, 부분적인 환원 및 재응집에 의해), Fv 또는 scFv (예를 들어, 분자생물학 기술에 의해) 단편을 포함하지만 이로 한정되지 않는, IL-12/23 또는 이의 일부분에 결합할 수 있는 항체 단편이 본 발명에 포함된다 (예를 들어, 상기 문헌[Colligan, Immunology] 참조).
그러한 단편들은 당업계에 알려져 있는 바와 같은, 그리고/또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 효소적 절단, 합성 또는 재조합 기법에 의해 생산될 수 있다. 항체는 또한 하나 이상의 정지 코돈이 천연 정지 부위의 상류에 도입된 항체 유전자를 사용하여 다양한 절단된(truncated) 형태로 생성될 수 있다. 예를 들어, 중쇄의 CH1 도메인 및/또는 힌지 영역을 인코딩하는 DNA 서열을 포함하도록, F(ab')2 중쇄 부분을 인코딩하는 조합 유전자를 설계할 수 있다. 항체의 다양한 부분은 통상의 기술에 의해 화학적으로 함께 연결될 수 있거나, 유전 공학 기술을 사용하여 연속 단백질로서 제조될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 단백질의 실질적으로 모든 부분(예를 들어, CDR, 프레임워크, CL, CH 도메인(예를 들어 CH1, CH2, CH3), 힌지, (VL, VH))이, 단지 사소한 서열 변화 또는 변형만을 가지면서, 인간에서 실질적으로 비면역원성인 항체를 지칭한다. "인간 항체"는 또한 인간 생식세포계열 면역글로불린 서열로부터 유래되거나 이와 거의 일치하는 항체일 수 있다. 인간 항체는 생식세포계열 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내(in vitro)에서의 랜덤 또는 부위-특이적 돌연변이 생성에 의해 또는 생체내(in vivo)에서의 체세포 돌연변이에 의해 도입되는 돌연변이)를 포함할 수 있다. 종종, 이는 인간 항체가 인간에서 실질적으로 비면역원성임을 의미한다. 인간 항체는 이들의 아미노산 서열 유사성에 기초하여 그룹으로 분류된다. 따라서, 서열 유사성 검색을 사용하여, 유사한 선형 서열을 갖는 항체를 주형으로 선택하여 인간 항체를 생성할 수 있다. 유사하게, 영장류(원숭이, 개코원숭이, 침팬지 등), 설치류(마우스, 래트, 토끼, 기니 피그, 햄스터 등) 및 다른 포유동물에 지정된 항체는 그러한 종, 아속, 속, 아과, 및 과 특이적 항체를 지정한다. 추가로, 키메라 항체는 상기의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 이러한 변화 또는 변이는 선택적으로 그리고 바람직하게는, 변형되지 않은 항체에 비해 인간 또는 다른 종에서의 면역원성을 유지시키거나 감소시킨다. 따라서, 인간 항체는 키메라 또는 인간화 항체와 구별된다.
인간 항체는 기능적으로 재배열된 인간 면역글로불린 (예를 들어, 중쇄 및/또는 경쇄) 유전자를 발현할 수 있는 비인간 동물 또는 원핵 또는 진핵세포에 의해 생성될 수 있다는 점이 주목된다. 또한, 인간 항체가 단일쇄 항체일 때, 인간 항체는 천연 인간 항체에서는 발견되지 않는 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 예를 들어, Fv는 중쇄의 가변 영역 및 경쇄의 가변 영역을 연결시키는 링커 펩티드, 예를 들어 2 내지 약 8개의 글리신 또는 다른 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 그러한 링커 펩티드는 인간 기원인 것으로 간주된다.
본 발명의 방법 및 조성물에 유용한 항-IL-12/23p40 항체 (또한 IL-12/23p40 항체로 명명함) (또는 IL-23에 대한 항체)는 선택적으로 IL-12/23p40에 대한 높은 친화도 결합, 선택적으로 그리고 바람직하게는 낮은 독성을 특징으로 할 수 있다. 특히, 개별 성분, 예를 들어 가변 영역, 불변 영역 및 프레임워크가 개별적으로 및/또는 공동으로, 선택적으로 그리고 바람직하게는 낮은 면역원성을 갖는 본 발명의 항체, 특정 단편 또는 변이체가 본 발명에서 유용하다. 본 발명에서 사용할 수 있는 항체는 선택적으로 측정가능한 정도로 증상을 완화하고, 낮고/낮거나 허용가능한 독성을 보이면서 장기간 동안 대상체를 치료할 수 있는 능력을 특징으로 한다. 낮거나 허용가능한 면역원성 및/또는 높은 친화도뿐만 아니라 다른 적합한 특성이 달성되는 치료 결과에 기여할 수 있다. 본 명세서에서 "낮은 면역원성"은 치료한 대상체의 약 75% 미만, 또는 바람직하게는 약 50% 미만에서 유의한 HAHA, HACA, 또는 HAMA 반응을 야기하고/하거나 치료한 대상체에서 낮은 역가(이중 항원 효소 면역검정으로 측정할 때, 약 300 미만, 바람직하게는 약 100 미만)를 야기하는 것으로서 정의된다 (전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Elliott et al., Lancet 344:1125-1127 (1994)]). "낮은 면역원성"은 또한 항-IL-12 항체로 치료한 대상체에서 항-IL-12 항체에 대한 항체의 적정 수준의 발생률이 치료 기간 동안 권장 치료 과정에서 권장 용량으로 치료한 대상체의 25% 미만, 바람직하게는 치료한 대상체의 10% 미만으로 발생하는 것으로 정의될 수 있다.
용량, 투여 계획(dosage regimen), 치료, 또는 방법과 관련하여 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 " 임상적으로 입증된 효능" 및 "임상적으로 입증된 유효한"은 특정 용량, 투여량, 또는 치료 계획의 유효성을 지칭한다. 효능은 본 발명의 작용제에 반응하는 질병 경과의 변화에 기초하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항-IL12/23p40(예를 들어, 우스테키누맙)은 개선, 바람직하게는 치료되는 장애의 중증도를 반영하는 하나 이상의 지표의 지속적인 개선을 유도하기에 충분한 양으로 그리고 그러한 시간 동안 대상체에게 투여된다. 치료의 양 및 시간이 충분한지 여부를 결정하기 위해 대상체의 병, 질병, 또는 질환의 정도를 반영하는 다양한 지표를 평가할 수 있다. 이러한 지표는, 예를 들어 문제의 장애의 질병 중증도, 증상, 또는 징후의 임상적으로 인정된 지표를 포함한다. 개선의 정도는 일반적으로 의사에 의해 결정되며, 의사는 징후, 증상, 생검체, 또는 다른 검사 결과에 기초하여 이러한 결정을 할 수 있고, 또한 의사는 대상체에게 제공되는 설문지, 예컨대 주어진 질병에 대해 개발된 삶의 질 설문지를 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항-IL12/23p40 또는 항-IL23 항체는 궤양성 결장염과 관련된 대상체의 상태의 개선을 달성하기 위해 투여될 수 있다.
개선은 질병 활동성 지수의 개선에 의해, 임상 증상의 개선에 의해, 또는 질병 활동성의 임의의 다른 척도에 의해 나타날 수 있다. 하나의 그러한 질병 지수가 궤양성 결장염 메이요 점수이다. 메이요 점수는 대변 빈도, 직장 출혈, 내시경 소견, 및 의사의 전반적 평가(PGA)의 4개의 하위점수의 합계로서 계산되는 경도, 중등도, 및 중도 궤양성 결장염(UC)에 대해 확립된, 검증된 질병 활동성 지수이며, 0 내지 12의 범위이다. 3 내지 5점의 점수는 경도로 활동성인 질병을 나타내고, 6 내지 10점의 점수는 중등도로 활동성인 질병을 나타내고, 11 내지 12점의 점수는 중도 질병을 나타낸다. 내시경 하위점수가 포함되지 않은 메이요 점수인 부분 메이요 점수는 대변 빈도, 직장 출혈, 및 의사의 전반적 평가 하위점수의 합계로서 계산되며, 0 내지 9의 범위이다. PGA 하위점수가 포함되지 않은 메이요 점수인 변형된 메이요 점수는 대변 빈도, 직장 출혈, 내시경 하위점수의 합계로서 계산되며, 0 내지 9의 범위이다. UC에 대한 다른 질병 활동성 지수는, 예를 들어 궤양성 결장염 내시경 중증도 지수(UCEIS) 점수 및 브리스톨 대변 형태 척도(Bristol Stool Form Scale, BSFS) 점수를 포함한다. UCEIS 점수는 점막 혈관 패턴, 출혈, 및 궤양에 기초한 UC의 내시경 중증도의 전반적인 평가를 제공한다(문헌[Travis et al., Gut. 61:535-542 (2012)]). 점수는 3 내지 11의 범위이며, 더 높은 점수가 내시경에 의거하여 더 중증인 질병을 나타낸다. BSFS 점수는 인간 대변의 형태(또는 굳기(consistency))를 7개의 카테고리로 분류하는 데 사용된다(문헌[Lewis and Heaton, Scand J Gastroenterol. 32(9):920-924 (1997)]).
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "임상 반응"은, 그것이 약물 투여에 대한 대상체의 반응에 관한 것일 때, 직장 출혈 하위점수의 기저선으로부터 1 이상의 감소 또는 0 또는 1의 직장 출혈 하위점수 중 어느 하나와 함께, 메이요 점수의 유도 기저선으로부터 30% 이상 및 3점 이상만큼의 감소를 지칭한다.
본 발명의 항-IL-12/IL-23p40 항체(예를 들어, 우스테키누맙)를 이용한 용량, 투여 계획, 치료 또는 방법에 관련될 때, 용어 "임상적으로 입증된 안전한"은, 치료 표준 또는 다른 비교기준물과 대비하여, 치료-유발 유해 사건(AE 또는 TEAE로 지칭됨)의 허용가능한 빈도 및/또는 허용가능한 중증도를 갖는 유리한 위험:이익 비를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "유해 사건", "치료-유발 유해 사건(treatment-emergent adverse event)" 및 "유해 반응"은 약제학적 조성물 또는 치료제의 투여와 관련되거나 그에 의해 야기되는 임의의 해로운, 바람직하지 않은, 의도치 않은, 또는 원치 않는 징후 또는 결과를 의미한다. 그것은 의약품이 투여된 대상체에서의 바람직하지 않은 의료 사건이다. 그러나, 비정상적인 값 또는 관찰은 연구자에 의해 임상적으로 유의한 것으로 간주되지 않는 한 유해 사건으로 보고되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 유해 사건을 언급할 때, "임상적으로 명백한"은 당업자에게 허용가능한 표준을 사용하여 의사 또는 연구자에 의해 결정되는 바와 같이 임상적으로 유의함을 의미한다. 유해 사건의 해롭거나 원치 않는 결과가 그러한 중증도 수준에 도달할 때, 규제 기관은 약제학적 조성물 또는 치료제가 제안된 용도에 대해 허용 불가능한 것으로 여길 수 있다. 특히, 본 발명의 항-IL12/23p40 또는 항-IL23 항체를 이용한 용량, 투여 계획, 또는 치료와 관련하여 "안전한"은, 속성이 항-IL12/23p40 또는 항-IL23 항체의 사용으로 인한 것일 가능성이 있거나, 개연성이 있거나, 가능성이 매우 높은 것으로 간주되는 경우에 항체의 투여와 관련된 유해 사건의 허용가능한 빈도 및/또는 허용가능한 중증도를 갖는 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, (독립적으로 사용되거나 용어 "안전한" 및/또는 "유효한"을 수식하는 데 사용되는) 용어 "임상적으로 입증된"은 임상 시험에 의해 입증된 것임을 의미할 것인데, 여기서 임상 시험은 미국 식품 의약국(U.S. Food and Drug Administration), EMEA 또는 상응하는 국가 규제 기관의 승인 표준을 만족시켰다. 예를 들어, 임상 연구는 약물의 효과를 임상적으로 입증하는 데 사용되는 충분한 크기, 무작위배정, 이중-맹검 연구일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "mg/㎏" 단위의 항-IL-12/IL-23p40 항체의 투여량은 항체가 투여되는 대상체의 체중 1 킬로그램당 밀리그램으로의 항-IL-12/IL-23p40 항체의 양을 지칭한다.
본 발명의 항체 - 생성 및 생산
본 발명의 방법에 사용되는 적어도 하나의 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23)은 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 세포주, 혼합 세포주, 불멸화(immortalized) 세포 또는 불멸화 세포의 클론 집단에 의해 선택적으로 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Ausubel, et al., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY (1987-2001)]; 문헌[Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor, NY (1989)]; 문헌[Harlow and Lane, antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, NY (1989)]; 문헌[Colligan, et al., eds., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., NY (1994-2001)]; 문헌[Colligan et al., Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001)]을 참조하며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
단리된 IL-12/23p40 단백질, IL-23 단백질 및/또는 이의 일부분 (합성 펩티드와 같은 합성 분자를 포함함)과 같은 적절한 면역원성 항원에 대해 인간 IL-12/23p40 또는 IL-23 단백질, 또는 이의 단편에 특이적인 인간 항체를 발생시킬 수 있다. 다른 특이적 또는 일반적 포유류 항체를 유사하게 발생시킬 수 있다. 면역원성 항원의 제조 및 단일클론 항체 생성은 본 발명을 고려하여 임의의 적합한 기법을 사용하여 수행될 수 있다.
한 방법에서, 하이브리도마(hybridoma)는 적합한 불멸화 세포주 (예를 들어, Sp2/0, Sp2/0-AG14, NSO, NS1, NS2, AE-1, L.5, L243, P3X63Ag8.653, Sp2 SA3, Sp2 MAI, Sp2 SS1, Sp2 SA5, U937, MLA 144, ACT IV, MOLT4, DA-1, JURKAT, WEHI, K-562, COS, RAJI, NIH 3T3, HL-60, MLA 144, NAMALWA, NEURO 2A 등과 같지만 이로 한정되지 않는 골수종 세포주, 또는 이종골수종(heteromyeloma), 이의 융합 산물, 또는 이로부터 유도되는 임의의 세포 또는 융합 세포, 또는 당업계에 알려진 임의의 다른 적합한 세포주) (예를 들어, www.atcc.org, www.lifetech.com. 등 참조)를, 내인성 또는 이종 핵산으로서, 재조합 또는 내인성 바이러스, 세균, 조류, 원핵생물, 양서류, 곤충, 파충류, 어류, 포유동물, 설치류, 말, 양(ovine), 염소, 양, 영장류, 진핵생물, 게놈 DNA, cDNA, rDNA, 미토콘드리아 DNA 또는 RNA, 엽록체 DNA 또는 RNA, hnRNA, mRNA, tRNA, 단일, 이중 또는 삼중 가닥, 혼성화된 것 등, 또는 이들의 임의의 조합으로서, 단리되거나 클로닝된 비장, 말초 혈액, 림프선, 편도선, 또는 다른 면역 세포 또는 B 세포 함유 세포, 또는 중쇄 또는 경쇄 불변 또는 가변 또는 프레임워크 또는 CDR 서열을 발현하는 임의의 다른 세포와 같지만 이로 한정되지 않는 항체 생성 세포와 융합시켜 생성된다. 예를 들어, 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는, 문헌[Ausubel, 상기 문헌] 및 문헌[Colligan, Immunology, 상기 문헌, 챕터 2]을 참조한다.
항체 생성 세포는 또한, 목적 항원으로 면역화된 인간 또는 다른 적합한 동물의 말초 혈액, 또는 바람직하게는 비장 또는 림프절로부터 얻을 수 있다. 임의의 다른 적합한 숙주 세포를 사용하여 본 발명의 항체, 이의 특정 단편 또는 변이체를 인코딩하는 이종 또는 내인성 핵산을 또한 발현할 수 있다. 융합된 세포 (하이브리도마) 또는 재조합 세포는 선택적 배양 조건 또는 다른 적합한 공지 방법을 사용하여 단리될 수 있고, 제한 희석 또는 세포 분류, 또는 다른 공지의 방법에 의해 클로닝될 수 있다. 원하는 특이성을 갖는 항체를 생성하는 세포를 적합한 검정 (예를 들어, ELISA)에 의해 선별할 수 있다.
필요한 특이성을 갖는 항체를 생성하거나 단리하는 다른 적합한 방법이 사용될 수 있으며, 이러한 방법에는 펩티드 또는 단백질 라이브러리(예를 들어, 박테리오파지, 리보솜, 올리고뉴클레오티드, RNA, cDNA 등의 디스플레이 라이브러리를 포함하지만 이로 한정되지 않으며; 이들은, 예를 들어 영국 캠브리지셔 소재의 Cambridge antibody Technologies; 독일 마르틴스레이드/플라네그 소재의 MorphoSys; 영국 스코틀랜드 아버딘 소재의 Biovation; 스웨덴 룬드 소재의 BioInvent; Dyax Corp., Enzon, Affymax/Biosite; 캘리포니아주 버클리 소재의 Xoma; Ixsys로부터 입수가능함, 예를 들어, EP 368,684호, PCT/GB91/01134호; PCT/GB92/01755호; PCT/GB92/002240호; PCT/GB92/00883호; PCT/GB93/00605호; US 08/350260(5/12/94)호; PCT/GB94/01422호; PCT/GB94/02662호; PCT/GB97/01835호; (CAT/MRC); WO90/14443호; WO90/14424호; WO90/14430호; PCT/US94/1234호; WO92/18619호; WO96/07754호; (Scripps); WO96/13583호, WO97/08320호(MorphoSys); WO95/16027호(BioInvent); WO88/06630호; WO90/3809호(Dyax); US 4,704,692호(Enzon); PCT/US91/02989호(Affymax); WO89/06283호; EP 371 998호; EP 550 400호; (Xoma); EP 229 046호; PCT/US91/07149호(Ixsys)를 참조함; 또는 추계적으로 생성된 펩티드 또는 단백질 - US 5723323, 5763192, 5814476, 5817483, 5824514, 5976862, WO 86/05803, EP 590 689(Ixsys, Applied Molecular Evolution(AME)의 전신, 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함됨))로부터 재조합 항체를 선택하는 방법, 또는 당업계에 알려지고/알려지거나 본 명세서에 기재된 바와 같이 인간 항체의 레퍼토리를 생성할 수 있는 유전자도입(transgenic) 동물(예를 들어, SCID 마우스, 문헌[Nguyen et al., Microbiol. Immunol. 41:901-907 (1997)]; 문헌[Sandhu et al., Crit. Rev. Biotechnol. 16:95-118 (1996)]; 문헌[Eren et al., Immunol. 93:154-161 (1998)], 관련 특허 및 출원과 더불어 각각 전체적으로 참고로 포함됨)의 면역화에 의존하는 방법을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 그러한 기법은 리보솜 디스플레이(문헌[Hanes et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:4937-4942 (Can 1997)]; 문헌[Hanes et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:14130-14135 (Nov. 1998)]); 단일 세포 항체 생성 기술(예를 들어, 선택된 림프구 항체 방법("SLAM")(미국 특허 제5,627,052호, 문헌[Wen et al., J. Immunol. 17:887-892 (1987)]; 문헌[Babcook et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:7843-7848 (1996)]); 겔 마이크로소적 및 유세포측정(문헌[Powell et al., Biotechnol. 8:333-337 (1990)]; 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재의 One Cell Systems; 문헌[Gray et al., J. Imm. Meth. 182:155-163 (1995)]; 문헌[Kenny et al., Bio/Technol. 13:787-790 (1995)]); B-세포 선택(문헌[Steenbakkers et al., Molec. Biol. Reports 19:125-134 (1994)]; 문헌[Jonak et al., Progress Biotech, Vol. 5, In Vitro Immunization in Hybridoma Technology, Borrebaeck, ed., Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, Netherlands (1988)])을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
또한, 비인간 또는 인간 항체를 유전자 조작하거나 인간화하는 방법이 사용될 수 있으며, 이는 당업계에 잘 알려져 있다. 일반적으로, 인간화되거나 유전자 조작된 항체는, 예를 들어 마우스, 래트, 토끼, 비인간 영장류 또는 다른 포유동물과 같지만 이로 한정되지 않는 비인간 공급원으로부터의 하나 이상의 아미노산 잔기를 갖는다. 이러한 비인간 아미노산 잔기는 종종 "유입(import)" 잔기로 지칭되고, 전형적으로 공지의 인간 서열의 "유입" 가변, 불변 또는 기타 도메인으로부터 취한 잔기로 대체된다.
기지의 인간 Ig 서열은, 예를 들어 www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi; www.ncbi.nih.gov/igblast; www.atcc.org/phage/hdb.html; www.mrc-cpe.cam.ac.uk/ALIGNMENTS.php; www.kabatdatabase.com/top.html; ftp.ncbi.nih.gov/repository/kabat; www.sciquest.com; www.abcam.com; www.antibodyresource.com/onlinecomp.html; www.public.iastate.edu/~pedro/research_tools.html; www.whfreeman.com/immunology/CH05/kuby05.htm; www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab; www.path.cam.ac.uk/~mrc7/mikeimages.html; mcb.harvard.edu/BioLinks/Immunology.html; www.immunologylink.com; pathbox.wustl.edu/~hcenter/index.html; www.appliedbiosystems.com; www.nal.usda.gov/awic/pubs/antibody; www.m.ehime-u.ac.jp/~yasuhito/Elisa.html; www.biodesign.com; www.cancerresearchuk.org; www.biotech.ufl.edu; www.isac-net.org; baserv.uci.kun.nl/~jraats/links1.html; www.recab.uni-hd.de/immuno.bme.nwu.edu; www.mrc-cpe.cam.ac.uk; www.ibt.unam.mx/vir/V_mice.html; http://www.bioinf.org.uk/abs; antibody.bath.ac.uk; www.unizh.ch; www.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s; www.nimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.html; www.path.cam.ac.uk/~mrc7/humanisation/TAHHP.html; www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html; www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html; www.jerini.de; 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Dept. Health (1983)]에 개시되어 있으며, 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
이러한 유입된 서열은 면역원성을 감소시키거나, 결합, 친화도, 결합 속도(on-rate), 해리 속도(off-rate), 결합력(avidity), 특이성, 반감기, 또는 당업계에 알려진 임의의 다른 적합한 특성을 감소시키거나, 향상시키거나, 변형시키기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, CDR 잔기는 직접적이고 가장 실질적으로 항원 결합에 영향을 준다. 따라서, 가변 및 불변 영역의 비인간 서열은 인간 또는 다른 아미노산으로 대체될 수 있는 반면에, 비인간 또는 인간 CDR 서열의 일부 또는 전부가 유지된다.
항체는 또한 선택적으로 항원에 대한 높은 친화도와 다른 유리한 생물학적 특성을 유지하면서 인간화 또는 인간 항체로 유전자 조작될 수 있다. 이러한 목적을 달성하기 위해, 인간화 (또는 인간) 항체는 선택적으로 모(parental) 서열 및 인간화 서열의 3차원 모델을 사용하여 모 서열 및 다양한 개념적(conceptual) 인간화 생성물을 분석하는 과정에 의해 제조될 수 있다. 3차원 면역글로불린 모델은 일반적으로 구매가능하며, 당업자에게 익숙하다. 선택된 후보 면역글로불린 서열의 가능한 3차원 입체형태 구조를 예시하고 디스플레이하는 컴퓨터 프로그램이 이용가능하다. 이들 디스플레이에 대한 조사는 후보 면역글로불린 서열의 기능에 있어서의 잔기의 가능성이 있는 역할의 분석, 즉 후보 면역글로불린이 그의 항원과 결합하는 능력에 영향을 주는 잔기의 분석을 가능하게 한다. 이러한 방식으로, 프레임워크(FR) 잔기가 컨센서스 및 유입 서열로부터 선택 및 조합되어, 원하는 항체 특성, 예컨대 표적 항원(들)에 대한 증가된 친화도가 달성되도록 할 수 있다.
또한, 본 발명의 방법에 사용되는 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 특이적 항체는 인간 생식세포계열 경쇄 프레임워크를 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 경쇄 생식세포계열 서열은 A1, A10, A11, A14, A17, A18, A19, A2, A20, A23, A26, A27, A3, A30, A5, A7, B2, B3, L1, L10, L11, L12, L14, L15, L16, L18, L19, L2, L20, L22, L23, L24, L25, L4/18a, L5, L6, L8, L9, O1, O11, O12, O14, O18, O2, O4 및 O8을 포함하지만 이로 한정되지 않는 인간 VK 서열로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 이러한 경쇄 인간 생식세포계열 프레임워크는 V1-11, V1-13, V1-16, V1-17, V1-18, V1-19, V1-2, V1-20, V1-22, V1-3, V1-4, V1-5, V1-7, V1-9, V2-1, V2-11, V2-13, V2-14, V2-15, V2-17, V2-19, V2-6, V2-7, V2-8, V3-2, V3-3, V3-4, V4-1, V4-2, V4-3, V4-4, V4-6, V5-1, V5-2, V5-4 및 V5-6으로부터 선택된다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 특이적 항체는 인간 생식세포계열 중쇄 프레임워크를 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 이러한 중쇄 인간 생식세포계열 프레임워크는 VH1-18, VH1-2, VH1-24, VH1-3, VH1-45, VH1-46, VH1-58, VH1-69, VH1-8, VH2-26, VH2-5, VH2-70, VH3-11, VH3-13, VH3-15, VH3-16, VH3-20, VH3-21, VH3-23, VH3-30, VH3-33, VH3-35, VH3-38, VH3-43, VH3-48, VH3-49, VH3-53, VH3-64, VH3-66, VH3-7, VH3-72, VH3-73, VH3-74, VH3-9, VH4-28, VH4-31, VH4-34, VH4-39, VH4-4, VH4-59, VH4-61, VH5-51, VH6-1 및 VH7-81로부터 선택된다.
특정 실시 형태에서, 경쇄 가변 영역 및/또는 중쇄 가변 영역은 프레임워크 영역 또는 프레임워크 영역의 적어도 일부 (예를 들어, 2 또는 3개의 하위영역, 예컨대 FR2 및 FR3을 함유함)를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 적어도 FRL1, FRL2, FRL3 또는 FRL4는 완전 인간이다. 다른 실시 형태에서, 적어도 FRH1, FRH2, FRH3 또는 FRH4는 완전 인간이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 FRL1, FRL2, FRL3 또는 FRL4는 생식세포계열 서열 (예를 들어, 인간 생식세포계열)이거나, 특정 프레임워크에 대한 인간 공통 서열 (상술한 공지의 인간 Ig 서열의 공급원에서 용이하게 입수가능함)을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 적어도 FRH1, FRH2, FRH3 또는 FRH4는 생식세포계열 서열 (예를 들어, 인간 생식세포계열)이거나, 특정 프레임워크에 대한 인간 공통 서열을 포함한다. 바람직한 실시 형태에서, 프레임워크 영역은 완전 인간 프레임워크 영역이다.
각각 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Winter](문헌[Jones et al., Nature 321:522 (1986)]; 문헌[Riechmann et al., Nature 332:323 (1988)]; 문헌[Verhoeyen et al., Science 239:1534 (1988)]), 문헌[Sims et al., J. Immunol. 151: 2296 (1993)]; 문헌[Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901 (1987)], 문헌[Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:4285 (1992)]; 문헌[Presta et al., J. Immunol. 151:2623 (1993)], 미국 특허 제5723323호, 제5976862호, 제5824514호, 제5817483호, 제5814476호, 제5763192호, 제5723323호, 제5,766886호, 제5714352호, 제6204023호, 제6180370호, 제5693762호, 제5530101호, 제5585089호, 제5225539호; 제4816567호, PCT/: US98/16280, US96/18978, US91/09630, US91/05939, US94/01234, GB89/01334, GB91/01134, GB92/01755; WO90/14443, WO90/14424, WO90/14430, EP 229246, 그 안에 인용된 참고문헌에 기재된 것들과 같지만 이로 한정되지 않는 임의의 알려진 방법을 사용하여, 본 발명의 항체의 인간화 또는 유전자 조작을 수행할 수 있다.
소정 실시 형태에서, 항체는 변경된 (예를 들어, 돌연변이된) Fc 영역을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, Fc 영역을 변경하여 항체의 이펙터 기능을 감소시키거나 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, Fc 영역은 IgM, IgA, IgG, IgE 또는 다른 동종형으로부터 선택된 동종형이다. 대안적으로 또는 추가적으로, 아미노산 변형을 IL-23 결합 분자의 Fc 영역의 C1q 결합 및/또는 보체 의존성 세포독성 기능을 변경하는 하나 이상의 추가의 아미노산 변형과 조합하는 데 유용할 수 있다. 특정 목적 출발 폴리펩티드는 C1q에 결합하여, 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 나타내는 것일 수 있다. 기존의 C1q 결합 활성, 선택적으로 CDC를 매개하는 능력을 추가로 가진 폴리펩티드는 변형되어, 이러한 활성의 하나 또는 둘 모두가 향상될 수 있다. C1q를 변경하고/하거나 이의 보체 의존성 세포독성 기능을 변형시키는 아미노산 변형이, 예를 들어 본 명세서에 참고로 포함되는, WO0042072에 기재되어 있다.
상기 개시된 바와 같이, 예를 들어 C1q 결합 및/또는 FcγR 결합을 변형시킴으로써, 보체 의존성 세포독성 (CDC) 활성 및/또는 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 활성을 변화시켜, 변경된 이펙터 기능을 갖는 본 발명의 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 특이적 항체의 Fc 영역이 고안될 수 있다. "이펙터 기능"은 (예를 들어, 대상체에서) 생물학적 활성을 활성화하거나 감소시키는 것을 담당한다. 이펙터 기능의 예는 C1q 결합; CDC; Fc 수용체 결합; ADCC; 식작용; 세포 표면 수용체(예를 들어, B 세포 수용체; BCR)의 하향 조절 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 이러한 이펙터 기능은 Fc 영역이 결합 도메인(예를 들어, 항체 가변 도메인)과 조합될 것을 필요로 할 수 있으며, 다양한 검정(예를 들어, Fc 결합 검정, ADCC 검정, CDC 검정 등)을 사용하여 평가할 수 있다.
예를 들어, 개선된 C1q 결합 및 개선된 FcγRIII 결합을 갖는 (예를 들어, 개선된 ADCC 활성 및 개선된 CDC 활성을 갖는) 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 항체의 변이체 Fc 영역이 생성될 수 있다. 대안적으로, 이펙터 기능이 감소되거나 제거되기를 원하는 경우, 변이체 Fc 영역을 감소된 CDC 활성 및/또는 감소된 ADCC 활성으로 유전자 조작할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 이러한 활성 중 하나만을 증가시킬 수 있고, 선택적으로, 다른 활성도 감소시킬 수 있다(예를 들어, 개선된 ADCC 활성을 갖지만 감소된 CDC 활성을 가지거나, 그 반대의 경우인 Fc 영역 변이체를 생성하기 위해).
Fc 돌연변이는 또한 유전자 조작(engineer)에 도입되어, 이들과 신생아 Fc 수용체 (FcRn)의 상호작용을 변경하고, 이들의 약동학적 특성을 개선할 수 있다. FcRn에 대한 개선된 결합을 갖는 인간 Fc 변이체들의 수집이 기재되어 있다(문헌[Shields et al., (2001). High resolution mapping of the binding site on human IgG1 for FcγRI, FcγRII, FcγRIII, and FcRn and design of IgG1 variants with improved binding to the FcγR, J. Biol. Chem. 276:6591-6604]).
다른 유형의 아미노산 치환은 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 특이적 항체의 Fc 영역의 글리코실화 패턴을 변경하는 역할을 한다. Fc 영역의 글리코실화는 전형적으로 N-결합 또는 O-결합이다. N-결합은 아스파라긴 잔기의 측쇄에 대한 탄수화물 모이어티(moiety)의 부착을 지칭한다. O-결합 글리코실화는 5-하이드록시프롤린 또는 5-하이드록시라이신이 또한 사용될 수 있지만, 가장 일반적으로는 세린 또는 트레오닌인 하이드록시아미노산에 대한 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스 또는 자일로스 중 하나의 부착을 지칭한다. 아스파라긴 측쇄 펩티드 서열에 대한 탄수화물 모이어티의 효소적 부착을 위한 인식 서열은 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌이며, 이때 X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산이다. 따라서, 폴리펩티드에서 이러한 펩티드 서열 중 하나의 존재는 잠재적인 글리코실화 부위를 생성한다.
예를 들어, 폴리펩티드에서 발견되는 하나 이상의 글리코실화 부위(들)를 제거하고/하거나 폴리펩티드에 존재하지 않는 하나 이상의 글리코실화 부위를 부가하여 글리코실화 패턴을 변경할 수 있다. 인간 IL-23 특이적 항체의 Fc 영역에 글리코실화 부위를 부가하는 것은, 그것이 상기 기재된 트라이펩티드 서열 중 하나 이상을 함유하도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 수행된다(N-결합 글리코실화 부위의 경우). 예시적인 글리코실화 변이체는 중쇄의 잔기 Asn 297의 아미노산 치환을 갖는다. (O-결합 글리코실화 부위의 경우) 변경은 원래 폴리펩티드의 서열에 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기의 부가에 의해 또는 이에 의한 치환에 의해 또한 이루어질 수 있다. 추가로, Asn 297의 Ala로의 변경은 글리코실화 부위 중 하나를 제거할 수 있다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 특이적 항체는 베타 (1,4)-N-아세틸글루코사미닐트랜스페라아제 III (GnT III)를 발현하는 세포에서 발현되어, GnT III가 인간 항-IL-12/23p40(또는 항-IL-23) 항체에 GlcNAc를 부가한다. 이러한 방식으로 항체를 생성하는 방법이 WO/9954342, WO/03011878, 특허 출원 공개 제20030003097A1호, 및 문헌[Umana et al., Nature Biotechnology, 17:176-180, Feb. 1999]에 제공되며; 이들 모두는 전체적으로 본 명세서에 참고로 구체적으로 포함된다.
또한 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 항체는 본 명세서에 기재되고/되거나 당업계에 알려진 바와 같이, 인간 항체의 레퍼토리를 생성할 수 있는 유전자도입 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 비인간 영장류 등)의 면역화에 의해 선택적으로 생성될 수 있다. 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 항체를 생성하는 세포는 본 명세서에 기재된 방법과 같은 적합한 방법을 사용하여 상기 동물로부터 단리되고, 불멸화될 수 있다.
인간 항원에 결합하는 인간 항체의 레퍼토리를 생성할 수 있는 유전자도입 마우스는 알려진 방법(비제한적인 예를 들어, 각각 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된, Lonberg 등에게 허여된 미국 특허 제5,770,428호, 제5,569,825호, 제5,545,806호, 제5,625,126호, 제5,625,825호, 제5,633,425호, 제5,661,016호, 및 제5,789,650호; Jakobovits 등의 WO 98/50433, Jakobovits 등의 WO 98/24893, Lonberg 등의 WO 98/24884, Lonberg 등의 WO 97/13852, Lonberg 등의 WO 94/25585, Kucherlapate 등의 WO 96/34096, Kucherlapate 등의 EP 0463 151 B1, Kucherlapate 등의 EP 0710 719 A1, Surani 등의 미국 특허 제5,545,807호, Bruggemann 등의 WO 90/04036, Bruggemann 등의 EP 0438 474 B1, Lonberg 등의 EP 0814 259 A2, Lonberg 등의 GB 2 272 440 A, 문헌[Lonberg et al. Nature 368:856-859 (1994)], 문헌[Taylor et al., Int. Immunol. 6(4)579-591 (1994)], 문헌[Green et al, Nature Genetics 7:13-21 (1994)], 문헌[Mendez et al., Nature Genetics 15:146-156 (1997)], 문헌[Taylor et al., Nucleic Acids Research 20(23):6287-6295 (1992)], 문헌[Tuaillon et al., Proc Natl Acad Sci USA 90(8)3720-3724 (1993)], 문헌[Lonberg et al., Int Rev Immunol 13(1):65-93 (1995)], 및 문헌[Fishwald et al., Nat Biotechnol 14(7):845-851(1996)])에 의해 생성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 마우스는 기능적으로 재배열되거나, 기능적으로 재배열될 수 있는 하나 이상의 인간 면역글로불린 유전자좌로부터의 DNA를 포함하는 하나 이상의 도입유전자(transgene)를 포함한다. 상기 마우스에서 내인성 면역글로불린 유전자좌는 파괴되거나 결실되어, 내인성 유전자에 의해 인코딩되는 항체를 생성하는 동물의 능력을 제거할 수 있다.
통상적으로 펩티드 디스플레이 라이브러리를 사용하여 유사한 단백질 또는 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 스크리닝할 수 있다. 이러한 방법은 원하는 기능 또는 구조를 갖는 개별 구성원에 대하여 거대 펩티드 집단을 스크리닝하는 것을 포함한다. 펩티드 디스플레이 라이브러리의 항체 스크리닝은 당업계에 잘 알려져 있다. 디스플레이된 펩티드 서열의 길이는 3 내지 5000개 이상의 아미노산, 종종 5 내지 100개의 아미노산, 종종 약 8 내지 25개의 아미노산일 수 있다. 펩티드 라이브러리를 생성하기 위한 직접적인 화학적 합성 방법 외에도, 여러 가지 재조합 DNA 방법이 기재되어 있다. 하나의 유형은 박테리오파지 또는 세포의 표면 상에 펩티드 서열을 디스플레이하는 것을 포함한다. 각각의 박테리오파지 또는 세포는 특정 디스플레이된 펩티드 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 이러한 방법이 PCT 특허 공개 91/17271호, 91/18980호, 91/19818호 및 93/08278호에 기재되어 있다.
펩티드의 라이브러리를 생성하는 다른 시스템은 시험관내에서의 화학적 합성 및 재조합 방법 모두의 태양을 포함한다. PCT 특허 공개 92/05258호, 92/14843호 및 96/19256호를 참조한다. 또한 미국 특허 제5,658,754호; 및 제5,643,768호를 참조한다. 펩티드 디스플레이 라이브러리, 벡터 및 스크리닝 키트는 Invitrogen (캘리포니아주 칼스바드) 및 Cambridge antibody Technologies (영국 캠브리지셔)와 같은 공급원으로부터 시판된다. 예를 들어, Enzon에 양도된 미국 특허 제4704692호, 제4939666호, 제4946778호, 제5260203호, 제5455030호, 제5518889호, 제5534621호, 제5656730호, 제5763733호, 제5767260호 및 제5856456호; Dyax에 양도된 제5223409호, 제5403484호, 제5571698호, 제5837500호, Affymax에 양도된 제5427908호, 제5580717호; Cambridge antibody Technologies에 양도된 제5885793호; Genentech에 양도된 제5750373호, Xoma, Colligan에 양도된 제5618920호, 제5595898호, 제5576195호, 제5698435호, 제5693493호, 제5698417호, 상기 문헌; 문헌[Ausubel, 상기 문헌]; 또는 문헌[Sambrook, 상기 문헌]을 참조하며, 상기 특허 및 간행물 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
이들의 우유에 이러한 항체를 생성하는 유전자도입 동물 또는 포유류, 예를 들어 염소, 소, 말, 양 토끼 등을 제공하기 위해 적어도 하나의 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 항체를 인코딩하는 핵산을 사용하여 본 발명의 방법에 사용되는 항체를 또한 제조할 수 있다. 이러한 동물은 알려진 방법을 사용하여 제공할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,827,690호; 제5,849,992호; 제4,873,316호; 제5,849,992호; 제5,994,616호; 제5,565,362호; 제5,304,489호 등을 참조하지만, 이로 한정되지 않으며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
추가로, 식물 부분, 또는 그로부터 배양된 세포에서 이러한 항체, 특정 부분 또는 변이체를 생성하는 유전자도입 식물 및 배양된 식물 세포 (예를 들어, 담배 및 옥수수와 같지만 이로 한정되지 않음)를 제공하기 위해 적어도 하나의 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 항체를 인코딩하는 핵산을 사용하여 본 발명의 방법에 사용되는 항체를 제조할 수 있다. 비제한적인 예로서, 재조합 단백질을 발현하는 유전자도입 담배 잎이, 예를 들어 유도성 프로모터를 사용하여 다량의 재조합 단백질을 제공하는 데 성공적으로 사용되었다. 예를 들어, 문헌[Cramer et al., Curr. Top. Microbol. Immunol. 240:95-118 (1999)] 및 그 안에 인용된 참고문헌을 참조한다. 또한, 유전자도입 옥수수는 다른 재조합 시스템에서 생성되거나, 천연 공급원으로부터 정제된 것과 동등한 생물학적 활성으로, 상업 생산 수준으로 포유류 단백질을 발현하는 데 사용되어 왔다. 예를 들어, 문헌[Hood et al., Adv. Exp. Med. Biol. 464:127-147 (1999)] 및 그 안에 인용된 참고문헌을 참조한다. 항체는 또한 항체 단편, 예를 들어 단일쇄 항체 (scFv's)를 포함하는, 유전자도입 식물 종자, 예를 들어 담배 종자 및 감자 덩이줄기(potato tuber)로부터 다량으로 생성되었다. 예를 들어, 문헌[Conrad et al., Plant Mol. Biol. 38:101-109 (1998)] 및 그 안에 인용된 참고문헌을 참조한다. 따라서, 본 발명의 항체는 또한 알려진 방법에 따라 유전자도입 식물을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Fischer et al., Biotechnol. Appl. Biochem. 30:99-108 (Oct., 1999)], 문헌[Ma et al., Trends Biotechnol. 13:522-7 (1995)]; 문헌[Ma et al., Plant Physiol. 109:341-6 (1995)]; 문헌[Whitelam et al., Biochem. Soc. Trans. 22:940-944 (1994)]; 및 그 안에 인용된 참고문헌을 또한 참조한다. 상기 참고문헌 각각은 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.
본 발명의 방법에 사용되는 항체는 광범위한 친화도 (KD)로 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 결합할 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 인간 mAb는 고친화도로 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 선택적으로 결합할 수 있다. 예를 들어, 인간 mAb는 약 10-7 M 이하, 비제한적인 예로서 0.1 내지 9.9 (또는 상기 범위 내의 임의의 범위 또는 값) X 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-13 또는 상기 범위 내의 임의의 범위 또는 값의 KD로 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 결합할 수 있다.
항원에 대한 항체의 친화도 또는 결합력은 임의의 적합한 방법을 사용하여 실험적으로 결정될 수 있다. (예를 들어, 문헌[Berzofsky, et al., "Antibody-Antigen Interactions," In Fundamental Immunology, Paul, W. E., Ed., Raven Press: New York, NY (1984)]; 문헌[Kuby, Janis Immunology, W. H. Freeman and Company: New York, NY (1992)]; 및 본 명세서에 기재된 방법을 참조한다). 특정 항체-항원 상호작용의 측정된 친화도는 상이한 조건(예를 들어, 염 농도, pH) 하에서 측정된다면 변동될 수 있다. 따라서, 친화도 및 기타 항원-결합 파라미터(예를 들어, KD, Ka, Kd)의 측정은 바람직하게는 항체 및 항원의 표준화된 용액, 및 표준화된 완충액, 예컨대 본 명세서에 기재된 완충액을 사용하여 행해진다.
벡터 및 숙주 세포
본 발명은 또한, 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 단리된 핵산 분자를 포함하는 벡터, 재조합 벡터로 유전자 조작된 숙주 세포, 및 재조합 기술에 의한 하나 이상의 항-IL-12/IL-23p40 항체의 생성에 관한 것이다. 예를 들어, 각각 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Sambrook, et al., 상기 문헌]; 문헌[Ausubel, et al., 상기 문헌]을 참조한다.
폴리뉴클레오티드는 숙주 내에서의 증식을 위해 선택가능한 마커를 함유하는 벡터에 선택적으로 결합될 수 있다. 일반적으로, 플라스미드 벡터는 침전물, 예를 들어 인산칼슘 침전물 내에, 또는 하전된 지질과의 복합체 내에 도입된다. 벡터가 바이러스인 경우, 적합한 패키징(packaging) 세포주를 사용하여 시험관내에서 패키징된 후, 숙주 세포 내로 형질도입될 수 있다.
DNA 삽입물은 적합한 프로모터에 작동가능하게 연결되어야 한다. 발현 구조물은 전사 개시를 위한 부위, 종결을 위한 부위 및 전사된 영역에서 번역을 위한 리보솜 결합 부위를 추가로 함유할 것이다. 구조물에 의해 발현된 성숙 전사물의 코딩 부분은 바람직하게는 번역될 mRNA의 시작부에서 개시하는 번역 개시 코돈 및 그의 말단부에 적절하게 위치한 종료 코돈 (예를 들어, UAA, UGA 또는 UAG)을 포함할 것이며, 포유류 또는 진핵 세포 발현에는 UAA 및 UAG가 바람직하다.
발현 벡터는 바람직하게, 그러나 선택적으로 하나 이상의 선택가능한 마커를 포함할 것이다. 이러한 마커는, 예를 들어, 진핵 세포 배양을 위한 메토트렉세이트(MTX), 다이하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR, 미국 특허 제4,399,216호; 제4,634,665호; 제4,656,134호; 제4,956,288호; 제5,149,636호; 제5,179,017호), 암피실린, 네오마이신(G418), 마이코페놀산, 또는 글루타민 신테타제(GS, 미국 특허 제5,122,464호; 제5,770,359호; 제5,827,739호) 내성 및 E. 콜라이(E. coli) 및 다른 세균 또는 원핵세포에서의 배양을 위한 테트라사이클린 또는 암피실린 내성 유전자를 포함하지만 이로 한정되지 않는다(상기 특허는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함됨). 상술한 숙주 세포에 적절한 배양 배지 및 조건이 당업계에 알려져 있다. 적절한 벡터는 당업자에게 명백할 것이다. 숙주 세포 내로의 벡터 구조물의 도입은 인산칼슘 형질주입, DEAE-덱스트란 매개 형질주입, 양이온성 지질 매개 형질주입, 전기천공, 형질도입, 감염 또는 다른 알려진 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 방법은 문헌[Sambrook, 상기 문헌, 챕터 1-4 및 16-18]; 문헌[Ausubel, 상기 문헌, Chapters 1, 9, 13, 15, 16]과 같이 당업계에 기재되어 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 적어도 하나의 항체는 융합 단백질과 같은 변형된 형태로 발현될 수 있고, 분비 신호뿐만 아니라 추가의 이종성 기능 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, 추가의 아미노산, 특히 하전된 아미노산의 영역이 정제 동안, 또는 후속 취급 및 저장 동안 숙주 세포에서의 안정성 및 지속성을 개선시키기 위해 항체의 N-말단에 부가될 수 있다. 또한, 펩티드 모이어티가 정제를 용이하게 하기 위해 본 발명의 항체에 부가될 수 있다. 이러한 영역은 항체 또는 적어도 하나의 이의 단편의 최종 제조 전에 제거될 수 있다. 이러한 방법은 많은 표준 실험실 매뉴얼, 예컨대 문헌[Sambrook, 상기 문헌, 챕터 17.29-17.42 및 18.1-18.74]; 문헌[Ausubel, 상기 문헌, 챕터 16, 17, 및 18]에 기재되어 있다.
당업자는 본 발명의 방법에 사용되는 단백질을 인코딩하는 핵산의 발현에 이용가능한 많은 발현 시스템에 대해 잘 알고 있다. 대안적으로, 핵산은 항체를 인코딩하는 내인성 DNA를 함유하는 숙주 세포 내에서 (조작에 의해) 턴온(turn on)하여 숙주 세포 내에서 발현될 수 있다. 이러한 방법은, 예를 들어 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는, 미국 특허 제5,580,734호, 제5,641,670호, 제5,733,746호 및 제5,733,761호에 기재되어 있는 바와 같이 당업계에 알려져 있다.
항체, 이의 특정 부분 또는 변이체의 생성에 유용한 세포 배양물의 예는 포유류 세포이다. 포유류 세포 시스템은 종종 세포의 단일층 형태로 존재할 수 있지만, 포유류 세포 현탁액 또는 생물반응기도 사용될 수 있다. 온전한 글리코실화 단백질을 발현할 수 있는 다수의 적합한 숙주 세포주가 당업계에 개발되어 있고, COS-1(예를 들어, ATCC CRL 1650), COS-7(예를 들어, ATCC CRL1651), HEK293, BHK21(예를 들어, ATCC CRL-10), CHO(예를 들어, ATCC CRL 1610) 및 BSC-1(예를 들어, ATCC CRL-26) 세포주, Cos-7 세포, CHO 세포, hep G2 세포, P3X63Ag8.653, SP2/0-Ag14, 293 세포, HeLa 세포 등을 포함하며, 이들은, 예를 들어 미국 버지니아주 매나서스 소재의 American Type Culture Collection(www.atcc.org)으로부터 용이하게 입수가능하다. 바람직한 숙주 세포는 림프구 기원의 세포, 예를 들어 골수종 및 림프종 세포를 포함한다. 특히 바람직한 숙주 세포는 P3X63Ag8.653 세포 (ATCC 기탁 번호 CRL-1580) 및 SP2/0-Ag14 세포 (ATCC 기탁 번호 CRL-1851)이다. 특히 바람직한 실시 형태에서, 재조합 세포는 P3X63Ab8.653 또는 SP2/0-Ag14 세포이다.
이들 세포에 대한 발현 벡터는 하기 발현 제어 서열 중 하나 이상, 비제한적인 예로서 복제 기점; 프로모터(예를 들어, 후기 또는 초기 SV40 프로모터, CMV 프로모터(미국 특허 제5,168,062호; 제5,385,839호), HSV tk 프로모터, pgk(포스포글리세레이트 키나제) 프로모터, EF-1 알파 프로모터(미국 특허 제5,266,491호), 하나 이상의 인간 면역글로불린 프로모터; 인핸서, 및/또는 프로세싱 정보 부위, 예컨대 리보솜 결합 부위, RNA 스플라이스 부위, 폴리아데닐화 부위(예를 들어, SV40 라지 T Ag 폴리 A 부가 부위), 및 전사 종결자 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Ausubel et al., 상기 문헌]; 문헌[Sambrook, et al., 상기 문헌]을 참조한다. 본 발명의 핵산 또는 단백질 생성에 유용한 다른 세포가 알려져 있고/있거나, 예를 들어 세포주 및 하이브리도마의 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션 카탈로그 (www.atcc.org) 또는 다른 공지의 또는 상업 공급원으로부터 이용가능하다.
진핵 숙주 세포가 사용될 경우, 폴리아데닐화 또는 전사 종결자 서열은 전형적으로 벡터에 통합된다. 종결자 서열의 예는 소 성장 호르몬 유전자로부터의 폴리아데닐화 서열이다. 전사물의 정확한 스플라이싱을 위한 서열도 포함될 수 있다. 스플라이싱 서열의 예는 SV40으로부터의 VP1 인트론이다 (문헌[Sprague, et al., J. Virol. 45:773-781 (1983)]). 추가로, 당업계에 알려진 바와 같이, 숙주 세포 내의 복제를 조절하는 유전자 서열은 벡터 내로 도입될 수 있다.
항체의 정제
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 단백질 A 정제, 황산암모늄 또는 에탄올 침전, 산 추출, 음이온 또는 양이온 교환 크로마토그래피, 포스포셀룰로스 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 및 렉틴 크로마토그래피를 포함하지만 이로 한정되지 않는 잘 알려진 방법에 의해 재조합 세포 배양물로부터 회수 및 정제될 수 있다. 고성능 액체 크로마토그래피 ("HPLC")도 정제를 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 각각이 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는, 문헌[Colligan, Current Protocols in Immunology] 또는 문헌[Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001), 예를 들어, 챕터 1, 4, 6, 8, 9, 10]을 참조한다.
본 발명의 방법에 사용되는 항체는 천연 정제된 생성물, 화학적 합성 절차의 생성물, 및 예를 들어 효모, 고등 식물, 곤충 및 포유류 세포를 포함하는 진핵 숙주로부터 재조합 기술에 의해 생성된 생성물을 포함한다. 재조합 생성 절차에 사용된 숙주에 따라, 항체는 글리코실화되거나 비-글리코실화될 수 있고, 글리코실화가 바람직하다. 이러한 방법은 많은 표준 실험실 매뉴얼, 예컨대 문헌[Sambrook, 상기 문헌, 섹션 17.37-17.42]; 문헌[Ausubel, 상기 문헌, 챕터 10, 12, 13, 16, 18, 및 20], 문헌[Colligan, Protein Science, 상기 문헌, 챕터 12-14]에 기재되어 있으며, 이들 모두는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체
본 발명에 따른 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 면역글로불린 분자의 적어도 일부, 비제한적인 예로서, 하나 이상의 리간드 결합 부분 (LBP), 비제한적인 예로서, 중쇄 또는 경쇄의 상보성 결정 영역 (CDR) 또는 이의 리간드 결합 부분, 중쇄 또는 경쇄 가변 영역, 프레임워크 영역 (예를 들어, FR1, FR2, FR3, FR4 또는 이의 단편, 선택적으로 하나 이상의 치환, 삽입 또는 결실을 추가로 포함함), 중쇄 또는 경쇄 불변 영역 (예를 들어, 하나 이상의 CH1, 힌지1, 힌지2, 힌지3, 힌지4, CH2 또는 CH3, 또는 이의 단편을 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 치환, 삽입 또는 결실을 추가로 포함함), 또는 이의 임의의 부분을 포함하는 분자를 함유하는 임의의 단백질 또는 펩티드를 포함하며, 이는 항체 내로 도입될 수 있다. 항체는 인간, 마우스, 토끼, 래트, 설치류, 영장류, 또는 이의 임의의 조합 등과 같지만 이로 한정되지 않는 임의의 포유류를 포함하거나 이로부터 유래될 수 있다.
바람직하게는, 인간 항체 또는 항원-결합 단편은 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 결합하고, 이에 의해 부분적으로 또는 실질적으로 단백질의 하나 이상의 생물학적 활성을 중화시킨다. 하나 이상의 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 단백질 또는 단편의 하나 이상의 생물학적 활성을 부분적으로 또는 바람직하게는 실질적으로 중화시키는 항체, 이의 특정 부분, 또는 변이체는 단백질 또는 단편에 결합함으로써, IL-12 및/또는 IL-23 수용체에 대한 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23의 결합을 통해 또는 다른 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23-의존성 또는 매개 기전을 통해 매개되는 활성을 억제할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "중화 항체"는 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23-의존성 활성을 검정에 따라 약 20 내지 120%, 바람직하게는 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100% 또는 그 이상으로 억제할 수 있는 항체를 말한다. IL-12/IL-23p40 또는 IL-23-의존성 활성을 억제하는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체의 능력은 바람직하게는 본 명세서에 기재되고/되거나 당업계에 알려진 바와 같이, 하나 이상의 적합한 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 단백질 또는 수용체 검정에 의해 평가된다. 인간 항체는 임의의 종류 (IgG, IgA, IgM, IgE, IgD 등) 또는 동종형일 수 있고, 카파 또는 람다 경쇄를 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 인간 항체는 IgG 중쇄 또는 정의된 단편, 예를 들어, 동종형, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 중 하나 이상을 포함한다(예를 들어, γ1, γ2, γ3, γ4). 이러한 유형의 항체는, 본 명세서에 기재되고/되거나 당업계에 알려진 바와 같이, 하나 이상의 인간 경쇄 (예를 들어, IgG, IgA 및 IgM) 도입유전자를 포함하는 유전자도입 마우스 또는 다른 유전자도입 비인간 포유류를 사용함으로써 제조될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 항-IL-23 인간 항체는 IgG1 중쇄 및 IgG1 경쇄를 포함한다.
항체는 하나 이상의 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 단백질, 하위단위는, 단편, 부분, 또는 이들의 임의의 조합에 특이적인 하나 이상의 특정 에피토프에 결합한다. 하나 이상의 에피토프는 단백질의 적어도 하나의 부분을 포함하는 하나 이상의 항체 결합 영역을 포함하고, 에피토프는 바람직하게는 상기 단백질의 하나 이상의 세포외, 가용성, 친수성, 외부 또는 세포질 부분으로 이루어진다.
일반적으로, 인간 항체 또는 항원-결합 단편은 적어도 하나의 중쇄 가변 영역의 적어도 하나의 인간 상보성 결정 영역(CDR1, CDR2 및 CDR3) 또는 변이체 및 적어도 하나의 경쇄 가변 영역의 적어도 하나의 인간 상보성 결정 영역(CDR1, CDR2 및 CDR3) 또는 변이체를 포함하는 항원-결합 영역을 포함할 것이다. CDR 서열은 인간 생식세포계열 서열로부터 유래되거나, 인간 생식세포계열 서열과 거의 일치할 수 있다 예를 들어, 원래 비인간 CDR로부터 유래된 합성 라이브러리로부터의 CDR을 사용할 수 있다. 이러한 CDR은 원래의 비인간 서열로부터의 보존적 치환의 도입에 의해 형성될 수 있다. 다른 특정 실시 형태에서, 항체 또는 항원-결합 부분 또는 변이체는 상응하는 CDR 1, 2 및/또는 3의 아미노산 서열을 갖는 적어도 하나의 경쇄 CDR(즉, CDR1, CDR2 및/또는 CDR3)의 적어도 일부분을 포함하는 항원-결합 영역을 가질 수 있다.
그러한 항체는, 종래의 기법을 사용하여 항체의 다양한 부분들(예를 들어, CDR, 프레임워크)을 함께 화학적으로 연결하거나, 재조합 DNA 기술의 종래 기법을 사용하여 항체를 인코딩하는 (하나 이상의) 핵산 분자를 제조하고 발현시키거나, 임의의 다른 적합한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명에 유용한 항-IL-12/23p40 항체는 각각 서열 번호 1, 2, 및 3의 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3; 및 각각 서열 번호 4, 5, 및 6의 경쇄 CDR LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 단일클론 항체, 바람직하게는 인간 mAb이다.
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체는 정의된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 예를 들어, 바람직한 실시 형태에서, 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 서열 번호 7과 적어도 85%, 바람직하게는 적어도 90%, 더 바람직하게는 적어도 95%, 그리고 가장 바람직하게는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 8과 적어도 85%, 바람직하게는 적어도 90%, 더 바람직하게는 적어도 95%, 그리고 가장 바람직하게는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 항-IL-12/IL-23p40 항체를 포함한다.
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체는 또한 정의된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 또는 경쇄 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 서열 번호 10과 적어도 85%, 바람직하게는 적어도 90%, 더 바람직하게는 적어도 95%, 그리고 가장 바람직하게는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 11과 적어도 85%, 바람직하게는 적어도 90%, 더 바람직하게는 적어도 95%, 그리고 가장 바람직하게는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 항-IL-12/IL-23p40 항체를 포함한다.
바람직하게는, 항-IL-12/23p40 항체는 우스테키누맙(Stelara®)으로서, 이는 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 본 발명에 유용한 항-IL12/23p40 항체의 다른 예에는 브리아키누맙(ABT-874, Abbott) 및 미국 특허 제6,914,128호, 제7,247,711호, 제7700739호에 기재된 다른 항체가 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 이들의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 아미노산 서열과 실질적으로 동일한 서열의 아미노산을 포함하는 항체, 항원-결합 단편, 면역글로불린 사슬 및 CDR에 관한 것이다. 바람직하게는, 이러한 항체 또는 항원-결합 단편 및 이러한 사슬 또는 CDR을 포함하는 항체는 고친화도(예를 들어, 약 10-9 M 이하의 KD)로 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 결합할 수 있다. 본 명세서에 기재된 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열은 보존적 아미노산 치환 및 아미노산 결실 및/또는 삽입을 포함하는 서열을 포함한다. 보존적 아미노산 치환은 제1 아미노산의 것과 유사한 화학적 및/또는 물리적 특성 (예를 들어, 전하, 구조, 극성, 소수성/친수성)을 갖는 제2 아미노산에 의한 제1 아미노산의 대체를 말한다. 보존적 치환은 하기 그룹의 하나의 아미노산의 다른 아미노산에 의한 대체를 제한 없이 포함한다: 라이신 (K), 아르기닌 (R) 및 히스티딘 (H); 아스파르테이트 (D) 및 글루타메이트 (E); 아스파라긴 (N), 글루타민 (Q), 세린 (S), 트레오닌 (T), 티로신 (Y), K, R, H, D 및 E; 알라닌 (A), 발린 (V), 류신 (L), 아이소류신 (I), 프롤린 (P), 페닐알라닌 (F), 트립토판 (W), 메티오닌 (M), 시스테인 (C) 및 글리신 (G); F, W 및 Y; C, S 및 T.
인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 결합하고 정의된 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체는 적합한 방법, 예컨대 파지 디스플레이(문헌[Katsube, Y., et al., Int J Mol. Med, 1(5):863-868 (1998)]) 또는 당업계에 공지되고/되거나 본 명세서에 기재된 바와 같은 유전자도입 동물을 사용하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 기능적으로 재배열된 인간 면역글로불린 중쇄 도입유전자 및 기능적으로 재배열될 수 있는 인간 면역글로불린 경쇄 유전자좌로부터의 DNA를 포함하는 도입유전자를 포함하는 유전자도입 마우스를 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 또는 이의 단편으로 면역화하여 항체의 생성을 유도할 수 있다. 필요한 경우, 항체 생성 세포가 단리될 수 있고, 하이브리도마 또는 다른 불멸화 항체-생성 세포는 본 명세서에 기재된 및/또는 당업계에 알려진 바와 같이 제조될 수 있다. 대안적으로, 항체, 특정 부분 또는 변이체는 적합한 숙주 세포에서 코딩 핵산 또는 이의 일부를 사용하여 발현될 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 본 명세서에 특정된 바와 같이 천연 돌연변이 또는 인간에 의한 조작된 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 포함할 수 있다.
숙련자에 의해 생성되는 아미노산 치환의 수는 상기 기재된 것을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라진다. 일반적으로 말하면, 임의의 주어진 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체, 단편 또는 변이체에 대한 아미노산 치환, 삽입 또는 결실의 수는 본 명세서에 특정된 바와 같이 40, 30, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1개 이하, 예를 들어 1 내지 30개 또는 상기 범위 내의 임의의 범위 또는 값일 것이다.
기능에 필수적인 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체 내의 아미노산을 당업계에 알려진 방법, 예컨대 부위 지정 돌연변이유발 또는 알라닌-스캐닝 돌연변이유발(예를 들어, 문헌[Ausubel, 상기 문헌, 챕터 8, 15]; 문헌[Cunningham and Wells, Science 244:1081-1085(1989)])에 의해 확인할 수 있다. 후자의 절차는 분자 내의 모든 잔기에 단일 알라닌 돌연변이를 도입한다. 이어서, 생성된 돌연변이 분자를 하나 이상의 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 중화 활성과 같지만 이로 한정되지 않는 생물학적 활성에 대해 시험한다. 항체 결합에 결정적인 부위를 또한 결정화, 핵자기 공명 또는 광친화도 표지화 (문헌[Smith, et al., J. Mol. Biol. 224:899-904 (1992)] 및 문헌[de Vos, et al., Science 255:306-312 (1992)])와 같은 구조 분석에 의해 확인할 수 있다.
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 또는 11 중 적어도 하나의 연속 아미노산 중 5개 내지 전부로부터 선택되는 하나 이상의 부분, 서열 또는 조합을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다.
IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 또는 특정 부분 또는 변이체는, 상기 서열 번호의 3 내지 5개 이상의 연속 아미노산; 상기 서열 번호의 5 내지 17개의 연속 아미노산, 상기 서열 번호의 5 내지 10개의 연속 아미노산, 상기 서열 번호의 5 내지 11개의 연속 아미노산, 상기 서열 번호의 5 내지 7개의 연속 아미노산; 상기 서열 번호의 5 내지 9개의 연속 아미노산으로부터 선택된 하나 이상의 부분, 서열, 또는 조합을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다.
선택적으로, 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 상기 서열 번호의 5, 17, 10, 11, 7, 9, 119, 108, 449, 또는 214개의 연속 아미노산의 70 내지 100% 중 하나 이상의 폴리펩티드를 추가로 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 면역글로불린 사슬, 또는 이의 일부분(예를 들어 가변 영역, CDR)의 아미노산 서열은 상기 서열 번호 중 하나 이상의 상응하는 사슬의 아미노산 서열에 대해 약 70 내지 100%의 동일성(예를 들어, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값)을 갖는다. 예를 들어, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 상기 서열 번호의 서열과 비교될 수 있거나, 중쇄 CDR3의 아미노산 서열은 상기 서열 번호와 비교될 수 있다. 바람직하게는, 70 내지 100% 아미노산 동일성(즉, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값)은 당업계에 공지된 바와 같이 적합한 컴퓨터 알고리즘을 이용하여 결정된다.
당업계에 알려진 바와 같은 "동일성"은 서열을 비교하여 결정되는, 둘 이상의 폴리펩티드 서열 또는 둘 이상의 폴리뉴클레오티드 서열 사이의 관계이다. 당업계에서, "동일성"은 또한 이러한 서열의 스트링 사이의 매치에 의해 결정되는, 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열 사이의 서열 관련도를 의미한다. "동일성" 및 "유사성"은 문헌[Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988]; 문헌[Biocomputing:Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993]; 문헌[Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994]; 문헌[Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987]; 및 문헌[Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991]; 및 문헌[Carillo, H., and Lipman, D., Siam J. Applied Math., 48:1073 (1988)]에 기재된 것들을 포함하지만 이로 한정되지 않는 알려진 방법에 의해 용이하게 계산할 수 있다. 또한, 동일성 백분율 값은 벡터 NTI 스윗 8.0(Vector NTI Suite 8.0) (미국 메릴랜드주 프레데릭 소재의 Informax)의 얼라인엑스(AlignX) 요소에 대한 디폴트 설정치를 이용하여 생성된 아미노산 및 뉴클레오티드 서열 정렬로부터 얻을 수 있다.
동일성을 결정하는 바람직한 방법은 시험한 서열 사이에서 가장 큰 매치를 제공하도록 설계된다. 동일성 및 유사성을 결정하는 방법은 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 프로그램에 코딩되어 있다. 2개의 서열 사이의 동일성 및 유사성을 결정하는 바람직한 컴퓨터 프로그램 방법은 GCG 프로그램 패키지(문헌[Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research 12(1): 387 (1984)]), BLASTP, BLASTN, 및 FASTA(문헌[Atschul, S. F. et al., J. Molec. Biol. 215:403-410 (1990)])를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. BLAST X 프로그램은 NCBI 및 다른 공급원으로부터 공개적으로 입수가능하다(문헌[BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBINLM NIH Bethesda, Md. 20894]: 문헌[Altschul, S., et al., J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990)]). 또한, 잘 알려진 스미스 와트만(Smith Waterman) 알고리즘을 사용하여 동일성을 결정할 수 있다.
예시적인 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열 및 이의 일부분이 상기 서열 번호에 제공된다. 본 발명의 항체 또는 이의 특정 변이체는 본 발명의 항체로부터의 임의의 수의 연속 아미노산 잔기를 포함할 수 있으며, 그 수는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 내의 10 내지 100%의 연속 잔기의 수로 이루어진 정수의 군으로부터 선택된다. 선택적으로, 연속된 아미노산들의 이러한 하위서열(subsequence)은 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250개 또는 그 이상의 아미노산 길이 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값이다. 또한, 그러한 하위서열의 개수는 1 내지 20, 예컨대 적어도 2, 3, 4, 또는 5로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 정수일 수 있다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 생물학적으로 활성인 항체를 포함한다. 생물학적으로 활성인 항체는 천연(비-합성) 내인성이거나 관련되고 공지된 항체의 적어도 20%, 30%, 또는 40%, 바람직하게는 적어도 50%, 60%, 또는 70%, 가장 바람직하게는 적어도 80%, 90%, 또는 95% 내지 100%, 또는 그 이상 (제한 없이 최대 10배의 비활성도(specific activity)를 포함함)의 비활성도를 갖는다. 효소 활성 및 기질 특이성을 검정하는 방법 및 정량화하는 수단이 당업자에게 잘 알려져 있다.
다른 태양에서, 본 발명은 유기 모이어티의 공유 부착에 의해 변형된, 본 명세서에 기재된 인간 항체 및 항원-결합 단편에 관한 것이다. 이러한 변형은 약동학적 특성이 개선된 (예를 들어, 생체내 혈청 반감기 증가) 항체 또는 항원-결합 단편을 생성할 수 있다. 유기 모이어티는 선형 또는 분지형 친수성 중합체기, 지방산기 또는 지방산 에스테르기일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 친수성 중합체기는 약 800 내지 약 120,000 달톤의 분자량을 가질 수 있으며, 폴리알칸 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG)), 탄수화물 중합체, 아미노산 중합체 또는 폴리비닐 피롤리돈일 수 있고, 지방산 또는 지방산 에스테르기는 약 8 내지 약 40개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
변형된 항체 및 항원-결합 단편은 항체에 직접 또는 간접적으로 공유결합된 하나 이상의 유기 모이어티를 포함할 수 있다. 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편에 결합되는 각각의 유기 모이어티는 독립적으로 친수성 중합체기, 지방산기 또는 지방산 에스테르기일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "지방산"은 모노-카르복실산 및 다이-카르복실산을 포함한다. 본 명세서에서 사용될 때 용어 "친수성 중합체기"는 옥탄 중에서보다 물 중에서 더 가용성인 유기 중합체를 지칭한다. 예를 들어, 폴리라이신은 옥탄 중에서보다 물 중에서 더 가용성이다. 따라서, 폴리라이신의 공유 부착에 의해 변형된 항체가 본 발명에 포함된다. 본 발명의 항체의 변형에 적합한 친수성 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 예를 들어 폴리알칸 글리콜 (예를 들어, PEG, 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜 (mPEG), PPG 등), 탄수화물 (예를 들어, 덱스트란, 셀룰로스, 올리고당, 다당류 등), 친수성 아미노산의 중합체 (예를 들어, 폴리라이신, 폴리아르기닌, 폴리아스파르테이트 등), 폴리알칸 옥사이드 (예를 들어, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드 등) 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 항체를 변형시키는 친수성 중합체는 별개의 분자 실체(entity)로서 약 800 내지 약 150,000 달톤의 분자량을 갖는다. 예를 들어, PEG5000 및 PEG20,000 (이때, 하첨자는 중합체의 평균 분자량 (달톤)임)이 사용될 수 있다. 친수성 중합체기는 1 내지 약 6개의 알킬, 지방산 또는 지방산 에스테르기로 치환될 수 있다. 지방산 또는 지방산 에스테르기로 치환된 친수성 중합체를 적합한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 아민기를 포함하는 중합체는 지방산 또는 지방산 에스테르의 카르복실레이트와 커플링될 수 있으며, 지방산 또는 지방산 에스테르 상의 활성화된 카르복실레이트(예를 들어, N,N-카르보닐 다이이미다졸로 활성화됨)는 중합체 상의 하이드록실기와 커플링될 수 있다.
본 발명의 항체의 변형에 적합한 지방산과 지방산 에스테르는 포화될 수 있거나, 하나 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있다. 본 발명의 항체를 변형시키기에 적합한 지방산은, 예를 들어 n-도데카노에이트(C12, 라우레이트), n-테트라데카노에이트(C14, 미리스테이트), n-옥타데카노에이트(C18, 스테아레이트), n-에이코사노에이트(C20, 아라키데이트), n-도코사노에이트(C22, 베헤네이트), n-트라이아콘타노에이트(C30), n-테트라콘타노에이트(C40), 시스-Δ9-옥타데카노에이트(C18, 올레에이트), 모든 시스-Δ5,8,11,14-에이코사테트라에노에이트(C20, 아라키도네이트), 옥탄다이오산, 테트라데칸다이오산, 옥타데칸다이오산, 도코산다이오산 등을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르에는 선형 또는 분지형 저급 알킬기 포함하는 다이카르복실산의 모노-에스테르가 포함된다. 저급 알킬기는 1 내지 약 12개, 바람직하게는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
변형된 인간 항체 및 항원-결합 단편은 적합한 방법을 사용하여, 예를 들어 하나 이상의 변형제와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "변형제"는 활성화기를 포함하는 적합한 유기기 (예를 들어, 친수성 중합체, 지방산, 지방산 에스테르)를 지칭한다. "활성화기"는 적절한 조건 하에 제2 화학기와 반응하여 변형제와 제2 화학기 사이의 공유 결합을 형성할 수 있는 화학 모이어티 또는 작용기이다. 예를 들어, 아민-반응성 활성화기에는 토실레이트, 메실레이트, 할로 (클로로, 브로모, 플루오로, 요오도), N-하이드록시석신이미딜 에스테르 (NHS) 등과 같은 친전자성 기가 포함된다. 티올과 반응할 수 있는 활성화기에는, 예를 들어 말레이미드, 요오도아세틸, 아크릴롤일, 피리딜 다이설파이드, 5-티올-2-니트로벤조산 티올 (TNB-티올) 등이 포함된다. 알데하이드 작용기는 아민- 또는 히드라지드-함유 분자와 커플링될 수 있고, 아지드기는 3가 인산기와 반응하여 포스포르아미데이트 또는 포스포르이미드 결합을 형성할 수 있다. 활성화기를 분자 내로 도입하기에 적합한 방법은 당업계에 알려져 있다 (예를 들어, 문헌[Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996)]을 참조한다). 활성화기는 유기기 (예를 들어, 친수성 중합체, 지방산, 지방산 에스테르)에 직접 결합되거나, 링커 모이어티, 예를 들어 2가 C1 내지 C12 기 (이때, 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자에 의해 대체될 수 있음)를 통해 결합될 수 있다. 적합한 링커 모이어티는, 예를 들어 테트라에틸렌 글리콜, -(CH2)3-, -NH-(CH2)6-NH-, -(CH2)2-NH- 및 -CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH-NH-를 포함한다. 예를 들어, 모노-Boc-알킬다이아민 (예를 들어, 모노-Boc-에틸렌다이아민, 모노-Boc-다이아미노헥산)을 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카르보다이이미드 (EDC)의 존재 하에 지방산과 반응시켜 유리 아민과 지방산 카르복실레이트 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 링커 모이어티를 포함하는 변형제를 제조할 수 있다. 기재된 바와 같이, 다른 카르복실레이트에 커플링될 수 있거나, 말레산 무수물과 반응시키고 생성되는 생성물을 환화하여 지방산의 활성화 말레이미도 유도체를 제조할 수 있는 1차 아민을 노출시키기 위해, 트라이플루오로아세트산 (TFA)으로 처리함으로써 생성물로부터 Boc 보호기를 제거할 수 있다. (예를 들어, 전체 교시 내용이 본 명세서에 참고로 포함되는, 국제 특허 출원 공개 WO 92/16221호 (Thompson 등)를 참조한다.)
변형된 항체는 인간 항체 또는 항원-결합 단편을 변형제와 반응시켜 제조될 수 있다. 예를 들어, 유기 모이어티는 아민-반응성 변형제, 예를 들어 PEG의 NHS 에스테르를 사용함으로써 부위 비특이적 방식으로 항체에 결합될 수 있다. 변형된 인간 항체 또는 항원-결합 단편은 또한 항체 또는 항원-결합 단편의 이황화 결합 (예를 들어, 사슬내 이황화 결합)을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서, 환원된 항체 또는 항원-결합 단편을 티올-반응성 변형제와 반응시켜 본 발명의 변형된 항체를 제조할 수 있다. 본 발명의 항체의 특이적인 부위에 결합하는 유기 모이어티를 포함하는 변형된 인간 항체 및 항원-결합 단편은 적합한 방법, 예컨대 역 단백질 분해(reverse proteolysis)(문헌[Fisch et al., Bioconjugate Chem., 3:147-153 (1992)]; 문헌[Werlen et al., Bioconjugate Chem., 5:411-417 (1994)]; 문헌[Kumaran et al., Protein Sci. 6(10):2233-2241 (1997)]; 문헌[Itoh et al., Bioorg. Chem., 24(1): 59-68 (1996)]; 문헌[Capellas et al., Biotechnol. Bioeng., 56(4):456-463 (1997)]), 및 문헌[Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996)]에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 본 명세서에 기재되고/되거나 당업계에 알려진 바와 같은 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상 또는 그 이상 포함하는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물을 사용하며, 이는 비-천연 발생 조성물, 혼합물 또는 형태로 제공된다. 이러한 조성물은 상기 서열 번호의 연속 아미노산의 70 내지 100%, 또는 이의 특정 단편, 도메인, 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 아미노산 서열의 1개 또는 2개 이상의 전장 C- 및/또는 N-말단 결실 변이체, 도메인, 단편, 또는 특정 변이체를 포함하는 비-천연 발생 조성물을 포함한다. 바람직한 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물은 본 명세서에 기재된 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 서열의 하나 이상의 CDR 또는 LBP 함유 부분으로서 1개 또는 2개 이상의 전장, 단편, 도메인, 또는 변이체, 예를 들어, 상기 서열 번호의 70 내지 100%, 또는 이의 특정 단편, 도메인, 또는 변이체를 포함한다. 추가로 바람직한 조성물은, 예를 들어, 상기 서열 번호 등의 70 내지 100%, 또는 이의 특정 단편, 도메인, 또는 변이체 중 하나 이상의 40 내지 99%를 포함한다. 이러한 조성 비율은 당업계에 공지되거나 본 발명에 기재된 바와 같이, 액체 또는 무수 용액, 혼합물, 현탁액, 에멀젼, 입자, 분말 또는 콜로이드로서 중량, 부피, 농도, 몰농도, 몰랄 농도를 기준으로 한 것이다.
치료적으로 활성인 성분을 추가로 포함하는 항체 조성물
본 발명의 방법에 사용되는 항체 조성물은 선택적으로 항감염약, 심혈관(CV)계 약물, 중추신경계(CNS) 약물, 자율신경계(ANS) 약물, 기도 약물, 위장(GI)관 약물, 호르몬 약물, 체액 또는 전해질 균형을 위한 약물, 혈액 약물, 항신생물제, 면역조절 약물, 눈, 귀 또는 코 사용을 위한 약물, 국소 약물, 영양제 약물 등 중의 적어도 하나로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 또는 단백질의 유효량을 추가로 포함할 수 있다. 본 명세서에 제시된 각각에 대한 제형, 적응증, 용법, 및 투여를 포함하여, 이러한 약물은 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21st edition, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001]; 문헌[Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ]; 문헌[Pharmcotherapy Handbook, Wells et al., ed., Appleton & Lange, Stamford, CT] 참조, 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함됨).
본 발명의 방법의 항체와 배합할 수 있는 약물의 예로서, 항-감염성 약물은 살아메바제 또는 적어도 하나의 항원충제, 구충제, 항진균제, 항말라리아제, 항결핵제 또는 적어도 하나의 항나병약, 아미노글리코시드, 페니실린, 세팔로스포린, 테트라사이클린, 설폰아미드, 플루오로퀴놀론, 항바이러스제, 마크롤리드 항감염제 및 기타 항감염제로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 호르몬 약물은 코르티코스테로이드, 안드로겐, 또는 적어도 하나의 단백동화 스테로이드, 에스트로겐 또는 적어도 하나의 프로게스틴, 생식선자극호르몬, 항당뇨병 약물 또는 적어도 하나의 글루카곤, 갑상선 호르몬, 갑상선 호르몬 길항제, 뇌하수체 호르몬 및 부갑상선-유사 약물로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 세팔로스포린은 세파클로르, 세파드록실, 세파졸린 나트륨, 세프디니르, 세페피메 염산염, 세픽시메, 세프메타졸 나트륨, 세포니시드 나트륨, 세포페라존 나트륨, 세포탁심 나트륨, 세포테탄 이나트륨, 세폭시틴 나트륨, 세프포독심 프록세틸, 세프프로질, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심 나트륨, 세프트리악손 나트륨, 세푸록심 악세틸, 세푸록심 나트륨, 세팔렉신 염산염, 세팔렉신 1수화물, 세프라딘 및 로라카르베프로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
적어도 하나의 코리코스테로이드는 베타메타손, 베타메타손 아세테이트 또는 베타메타손 나트륨 인산염, 베타메타손 나트륨 인산염, 코르티손 아세테이트, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 나트륨 인산염, 플루드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 시피오네이트, 하이드로코르티손 나트륨 인산염, 하이드로코르티손 나트륨 석시네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 인산염, 프레드니솔론 테부테이트, 프레드니손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드 및 트리암시놀론 다이아세테이트로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 안드로겐 또는 단백동화 스테로이드는 다나졸, 플루옥시메스테론, 메틸테스토스테론, 난드롤론 데카노에이트, 난드롤론 펜프로피오네이트, 테스토스테론, 테스토스테론 시피오네이트, 테스토스테론 에난테이트, 테스토스테론 프로피오네이트 및 테스토스테론 경피 시스템으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
적어도 하나의 면역억제제는 아자티오프린, 바실릭시맙, 사이클로스포린, 다클리주맙, 림프구 면역 글로불린, 뮤로모납-CD3, 미코페놀레이트 모페틸, 미코페놀레이트 모페틸 염산염, 시롤리무스, 6-메르캅토푸린, 메토트렉세이트, 미조리빈, 및 타크롤리무스로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
적어도 하나의 국소 항-감염제는 아시클로비르, 암포테리신 B, 아젤라산 크림, 바시트라신, 부토코나졸 니트레이트, 클린다마이신 인산염, 글로트리마졸, 에코나졸 니트레이트, 에리트로마이신, 겐타마이신 설페이트, 케토코나졸, 마페니드 아세테이트, 메트로니다졸 (국소용), 미코나졸 니트레이트, 무피로신, 나프티핀 염산염, 네오마이신 설페이트, 니트로푸라존, 니스타틴, 실버 설파디아진, 테르비나핀 염산염, 테르코나졸, 테트라사이클린 염산염, 티오코나졸 및 톨나프테이트로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 옴약 또는 이살충제는 크로타미톤, 린단, 퍼메트린 및 피레트린으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 국소용 코르티코스테로이드는 베타메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손, 덱사메타손 나트륨 인산염, 디플로라손 다이아세테이트, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 할시오니드, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 발레레이트, 모메타손 푸로에이트 및 트리암시놀론 아세토니드로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. (예를 들어, 문헌[Nursing 2001 Drug Handbook, pp. 1098-1136]을 참조한다.)
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물은 이러한 조절, 치료 또는 요법이 필요한 세포, 조직, 기관, 동물 또는 대상체에게 접촉되거나 투여되는 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 포함하고, 선택적으로 적어도 하나의 TNF 길항제 (예를 들어, TNF 화학물질 또는 단백질 길항제, TNF 단일클론 또는 다클론 항체 또는 단편, 가용성 TNF 수용체 (예를 들어, p55, p70 또는 p85) 또는 단편, 이의 융합 폴리펩티드, 또는 소분자 TNF 길항제, 예를 들어 TNF 결합 단백질 I 또는 II (TBP-I 또는 TBP-II), 네렐리몬맙, 인플릭시맙, 에테르나셉트, CDP-571, CDP-870, 아펠리모맙, 레네르셉트 등과 같지만 이로 한정되지 않음), 항류마티즘제 (예를 들어, 메토트렉세이트, 아우라노핀, 아우로티오글루코스, 아자티오프린, 에타너셉트, 금 나트륨 티오말레이트, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 레플루노마이드, 설파살진), 면역제, 면역글로불린, 면역억제제 (예를 들어, 아자티오프린, 바실릭시맙, 사이클로스포린, 다클리주맙), 사이토카인 또는 사이토카인 길항제로부터 선택되는 적어도 하나를 추가로 포함하는 적어도 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물의 임의의 적합하고 유효한 양을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 사이토카인의 비제한적인 예에는 IL-1 내지 IL-23 등 (예를 들어, IL-1, IL-2 등) 중 임의의 것이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 적합한 투여량은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000)]; 문헌[PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000)]을 참조하며, 이들 참고문헌 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명의 방법에 사용되는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 화합물, 조성물 또는 조합물은 희석제, 결합제, 안정화제, 완충제, 염, 친유성 용매, 방부제, 애쥬번트(adjuvant) 등과 같지만 이로 한정되지 않는 적어도 하나의 임의의 적합한 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 보조제가 바람직하다. 이러한 무균 용액의 제조 방법의 비제한적인 예는 문헌[Gennaro, Ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (Easton, PA) 1990]과 같은 그러나 이로 한정되지 않는 문헌에 기재된 바와 같이 당업계에 잘 알려져 있다. 당업계에 잘 알려지거나 본 명세서에 기재된 바와 같이 항-IL-12/IL-23p40, 단편, 또는 변이체 조성물의 투여 방식, 용해도, 및/또는 안정성에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 일상적으로 선택될 수 있다.
본 조성물에 유용한 약제학적 부형제 및 첨가제는 단백질, 펩티드, 아미노산, 지질, 및 탄수화물(예를 들어, 단당류, 이당류, 삼당류, 사당류, 및 올리고당류를 포함하는 당; 유도체화된 당, 예컨대 알디톨, 알돈산, 에스테르화된 당 등; 및 다당류 또는 당 중합체)을 포함하지만 이로 한정되지 않으며, 이는 단독으로 또는 조합하여 1 내지 99.99 중량% 또는 부피%를 차지하면서 개별적으로 또는 조합하여 존재할 수 있다. 예시적인 단백질 부형제는 혈청 알부민, 예컨대, 인간 혈청 알부민 (HSA), 재조합 인간 알부민 (rHA), 젤라틴, 카제인 등을 포함한다. 완충 용량에서도 기능할 수 있는 대표적인 아미노산/항체 성분은 알라닌, 글리신, 아르기닌, 베타인, 히스티딘, 글루탐산, 아스파르트산, 시스테인, 라이신, 류신, 아이소류신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파탐 등을 포함한다. 바람직한 아미노산은 글리신이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 탄수화물 부형제는, 예를 들어, 프럭토스, 말토스, 갈락토스, 글루코스, D-만노스, 소르보스 등과 같은 단당류; 락토스, 수크로스, 트레할로스, 셀로비오스 등과 같은 이당류; 라피노스, 멜레지토스, 말토덱스트린, 덱스트란, 전분 등과 같은 다당류; 및 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 자일리톨 소르비톨(글루시톨), 미오이노시톨 등과 같은 알디톨을 포함한다. 본 발명에 사용하기 바람직한 탄수화물 부형제는 만니톨, 트레할로스 및 라피노스이다.
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물은 완충제 또는 pH 조절제를 또한 포함할 수 있으며; 전형적으로, 완충제는 유기산 또는 유기 염기로부터 제조된 염이다. 대표적인 완충제는 시트르산, 아스코르브산, 글루콘산, 탄산, 타르타르산, 석신산, 아세트산, 또는 프탈산의 염과 같은 유기산 염; 트리스, 트로메타민 염산염 또는 인산염 완충제를 포함한다. 본 발명의 조성물에서 사용하기 바람직한 완충제는 시트레이트와 같은 유기산 염이다.
추가로, 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물은 폴리비닐피롤리돈, 피콜 (중합체 당), 덱스트레이트 (예를 들어, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린), 폴리에틸렌 글리콜, 향료, 항미생물제, 감미제, 항산화제, 대전방지제, 계면활성제 (예를 들어, "트윈(TWEEN) 20" 및 "트윈 80"과 같은 폴리소르베이트), 지질 (예를 들어, 인지질, 지방산), 스테로이드 (예를 들어, 콜레스테롤) 및 킬레이트제 (예를 들어, EDTA)와 같은 중합체 부형제/첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체, 부분, 또는 변이체 조성물에 사용하기에 적합한 이들 및 추가의 알려진 약제학적 부형제 및/또는 첨가제는, 예를 들어 문헌["Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19th ed., Williams & Williams, (1995)], 및 문헌["Physician's Desk Reference", 52nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998)]에 열거된 바와 같이 당업계에 알려져 있으며, 이들의 개시 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 바람직한 담체 또는 부형제 물질은 탄수화물 (예를 들어, 당류 및 알디톨) 및 완충제 (예를 들어, 시트레이트) 또는 중합체 물질이다. 예시적인 담체 분자에는 뮤코다당류, 하이알루론산이 있으며, 이는 관절내 전달에 유용할 수 있다.
제형
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 안정적인 제형을 제공하며, 이는 바람직하게는 염수 또는 선택된 염을 포함하는 인산염 완충제뿐만 아니라, 보존된 용액 및 방부제를 함유하는 제형과, 약제학적 또는 수의학적 용도에 적합한 다용도의 보존된 제형을 포함하고, 약제학적으로 허용되는 제형 내에 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 포함한다. 보존된 제형은 하나 이상의 페놀, m-크레졸, p-크레졸, o-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알코올, 페닐머큐릭 니트라이트, 페녹시에탄올, 포름알데하이드, 클로로부탄올, 염화마그네슘(예를 들어, 6수화물), 알킬파라벤(메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 데하이드로아세트산나트륨 및 티메로살, 또는 수성 희석제 중의 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택적으로 선택되는 하나 이상의 공지의 방부제를 함유한다. 임의의 적합한 농도 또는 혼합물, 예를 들어 0.001 내지 5%, 또는 그 범위 내의 임의의 범위 또는 값, 예를 들어 0.001, 0.003, 0.005, 0.009, 0.01, 0.02, 0.03, 0.05, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.3, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 또는 그 범위 내의 임의의 범위 또는 값 (이로 한정되지 않음)이 당업계에 알려진 바대로 사용될 수 있다. 비제한적인 예는 방부제를 포함하지 않거나, 0.1 내지 2%의 m-크레졸(예를 들어, 0.2, 0.3. 0.4, 0.5, 0.9, 1.0%), 0.1 내지 3%의 벤질 알코올(예를 들어, 0.5, 0.9, 1.1, 1.5, 1.9, 2.0, 2.5%), 0.001 내지 0.5%의 티메로살(예를 들어, 0.005, 0.01), 0.001 내지 2.0%의 페놀(예를 들어, 0.05, 0.25, 0.28, 0.5, 0.9, 1.0%), 0.0005 내지 1.0%의 알킬파라벤(들)(예를 들어, 0.00075, 0.0009, 0.001, 0.002, 0.005, 0.0075, 0.009, 0.01, 0.02, 0.05, 0.075, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.5, 0.75, 0.9, 1.0%) 등을 포함한다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 방법은 포장 재료, 및 선택적으로 수성 희석제 중의 규정된 완충제 및/또는 방부제와 함께 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체의 용액을 포함하는 적어도 하나의 바이알을 포함하는 제조 물품을 사용하며, 상기 포장 재료는 이러한 용액이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 54, 60, 66, 72시간 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 유지될 수 있음을 표시하는 라벨을 포함한다. 본 발명은 포장 재료, 및 동결건조된 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 포함하는 제1 바이알, 및 규정된 완충제 또는 방부제의 수성 희석제를 포함하는 제2 바이알을 포함하는 제조 물품을 추가로 사용하고, 상기 포장 재료는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 수성 희석제 중에 재구성하여 24시간 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 유지될 수 있는 용액을 형성하도록 대상체에게 지시하는 라벨을 포함한다.
본 발명에 따라 사용되는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 포유류 세포 또는 유전자도입 제제로부터의 것을 포함하는 재조합 수단에 의해 제조될 수 있거나, 본 명세서에 기재되거나 당업계에 알려진 바와 같은 다른 생물학적 공급원으로부터 정제될 수 있다.
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체의 범위는 재구성시에, 습윤/건조 시스템의 경우, 약 1.0 ㎍/ml 내지 약 1000 mg/ml 농도를 생성하는 양을 포함하지만, 더 낮거나 높은 농도가 사용가능하고 의도하는 전달 비히클에 좌우되는데, 예를 들어 용액 제형은 경피 패치, 폐, 경점막, 또는 삼투압 또는 마이크로 펌프 방법과는 상이할 것이다.
바람직하게는, 선택적으로 수성 희석제는 약제학적으로 허용되는 방부제를 추가로 포함한다. 바람직한 방부제는 페놀, m-크레졸, p-크레졸, o-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알코올, 알킬파라벤(메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 데하이드로아세트산나트륨 및 티메로살, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다. 제형 내에 사용되는 방부제의 농도는 항-미생물 효과를 내기에 충분한 농도이다. 이러한 농도는 선택된 방부제에 좌우되며, 당업자에 의해 쉽게 결정된다.
다른 부형제, 예를 들어 등장화제, 완충제, 산화방지제 및 보존성 인핸서가 선택적으로 그리고 바람직하게 희석제에 첨가될 수 있다. 글리세린과 같은 등장화제는 공지의 농도에서 통상 사용된다. 생리학적으로 허용되는 완충제는 바람직하게는 향상된 pH 제어를 제공하기 위해 첨가된다. 제형은 약 pH 4 내지 약 pH 10과 같은 넓은 범위의 pH를 포함할 수 있고, 바람직한 범위는 약 pH 5 내지 약 pH 9이며, 가장 바람직한 범위는 약 6.0 내지 약 8.0이다. 바람직하게는 본 발명의 제형은 약 6.8 내지 약 7.8의 pH를 갖는다. 바람직한 완충제는 인산염 완충제, 가장 바람직하게는 인산나트륨, 특히 인산염 완충 식염수 (PBS)를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 가용화제, 예를 들어 트윈 20 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트), 트윈 40 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트), 트윈 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트), 플루로닉(Pluronic) F68 (폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체), 및 PEG (폴리에틸렌 글리콜) 또는 폴리소르베이트 20 또는 80 또는 폴록사머 184 또는 188, 플루로닉® 폴리올과 같은 비이온성 계면활성제, 다른 블록 공중합체, 및 EDTA 및 EGTA 같은 킬레이트제와 같은 다른 첨가제가 응집을 감소시키기 위해 제형 또는 조성물에 선택적으로 첨가될 수 있다. 이러한 첨가제는 펌프 또는 플라스틱 용기가 제형을 투여하기 위해 사용될 경우에 특히 유용하다. 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 존재는 단백질 응집 성향을 완화시킨다.
제형은 수성 희석제 중의 페놀, m-크레졸, p-크레졸, o-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알코올, 알킬파라벤(메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 데하이드로아세트산나트륨 및 티메로살 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방부제와 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 수성 희석제 중의 방부제와 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체를 혼합하는 단계를 통상의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 실행한다. 적합한 제형을 제조하기 위해, 예를 들어 완충액 중의 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체의 측정된 양을 원하는 농도의 단백질 및 방부제를 제공하기에 충분한 양의 완충액 중의 원하는 방부제와 배합한다. 이러한 방법의 변형법이 당업자에 의해 인식될 것이다. 예를 들어, 성분이 첨가되는 순서, 추가의 첨가제 사용 여부, 제형 제조 온도 및 pH는 모두 사용되는 농도 및 투여 수단에 대해 최적화될 수 있는 인자이다.
제형은 투명한 용액으로서, 또는 물, 방부제 및/또는 부형제, 바람직하게는 인산염 완충제 및/또는 염수 및 선택된 염을 수성 희석제 중에 함유하는 제2 바이알로 재구성되는, 동결건조된 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체의 바이알을 포함하는 이중 바이알로서 대상체에게 제공될 수 있다. 단일 용액 바이알 또는 재구성이 필요한 이중 바이알은 수회 재사용될 수 있고, 대상체 치료의 단회 또는 다회의 사이클에 충분하므로 현재 사용되는 것보다 더 편리한 치료 계획을 제공할 수 있다.
본 발명의 제조 물품은 즉시 내지 24시간 또는 그 이상의 범위의 기간에 걸쳐 투여하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명에서 청구되는 제조 물품은 대상체에게 상당한 이점을 준다. 본 발명의 제형은 선택적으로 약 2℃ 내지 약 40℃의 온도에서 안전하게 저장하고 장기간 동안 단백질의 생물학적 활성을 유지할 수 있으며, 따라서 6, 12, 18, 24, 36, 48, 72, 또는 96시간 이상의 기간에 걸쳐 용액이 유지 및/또는 사용될 수 있음을 패키지 라벨에 표시하는 것이 가능하다. 보존된 희석제가 사용된 경우, 상기 라벨은 1 내지 12달, 반년, 1년 반 및/또는 2년의 사용을 포함할 수 있다.
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체의 용액은 수성 희석제에 적어도 하나의 항체를 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 혼합을 통상의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 수행한다. 적합한 희석제를 제조하기 위하여, 예를 들어 물 또는 완충제 중의 측정된 양의 적어도 하나의 항체를, 원하는 농도의 단백질 및 선택적으로 방부제 또는 완충제를 제공하기에 충분한 양으로 배합한다. 이러한 방법의 변형법이 당업자에 의해 인식될 것이다. 예를 들어, 성분이 첨가되는 순서, 추가의 첨가제 사용 여부, 제형 제조 온도 및 pH는 모두 사용되는 농도 및 투여 수단에 대해 최적화될 수 있는 인자이다.
청구되는 제품은 투명한 용액으로서, 또는 수성 희석제를 함유하는 제2 바이알을 이용하여 재구성되는, 동결건조된 하나 이상의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체의 바이알을 포함하는 이중 바이알로서 대상체에게 제공될 수 있다. 단일 용액 바이알 또는 재구성이 필요한 이중 바이알은 수회 재사용될 수 있고, 대상체 치료의 단회 또는 다회의 사이클에 충분하므로 현재 사용되는 것보다 더 편리한 치료 계획을 제공한다.
수성 희석제를 함유하는 제2 바이알을 이용하여 재구성되는, 동결건조된 하나 이상의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체의 바이알을 포함하는 이중 바이알, 또는 투명한 용액을 약국, 병원, 또는 다른 이러한 기관 및 시설에 제공함으로써, 청구되는 제품을 대상체에게 간접적으로 제공할 수 있다. 이 경우 투명한 용액은 1리터 또는 그보다 훨씬 더 큰 크기일 수 있는데, 소량의 적어도 하나의 항체 용액을 1회 또는 다회 회수하여 소량의 바이알에 옮기고, 약국 또는 병원을 통해 고객 및/또는 대상체에게 제공할 수 있는 큰 저장고를 제공한다.
단일 바이알 시스템을 포함하는 승인된 장치는 용액 전달을 위한 펜-주입기(pen-injector device), 예를 들어 BD Pens, BD Autojector, Humaject, NovoPen, B-D Pen, AutoPen 및 OptiPen, GenotropinPen, Genotronorm Pen, Humatro Pen, Reco-Pen, Roferon Pen, Biojector, Iject, J-tip Needle-Free Injector, Intraject, Medi-Ject, Smartject; 예를 들어, Becton Dickensen (미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재, www.bectondickenson.com), Disetronic (스위스 부르그도르프 소재, www.disetronic.com); Bioject (미국 오레곤주 포틀랜드 소재, www.bioject.com); National Medical Products, Weston Medical (영국 피터보로우 소재, www.weston-medical.com), Medi-Ject Corp (미국 미네소타주 미네아폴리스 소재, www.mediject.com)로부터 제조되거나 개발된 것, 및 유사하게 적합한 장치를 포함한다. 이중 바이알 시스템을 포함하는 승인된 장치는 HumatroPen®과 같은 재구성된 용액의 전달을 위한 카트리지에 동결건조된 약물을 재구성하기 위한 펜-인젝터 시스템을 포함한다. 적합한 다른 장치의 예에는 사전충전 시린지, 자동 주사기, 바늘이 없는 주사기 및 바늘이 없는 IV 주입 세트가 포함된다.
상기 제품은 포장 재료를 포함할 수 있다. 포장 재료는 규제 당국이 요구하는 정보 이외에 제품을 사용할 수 있는 조건을 제공한다. 본 발명의 포장 재료는, 적용가능한 경우, 2개의 바이알, 습윤/건조 제품에 대하여 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 수성 희석제에 재구성하여 용액을 형성하고, 용액을 2 내지 24시간, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 사용하기 위한 설명서를 대상체에게 제공한다. 단일 바이알, 용액 제품, 사전충전 시린지, 또는 자동 주사기의 경우, 라벨은 상기 용액을 2 내지 24시간 이상의 기간에 걸쳐 사용할 수 있음을 나타낸다. 제품은 인간의 의약품 용도로 유용하다.
본 발명의 방법에 사용되는 제형은 항-IL-12/IL-23p40 및 선택된 완충제, 바람직하게는 염수 또는 선택된 염을 함유하는 인산염 완충제와 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 수성 희석제 중에서 완충제와 항-IL-12/IL-23p40 항체를 혼합하는 단계는 통상의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 실행된다. 적합한 제형을 제조하기 위하여, 예를 들어 물 또는 완충제 중의 측정된 양의 적어도 하나의 항체를, 원하는 농도의 단백질 및 완충제를 제공하기 충분한 양의 수중의 원하는 완충제와 배합한다. 이러한 방법의 변형법이 당업자에 의해 인식될 것이다. 예를 들어, 성분이 첨가되는 순서, 추가의 첨가제 사용 여부, 제형 제조 온도 및 pH는 모두 사용되는 농도 및 투여 수단에 대해 최적화될 수 있는 인자이다.
본 발명의 방법은 인간 또는 동물 대상체에게 투여하기에 유용하고 허용가능한 다양한 제형을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 약제학적 조성물은 희석제로서 "표준 상태"에서의 물을 그리고 당업자에게 잘 알려진 통상의 방법을 사용하여 제조된다. 예를 들어, 완충 성분, 예컨대 히스티딘 및 히스티딘 모노하이드로클로라이드 수화물이 먼저 제공된 후, 적절한 비최종 부피의 "표준 상태"에서의 물 희석제, 수크로스 및 폴리소르베이트 80이 첨가될 수 있다. 이어서, 단리된 항체가 첨가될 수 있다. 마지막으로, 약제학적 조성물의 부피는 물을 희석제로 사용하여 "표준 상태" 조건 하에서 원하는 최종 부피로 조정된다. 약제학적 조성물의 제조에 적합한 다수의 다른 방법을 당업자는 인지할 것이다.
약제학적 조성물은 물의 단위 부피당 각 성분의 지시된 질량을 포함하거나, "표준 상태"에서 지시된 pH를 갖는 수용액 또는 현탁액일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "표준 상태"는 25℃ +/- 2℃의 온도 및 1 기압의 압력을 의미한다. 용어 "표준 상태"는 당업계에서 기술이 인정한 단일의 온도 또는 압력의 세트를 지칭하기 위해 사용되는 것이 아니라, 대신 기준 "표준 상태" 조건 하에서 특정 조성을 갖는 용액 또는 현탁액을 기술하기 위해 사용되는 온도 및 압력을 명시하는 기준 상태이다. 이는 용액의 부피가 부분적으로 온도와 압력의 함수이기 때문이다. 여기에 개시된 것과 동등한 약제학적 조성물이 다른 온도 및 압력에서 생성될 수 있음을 당업자는 인지할 것이다. 이러한 약제학적 조성물이 여기에 개시된 것과 동등한지 여부는 상기 정의된 "표준 상태" 조건(예를 들어 25℃ +/- 2℃ 및 1 기압의 압력) 하에서 결정되어야 한다.
중요하게는, 이러한 약제학적 조성물은 약제학적 조성물 단위 부피당 "약" 소정 값 (예를 들어 "약 0.53 mg의 L-히스티딘")의 성분 질량을 함유할 수 있거나, 약 소정 값의 pH 값을 가질 수 있다. 단리된 항체가 약제학적 조성물에 존재하는 동안, 또는 단리된 항체가 약제학적 조성물로부터 제거된 후에(예를 들어, 희석에 의해), 약제학적 조성물에 존재하는 단리된 항체가 펩티드 사슬에 결합할 수 있는 경우, 약제학적 조성물에 존재하는 성분의 질량 또는 pH 값은 주어진 수치 값에 대해 "약"이다. 달리 말하면, 약제학적 조성물에 단리된 항체를 배치한 후 단리된 항체의 결합 활성이 유지되고 검출될 수 있는 경우, 성분의 질량 값 또는 pH 값과 같은 값은 주어진 수치 값에 대해 "약"이다.
경쟁 결합 분석을 수행하여, IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 mAb가 유사하거나 상이한 에피토프에 결합하는지 및/또는 서로 경쟁하는지를 확인할 수 있다. Ab를 ELISA 플레이트 상에 개별적으로 코팅한다. 경쟁 mAb를 첨가한 후, 비오틴화 hrIL-12 또는 IL-23을 첨가한다. 양성 대조군의 경우, 코팅을 위해 동일한 mAb를 경쟁 mAb로서 사용할 수 있다 ("자기-경쟁"). 스트렙타비딘을 사용하여 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 결합을 검출한다. 이러한 결과는 mAb가 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 상에서 유사하거나 부분적으로 중첩되는 에피토프를 인지하는지 여부를 보여준다.
약제학적 조성물의 일 실시 형태에서, 단리된 항체 농도는 약제학적 조성물 1 ml 당 약 77 내지 약 104 mg이다. 약제학적 조성물의 다른 실시 형태에서, pH는 약 5.5 내지 약 6.5이다.
안정하거나 보존된 제형은 투명한 용액으로서, 또는 수성 희석제 중에 방부제 또는 완충제 및 부형제를 함유하는 제2 바이알을 이용하여 재구성되는, 동결건조된 하나 이상의 항-IL-12/IL-23p40의 바이알을 포함하는 이중 바이알로서 대상체에게 제공될 수 있다. 단일 용액 바이알 또는 재구성이 필요한 이중 바이알은 수회 재사용될 수 있고, 대상체 치료의 단회 또는 다회의 사이클에 충분하므로 현재 사용되는 것보다 더 편리한 치료 계획을 제공한다.
항-IL-12/IL-23p40을 안정화시키는 다른 제형 또는 방법은, 항체를 포함하는 동결건조된 분말의 투명한 용액 이외의 것을 생성할 수 있다. 투명하지 않은 용액 중에는 미립자 현탁액을 포함하는 제형이 있으며, 상기 미립자는 가변 치수의 구조 내에 항-IL-12/IL-23p40을 함유하는 조성물이고, 마이크로구체, 마이크로입자, 나노입자, 나노구체, 또는 리포좀으로서 다양하게 알려져 있다. 활성제를 함유하는 상대적으로 균질하고 본질적으로 구형인 이러한 미립자 제형은 미국 특허 제4,589,330호에 교시된 바와 같이, 활성제 및 중합체를 함유하는 수성 상과 비수성 상을 접촉시킨 후, 비수성 상을 증발시켜 수성 상으로부터 입자를 응결시켜 형성될 수 있다. 다공성 마이크로입자는 미국 특허 제4,818,542호에 교시된 바와 같이 연속 용매 중에 분산되어 있는 활성제 및 중합체를 포함하는 제1 상을 사용하고, 동결-건조 또는 희석-추출-침전에 의해 현탁액으로부터 상기 용매를 제거하여 제조될 수 있다. 이러한 제조에 바람직한 중합체는 천연 또는 합성 공중합체 또는 중합체이고, 이는 젤라틴 아가, 전분, 아라비노갈락탄, 알부민, 콜라겐, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 글리콜라이드-L(-) 락티드, 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(엡실론-카프로락톤-코-락트산), 폴리(엡실론-카프로락톤-코-글리콜산), 폴리 (β-하이드록시 부티르산), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌, 폴리(알킬-2-시아노아크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리아미드, 폴리(아미노산), 폴리(2-하이드록시에틸 DL-아스파르타미드), 폴리(에스테르 우레아), 폴리(L-페닐알라닌/에틸렌 글리콜/1,6-다이아이소시아나토헥산) 및 폴리(메틸 메타크릴레이트)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 중합체는 폴리에스테르, 예를 들어 폴리글리콜산, 폴리락트산, 글리콜라이드-L(-) 락티드, 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(엡실론-카프로락톤-코-락트산) 및 폴리(엡실론-카프로락톤-코-글리콜산)이다. 중합체 및/또는 활성 물질의 용해에 유용한 용매는 물, 헥사플루오로아이소프로판올, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸란, 헥산, 벤젠 또는 헥사플루오로아세톤 세스퀴수화물을 포함한다. 제2 상과 함께 활성 물질을 함유하는 상을 분산시키는 방법은 노즐 내 오리피스를 통해 상기 제1 상에 압력을 가하여 소적 형성에 영향을 주는 단계를 포함할 수 있다.
건조 분말 제형은 동결건조 이외의 공정으로부터, 예컨대 분무 건조에 의해, 또는 증발에 의한 용매 추출에 의해, 또는 결정질 조성물의 침전 후, 수성 또는 비수성 용매를 제거하는 하나 이상의 단계에 의해 생성될 수 있다. 분무 건조된 항체 제제의 제조가 미국 특허 제6,019,968호에 교시되어 있다. 항체-기반 건조 분말 조성물은 흡입할 수 있는 건조 분말을 제공하기 위한 조건 하에서 용매 중의 항체 및 선택적으로 부형제의 용액 또는 슬러리를 분무 건조시켜 제조될 수 있다. 용매는 용이하게 건조될 수 있는 극성 화합물, 예를 들어 물 및 에탄올을 포함할 수 있다. 산소의 부재 하에, 예를 들어, 질소 블랭킷(nitrogen blanket) 하에 또는 건조 기체로서 질소를 사용하여 분무 건조법을 수행하여 항체 안전성을 증진시킬 수 있다. 상대적으로 건조한 다른 제형은 국제 특허 출원 공개 WO9916419호에 교시된 바와 같이 전형적으로 하이드로플루오로알칸 추진제를 포함하는 현탁 매질 중에 분산된 복수의 천공된 미세구조물의 분산물이다. 안정화된 분산물을 정량 흡입기를 사용하여 대상체의 폐로 투여할 수 있다. 분무 건조된 약제의 상업적 제조에 유용한 장치는 부치 리미티드(Buchi Ltd.) 또는 니로 코포레이션(Niro Corp.)에 의해 제작된다.
본 명세서에 기재된 안정하거나 보존된 제형 또는 용액 중의 항-IL-12/IL-23p40 항체는 SC 또는 IM 주사; 경피, 폐, 경점막, 임플란트, 삼투압 펌프, 카트리지, 마이크로펌프, 또는 당업계에 잘 알려진 바와 같이 당업자가 인정하는 다른 수단을 포함하는 다양한 전달 방법을 통해 본 발명에 따라 대상체에게 투여될 수 있다.
치료적 응용
본 발명은 또한, 당업계에 알려지거나 본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 하나 이상의 IL-23 항체를 사용하여, 예를 들어 치료적 유효량의 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체를 세포, 조직, 기관, 동물, 또는 대상체에게 투여하거나 접촉시켜 세포, 조직, 기관, 동물, 또는 대상체에서 궤양성 결장염을 조절 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 임의의 방법은 IL-12/IL-23p40을 포함하는 조성물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 이러한 조절, 치료, 또는 요법을 필요로 하는 세포, 조직, 기관, 동물, 또는 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 방법은 선택적으로 이러한 질병 또는 장애의 치료를 위한 병용 투여 또는 조합 요법을 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 상기 하나 이상의 IL-12/IL-23p40, 이의 특정 부분 또는 변이체를 투여하는 단계는 하나 이상의 TNF 길항제(비제한적인 예를 들어, TNF 화학물질 또는 단백질 길항제, TNF 단일클론 또는 다중클론 항체 또는 단편, 가용성 TNF 수용체(예를 들어, p55, p70, 또는 p85) 또는 이의 단편, 융합 폴리펩티드, 또는 소분자 TNF 길항제, 예를 들어 TNF 결합 단백질 I 또는 II(TBP-I 또는 TBP-II), 네렐리몬맙, 인플릭시맙, 에테르나셉트(Enbrel™), 아달리물랍(Humira™), CDP-571, CDP-870, 아펠리모맙, 레네르셉트 등), 항류머티즘제(예를 들어, 메토트렉세이트, 아우라노핀, 아우로티오글루코스, 아자티오프린, 금 나트륨 티오말레이트, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 레플루노마이드, 설파살진), 근육 이완제, 마약류(narcotic), 비스테로이드성 항염증제(NSAID)(예를 들어, 5-아미노살리실레이트), 진통제, 마취제, 진정제, 국소 마취제, 신경근육 차단제, 항미생물제(예를 들어, 아미노글리코시드, 항진균제, 구충제, 항바이러스제, 카르바페넴, 세팔로스포린, 플루오르퀴놀론, 마크롤리드, 페니실린, 설폰아미드, 테트라사이클린, 다른 항미생물제), 건선치료제, 코르티코스테로이드, 단백동화 스테로이드, 당뇨병 관련 작용제, 미네랄, 영양제, 갑상선제, 비타민, 칼슘 관련 호르몬, 지사제, 진해제, 구토방지제, 항궤양제, 완하제, 항응고제, 에리트로포이에틴(예를 들어, 에포에틴 알파), 필그라스팀(예를 들어, G-CSF, Neupogen), 사르그라모스팀(GM-CSF, Leukine), 면역화, 면역글로불린, 면역억제제(예를 들어, 바실릭시맙, 사이클로스포린, 다클리주맙), 성장 호르몬, 호르몬 대체 약물, 에스트로겐 수용체 조절제, 산동제, 조절마비제, 알킬화제, 항대사물질, 유사분열 억제제, 방사성 의약품, 항우울제, 항조병제, 항정신병약, 불안 완화제, 수면제, 교감신경흥분제, 흥분제, 도네페질, 타크린, 천식 약물, 베타 작용제, 흡입 스테로이드, 류코트리엔 억제제, 메틸잔틴, 크로몰린, 에피네프린 또는 유사체, 도르나제 알파(Pulmozyme), 사이토카인 또는 사이토카인 길항제로부터 선택되는 하나 이상을 투여하기 전에, 그와 동시에, 및/또는 그 후에 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 적합한 투여량은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000)]; 문헌[PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000)]; 문헌[Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21st edition, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001]; 문헌[Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ]을 참조하며, 이들 참고문헌 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
치료적 치료
궤양성 결장염의 치료는 이를 필요로 하는 대상체에서 항-IL-12/23p40 조성물의 유효량 또는 투여량을 투여함으로써 달성된다. 투여되는 투여량은 알려진 인자, 예컨대 특정 작용제의 약력학적 특징, 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 연령, 건강, 및 체중; 증상의 성질 및 정도, 병행 치료의 종류, 치료의 빈도, 및 원하는 효과에 따라 변동될 수 있다. 일부의 경우, 요구되는 치료량을 달성하기 위해, 반복 투여, 즉 요구되는 일일 용량 또는 효과가 달성될 때까지 특정 모니터링 또는 계량 용량의 개별적인 투여를 반복하는 것이 필요할 수 있다.
중도로 활동성인 UC의 안전하고 효과적인 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 UC의 안전하고 효과적인 치료를 제공하는 하나의 예시적인 계획에서, 투여당 약 130 mg의 총 투여량의 항-IL-12/IL-23p40 항체가 대상체에게 정맥내 투여된다. 예를 들어, 투여되는 조성물의 총 부피는 투여당 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg 또는 180 mg의 항체의 목표 투여량을 대상체에게 제공하도록 적절하게 조정된다.
중도로 활동성인 UC의 안전하고 효과적인 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 UC의 안전하고 효과적인 치료를 제공하는 다른 예시적인 계획에서, 투여당 약 6.0 mg/㎏ ± 1.5 mg/㎏의 총 투여량의 항-IL-12/IL-23p40 항체가 대상체에게 정맥내 투여된다. 예를 들어, 투여되는 조성물의 총 부피는 투여당 대상체의 체중 1 ㎏당 3.0 mg, 3.5 mg, 4.0 mg, 4.5 mg, 5.0 mg, 5.5 mg, 6.0 mg, 6.5 mg, 7.0 mg, 7.5 mg, 8.0 mg, 8.5 mg, 또는 9.0 mg의 항체의 목표 투여량을 대상체에게 제공하도록 적절하게 조정된다.
대상체에게 투여되는 항-IL-12/IL-23p40 항체의 투여당 총 투여량은 약 30분 내지 180분, 바람직하게는 60분 내지 120분, 예컨대 30분, 60분, 90분, 120분, 150분, 또는 180분의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다.
중도로 활동성인 UC의 안전하고 효과적인 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 UC의 안전하고 효과적인 치료를 제공하는 또 다른 예시적인 계획에서, 투여당 약 90 mg의 총 투여량의 항-IL-12/IL-23p40 항체가 대상체에게 피하 투여된다. 예를 들어, 투여되는 조성물의 총 부피는 투여당 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg 또는 140 mg의 항체의 목표 투여량을 대상체에게 제공하도록 적절하게 조정된다. 투여당 목표 투여량은 단회 피하 주사로 또는 다회 피하 주사로, 예컨대 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 그 이상의 횟수의 피하 주사로 투여될 수 있다.
항-IL-12/IL-23p40 항체의 총 투여량은 1일, 1주, 1개월, 6개월, 1년, 2년 또는 그 이상의 기간 동안 하루당 1회, 주당 1회, 개월당 1회, 매 6개월마다 1회 등으로 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 총 투여량에서의 항-IL-12/IL-23p40 항체의 각각의 다회 투여가 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.
체내 투여에 적합한 투여형(조성물)은 일반적으로 단위 또는 용기당 약 0.001 밀리그램 내지 약 500 밀리그램의 활성 성분을 함유한다.
비경구 투여의 경우, 항체는 약제학적으로 허용되는 비경구 비히클과 함께 또는 별도로 제공되는 용액, 현탁액, 에멀젼, 입자, 분말 또는 동결건조 분말로서 제형화될 수 있다. 이러한 비히클의 예는 물, 염수, 링거액, 덱스트로스 용액 및 1 내지 10% 인간 혈청 알부민이다. 리포솜 및 비수성 비히클, 예를 들어 고정유가 또한 사용될 수 있다. 비히클 또는 동결건조 분말은 등장성 (예를 들어, 염화나트륨, 만니톨) 및 화학적 안정성 (예를 들어, 완충제 및 방부제)을 유지하는 첨가제를 함유할 수 있다. 제형을 알려진 기술 또는 적합한 기술에 의해 살균시킨다.
적합한 약제학적 담체는 본 분야의 표준 참고문헌인 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol]의 최신판에 기재되어 있다.
알려지고 개발된 많은 방식이 본 발명에 따라 약제학적 유효량의 IL-12/IL-23p40 항체의 투여에 사용될 수 있다. 본 발명의 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 흡입 또는 본 명세서에 기재되거나 당업계에 알려진 다른 방식에 의한 투여에 적합한 임의의 다양한 장치 및 방법을 사용하여, 용액, 에멀젼, 콜로이드 또는 현탁액, 또는 건조 분말로서 담체 중에 전달될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형은 통상적인 부형제로서 멸균수 또는 염수, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 식물 기원의 오일, 수소화 나프탈렌 등을 함유할 수 있다. 주사를 위한 수성 또는 유성 현탁액은 알려진 방법에 따라 적당한 유화제 또는 습윤화제 및 현탁제를 사용하여 제조될 수 있다. 주사를 위한 약제는 용매 중의 수용액, 멸균 주사용 용액 또는 현탁액과 같은 비독성의 비경구 투여가능 희석제일 수 있다. 사용가능한 비히클 또는 용매로서, 물, 링거액, 등장성 염수 등이 허용되며; 통상의 용매 또는 현탁 용매로서, 멸균 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 천연 또는 합성 또는 반합성 지방 오일 또는 지방산; 천연 또는 합성 또는 반합성 모노- 또는 다이- 또는 트라이-글리세라이드를 포함하는 임의의 종류의 비휘발성 오일 및 지방산이 사용될 수 있다. 비경구적 투여는 당업계에 공지되어 있으며, 미국 특허 제5,851,198호에 기재된 기체 가압 무-바늘 주사 장치, 및 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,839,446호에 기재된 레이저 천공 장치와 같은 통상적인 주사 수단을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
대안적 전달
본 발명은 또한 비경구, 피하, 근내, 정맥내, 관절내, 기관지내, 복강내, 관절낭내, 연골내, 강내, 체강내, 소뇌내, 뇌실내, 결장내, 경부내, 위내, 간내, 심근내, 골내, 골반내, 심장주위내, 복막내, 흉막내, 전립선내, 폐내, 직장내, 신장내, 망막내, 척수내, 활막내, 흉부내, 자궁내, 방광내, 병변내, 볼루스, 질내, 직장, 협측, 설하, 비강내, 또는 경피 수단에 의한 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체의 투여에 관한 것이다. 항IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물은, 특히 액체 용액 또는 현탁액 형태로 비경구(피하, 근육내, 또는 정맥내) 또는 임의의 다른 투여에 사용하기 위해; 특히 크림 및 좌제와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 반고체 형태로 질 또는 직장 투여에 사용하기 위해; 정제 또는 캡슐의 형태와 같지만 이로 한정되지 않는 협측 또는 설하 투여를 위해; 또는, 분말, 점비제(nasal drop), 또는 에어로졸 또는 소정 작용제의 형태와 같지만 이로 한정되지 않는 비강내; 또는 피부 구조를 변형시키거나 경피 패치 내의 약물 농도를 증가시키기 위한 다이메틸 설폭사이드와 같은 화학적 인핸서를 갖거나(전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Junginger, et al. In "Drug Permeation Enhancement;"Hsieh, D. S., Eds., pp. 59-90 Marcel Dekker, Inc. New York 1994]), 단백질 및 펩티드를 함유하는 제형의 피부 상의 적용을 가능하게 하는 산화제(WO 98/53847), 또는 전기천공과 같이 일시적 수송 경로를 생성하거나 이온영동법과 같이 피부를 통해 하전된 약물의 이동성을 증가시키기 위한 전기장의 적용, 또는 음파영동과 같은 초음파의 적용(미국 특허 제4,309,989호 및 제4,767,402호)을 갖는, 겔, 연고, 로션, 현탁액, 또는 패치 전달 시스템과 같지만 이로 한정되지 않는 경피 투여를 위해 제조될 수 있다(상기 간행물 및 특허는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함됨).
실시 형태
본 발명은 또한 하기의 비제한적인 실시 형태를 제공한다.
1. 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 궤양성 결장염을 치료하는 방법으로서,
항-IL-12/IL-23p40 항체의 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 양을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
2. 실시 형태 1에 있어서, 상기 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
3. 실시 형태 1에 있어서, 상기 항체는 서열 번호 10의 아미노산 서열의 중쇄 및 서열 번호 11의 아미노산 서열의 경쇄를 포함하는, 방법.
4. 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는, 바람직하게는 상기 치료의 주수 0에서, 상기 대상체의 체중 1 ㎏당 약 6.0 mg 또는 투여당 130 mg의 투여량으로 상기 대상체에게 정맥내 투여되는, 방법.
5. 실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는, 바람직하게는 상기 치료의 주수 8에서, 투여당 약 90 mg의 투여량으로 상기 대상체에게 추가로 피하 투여되는, 방법.
6. 실시 형태 1 내지 실시 형태 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 항-TNF, 베돌리주맙, 코르티코스테로이드, 아자티오프린(AZA), 및 6 메르캅토푸린(6 MP)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 요법에 대해 이전에 실패하였거나 이에 대해 불내약성이었거나, 상기 대상체는 코트티코스테로이드 의존성을 보여주었던, 방법.
7. 실시 형태 5에 있어서, 상기 항체는 주수 8에서의 치료 후에 매 8주마다 또는 주수 8에서의 치료 후에 매 12주마다 유지 용량으로 투여되는, 방법.
8. 실시 형태 7에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자이고, 상기 치료의 주수 16까지는, 바람직하게는 주수 8까지는, 더 바람직하게는 주수 2까지는 국제적 정의 및 미국 정의 중 적어도 하나에 기초한 임상 관해를 갖는 것으로 확인되고, 상기 임상 관해는 주수 0 후 적어도 44주째에도 계속되고 있는, 방법.
9. 실시 형태 8에 있어서, 상기 대상체는 주수 0 후 적어도 44주째에 코르티코스테로이드-무사용 임상 관해에 있는, 방법.
10. 실시 형태 7에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자이고, 내시경적 치유를 갖는 것으로 확인되며, 상기 내시경적 치유는 주수 0 후 적어도 44주째에도 계속되고 있는, 방법.
11. 실시 형태 7에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자이고, 메이요 내시경 하위점수에 기초한 임상 반응을 달성하는 것으로 확인되며, 상기 임상 반응은 주수 0 후 적어도 44주째에도 계속되고 있는, 방법.
12. 실시 형태 7에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자이고, 염증성 장 질병 설문(IBDQ) 점수의 기저선으로부터의 변화를 갖는 것으로 확인되며, 상기 변화는 주수 0 후 적어도 44주째에도 계속되고 있는, 방법.
13. 실시 형태 7에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자이고, 점막 치유를 갖는 것으로 확인되며, 상기 점막 치유는 주수 0 후 적어도 44주째에도 계속되고 있는, 방법.
14. 실시 형태 7에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자이고, 메이요 점수의 기저선으로부터의 감소를 갖는 것으로 확인되며, 상기 감소는 주수 0 후 적어도 44주째에도 계속되고 있는, 방법.
15. 실시 형태 7에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자이고, C-반응성 단백질, 대변 락토페린 및 대변 칼프로텍틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 정상화를 갖는 것으로 확인되며, 상기 정상화는 주수 0 후 적어도 44주째에도 계속되고 있는, 방법.
16. 실시 형태 7에 있어서, 상기 대상체는 메이요 점수의 기저선으로부터 30% 이상 및 3점 이상만큼의 감소 및 직장 출혈 하위점수의 기저선으로부터 1점 이상의 감소 또는 0 또는 1의 직장 출혈 하위점수에 의해 결정되는 바와 같은 임상 반응에 있으며, 상기 임상 반응은 주수 0 후 적어도 44주째에도 계속되고 있는, 방법.
17. 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 궤양성 결장염을 치료하는 방법으로서,
a. 제1 약제학적 조성물 중의 항-IL-12/IL-23p40 항체를 상기 치료의 주수 0에서 상기 대상체의 체중 1 ㎏당 약 6.0 mg 또는 투여당 130 mg의 투여량으로 상기 대상체에게 정맥내 투여하는 단계, 및
b. 제2 약제학적 조성물 중의 상기 항-IL-12/IL-23p40 항체를, 바람직하게는 상기 치료의 주수 8에서, 투여당 90 mg의 투여량으로 상기 대상체에게 피하 투여하는 단계를 포함하며,
상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하며;
상기 대상체는 항-TNF, 베돌리주맙, 코르티코스테로이드, 아자티오프린(AZA), 및 6 메르캅토푸린(6 MP)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 요법에 대해 이전에 실패하였거나 이에 대해 불내약성이었거나, 상기 대상체는 코트티코스테로이드 의존성을 보여주었던, 방법.
18. 실시 형태 17에 있어서, 상기 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
19. 실시 형태 17에 있어서, 상기 항체는 서열 번호 10의 아미노산 서열의 중쇄 및 서열 번호 11의 아미노산 서열의 경쇄를 포함하는, 방법.
20. 실시 형태 1 내지 실시 형태 19 중 어느 하나에 있어서, 정맥내 투여를 위한 상기 약제학적 조성물은 10 mM L-히스티딘, 8.5% (w/v) 수크로스, 0.04% (w/v) 폴리소르베이트 80, 0.4 mg/mL L-메티오닌, 및 20 ㎍/mL EDTA 이나트륨 염(탈수물)을 포함하는 용액(pH 6)을 추가로 포함하는, 방법.
21. 실시 형태 1 내지 실시 형태 20 중 어느 하나에 있어서, 피하 투여를 위한 상기 약제학적 조성물은 6.7 mM L-히스티딘, 7.6% (w/v) 수크로스, 0.004% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 용액(pH 6.0)을 추가로 포함하는, 방법.
22. 실시 형태 1 내지 실시 형태 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자이고, 상기 치료의 주수 16까지는, 바람직하게는 주수 8까지는, 더 바람직하게는 주수 2까지는 국제적 정의 및 미국 정의 중 적어도 하나에 기초한 임상 관해를 갖는 것으로 확인되는, 방법.
23. 실시 형태 1 내지 실시 형태 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자이고, 상기 치료의 주수 16까지는, 바람직하게는 주수 8까지는, 더 바람직하게는 주수 2까지는 내시경적 치유를 갖는 것으로 확인되는, 방법.
24. 실시 형태 1 내지 실시 형태 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자이고, 상기 치료의 주수 16까지는, 바람직하게는 주수 8까지는, 더 바람직하게는 주수 2까지는 메이요 내시경 하위점수에 기초한 임상 반응을 달성하는 것으로 확인되는, 방법.
25. 실시 형태 1 내지 실시 형태 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자이고, 상기 치료의 주수 16까지는, 바람직하게는 주수 8까지는, 더 바람직하게는 주수 2까지는 염증성 장 질병 설문(IBDQ) 점수의 기저선으로부터의 변화를 갖는 것으로 확인되는, 방법.
26. 실시 형태 1 내지 실시 형태 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자이고, 상기 치료의 주수 16까지는, 바람직하게는 주수 8까지는, 더 바람직하게는 주수 2까지는 점막 치유를 갖는 것으로 확인되는, 방법.
27. 실시 형태 1 내지 실시 형태 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자이고, 상기 치료의 주수 16까지는, 바람직하게는 주수 8까지는, 더 바람직하게는 주수 2까지는 메이요 점수의 기저선으로부터의 감소를 갖는 것으로 확인되는, 방법.
28. 실시 형태 1 내지 실시 형태 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자이고, 상기 치료의 주수 16까지는, 바람직하게는 주수 8까지는, 더 바람직하게는 주수 2까지는 C-반응성 단백질, 대변 락토페린 및 대변 칼프로텍틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 정상화를 갖는 것으로 확인되는, 방법.
29. 실시 형태 1 내지 실시 형태 28 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 치료의 주수 16까지는, 바람직하게는 주수 8까지는, 더 바람직하게는 주수 2까지는 메이요 점수의 기저선으로부터 30% 이상 및 3점 이상만큼의 감소 및 직장 출혈 하위점수의 기저선으로부터 1점 이상의 감소 또는 0 또는 1의 직장 출혈 하위점수에 의해 결정되는 바와 같은 임상 반응에 있는, 방법.
30. 실시 형태 17 내지 실시 형태 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 치료의 주수 8까지는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자가 아니고, 상기 치료의 주수 16까지는 상기 치료에 대한 반응자인, 방법.
31. 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 궤양성 결장염을 치료하는 방법으로서,
a. 제1 약제학적 조성물 중의 항-IL-12/IL-23p40 항체를 상기 치료의 주수 0에서 상기 대상체의 체중 1 ㎏당 약 6.0 mg 또는 투여당 130 mg의 투여량으로 상기 대상체에게 정맥내 투여하는 단계, 및
b. 제2 약제학적 조성물 중의 상기 항-IL-12/IL-23p40 항체를, 바람직하게는 상기 치료의 주수 8에서, 투여당 90 mg의 투여량으로 상기 대상체에게 피하 투여하는 단계를 포함하며,
상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하며; 후속으로 유지 요법이 수행되며,
상기 유지 요법은 상기 항-IL-12/IL-23p40 항체를 투여당 90 mg의 투여량으로 매 8주마다 1회 또는 매 12주마다 1회 상기 대상체에게 피하 투여하는 단계를 포함하고, 상기 유지 요법은 44주 동안 제공되는, 방법.
32. 항-IL-12/IL-23p40 항체의 약제학적 조성물로서,
항체 및 패키징을 포함하며, 상기 패키징은 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)을 갖는 성인 남성 및 여성에서의 무작위 배정, 이중 맹검, 플라세보-대조, 임상 연구(randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical study)로부터의 데이터를 포함한, Annex I에 개시된 하나 이상의 약품 라벨 요소를 포함하며, 상기 항체는 (i) 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 - 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함함 -; (ii) 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역; 또는 (iii) 서열 번호 10의 아미노산 서열의 중쇄 및 서열 번호 11의 아미노산 서열의 경쇄를 포함하는, 방법.
33. 우스테키누맙을 포함하는 약품을 판매하는 방법으로서,
우스테키누맙을 제조하는 단계; 우스테키누맙을 포함하는 요법이 궤양성 결장염을 갖는 대상체의 치료에 안전하고 효과적임을 홍보하는 단계 - 여기서, 상기 단계 a) 및 단계 b)를 수행하여 보건 전문가(health care professional, HCP)가 상기 약품을 구매하게 함 -; 그럼으로써 상기 약품을 판매하는 단계를 포함하는, 방법.
본 발명을 일반적으로 설명하였지만, 본 발명은 예시를 위해 제공되고 본 발명을 제한하는 것으로서 간주되지 않는 하기 실시예를 참고하여 보다 쉽게 이해될 것이다. 본 발명의 추가의 세부사항이 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시된다. 본 명세서의 모든 인용문의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 명백히 포함된다.
실시예
실시예 1: 인간에서의 궤양성 결장염의 치료에서의 우스테키누맙의 유도 연구
중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)을 갖는 성인 남성 및 여성에서의 하기 다시설, 무작위 배정, 이중-맹검, 플라세보-대조, 임상 연구를 수행하였다: 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염을 갖는 대상체에서 우스테키누맙 유도 요법 및 유지 요법의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 3상, 무작위 배정, 이중-맹검, 플라세보-대조, 평행군, 다시설 연구.
전반적인 이론적 근거
통상적인(코르티코스테로이드 또는 6-메르캅토푸린/아자티오프린[6-MP/AZA]) 또는 생물학적 요법(TNF 길항제 및/또는 인테그린 길항제, 베돌리주맙)에 대한 부적절한 반응 또는 내약성 실패를 보여주었던 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염을 갖는 대상체에서 우스테키누맙의 정맥내(IV) 투여의 효능을 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 대상체는 주수 0에서 단회 130 mg, 단회 6 mg/㎏ IV 용량, 또는 플라세보를 제공받았다. 주수 8에서 임상 반응을 보여주지 않은 대상체는 주수 8에서 추가의 IV 또는 피하(SC) 용량을 제공받았다.
목적
본 연구의 1차 목적은 (1) 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 갖는 대상체에서 임상 관해를 유도하는 데 있어서의 우스테키누맙의 효능을 평가하는 것; 및 (2) 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 갖는 대상체에서 IV 우스테키누맙의 안전성을 평가하는 것을 포함하였다.
본 연구의 2차 목적은 (1) 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 갖는 대상체에서 내시경적 치유(즉, 점막의 내시경적 외양(endoscopic appearance)의 개선)를 유도하는 데 있어서의 IV 우스테키누맙의 효능을 평가하는 것; (2) 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 갖는 대상체에서 임상 반응을 유발함에 있어서의 IV 우스테키누맙의 효능을 평가하는 것; (3) 질병-특이적 건강-관련 삶의 질에 대한 IV 우스테키누맙의 영향을 평가하는 것; (4) 점막 치유(즉, 내시경적 치유 및 조직학적 치유)에 대한 우스테키누맙 치료의 효능을 평가하는 것; (5) 생물학적 실패 상태(biologic failure status)에 의해 IV 우스테키누맙에 의한 유도 요법의 효능을 평가하는 것; 및 (6) 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 갖는 대상체에서 우스테키누맙 유도 요법의 약동학적 특성(PK), 면역원성, 및 약력학적 특성(PD)을 평가하는 것 - 이에는 C-반응성 단백질(CRP), 대변 칼프로텍틴, 대변 락토페린, 및 기타 PD 바이오마터의 변화가 포함됨 - 을 포함하였다.
본 연구의 탐구 목적은 (1) 의사의 전반적 평가(PGA) 하위점수를 포함하지 않는 메이요 점수를 사용하여 반응을 평가하는 것, 및 (2) 브리스톨 대변 형태 척도(BSFS) 점수의 성과를 평가하는 것을 포함하였다.
실험 설계
우스테키누맙에 대한 3상 개발 프로그램은 2개의 별개의 연구, 즉 유도 연구 및 유지 연구를 포함하였다. 유도 연구에서는, 대상체를 주수 0에서 다음 3개의 치료군 중 하나에 무작위 배정하였다: 플라세보, 저용량 우스테키누맙, 및 고용량 우스테키누맙. 주수 8에서, 임상 관해 및 임상 반응의 1차 종점에 대해 모든 대상체를 평가하였다. 주수 8에서 임상 반응을 달성한 대상체는 유지 연구에 진입하기에 적격하였다. 주수 8에서 임상 반응을 달성하지 못한 대상체는 치료의 주수 8에서 제2 용량의 우스테키누맙을 제공받았다.
주수 16에서는, 주수 8에서 임상 반응을 달성하지 못한 대상체를 임상 반응에 대해 재평가하였다. 주수 16에서 임상 반응을 달성한 대상체는 유지 연구에 진입하기에 적격하였다. 주수 16에서 임상 반응을 달성하지 못한 대상체는 유지 연구에 진입하기에 부적격하였으며, 연구 작용제의 그들의 마지막 용량(주수 8) 후 대략 20주째에 안전성 추적관찰 방문을 가졌다.
유도 동안 IV 우스테키누맙에 대해 임상 반응에 있었던 대상체는 유지 연구에서 1차 집단을 구성하였다. 유지 연구는 SC 우스테키누맙을 사용하여 유지 요법을 평가하도록 설계된 무작위 배정 중단(randomized withdrawal) 연구이며, 현재 진행 중이다.
투여량 및 투여
대상체는 본 연구의 주수 0에서 우스테키누맙 또는 플라세보의 단회 IV 용량을 제공받았다. 투여된 용량을 갖는 유도 연구 항체는 다음과 같다:
130 mg의 낮은 고정 용량의 우스테키누맙
약 6 mg/㎏의 높은, 체중-범위 기반 용량의 우스테키누맙:
o 우스테키누맙 260 mg (체중 ≤ 55 ㎏)
o 우스테키누맙 390 mg (체중 > 55 ㎏ 그러나 ≤ 85 ㎏)
o 우스테키누맙 520 mg (체중 >85 ㎏)
임상 반응을 제시하지 못한 대상체는 주수 8에서 제2 용량의 우스테키누맙을 제공받았다. 제2 투여된 용량을 갖는 연구 항체는 다음과 같다:
주수 0에서 플라세보에 무작위 배정된 대상체는 주수 8에서 약 6 mg/㎏ IV의 우스테키누맙 1회 용량 + 플라세보 SC(맹검을 유지하기 위함)를 제공받았다.
주수 0에서 우스테키누맙에 무작위 배정된 대상체는 주수 8에서 90 mg SC의 우스테키누맙 1회 용량 + 플라세보 IV(맹검을 유지하기 위함)를 제공받았다.
안전성 평가
AE 및 임상 실험실 검사 결과(즉, 혈액학적 검사 및 혈청 화학적 검사)에 기초하여 안전성을 평가하였다. 유해 사건은 대상체에 의해 자발적으로 보고되거나 연구 방문에서 비지시적 방식(non-directed manner)으로 대상체를 인터뷰함으로써 획득되었다. 안전성 평가는 하기의 임상 실험실 검사를 포함하였다:
혈액학적 검사: 헤모글로빈(Hb), 적혈구용적률, 적혈구 카운트, 백혈구(WBC) 카운트, 및 혈소판.
혈청 화학적 검사: 나트륨, 칼륨, 클로라이드, 혈액 우레아 질소(BUN), 크레아티닌, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 총 빌리루빈 및 직접 빌리루빈, 알칼리성 포스파타제, 칼슘, 포스페이트, 알부민, 총 단백질.
스크리닝: 인간 면역결핍 바이러스 항체에 대한 혈청학적 검사, C형 간염 바이러스(HCV) 항체에 대한 혈청학적 검사, B형 간염 바이러스(HBV) 항체에 대한 혈청학적 검사, B형 간염 표면 항원, HBV 표면 항체(항-HBs), 및 HBV 코어(항-HBc) 항체 전체, QuantiFERON-TB 골드(Gold) 검사, 임신(β 인간 융모성 성선자극호르몬[β-HCG]).
약동학적 특성
혈청 우스테키누맙 농도의 측정을 위한 혈액 샘플을 주수 0(주입 전 및 주입 후) 및 주수 2, 4 및 8에서 수집하였다. Meso Scale Discovery(MSD®) 플랫폼(미국 메릴랜드주 게이더스버그 소재)에 대한 검증된 전기화학발광 면역검정(ECLIA) 방법을 사용하여 혈청 우스테키누맙 농도의 분석을 수행하였다. MSD 플랫폼을 사용하는 ECLIA 방법에 대한 샘플 중의 최저 정량화 가능 농도는 0.1688 ㎍/mL였다.
면역원성
모든 대상체로부터 수집된 혈청 샘플을 사용하여 우스테키누맙에 대한 항체를 평가하였다. 우스테키누맙에 대한 항체의 분석은 검증된, 약물-내약성, 전기화학발광 면역검정(ECLIA)을 사용하여 수행하였는데, 여기서는 우스테키누맙을 사용하여, 우스테키누맙에 대해 유도된 면역 반응을 포획하고 검출하였다. 우스테키누맙에 대해 항체를 가진 모든 대상체에 대해 항체 역가를 결정하였으며, 항-약물 항체 양성 샘플의 중화 항체(Nab) 상태를 결정하였다.
효능 평가
효능 평가를 본 연구 전체에 걸쳐 수집하였다. 메이요 점수 및 부분 메이요 점수, 궤양성 결장염 내시경 중증도 지수(UCEIS), 브리스톨 대변 형태 척도(BSFS), C-반응성 단백질(CRP), 대변 락토페린, 대변 칼프로텍틴, 염증성 장 질병 설문(IBDQ), 36-항목 단축형 건강 조사(36-item Short Form Health Survey, SF-36), 및 EuroQoL-5D 건강 설문(Health Questionnaire)을 모두 평가하여 효능을 결정하였다. 효능 기준은 하기와 같이 정의하였다:
임상 관해(국제적 제출안): 2점 이하의 메이요 점수, 이때 개별 하위점수는 1을 초과하지 않음.
임상 관해(미국 제출안): 3 이하의 절대 대변 횟수, 0의 직장 출혈 하위점수, 및 0 또는 1의 메이요 내시경 하위점수.
임상 반응: 직장 출혈 하위점수의 기저선으로부터 1 이상의 감소 또는 0 또는 1의 직장 출혈 하위점수 중 어느 하나와 함께, 메이요 점수의 유도 기저선으로부터 30% 이상 및 3점 이상만큼의 감소.
내시경적 치유(즉, 점막의 내시경적 외양의 개선): 0 또는 1의 메이요 내시경 하위점수.
조직학적 치유: Geboes 점수에 기초하며, 상피 내의 호중구가 0 내지 5% 미만이고 선와 파괴, 미란, 궤양, 또는 과립화가 없는 것으로 정의됨.
점막 치유: 내시경적 치유 및 조직학적 치유 둘 모두.
정상 또는 비활동성 점막 질병: 0의 메이요 내시경 하위점수.
증상 관해(symptomatic remission): 0 또는 1의 메이요 대변 빈도 하위점수 및 0의 직장 출혈 하위점수.
CRP 농도의 정상화: 3 mg/L 이하의 CRP 농도.
대변 락토페린 농도의 정상화: 7.24 ㎍/g 이하의 대변 락토페린 농도.
대변 칼프로텍틴 농도의 정상화: 250 mg/㎏ 이하의 대변 칼프로텍틴 농도.
변형된 메이요 점수 반응:
o 정의 1: 변형된 메이요 점수의 2점 이상 및 35% 이상의 감소, 및 직장 출혈 하위점수의 1 이상의 감소 또는 0 또는 1의 직장 출혈 하위점수 중 어느 하나.
o 정의 2: 변형된 메이요 점수의 2점 이상 및 30% 이상의 감소, 및 직장 출혈의 1 이상의 감소 또는 0 또는 1의 직장 출혈 점수 중 어느 하나.
안전성 결과
약 6 mg/㎏ 및 130 mg 둘 모두의 정맥내 우스테키누맙 용량은 주수 8까지 플라세보와 대체로 비견되는 안전성 프로파일로 대체로 우수한 내약성을 나타내었다.안전성 분석 세트 내의 960명의 환자 중에서, 1회 이상의 치료-유발 AE가 주수 8까지 약 6 mg/㎏ 군, 130 mg 군, 및 플라세보군 내의 대상체의 각각 50.0%, 41.4%, 및 48.0%에 대해 보고되었다. 주수 8까지, 심각한 유해 효과(SAE)가 약 6 mg/㎏ 군, 130 mg 군, 및 플라세보군 내의 대상체의 각각 3.1%, 3.7%, 및 6.6%에 대해 보고되었다.
주입 후 1시간 이내에 일어나는 AE는 약 6 mg/㎏ 군, 130 mg 군, 및 플라세보군에서 각각 0.9%, 2.2% 및 1.9%였다.
1회 이상의 감염을 가진 대상체의 비율은 약 6 mg/㎏ 군, 130 mg 군, 및 플라세보군에서 각각 15.3%, 15.9%, 및 15.0%였다. 심각한 감염이 약 6 mg/㎏ 군, 130 mg 군, 및 플라세보군 내의 대상체의 각각 0.3%, 0.6%, 및 1.3%에 대해 보고되었다.
약동학적 결과
주수 0(투여 전), 주수 0(투여 후 1시간째), 주수 2, 주수 4, 및 주수 8에서 혈청 샘플을 수집하였다. 우스테키누맙 치료에 무작위 배정된 대상체의 경우, 우스테키누맙의 단회 IV 주입을 약 6 mg/㎏의 체중-기반 층별(tiered) 용량(즉, 체중 ≤ 55 ㎏인 대상체의 경우 260 mg, 체중 > 55 ㎏ 및 ≤85 ㎏인 대상체의 경우 390 mg, 또는 체중 > 85 ㎏인 대상체의 경우 520 mg), 또는 130 mg의 고정 용량 중 어느 하나로서 제공하였다. 130 mg 군 내의 대상체들의 중위 체중(median body-weight)이 72 ㎏이었음을 고려하면, 우스테키누맙 130 mg 용량은 ㎏당 기준으로 약 2 mg/㎏에 상응하였다. 따라서, 평균적으로, 약 6 mg/㎏ 군에서의 우스테키누맙 노출은 130 mg 군의 것의 대략 3배였다. 이러한 예상과 일치되게, 우스테키누맙 약 6 mg/㎏ 또는 130 mg의 단회 IV 투여 후에, 중위 혈청 우스테키누맙 농도는 주수 8까지의 모든 샘플링 시점에서 대략 용량 비례적이었다. 주수 0에서 주입 종료 후 1시간째에 관찰된 중위 피크 혈청 우스테키누맙 농도는 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군에 대해 각각 127.0 ㎍/mL 및 43.16 ㎍/mL였다. 1차 효능 종점의 시점인 주수 8에서, 중위 혈청 우스테키누맙 농도는 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군에 대해 각각 8.59 ㎍/mL 및 2.51 ㎍/mL였다.
주수 0에서의 플라세보 IV의 투여 후 주수 8에서 임상 반응에 있지 않은 대상체는 주수 8에서 우스테키누맙 약 6 mg/㎏ IV를 제공받은 반면, 주수 0에서의 우스테키누맙 IV의 투여 후 주수 8에서 임상 반응에 있지 않은 대상체는 주수 8에서 우스테키누맙 90 mg SC를 제공받았다. 주수 0에서 플라세보 IV를 제공받고, 후속으로 주수 8에서 우스테키누맙 약 6 mg/㎏ IV를 제공받은 대상체 중에서, 주수 16(우스테키누맙 IV 용량 후 8주째)에서의 중위 혈청 우스테키누맙 농도는 주수 8에서 관찰된 것보다 약간 더 높았다(주수 0에서 우스테키누맙 약 6 mg/㎏ IV를 제공받은 대상체 중에서[각각 10.51 ㎍/mL vs. 8.59 ㎍/mL]). (주수 0에서 초기 IV 우스테키누맙 용량 후) 주수 8에서 우스테키누맙 90 mg SC를 제공받은 대상체 중에서, 주수 16에서의 중위 혈청 우스테키누맙 농도는 주수 0에서 우스테키누맙 130 mg을 제공받은 대상체와 대비하여 주수 0에서 우스테키누맙 약 6 mg/㎏을 제공받은 대상체에서 약간 더 높았다(각각 1.92 ㎍/mL vs. 1.59 ㎍/mL).
면역원성 결과
우스테키누맙에 대한 항체들의 평가에 대해 적절한 샘플을 갖는 우스테키누맙군 내의 635명의 대상체 중, 4명(0.6%)의 대상체가 주수 8까지 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 양성이었다. 이들 4명의 대상체 중, 2명(50%)은 NAb에 대해 양성이었다.
주수 16까지 임의의 시점에서 우스테키누맙을 제공받았고 항-약물 항체(ADA)의 평가에 대해 적절한 샘플을 가진 822명의 대상체 중, 18명의 대상체(2.2%)가 마지막 안전성 방문까지 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 양성이었다. 이들 중, 15명의 대상체 중 4명(26.7%)은 마지막 안전성 방문까지 NAb에 대해 평가가능한 것들 중에서 NAb에 대해 양성이었다. 주수 8에서 우스테키누맙 90 mg SC를 제공받은 대상체 중에서, 주수 16까지 우스테키누맙에 대한 항체의 발생률은 약 6 mg/㎏ IV → 90 mg SC 군과 대비하여 130 mg IV → 90 mg SC 군에서 수치상 더 높았다(4.5%[132명의 대상체 중 6명] vs. 1.0%[101명의 대상체 중 1명]).
효능 결과
주수 8에서의 임상 관해 - 국제적 정의
주수 8에서, 플라세보군 내의 대상체와 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체의 유의하게 더 큰 비율(각각 15.5% 및 15.6%)이 임상 관해를 달성하였다(플라세보군: 5.3%; 두 비교 모두에 대해 p<0.001; 표 1).
[표 1]
주수 8에서의 임상 관해 - 미국 정의
주수 8에서, 플라세보군 내의 대상체와 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체의 유의하게 더 큰 비율(각각 18.9% 및 16.6%)이 임상 관해를 달성하였다(플라세보군: 6.3%; 두 비교 모두에 대해 p<0.001; 표 2).
[표 2]
주수 8에서의 내시경적 치유
주수 8에서, 플라세보군 내의 대상체와 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체의 유의하게 더 큰 비율(각각 27.0% 및 26.3%)이 내시경적 치유를 달성하였다(플라세보군: 13.8%; 두 비교 모두에 대해 p<0.001; 표 3).
[표 3]
주수 8에서의 임상 반응
주수 8에서, 플라세보군 내의 대상체와 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체의 유의하게 더 큰 비율(각각 61.8% 및 51.3%)이 임상 반응을 달성하였다(플라세보군: 31.3%; 두 비교 모두에 대해 p<0.001; 표 4).
[표 4]
주수 8에서의 총 IBDQ 점수의 기저선에서의 변화
기저선에서, 중위 IBDQ 점수는 모든 치료군에 걸쳐 유사하였다. 주수 8에서, IBDQ 점수의 기저선으로부터의 중위 개선은 플라세보군과 비교하여 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군(각각 31.0 및 31.5)에서 유의하게 더 컸다(플라세보군: 10.0; 두 비교 모두에 대해 p<0.001).
주수 8에서의 임상 관해
관해를 주수 8에서 0의 직장 출혈 하위점수를 갖는 임상 관해(국제적 정의)로서 평가하였을 때, 이러한 종점을 달성한 대상체의 비율은 1차 효능 분석(국제적 정의)에 기초하여 관찰된 비율과 거의 동일하였다. 플라세보군 내의 대상체와 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체의 유의하게 더 큰 비율(각각 15.2% 및 15.3%)이 이러한 종점을 달성하였다(플라세보군: 5.3%; 두 비교 모두에 대해 p<0.001).
주수 8에서의 증상 관해
주수 8에서, 플라세보군 내의 대상체와 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체의 유의하게 더 큰 비율(각각 44.7% 및 41.3%)이 증상 관해를 달성하였다(플라세보군: 22.6%; 두 비교 모두에 대해 p<0.001).
주수 8에서의 조직학적 치유
조직학적 치유는 상피 내의 호중구가 0 내지 5% 미만이고 선와 파괴, 미란, 궤양, 또는 과립화가 없는 것으로 정의되었다. 주수 8에서, 플라세보군 내의 대상체와 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체의 유의하게 더 큰 비율(각각 35.6% 및 37.9%)이 조직학적 치유를 달성하였다(플라세보군: 21.9%; 두 비교 모두에 대해 p<0.001).
주수 8에서의 메이요 점수의 기저선으로부터의 변화
기저선에서, 평균 메이요 점수는 모든 치료군에 걸쳐 동일하였다(모든 군에 대해 8.9). 주수 8에서, 메이요 점수의 기저선으로부터의 평균 감소는 플라세보군과 비교하여 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군(각각 3.5 및 3.2)에서 유의하게 더 컸다(플라세보군: 1.8; 두 비교 모두에 대해 p<0.001).
주수 8까지의 부분 메이요 점수의 기저선으로부터의 변화
기저선에서, 평균 부분 메이요 점수는 모든 치료군에 걸쳐 동일하였다(모든 군에 대해 6.2). 빠르게는 주수 2에서 그리고 주수 8까지의 방문 동안 계속하여, 부분 메이요 점수의 평균 감소는 플라세보군과 비교하여 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군에서 유의하게 더 컸다. 주수 2에서, 부분 메이요 점수의 기저선으로부터의 평균 감소는 약 6 mg/㎏ 및 130 mg에서 각각 1.6 및 1.5였으며, 이와 비교하여 플라세보군에서는 1.0이었다(두 비교 모두에 대해 p<0.001). 주수 8에서, 부분 메이요 점수의 기저선으로부터의 평균 감소는 약 6 mg/㎏ 및 130 mg에서 각각 2.9 및 2.6이었으며, 이와 비교하여 플라세보군에서는 1.5였다(두 비교 모두에 대해 p<0.001).
주수 8에서의 UCEIS 점수
UCEIS 점수는 점막 혈관 패턴, 출혈, 및 궤양에 기초한 UC의 내시경 중증도의 전반적인 평가를 제공한다. 점수는 3 내지 11의 범위이며, 더 높은 점수가 내시경에 의거하여 더 중증인 질병을 나타낸다. UCEIS 점수는 내시경의 비디오의 중앙 판독(central read) 동안에만 평가하였다.
기저선에서, 평균 UCEIS 점수는 모든 치료군에 걸쳐 유사하였다(약 6 mg/㎏ 군, 130 mg 군 및 플라세보군에서 각각 7.6, 7.5, 7.5). 주수 8에서, UCEIS 점수의 기저선으로부터의 평균 감소는 플라세보군과 비교하여 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군(각각 1.3 및 1.1)에서 유의하게 더 컸다(플라세보군: 0.5; 두 비교 모두에 대해 p<0.001).
주수 8에서, 플라세보군 내의 대상체와 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체의 유의하게 더 큰 비율(각각 20.2% 및 19.1%)이 4 이하의 UCEIS 점수를 가졌다(플라세보군: 11.0%; 각각 p<0.001 및 p=0.004). 4 이하의 UCEIS 점수는 본 연구에서 정의된 내시경적 치유를 갖는 0 또는 1의 메이요 내시경 하위점수와 관련되는 것으로 가설화된다.
브리스톨 대변 형태 척도 점수
방문에서의 BSFS 점수는 방문 전의 BSFS 점수의 3일 일일 평균의 평균이었다. 메이요 점수의 대변 빈도 및 직장 출혈 하위점수를 계산하는 데 사용된 것과 동일한 3일을 사용하여 상기 방문에 대한 평균 BSFS 점수를 계산하였다.
무작위 배정된 대상체의 대략 40%(370/961)가 기저선에서 수집된 BSFS 점수를 가졌다. 기저선에서는, 대상체의 99.2%(367/370)가 3 이상의 평균 BSFS 점수를 가졌으며, 대다수의 대상체(54.3%)는 6 이상의 평균 BSFS 점수를 가졌는데, 이 점수는 설사를 나타낸다. 빠르게는 주수 2에서 그리고 주수 8까지의 방문 동안 계속하여, 설사를 나타낸 대상체의 비율(6 이상의 평균 BSFS 점수)은 플라세보군과 비교하여 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군에서 더 작았다. 주수 8에서, 대상체의 22.8%, 21.1%, 및 32.0%가 각각 약 6 mg/㎏ 군, 130 mg 군 및 플라세보군에서 설사(6 이상의 평균 BSFS 점수)를 나타내었다. 더욱이, 주수 8에서, 정상 대변(3 이상 및 5 미만)을 갖는 대상체의 비율은 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군에서 플라세보와 비교하여 더 컸다(각각 48.3%, 48.9%, 및 29.3%).
C-반응성 단백질의 정상화
C-반응성 단백질(CRP)은 IBD를 갖는 대상체에서 염증의 마커로서 사용된다. UC에서, 상승된 CRP는 중도 임상 활성(severe clinical activity), 상승된 침강 속도, 및 대장내시경에 의해 검출되는 바와 같은 활동성 질병과 관련되어 왔다. C-반응성 단백질은 검증된 고감수성 CRP 검정을 사용하여 검정하였다.
기저선에서, 비정상적인 CRP(3 mg/L 초과)를 가진 대상체의 비율은 모든 치료군에 걸쳐 유사하였으며; 전체적으로, 무작위 배정된 대상체의 59.2%가 기저선에서 비정상적인 CRP 농도를 가졌다. 빠르게는 주수 2에서 그리고 주수 8까지의 방문 동안 계속하여, 기저선에서 비정상적인 값을 가진 대상체 중에서, 플라세보군과 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체의 유의하게 더 큰 비율이 CRP의 정상화(3 mg/L 이하)를 달성하였다. 주수 8에서, 대상체의 38.7% 및 34.1%가 각각 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군에서 CRP의 정상화를 달성하였으며, 이와 비교하여 플라세보군 내의 대상체는 21.1%였다(두 비교 모두에 대해 p<0.001).
대변 락토페린의 정상화
기저선에서, 비정상적인 대변 락토페린(7.24 ㎍/g 초과)을 갖는 대상체의 비율은 모든 치료군에 걸쳐 유사하였으며; 전체적으로, 무작위 배정된 대상체의 90.0%가 기저선에서 비정상적인 대변 락토페린 농도를 가졌다. 주수 4 및 주수 8에서, 기저선에서 비정상적인 값을 가진 대상체 중에서, 플라세보군과 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체의 유의하게 더 큰 비율이 대변 락토페린의 정상화(7.24 ㎍/g 이하)를 달성하였다. 주수 8에서, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체의 각각 14.6% 및 17.2%가 대변 락토페린의 정상화를 달성하였으며, 이와 비교하여 플라세보군 내의 대상체는 9.3%였다(우스테키누맙군들에 대해 각각 p=0.042, p=0.006).
대변 칼프로텍틴의 정상화
기저선에서, 비정상적인 대변 칼프로텍틴(250 mg/㎏ 초과)을 갖는 대상체의 비율은 플라세보군(78.4%)과 비교하여 약 6 mg/㎏ 군(85.1%)에서 약간 더 컸으며; 130 mg 군 내의 대상체의 82.5%가 기저선에서 비정상적인 대변 칼프로텍틴을 가졌다. 주수 2 및 주수 4에서, 기저선에서 비정상적인 값을 가진 대상체 중에서, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체의 유의하게 더 큰 비율이 대변 칼프로텍틴의 정상화(250 mg/㎏ 이하)를 달성하였다. 주수 8에서, 기저선에서 비정상적인 대변 칼프로텍틴을 갖는 대상체 중에서, 정상화된 대변 칼프로텍틴을 갖는 대상체의 비율은, 유의하지는 않지만, 플라세보군 내의 대상체와 비교하여, 우스테키누맙 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군(각각 25.5% 및 24.2%)에서 수치상 더 컸다(플라세보군: 20.4%; 두 비교 모두에 대해 각각 p=0.148, p=0.301).
실시예 2: 인간에서의 궤양성 결장염의 치료에서의 우스테키누맙의 유지 연구
방법
이러한 무작위 배정 중단 유지 연구에서, 등록된 모든 대상체는 유도 연구에서 투여된 연구 작용제에 대한 반응자이어야 했다. 1차(무작위 배정된) 집단: 유도 후에 IV 우스테키누맙에 대해 임상 반응에 있었던 대상체는 유지 연구에서 1차 집단을 구성하였다. 이 집단은 하기를 포함하였다: 유도 연구의 주수 0에서 우스테키누맙(즉, 130 mg IV 또는 약 6 mg/㎏ IV)을 제공받도록 무작위 배정되고, 유도 주수 8에서 임상 반응에 있었던 대상체; 및 유도 연구의 주수 0에서 플라세보를 제공받도록 무작위 배정되고, 유도 주수 8에서는 임상 반응에 있지 않았지만, 유도 주수 8에서 IV 우스테키누맙(약 6 mg/㎏)의 1회 용량을 제공받은 후 유도 주수 16에서 임상 반응에 있었던 대상체(플라세보 → 우스테키누맙 약 6 mg/㎏ IV). 이들 대상체를 매 8주마다(q8w) 우스테키누맙 90 mg SC, 매 12주마다(q12w) 우스테키누맙 90 mg SC, 또는 플라세보 SC를 제공받도록 유지 주수 0에서 1:1:1 비로 무작위 배정하였다. 비무작위 배정된 집단: 유지 연구에 진입하는 추가의 대상체는 1차 집단에 무작위 배정되지 않았으며, 하기와 같이 이 연구에서 유지 치료를 제공받았다: 우스테키누맙 유도 지연 반응자(즉, 유도 주수 8에서는 IV 우스테키누맙에 대해 임상 반응에 있지 않았지만, 유도 주수 8에서 우스테키누맙 90 mg SC를 제공받은 후 유도 주수 16에서 임상 반응에 있었던 대상체)는 우스테키누맙 90 mg SC q8w를 제공받았고; 플라세보 유도 반응자(즉, 플라세보 IV 유도에 대해 임상 반응에 있었던 대상체)는 플라세보 SC를 제공받았다. 비무작위 배정된 대상체는 효능 및 안전성 둘 모두에 대해서는 추적하였지만, 주요 효능 분석에는 포함시키지 않았다.
모든 대상체는 유지 주수 0 방문에서 SC 연구 작용제의 그들의 배정된 용량을 제공받았다. 이후에, 맹검을 유지하기 위해, 모든 대상체는 일정이 잡힌 연구 작용제 투여 방문 모두에서 연구 작용제를 제공받았다. 대상체는 매 방문 시마다 임상 플레어(clinical flare)에 대해 평가받았으며, 임상 반응의 손실이 확인된 경우, 구조 투약물(rescue medication)에 적격하였다. 유지 연구의 주요 부분은 주수 44까지였으며, 장기간 연구 연장은 주수 220까지 계속될 것이다.
(계획되고 분석된) 대상체의 수:
유도 연구를 완료하고 유도 연구 작용제에 대해 임상 반응에 있었던 783명의 대상체를 이 유지 연구에 등록하였다. 유지 주수 0에서의 각각의 치료군 내의 대상체의 수는 하기와 같았다:
무작위 배정된(1차) 집단(523 명의 대상체[327명의 대상체가 계획되었음]):
- 176명의 대상체를 우스테키누맙 90 mg SC q8w에 무작위 배정하였다.
- 172명의 대상체를 우스테키누맙 90 mg SC q12w에 무작위 배정하였다.
- 175명의 대상체를 플라세보 SC에 무작위 배정하였다.
비무작위 배정된 집단(260명의 대상체):
- 우스테키누맙 유도 지연 반응자였던 157명의 대상체(즉, 유도 주수 8에서는 우스테키누맙에 대해 임상 반응에 있지 않았지만, 유도 주수 16에서는 임상 반응에 있었음)는 우스테키누맙 90 mg SC q8w를 제공받았다.
- 플라세보 IV 유도에 대해 임상 반응에 있었던 103명의 대상체(플라세보 유도 반응자)는 플라세보 SC를 제공받았다.
선정을 위한 진단 및 주요 기준:
이러한 무작위 배정 중단 유지 연구에 등록된 모든 대상체는 통상적인 요법(즉, 코르티코스테로이드 또는 면역조절제) 또는 생물학적 요법(즉, TNF 길항제 및/또는 베돌리주맙)에 대한 부적절한 반응 또는 내약성 실패를 가졌고, 유도 연구 동안 연구 작용제에 대해 임상 반응을 보여주었던 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 갖는 자들이었다. 이는, IV 우스테키누맙에 대해 임상 반응에 있었거나, IV 플라세보에 대해 임상 반응에 있었거나, 우스테키누맙에 대해 지연 임상 반응에 있었고, 유도 연구 동안 프로토콜-금지 투약물 변경을 제공받지 않았던 대상체를 포함하였다.
평가 기준:
약동학적 특성(PK): 혈청 우스테키누맙 농도
면역원성: 우스테키누맙에 대한 항체
약력학적 특성(PD)/바이오마커: 혈청 바이오마커; 대변 미생물군집(fecal microbiome); RNA 발현; 및 점막 생검에서 질병 활동성 및 치유의 조직학적 평가
유전자적 특성 및 후성유전학적 특성: 전혈 데옥시리보핵산(DNA)
효능: 메이요 점수 및 부분 메이요 점수, UC 내시경 중증도 지수(UCEIS), CRP, 대변 락토페린, 및 대변 칼프로텍틴
건강-관련 삶의 질: 염증성 장 질병 설문(IBDQ), 36-항목 단축형 건강 조사(SF-36), EuroQoL-5D 건강 설문(EQ-5D)
의료 경제성: UC 질병-관련 입원 및 수술; 생산성 시각 상사 척도(Visual Analog Scale, VAS), 및 업무 생산성 및 활동 손실 설문-전반적 건강상태(Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire-General Health, WPAI-GH)
안전성: 유해 사건(AE), 심각한 유해 사건(SAE), 감염, 주사 부위 반응, 알레르기 반응, 혈액학적 검사 및 화학적 검사 파라미터, 바이탈 사인, 신체 검사, 및 결핵의 조기 검출
종점
1차 종점은 주수 44에서의 임상 관해였다. 임상 관해(이뿐만 아니라 검정 절차)의 정의는 임상 관해에 대해 바람직한 국제적 정의 및 미국 정의를 수용하기 위하여 미국 내외에서의 제출안이 상이하다. 임상 관해의 각각의 정의를 1차 효능 분석 세트 내의 모든 대상체에 적용하였다.
- 임상 관해의 1차 종점의 국제적 정의는 2점 이하의 메이요 점수로 정의되었으며, 이때 개별 하위점수는 1을 초과하지 않는다.
- 임상 관해의 US 정의는 3 이하의 절대 대변 횟수, 0의 메이요 직장 출혈 하위점수, 및 0 또는 1의 메이요 내시경 하위점수로 정의되었다.
이들이 검정된 순서로 열거된 주요 2차 종점은 다음과 같았다:
- 주수 44까지 임상 반응의 유지
- 주수 44에서 내시경적 치유
- 주수 44에서 임상 관해 및 동시(concomitant) 코르티코스테로이드를 제공받지 않음(코르티코스테로이드-무사용 임상 관해)
- 유지 기저선에서 임상 관해를 달성한 대상체 중에서 주수 44까지 임상 관해의 유지
세 번째 및 네 번째의 주요 2차 종점에 대해서는, 임상 관해의 국제적 정의를 사용하여 미국 이외의 국가에 대한 제출안을 지지하였고, 임상 관해의 미국 정의를 사용하여 미국에서의 제출안을 지지하였다.
인구통계학적 및 기저선 질병 특성을 1차 효능 분석 세트 내의 961명의 대상체에 기초하여 요약하였다.
임상 관해의 유지와 관련된 네 번째 주요 2차 종점을 제외하고는, 다중성-제어된(multiplicity-controlled) 종점의 분석을 유지 기저선(IWRS에 의해 결정될 때의 예/아니오) 및 유도 치료(플라세보 IV [I-0] → 우스테키누맙 약 6 mg/㎏ IV [I-8], 우스테키누맙 130 mg IV [I-0], 또는 우스테키누맙 약 6 mg/㎏ IV [I-0])에서의 임상 관해(국제적 정의) 상태에 의해 층별화된 코크란-맨텔-헨젤(Cochran-Mantel-Haenszel, CMH) 카이 제곱 검정을 사용하여 수행하였다. 네 번째 주요 2차 종점(임상 관해의 유지)에 대해서는, 유도 치료에 의해 층별화된 CMH 카이-제곱 검정을 사용하였다.
국제적 및 미국-특정 다중 검정 절차를 이 연구에서 다중성-제어된 종점들에 걸쳐 0.05 수준에서 전체 1종 오류율을 제어하도록 사전명시하였다(섹션 3.11.2.7.3). 모든 통계학적 검정은 양측 0.05 유의성 수준에서 수행하였다. 공칭 p-값이 제시된다.
안전성은 치료-유발 유해 사건(AE)의 빈도 및 유형, 실험실 파라미터(혈액학적 검사 및 화학적 검사), 및 바이탈 사인 파라미터를 요약함으로써 평가하였다. 안전성 요약은 무작위 배정된 대상체, 비무작위 배정된 대상체, 및 모든 치료된 대상체에 대해 개별적으로 제공된다. 안전성 데이터의 제시는 무작위 배정된 집단에 초점을 맞춘다.
결과:
연구 집단
유도 연구를 완료하고 유도 연구 작용제에 대해 임상 반응에 있었던 총 783명의 대상체를 이 유지 연구에 등록하였다. 이들 중, 523명의 대상체는 유지 연구를 목표로 한 1차 집단에 있었으며, 유지 주수 0에서 우스테키누맙 또는 플라세보의 SC 투여를 제공받도록 무작위 배정하였다(우스테키누맙 90 mg SC q8w 군, 우스테키누맙 90 mg SC q12w 군, 및 플라세보군 내의 각각 176명, 172명, 및 175명의 대상체). 나머지 250명의 대상체는 비무작위 배정된 집단 내에 있었는데, 이에는 157명의 우스테키누맙 유도 지연 반응자(이들은 우스테키누맙 90 mg SC q8w를 제공받음) 및 103명의 플라세보 유도 반응자(이들은 플라세보를 제공받음)가 포함되었다. 유지 기저선에서 배정된 치료에 있던 모든 등록된 대상체는 그 시점에서 그들의 연구 작용제를 제공받았다.
주수 40(유지 연구의 마지막 투여 방문) 이전에, 1차 집단 내의 85명의 대상체(16.3%)가 연구 작용제를 중단하였다. 연구 작용제를 중단한 대상체의 비율은 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군에서의 비율(각각 10.2% 및 14.0%)보다 플라세보군(24.6%)에서 더 컸다. 중단에 대한 가장 일반적인 이유는 효능 결여 및 UC의 악화로 인한 유해 사건이었다. 주수 44 이전에, 1차 집단 내의 29명의 대상체(5.5%)가 연구 참여를 종료하였으며; 연구 참여의 종료에 대한 가장 일반적인 이유는 동의 철회였다.
기저선 임상 질병 특성은, 이용가능한 요법에 불응성이고 3개의 치료군에 걸쳐 대체로 잘 균형을 이룬 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 갖는 대상체의 집단을 나타내었다. 질병의 중위 지속기간은 6.05년이고, 중위 기저선 메이요 점수는 9.0이었으며, 이때 86.9% 및 13.1%가 각각 중등도 UC 및 중도 UC에 대해 제시된다. 유도 기저선에서는, 유지 연구의 1차 집단 내의 대상체의 52.2%가 코르티코스테로이드를 취하고 있었으며, 26.6%가 면역조절 약물을 취하고 있었으며, 70.7%가 아미노살리실레이트를 취하고 있었다. 대상체의 대부분(93.5%)은 유도 기저선에서 코르티코스테로이드 및/또는 6-MP/AZA에 대해 부적절한 반응을 가졌거나 또는 이에 대해 불내약성이었거나, 또는 코르티코스테로이드 의존성을 보여주었다. 전체적으로 1차 집단에서, 대상체의 47.6%는 문서로 기록된 생물학적 실패의 이력을 가졌고, 대상체의 52.4%는 그렇지 않았다. 또한, 47.2%는 적어도 하나의 항-TNF에 실패한 반면, 13.4%는 항-TNF 및 베돌리주맙 둘 모두에 대해 실패하였고, 49.3%는 생물학적 요법에 대해 미실시() 상태였으며; 2명의 대상체는 단지 베돌리주맙에 대해서만 생물학적 실패를 가졌다.
효능 결과
우스테키누맙 유지 요법은 TNF 길항제 및/또는 베돌리주맙을 포함한 통상적인 또는 생물학적 요법에 대해 이전에 실패하였거나 이에 대해 불내약성이었고, 우스테키누맙 IV 유도 요법의 단회 용량을 제공받은 후 8주째에 임상 반응에 있었던 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 갖는 대상체의 집단에서의 효능을 입증하였다.
사전명시된 국제적 및 미국-특정 다중 검정 절차에 기초하여, 주수 44에서의 임상 관해의 1차 종점 및 주수 44까지의 임상 반응의 유지의 3개의 주요 2차 종점, 주수 44에서의 내시경적 치유, 및 주수 44에서의 코르티코스테로이드-무사용 임상 관해에 대한 우스테키누맙 용량 계획 둘 모두(90 mg q8w 및 90 mg q12w)에 대해 통계학적 유의성이 주장될 수 있다. 추가로, 미국-특정 검정 절차에 기초하여 우스테키누맙 용량 둘 모두에 대해, 그리고 국제적 검정 절차에 기초하여 우스테키누맙 q12w 계획에 대해 (유지 기저선에서 임상 관해를 달성하였던 대상체 중에서) 주수 44까지의 임상 관해의 유지에 대해 통계학적 유의성이 주장될 수 있다.
1차 집단에서의 임상 효능(즉, 우스테키누맙 IV 유도 요법을 제공받은 후 8주째에 임상 반응에 있는 대상체)
- 1차 종점: 임상 관해
o 주수 44에서 임상 관해(국제적 정의에 기초함)에 있는 대상체의 비율은 플라세보군 내의 대상체와 비교하여, 우스테키누맙 q8w 군 및 우스테키누맙 q12w 군(각각 43.8% 및 38.4%)에서 유의하게 더 컸다(플라세보군: 24.0%; 각각 p<0.001 및 p=0.002).
o 주수 44에서 임상 관해(미국-특정 정의에 기초함)에 있는 대상체의 비율은 플라세보군 내의 대상체와 비교하여, 우스테키누맙 q8w 군 및 우스테키누맙 q12w 군(각각 42.6% 및 39.5%)에서 유의하게 더 컸다(플라세보군: 24.6%; 각각 p<0.001 및 p=0.002).
o 임상 관해(국제적 및 US-특정 정의 둘 모두에 기초함)의 달성에 대한 우스테키누맙의 효과는 하위군(생물학적 실패를 한 대상체 및 생물학적 실패를 하지 않은 대상체뿐만 아니라, 유도 기저선에서 동시 면역조절제 또는 코르티코스테로이드를 제공받고 있던 대상체 및 그렇지 않은 대상체를 포함함)에 걸쳐 대체로 일관되었으며, 데이터-취급 규칙에 있어서의 사전명시된 변화에 대해 확고하였다.
- 주요 2차 종점: 임상 반응의 유지, 내시경적 치유, 코르티코스테로이드-무사용 임상 관해, 및 임상 관해의 유지
o 주수 44까지 임상 반응을 유지하고, 내시경적 치유를 달성하고, 코르티코스테로이드-무사용 관해(임상 관해의 국제적 정의 및 미국-특정 정의 둘 모두를 적용함)를 달성한 대상체의 비율은 플라세보군과 비교하여 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군에서 유의하게 더 컸다(p<0.01).
o 유지 기저선에서 임상 관해를 달성한 대상체 중에서 임상 관해를 유지한 대상체의 비율은 플라세보군과 비교하여 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군 둘 모두에 대해 수치상 더 컸다(임상 관해의 국제적 및 미국-특정 정의 둘 모두를 적용함). 임상 관해의 미국-특정 정의를 사용한 경우에는 플라세보 대비 q8w 군 및 q12w 군의 비교 둘 모두에 대해 통계학적 유의성(p<0.01)이 달성되었지만; 임상 관해의 국제적 정의를 사용한 경우에는 플라세보 대비 q12w 군에 대해서만 통계학적 유의성이 달성되었다(p<0.01).
- 기타 조직학적, 점막, 임상, 및 내시경 종점
하기에 요약된 분석은 다중성에 대해 조정되지 않았다. 통계학적 유의성의 언급은 공칭 p-값에 기초한다.
o 주수 44에서 조직학적 치유(즉, 5% 미만의 선와에서의 호중구 침윤, 선와 파괴 없음, 및 미란, 궤양, 및 과립화 조직 없음)를 달성한 대상체의 비율은 플라세보군과 비교하여 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군에서 유의하게(p<0.001) 더 컸다.
o 주수 44에서 점막 치유(내시경적 치유와 조직학적 치유의 조합)를 달성한 대상체의 비율은 플라세보군과 비교하여 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군에서 유의하게(p<0.01) 더 컸다.
o 임상 관해의 국제적 정의 및 미국-특정 정의 둘 모두를 적용하는 경우, 주수 44 이전 적어도 90일 동안 코르티코스테로이드-무사용 관해를 달성한 대상체의 비율은 플라세보군과 비교하여 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군에서 유의하게 더 컸다(p<0.01). 더욱이, 유지 기저선에서 코르티코스테로이드를 제공받은 대상체 중에서, 플라세보군 내의 대상체와 비교하여 유의하게 더 큰 비율의 대상체(p<0.05)가 임상 관해에 있었고, 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군에서 주수 44 이전 적어도 90일 동안 동시 코르티코스테로이드를 제공받지 않았다.
o 우스테키누맙 유지 치료의 효능은 또한 부분 메이요 점수의 유지된 개선, 증상 관해의 유지뿐만 아니라 내시경적 치유의 유지에 의해 측정된 바와 같은 임상 결과에서 입증되었다. 우스테키누맙 유지 치료의 효능의 추가의 증거는 시간 경과에 따른 부분 메이요 관해 및 증상 관해뿐만 아니라 증상 제어(대변 빈도 및 직장 출혈)에서도 관찰되었다.
- 염증 바이오마커
o 주수 44까지의 시간에 걸쳐, 우스테키누맙 치료군은 유지 기저선에서 관찰된 그들의 CRP, 대변 락토페린, 및 대변 칼프로텍틴 농도 수준을 유지한 반면, 중위 CRP, 대변 락토페린, 및 대변 칼프로텍틴 농도는 플라세보군에서 악화되었다(증가되었다).
o 주수 44에서, 정상화된 CRP, 대변 칼프로텍틴 및 대변 락토페린을 갖는 대상체의 비율은 플라세보군과 비교하여 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군에서 대체로 유의하게 더 컸다.
- 생물학적 실패 상태에 의한 임상 종점
o 생물학적 실패의 이력을 가진 대상체 및 이를 갖지 않은 대상체의 경우, 1차 종점 및 주요 2차 종점 및 점막 치유 각각을 달성한 대상체의 비율은 플라세보군 내의 대상체와 비교하여 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군에서 대체로 더 컸다.
o 일부 경우에, 치료 효과가 생물학적 비실패 및 실패 집단에서 유사한 경우, 종점들에 걸쳐 생물학적 실패 대상체에서 우스테키누맙 q8w 군에 대한 치료 효과가 우스테키누맙 q12w 군에 대한 치료 효과보다 더 컸다는 일관된 경향이 있었다. 이러한 경향은 생물학적 비실패 집단에서는 관찰되지 않았다.
- 염증 바이오마커 하위군에 기초한 효능
o 유도 기저선 또는 유지 기저선 중 어느 것에서도 더 높은 염증 부하(상승된 CRP 및/또는 상승된 대변 염증 마커)를 갖는 대상체 중에서는, 두 투여량 모두가 플라세보와 대비하여 대체로 효능을 입증하였지만, 우스테키누맙 q8w의 효능이 우스테키누맙 q12w 군보다 임상 종점의 범위에 걸쳐 더 우수한 것으로 보였다. 그러나, 기저선에서 낮은 염증 부하를 가진 대상체에서는, 우스키누맙 q8w 군과 우스테키누맙 q12w 군은 종점들에 걸쳐 유사한 효능을 입증하였다.
- 건강-관련 삶의 질
o 주수 44까지, 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군 내의 대상체는 플라세보군 내의 대상체와 대비하여 IBDQ, SF 36 및 EQ 5D 측정수단을 사용하여 평가되는 바와 같이 대체로 건강-관련 삶의 질에 있어서 개선을 유지할 수 있었다.
- 우스테키누맙 90 mg q8w 용량 및 우스테키누맙 90 mg q12w 용량에 대한 결과
o 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군 둘 모두가 1차 종점 및 주요 2차 종점에 대해 대체로 유사한 효능을 입증하였지만, q8w가 하기에 포함된 효능의 더 객관적이고 엄격한 척도에 기초하여 q12w보다 약간 더 우수하였다:
주수 44에서 내시경적 치유 및 점막 치유
주수 44에서 지속적인 부분 메이요 관해
유지 기저선에서 코르티코스테로이드를 제공받은 대상체 중에서 주수 44 이전 적어도 90일 동안 코르티코스테로이드-무사용 임상 관해뿐만 아니라 코르티코스테로이드의 제거
o 더욱이, 효능이 (하기 종점에 대해) 시간 경과에 따라 조사되었을 때, q8w 군은 q12w 군보다 더 큰 효능을 나타내었다:
주수 44까지의 시간에 걸쳐, 비활동성 또는 경도 질병을 나타내는 메이요 대변 빈도 및 직장 출혈 하위점수(즉, 0 또는 1의 하위점수)뿐만 아니라, 3회 이하의 절대 대변 횟수.
주수 44까지의 시간에 걸쳐 부분 메이요 관해 및 증상 관해
주수 44까지의 시간에 걸쳐 대변 락토페린 및 칼프로텍틴 농도의 기저선으로부터의 중위 변화.
우스테키누맙 유도 지연 반응자에서의 효능
우스테키누맙 유도 요법에 대해 지연 반응자인 대상체는 우스테키누맙 90 mg q8w를 제공받으면서 임상 반응을 유지하고 임상 관해, 내시경적 치유, 조직학적 치유, 및 점막 치유(내시경적 치유와 조직학적 치유의 조합)를 달성할 수 있었다.
효능 및 약동학적 특성/면역원성
- 일반적으로, 유지 동안, 혈청 우스테키누맙 농도와 임상 관해 및 내시경적 치유의 임상 효능 결과 사이에 양의 연관성(positive association)이 관찰되었다. 게다가, CRP에 의해 측정된 바와 같이, 더 낮은 염증 수준이 더 높은 혈청 우스테키누맙 농도를 갖는 대상체에서 관찰되었다.
- 유지 우스테키누맙을 제공받은 대상체 중에서, 우스테키누맙에 대한 항체의 발현은 임상 관해, 내시경적 치유, 임상 반응, 및 메이요 점수의 유지 기저선으로부터의 변화와 같은 다수의 종점에 의해 측정되는 바와 같이 임상 효능에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났지만; 이러한 데이터의 해석은 작은 샘플 크기에 의해 제한된다.
약동학적 특성 및 면역원성 결과
우스테키누맙 90 mg SC q8w 또는 q12w에 의한 유지 치료 후에, 대상체가 우스테키누맙 90 mg SC q8w, 또는 우스테키누맙 90 mg SC q12w 유지 용량 계획을 각각 제공받기 시작한 후 대략 8주째 또는 12주째에 안정 상태(steady-state)에 도달하였다. 시간 경과에 따른 중위 안정 상태 최저(trough) 혈청 우스테키누맙 농도는 우스테키누맙 q8w 군에서의 농도(2.69 ㎍/mL 내지 3.09 ㎍/mL)가 q12w 군에서의 농도(0.92 ㎍/mL 내지 1.19 ㎍/mL)보다 대략 3배 더 컸다.
우스테키누맙 90 mg SC q8w 또는 q12w의 유지 용량 계획 후에, 혈청 우스테키누맙 농도는 거의 모든 대상체에서 주수 44까지 지속되었으며, 이때 90 mg q12w 군(4.9% 내지 7.1%)과 대비하여 90 mg q8w 군(0.7% 내지 2.4%)에서 시간 경과에 따른 검출 불가능한 최저 농도를 갖는 대상체의 비율이 더 작았다. 플라세보군 내의 대상체에서의 중위 우스테키누맙 농도는 주수 16까지 검출가능한 수준 미만이었다.
유지 동안 혈청 우스테키누맙 농도에 대한 상이한 우스테키누맙 IV 유도 용량의 영향은 예상된 바와 같이 시간 경과에 따라 계속 감소하였다.
중위 최저 혈청 우스테키누맙 농도는 더 높은 체중을 가진 대상체에서 더 낮은 경향이 있었다.
우스테키누맙 유도 지연 반응자군 내의 비무작위 배정된 대상체는 90 mg q8w의 동일한 우스테키누맙 용량 계획의 SC 투여 후, 우스테키누맙 q8w 군 내의 무작위 배정된 대상체와 대비하여 시간 경과에 따라 더 낮은 혈청 우스테키누맙 농도를 갖는 경향이 있었다.
우스테키누맙에 대한 항체의 평가에 적절한 샘플로 치료된 680명의 대상체 중에서, 39(5.7%)명은 52주의 치료까지 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 양성이었으며, 대다수의 항체 역가는 1:800 이하였다. 이 유지 연구에서 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 양성인 39명의 치료된 대상체 중, 11(28.2%)명은 중화 항체에 대해 양성이었다.
모든 무작위 배정된 치료군에서, 중위 혈청 우스테키누맙 농도는, 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 음성인 대상체에서의 수준과 비교하여, 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 양성인 대상체에서 시간 경과에 따라 더 낮았다.
안전성 결과
주수 44까지 q12w 또는 q8w로 투여된 우스테키누맙 90 mg의 피하 유지 계획은 대체로 우수한 내약성을 나타내었으며, 우스테키누맙의 알려진 안전성 프로파일과 일치하였다.
AE가 우스테키누맙 q8w 군, 우스테키누맙 q12w 군, 및 플라세보군 내의 대상체의 각각 77.3%, 69.2%, 및 78.9%에서 보고되었다.
- 합리적으로 관련된 AE가 우스테키누맙 q8w 군, 우스테키누맙 q12w 군, 및 플라세보군 내의 대상체의 각각 26.1%, 17.4%, 및 28.6%에서 보고되었다.
(연구자에 의해 확인된 바와 같은) 감염이 우스테키누맙 q8w 군, 우스테키누맙 q12w 군, 및 플라세보군 내의 대상체의 각각 48.9%, 33.7%, 및 46.3%에서 보고되었다.
- 경구 또는 비경구 항생제 치료를 필요로 하는 감염이 우스테키누맙 q8w 군, 우스테키누맙 q12w 군, 및 플라세보군 내의 대상체의 각각 22.7%, 15.7%, 및 19.4%에서 보고되었다.
심각한 감염은 무작위 배정된 대상체 중에서 드물었으며, 우스테키누맙 q8w 군, 우스테키누맙 q12w 군, 및 플라세보군에서 각각 1.7%, 3.5%, 및 2.3%에서 보고되었다. 기회성 감염이 3명의 대상체(모두 무작위 배정된 집단 내에 존재함)에서 확인되었으며; 거대세포바이러스 결장염이 우스테키누맙 q12w 군 내의 2명의 대상체에 대해 진단되었으며, 1명의 대상체는 눈 헤르페스 및 구순 헤르페스의 중등도 AE를 병행적으로 갖는 것으로 진단되었다. 주수 44까지 우스테키누맙-치료된 대상체 중에서 활동성 TB의 어떠한 사례도 보고되지 않았다.
연구 작용제의 중단으로 이어진 AE를 갖는 무작위 배정된 대상체의 비율은 q12w 군 및 q8w 군에서보다 플라세보군에서 더 높았으며, 플라세보군에서 중단으로 이어진 가장 빈번한 AE는 악화된 UC였다.
우스테키누맙 유도 지연 반응자를 포함한 모든 치료된 대상체 중에서, 전체 안전성 프로파일은 무작위 배정된 집단에서 관찰된 것과 일치하였다.
우스테키누맙 유도 지연 반응자이고 우스테키누맙 q8w를 제공받고 있던 대상체에 대해 1건의 사망이 보고되었다. 사망 원인은 다결절성 갑상선종에 대한 갑상선 수술 동안 일어난 급성 호흡 부전에 기인되었다.
모든 치료된 대상체 중에서, 2명의 대상체(우스테키누맙 유도 지연 반응자군 내의 1명의 대상체[우스테키누맙 q8w를 제공받음] 및 유도 동안 우스테키누맙 IV를 제공받았던 플라세보군에 무작위 배정된 1명의 대상체)는 심각한 주요 유해 심혈관 사건을 보고하였으며; 두 사건 모두 주술기(perioperative) 합병증과 관련되었다.
모든 치료된 대상체 중에서, 6명의 대상체에 대해 악성종양이 보고되었다(5명의 우스테키누맙-치료된 대상체 및 1명의 플라세보-단독 대상체).
- 3명의 우스테키누맙-치료된 대상체는 비흑색종 피부 암(NMSC)을 보고하였으며; 이들 모두는 아자티오프린 또는 6-MP 치료 중 어느 하나의 이전 이력을 가졌으며, 2명은 진단 시점에서 동시 면역조절제 요법 하에 있었다.
- 2명의 우스테키누맙-치료된 대상체는 고형 종양을 갖는 것으로 보고되었으며; 1명의 대상체는 유두상 신세포 암종(q12w)을 가졌고, 1명의 대상체는 결장암(q8w)을 가졌으며; 두 종양 모두 이 유지 연구에서 대상체의 참여 동안 조기에 검출되었다.
우스테키누맙-치료된 대상체 중에는 아나필락시스 또는 지연형 과민 반응의 사례가 확인되지 않았다.
플라세보군과 각각의 우스테키누맙군 사이에는 기저선 후(post-baseline) 최대 독성 등급 1 이상의 화학적 및 혈액학적 실험실 값을 갖는 대상체의 비율에 있어서 주목할 만한 차이가 없었다. 등급 3 및 등급 4 화학적 및 혈액학적 실험실 값은 드물었다.
의료 경제성 및 의료 자원 이용 결과
주수 44까지, 플라세보군과 비교하여, 합한 우스테키누맙군 내의 더 적은 수의 대상체가 UC 질병-관련 입원 또는 수술을 가졌다.
주수 44에서, 생산성 시각 상사 점수(VAS)의 유지 기저선으로부터의 변화는 우스테키누맙 치료군 내의 대상체에서의 개선 및 플라세보군 내의 대상체에서의 악화를 입증하였다.
주수 44에서, 4개의 각각의 WPAI-GH 영역 내의 백분율은 우스테키누맙 치료군에 대한 유지 기저선으로부터 유지되었으며, 건강으로 인한 업무 동안 손실 %, 건강으로 인한 전체 업무 손실 %, 및 건강으로 인한 활동 손실 %에 있어서 우스테키누맙 q8w 군 내의 대상체에서 추가의 개선이 관찰되었다. 플라세보군 내의 대상체의 경우, 모든 4개의 WPAI-GH 영역에 대한 백분율이 악화되었다(즉, 증가되었다).
결론
우스테키누맙 유지 연구는, 우스테키누맙 90 mg SC q12w 및 q8w 용량 계획이 단회 IV 우스테키누맙 유도 용량에 반응하였던 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 갖는 성인 대상체에서 둘 모두 효과적이었다는 일관되고 명확한 증거를 제공하였다.
- 우스테키누맙의 효능은 생물학적 실패를 한 대상체뿐만 아니라 통상적인 그러나 생물학적이 아닌 요법에 실패한 대상체(즉, 생물학적 제제-미실시(biology-))에서 관찰되었다.
- 주목할 만한 점은, 우스테키누맙의 두 용량 모두가 효과적이었지만, q8w 용량 계획이 몇몇 객관적인 및/또는 더 엄격한 종점(예를 들어, 내시경적 치유 및 지속적인 부분 메이요 관해)에 걸쳐, 그리고 이뿐만 아니라 증상 관해 및 부분 메이요 관해의 경시 분석에 있어서 약간 더 우수한 효능을 입증하였다는 것이다.
90 mg q12w 및 90 mg q8w의 우스테키누맙 SC 용량 계획에 의한 유지 투여는 중등도 내지 중도 궤양성 결장염을 갖는 성인 대상체의 이 집단에서 44주에 걸쳐 대체로 우수한 내약성을 나타내었다.
이 연구로부터의 안전성 및 효능 데이터는 우스테키누맙 SC 유지 요법에 대한 긍정적인 효과/위험 프로파일을 지지한다.
유럽 위원회(European Commission)는 2019년 9월 4일 현재, 유럽에서 궤양성 결장염(UC)의 치료를 위한 STELARA®(우스테키누맙)를 승인하였다. 승인 라벨(approved label)은 정맥내 제제(섹션 1 내지 10) 및 피하 제제(섹션 1 내지 10)를 기술하는 하기 Annex I에 나타나 있다.
본 발명은 항-IL-12/IL-23p40 항체, 및 Annex I에 개시된 하나 이상의 라벨 요소를 포함하는 패키징으로 된 약제학적 조성물을 포함하며, 상기 항체는 (i) 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 - 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함함 -; (ii) 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역; 또는 (iii) 서열 번호 10의 아미노산 서열의 중쇄 및 서열 번호 11의 아미노산 서열의 경쇄를 포함한다.
Annex I
제품 특성의 요약
1. 의약품명
주입용 용액을 위한 STELARA 130 mg 농축물
2. 정성적 및 정량적 조성물
각각의 바이알에는 26 mL 중 130 mg 우스테키누맙(5 mg/mL)이 담겨 있다.
우스테키누맙은 재조합 DNA 기술을 사용하여 뮤린 골수종 세포주에서 생성된 인터류킨(IL)-12/23에 대한 완전 인간 IgG1κ 단일클론 항체이다.
부형제의 전체 목록에 대해서는, 섹션 6.1을 참조한다.
3. 약제학적 형태
주입용 용액을 위한 농축물.
용액은 투명하고, 무색 내지 담황색이다.
4. 임상 상세사항
4.1 치료적 적응증
크론병
STELARA는 통상적인 요법 또는 TNFα 길항제 중 어느 하나에 의한 부적절한 반응을 가졌거나, 이에 대한 반응이 손실되었거나, 이에 대해 불내약성인 중등도 내지 중도로 활동성인 크론병을 갖거나 그러한 요법에 대해 의학적 금기를 가진 성인 환자의 치료에 대해 적응되었다.
궤양성 결장염
STELARA는 통상적인 요법 또는 생물학적 제제 중 어느 하나에 의한 부적절한 반응을 가졌거나, 이에 대한 반응이 손실되었거나, 이에 대해 불내약성인 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염을 갖거나 그러한 요법에 대해 의학적 금기를 가진 성인 환자의 치료에 대해 적응되었다(섹션 5.1 참조).
4.2 약량학적 용량(posology) 및 투여 방법
주입용 용액을 위한 STELARA 농축물은 크론병 또는 궤양성 결장염의 진단 및 치료에 있어서 경험이 있는 의사들의 지침 및 감독 하에서 사용하도록 의도된다. 주입용 용액을 위한 STELARA 농축물은 정맥내 유도 용량에만 사용되어야 한다.
약량학적 용량
크론병 및 궤양성 결장염
STELARA 치료는 체중에 기초한 단회 정맥내 용량으로 개시되어야 한다. 주입 용액은 라벨 표 1에 명시된 바와 같은 STELARA 130 mg의 바이알의 수로 구성되어야 한다(준비에 대해서는 섹션 6.6 참조).
[라벨 표 1]
첫 번째 피하 용량은 정맥내 용량 후 주수 8에서 제공되어야 한다. 후속 피하 투약 계획의 약량학적 용량에 대해서는, 주사용 STELARA 용액(바이알) 및 사전충전된 시린지 SmPC 내의 주사용 용액의 섹션 4.2를 참조한다.
노령자(65세 이상)
노령자 환자에 대해서는 용량 조정이 필요하지 않다(섹션 4.4 참조).
신장 및 간 손상
STELARA는 이들 환자 집단에서 연구되어 있지 않다. 용량 권장은 이루어질 수 없다.
소아 집단
18세 미만의 소아에서의 크론병 또는 궤양성 결장염의 치료에 있어서의 STELARA의 안전성 및 효능은 아직 확립되어 있지 않다. 이용가능한 데이터가 없다.
투여 방법
STELARA 130 mg은 단지 정맥내 사용만을 위한 것이다. 이것은 적어도 1시간에 걸쳐 투여되어야 한다.
투여 전의 의약품의 희석에 대한 설명서에 관해서는, 섹션 6.6을 참조한다.
4.3 금기
활성 물질 또는 섹션 6.1에 열거된 부형제 중 임의의 것에 대한 과민증.
임상적으로 중요한, 활동성 감염(예를 들어, 활동성 결핵; 섹션 4.4 참조).
4.4 사용을 위한 특별 경고 및 예방조치
추적가능성(Traceability)
생물학적 의약품의 추적가능성을 개선하기 위하여, 투여된 제품의 상표명 및 배치 번호(batch number)를 명확하게 기록하여야 한다.
감염
우스테키누맙은 감염 위험을 증가시키고 잠복 감염을 재활성화시킬 가능성을 가질 수 있다. 임상 연구에서, 심각한 세균성 감염, 진균성 감염, 및 바이러스성 감염이 STELARA를 제공받은 환자에서 관찰되었다(섹션 4.8 참조).
만성 감염을 갖거나 재발성 감염의 이력을 갖는 환자에서 STELARA의 사용을 고려할 때에는 주의를 기울여야 한다(섹션 4.3 참조).
STELARA에 의한 치료를 개시하기 전에, 환자들은 결핵 감염에 대해 평가되어야 한다. STELARA는 활동성 결핵을 갖는 환자에게 제공되어서는 안 된다(섹션 4.3 참조). 잠복 결핵 감염의 치료는 STELARA를 투여하기 전에 개시되어야 한다. 적절한 치료 과정이 확인될 수 없는 잠복 결핵 또는 활동성 결핵의 이력을 갖는 환자에서는 항-결핵 요법이 또한 STELARA의 개시 전에 고려되어야 한다. STELARA를 제공받는 환자는 치료 동안 그리고 치료 후에 활동성 결핵의 징후 및 증상에 대해 엄밀하게 모니터링되어야 한다.
환자에게는 감염이 의심되는 징후 또는 증상이 발생하는 경우 의학적 조언을 구하도록 지시해야 한다. 환자에게 심각한 감염이 발생되면, 환자는 엄밀하게 모니터링되어야 하고, STELARA는 감염이 치유될 때까지 투여되어서는 안 된다.
악성종양
우스테키누맙과 같은 면역억제제는 악성종양의 위험을 증가시킬 잠재성을 갖는다. 임상 연구에서 STELARA를 제공받은 일부 환자는 피부 악성 종양 및 비피부 악성 종양이 발생하였다(섹션 4.8 참조).
악성종양의 이력을 갖는 환자를 포함하거나 STELARA를 제공받으면서 악성종양이 발생된 환자에서 치료를 계속하는 연구는 수행되지 않았다. 따라서, 이들 환자에서 STELARA의 사용을 고려할 때에는 주의를 기울여야 한다.
모든 환자, 특히 60세 초과의 환자, 장기간의 면역억제제 요법의 의료 이력을 갖는 환자 또는 PUVA 치료의 이력을 갖는 환자는 비흑색종 피부암의 출현에 대해 모니터링되어야 한다(섹션 4.8 참조).
전신 과민 반응 및 호흡기 과민 반응
전신
시판후 상황(postmarketing setting)에서, 일부 사례에서는 치료 후 수일에서 심각한 과민 반응이 보고되었다. 아나필락시스 및 혈관부종이 발생하였다. 아니필락시스성 과민 반응 또는 다른 심각한 과민 반응이 발생하면, 적절한 요법이 실시되어야 하며, STELARA의 투여는 중단되어야 한다(섹션 4.8 참조).
호흡기
알레르기성 폐포염 및 호산구성 폐렴의 사례가 우스테키누맙의 승인 후 사용 동안 보고되었다. 임상 제시(clinical presentation)는 1 내지 3회 용량 후의 기침, 호흡곤란(dyspnoea), 및 간질성 침윤물을 포함하였다. 심각한 결과는 호흡 부전 및 장기간 입원을 포함하였다. 우스테키누맙의 중단, 및 또한, 일부 사례에서는 코르티코스테로이드의 투여 후에 개선이 보고되었다. 감염이 배제되었고 진단이 확인되면, 우스테키누맙을 중단하고 적절한 치료를 실시한다(섹션 4.8 참조).
백신접종
생바이러스 백신 또는 생세균 백신(예컨대, 칼메트 및 구에린의 바실러스(Bacillus of Calmette and , BCG))은 STELARA와 병행적으로 제공되어서는 안 되도록 권장된다. 생바이러스 백신 또는 생세균 백신을 최근에 제공받은 환자에서는 특정 연구가 수행되지 않았다. STELARA를 제공받은 환자에서 생백신에 의한 2차 감염 전파에 대한 어떠한 데이터도 이용가능하지 않다. 생바이러스 또는 생세균 백신접종 전에, STELARA에 의한 치료는 마지막 용량 후 적어도 15주 동안 보류되어야 하며, 백신접종 후 적어도 2주째에 재개될 수 있다. 처방자는 백신접종 후 면역억제제의 동시 사용(concomitant use)에 대한 추가의 정보 및 지침을 위한 특정 백신에 대한 '제품 특성의 요약(Summary of Product Characteristics)'을 참고해야 한다.
STELARA를 제공받은 환자는 병행적으로 불활성화 백신접종 또는 사백신접종을 제공받을 수 있다.
STELARA에 의한 장기간 치료는 폐렴구균 다당류 백신 또는 파상풍 백신에 대한 체액성 면역 반응을 억제하지 않는다(섹션 5.1 참조).
동시 면역억제 요법
건선 연구에서는, 생물학적 제제를 포함한 면역억제제, 또는 광선요법(phototherapy)과 병용된 STELARA의 안전성 및 효능이 평가되어 있지 않다. 건선성 관절염 연구에서는, 동시 MTX 사용이 STELARA의 안전성 또는 효능에 영향을 주는 것으로 나타나지 않았다. 크론병 및 궤양성 결장염 연구에서는, 면역억제제 또는 코르티코스테로이드의 동시 사용이 STELARA의 안전성 또는 효능에 영향을 주는 것으로 나타나지 않았다. 다른 면역억제제와 STELARA의 동시 사용을 고려할 때 또는 다른 면역억제 생물학적 제제로부터 전환될 때에는 주의를 기울여야 한다(섹션 4.5 참조).
면역요법
알레르기 면역요법을 거쳤던 환자에서는 STELARA가 평가되지 않았다. STELARA가 알레르기 면역요법에 영향을 줄 수 있는지의 여부는 알려져 있지 않다.
심각한 피부 질환
건선을 갖는 환자에서는, 우스테키누맙 치료 후에 박탈성 피부염이 보고되었다(섹션 4.8 참조). 판상형 건선을 갖는 환자는, 그들의 질병의 자연스러운 과정의 일부로서, 박탈성 피부염과 임상적으로 구별 불가능할 수 있는 증상을 갖는, 홍색피부 건선이 발생될 수 있다. 환자의 건선의 모니터링의 일부로서, 의사는 홍색피부 건선 또는 박탈성 피부염의 증상에 대해 주의해야 한다. 이들 증상이 발생하는 경우, 적절한 요법이 실시되어야 한다. STELARA는 약물 반응이 의심되는 경우 중단되어야 한다.
특수 집단
노령자(65세 이상)
승인된 적응증에서의 임상 연구에서 더 젊은 환자와 대비하여, STELARA를 제공받은 65세 이상의 환자에서의 효능 또는 안전성에 있어서의 전반적인 차이는 관찰되지 않았지만, 65세 이상의 환자수는 이들이 더 젊은 환자와 상이하게 반응하는지의 여부를 결정하기에는 충분하지 않다. 일반적으로 노령자 집단에서의 감염 발병률이 더 높기 때문에, 노령자를 치료하는 데 주의를 기울여야 한다.
나트륨 함량
STELARA는 용량당 1 mmol 미만의 나트륨(23 mg)을 함유하며, 즉 본질적으로 '무나트륨'이다. 그러나, STELARA는 9 mg/ml(0.9%) 염화나트륨 주입용 용액 중에 희석된다. 이는 제어된 나트륨 식이 중인 환자를 위해 고려되어야 한다(섹션 6.6 참조).
4.5 다른 의약품과의 상호작용 및 다른 형태의 상호작용
생백신은 STELARA와 병행적으로 제공되어서는 안 된다(섹션 4.4 참조).
인간에서는 어떠한 상호작용 연구도 수행되지 않았다. III상 연구의 집단 약동학적 분석에서는, 건선을 갖는 환자에서 가장 빈번하게 사용되는 동시 의약품(파라세타몰, 이부프로펜, 아세틸살리실산, 메트포르민, 아토르바스타틴, 레보티록신을 포함함)의 우스테키누맙의 약동학적 특성에 대한 효과를 탐구하였다. 이들 동시 투여된 의약품과의 상호작용의 징후는 없었다. 이 분석에 대한 기초는 적어도 100명의 환자(연구된 집단의 5% 초과)가 연구 기간의 적어도 90% 동안 이들 의약품으로 동시에 치료되었다는 것이었다. 우스테키누맙의 약동학적 특성은 건선성 관절염, 크론병 또는 궤양성 결장염을 갖는 환자에서는, MTX, NSAID, 6-메르캅토푸린, 아자티오프린 및 경구 코르티코스테로이드의 동시 사용에 의해, 또는 건선성 관절염 또는 크론병을 갖는 환자에서는, 항-TNFα제에 대한 사전 노출에 의해, 또는 궤양성 결장염을 갖는 환자에서는 생물학적 제제(즉, 항-TNFα제 및/또는 베돌리주맙)에 대한 사전 노출에 의해 영향을 받지 않았다.
시험관내 연구의 결과는 동시 CYP450 기질을 제공받고 있는 환자에서의 용량 조정에 대한 필요성을 시사하지 않는다(섹션 5.2 참조).
건선 연구에서는, 생물학적 제제를 포함한 면역억제제, 또는 광선요법과 병용된 STELARA의 안전성 및 효능이 평가되어 있지 않다. 건선성 관절염 연구에서는, 동시 MTX 사용이 STELARA의 안전성 또는 효능에 영향을 주는 것으로 나타나지 않았다. 크론병 및 궤양성 결장염 연구에서는, 면역억제제 또는 코르티코스테로이드의 동시 사용이 STELARA의 안전성 또는 효능에 영향을 주는 것으로 나타나지 않았다. (섹션 4.4 참조).
4.6 생식력(fertility), 임신 및 수유
가임 여성
가임 여성은 치료 동안 그리고 치료 후 적어도 15주 동안 효과적인 피임 방법을 사용해야 한다.
임신
임신 여성에서의 우스테키누맙의 사용으로부터 획득된 데이터는 충분하지 않다. 동물 연구는 임신, 배아/태아 발생, 분만 또는 생후 발달에 관하여 직접 또는 간접적인 해로운 효과를 나타내지 않는다(섹션 5.3 참조). 예방적 조치로서, 임신 시에는 STELARA의 사용을 피하는 것이 바람직하다.
모유 수유
우스테키누맙이 인간 모유 내로 배설되는지의 여부는 알려져 있지 않다. 동물 연구는 모유 내로의 저수준의 우스테키누맙의 배설을 보여주었다. 우스테키누맙이 섭취 후 전신적으로 흡수되는지는 알려져 있지 않다. 수유 영아(nursing infant)에서의 우스테키누맙으로부터의 유해 반응에 대한 잠재성 때문에, 치료 동안 그리고 치료 후 최대 15주까지 모유 수유를 중단할지 또는 STELARA에 의한 요법을 중단할지의 여부의 결정이 아이에 대한 모유 수유의 이익 및 여성에 대한 STELARA 요법의 이익을 고려하여 이루어져야 한다.
생식력
인간 생식력에 대한 우스테키누맙의 효과는 평가되지 않았다(섹션 5.3 참조).
4.7 기계를 구동하고 사용하는 능력에 대한 효과
STELARA는 기계를 구동하고 사용하는 능력에 대해 전혀 영향을 미치지 않거나 무시할 만한 정도의 영향을 미친다.
4.8 바람직하지 않은 효과
안전성 프로파일의 요약
우스테키누맙에 의한 성인 건선, 건선성 관절염, 크론병 및 궤양성 결장염 임상 연구의 대조 기간(controlled period)에서의 가장 일반적인 유해 반응(5% 초과)은 비인두염 및 두통이었다. 대부분은 경미한 것으로 간주되었으며, 연구 치료의 중단이 반드시 필요한 것은 아니었다. STELARA에 대해 보고된 가장 심각한 유해 반응은 아나필락스를 포함한 심각한 과민 반응이다(섹션 4.4 참조). 전체 안전성 프로파일은 건선, 건선성 관절염, 크론병 및 궤양성 결장염을 갖는 환자에 대해 유사하였다.
표로 작성된 유해 반응의 목록
하기에 기재된 안전성 데이터는 성인에서의 6,709명의 환자(건선 및/또는 건선성 관절염을 갖는 4,135명의 환자, 크론병을 갖는 1,749명의 환자, 및 궤양성 결장염을 갖는 825명의 환자)에서 14개의 2상 및 3상 연구에서의 우스테키누맙에 대한 노출을 반영한다. 이는 적어도 6개월 또는 1년 동안의 임상 연구의 대조 기간 및 비대조 기간에서의 STELARA에 대한 노출(건선, 건선성 관절염, 크론병 또는 궤양성 결장염을 갖는 각각 4,577명 및 3,253명의 환자) 및 적어도 4년 또는 5년 동안의 노출(건선을 갖는 각각 1,482명 및 838명의 환자)을 포함한다.
라벨 표 2는 성인 건선, 건선성 관절염, 크론병 및 궤양성 결장염 임상 연구로부터의 유해 반응뿐만 아니라 시판후 경험(post-marketing experience)으로부터 보고된 유해 반응의 목록을 제공한다. 유해 반응은, 하기 규약을 사용하여, 기관계 분류(System Organ Class) 및 빈도에 의거하여 분류된다: 매우 흔함(≥ 1/10), 흔함(≥ 1/100 내지 < 1/10), 흔하지 않음(≥ 1/1,000 내지 < 1/100), 드뭄(≥ 1/10,000 내지 < 1/1,000), 매우 드뭄(< 1/10,000), 알려져 있지 않음(이용가능한 데이터로부터 추정될 수 없음). 각각의 빈도 그룹 내에서는, 심각성이 감소하는 순서대로 유해 반응이 제시된다.
[라벨 표 2]
선택된 유해 반응의 설명
감염
건선, 건선성 관절염, 크론병 및 궤양성 결장염을 갖는 환자의 플라세보-대조 연구에서, 감염률 또는 심각한 감염의 감염률은 우스테키누맙-치료된 환자와 플라세보로 치료된 환자간에 유사하였다. 이들 임상 연구의 플라세보-대조 기간에서는, 감염률이 우스테키누맙-치료된 환자에서는 추적관찰 기간 동안 환자-년수(patient-years)당 1.36이었고, 플라세보-치료된 환자에서는 1.34였다. 심각한 감염이 우스테키누맙-치료된 환자에서는 추적관찰 기간 동안 환자-년수당 0.03의 감염률(30건의 심각한 감염이 추적관찰 기간 동안 930명의 환자-년수에서 발생하였음)로, 그리고 플라세보-치료된 환자에서 0.03의 감염률(15건의 심각한 감염이 추적관찰 기간 동안 434명의 환자-년수에서 발생하였음)로 발생하였다(섹션 4.4 참조).
6,709명의 환자에서 노출 기간 동안 11,581명의 환자-년수를 나타내는, 건선, 건선성 관절염, 크론병 및 궤양성 결장염 임상 연구의 대조 기간 및 비대조 기간에서, 중위 추적관찰은 1.0년이었는데; 건선성 질병 연구의 경우에는 1.1년이었고, 크론병 연구의 경우에는 0.6년이었고, 궤양성 결장염 연구의 경우에는 1.0년이었다. 감염률은 우스테키누맙-치료된 환자에서 추적관찰 기간 동안 환자-년수당 0.91이었고, 심각한 감염의 감염률은 우스테키누맙-치료된 환자에서 추적관찰 기간 동안 환자-년수당 0.02였으며(199건의 심각한 감염이 추적관찰 기간 동안 11,581명의 환자-년수에서 발생하였음), 보고된 심각한 감염은 폐렴, 항문 농양, 연조직염, 게실염, 위장염 및 바이러스성 감염을 포함하였다.
임상 연구에서, 아이소니아지드로 병행 치료되었던 잠복 결핵을 갖는 환자는 결핵을 발현시키지 않았다.
악성종양
건선, 건선성 관절염, 크론병 및 궤양성 결장염 임상 연구의 플라세보-대조 기간에서, 비흑색종 피부암을 제외한 악성종양의 발병률은 우스테키누맙-치료된 환자의 경우에는 추적관찰 기간 동안 100명의 환자-년수당 0.11(1명의 환자가 추적관찰 기간 동안 929명의 환자-년수에서 발생하였음)이었고, 이와 비교하여 플라세보-치료된 환자의 경우에는 0.23(1명의 환자가 추적관찰 기간 동안 434명의 환자-년수에서 발생하였음)이었다. 비흑색종 피부암의 발병률은 우스테키누맙-치료된 환자의 경우에는 추적관찰 기간 동안 100명의 환자-년수당 0.43(4명의 환자가 추적관찰 기간 동안 929명의 환자-년수에서 발생하였음)이었고, 이와 비교하여 플라세보-치료된 환자의 경우에는 0.46(2명의 환자가 추적관찰 기간 동안 433명의 환자-년수에서 발생하였음)이었다.
6,709명의 환자에서 노출 기간 동안 11,561명의 환자-년수를 나타내는, 건선, 건선성 관절염, 크론병 및 궤양성 결장염 임상 연구의 대조 기간 및 비대조 기간에서, 중위 추적관찰은 1.0년이었는데; 건선성 질병 연구의 경우에는 1.1년이었고, 크론병 연구의 경우에는 0.6년이었고, 궤양성 결장염 연구의 경우에는 1.0년이었다. 비흑색종 피부암을 제외한 악성종양은 추적관찰 기간 동안 11,561명의 환자-년수 중 62명의 환자에서 보고되었다(우스테키누맙-치료된 환자의 경우에는 추적관찰 기간 동안 100명의 환자-년수당 0.54의 발병률). 우스테키누맙-치료된 환자에서 보고된 악성종양의 발병률은 일반적인 집단에 예상되는 발병률(표준화된 발병률 = 0.93[95% 신뢰 간격: 0.71, 1.20], 연령, 성별 및 인종에 대해 조정됨)과 비견되었다. 비흑색종 피부암 이외의 가장 빈번하게 관찰되는 악성종양은 전립선암, 결직장암, 흑색종 및 유방암이었다. 비흑색종 피부암의 발병률은 우스테키누맙-치료된 환자의 경우 추적관찰 기간 동안 100명의 환자-년수당 0.49(56명의 환자가 추적관찰 기간 동안 11,545명의 환자-년수에서 발생하였음)였다. 기저 세포 대 편평 세포 피부암을 갖는 환자비(3:1)는 일반적인 집단에서 예상되는 비와 비견되었다(섹션 4.4 참조).
과민 반응 및 주입 반응
크론병 및 궤양성 결장염 정맥내 유도 연구에서는, 아나필락시스 또는 다른 심각한 주입 반응의 어떠한 사건도 단회 정맥내 용량 후에 보고되지 않았다. 이들 연구에서는, 785명의 플라세보-치료된 환자의 2.2% 및 권장 용량의 우스테키누맙으로 치료된 790명의 환자의 1.9%가 주입 동안 또는 주입 후 1시간 이내에 유해 사건이 일어났음을 보고하였다.
소아 집단
판상형 건선을 갖는 12세 이상의 소아 환자에서의 바람직하지 않은 효과
우스테키누맙의 안전성은 최대 60주 동안 12 내지 17세의 110명의 환자의 3상 연구에서 연구되었다. 이 연구에서, 보고된 유해 사건은 판상형 건선을 갖는 성인에서 이전 연구에서 관찰된 것과 유사하였다.
의심되는 유해 반응의 보고
의약품의 허가 후 의심되는 유해 반응의 보고는 중요하다. 이는 의약품의 효과/위험 균형의 지속적인 모니터링을 가능하게 한다. 의료 전문가는 Appendix V에 열거된 국가 보고 시스템(national reporting system)을 통해 임의의 의심되는 유해 반응을 보고하도록 요청받는다.
4.9 과다용량
최대 6 mg/㎏의 단회 용량이 용량-제한 독성 없이 임상 연구에서 정맥내 투여되었다. 과다용량의 경우, 환자는 유해 반응의 임의의 징후 또는 증상에 대해 모니터링되고, 적절한 증상 치료가 즉시 실시될 것이 권장된다.
5. 약리학적 특성
5.1 약력학적 특성
약물요법군: 면역억제제, 인터류킨 억제제, ATC 코드: L04AC05.
작용 기전
우스테키누맙은 인간 사이토카인 인터류킨(IL)-12 및 IL-23의 공유된 p40 단백질 하위단위에 특이적으로 결합하는 완전 인간 IgG1κ 단일클론 항체이다. 우스테키누맙은 p40이 면역 세포의 표면 상에 발현되는 IL-12Rβ1 수용체 단백질에 결합하는 것을 방지함으로써 인간 IL-12 및 IL-23의 생물활성을 억제한다. 우스테키누맙은 IL-12Rβ1 세포 표면 수용체에 이미 결합된 IL-12 또는 IL-23에는 결합할 수 없다. 따라서, 우스테키누맙은 IL-12 및/또는 IL-23 수용체에 의한 세포의 보체- 또는 항체-매개 세포독성에는 기여할 가능성이 없다. IL-12 및 IL-23은 대식세포 및 수지상 세포와 같은 활성화된 항원 제시 세포에 의해 분비되는 이종이량체성 사이토카인이며, 두 사이토카인 모두는 면역기능에 참여하는데; IL-12는 자연 살해(NK) 세포를 자극하고, T 헬퍼 1(Th1) 표현형으로의 CD4+ T 세포의 분화를 유도하고, IL-23은 T 헬퍼 17(Th17) 경로를 유도한다. 그러나, IL-12 및 IL-23의 비정상적인 조절은 건선, 건선성 관절염, 크론병 및 궤양성 결장염과 같은 면역 매개 질병과 관련되어 있다.
IL-12와 IL-23의 공유된 p40 하위단위에 결합함으로써, 우스테키누맙은 건선, 건선성 관절염, 크론병 및 궤양성 결장염에서, 이들 질병의 병리의 중심에 있는 Th1 및 Th17 사이토카인 경로의 차단을 통해 그의 임상 효과를 발휘할 수 있다.
크론병 및 궤양성 결장염을 갖는 환자에서, 우스테키누맙에 의한 치료는 유도 단계 동안 C-반응성 단백질(CRP) 및 대변 칼프로텍틴을 포함한 염증 마커의 감소를 가져왔으며, 이어서, 이는 유지 단계 전체에 걸쳐 유지되었다.
면역화
건선 연구 2(PHOENIX 2)의 장기간 연장 동안, 적어도 3.5년 동안 STELARA로 치료된 성인 환자는 비전신적으로 치료된 건선 대조군으로서의 폐렴구균 다당류 및 파상풍 백신 둘 모두와 유사한 항체 반응을 가졌다. 유사한 비율의 성인 환자가 방어 수준의 항-폐렴구균 항체 및 항-파상풍 항체를 발현하였으며, 항체 역가는 STELARA-치료된 환자 및 대조군 환자 중에서 유사하였다.
임상 효능
크론병
우스테키누맙의 안전성 및 효능을 중등도 내지 중도로 활동성인 크론병(크론병 활동성 지수[CDAI] 점수 ≥ 220 및 ≤ 450)을 갖는 성인 환자에서 3개의 무작위 배정, 이중-맹검, 플라세보-대조, 다시설 연구에서 평가하였다. 임상 개발 프로그램은 2개의 8주간의 정맥내 유도 연구(UNITI-1 및 UNITI-2), 이후의 44주간의 피하 무작위 배정 중단 유지 연구(IM-UNITI)로 이루어져, 52 주간의 요법을 나타내었다.
유도 연구는 1409명(UNITI-1, n = 769; UNITI-2, n = 640)의 환자를 포함하였다. 두 유도 연구 모두에 대한 1차 종점은 주수 6에서 임상 반응(100점 이상의 CDAI 점수의 감소로서 정의됨)에 있는 대상체의 비율이었다. 두 연구 모두에 대해 주수 8까지 효능 데이터를 수집하고 분석하였다. 경구 코르티코스테로이드, 면역조절제, 아미노살리실레이트 및 항생제의 동시 용량이 허용되었으며, 환자의 75%가 이들 투약물 중 적어도 하나를 계속 제공받았다. 두 연구 모두에서는, 주수 0에서 대략 6 mg/㎏의 권장된 층별 용량(표 1, 섹션 4.2 참조), 130 mg의 우스테키누맙의 고정 용량, 또는 플라세보 중 어느 하나의 단회 정맥내 투여를 제공받도록 환자들을 무작위 배정하였다.
UNITI-1에서의 환자는 이전 항-TNFα 요법에 대해 실패하였거나 이에 대해 불내약성이었다. 환자의 대략 48%는 1개의 이전 항-TNFα 요법에 대해 실패하였고, 52%는 2개 또는 3개의 이전 항-TNFα 요법에 대해 실패하였다. 이 연구에서, 환자의 29.1%는 부적절한 초기 반응을 가졌고(1차 무반응자), 69.4%는 반응하였지만 반응이 손실되었으며(2차 무반응자), 36.4%는 항-TNFα 요법에 대해 불내약성이었다.
UNITI-2에서의 환자는 코르티코스테로이드 또는 면역조절제를 포함한 적어도 하나의 통상적인 요법에 실패하였으며, 항-TNF-α 미실시 상태이었거나(68.6%), 항-TNFα 요법을 이전에 제공받았지만 이에 대해 실패하였다(31.4%).
UNITI-1 및 UNITI-2 둘 모두에서는, 플라세보와 대비하여, 우스테키누맙 치료군에서 유의하게 더 큰 비율의 환자가 임상 반응 및 임상 관해에 있었다(라벨 표 3). 임상 반응 및 임상 관해는 우스테키누맙-치료된 환자에서 빠르게는 주수 3에서 유의하였으며, 주수 8까지 계속 개선되었다. 이들 유도 연구에서는, 130 mg 용량군과 대비하여 층별 용량군에서 효능이 더 높고 더 우수하게 지속되었으며, 이에 따라 층별 용량이 권장된 정맥내 유도 용량이다.
[라벨 표 3]
유지 연구(IM-UNITI)는 연구 UNITI-1 및 UNITI-2에서 우스테키누맙에 의한 유도의 주수 8에서의 100점 임상 반응을 달성한 388명의 환자를 평가하였다. 매 8주마다의 90 mg 우스테키누맙, 매 12주마다의 90 mg 우스테키누맙, 또는 44주 동안의 플라세보 중 어느 하나의 피하 유지 계획을 제공받도록 환자들을 무작위 배정하였다(권장된 유지 약량학적 용량에 대해서는, 주사용 STELARA 용액(바이알) 및 사전충전된 시린지 SmPC 내의 주사용 용액의 섹션 4.2를 참조한다).
주수 44에서 플라세보군과 대비하여, 우스테키누맙 치료군에서 유의하게 더 높은 비율의 환자가 임상 관해 및 임상 반응을 유지하였다(라벨 표 4 참조).
[라벨 표 4]
IM-UNITI에서는, 129명의 환자 중 29명이 매 12주마다 치료될 때 우스테키누맙에 대한 반응을 유지하지 못하였으며, 매 8주마다 우스테키누맙을 제공받도록 용량 조정할 수 있게 하였다. 반응 손실은 220점 이상의 CDAI 점수 및 기저선에서의 CDAI 점수로부터의 100점 이상의 증가로 정의되었다. 이들 환자에서는, 용량 조정 후 16주째에 환자의 41.4%에서 임상 관해가 달성되었다.
UNITI-1 및 UNITI-2 유도 연구의 주수 8에서 우스테키누맙 유도에 대해 임상 반응에 있지 않았던 환자(476명의 환자)는 유지 연구(IM-UNITI)의 비무작위 배정된 부분에 진입하고 그 시점에서 우스테키누맙의 90 mg 피하 주사를 제공받았다. 8주 후에, 환자의 50.5%가 임상 반응을 달성하였으며, 매 8주마다 유지 용량 투여를 계속 제공받았는데; 유지 용량 투여가 계속된 이들 환자 중에서는, 주수 44에서, 우스테키누맙 유도에 대해 초기에 반응한 환자와 유사한 비율로, 대부분이 반응을 유지하고(68.1%) 관해를 달성하였다(50.2%).
우스테키누맙 유도에 대해 반응하였고 유지 연구의 시작 시점에서 플라세보군에 무작위 배정된 131명의 환자 중, 51명은 후속으로 반응이 손실되었으며, 매 8주마다 90 mg 우스테키누맙을 피하로 제공받았다. 반응이 손실되고 우스테키누맙을 재개한 환자들 중 대부분은 유도 주입 후 24주 이내에 그렇게 되었다. 이들 51명의 환자 중, 70.6%는, 우스테키누맙의 첫 번째 피하 용량을 제공받은 후 16주째에 임상 반응을 달성하였으며, 39.2%는 임상 관해를 달성하였다.
IM-UNITI에서, 주수 44까지 본 연구를 완료한 환자는 연구 연장에서 치료를 계속하기에 적격하였다. 연구 연장에 진입한 환자들 중에서, 임상 관해 및 임상 반응은 TNF 요법에 실패한 환자 및 통상적인 요법에 실패한 환자 둘 모두에 대해 주수 92까지 대체로 유지되었다.
크론병을 갖는 환자에서 최대 2년의 치료를 갖는 이 연구 연장에서는 어떠한 새로운 안전성 우려도 확인되지 않았다.
내시경 검사
점막의 내시경적 외양을 하위연구에서 적격한 기저선 내시경적 질병 활동성을 갖는 252명의 환자에서 평가하였다. 1차 종점은 크론병에 대한 간이 내시경적 질병 중증도 점수(Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn's Disease, SES-CD)의 기저선으로부터의 변화, 궤양의 존재/크기에 대한 5개의 회장-결장 세그먼트에 걸친 종합 점수, 궤양에 의해 덮인 점막 표면의 비율, 임의의 다른 병소에 의해 이환된 점막 표면의 비율, 및 협소부/협착부의 존재/유형이었다. 주수 8에서, 단회 정맥내 유도 용량 후, SES-CD 점수의 변화는 플라세보군(n = 97, 평균 변화 = -0.7, p = 0.012)에서보다 우스테키누맙군(n = 155, 평균 변화 = -2.8)에서 더 컸다.
누공(fistula) 반응
기저선에서 배출 누공(draining fistula)을 갖는 환자들의 하위군(8.8%; n = 26)에서는, 우스테키누맙-치료된 환자의 12/15(80%)가 44주에 걸쳐 누공 반응을 달성하였으며(배출 누공의 개수에 있어서 유도 연구의 기저선으로부터 50% 이상의 감소로 정의됨), 이와 비교하여 플라세보에 노출된 환자에서는 5/11(45.5%)였다.
건강-관련 삶의 질
건강-관련 삶의 질을 염증성 장 질병 설문(IBDQ) 및 SF-36 설문에 의해 평가하였다. 주수 8에서, 우스테키누맙을 제공받은 환자는, 플라세보와 대비할 때, UNITI-1 및 UNITI-2 둘 모두에서의 IBDQ 총 점수 및 SF-36 정신적 요소 요약 점수(Mental Component Summary Score) 및 UNITI-2에서의 SF-36 신체적 요소 요약 점수(Physical Component Summary Score)에 대해 통계학적으로 유의하게 더 크고 임상적으로 의미있는 개선을 보여주었다. 이들 개선은 플라세보와 대비할 때 주수 44까지 IM-UNITI 연구에서 우스테키누맙-치료된 환자에서 대체적으로 더 우수하게 유지되었다. 건강-관련 삶의 질의 개선은 주수 92까지의 연장 기간 동안 대체로 유지되었다.
궤양성 결장염
우스테키누맙의 안전성 및 효능을 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(메이요 점수 6 내지 12; 내시경 점수 ≥ 2)을 갖는 성인 환자에서 2개의 무작위 배정, 이중-맹검, 플라세보-대조, 다시설 연구에서 평가하였다. 임상 개발 프로그램은 최대 16주까지의 치료에 의한 하나의 정맥내 유도 연구(UNIFI-I로 지칭됨), 이후의 44주간의 피하 무작위 배정 중단 유지 연구(UNIFI-M으로 지칭됨)로 이루어져, 적어도 52주간의 요법을 나타내었다.
UNIFI-I 및 UNIFI-M에 대해 제시된 효능 결과는 내시경의 중앙 검토에 기초하였다.
UNIFI-I는 961명의 환자를 포함하였다. 유도 연구에 대한 1차 종점은 주수 8에서 임상 관해에 있는 대상체의 비율이었다. 주수 0에서 대략 6 mg/㎏의 권장된 층별 용량(라벨 표 1, 섹션 4.2 참조), 130 mg의 우스테키누맙의 고정 용량, 또는 플라세보 중 어느 하나의 단회 정맥내 투여를 제공받도록 환자들을 무작위 배정하였다.
경구 코르티코스테로이드, 면역조절제, 아미노살리실레이트의 동시 용량이 허용되었으며, 환자의 90%가 이들 투약물 중 적어도 하나를 계속 제공받았다. 등록 환자는 통상적인 요법(코르티코스테로이드 또는 면역조절제) 또는 적어도 하나의 생물학적 제제(TNFα 길항제 및/또는 베돌리주맙)에 실패하였어야만 했다. 환자의 49%는 통상적인 요법에는 실패하였지만, 생물학적 제제에는 그렇지 않았다(이 중 94%는 생물학적 제제-미실시 상태였음). 환자의 51%는 생물학적 제제에 실패하였거나 이에 대해 불내약성이었다. 이들 환자의 대략 50%는 적어도 1개의 이전 항-TNFα 요법에 실패하였으며(이 중 48%는 1차 무반응자였음), 17%는 적어도 1개의 항-TNFα 요법 및 베돌리주맙에 실패하였다.
UNIFI-I에서는, 주수 8에서 플라세보와 대비하여, 우스테키누맙 치료군에서 유의하게 더 큰 비율의 환자가 임상 관해에 있었다(라벨 표 5). 빠르게는 주수 2 - 이는 가장 빠르게 스케줄링된 연구 방문임 - 에서, 그리고 이후의 매 방문 시마다, 플라세보 환자와 비교하여 더 높은 비율의 우스테키누맙 환자가 직장 출혈이 없었거나 정상적인 대변 빈도를 달성하였다. 부분 메이요 점수 및 증상 관해의 유의한 차이가 빠르게는 주수 2에서 우스테키누맙과 플라세보 사이에 관찰되었다.
선택된 종점에서 130 mg 용량군과 대비하여 층별 용량군(6 mg/㎏)에서 효능이 더 높았으며, 이에 따라 층별 용량이 권장된 정맥내 유도 용량이다.
[라벨 표 5]
UNIFI-M은 UNIFI-I에서 우스테키누맙의 단회 IV 투여에 의해 임상 반응을 달성한 523명의 환자를 평가하였다. 매 8주마다의 90 mg 우스테키누맙, 매 12주마다의 90 mg 우스테키누맙, 또는 44주 동안의 플라세보 중 어느 하나의 피하 유지 계획을 제공받도록 환자들을 무작위 배정하였다(권장된 유지 약량학적 용량에 대해서는, 주사용 STELARA 용액(바이알) 및 사전충전된 시린지 SmPC 내의 주사용 용액의 섹션 4.2를 참조한다).
주수 44에서 플라세보군과 대비하여, 우스테키누맙 치료군 둘 모두에서 유의하게 더 큰 비율의 환자가 임상 관해에 있었다(라벨 표 6 참조).
[라벨 표 6]
통상적인 요법에는 실패하였지만 생물학적 요법에는 그렇지 않은 환자에서뿐만 아니라, TNFα 길항제 요법에 대해 1차 무반응을 갖는 환자를 포함한 적어도 하나의 이전 TNFα 길항제 요법에 실패한 환자에서도, 유도 및 유지에서 임상 반응, 점막 치유 및 임상 관해에 대한 우스테키누맙의 유익한 효과가 관찰되었다. 적어도 하나의 이전 TNFα 길항제 요법 및 베돌리주맙에 실패한 환자에서 유도에서 유익한 효과가 또한 관찰되었지만, 이 하위군 내의 환자수는 유지 동안 이 군에서 유익한 효과에 대한 확정적인 결론을 도출하기에는 너무 작았다.
우스테키누맙 유도에 대한 주수 16 반응자
UNIFI-I의 주수 8에서 반응에 있지 않은 우스테키누맙-치료된 환자는 주수 8에서 90 mg SC 우스테키누맙의 투여를 제공받았다(환자의 36%). 이들 환자 중, 권장 유도 용량에 초기에 무작위 배정된 환자의 9%가 임상 관해를 달성하였으며, 58%는 주수 16에서 임상 반응을 달성하였다.
UNFI-I 연구의 주수 8에서 우스테키누맙 유도에 대해 임상 반응에 있지 않았지만 주수 16에서 반응에 있었던 환자(157명의 환자)는 UNIFI-M의 비무작위 배정된 부분에 진입하였고, 매 8주마다 유지 용량 투여를 계속 제공받았으며; 주수 44에서, 이들 환자 중에서, 대부분(62%)은 반응을 유지하고 30%는 관해를 달성하였다.
내시경적 정상화
내시경적 정상화는 0의 메이요 내시경 하위점수로서 정의되었으며, 빠르게는 UNIFI-I의 주수 8에서 관찰되었다. UNIFI-M의 주수 44에서, 그것은 매 12주마다 또는 매 8주마다 우스테키누맙으로 치료된 환자의 각각 24% 및 29%에서 달성되었으며, 이와 대비하여 플라세보군에서는 환자의 18%에서 달성되었다.
조직학적 및 조직학적-내시경적(Histo-Endoscopic) 점막 치유
조직학적 치유(5% 미만의 선와에서의 호중구 침윤, 선와 파괴 없음, 및 미란, 궤양, 또는 과립화 조직 없음으로 정의됨)를 UNIFI-I의 주수 8 및 UNIFI-M의 주수 44에서 평가하였다. 주수 8에서, 단회 정맥내 유도 용량 후, 플라세보군 내의 환자(22%)와 비교하여, 권장 용량군 내의 유의하게 큰 비율의 환자(36%)가 조직학적 치유를 달성하였다. 주수 44에서, 플라세보(33%)와 대비하여, 매 12주마다(54%) 및 매 8주마다(59%)의 우스테키누맙군 내의 조직학적 치유에 있는 유의하게 더 많은 환자에 대해 이 효과의 유지가 관찰되었다.
점막 치유 및 조직학적 치유 둘 모두를 갖는 대상체로서 정의되는 조직학적-내시경적 점막 치유의 합계 종점을 UNIFI-I의 주수 8 및 UNIFI-M의 주수 44에서 평가하였다. 권장 용량으로 우스테키누맙을 제공받은 환자는, 플라세보군(9%)과 대비하여, 우스테키누맙군(18%)에서 주수 8에서의 조직학적-내시경적 점막 치유 종점에 대한 유의한 개선을 보여주었다. 주수 44에서, 플라세보(24%)와 대비하여, 매 12주마다(39%) 및 매 8주마다(46%)의 우스테키누맙군 내의 조직학적-내시경적 점막 치유에 있는 유의하게 더 많은 환자에 대해 이 효과의 유지가 관찰되었다.
건강-관련 삶의 질
건강-관련 삶의 질을 염증성 장 질병 설문(IBDQ), SF-36 및 EuroQoL-5D(EQ-5D) 설문에 의해 평가하였다.
UNIFI-I의 주수 8에서, 우스테키누맙을 제공받은 환자는 플라세보와 대비하여 IBDQ 총 점수, EQ-5D 및 EQ-5D VAS, 및 SF-36 정신적 요소 요약 점수 및 SF-36 신체적 요소 요약 점수에 대한 유의하게 더 크고 임상적으로 의미있는 개선을 보여주었다. 이들 개선은 주수 44까지 UNIFI-M에서 우스테키누맙-치료된 환자에서 유지되었다.
우스테키누맙을 제공받은 환자는 플라세보를 제공받은 환자보다 WPAI-GH 설문에 의해 평가될 때 전체 업무 손실 및 활동 손실에 있어서의 더 큰 감소에 의해 평가되는 바와 같이 업무 생산성에 있어서 유의하게 더 많은 개선을 경험하였다.
입원 및 궤양성 결장염(UC) 관련 수술
UNIFI-I의 주수 8까지, UC 질병 관련 입원을 갖는 대상체의 비율은 플라세보군 내의 대상체(4.4%, 14/319)와 비교하여, 우스테키누맙 권장 용량군 내의 대상체(1.6%, 5/322)에 대해 유의하게 더 낮았으며, 어떠한 대상체도 권장 유도 용량으로 우스테키누맙을 제공받은 대상체에서 UC 질병 관련 수술을 받지 않은 데 비하여, 플라세보군에서는 0.6%(2/319) 대상체가 수술을 받았다.
UNIFI-M의 주수 44까지, 플라세보군 내의 대상체(5.7%, 10/175)와 비교하여, 합한 우스테키누맙군 내의 대상체(2.0%, 7/348)에서 유의하게 더 낮은 건수의 UC-관련 입원이 관찰되었다. 주수 44까지, 플라세보군 내의 대상체(1.7%, 3/175)와 비교하여, 우스테키누맙군 내의 수치상 더 낮은 수의 대상체(0.6%, 2/348)가 UC 질병 관련 수술을 받았다.
면역원성
우스테키누맙에 대한 항체는 우스테키누맙 치료 동안 발생할 수 있고, 대부분은 중화 항체이다. 항-우스테키누맙 항체의 형성은 크론병 또는 궤양성 결장염을 갖는 환자에서 우스테키누맙의 증가된 클리어런스(clearance)와 관련된다. 감소된 효능은 관찰되지 않았다. 항-우스테키누맙 항체의 존재와 주사 부위 반응의 발생 사이에는 명백한 상관관계가 없다.
소아 집단
유럽 의약품청(European Medicines Agency)은 크론병 및 궤양성 결장염의 소아 집단의 하나 이상의 하위세트에서의 우스테키누맙에 관한 연구 결과를 제출해야 할 의무를 미뤄 왔다(소아 사용에 대한 정보에 대해서는 섹션 4.2 참조).
5.2 약동학적 특성
권장된 정맥내 유도 용량에 따라, 주입 후 1시간째에 관찰된 중위 피크 혈청 우스테키누맙 농도는 크론병을 갖는 환자에서는 126.1 ㎍/mL였고, 궤양성 결장염을 갖는 환자에서는 127.0 ㎍/mL였다.
분포
건선을 갖는 환자에 대한 단회 정맥내 투여 후 말기 단계 동안의 중위 분포 부피(Vz)는 57 내지 83 mL/㎏의 범위였다.
생물변환
우스테키누맙에 대한 정확한 대사 경로는 알려져 있지 않다.
제거
건선을 갖는 환자에 대한 단회 정맥내 투여 후 중위 전신 클리어런스(CL)는 1.99 내지 2.34 mL/day/㎏의 범위였다. 우스테키누맙의 중위 반감기(t1/2)는 궤양성 결장염, 크론병, 건선 및/또는 건선성 관절염을 갖는 환자에서 대략 3주였으며, 모든 건선 및 건선성 관절염 연구에 걸쳐 15 내지 32일의 범위이다.
용량 선형성
우스테키누맙의 전신 노출(Cmax 및 AUC)은 0.09 mg/㎏ 내지 4.5 mg/㎏의 범위의 용량으로 단회 정맥내 투여 후 대략 용량-비례 방식으로 증가하였다.
특수 집단
신장 또는 간 기능 부전을 갖는 환자에서의 약동학적 데이터는 이용가능하지 않다.
노령자 환자 또는 소아 환자에서는 정맥내 우스테키누맙에 대한 특수 연구가 수행되지 않았다.
크론병 및 궤양성 결장염을 갖는 환자에서, 우스테키누맙 클리어런스의 변동성은 체중, 혈청 알부민 수준, 성별, 및 우스테키누맙에 대한 항체 상태에 의해 영향을 받았으며, 한편 체중은 분포 부피에 영향을 주는 주요 공변량이었다. 추가적으로 크론병에서, 클리어런스는 C-반응성 단백질, TNF 길항제 실패 상태 및 인종(아시아인 vs. 비-아시아인)에 의해 영향을 받았다. 이들 공변량의 영향은 각각의 PK 파라미터의 대표값(typical value) 또는 기준값의 ±20% 이내였으며, 이에 따라 용량 조정은 이들 공변량에 대해서는 보장되지 않는다. 면역조절제의 동시 사용은 우스테키누맙 체내동태(disposition)에 유의한 영향을 미치지 않았다.
CYP450 효소의 조절
CYP450 효소의 조절에 대한 IL-12 또는 IL-23의 효과를 인간 간세포를 사용한 시험관내 연구에서 평가하였으며, 이는 10 ng/mL 수준의 IL-12 및/또는 IL-23이 인간 CYP450 효소 활성을 변경시키지 않았음을 보여주었다(CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 또는 3A4; 섹션 4.5 참조).
5.3 전임상 안전성 데이터
비임상 데이터는 안전성 약리학적 평가를 포함한, 반복-용량 독성 및 발달 및 생식 독성의 연구에 기초하여 인간에 대한 특별한 위험(예를 들어, 기관 독성)을 나타내지 않는다. 사이노몰거스 원숭이에서의 발달 및 생식 독성 연구에서, 수컷 생식력 지수 또는 출생 결함 또는 발달 독성 어느 것에 대해서도 유해 효과는 관찰되지 않았다. 마우스에서 IL-12/23과 유사한 항체를 사용하였을 때, 암컷 생식력 지수에 대한 유해 효과는 관찰되지 않았다.
동물 연구에서의 용량 수준은 건선 환자에게 투여되는 것으로 의도되는 최고 등가 용량보다 최대 대략 45배 더 높았으며, 그 결과 원숭이에서의 피크 혈청 농도는 인간에서 관찰된 것보다 100배 초과하여 더 높았다.
설치류 IL-12/23 p40에 대해 교차-반응성이 없는 항체에 대한 적절한 모델의 결여로 인해, 우스테키누맙에 대한 발암성 연구는 수행되지 않았다.
6. 약제학적 입자
6.1 부형제의 목록
EDTA 다이소듐 염 2수화물
L-히스티딘
L-히스티딘 모노하이드로클로라이드 1수화물
L-메티오닌
폴리소르베이트 80
수크로스
주사용수
6.2 불상용성
상용성 연구의 부재 하에서, 이러한 의약품은 다른 의약품과 혼합되지 않아야 한다. STELARA는 단지 염화나트륨 9 mg/mL(0.9%) 용액으로만 희석되어야 한다. STELARA는 다른 의약품과 동일한 정맥내 라인으로 동시에 투여되어서는 안 된다.
6.3 보관 수명
3년.
냉동하지 않는다.
화학적 및 물리적인 개봉후 사용 안정성(in-use stability)이 15 내지 25℃에서 8시간 동안 입증되었다.
미생물학적 관점에서, 희석 방법이 미생물 오염의 위험을 배제하지 않는 한, 제품은 즉시 사용되어야 한다. 즉시 사용되지 않는다면, 개봉후 사용 저장 시간 및 조건은 사용자의 책임이다.
6.4 저장을 위한 특별 조치
냉장고(2℃ 내지 8℃)에 저장한다. 냉동하지 않는다.
광으로부터 보호하기 위하여 외부 상자에 바이알을 보관한다.
의약품의 희석 후의 저장 조건에 대해서는, 섹션 6.3을 참조한다.
6.5 용기의 성질 및 내용물
코팅된 부틸 고무 마개로 닫은 I형 유리 30 mL 바이알 내의 26 mL 용액. STELARA는 1 바이알 팩(vial pack)으로 입수가능하다.
6.6 처분 및 다른 취급을 위한 특별 조치
STELARA 바이알 내의 용액은 흔들리지 않아야 한다. 용액은 투여 전에 미립자 물질 또는 변색에 대해 시각적으로 검사되어야 한다. 용액은 투명하고, 무색 내지 담황색이다. 용액이 변색되거나 혼탁하다면, 또는 외래 미립자 물질이 존재한다면, 의약품은 사용되지 않아야 한다.
희석
주입용 용액을 위한 STELARA 농축물은 무균 기법을 사용하여 의료 전문가에 의해 희석되고 제조되어야 한다.
1. 환자 체중에 기초하여 필요한 STELARA 바이알의 용량 및 수를 계산한다(섹션 4.2, 라벨 표 1 참조). STELARA의 26 mL 바이알 각각마다 130 mg의 우스테키누맙이 담겨 있다. STELARA의 완전한 바이알만을 사용한다.
2. 250 mL 주입 백으로부터, 첨가되는 STELARA 부피와 동일한 염화나트륨 9 mg/mL(0.9%) 용액의 부피를 빼내고 폐기한다. (필요한 STELARA의 각각의 바이알에 대해 26 mL의 염화나트륨을 폐기한다: 2개의 바이알에 대해서는 52 mL를 폐기하고, 3개의 바이알에 대해서는 78 mL를 폐기하고, 4개의 바이알에 대해서는 104 mL를 폐기한다)
3. 필요한 각각의 바이알로부터 26 mL의 STELARA를 빼내고 이를 250 mL 주입 백에 첨가한다. 주입 백 내의 최종 부피는 250 mL여야 한다. 온화하게 혼합한다.
4. 투여 전에 희석된 용액을 시각적으로 검사한다. 가시적으로 불투명한 입자, 변색 또는 외래 입자가 관찰된다면, 사용하지 않는다.
5. 희석된 용액을 적어도 1시간의 기간에 걸쳐 투여한다. 일단 희석되면, 주입 백에서 희석된 지 8시간 이내에 주입이 완료되어야 한다.
6. 인라인, 멸균, 비발열성, 낮은 단백질-결합 필터(기공 크기 0.2 마이크로미터)와 함께 주입 세트만을 사용한다.
7. 각각의 바이알은 단지 1회 사용을 위한 것이며, 임의의 사용되지 않은 의약품은 현지 요건에 따라 폐기되어야 한다.
7. 시판 허가권자
Janssen-Cilag International NV
투른호우트세베크 30
2340 비어세
벨기에
8. 시판 허가 번호(들)
EU/1/08/494/005
9. 최초의 허가 날짜/허가의 갱신 날짜
최초의 허가 날짜: 2009년 1월 16일
최근 갱신 날짜: 2013년 9월 19일
10. 텍스트의 개정 날짜
이 의약품에 대한 상세한 정보는 유럽 의약품청 웹사이트(http://www.ema.europa.eu/)에서 이용가능하다.
1. 의약품명
STELARA 45 mg 주사용 용액
STELARA 90 mg 주사용 용액
사전충전 시린지 내의 STELARA 45 mg 주사용 용액
사전충전 시린지 내의 STELARA 90 mg 주사용 용액
2. 정성적 및 정량적 조성물
STELARA 45 mg 주사용 용액
각각의 바이알에는 0.5 mL 중 45 mg 우스테키누맙이 담겨 있다.
STELARA 90 mg 주사용 용액
각각의 바이알에는 1 mL 중 90 mg 우스테키누맙이 담겨 있다.
사전충전 시린지 내의 STELARA 45 mg 주사용 용액
각각의 사전충전 시린지에는 0.5 mL 중 45 mg 우스테키누맙이 담겨 있다.
사전충전 시린지 내의 STELARA 90 mg 주사용 용액
각각의 사전충전 시린지에는 1 mL 중 90 mg 우스테키누맙이 담겨 있다.
우스테키누맙은 재조합 DNA 기술을 사용하여 뮤린 골수종 세포주에서 생성된 인터류킨(IL)-12/23에 대한 완전 인간 IgG1κ 단일클론 항체이다.
부형제의 전체 목록에 대해서는, 섹션 6.1을 참조한다.
3. 약제학적 형태
STELARA 45 mg 주사용 용액
주사용 용액.
STELARA 90 mg 주사용 용액
주사용 용액.
사전충전 시린지 내의 STELARA 45 mg 주사용 용액
주사용 용액.
사전충전 시린지 내의 STELARA 90 mg 주사용 용액
주사용 용액.
이 용액은 투명 내지 약간 유백색(opalescent)이고, 무색 내지 담황색이다.
4. 임상 상세사항
4.1 치료적 적응증
판상형 건선
STELARA는 시클로스포린, 메토트렉세이트(MTX) 또는 PUVA(프소랄렌 및 자외선 A)를 포함한 다른 전신 요법에 대한 반응에 실패하였거나, 이에 대한 금기를 갖거나, 이에 대해 불내약성인 성인에서 중등도 내지 중도의 판상형 건선의 치료에 적응된다(섹션 5.1 참조).
소아 판상형 건선
STELARA는 다른 전신 요법 또는 광선요법에 의해 부적절하게 제어되거나, 이에 대해 불내약성인 12세 이상의 청소년 환자에서의 중등도 내지 중도의 판상형 건선의 치료에 적응된다(섹션 5.1 참조).
건선성 관절염(PsA)
단독으로의 또는 MTX와 병용된 STELARA는 이전의 비생물학적 질병-조절성 항-류마티스 약물(DMARD) 요법에 대한 반응이 부적절하였을 때 성인 환자에서 활동성 건선성 관절염의 치료에 적응된다(섹션 5.1 참조).
크론병
STELARA는 통상적인 요법 또는 TNFα 길항제 중 어느 하나에 의한 부적절한 반응을 가졌거나, 이에 대한 반응이 손실되었거나, 이에 대해 불내약성인 중등도 내지 중도로 활동성인 크론병을 갖거나 그러한 요법에 대해 의학적 금기를 가진 성인 환자의 치료에 대해 적응되었다.
궤양성 결장염
STELARA는 통상적인 요법 또는 생물학적 제제 중 어느 하나에 의한 부적절한 반응을 가졌거나, 이에 대한 반응이 손실되었거나, 이에 대해 불내약성인 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염을 갖거나 그러한 요법에 대해 의학적 금기를 가진 성인 환자의 치료에 대해 적응되었다(섹션 5.1 참조).
4.2 약량학적 용량 및 투여 방법
STELARA는 STELARA가 적응되는 질환의 진단 및 치료에 있어서 경험이 있는 의사들의 지침 및 감독 하에서 사용하도록 의도된다.
약량학적 용량
판상형 건선
STELARA의 권장 약량학적 용량은, 45 mg의 초기 용량이 피하 투여된 후, 이후에 4주간, 그리고 이어서 이후에 매 12주마다 45 mg 용량이 피하 투여된다.
최대 28주의 치료까지 어떠한 반응도 나타내지 않은 환자에서는 치료를 중단하는 것이 고려되어야 한다.
체중이 100 ㎏을 초과하는 환자
체중이 100 ㎏을 초과하는 환자의 경우, 초기 용량은 90 mg이 피하 투여된 후, 이후에 4주간, 그리고 이어서 이후에 매 12주마다 90 mg 용량이 피하 투여된다. 이들 환자에서는, 45 mg이 또한 효과적인 것으로 밝혀졌다. 그러나, 90 mg은 더 큰 효능을 가져왔다. (섹션 5.1, 라벨 표 4 참조)
건선성 관절염(PsA)
STELARA의 권장 약량학적 용량은, 45 mg의 초기 용량이 피하 투여된 후, 이후에 4주간, 그리고 이어서 이후에 매 12주마다 45 mg 용량이 피하 투여된다. 대안적으로, 체중이 100 ㎏을 초과하는 환자에서는 90 mg이 사용될 수 있다.
최대 28주의 치료까지 어떠한 반응도 나타내지 않은 환자에서는 치료를 중단하는 것이 고려되어야 한다.
노령자(65세 이상)
노령자 환자에 대해서는 용량 조정이 필요하지 않다(섹션 4.4 참조).
신장 및 간 손상
STELARA는 이들 환자 집단에서 연구되어 있지 않다. 용량 권장은 이루어질 수 없다.
소아 집단
12세 미만의 건선을 갖는 소아 또는 18세 미만의 건선성 관절염을 갖는 소아에서의 STELARA의 안전성 및 효능은 아직 확립되지 않았다.
소아 판상형 건선(12세 이상)
체중에 기초한 STELARA의 권장 용량이 하기에 나타나 있다(라벨 표 1 및 라벨 표 2). STELARA는 주수 0 및 주수 4, 이어서 이후에 매 12주마다 투여되어야 한다.
[라벨 표 1]
[라벨 표 2]
최대 28주의 치료까지 어떠한 반응도 나타내지 않은 환자에서는 치료를 중단하는 것이 고려되어야 한다.
크론병 및 궤양성 결장염
이 치료 계획에서, STELARA의 첫 번째 용량은 정맥내 투여된다. 정맥내 투여 계획의 약량학적 용량에 대해서는, SmPC의 주입용 용액에 대한 STELARA 130 mg 농축물의 섹션 4.2를 참조한다.
90 mg STELARA의 첫 번째 피하 투여는 정맥내 용량 후 주수 8에서 일어나야 한다. 이후에, 매 12주마다의 투여가 권장된다.
첫 번째 피하 용량 후 8주째에 적절한 반응을 나타내지 않은 환자는 이 시점에서 두 번째 피하 용량을 제공받을 수 있다(섹션 5.1 참조).
매 12주마다의 투여에 대해 반응을 손실한 환자는 매 8주마다로의 투여 빈도의 증가로부터 이익을 얻을 수 있다(섹션 5.1, 섹션 5.2 참조).
후속으로, 환자는 임상 판단에 따라 매 8주마다 또는 매 12주마다 투여될 수 있다(섹션 5.1 참조).
IV 유도 용량 후 16주째에 또는 매 8주마다의 유지 용량으로 교체한 후 16주째에 치료적 이익의 증거를 나타내지 않은 환자에서는 치료를 중단하는 것이 고려되어야 한다.
면역조절제 및/또는 코르티코스테로이드는 STELARA에 의한 치료 동안 계속될 수 있다. STELARA에 의한 치료에 반응한 환자에서, 코르티코스테로이드는 표준 치료에 따라 감소되거나 중단될 수 있다.
크론병에서, 치료가 중단되면, 매 8주마다의 피하 투여에 의한 치료의 재개는 안전하고 효과적이다.
노령자(65세 이상)
노령자 환자에 대해서는 용량 조정이 필요하지 않다(섹션 4.4 참조).
신장 및 간 손상
STELARA는 이들 환자 집단에서 연구되어 있지 않다. 용량 권장은 이루어질 수 없다.
소아 집단
18세 미만의 소아에서의 크론병 또는 궤양성 결장염의 치료에 있어서의 STELARA의 안전성 및 효능은 아직 확립되어 있지 않다. 이용가능한 데이터가 없다.
투여 방법
STELARA 45 mg 및 90 mg 바이알 또는 사전충전 시린지는 단지 피하 주사용이다. 가능하다면, 건선을 나타내는 피부의 영역은 주사 부위로서 피해야 한다.
피하 주사 기법에서의 적절한 훈련 후에, 환자 또는 그들의 보호자는 의사가 적절하다고 결정하면 STELARA를 주사할 수 있다. 그러나, 의사는 환자의 적절한 추적관찰을 보장해야 한다. 환자 또는 그들의 보호자는 첨부문서(package leaflet)에 제공된 지시에 따라 처방된 양의 STELARA를 주사하도록 지시받아야 한다. 투여에 대한 종합적인 지시사항은 첨부문서에 제공되어 있다.
취급을 위한 준비 및 특별 예방조치에 대한 추가의 지시사항에 대해서는, 섹션 6.6을 참조한다.
4.3 금기
활성 물질 또는 섹션 6.1에 열거된 부형제 중 임의의 것에 대한 과민증.
임상적으로 중요한, 활동성 감염(예를 들어, 활동성 결핵; 섹션 4.4 참조).
4.4 사용을 위한 특별 경고 및 예방조치
추적가능성
생물학적 의약품의 추적가능성을 개선하기 위하여, 투여된 제품의 상표명 및 배치 번호를 명확하게 기록하여야 한다.
감염
우스테키누맙은 감염 위험을 증가시키고 잠복 감염을 재활성화시킬 가능성을 가질 수 있다. 임상 연구에서, 심각한 세균성 감염, 진균성 감염, 및 바이러스성 감염이 STELARA를 제공받은 환자에서 관찰되었다(섹션 4.8 참조).
만성 감염을 갖거나 재발성 감염의 이력을 갖는 환자에서 STELARA의 사용을 고려할 때에는 주의를 기울여야 한다(섹션 4.3 참조).
STELARA에 의한 치료를 개시하기 전에, 환자들은 결핵 감염에 대해 평가되어야 한다. STELARA는 활동성 결핵을 갖는 환자에게 제공되어서는 안 된다(섹션 4.3 참조). 잠복 결핵 감염의 치료는 STELARA를 투여하기 전에 개시되어야 한다. 적절한 치료 과정이 확인될 수 없는 잠복 결핵 또는 활동성 결핵의 이력을 갖는 환자에서는 항-결핵 요법이 또한 STELARA의 개시 전에 고려되어야 한다. STELARA를 제공받는 환자는 치료 동안 그리고 치료 후에 활동성 결핵의 징후 및 증상에 대해 엄밀하게 모니터링되어야 한다.
환자에게는 감염이 의심되는 징후 또는 증상이 발생하는 경우 의학적 조언을 구하도록 지시해야 한다. 환자에게 심각한 감염이 발생되면, 환자는 엄밀하게 모니터링되어야 하고, STELARA는 감염이 치유될 때까지 투여되어서는 안 된다.
악성종양
우스테키누맙과 같은 면역억제제는 악성종양의 위험을 증가시킬 잠재성을 갖는다. 임상 연구에서 STELARA를 제공받은 일부 환자는 피부 악성 종양 및 비피부 악성 종양이 발생하였다(섹션 4.8 참조).
악성종양의 이력을 갖는 환자를 포함하거나 STELARA를 제공받으면서 악성종양이 발생된 환자에서 치료를 계속하는 연구는 수행되지 않았다. 따라서, 이들 환자에서 STELARA의 사용을 고려할 때에는 주의를 기울여야 한다.
모든 환자, 특히 60세 초과의 환자, 장기간의 면역억제제 요법의 의료 이력을 갖는 환자 또는 PUVA 치료의 이력을 갖는 환자는 비흑색종 피부암의 출현에 대해 모니터링되어야 한다(섹션 4.8 참조).
전신 과민 반응 및 호흡기 과민 반응
전신
시판후 상황에서, 일부 사례에서는 치료 후 수일에서 심각한 과민 반응이 보고되었다. 아나필락시스 및 혈관부종이 발생하였다. 아니필락시스성 과민 반응 또는 다른 심각한 과민 반응이 발생하면, 적절한 요법이 실시되어야 하며, STELARA의 투여는 중단되어야 한다(섹션 4.8 참조).
호흡기
알레르기성 폐포염 및 호산구성 폐렴의 사례가 우스테키누맙의 승인 후 사용 동안 보고되었다. 임상 제시는 1 내지 3회 용량 후의 기침, 호흡곤란, 및 간질성 침윤물을 포함하였다. 심각한 결과는 호흡 부전 및 장기간 입원을 포함하였다. 우스테키누맙의 중단, 및 또한, 일부 사례에서는 코르티코스테로이드의 투여 후에 개선이 보고되었다. 감염이 배제되었고 진단이 확인되면, 우스테키누맙을 중단하고 적절한 치료를 실시한다(섹션 4.8 참조).
라텍스 감도
STELARA 사전충전 시린지에서의 시린지 상의 바늘 커버는 건조 천연 고무(라텍스의 유도체)로부터 제조되는데, 이는 라텍스에 민감한 개인에서 알레르기 반응을 야기할 수 있다.
백신접종
생바이러스 백신 또는 생세균 백신(예컨대, 칼메트 및 구에린의 바실러스(Bacillus of Calmette and Guㅹrin, BCG))은 STELARA와 병행적으로 제공되어서는 안 되도록 권장된다. 생바이러스 백신 또는 생세균 백신을 최근에 제공받은 환자에서는 특정 연구가 수행되지 않았다. STELARA를 제공받은 환자에서 생백신에 의한 2차 감염 전파에 대한 어떠한 데이터도 이용가능하지 않다. 생바이러스 또는 생세균 백신접종 전에, STELARA에 의한 치료는 마지막 용량 후 적어도 15주 동안 보류되어야 하며, 백신접종 후 적어도 2주째에 재개될 수 있다. 처방자는 백신접종 후 면역억제제의 동시 사용에 대한 추가의 정보 및 지침을 위한 특정 백신에 대한 '제품 특성의 요약'을 참고해야 한다.
STELARA를 제공받은 환자는 병행적으로 불활성화 백신접종 또는 사백신접종을 제공받을 수 있다.
STELARA에 의한 장기간 치료는 폐렴구균 다당류 백신 또는 파상풍 백신에 대한 체액성 면역 반응을 억제하지 않는다(섹션 5.1 참조).
동시 면역억제 요법
건선 연구에서는, 생물학적 제제를 포함한 면역억제제, 또는 광선요법과 병용된 STELARA의 안전성 및 효능이 평가되어 있지 않다. 건선성 관절염 연구에서는, 동시 MTX 사용이 STELARA의 안전성 또는 효능에 영향을 주는 것으로 나타나지 않았다. 크론병 및 궤양성 결장염 연구에서는, 면역억제제 또는 코르티코스테로이드의 동시 사용이 STELARA의 안전성 또는 효능에 영향을 주는 것으로 나타나지 않았다. 다른 면역억제제와 STELARA의 동시 사용을 고려할 때 또는 다른 면역억제 생물학적 제제로부터 전환될 때에는 주의를 기울여야 한다(섹션 4.5 참조).
면역요법
알레르기 면역요법을 거쳤던 환자에서는 STELARA가 평가되지 않았다. STELARA가 알레르기 면역요법에 영향을 줄 수 있는지의 여부는 알려져 있지 않다.
심각한 피부 질환
건선을 갖는 환자에서는, 우스테키누맙 치료 후에 박탈성 피부염이 보고되었다(섹션 4.8 참조). 판상형 건선을 갖는 환자는, 그들의 질병의 자연스러운 과정의 일부로서, 박탈성 피부염과 임상적으로 구별 불가능할 수 있는 증상을 갖는, 홍색피부 건선이 발생될 수 있다. 환자의 건선의 모니터링의 일부로서, 의사는 홍색피부 건선 또는 박탈성 피부염의 증상에 대해 주의해야 한다. 이들 증상이 발생하는 경우, 적절한 요법이 실시되어야 한다. STELARA는 약물 반응이 의심되는 경우 중단되어야 한다.
특수 집단
노령자(65세 이상)
승인된 적응증에서의 임상 연구에서 더 젊은 환자와 대비하여, STELARA를 제공받은 65세 이상의 환자에서의 효능 또는 안전성에 있어서의 전반적인 차이는 관찰되지 않았지만, 65세 이상의 환자수는 이들이 더 젊은 환자와 상이하게 반응하는지의 여부를 결정하기에는 충분하지 않다. 일반적으로 노령자 집단에서의 감염 발병률이 더 높기 때문에, 노령자를 치료하는 데 주의를 기울여야 한다.
4.5 다른 의약품과의 상호작용 및 다른 형태의 상호작용
생백신은 STELARA와 병행적으로 제공되어서는 안 된다(섹션 4.4 참조).
인간에서는 어떠한 상호작용 연구도 수행되지 않았다. III상 연구의 집단 약동학적 분석에서는, 건선을 갖는 환자에서 가장 빈번하게 사용되는 동시 의약품(파라세타몰, 이부프로펜, 아세틸살리실산, 메트포르민, 아토르바스타틴, 레보티록신을 포함함)의 우스테키누맙의 약동학적 특성에 대한 효과를 탐구하였다. 이들 동시 투여된 의약품과의 상호작용의 징후는 없었다. 이 분석에 대한 기초는 적어도 100명의 환자(연구된 집단의 5% 초과)가 연구 기간의 적어도 90% 동안 이들 의약품으로 동시에 치료되었다는 것이었다. 우스테키누맙의 약동학적 특성은 건선성 관절염, 크론병 또는 궤양성 결장염을 갖는 환자에서는, MTX, NSAID, 6-메르캅토푸린, 아자티오프린 및 경구 코르티코스테로이드의 동시 사용에 의해, 또는 건선성 관절염 또는 크론병을 갖는 환자에서는, 항-TNFα제에 대한 사전 노출에 의해, 또는 궤양성 결장염을 갖는 환자에서는 생물학적 제제(즉, 항-TNFα제 및/또는 베돌리주맙)에 대한 사전 노출에 의해 영향을 받지 않았다.
시험관내 연구의 결과는 동시 CYP450 기질을 제공받고 있는 환자에서의 용량 조정에 대한 필요성을 시사하지 않는다(섹션 5.2 참조).
건선 연구에서는, 생물학적 제제를 포함한 면역억제제, 또는 광선요법과 병용된 STELARA의 안전성 및 효능이 평가되어 있지 않다. 건선성 관절염 연구에서는, 동시 MTX 사용이 STELARA의 안전성 또는 효능에 영향을 주는 것으로 나타나지 않았다. 크론병 및 궤양성 결장염 연구에서는, 면역억제제 또는 코르티코스테로이드의 동시 사용이 STELARA의 안전성 또는 효능에 영향을 주는 것으로 나타나지 않았다. (섹션 4.4 참조).
4.6 생식력, 임신 및 수유
가임 여성
가임 여성은 치료 동안 그리고 치료 후 적어도 15주 동안 효과적인 피임 방법을 사용해야 한다.
임신
임신 여성에서의 우스테키누맙의 사용으로부터 획득된 데이터는 충분하지 않다. 동물 연구는 임신, 배아/태아 발생, 분만 또는 생후 발달에 관하여 직접 또는 간접적인 해로운 효과를 나타내지 않는다(섹션 5.3 참조). 예방적 조치로서, 임신 시에는 STELARA의 사용을 피하는 것이 바람직하다.
모유 수유
우스테키누맙이 인간 모유 내로 배설되는지의 여부는 알려져 있지 않다. 동물 연구는 모유 내로의 저수준의 우스테키누맙의 배설을 보여주었다. 우스테키누맙이 섭취 후 전신적으로 흡수되는지는 알려져 있지 않다. 수유 영아에서의 우스테키누맙으로부터의 유해 반응에 대한 잠재성 때문에, 치료 동안 그리고 치료 후 최대 15주까지 모유 수유를 중단할지 또는 STELARA에 의한 요법을 중단할지의 여부의 결정이 아이에 대한 모유 수유의 이익 및 여성에 대한 STELARA 요법의 이익을 고려하여 이루어져야 한다.
생식력
인간 생식력에 대한 우스테키누맙의 효과는 평가되지 않았다(섹션 5.3 참조).
4.7 기계를 구동하고 사용하는 능력에 대한 효과
STELARA는 기계를 구동하고 사용하는 능력에 대해 전혀 영향을 미치지 않거나 무시할 만한 정도의 영향을 미친다.
4.8 바람직하지 않은 효과
안전성 프로파일의 요약
우스테키누맙에 의한 성인 건선, 건선성 관절염, 크론병 및 궤양성 결장염 임상 연구의 대조 기간에서의 가장 일반적인 유해 반응(5% 초과)은 비인두염 및 두통이었다. 대부분은 경미한 것으로 간주되었으며, 연구 치료의 중단이 반드시 필요한 것은 아니었다. STELARA에 대해 보고된 가장 심각한 유해 반응은 아나필락스를 포함한 심각한 과민 반응이다(섹션 4.4 참조). 전체 안전성 프로파일은 건선, 건선성 관절염, 크론병 및 궤양성 결장염을 갖는 환자에 대해 유사하였다.
표로 작성된 유해 반응의 목록
하기에 기재된 안전성 데이터는 성인에서의 6,709명의 환자(건선 및/또는 건선성 관절염을 갖는 4,135명의 환자, 크론병을 갖는 1,749명의 환자, 및 궤양성 결장염을 갖는 825명의 환자)에서 14개의 2상 및 3상 연구에서의 우스테키누맙에 대한 노출을 반영한다. 이는 적어도 6개월 또는 1년 동안의 임상 연구의 대조 기간 및 비대조 기간에서의 STELARA에 대한 노출(건선, 건선성 관절염, 크론병 또는 궤양성 결장염을 갖는 각각 4,577명 및 3,253명의 환자) 및 적어도 4년 또는 5년 동안의 노출(건선을 갖는 각각 1,482명 및 838명의 환자)을 포함한다.
표 3은 성인 건선, 건선성 관절염, 크론병 및 궤양성 결장염 임상 연구로부터의 유해 반응뿐만 아니라 시판후 경험으로부터 보고된 유해 반응의 목록을 제공한다. 유해 반응은, 하기 규약을 사용하여, 기관계 분류(System Organ Class) 및 빈도에 의거하여 분류된다: 매우 흔함(≥ 1/10), 흔함(≥ 1/100 내지 < 1/10), 흔하지 않음(≥ 1/1,000 내지 < 1/100), 드뭄(≥ 1/10,000 내지 < 1/1,000), 매우 드뭄(< 1/10,000), 알려져 있지 않음(이용가능한 데이터로부터 추정될 수 없음). 각각의 빈도 그룹 내에서는, 심각성이 감소하는 순서대로 유해 반응이 제시된다.
[라벨 표 3]
선택된 유해 반응의 설명
감염
건선, 건선성 관절염, 크론병 및 궤양성 결장염을 갖는 환자의 플라세보-대조 연구에서, 감염률 또는 심각한 감염의 감염률은 우스테키누맙-치료된 환자와 플라세보로 치료된 환자간에 유사하였다. 이들 임상 연구의 플라세보-대조 기간에서는, 감염률이 우스테키누맙-치료된 환자에서는 추적관찰 기간 동안 환자-년수당 1.36이었고, 플라세보-치료된 환자에서는 1.34였다. 심각한 감염이 우스테키누맙-치료된 환자에서는 추적관찰 기간 동안 환자-년수당 0.03의 감염률(30건의 심각한 감염이 추적관찰 기간 동안 930명의 환자-년수에서 발생하였음)로, 그리고 플라세보-치료된 환자에서 0.03의 감염률(15건의 심각한 감염이 추적관찰 기간 동안 434명의 환자-년수에서 발생하였음)로 발생하였다(섹션 4.4 참조).
6,709명의 환자에서 노출 기간 동안 11,581명의 환자-년수를 나타내는, 건선, 건선성 관절염, 크론병 및 궤양성 결장염 임상 연구의 대조 기간 및 비대조 기간에서, 중위 추적관찰은 1.0년이었는데; 건선성 질병 연구의 경우에는 1.1년이었고, 크론병 연구의 경우에는 0.6년이었고, 궤양성 결장염 연구의 경우에는 1.0년이었다. 감염률은 우스테키누맙-치료된 환자에서 추적관찰 기간 동안 환자-년수당 0.91이었고, 심각한 감염의 감염률은 우스테키누맙-치료된 환자에서 추적관찰 기간 동안 환자-년수당 0.02였으며(199건의 심각한 감염이 추적관찰 기간 동안 11,581명의 환자-년수에서 발생하였음), 보고된 심각한 감염은 폐렴, 항문 농양, 연조직염, 게실염, 위장염 및 바이러스성 감염을 포함하였다.
임상 연구에서, 아이소니아지드로 병행 치료되었던 잠복 결핵을 갖는 환자는 결핵을 발현시키지 않았다.
악성종양
건선, 건선성 관절염, 크론병 및 궤양성 결장염 임상 연구의 플라세보-대조 기간에서, 비흑색종 피부암을 제외한 악성종양의 발병률은 우스테키누맙-치료된 환자의 경우에는 추적관찰 기간 동안 100명의 환자-년수당 0.11(1명의 환자가 추적관찰 기간 동안 929명의 환자-년수에서 발생하였음)이었고, 이와 비교하여 플라세보-치료된 환자의 경우에는 0.23(1명의 환자가 추적관찰 기간 동안 434명의 환자-년수에서 발생하였음)이었다. 비흑색종 피부암의 발병률은 우스테키누맙-치료된 환자의 경우에는 추적관찰 기간 동안 100명의 환자-년수당 0.43(4명의 환자가 추적관찰 기간 동안 929명의 환자-년수에서 발생하였음)이었고, 이와 비교하여 플라세보-치료된 환자의 경우에는 0.46(2명의 환자가 추적관찰 기간 동안 433명의 환자-년수에서 발생하였음)이었다.
6,709명의 환자에서 노출 기간 동안 11,561명의 환자-년수를 나타내는, 건선, 건선성 관절염, 크론병 및 궤양성 결장염 임상 연구의 대조 기간 및 비대조 기간에서, 중위 추적관찰은 1.0년이었는데; 건선성 질병 연구의 경우에는 1.1년이었고, 크론병 연구의 경우에는 0.6년이었고, 궤양성 결장염 연구의 경우에는 1.0년이었다. 비흑색종 피부암을 제외한 악성종양은 추적관찰 기간 동안 11,561명의 환자-년수 중 62명의 환자에서 보고되었다(우스테키누맙-치료된 환자의 경우에는 추적관찰 기간 동안 100명의 환자-년수당 0.54의 발병률). 우스테키누맙-치료된 환자에서 보고된 악성종양의 발병률은 일반적인 집단에 예상되는 발병률(표준화된 발병률 = 0.93[95% 신뢰 간격: 0.71, 1.20], 연령, 성별 및 인종에 대해 조정됨)과 비견되었다. 비흑색종 피부암 이외의 가장 빈번하게 관찰되는 악성종양은 전립선암, 결직장암, 흑색종 및 유방암이었다. 비흑색종 피부암의 발병률은 우스테키누맙-치료된 환자의 경우 추적관찰 기간 동안 100명의 환자-년수당 0.49(56명의 환자가 추적관찰 기간 동안 11,545명의 환자-년수에서 발생하였음)였다. 기저 세포 대 편평 세포 피부암을 갖는 환자비(3:1)는 일반적인 집단에서 예상되는 비와 비견되었다(섹션 4.4 참조).
과민 반응
우스테키누맙의 건선 및 건선성 관절염 임상 연구의 대조 기간 동안, 발진 및 두드러기가 각각 환자의 1% 미만에서 관찰되었다(섹션 4.4 참조).
소아 집단
판상형 건선을 갖는 12세 이상의 소아 환자에서의 바람직하지 않은 효과
우스테키누맙의 안전성은 최대 60주 동안 12 내지 17세의 110명의 환자의 3상 연구에서 연구되었다. 이 연구에서, 보고된 유해 사건은 판상형 건선을 갖는 성인에서 이전 연구에서 관찰된 것과 유사하였다.
의심되는 유해 반응의 보고
의약품의 허가 후 의심되는 유해 반응의 보고는 중요하다. 이는 의약품의 효과/위험 균형의 지속적인 모니터링을 가능하게 한다. 의료 전문가는 Appendix V에 열거된 국가 보고 시스템을 통해 임의의 의심되는 유해 반응을 보고하도록 요청받는다.
4.9 과다용량
최대 6 mg/㎏의 단회 용량이 용량-제한 독성 없이 임상 연구에서 정맥내 투여되었다. 과다용량의 경우, 환자는 유해 반응의 임의의 징후 또는 증상에 대해 모니터링되고, 적절한 증상 치료가 즉시 실시될 것이 권장된다.
5. 약리학적 특성
5.1 약력학적 특성
약물요법군: 면역억제제, 인터류킨 억제제, ATC 코드: L04AC05.
작용 기전
우스테키누맙은 인간 사이토카인 인터류킨(IL)-12 및 IL-23의 공유된 p40 단백질 하위단위에 특이적으로 결합하는 완전 인간 IgG1κ 단일클론 항체이다. 우스테키누맙은 p40이 면역 세포의 표면 상에 발현되는 IL-12R1 수용체 단백질에 결합하는 것을 방지함으로써 인간 IL-12 및 IL-23의 생물활성을 억제한다. 우스테키누맙은 IL-12R1 세포 표면 수용체에 이미 결합된 IL-12 또는 IL-23에는 결합할 수 없다. 따라서, 우스테키누맙은 IL-12 및/또는 IL-23 수용체에 의한 세포의 보체- 또는 항체-매개 세포독성에는 기여할 가능성이 없다. IL-12 및 IL-23은 대식세포 및 수지상 세포와 같은 활성화된 항원 제시 세포에 의해 분비되는 이종이량체성 사이토카인이며, 두 사이토카인 모두는 면역기능에 참여하는데; IL-12는 자연 살해(NK) 세포를 자극하고, T 헬퍼 1(Th1) 표현형으로의 CD4+ T 세포의 분화를 유도하고, IL-23은 T 헬퍼 17(Th17) 경로를 유도한다. 그러나, IL-12 및 IL-23의 비정상적인 조절은 건선, 건선성 관절염, 크론병 및 궤양성 결장염과 같은 면역 매개 질병과 관련되어 있다.
IL-12와 IL-23의 공유된 p40 하위단위에 결합함으로써, 우스테키누맙은 건선, 건선성 관절염, 크론병 및 궤양성 결장염에서, 이들 질병의 병리의 중심에 있는 Th1 및 Th17 사이토카인 경로의 차단을 통해 그의 임상 효과를 발휘할 수 있다.
크론병 및 궤양성 결장염을 갖는 환자에서, 우스테키누맙에 의한 치료는 유도 단계 동안 C-반응성 단백질(CRP) 및 대변 칼프로텍틴을 포함한 염증 마커의 감소를 가져왔으며, 이어서, 이는 유지 단계 전체에 걸쳐 유지되었다.
면역화
건선 연구 2(PHOENIX 2)의 장기간 연장 동안, 적어도 3.5년 동안 STELARA로 치료된 성인 환자는 비전신적으로 치료된 건선 대조군으로서의 폐렴구균 다당류 및 파상풍 백신 둘 모두와 유사한 항체 반응을 가졌다. 유사한 비율의 성인 환자가 방어 수준의 항-폐렴구균 항체 및 항-파상풍 항체를 발현하였으며, 항체 역가는 STELARA-치료된 환자 및 대조군 환자 중에서 유사하였다.
임상 효능
판상형 건선(성인)
중등도 내지 중도의 판상형 건선을 갖고 광선요법 또는 전신 요법에 대한 후보인 환자에서의 2개의 무작위 배정, 이중-맹검, 플라세보-대조 연구에서 1,996명의 환자에서 우스테키누맙의 안전성 및 효능을 평가하였다. 게다가, 무작위 배정, 맹검 평가자, 활성약-대조 연구(randomised, blinded assessor, active-controlled study)는 시클로스포린, MTX, 또는 PUVA에 대해 부적절한 반응을 가졌었거나, 이에 대해 불내약성이었거나, 이에 대해 금기를 가졌던 중등도 내지 중도의 판상형 건선을 갖는 환자에서 우스테키누맙과 에타너셉트를 비교하였다.
건선 연구 1(PHOENIX 1)은 766명의 환자를 평가하였다. 이들 환자의 53%는 다른 전신 요법에 대해 무반응성었거나, 이에 대해 불내약성이었거나, 또는 이에 대해 금기를 가졌다. 우스테키누맙에 무작위 배정된 환자는 주수 0 및 주수 4에서 45 mg 또는 90 mg 용량을 제공받은 후, 매 12주마다 동일한 용량을 제공받았다. 주수 0 및 주수 4에서 플라세보를 제공받도록 무작위 배정된 환자는 주수 12 및 주수 16에서 우스테키누맙(45 mg 또는 90 mg 중 어느 하나)을 제공받도록 크로스 오버한 후 매 12주마다 투여하였다. 주수 28 및 주수 40 둘 모두에서 건선 면적 및 중증도 지수(Psoriasis Area and Severity Index) 75 반응(기저선과 대비하여 적어도 75%의 PASI 개선)을 달성한 우스테키누맙에 원래 무작위 배정된 환자를 매 12주마다 우스테키누맙을 제공받도록 또는 플라세보(즉, 요법의 중단)에 재무작위 배정하였다. 주수 40에서 플라세보에 재무작위 배정된 환자는, 그들이 주수 40에서 획득된 그들의 PASI 개선의 적어도 50% 손실을 겪었을 때, 그들의 원래의 투여 계획에서 우스테키누맙을 재개시하였다. 모든 환자를 연구 치료제의 최초 투여 후 최대 76주 동안 추적하였다.
건선 연구 2(PHOENIX 2)는 1,230명의 환자를 평가하였다. 이들 환자의 61%는 다른 전신 요법에 대해 무반응성었거나, 이에 대해 불내약성이었거나, 또는 이에 대해 금기를 가졌다. 우스테키누맙에 무작위 배정된 환자는 주수 0 및 주수 4에서 45 mg 또는 90 mg 용량을 제공받은 후, 16주째에 추가 용량을 제공받았다. 주수 0 및 주수 4에서 플라세보를 제공받도록 무작위 배정된 환자는 주수 12 및 주수 16에서 우스테키누맙(45 mg 또는 90 mg 중 어느 하나)을 제공받도록 크로스 오버하였다. 모든 환자를 연구 치료제의 최초 투여 후 최대 52주 동안 추적하였다.
건선 연구 3(ACCEPT)은 다른 전신 요법에 대해 부적절하게 반응하였거나, 이에 대해 불내약성이었거나, 이에 대해 금기를 가졌던 중등도 내지 중도의 건선을 갖는 903명의 환자를 평가하고, 에타너셉트와 대비하여 우스테키누맙의 효능을 비교하고, 우스테키누맙 및 에타너셉트의 안전성을 평가하였다. 이 연구의 12주 활성약-대조 부분 동안, 에타너셉트(주 2회 50 mg), 주수 0 및 주수 4에서 우스테키누맙 45 mg, 또는 주수 0 및 주수 4에서 우스테키누맙 90 mg을 제공받도록 환자를 무작위화하였다.
기저선 질병 특성은 건선 연구 1 및 건선 연구 2에서 모든 치료군에 걸쳐 대체로 일관되었는데, 중위 기저선 PASI 점수는 17 내지 18이었고, 중위 기저선 신체 표면적(Body Surface Area, BSA)은 20 이상이었고, 중위 피부과적 삶의 질 지수(Dermatology Life Quality Index, DLQI) 범위는 10 내지 12였다. 대상체의 대략 1/3(건선 연구 1) 및 1/4(건선 연구 2)은 건선성 관절염(PsA)을 가졌다. 유사한 질병 중증도가 또한 건선 연구 3에서 관찰되었다.
이들 연구에서의 1차 종점은 주수 12에서의 기저선으로부터 PASI 75 반응을 달성한 환자의 비율이었다(라벨 표 4 및 라벨 표 5 참조).
[라벨 표 4]
[라벨 표 5]
건선 연구 1에서, PASI 75의 유지는 치료 중단과 비교하여 연속적인 치료에 대해 유의하게 월등하였다(p < 0.001). 유사한 결과가 우스테키누맙의 각각의 용량에 대해 관찰되었다. 1년째(주수 52)에, 유지 치료에 재무작위 배정된 환자의 89%가 PASI 75 반응자였으며, 이와 비교하여 플라세보(치료 중단)에 재무작위 배정된 환자는 63%가 그러하였다(p < 0.001). 18개월째(주수 76)에, 유지 치료에 재무작위 배정된 환자의 84%가 PASI 75 반응자였으며, 이와 비교하여 플라세보(치료 중단)에 재무작위 배정된 환자는 19%가 그러하였다. 3년째(주수 148)에, 유지 치료에 재무작위 배정된 환자의 82%는 PASI 75 반응자였다. 5년째(주수 244)에, 유지 치료에 재무작위 배정된 환자의 80%는 PASI 75 반응자였다.
플라세보에 재무작위 배정되고, PASI 개선의 50% 이상의 손실 후에 원래의 우스테키누맙 치료 계획을 재개시한 환자에서는, 85%가 요법을 재개시한 후 12주 이내에 PASI 75 반응을 재획득하였다.
건선 연구 1에서는, 주수 2 및 주수 12에서, 플라세보와 비교하여 각각의 우스테키누맙 치료군에서 DLQI에 있어서 기저선으로부터의 유의하게 더 큰 개선이 입증되었다. 이러한 개선은 주수 28까지 지속되었다. 유사하게, 건선 연구 2에서는 주수 4 및 주수 12에서 유의한 개선이 관찰되었으며, 이것은 주수 24까지 지속되었다. 건선 연구 1에서는, 손발톱 건선(손발톱 건선 중증도 지수), SF-36의 신체적 및 정신적 요소 요약 점수, 및 가려움 시각 상사 척도(VAS)의 개선이 또한 플라세보와 비교하여 각각의 우스테키누맙 치료군에서 유의하였다. 건선 연구 2에서는, 병원 불안-우울증 척도(Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) 및 업무 제약 설문(Work Limitations Questionnaire, WLQ)이 또한 플라세보와 비교하여 각각의 우스테키누맙 치료군에서 상당히 개선되었다.
건선성 관절염(PsA) (성인)
우스테키누맙은 활동성 PsA를 갖는 성인 환자에서 징후 및 증상을 개선하고, 신체적 기능 및 건강-관련 삶의 질을 개선하고, 말초 관절 손상의 진행 속도를 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
비-스테로이드성 항염증(NSAID) 또는 질병 조절 항류마티스(DMARD) 요법에도 불구하고, 활동성 PsA(5개 이상의 종창된 관절 및 5개 이상의 압통 관절)를 갖는 환자에서의 2개의 무작위 배정, 이중-맹검, 플라세보-대조 연구에서 927명의 환자에서 우스테키누맙의 안전성 및 효능을 평가하였다. 이들 연구에서의 환자는 적어도 6개월 동안 PsA의 진단을 가졌다. PsA의 각각의 아형을 갖는 환자가 등록되었는데, 이에는 류마티스성 결절(39%), 말초 관절염을 동반하는 척추염(28%), 비대칭성 말초 관절염(21%), 원위 지절간 침범(12%) 및 단절성 관절염(0.5%)의 증거가 없는 다수관절형 관절염이 포함되었다. 두 연구 모두에서 환자의 70% 및 40%를 초과하여 기저선에서 각각 부착부염 및 지염을 가졌다. 주수 0 및 주수 4에서 우스테키누맙 45 mg, 90 mg, 또는 플라세보에 의한 치료를 피하로 제공받은 후, 매 12주마다(q12w) 투여를 제공받도록 환자를 무작위 배정하였다. 환자의 대략 50%가 안정한 용량의 MTX(≤ 25 mg/주)를 계속 진행하였다.
PsA 연구 1(PSUMMIT I) 및 PsA 연구 2(PSUMMIT II)에서는, 환자의 각각 80% 및 86%가 DMARD로 이전에 치료되었다. 연구 1에서는, 항-종양 괴사 인자(TNF)α제를 사용한 이전 치료는 허용되지 않았다. 연구 2에서는, 대부분의 환자(58%, n = 180)가 하나 이상의 항-TNFα제(들)로 이전에 치료되었는데, 이들의 70%를 초과하는 환자가 임의의 시점에서 효능 또는 불내약성 결여로 인해 그들의 항-TNFα 치료를 중단하였다.
징후 및 증상
우스테키누맙에 의한 치료는 주수 24에서 플라세보와 대비하여 질병 활동성의 측정기준들에서 유의한 개선을 가져왔다. 1차 종점은 주수 24에서 미국 류마티스 학회(American College of Rheumatology, ACR) 20 반응을 달성한 환자의 백분율이었다. 주요 효능 결과가 하기 라벨 표 6에 나타나 있다.
[라벨 표 6]
ACR 20, 50 및 70 반응은 주수 52(PsA 연구 1 및 PsA 연구 2) 및 주수 100(PsA 연구 1)까지 계속 개선되거나 유지되었다. PsA 연구 1에서는, 주수 100에서의 ACR 20 반응이 45 mg 및 90 mg에 대해 각각 57% 및 64%만큼 달성되었다. PsA 연구 2에서는, 주수 52에서의 ACR 20 반응이 45 mg 및 90 mg에 대해 각각 47% 및 48%만큼 달성되었다.
변형된 PsA 반응 기준(PsA response criteria, PsARC) 반응을 달성하는 환자의 비율이 또한 주수 24에서의 플라세보와 대비하여 우스테키누맙군에서 유의하게 더 컸다. PsARC 반응은 주수 52 및 주수 100까지 유지되었다. 주수 24에서 플라세보와 비교하여, 1차 제시로서 말초 관절염을 동반하는 척수염을 가진 우스테키누맙으로 치료된 환자의 더 높은 비율이 배쓰 강직성 척추염 질병 활동성 지수(Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) 점수에 있어서 50 및 70% 개선을 입증하였다.
우스테키누맙 치료군에서 관찰된 반응은 동시 MTX를 제공받은 환자 및 그것을 제공받지 않은 환자에서 유사하였으며, 주수 52 및 주수 100까지 유지되었다. 우스테키누맙을 제공받은 항-TNFα제로 이전에 치료된 환자는 플라세보를 제공받은 환자보다 주수 24에서 더 큰 반응을 달성하였으며(45 mg 및 90 mg에 대해 주수 24에서의 ACR 20 반응은 각각 37% 및 34%였으며, 이와 비교하여 플라세보는 15%임; p < 0.05), 반응은 주수 52까지 유지되었다.
기저선에서 부착부염 및/또는 지염을 갖는 환자의 경우, PsA 연구 1에서, 부착부염 및 지염 점수의 유의한 개선이 주수 24에서 플라세보와 비교하여 우스테키누맙군에서 관찰되었다. PsA 연구 2에서, 부착부염 점수의 유의한 개선 및 지염 점수에서의 수치적 개선(통계학적으로 유의하지 않음)이 주수 24에서 플라세보와 비교하여 우스테키누맙 90 mg 군에서 관찰되었다. 부착부염 점수 및 지염 점수의 개선은 주수 52 및 주수 100까지 유지되었다.
방사선학적 반응
손 및 발 둘 모두에서의 구조적 손상은, 기저선과 대비하여, 손 원위 지절간 관절의 추가에 의해 PsA를 변형시킨, 총 반 데르 헤이즈드-샤프(van der Heijde-Sharp) 점수(vdH-S 점수)의 변화로서 표현하였다. PsA 연구 1 및 PsA 연구 2 둘 모두에서의 927명의 대상체로부터의 데이터를 합한 사전명시된 통합 분석을 수행하였다. 우스테키누맙은 총 변형된 vdH-S 점수에 있어서 기저선으로부터 주수 24까지의 변화에 의해 측정된 바와 같이, 플라세보와 대비하여 구조적 손상의 진행 속도의 통계학적으로 유의한 감소를 입증하였다(평균 ± SD 점수가 플라세보군에서 0.97 ± 3.85인 것과 비교하여, 우스테키누맙 45 mg 군(p < 0.05) 및 90 mg 군(p < 0.001)에서는 각각 0.40 ± 2.11 및 0.39 ± 2.40이었다). 이러한 효과는 PsA 연구 1에 의해 결정되었다. 이 효과는 동시 MTX 사용과는 무관하게 보여지는 것으로 간주되며, 주수 52(통합 분석) 및 주수 100(PsA 연구 1)까지 유지되었다.
신체적 기능 및 건강-관련 삶의 질
우스테키누맙-치료된 환자는 주수 24에서 건강 평가 설문의 불능 지수(Disability Index of the Health Assessment Questionnaire, HAQ-DI)에 의해 평가된 바와 같이 신체적 기능의 유의한 개선을 보여주었다. 기저선으로부터 HAQ-DI 점수의 임상적으로 의미있는 0.3 이상의 개선을 달성하는 환자의 비율이 또한 플라세보와 비교할 때 우스테키누맙군에서 유의하게 더 컸다. 기저선으로부터의 HAQ-DI 점수의 개선이 주수 52 및 주수 100까지 유지되었다.
주수 24에서 플라세보와 비교하여 우스테키누맙군에서의 DLQI 점수의 유의한 개선이 있었으며, 이는 주수 52 및 주수 100까지 유지되었다. PsA 연구 2에서는, 주수 24에서 플라세보와 비교하여 우스테키누맙군에서 만성 질병 요법의 기능적 평가-피로(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-F) 점수의 유의한 개선이 있었다. 피로의 임상적으로 유의한 개선(FACIT-F에서 4점)을 달성하는 환자의 비율이 또한 플라세보와 비교할 때 우스테키누맙군에서 유의하게 더 컸다. FACIT 점수의 개선은 주수 52까지 유지되었다.
소아 집단
유럽 의약품청은 중등도 내지 중도의 판상형 건선 및 소아성 특발성 관절염의 6 내지 11세의 소아 집단의 하나 이상의 하위세트에서의 우스테키누맙에 관한 연구 결과를 제출해야 할 의무를 미뤄 왔다(소아 사용에 대한 정보에 대해서는 섹션 4.2 참조).
소아 판상형 건선
우스테키누맙은 판상형 건선을 갖는 12세 이상의 소아 환자에서 징후 및 증상, 및 건강-관련 삶의 질을 개선하는 것으로 밝혀졌다.
다시설, 3상, 무작위 배정, 이중-맹검, 플라세보-대조 연구(CADMUS)에서 중등도 내지 중도의 판상형 건선을 갖는 12 내지 17세의 110명의 소아 환자에서 우스테키누맙의 효능을 연구하였다. 주수 0 및 주수 4에서 피하 주사에 의해, 이후에 매 12주마다(q12w)의 투여에 의해, 플라세보(n = 37), 또는 우스테키누맙의 권장 용량(섹션 4.2 참조; n = 36) 또는 우스테키누맙의 권장 용량의 절반 용량(n = 37)을 제공하도록 환자를 무작위 배정하였다. 주수 12에서, 플라세보 치료된 환자는 우스테키누맙을 제공받도록 크로스 오버하였다.
전신 요법 또는 광선요법에 대한 후보인, PASI가 12 이상이고, PGA가 3 이상이고, BSA 침범이 적어도 10%인 환자가 본 연구에 적격하였다. 환자의 대략 60%는 이전에 통상적인 전신 요법 또는 광선요법에 대한 노출을 가졌다. 환자의 대략 11%는 이전에 생물학적 제제에 대한 노출을 가졌다.
1차 종점은 주수 12에서 제거됨(0) 또는 최소한(1)의 PGA 점수를 달성하는 환자의 비율이었다. 2차 종점은 주수 12에서의 PASI 75, PASI 90, 소아의 피부과적 삶의 질 지수(Children's Dermatology Life Quality Index, CDLQI)의 기저선으로부터의 변화, PedsQL(Paediatric Quality of Life Inventory, 소아 삶의 질 목록)의 총 척도 점수의 기저선으로부터의 변화를 포함하였다. 주수 12에서, 우스테키누맙으로 치료된 대상체는 플라세보와 비교하여 그들의 건선 및 건강-관련 삶의 질에 있어서 유의하게 더 큰 개선을 보여주었다(표 7).
모든 환자를 연구 작용제의 최초 투여 후 최대 52주 동안 효능에 대해 추적하였다 제거됨(0) 또는 최소한(1)의 PGA 점수를 갖는 환자의 비율 및 PASI 75를 달성하는 비율은 주수 4에서의 최초의 기저선후 방문에서 우스테키누맙 치료군과 플라세보 사이에 구분을 보여주었으며, 이는 주수 12까지는 최대치에 도달하였다. PGA, PASI, CDLQI 및 PedsQL의 개선은 주수 52까지 유지되었다(라벨 표 7).
[라벨 표 7]
주수 12까지 플라세보-대조 기간 동안, 권장 용량군 및 권장 용량의 절반 용량군 둘 모두의 효능은 1차 종점에서 대체로 비견되었지만(각각 69.4% 및 67.6%), 더 높은 수준의 효능 기준에 대한 용량 반응의 증거가 있었다(예를 들어, 제거됨(0)의 PGA, PASI 90). 주수 12를 넘어서는, 권장 용량의 절반 용량군과 비교하여 권장 용량군에서 효능이 대체로 더 높고 더 우수하게 지속되었는데, 이때 권장 용량의 절반 용량군에서는 매 12주마다의 투여 간격의 종료 무렵에 효능의 약간의 손실이 더 빈번하게 관찰되었다. 권장 용량의 안전성 프로파일과 권장 용량의 절반 용량의 안전성 프로파일은 유사하였다.
크론병
우스테키누맙의 안전성 및 효능을 중등도 내지 중도로 활동성인 크론병(크론병 활동성 지수[CDAI] 점수 ≥ 220 및 ≤ 450)을 갖는 성인 환자에서 3개의 무작위 배정, 이중-맹검, 플라세보-대조, 다시설 연구에서 평가하였다. 임상 개발 프로그램은 2개의 8주간의 정맥내 유도 연구(UNITI-1 및 UNITI-2), 이후의 44주간의 피하 무작위 배정 중단 유지 연구(IM-UNITI)로 이루어져, 52 주간의 요법을 나타내었다.
유도 연구는 1409명(UNITI-1, n = 769; UNITI-2, n = 640)의 환자를 포함하였다. 두 유도 연구 모두에 대한 1차 종점은 주수 6에서 임상 반응(100점 이상의 CDAI 점수의 감소로서 정의됨)에 있는 대상체의 비율이었다. 두 연구 모두에 대해 주수 8까지 효능 데이터를 수집하고 분석하였다. 경구 코르티코스테로이드, 면역조절제, 아미노살리실레이트 및 항생제의 동시 용량이 허용되었으며, 환자의 75%가 이들 투약물 중 적어도 하나를 계속 제공받았다. 두 연구 모두에서는, 주수 0에서 대략 6 mg/㎏의 권장된 층별 용량(SmPC의 주입용 용액을 위한 STELARA 130 mg 농축물의 섹션 4.2 참조), 130 mg의 우스테키누맙의 고정 용량, 또는 플라세보 중 어느 하나의 단회 정맥내 투여를 제공받도록 환자들을 무작위 배정하였다.
UNITI-1에서의 환자는 이전 항-TNFα 요법에 대해 실패하였거나 이에 대해 불내약성이었다. 환자의 대략 48%는 1개의 이전 항-TNFα 요법에 대해 실패하였고, 52%는 2개 또는 3개의 이전 항-TNFα 요법에 대해 실패하였다. 이 연구에서, 환자의 29.1%는 부적절한 초기 반응을 가졌고(1차 무반응자), 69.4%는 반응하였지만 반응이 손실되었으며(2차 무반응자), 36.4%는 항-TNFα 요법에 대해 불내약성이었다.
UNITI-2에서의 환자는 코르티코스테로이드 또는 면역조절제를 포함한 적어도 하나의 통상적인 요법에 실패하였으며, 항-TNF-α 미실시 상태이었거나(68.6%), 항-TNFα 요법을 이전에 제공받았지만 이에 대해 실패하였다(31.4%).
UNITI-1 및 UNITI-2 둘 모두에서, 유의하게 더 큰 비율의 환자가 플라세보와 대비하여, 우스테키누맙 치료군에서 임상 반응 및 임상 관해에 있었다(라벨 표 8). 임상 반응 및 임상 관해는 우스테키누맙-치료된 환자에서 빠르게는 주수 3에서 유의하였으며, 주수 8까지 계속 개선되었다. 이들 유도 연구에서는, 130 mg 용량군과 대비하여 층별 용량군에서 효능이 더 높고 더 우수하게 지속되었으며, 이에 따라 층별 용량이 권장된 정맥내 유도 용량이다.
[라벨 표 8]
유지 연구(IM-UNITI)는 연구 UNITI-1 및 UNITI-2에서 우스테키누맙에 의한 유도의 주수 8에서의 100점 임상 반응을 달성한 388명의 환자를 평가하였다. 매 8주마다의 90 mg 우스테키누맙, 매 12주마다의 90 mg 우스테키누맙, 또는 44주 동안의 플라세보 중 어느 하나의 피하 유지 계획을 제공받도록 환자들을 무작위 배정하였다(권장된 유지 약량학적 용량에 대해서는, 섹션 4.2 참조).
주수 44에서 플라세보군과 대비하여, 우스테키누맙 치료군에서 유의하게 더 높은 비율의 환자가 임상 관해 및 임상 반응을 유지하였다(라벨 표 9 참조).
[라벨 표 9]
IM-UNITI에서는, 129명의 환자 중 29명이 매 12주마다 치료될 때 우스테키누맙에 대한 반응을 유지하지 못하였으며, 매 8주마다 우스테키누맙을 제공받도록 용량 조정할 수 있게 하였다. 반응 손실은 220점 이상의 CDAI 점수 및 기저선에서의 CDAI 점수로부터의 100점 이상의 증가로 정의되었다. 이들 환자에서는, 용량 조정 후 16주째에 환자의 41.4%에서 임상 관해가 달성되었다.
UNITI-1 및 UNITI-2 유도 연구의 주수 8에서 우스테키누맙 유도에 대해 임상 반응에 있지 않았던 환자(476명의 환자)는 유지 연구(IM-UNITI)의 비무작위 배정된 부분에 진입하고 그 시점에서 우스테키누맙의 90 mg 피하 주사를 제공받았다. 8주 후에, 환자의 50.5%가 임상 반응을 달성하였으며, 매 8주마다 유지 용량 투여를 계속 제공받았는데; 유지 용량 투여가 계속된 이들 환자 중에서는, 주수 44에서, 우스테키누맙 유도에 대해 초기에 반응한 환자와 유사한 비율로, 대부분이 반응을 유지하고(68.1%) 관해를 달성하였다(50.2%).
우스테키누맙 유도에 대해 반응하였고 유지 연구의 시작 시점에서 플라세보군에 무작위 배정된 131명의 환자 중, 51명은 후속으로 반응이 손실되었으며, 매 8주마다 90 mg 우스테키누맙을 피하로 제공받았다. 반응이 손실되고 우스테키누맙을 재개한 환자들 중 대부분은 유도 주입 후 24주 이내에 그렇게 되었다. 이들 51명의 환자 중, 70.6%는, 우스테키누맙의 첫 번째 피하 용량을 제공받은 후 16주째에 임상 반응을 달성하였으며, 39.2%는 임상 관해를 달성하였다.
IM-UNITI에서, 주수 44까지 본 연구를 완료한 환자는 연구 연장에서 치료를 계속하기에 적격하였다. 연구 연장에 진입한 환자들 중에서, 임상 관해 및 임상 반응은 TNF 요법에 실패한 환자 및 통상적인 요법에 실패한 환자 둘 모두에 대해 주수 92까지 대체로 유지되었다.
크론병을 갖는 환자에서 최대 2년의 치료를 갖는 이 연구 연장에서는 어떠한 새로운 안전성 우려도 확인되지 않았다.
내시경 검사
점막의 내시경적 외양을 하위연구에서 적격한 기저선 내시경적 질병 활동성을 갖는 252명의 환자에서 평가하였다. 1차 종점은 크론병에 대한 간이 내시경적 질병 중증도 점수(SES-CD)의 기저선으로부터의 변화, 궤양의 존재/크기에 대한 5개의 회장-결장 세그먼트에 걸친 종합 점수, 궤양에 의해 덮인 점막 표면의 비율, 임의의 다른 병소에 의해 이환된 점막 표면의 비율, 및 협소부/협착부의 존재/유형이었다. 주수 8에서, 단회 정맥내 유도 용량 후, SES-CD 점수의 변화는 플라세보군(n = 97, 평균 변화 = -0.7, p = 0.012)에서보다 우스테키누맙군(n = 155, 평균 변화 = -2.8)에서 더 컸다.
누공 반응
기저선에서 배출 누공을 갖는 환자들의 하위군(8.8%; n = 26)에서는, 우스테키누맙-치료된 환자의 12/15(80%)가 44주에 걸쳐 누공 반응을 달성하였으며(배출 누공의 개수에 있어서 유도 연구의 기저선으로부터 50% 이상의 감소로 정의됨), 이와 비교하여 플라세보에 노출된 환자에서는 5/11(45.5%)였다.
건강-관련 삶의 질
건강-관련 삶의 질을 염증성 장 질병 설문(IBDQ) 및 SF-36 설문에 의해 평가하였다. 주수 8에서, 우스테키누맙을 제공받은 환자는, 플라세보와 대비할 때, UNITI-1 및 UNITI-2 둘 모두에서의 IBDQ 총 점수 및 SF-36 정신적 요소 요약 점수 및 UNITI-2에서의 SF-36 신체적 요소 요약 점수에 대해 통계학적으로 유의하게 더 크고 임상적으로 의미있는 개선을 보여주었다. 이들 개선은 플라세보와 대비할 때 주수 44까지 IM-UNITI 연구에서 우스테키누맙-치료된 환자에서 대체적으로 더 우수하게 유지되었다. 건강-관련 삶의 질의 개선은 주수 92까지의 연장 기간 동안 대체로 유지되었다.
궤양성 결장염
우스테키누맙의 안전성 및 효능을 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(메이요 점수 6 내지 12; 내시경 점수 ≥ 2)을 갖는 성인 환자에서 2개의 무작위 배정, 이중-맹검, 플라세보-대조, 다시설 연구에서 평가하였다. 임상 개발 프로그램은 최대 16주까지의 치료에 의한 하나의 정맥내 유도 연구(UNIFI-I로 지칭됨), 이후의 44주간의 피하 무작위 배정 중단 유지 연구(UNIFI-M으로 지칭됨)로 이루어져, 적어도 52주간의 요법을 나타내었다.
UNIFI-I 및 UNIFI-M에 대해 제시된 효능 결과는 내시경의 중앙 검토에 기초하였다.
UNIFI-I는 961명의 환자를 포함하였다. 유도 연구에 대한 1차 종점은 주수 8에서 임상 관해에 있는 대상체의 비율이었다. 주수 0에서 대략 6 mg/㎏의 권장된 층별 용량(라벨 표 1, 섹션 4.2 참조), 130 mg의 우스테키누맙의 고정 용량, 또는 플라세보 중 어느 하나의 단회 정맥내 투여를 제공받도록 환자들을 무작위 배정하였다.
경구 코르티코스테로이드, 면역조절제, 아미노살리실레이트의 동시 용량이 허용되었으며, 환자의 90%가 이들 투약물 중 적어도 하나를 계속 제공받았다. 등록 환자는 통상적인 요법(코르티코스테로이드 또는 면역조절제) 또는 적어도 하나의 생물학적 제제(TNFα 길항제 및/또는 베돌리주맙)에 실패하였어야만 했다. 환자의 49%는 통상적인 요법에는 실패하였지만, 생물학적 제제에는 그렇지 않았다(이 중 94%는 생물학적 제제-미실시 상태였음). 환자의 51%는 생물학적 제제에 실패하였거나 이에 대해 불내약성이었다. 이들 환자의 대략 50%는 적어도 1개의 이전 항-TNFα 요법에 실패하였으며(이 중 48%는 1차 무반응자였음), 17%는 적어도 1개의 항-TNFα 요법 및 베돌리주맙에 실패하였다.
UNIFI-I에서는, 주수 8에서 플라세보와 대비하여, 우스테키누맙 치료군에서 유의하게 더 큰 비율의 환자가 임상 관해에 있었다(라벨 표 10). 빠르게는 주수 2 - 이는 가장 빠르게 스케줄링된 연구 방문임 - 에서, 그리고 이후의 매 방문 시마다, 플라세보 환자와 비교하여 더 높은 비율의 우스테키누맙 환자가 직장 출혈이 없었거나 정상적인 대변 빈도를 달성하였다. 부분 메이요 점수 및 증상 관해의 유의한 차이가 빠르게는 주수 2에서 우스테키누맙과 플라세보 사이에 관찰되었다.
선택된 종점에서 130 mg 용량군과 대비하여 층별 용량군(6 mg/㎏)에서 효능이 더 높았으며, 이에 따라 층별 용량이 권장된 정맥내 유도 용량이다.
[라벨 표 10]
UNIFI-M은 UNIFI-I에서 우스테키누맙의 단회 IV 투여에 의해 임상 반응을 달성한 523명의 환자를 평가하였다. 매 8주마다의 90 mg 우스테키누맙, 매 12주마다의 90 mg 우스테키누맙, 또는 44주 동안의 플라세보 중 어느 하나의 피하 유지 계획을 제공받도록 환자들을 무작위 배정하였다(권장된 유지 약량학적 용량에 대해서는, 주사용 STELARA 용액(바이알) 및 사전충전된 시린지 SmPC 내의 주사용 용액의 섹션 4.2를 참조한다).
주수 44에서 플라세보군과 대비하여, 우스테키누맙 치료군 둘 모두에서 유의하게 더 큰 비율의 환자가 임상 관해에 있었다(라벨 표 11 참조).
[라벨 표 11]
통상적인 요법에는 실패하였지만 생물학적 요법에는 그렇지 않은 환자에서뿐만 아니라, TNFα 길항제 요법에 대해 1차 무반응을 갖는 환자를 포함한 적어도 하나의 이전 TNFα 길항제 요법에 실패한 환자에서도, 유도 및 유지에서 임상 반응, 점막 치유 및 임상 관해에 대한 우스테키누맙의 유익한 효과가 관찰되었다. 적어도 하나의 이전 TNFα 길항제 요법 및 베돌리주맙에 실패한 환자에서 유도에서 유익한 효과가 또한 관찰되었지만, 이 하위군 내의 환자수는 유지 동안 이 군에서 유익한 효과에 대한 확정적인 결론을 도출하기에는 너무 작았다.
우스테키누맙 유도에 대한 주수 16 반응자
UNIFI-I의 주수 8에서 반응에 있지 않은 우스테키누맙-치료된 환자는 주수 8에서 90 mg SC 우스테키누맙의 투여를 제공받았다(환자의 36%). 이들 환자 중, 권장 유도 용량에 초기에 무작위 배정된 환자의 9%가 임상 관해를 달성하였으며, 58%는 주수 16에서 임상 반응을 달성하였다.
UNFI-I 연구의 주수 8에서 우스테키누맙 유도에 대해 임상 반응에 있지 않았지만 주수 16에서 반응에 있었던 환자(157명의 환자)는 UNIFI-M의 비무작위 배정된 부분에 진입하였고, 매 8주마다 유지 용량 투여를 계속 제공받았으며; 주수 44에서, 이들 환자 중에서, 대부분(62%)은 반응을 유지하고 30%는 관해를 달성하였다.
내시경적 정상화
내시경적 정상화는 0의 메이요 내시경 하위점수로서 정의되었으며, 빠르게는 UNIFI-I의 주수 8에서 관찰되었다. UNIFI-M의 주수 44에서, 그것은 매 12주마다 또는 매 8주마다 우스테키누맙으로 치료된 환자의 각각 24% 및 29%에서 달성되었으며, 이와 대비하여 플라세보군에서는 환자의 18%에서 달성되었다.
조직학적 및 조직학적-내시경적 점막 치유
조직학적 치유(5% 미만의 선와에서의 호중구 침윤, 선와 파괴 없음, 및 미란, 궤양, 또는 과립화 조직 없음으로 정의됨)를 UNIFI-I의 주수 8 및 UNIFI-M의 주수 44에서 평가하였다. 주수 8에서, 단회 정맥내 유도 용량 후, 플라세보군 내의 환자(22%)와 비교하여, 권장 용량군 내의 유의하게 큰 비율의 환자(36%)가 조직학적 치유를 달성하였다. 주수 44에서, 플라세보(33%)와 대비하여, 매 12주마다(54%) 및 매 8주마다(59%)의 우스테키누맙군 내의 조직학적 치유에 있는 유의하게 더 많은 환자에 대해 이 효과의 유지가 관찰되었다.
점막 치유 및 조직학적 치유 둘 모두를 갖는 대상체로서 정의되는 조직학적-내시경적 점막 치유의 합계 종점을 UNIFI-I의 주수 8 및 UNIFI-M의 주수 44에서 평가하였다. 권장 용량으로 우스테키누맙을 제공받은 환자는, 플라세보군(9%)과 대비하여, 우스테키누맙군(18%)에서 주수 8에서의 조직학적-내시경적 점막 치유 종점에 대한 유의한 개선을 보여주었다. 주수 44에서, 플라세보(24%)와 대비하여, 매 12주마다(39%) 및 매 8주마다(46%)의 우스테키누맙군 내의 조직학적-내시경적 점막 치유에 있는 유의하게 더 많은 환자에 대해 이 효과의 유지가 관찰되었다.
건강-관련 삶의 질
건강-관련 삶의 질을 염증성 장 질병 설문(IBDQ), SF-36 및 EuroQoL-5D(EQ-5D) 설문에 의해 평가하였다.
UNIFI-I의 주수 8에서, 우스테키누맙을 제공받은 환자는 플라세보와 대비하여 IBDQ 총 점수, EQ-5D 및 EQ-5D VAS, 및 SF-36 정신적 요소 요약 점수 및 SF-36 신체적 요소 요약 점수에 대한 유의하게 더 크고 임상적으로 의미있는 개선을 보여주었다. 이들 개선은 주수 44까지 UNIFI-M에서 우스테키누맙-치료된 환자에서 유지되었다.
우스테키누맙을 제공받은 환자는 플라세보를 제공받은 환자보다 WPAI-GH 설문에 의해 평가될 때 전체 업무 손실 및 활동 손실에 있어서의 더 큰 감소에 의해 평가되는 바와 같이 업무 생산성에 있어서 유의하게 더 많은 개선을 경험하였다.
입원 및 궤양성 결장염(UC) 관련 수술
UNIFI-I의 주수 8까지, UC 질병 관련 입원을 갖는 대상체의 비율은 플라세보군 내의 대상체(4.4%, 14/319)와 비교하여, 우스테키누맙 권장 용량군 내의 대상체(1.6%, 5/322)에 대해 유의하게 더 낮았으며, 어떠한 대상체도 권장 유도 용량으로 우스테키누맙을 제공받은 대상체에서 UC 질병 관련 수술을 받지 않은 데 비하여, 플라세보군에서는 0.6%(2/319) 대상체가 수술을 받았다.
UNIFI-M의 주수 44까지, 플라세보군 내의 대상체(5.7%, 10/175)와 비교하여, 합한 우스테키누맙군 내의 대상체(2.0%, 7/348)에서 유의하게 더 낮은 건수의 UC-관련 입원이 관찰되었다. 주수 44까지, 플라세보군 내의 대상체(1.7%, 3/175)와 비교하여, 우스테키누맙군 내의 수치상 더 낮은 수의 대상체(0.6%, 2/348)가 UC 질병 관련 수술을 받았다.
면역원성
우스테키누맙에 대한 항체는 우스테키누맙 치료 동안 발생할 수 있고, 대부분은 중화 항체이다. 항-우스테키누맙 항체의 형성은 감소된 효능이 관찰되지 않은 크론병 또는 궤양성 결장염을 갖는 환자의 경우를 제외하고는, 우스테키누맙의 증가된 클리어런스 및 감소된 효능 둘 모두와 관련된다. 항-우스테키누맙 항체의 존재와 주사 부위 반응의 발생 사이에는 명백한 상관관계가 없다.
소아 집단
유럽 의약품청은 크론병 및 궤양성 결장염의 소아 집단의 하나 이상의 하위세트에서의 우스테키누맙에 관한 연구 결과를 제출해야 할 의무를 미뤄 왔다(소아 사용에 대한 정보에 대해서는 섹션 4.2 참조).
5.2 약동학적 특성
흡수
건강한 대상체에서 단회 90 mg 피하 투여 후 최대 혈청 농도(tmax)에 도달하기까지의 중위 시간은 8.5일이었다. 건선을 갖는 환자에서 45 mg 또는 90 mg 중 어느 하나의 단회 피하 투여 후의 우스테키누맙의 중위 tmax 값은 건강한 대상체에서 관찰된 것과 비견되었다.
단회 피하 투여 후의 우스테키누맙의 절대 생체이용률은 건선을 갖는 환자에서 57.2%인 것으로 추정되었다.
분포
건선을 갖는 환자에 대한 단회 정맥내 투여 후 말기 단계 동안의 중위 분포 부피(Vz)는 57 내지 83 mL/㎏의 범위였다.
생물변환
우스테키누맙에 대한 정확한 대사 경로는 알려져 있지 않다.
제거
건선을 갖는 환자에 대한 단회 정맥내 투여 후 중위 전신 클리어런스(CL)는 1.99 내지 2.34 mL/day/㎏의 범위였다. 우스테키누맙의 중위 반감기(t1/2)는 건선, 건선성 관절염, 크론병 또는 궤양성 결장염을 갖는 환자에서 대략 3주였으며, 모든 건선 및 건선성 관절염 연구에 걸쳐 15 내지 32일의 범위이다. 집단 약동학적 분석에서, 겉보기 클리어런스(CL/F) 및 겉보기 분포 부피(V/F)는 건선을 갖는 환자에서 각각 0.465 l/일 및 15.7 l였다. 우스테키누맙의 CL/F는 성별에 의해 영향을 받지 않았다. 집단 약동학적 분석은 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 양성으로 검사된 환자에서, 우스테키누맙의 더 높은 클리어런스에 대한 경향이 있었음을 보여주었다.
용량 선형성
우스테키누맙의 전신 노출(Cmax 및 AUC)은 0.09 mg/㎏ 내지 4.5 mg/㎏의 범위의 용량으로 단회 정맥내 투여 후에 또는 건선을 갖는 환자에서 대략 24 mg 내지 240 mg의 범위의 용량으로 단회 피하 투여 후에, 대략 용량-비례 방식으로 증가하였다.
단회 용량 vs. 다회 용량
우스테키누맙의 혈청 농도-시간 프로파일은 단회 또는 다회 피하 용량 투여 후에 대체로 예측가능하였다. 건선을 갖는 환자에서는, 주수 0 및 주수 4에서의 초기 피하 용량에 이어서, 매 12주마다의 용량 후에 주수 28까지는 우스테키누맙의 안정 상태 혈청 농도를 달성하였다. 중위 안정 상태 최저 농도는 0.21 ㎍/mL 내지 0.26 ㎍/mL(45 mg) 및 0.47 ㎍/mL 내지 0.49 ㎍/mL(90 mg)의 범위였다. 매 12주마다 피하로 제공될 때 시간 경과에 따른 혈청 우스테키누맙 농도의 명백한 축적은 없었다.
크론병 및 궤양성 결장염을 갖는 환자에서는, 주수 8에서 시작하여, 약 6 mg/㎏의 정맥내 투여 후, 90 mg 우스테키누맙의 피하 유지 용량을 매 8주마다 또는 매 12주마다 투여하였다. 안정 상태 우스테키누맙 농도를 두 번째 유지 용량의 시작에 의해 달성하였다. 크론병을 갖는 환자에서는, 중위 안정 상태 최저 농도가 매 8주마다 또는 매 12주마다의 90 mg 우스테키누맙에 대해 각각 1.97 ㎍/mL 내지 2.24 ㎍/mL 및 0.61 ㎍/mL 내지 0.76 ㎍/mL의 범위였다. 궤양성 결장염을 갖는 환자에서는, 안정 상태 최저 농도가 매 8주마다 또는 매 12주마다의 90 mg 우스테키누맙에 대해 2.69 ㎍/mL 내지 3.09 ㎍/mL 및 0.92 ㎍/mL 내지 1.19 ㎍/mL의 범위였다. 매 8주마다의 90 mg 우스테키누맙으로부터 얻어진 안정 상태 최저 우스테키누맙 수준은 매 12주마다의 90 mg 후의 안정 상태 최저 수준과 대비하여 더 높은 임상 관해율과 관련되었다.
약동학적 특성에 대한 체중의 영향
건선을 갖는 환자로부터의 데이터를 사용한 집단 약동학적 분석에서, 체중이 우스테키누맙의 클리어런스에 영향을 미치는 가장 중요한 공변량인 것으로 밝혀졌다. 체중이 100 ㎏을 초과하는 환자에서의 중위 CL/F는 체중이 100 ㎏ 이하인 환자와 대비하여 대략 55% 더 높았다. 체중이 100 ㎏을 초과하는 환자에서의 중위 V/F는 체중이 100 ㎏ 이하인 환자와 대비하여 대략 37% 더 높았다.90 mg 군 내의 더 높은 체중을 갖는(100 ㎏ 초과) 환자에서의 우스테키누맙의 중위 최저 혈청 농도는 45 mg 군 내의서 더 낮은 체중을 갖는(100 ㎏ 이하) 환자에서의 것과 비견되었다. 건선성 관절염을 갖는 환자로부터의 데이터를 사용한 확증적 집단 약동학적 분석으로부터 유사한 결과가 획득되었다.
투여 빈도 조정
크론병 및 궤양성 결장염을 갖는 환자에서는, 관찰된 데이터 및 집단 PK 분석에 기초하여, 치료에 대한 반응이 손실된 무작위 배정된 대상체는 반응이 손실되지 않은 대상체와 비교하여 시간 경과에 따라 더 낮은 혈청 우스테키누맙 농도를 가졌다. 크론병에서는, 매 12주마다의 90 mg으로부터 매 8주마다의 90 mg으로의 용량 조정이 최저 혈청 우스테키누맙 농도의 증가 및 이에 수반되는 효능 증가와 관련되었다. 궤양성 결장염에서는, 집단 PK 모델 기반 시뮬레이션이, 매 12주마다의 90 mg으로부터 매 8주마다의 90 mg으로 투여를 조정함으로써 안정 상태 최저 우스테키누맙 농도의 3배 증가를 가져올 것으로 예상될 것임을 입증하였다. 추가적으로, 궤양성 결장염을 갖는 환자에서의 임상 시험 데이터에 기초하여, 최저 농도와 임상 관해 및 점막 치유 사이에 양성 노출-반응 관계가 확립되었다.
특수 집단
신장 또는 간 기능 부전을 갖는 환자에서의 약동학적 데이터는 이용가능하지 않다.
노령자 환자에서는 특수 연구가 수행되지 않았다.
우스테키누맙의 약동학적 특성은 건선 및 궤양성 결장염을 갖는 아시아인 환자와 비-아시아인 환자 사이에 대체로 유사하였다.
크론병 및 궤양성 결장염을 갖는 환자에서, 우스테키누맙 클리어런스의 변동성은 체중, 혈청 알부민 수준, 성별, 및 우스테키누맙에 대한 항체 상태에 의해 영향을 받았으며, 한편 체중은 분포 부피에 영향을 주는 주요 공변량이었다. 추가적으로 크론병에서, 클리어런스는 C-반응성 단백질, TNF 길항제 실패 상태 및 인종(아시아인 vs. 비-아시아인)에 의해 영향을 받았다. 이들 공변량의 영향은 각각의 PK 파라미터의 대표값 또는 기준값의 ±20% 이내였으며, 이에 따라 용량 조정은 이들 공변량에 대해서는 보장되지 않는다. 면역조절제의 동시 사용은 우스테키누맙 체내동태에 유의한 영향을 미치지 않았다.
집단 약동학적 분석에서, 우스테키누맙의 약동학적 특성에 대한 담배 또는 알코올의 영향의 징후는 없었다.
권장된 체중-기반 용량으로 치료된, 12 내지 17세의 소아 건선 환자에서의 혈청 우스테키누맙 농도는 성인 용량으로 치료된 성인 건선 집단에서의 것과 대체로 유사한 반면, 권장된 체중-기반 용량의 절반 용량으로 치료된 소아 건선 환자에서의 혈청 우스테키누맙 농도는 성인에서의 것보다 대체로 더 낮았다.
CYP450 효소의 조절
CYP450 효소의 조절에 대한 IL-12 또는 IL-23의 효과를 인간 간세포를 사용한 시험관내 연구에서 평가하였으며, 이는 10 ng/mL 수준의 IL-12 및/또는 IL-23이 인간 CYP450 효소 활성을 변경시키지 않았음을 보여주었다(CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 또는 3A4; 섹션 4.5 참조).
5.3 전임상 안전성 데이터
비임상 데이터는 안전성 약리학적 평가를 포함한, 반복-용량 독성 및 발달 및 생식 독성의 연구에 기초하여 인간에 대한 특별한 위험(예를 들어, 기관 독성)을 나타내지 않는다. 사이노몰거스 원숭이에서의 발달 및 생식 독성 연구에서, 수컷 생식력 지수 또는 출생 결함 또는 발달 독성 어느 것에 대해서도 유해 효과는 관찰되지 않았다. 마우스에서 IL-12/23과 유사한 항체를 사용하였을 때, 암컷 생식력 지수에 대한 유해 효과는 관찰되지 않았다.
동물 연구에서의 용량 수준은 건선 환자에게 투여되는 것으로 의도되는 최고 등가 용량보다 최대 대략 45배 더 높았으며, 그 결과 원숭이에서의 피크 혈청 농도는 인간에서 관찰된 것보다 100배 초과하여 더 높았다.
설치류 IL-12/23 p40에 대해 교차-반응성이 없는 항체에 대한 적절한 모델의 결여로 인해, 우스테키누맙에 대한 발암성 연구는 수행되지 않았다.
6. 약제학적 입자
6.1 부형제의 목록
L-히스티딘
L-히스티딘 모노하이드로클로라이드 1수화물
폴리소르베이트 80
수크로스
주사용수
6.2 불상용성
상용성 연구의 부재 하에서, 이러한 의약품은 다른 의약품과 혼합되지 않아야 한다.
6.3 보관 수명
STELARA 45 mg 주사용 용액
2년
STELARA 90 mg 주사용 용액
2년
사전충전 시린지 내의 STELARA 45 mg 주사용 용액
3년
사전충전 시린지 내의 STELARA 90 mg 주사용 용액
3년
6.4 저장을 위한 특별 조치
냉장고(2℃ 내지 8℃)에 저장한다. 냉동하지 않는다.
광으로부터 보호하기 위하여 외부 상자에 바이알 또는 사전충전 시린지를 보관한다.
6.5 용기의 성질 및 내용물
STELARA 45 mg 주사용 용액
코팅된 부틸 고무 마개로 닫은 I형 유리 2 mL 바이알 내의 0.5 mL 용액.
STELARA 90 mg 주사용 용액
코팅된 부틸 고무 마개로 닫은 I형 유리 2 mL 바이알 내의 1 mL 용액.
사전충전 시린지 내의 STELARA 45 mg 주사용 용액
고정된 스테인리스 강 바늘 및 건조 천연 고무(라텍스의 유도체)를 함유하는 바늘 커버를 갖는 I형 유리 1 mL 시린지 내의 0.5 mL 용액. 주사기에는 수동 안전 가드(passive safety guard)가 장착되어 있다.
사전충전 시린지 내의 STELARA 90 mg 주사용 용액
고정된 스테인리스 강 바늘 및 건조 천연 고무(라텍스의 유도체)를 함유하는 바늘 커버를 갖는 I형 유리 1 mL 시린지 내의 1 mL 용액. 주사기에는 수동 안전 가드가 장착되어 있다.
STELARA는 1 바이알 팩 또는 1개의 사전충전 주사기의 팩으로 입수가능하다.
6.6 처분 및 다른 취급을 위한 특별 조치
STELARA 바이알 또는 사전충전 시린지 내의 용액은 흔들리지 않아야 한다. 용액은 피하 투여 전에 미립자 물질 또는 변색에 대해 시각적으로 검사되어야 한다. 용액은 투명 내지 약간 유백색이고, 무색 내지 담황색이고, 몇몇 작은 불투명 또는 백색 단백질 입자를 함유할 수 있다. 이러한 외관은 단백질성 용액에 대해서는 특이하지 않다. 용액이 변색되거나 혼탁하다면, 또는 외래 미립자 물질이 존재한다면, 의약품은 사용되지 않아야 한다. 투여 전에, STELARA는 실온에 도달할 수 있게 두어야 한다(대략 30분). 사용에 대한 상세한 지시사항은 첨부문서에 제공되어 있다.
STELARA는 방부제를 함유하지 않으며; 이에 따라 바이알 및 시린지에 잔존하는 어떠한 미사용된 의약품도 사용되어서는 안 된다. STELARA는 멸균, 일회용 바이알 또는 일회용 사전충전 주사기로서 공급된다. 주사기, 바늘 및 바이알은 결코 재사용되어서는 안 된다. 어떠한 미사용된 의약품 또는 폐기물도 현지 요건에 따라 폐기되어야 한다.
7. 시판 허가권자
Janssen-Cilag International NV
투른호우트세베크 30
2340 비어세
벨기에
8. 시판 허가 번호(들)
STELARA 45 mg 주사용 용액
EU/1/08/494/001
STELARA 90 mg 주사용 용액
EU/1/08/494/002
사전충전 시린지 내의 STELARA 45 mg 주사용 용액
EU/1/08/494/003
사전충전 시린지 내의 STELARA 90 mg 주사용 용액
EU/1/08/494/004
9. 최초의 허가 날짜/허가의 갱신 날짜
최초의 허가 날짜: 2009년 1월 16일
최근 갱신 날짜: 2013년 9월 19일
10. 텍스트의 개정 날짜
이 의약품에 대한 상세한 정보는 유럽 의약품청 웹사이트(http://www.ema.europa.eu/)에서 이용가능하다.
SEQUENCE LISTING <110> JANSSEN BIOTECH, INC. JOHANNS, JEWEL LI, KATHERINE MARANO, COLLEEN STRAUSS, RICHARD ZHANG, HONGYAN ADEDOKUN, OMONIYI O’BRIEN, CHRISTOPHER SHIELDS-TUTTLE, KIMBERLY <120> SAFE AND EFFECTIVE METHOD OF TREATING ULCERATIVE COLITIS WITH ANTI-IL12/IL23 ANTIBODY <130> JBI6010WOPCT1 <140> To Be Assigned <141> 2019-09-24 <150> 62/735501 <151> 2018-09-24 <150> 62/769818 <151> 2018-11-20 <150> 62/895774 <151> 2019-09-04 <160> 11 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-IL-12/IL-23p40 antibody complementarity determining region heavy chain 1 <400> 1 Thr Tyr Trp Leu Gly 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-IL-12/IL-23p40 antibody complementarity determining region heavy chain 2 <400> 2 Ile Met Ser Pro Val Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-IL-12/IL-23p40 antibody complementarity determining region heavy chain 3 <400> 3 Arg Arg Pro Gly Gln 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Gly Gln Gly Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val 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Claims (19)

  1. 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 상기 궤양성 결장염을 치료하는 데 사용하기 위한 약제학적 조성물로서,
    항-IL-12/IL-23p40 항체를 포함하며,
    여기서 상기 항체가 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역을 포함하고,
    여기서 상기 약제학적 조성물이
    (1) 상기 치료의 주수 0에서 대상체의 체중당 6.0 mg/kg의 투여량으로 상기 항체를 상기 대상체에게 정맥내 투여하는 단계; 및
    (2) 그 다음 상기 치료의 주수 8에서 투여당 90 mg의 투여량으로 상기 항체를 상기 대상체에게 피하 투여하고, 치료 주수 8 이후에 매 8 주 또는 매 12주마다 유지하는 단계;를 포함하는 방법에 사용되며,
    여기서 상기 대상체가 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자이며,
    a. 주수 0 후 적어도 44주에도 계속되는 내시경적 치유를 갖는 것으로 확인됨;
    b. 주수 0 후 적어도 44주에도 계속되는 메이요(Mayo) 내시경 하위점수에 기반한 임상 반응을 달성하는 것으로 확인됨;
    c. 주수 0 후 적어도 44주에도 계속되는 염증성 장 질병 설문(IBDQ) 점수의 기저선으로부터의 변화를 가지는 것으로 확인됨;
    d. 주수 0 후 적어도 44주에도 계속되는 점막 치유를 가지는 것으로 확인됨;
    e. 주수 0 후 적어도 44주에도 계속되는 메이요 점수(Mayo score)의 기저선으로부터의 감소를 가지는 것으로 확인됨;
    f. 주수 0 후 적어도 44주에도 계속되는 C-반응성 단백질, 대변 락토페린 및 대변 칼프로텍틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 정상화(normalization)를 가지는 것으로 확인됨;
    g. 주수 0 후 적어도 44주에도 계속되는 메이요 점수의 기저선으로부터 30% 이상 및 3점 이상만큼의 감소 및 직장 출혈 하위점수(rectal bleeding subscore)의 기저선으로부터 1점 이상의 감소 또는 0 또는 1의 직장 출혈 하위점수에 의해 결정되는 임상 반응에 있음;으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상이고,
    상기 정맥내 투여 용량이 체중 >35 ㎏ 및 ≤ 55 ㎏인 대상체에서 260 mg, 체중 >55 ㎏ 및 ≤85 ㎏인 대상체에서 390 mg, 그리고 체중 >85 ㎏인 대상체에서 520 mg이며,
    항-IL-12/IL-23p40 항체를 대상체에게 매 8주마다 또는 매 12주마다 투여당 90 mg의 투여량으로 피하 주사하는 것을 포함하는 유지 요법에서 사용되기 위한 것으로서, 상기 유지 요법은 44주 동안 제공되는 것인, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항체가 인간 IgG 항체인 것인, 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 항체가 완전 인간 IgG1κ 단일클론 항체인 것인, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 항체가 서열 번호 10의 아미노산 서열의 중쇄 및 서열 번호 11의 아미노산 서열의 경쇄를 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 항체가 우스테키누맙인 것인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 치료의 주수 0에서 투여당 130 mg의 투여량으로 상기 대상체에게 정맥내 투여되는 방법에서 사용되는 것인, 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    a. 정맥내 투여를 위하여 조성물이 10 mM L-히스티딘, 8.5% (w/v) 수크로스, 0.04% (w/v) 폴리소르베이트 80, 0.4 mg/mL L-메티오닌, 및 20 ㎍/mL EDTA 이나트륨 염(탈수물)을 포함하는 용액 pH 6.0을 추가로 포함하거나;
    b. 피하 투여를 위하여 조성물이 6.7 mM L-히스티딘, 7.6% (w/v) 수크로스, 0.004% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 용액 pH 6.0을 추가로 포함하는 것인,
    약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 주수 0 후 적어도 44주째에 코르티코스테로이드-무사용(corticosteroid-free) 임상 관해에 있는, 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 치료 주수 16주까지 국제적 정의 및 미국 정의 중 적어도 하나에 근거한 임상 관해(remission)를 가지는, 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 대상체가 치료 주수 8주까지 국제적 정의 및 미국 정의 중 적어도 하나에 근거한 임상 관해를 가지는, 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 대상체가 치료 주수 2주까지 국제적 정의 및 미국 정의 중 적어도 하나에 근거한 임상 관해를 가지는, 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 상기 항체에 의한 치료의 주수 8까지는 궤양성 결장염 내시경 중증도 지수(Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity, UCEIS) 점수가 4 이하인 것에 의해 결정되는 질병 활동성에 있어서 통계학적으로 유의한 개선을 가지는, 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 항-TNF, 베돌리주맙, 코르티코스테로이드, 아자티오프린(AZA), 및 6 메르캅토푸린(6 MP)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 요법에 대해 이전에 실패하였거나 이에 대해 불내약성이었거나, 상기 대상체는 코르티코스테로이드 의존성을 보여주었던 것인, 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가
    하기 중 적어도 하나에 근거한 임상 관해를 가지는, 약제학적 조성물:
    i. 메이요(Mayo) 점수가 2 이하이고 개별 하위 점수는 1을 초과하지 않는 임상 관해 국제적 정의인 것인 국제적 정의 및
    ii. 절대 대변 횟수가 3 이하이고 직장 출혈 하위점수가 0이며 메이요 내시경 하위점수가 0 또는 1인 임상 관해 미국 정의인 것인 미국 정의.
  15. 제14항에 있어서, 상기 b.에 있어 상기 대상체가 메이요(Mayo) 내시경 하위점수가 0 또는 1인 내시경적 치유를 가지는 것으로 확인되는 것인, 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 대상체가 치료 주수 16주까지인 것인, 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 대상체가 치료 주수 8주까지인 것인, 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 대상체가 치료 주수 2주까지인 것인, 약제학적 조성물.
  19. 제13항에 있어서, 상기 대상체는 상기 치료의 주수 8까지는 상기 항체에 의한 상기 치료에 대한 반응자가 아니고, 상기 치료의 주수 16까지는 상기 치료에 대한 반응자인 것인, 약제학적 조성물.
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