JP7481423B2 - 抗ｉｌ１２／ｉｌ２３抗体で潰瘍性大腸炎を治療する安全かつ有効な方法 - Google Patents

抗ｉｌ１２／ｉｌ２３抗体で潰瘍性大腸炎を治療する安全かつ有効な方法 Download PDF

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Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年９月２３日付で作成された「ＪＢＩ６０１０ＷＯＰＣＴ１Ｓｅｑ
ｕｅｎｃｅ Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」というファイル名のＡＳＣＩＩ形式の配列表とし
てＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出され、１４，８０１バイトのサイズを有する配列
表を含む。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表は、本明細書の一部であり、参照に
よりその全体が本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の静脈内及び／又は皮下投与による従
来又は既存の療法に対して不十分な応答又はそれらに忍容性不良を示す患者における潰瘍
性大腸炎、特に中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎の、臨床的に証明された安全かつ
臨床的に証明された有効な治療を提供する方法に関する。
（発明の背景）
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、胃腸（ＧＩ）管の破壊的炎症
及び上皮損傷によって特徴付けられる慢性再発性疾患である（Ｂａｕｍｇａｒｔ ａｎｄ
Ｓａｎｄｂｏｒｎ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．９８：１０１０－１０２０（１９９
６）、Ｄａｎｅｓｅ ａｎｄ Ｆｉｏｃｃｈｉ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３６５：１
７１５－１７２５（２０１１））。米国におけるＵＣの発生率は、１００，０００人当た
り２０５～２４０人の有病率で、１００，０００人当たり９～１２人であると推定される
（Ｔａｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１０６ Ｓｕｐ
ｐｌ １：Ｓ２－Ｓ２５（２０１１））。欧州におけるＵＣの有病数の推定は、約１，０
００，０００人である（Ｌｏｆｔｕｓ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１２６（６
）：１５０４－１５１７（２００４）、Ｌｏｆｔｕｓ，Ｇａｓｔｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｃｌ
ｉｎ Ｎ Ａｍ．３１：１－２０（２００２））。ＵＣの病因は不明である。しかしなが
ら、腸内細菌を含む腸内の内容物に対する異常な免疫応答は、遺伝的に罹患しやすい個体
において疾患を引き起こすと考えられている（Ｇｅｒｅｍｉａ ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｏ
ｉｍｍｕｎ Ｒｅｖ．１３：３－１０（２０１４））。調節不全の先天性及び適応性免疫
経路は、ＩＢＤにおける異常腸炎症に寄与し、インターロイキン（ＩＬ）－１２、インタ
ーフェロンγ（ＩＦＮγ）、及びＩＬ－２３を含むサイトカインは、ＵＣの病因に関与し
ている（Ｇｅｒｅｍｉａ ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｖ．２０１４；１
３：３－１０；Ｎｅｕｒａｔｈ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４（５）：３２９
－４２（２０１４））。
ＩＢＤの病因におけるＩＬ－１２／２３経路の関与は十分に確立されており、腸炎症に
おけるＩＬ－１２／ＩＬ－２３経路の重要な役割が大腸炎において解明されている（Ａｈ
ｅｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．３３（２）：２７９－２８８（２０１０）；
Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ Ｂｒｏｃｈｕｒｅ：ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標）（ｕｓ
ｔｅｋｉｎｕｍａｂ），ｅｄｉｔｉｏｎ １８．Ｊａｎｓｓｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＬＬＣ（２０１７）、Ｕｈｌｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕ
ｎｉｔｙ．２５：３０９ ３１８（２００６）、Ｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ
Ｉｎｖｅｓｔ．１１６（５）：１３１０－１３１６（２００６））。初期の研究は、抗Ｉ
ＦＮγによる治療（Ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．９８：１０
１０－１０２０（１９９６）、Ｄａｖｉｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．
１６１：３１４３－３１４９（１９９８））又は抗ＩＬ－１２ｐ４０モノクローナル抗体
（ｍＡｂ）による治療が、大腸炎の実験モデルにおける疾患を予防することを示しており
、腸炎症を促進する１型ヘルパーＴ（Ｔｈ－１）細胞に対する重要な役割を示唆している
（Ｎｅｕｒａｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．１８２（５）：１２８１－１２
９０（１９９５））。ゲノムワイド関連研究は、ＩＬ－２３ Ｒ及びＩＬ－１２Ｂを含む
、ＵＣに対する感受性の増加と関連しているＩＬ－１２／２３経路におけるヒトのいくつ
かの遺伝子座に関係している（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．
４３（３）：２４６－２５２（２０１１）、Ｂｒａｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｇａ
ｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ．１１（１）：２２－２６（２０１３））。活
動期のＵＣを有する対象は、非活動期のＵＣを有する対象及び正常対照よりも有意に多く
のＩＬ－２３、ＩＬ－２２、ＩＬ－２２Ｒ１及びｐ－ＳＴＡＴ３陽性細胞を有することが
示された（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１９（
１７）：２６３８－２６４９（２０１３））。
ＵＣの治療に現在承認されている生物学的療法は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）又はインテ
グリン阻害剤のいずれかである（Ｃｏｌｏｍｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔ
ｅｒｏｌｏｇｙ．１３２：５２－６５（２００７）、Ｈａｎａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌ
ａｎｃｅｔ．３５９：１５４１－１５４９（２００２）、Ｓａｎｄｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ
．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３６９：７１１－７２１（２０１３）、Ｓａｎｄｂｏｒ
ｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１４２：２５７－２６５（２０
１２））。しかしながら、全ての現在承認されている治療薬のうちのただ１つの療法、ベ
ドリズマブ（vedolizumab）だけが、抗ＴＮＦに対する不十分な応答（すなわち、一次非
応答性若しくは二次不応答性）又は抗ＴＮＦに忍容性不良を示す対象における有効性を示
している（Ｆｅａｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３６９：６９９７
１０（２０１３））。抗ＴＮＦは、免疫抑制に関連した安全リスクを有し、全ての対象が
このような治療に適切に応答するわけではない。更に、抗ＴＮＦで観察されたように、不
十分な応答、及び忍容性不良が、それらのＵＣの治療のためのベドリズマブを受容してい
る対象において特定されている。したがって、代替的な作用機序を有する新規な療法に対
する未だ満たされていないニーズが残っている。
調べてみると、ＵＣの治療に現在承認されている生物学的療法もまた、クローン病にお
ける有効性を示している（Ｓａｎｄｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ
ｌｏｇｙ．１３５（４）：１１３０－１１４１（２００８））。多数の証拠は、炎症性腸
疾患（ＵＣ及びクローン病）が、炎症性サイトカイン、ＩＬ－１２、及びＩＬ－２３から
強い寄与を有するＴｈ１又はＴｈ１７細胞によって媒介されることを示唆している。ウス
テキヌマブ（ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標））は、ヒトＩＬ－１２／２３ｐ４０に対する完
全ヒト免疫グロブリンＧ１ ｍＡｂであり、これは、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３の生物活
性を、それらがその細胞表面ＩＬ－１２Ｒβ１受容体タンパク質と相互作用することを阻
害することによって防ぐ（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ Ｂｒｏｃｈｕｒｅ：ＳＴＥＬ
ＡＲＡ（登録商標）（ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ），ｅｄｉｔｉｏｎ １８．Ｊａｎｓｓｅ
ｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＬＬＣ（２０１７））。この作用
機序により、ウステキヌマブは、ＩＬ－１２（Ｔｈ１）－及びＩＬ－２３（Ｔｈ１７）－
媒介細胞応答を効果的に中和する。ウステキヌマブは、中等症から重症の活動期のクロー
ン病の成人対象の治療（クローン病の最初の承認は、２０１６年１１月１１に受けた）、
中等症から重症の尋常性乾癬を有する成人対象、又は活動性乾癬性関節炎を有する成人対
象の治療に、並びに中等症から重症の尋常性乾癬を有する小児対象（１２～１７歳）の治
療に、北米、ヨーロッパ、南米、及びアジア太平洋地域の国々を含む、世界中で販売承認
を受けている。
クローン病における導入療法としての静脈内（ＩＶ）ウステキヌマブの有効性及び安全
性は、臨床試験ＣＲＤ３００１及びＣＲＤ３００２において評価されている。試験ＣＲＤ
３００１では、１つ以上のＴＮＦ拮抗薬に対する以前の不成功又は忍容性不良を示した対
象を評価し、ＣＲＤ３００２では、コルチコステロイド又は免疫調節物質の不十分な応答
又は忍容性不良の履歴を有するが、ＴＮＦ拮抗薬に対する不十分な応答又は忍容性不良の
履歴がない対象を評価した。これらの試験では、２つのＩＶ用量を評価した：１３０ｍｇ
のＩＶ固定用量（ｍｇ／ｋｇ単位で約２ｍｇ／ｋｇ））を低用量群に選択し、一方、体重
範囲に基づく用量約６ｍｇ／ｋｇ ＩＶ（体重≦５５ｋｇ：ウステキヌマブ２６０ｍｇ、
体重＞５５かつ≦８５ｋｇ：ウステキヌマブ３９０ｍｇ、体重＞８５ｋｇ：ウステキヌマ
ブ：５２０ｍｇ）を、高用量群として選択した。両方の試験において、ウステキヌマブは
、プラセボと比べて臨床的に有意な有効性を示し、良好な安全性プロファイルで十分に忍
容された。
本発明の以前には、ＵＣのためのウステキヌマブを用いた研究は行われておらず、生物
学的療法若しくは他の従来の両方が以前に不成功であったか、又はこれらに忍容性不良で
あった対象、又はコルチコステロイド依存性を示した対象において、ＵＣを治療する、特
に中等症から重症の活動期のＵＣを治療する改善された方法が当該技術分野において必要
とされている。
（発明の概要）
本出願は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の対象への投与によって、特に従来若
しくは既存の療法に対して不十分な応答又はこれらに忍容性不良を示す対象における中等
症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療のための臨床的に証明された安全かつ
臨床的に証明された有効な方法及び組成物に関し、それにより、この対象集団において、
明らかに満たされていない医療ニーズに対処する。
１つの一般的態様では、本出願は、中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の
治療を、それを必要とする対象において行う、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明
された有効な方法に関し、この方法は、対象に、安全かつ有効な量の抗ＩＬ－１２／ＩＬ
－２３ｐ４０抗体を含む医薬組成物を投与することを含み、抗体が重鎖可変領域と軽鎖可
変領域とを含み、重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）ア
ミノ酸配列と、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列と、配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ
酸配列と、を含み、軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）
アミノ酸配列と、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列と、配列番号６のＣＤＲＬ３アミ
ノ酸配列と、を含む。
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体は、対象に静脈内
で、好ましくは０週目に、約６．０ｍｇ／対象の体重１ｋｇ又は投与当たり１３０ｍｇの
投与量で投与される。
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体は、対象に静脈内
又は皮下で、好ましくは８週目に、それぞれ約６．０ｍｇ／対象の体重１ｋｇ又は投与当
たり９０ｍｇの投与量で投与される。
好ましくは、本出願の実施形態による方法によって治療される対象は、従来又は既存の
療法に対して不十分な応答を有したか、又はこれらに忍容性不良であった。いくつかの実
施形態では、対象は、抗ＴＮＦ及び／又はベドリズマブなどの生物学的療法に以前に不成
功であったか、又はこれらに忍容性不良であった。いくつかの実施形態では、対象は、コ
ルチコステロイド、アザチオプリン（ＡＺＡ）、及び／又は６メルカプトプリン（６ＭＰ
）による治療などの非生物学的療法に以前に不成功であったか、又はこれらに忍容性不良
であった。いくつかの実施形態では、対象は、コルチコステロイド依存性を示した。
別の一般的態様では、本願は、中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療
を、それを必要とする対象において行う、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明され
た有効な方法に関し、この方法は、
対象に、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を含む医薬組成物を、約６．０ｍｇ／対
象の体重１ｋｇ又は投与当たり１３０ｍｇの抗体の投与量で、治療の０週目に静脈内投与
することと、
対象に、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を含む医薬組成物を、投与当たり９０ｍ
ｇの抗体の投与量で、治療の８週目に皮下投与することと、を含み、
抗体が、重鎖可変領域と、軽鎖可変領域と、を含み、重鎖可変領域が、配列番号１の相
補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列と、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配
列と、配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列と、を含み、軽鎖可変領域が、配列番号４の
相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列と、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸
配列と、配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列と、を含み、
対象が、抗ＴＮＦ、ベドリズマブ（vedolizumab）、コルチコステロイド、アザチオプ
リン（ＡＺＡ）、及び６メルカプトプリン（６ＭＰ）からなる群から選択される少なくと
も１つの療法に以前に失敗したか、若しくはこれらに忍容性不良であったか、又は対象が
、コルチコステロイド依存性を示した。
ある特定の実施形態では、本出願の方法は、（ｉ）配列番号７の重鎖可変領域アミノ酸
配列と、（ｉｉ）配列番号８の軽鎖可変領域アミノ酸配列と、を含む、抗ＩＬ－１２及び
／又は抗ＩＬ－２３抗体若しくは抗原結合フラグメントを含む医薬組成物を、対象に静脈
内（ＩＶ）及び／又は皮下（ＳＣ）投与することを含む。
ある特定の実施形態では、本出願の方法は、（ｉ）配列番号１０の重鎖アミノ酸配列と
、（ｉｉ）配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列と、を含む、抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体
のウステキヌマブを含む医薬組成物を、対象に静脈内（ＩＶ）及び／又は皮下（ＳＣ）投
与することを含む。
ある特定の実施形態では、０週目のＩＶ用量は、約６．０ｍｇ／ｋｇである。例えば、
ＩＶ用量は、体重が３５ｋｇ以上～５５ｋｇ以下の対象に対しては２６０ｍｇであり、体
重が５５ｋｇ超～８５ｋｇ以下の対象に対しては３９０ｍｇであり、体重が８５ｋｇ超の
対象に対しては５２０ｍｇである。
ある特定の実施形態では、対象は、本出願の一実施形態による方法の治療に対する応答
者であり、下記のうちの少なくとも１つを有するものとして特定される：（１）世界申請
書及び米国申請書のうちの少なくとも１つに基づく臨床的寛解、（２）内視鏡的治癒、（
３）臨床応答、（４）炎症性腸疾患質問票（Inflammatory Bowel Disease Questionnaire
）（ＩＢＤＱ）スコアにおけるベースラインからの変化、（５）粘膜治癒、（６）Ｍａｙ
ｏスコアにおけるベースラインからの減少、並びに（７）Ｃ反応性タンパク質、糞便ラク
トフェリン及び糞便カルプロテクチンからなる群から選択される１つ以上のバイオマーカ
ーの正常化。好ましくは、上記の（１）～（７）のうちの少なくとも１つは、治療の１６
週目までに、より好ましくは８週目又は４週目までに、最も好ましくは２週目までに特定
される。
ある特定の実施形態では、本発明は、対象において中等症から重症の活動期のＵＣを治
療する、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な方法を提供し、対象が、
抗体による治療に対する応答者であり、０又は１のＭａｙｏ内視鏡サブスコアを有する内
視鏡的治癒によって決定されるような疾患活動性における統計的に有意な改善を、抗体に
よる治療の８週目までに有するものとして特定される。
他の実施形態では、本発明は、対象において中等症から重症の活動期のＵＣを治療する
、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な方法を提供し、対象が、抗体に
よる治療に対する応答者であり、≦４の潰瘍性大腸炎の内視鏡的重症度評価指標（Ulcera
tive Colitis Endoscopic Index of Severity）（ＵＣＥＩＳ）スコアによって決定され
るような疾患活動性における統計的に有意な改善を、抗体による治療の８週目までに有す
るものとして特定される。
ある特定の実施形態では、対象は、Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインから≧３０％
かつ≧３点の減少及び直腸出血サブスコアにおけるベースラインから≧１点の減少、又は
０若しくは１の直腸出血サブスコアによって決定される臨床応答を、抗体による治療の８
週目までに示す。
他の実施形態では、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の維持用量が、８週目におけ
る治療後に８週間毎に、又は８週目における治療後に１２週間毎に投与され、臨床応答は
、少なくとも４４週間にわたって対象によって維持される。
ある特定の実施形態では、本発明は、対象において中等症から重症の活動期のＵＣを治
療する、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な方法を提供し、初期治療
に対する非応答者として特定された対象に、好ましくは初期治療とは異なる投与経路で第
２の治療が施される。例えば、抗体又は抗体結合フラグメントのＩＶ投与による初期治療
に対する非応答者として特定された対象は、本発明の実施形態による抗体又は抗体結合フ
ラグメントの後続の皮下投与で治療することができる。
ある特定の実施形態では、本出願は、対象における中等症から重症の活動期のＵＣを治
療する方法を提供し、ＩＶ投与で使用するための抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗
体は、１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、８．５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０４％（ｗ／
ｖ）のポリソルベート８０、０．４ｍｇ／ｍＬのＬメチオニン、及び２０μｇ／ｍＬのＥ
ＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物を、ｐＨ６．０で含む溶液を含む医薬組成物中にある。
ある特定の実施形態では、本出願は、対象における中等症から重症の活動期のＵＣを治
療する、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な方法を提供し、皮下投与
で使用するための抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体は、６．７ｍＭのＬ－ヒスチ
ジン、７．６％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．００４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を、ｐＨ６．０で含む溶液を含む医薬組成物中にある。
ある特定の実施形態では、本出願は、ＵＣを治療するために使用される１つ以上の追加
の薬物を対象に投与することを更に含む方法を提供する。好ましい実施形態では、追加の
薬物は、経口５－アミノサリチレート（５－ＡＳＡ）化合物、経口コルチコステロイド、
免疫調節剤、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、アザチオプリン（ＡＺＡ）、又はメト
トレキサート（ＭＴＸ）からなる群から選択される。
本出願の他の態様は、対象における中等症から重症の活動期のＵＣを治療する、臨床的
に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な方法で使用するための、抗ＩＬ－１２及
び／又は抗ＩＬ－２３抗体を含む医薬組成物、並びに組成物の調製方法及び医薬組成物を
含むキットを含む。
ある特定の実施形態では、本発明の方法に有用なキットは、本発明の静脈内投与用の医
薬組成物、及び本発明の皮下投与用の医薬組成物のうちの少なくとも１つを含む。他の実
施形態では、キットは、本発明の静脈内投与用医薬組成物及び皮下投与用医薬組成物の両
方を含む。
上述の「課題を解決するための手段」及び以降の「発明を実施するための形態」は、添
付の図面と併せて読むことでより良好に理解されるであろう。本発明は、図面に示される
実施形態そのものに限定されない点は理解されるべきである。
試験設計の図式表現を示す。略語、Ｗ８＝８週目Ｗ１６＝１６週目ＬＴＥ＝長期継続投与。
（発明の詳細な記述）
背景技術において、また、本明細書全体を通じて各種刊行物、論文及び特許を引用又は
記載する。これら参照文献の各々はその全容が参照により本明細書に組み込まれる。本明
細書に含まれる文書、操作、材料、デバイス、物品などの考察は、本発明のコンテキスト
を与えるためのものである。かかる考察は、これらの事物のいずれか又は全てが、開示又
は特許請求されるいかなる発明に対しても先行技術の一部を構成することを容認するもの
ではない。
特に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が
属する技術分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。そうでない場合、
本明細書で使用される特定の用語は、本明細書に記載される意味を有するものである。本
明細書に引用する全ての特許、公開された特許出願及び刊行物は、参照によって恰もその
全体が本明細書に記載されているものと同様にして組み込まれる。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ
」は、特に文脈上明らかでない限り、複数の指示対象物を含むことに留意すべきである。
別途記載のない限り、一連の要素に先行する「少なくとも」という用語は、一連の全て
の要素を指すと理解されるべきである。当業者であれば、単なる通常の実験手順を使用す
るだけで、本明細書に記載した本発明の特定の実施形態に対して多くの同等物を認識する
か、又は確認することができよう。このような等価物は、本発明によって包含されること
が意図される。
本明細書及び以下の特許請求の範囲を通して、文脈上必要としない限り、用語「含む（
comprise）」並びに「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」などの変形は、
指定の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群を含むが、任意の他の整数若
しくはステップ又は整数若しくはステップの群を除外するものではないことを意味すると
理解されるであろう。本明細書で使用するとき、用語「含む」は、用語「含有する」又は
「含む（including）」に置き換えることができ、又はときに本明細書で使用するとき、
用語「有する」に置き換えることもできる。
本明細書で使用するとき、「からなる」は、特許請求の範囲の要素において指定されて
いない任意の要素、ステップ、又は成分を除外する。本明細書で使用するとき、「から本
質的になる」は、特許請求の範囲の基本的かつ新規の特徴に実質的に影響を及ぼさない材
料又はステップは除外しない。本発明の態様又は実施形態に関連して本明細書で使用する
とき、本開示の範囲を変化させるために、「含む（comprising）」、「含有する」、「含
む（including）」、及び「有する」という上記用語のいずれかを、用語「からなる」又
は「から本質的になる」に置き換えることができる。
本明細書で使用するとき、複数の列挙された要素間の接続的な用語「及び／又は」は、
個々の及び組み合わされた選択肢の両方を包含するものとして理解される。例えば、２つ
の要素が「及び／又は」によって接続される場合、第１の選択肢は、第２の要素なしの第
１の要素の適用性を指す。第２の選択肢は、第１の要素なしの第２の要素が適用可能であ
ることを指す。第３の選択肢は、第１及び第２の要素が一緒に適用可能であることを指す
。これらの選択肢のうちのいずれか１つは、意味に含まれ、したがって、本明細書で使用
される用語「及び／又は」の要件を満たすことが理解される。選択肢のうちの２つ以上の
同時適用性もまた、意味に含まれることが理解され、したがって、用語「及び／又は」の
要件を満たす。
本明細書で使用するとき、「対象」とは、本発明の実施形態による方法によって治療さ
れる、又は治療された任意の動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する
。本明細書で使用するとき、用語「哺乳動物」とは、あらゆる哺乳動物を包含する。哺乳
動物の例としては、これらに限定されるものではないが、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネ
コ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル又は類人猿などの非ヒト霊長類（
ＮＨＰ）、ヒト等、より好ましくはヒトが挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「併用される」は、対象への２つ以上の治療薬の投与と
の関連において、複数の治療薬の使用を指す。用語「併用される」の使用は、治療薬を対
象に投与する順序について限定しない。例えば、第１の治療薬（例えば、本明細書に記載
される組成物）を、対象への第２の治療薬の投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、
４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、１６時間、２４時間、４８時間、
７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は
１２週間前）、同時、又はその後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２
時間、４時間、６時間、１２時間、１６時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間
、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）に投与
することができる。
本明細書で使用するとき、「抗ＩＬ－１２抗体」、「抗ＩＬ－２３抗体」、「抗ＩＬ－
１２／２３ｐ４０抗体」、又は「ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体」は、サイトカインのイン
ターロイキン－１２及びインターロイキン－２３（ＩＬ－１２／２３ｐ４０）によって共
有される４０ｋＤａ（ｐ４０）サブユニットに結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）又
はその抗原結合フラグメントを指す。この抗体は、ＲＮＡ、ＤＮＡ、若しくはタンパク質
合成、ＩＬ－１２／２３放出、ＩＬ－１２／２３受容体シグナル伝達、膜ＩＬ－１２／２
３切断、ＩＬ－１２／２３活性、ＩＬ－１２／２３産生及び／又は合成などであるが、こ
れらに限定されない、ＩＬ－１２／２３活性又は機能のうちの少なくとも１つに影響を及
ぼすことができる。
用語「抗体」は、更に、抗体模倣薬を含む、あるいは単鎖抗体及びそのフラグメントな
どといった抗体の構造及び／若しくは機能を模倣する抗体の部分若しくはその特定フラグ
メント若しくは一部分を含む、抗体、その消化フラグメント、特定部分、及びバリアント
を包含することを意図する。機能フラグメントとしては、哺乳類のＩＬ－１２／２３に結
合する抗原結合フラグメントが挙げられる。例えば、Ｆａｂ（例えば、パパイン消化によ
る）、Ｆａｂ’（例えば、ペプシン消化及び部分的還元による）及びＦ（ａｂ’）２（例
えば、ペプシン消化による）、ｆａｃｂ（例えば、プラスミン消化による）、ｐＦｃ’（
例えば、ペプシン又はプラスミン消化による）、Ｆｄ（例えば、ペプシン消化、部分的還
元及び再集合による）、Ｆｖ又はｓｃＦｖ（例えば、分子生物学的技術による）フラグメ
ントが挙げられるがこれらに限定されない、ＩＬ－１２／２３又はその部分に結合するこ
とができる抗体フラグメントが、本発明に包含される（例えば、上記のＣｏｌｌｉｇａｎ
，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙを参照のこと）。
かかるフラグメントは、当該技術分野において既知であるような、及び／又は本明細書
に記載のような、酵素による切断、合成又は組換え技術により生成することができる。抗
体はまた、１つ以上の終止コドンが天然の終止部位の上流に導入されている抗体遺伝子を
使用して、様々な切断型で生成することができる。例えば、Ｆ（ａｂ’）２重鎖部分をコ
ード化する遺伝子の組み合わせは、重鎖のＣＨ１ドメイン及び／又はヒンジ領域をコード
化するＤＮＡ配列を含むよう設計することができる。抗体の様々な部分を従来技術により
化学的に結合することができ、又は遺伝子工学技術を使用して隣接するタンパク質（cont
iguous protein）として調製することができる。
本明細書で使用するとき、用語「ヒト抗体」は、実質的にタンパク質の全ての部分（例
えば、ＣＤＲ、フレームワーク、ＣＬ、ＣＨドメイン（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３
）、ヒンジ（ＶＬ、ＶＨ））が軽微な配列の変化又は変異だけで実質的にヒトにおいて非
免疫原性である抗体を指す。「ヒト抗体」はまた、ヒト生殖細胞系列型の免疫グロブリン
配列に由来する抗体でも、又は厳密に一致する抗体でもあり得る。ヒト抗体は、生殖細胞
系列型免疫グロブリン配列にコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロにお
けるランダムな若しくは部位特異的な変異の導入により、又はインビボにおける体細胞突
然変異により導入された変異）を含み得る。多くの場合、これは、ヒト抗体がヒトにおい
て実質的に非免疫原性であることを意味する。ヒト抗体は、それらのアミノ酸配列の類似
性に基づいたグループに分類されている。したがって、配列類似性検索を使用して、類似
の直鎖配列を有する抗体を、ヒト抗体を作り出すためのテンプレートとして選択すること
ができる。同様に、名称に霊長類（サル、ヒヒ、チンパンジー等）、げっ歯類（マウス、
ラット、ウサギ、モルモット、ハムスター等）及び他の哺乳類を含む抗体は、かかる種、
亜属、属、亜科、及び科の特異的抗体であることを示す。更に、キメラ抗体は、上記の任
意の組み合わせを含み得る。かかる変化又は変異は、場合により、及び好ましくは、改変
していない抗体に比べて、ヒト又は他の種における免疫原性を保持するか又は低減させる
。したがって、ヒト抗体は、キメラ抗体又はヒト化抗体とは異なる。
ヒト抗体は、機能的に再構成されたヒト免疫グロブリン（例えば、重鎖及び／又は軽鎖
）遺伝子を発現することができる、ヒト以外の動物、又は原核若しくは真核細胞により生
成され得ることが指摘される。その上、ヒト抗体が単鎖抗体である場合、天然のヒト抗体
では見られないリンカーペプチドを含み得る。例えば、Ｆｖは、重鎖の可変領域と軽鎖の
可変領域とを接続する２～約８個のグリシン又は他のアミノ酸残基などのリンカーペプチ
ドを含み得る。かかるリンカーペプチドはヒト由来のものと見なされる。
本発明の方法及び組成物において有用である抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体（ＩＬ－１
２／２３ｐ４０抗体とも称される）（又はＩＬ－２３に対する抗体）は、所望により、Ｉ
Ｌ－１２／２３ｐ４０への高親和性結合、任意選択でかつ好ましくは低毒性を有すること
を特徴とし得る。具体的には、可変領域、定常領域、及びフレームワークなどの個々の構
成要素が、個々に及び／又は集合的に、任意選択的にかつ好ましくは、低い免疫原性を有
する、本発明の抗体、その特定されたフラグメント、又はバリアントが本発明において有
用である。本発明で使用することができる抗体は、所望により、症状の測定可能な緩和並
びに低い及び／又は許容できる毒性を備えて、長期間対象を治療する能力を特徴とする。
低い若しくは許容できる免疫原性、及び／又は高い親和性、並びに他の好適な特性が、得
られる治療結果に寄与することができる。「低い免疫原性」は、本明細書では、治療され
る対象の約７５％未満、若しくは好ましくは約５０％未満で有意にＨＡＨＡ、ＨＡＣＡ若
しくはＨＡＭＡ応答が増加する、及び／又は、治療される対象において低い力価（二重抗
原酵素免疫アッセイで測定したとき約３００未満、好ましくは約１００未満）が増加する
こととして定義される（Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３４４：１１２
５－１１２７（１９９４）、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。「低い免疫原
性」は、治療期間中の推奨療法経過の間、推奨用量で治療される対象の２５％未満、好ま
しくは治療される対象の１０％未満で発生するとき、抗ＩＬ－１２抗体で治療される対象
における抗ＩＬ－１２抗体に対する滴定レベルの抗体の発生率としても定義することがで
きる。
「臨床的に証明された有効性」及び「臨床的に証明された有効な」という用語は、用量
、投与レジメン、治療又は方法の文脈において本明細書で使用するとき、特定の用量、投
与、治療レジメンの有効性を意味する。有効性は、本発明の薬剤に応答した、疾患の経過
中の変化に基づいて測定され得る。例えば、本発明の抗ＩＬ１２／２３ｐ４０（例えば、
ウステキヌマブ）は、治療されている障害の重症度を反映する少なくとも１つの指標にお
いて改善、好ましくは持続的な改善を引き起こすのに十分な量及び時間で、対象に投与さ
れる。その治療の量及び時間が十分であるかどうかを判定するために、対象の病気、疾患
又は病状の程度を反映する様々な指標が評価され得る。かかる指標には例えば、疾患重篤
度、症状、又は対象となっている障害の発現についての、臨床的に認識されている指標が
含まれる。改善度は全体的に医師により判定され、医師はこの判定を、徴候、症状、生検
、又は他の検査結果に基づいて行うことができ、また対象に対して行うアンケート、例え
ば所与の疾患に関して開発された生活の質に関する質問票などを採用することもできる。
例えば、本発明の抗ＩＬ１２／２３ｐ４０又は抗ＩＬ２３抗体は、潰瘍性大腸炎に関連す
る対象の状態の改善を達成するために投与され得る。
この改善は、疾患活動性指標の改善、臨床症状の寛解、又は疾患活動性の任意の他の測
定によって示すことができる。このような疾患の指標は、潰瘍性大腸炎Ｍａｙｏスコアで
ある。Ｍａｙｏスコアは、排便回数、直腸出血、内視鏡所見、及び医師の総合評価（ＰＧ
Ａ）の４つのサブスコアの合計として計算される、軽症、中等症、及び重症の潰瘍性大腸
炎（ＵＣ）について、確立され、妥当性が検証された疾患活動性指数であり、０～１２の
範囲である。３～５点のスコアは、軽度の活動性疾患を示し、６～１０点のスコアは中等
度の活動性疾患を示し、１１～１２点のスコアは重度の疾患を示す。内視鏡サブスコアな
しのＭａｙｏスコアである部分的Ｍａｙｏスコアは、排便回数、直腸出血、及び医師の総
合評価サブスコアの合計として計算され、０～９の範囲である。ＰＧＡサブスコアなしの
Ｍａｙｏスコアである修正Ｍａｙｏスコアは、排便回数、直腸出血、及び内視鏡サブスコ
アの合計として計算され、０～９の範囲である。ＵＣについての他の疾患活動性指標とし
ては、例えば、潰瘍性大腸炎の内視鏡的重症度評価指標（Ulcerative Colitis Endoscopi
c Index of Severity）（ＵＣＥＩＳ）スコア及びブリストル便性状スケール（Bristol s
toolformscale）（ＢＳＦＳ）スコアが挙げられる。ＵＣＥＩＳスコアは、粘膜血管パタ
ーン、出血、及び潰瘍化に基づいて、ＵＣの内視鏡的重症度の総合評価を提供する（Ｔｒ
ａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｔ．６１：５３５－５４２（２０１２））。スコアは３～
１１の範囲であり、より高いスコアは、内視鏡検査によるより重度の疾患を示す。ＢＳＦ
Ｓスコアは、ヒト糞便の性状（又は一貫性）を７つのカテゴリに分類するために使用され
る（Ｌｅｗｉｓ ａｎｄ Ｈｅａｔｏｎ，Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ
．３２（９）：９２０－９２４（１９９７））。
本明細書で使用するとき、「臨床応答」という用語は、薬物投与に対する対象の応答に
関連する場合、≧１の直腸出血サブスコアにおけるベースラインからの減少又は０若しく
は１の直腸出血サブスコアのいずれかを伴う、≧３０％かつ≧３点のＭａｙｏスコアにお
ける導入期ベースラインからの減少を指す。
「臨床的に証明された安全性」という用語は、本発明の抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４
０抗体（例えば、ウステキヌマブ）による用量、投与レジメン、治療又は方法に関する場
合、標準治療又は別の比較薬と比べて、治療下で発現した有害事象（adverse event、Ａ
Ｅ又はtreatment-emergent adverse event、ＴＥＡＥと称される）の許容可能な頻度及び
／又は許容可能な重症度を伴う、良好なリスク：利益比を指す。本明細書で使用するとき
、「有害事象」、「治療中に発生した有害事象」、及び「有害反応」は、医薬組成物又は
治療薬の投与に関連するか、若しくはこれらによって引き起こされた、任意の有害な、好
ましくない、意図しない若しくは望ましくない兆候又は結果を意味する。これは、医薬品
を投与された対象における好ましくない医療上の出来事である。しかしながら、異常な値
又は観測結果は、治験担当医によって臨床的に有意であると見なされない限り、有害事象
として報告されない。本明細書で使用するとき、有害事象を指す場合、「臨床的に明らか
な」とは、当業者に許容される基準を使用して、医師又は治験担当医によって決定される
ような臨床的に有意であることを意味する。有害事象の有害又は望ましくない結果がこの
ような重症度に達すると、規制当局は、医薬組成物又は治療薬を提案される使用には許容
できないと見なし得る。特に、本発明の抗ＩＬ１２／２３ｐ４０又は抗ＩＬ２３抗体によ
る用量、投与レジメン又は治療に関連する「安全」は、有害事象が抗ＩＬ１２／２３ｐ４
０又は抗ＩＬ２３抗体の使用による可能性がある、可能性が高い、又は非常に高いと考え
られる場合、抗体の投与に関連する有害事象の許容される頻度及び／又は許容される重症
度を指す。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「臨床的に証明された」（独立し
て、又は用語「安全性」及び／又は「有効」を修正するために使用される）は、臨床試験
によって証明されており、臨床試験が、米国食品医薬品局、ＥＭＥＡ、又は対応する国家
規制機関の承認基準を満たしていることを意味するものとする。例えば、臨床試験は、薬
剤の効果を臨床的に証明するために使用される、適切なサイズのランダム化二重盲検試験
であってもよい。
本明細書で使用するとき、「ｍｇ／ｋｇ」単位での抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗
体の投与量は、抗体を投与される対象の体重１キログラム当たりの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－
２３ｐ４０抗体のミリグラムの量を指す。
本発明の抗体－産生及び作製
本発明の方法において使用される少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗
ＩＬ－２３）は、任意選択的に、当該技術分野において周知の細胞株、混合細胞株、不死
化細胞、又は不死化細胞のクローン集団によって産生することができる。例えば、Ａｕｓ
ｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌ
ｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ
，ＮＹ（１９８７－２００１）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ
，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ
Ｌａｎｅ，ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ
Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．，
ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈ
ｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９４－２００１）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ
ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ，（１９９７－２００１）を参
照されたく、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
ヒトＩＬ－１２／２３ｐ４０若しくはＩＬ－２３タンパク質又はそのフラグメントに特
異的なヒト抗体は、単離されたＩＬ－１２／２３ｐ４０タンパク質、ＩＬ－２３タンパク
質、及び／又はそれらの一部分（合成ペプチドなどの合成分子を含む）などの適切な免疫
原性抗原に対して生じ得る。他の特定の又は一般的な哺乳動物の抗体も同様に生じ得る。
免疫原性抗原の調製及びモノクローナル抗体の産生は、本開示を考慮して、任意の好適な
技術を用いて実施することができる。
１つのアプローチでは、適切な不死細胞株（例えば、限定されないが、Ｓｐ２／０、Ｓ
ｐ２／０－ＡＧ１４、ＮＳＯ、ＮＳ１、ＮＳ２、ＡＥ－１、Ｌ．５、Ｌ２４３、Ｐ３Ｘ６
３Ａｇ８．６５３、Ｓｐ２ ＳＡ３、Ｓｐ２ ＭＡＩ、Ｓｐ２ ＳＳ１、Ｓｐ２ ＳＡ５
、Ｕ９３７、ＭＬＡ１４４、ＡＣＴ ＩＶ、ＭＯＬＴ４、ＤＡ－１、ＪＵＲＫＡＴ、ＷＥ
ＨＩ、Ｋ－５６２、ＣＯＳ、ＲＡＪＩ、ＮＩＨ ３Ｔ３、ＨＬ－６０、ＭＬＡ１４４、Ｎ
ＡＭＡＬＷＡ、ＮＥＵＲＯ ２Ａなどの骨髄腫細胞株、又はヘテロミローマス、その融合
産物、又はそれに由来する任意の細胞若しくは融合細胞、又は当該技術分野において既知
の任意の他の好適な細胞株）（例えば、ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ、ｗｗｗ．ｌｉｆｅｔ
ｅｃｈ．ｃｏｍなどを参照されたい）を、限定されないが、単離された又はクローン化さ
れた脾臓、末梢血、リンパ、扁桃腺、又は他の免疫若しくはＢ細胞含有細胞などの抗体産
生細胞、あるいは内因性又は異種核酸として、組換え若しくは内因性、ウイルス、細菌、
藻、原核生物、両生類、昆虫、爬虫類、魚、哺乳類、げっ歯類、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ヒ
ツジ、霊長類、真核生物、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｒＤＮＡ、ミトコンドリアＤＮＡ若
しくはＲＮＡ、葉緑体ＤＮＡ若しくはＲＮＡ、ｈｎＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、単一、
二重若しくは三重鎖、ハイブリダイズなど、又はそれらの任意の組み合わせとしてのいず
れかで、重鎖又は軽鎖の定常若しくは可変、又はフレームワーク若しくはＣＤＲ配列を発
現する任意の他の細胞と融合することによりハイブリドーマを産生する。例えば、上記の
Ａｕｓｕｂｅｌ及びＣｏｌｌｉｇａｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ｃｈａｐｔｅｒ ２を参
照されたく、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
抗体産生細胞はまた、目的の抗原で免疫されたヒト又は他の好適な動物の末梢血、又は
好ましくは脾臓若しくはリンパ節から得ることもできる。任意の他の好適な宿主細胞を使
用して、本発明の抗体、特定されたフラグメント又はそのバリアントをコードする異種核
酸若しくは内在核酸を発現させることもできる。融合細胞（ハイブリドーマ）又は組換え
細胞は、選択的培養条件又は他の好適な既知の方法を使用して単離し、限界希釈若しくは
細胞選別又は他の既知の方法によってクローニングすることができる。所望の特異性を有
する抗体を産生する細胞は、好適なアッセイ（例えばＥＬＩＳＡ）によって選択すること
ができる。
ペプチド又はタンパク質ライブラリから組換え抗体を選択する（例えば、バクテリオフ
ァージ、リボソーム、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ、ｃＤＮＡなどのディスプレイライブ
ラリであるがこれに限定されない、例えば、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ，ＵＫ、ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ，
Ｍａｒｔｉｎｓｒｅｉｄ／Ｐｌａｎｅｇｇ，ＤＥ、Ｂｉｏｖａｔｉｏｎ，Ａｂｅｒｄｅｅ
ｎ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ，ＵＫ、ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ，Ｌｕｎｄ，Ｓｗｅｄｅｎ、Ｄｙａｘ
Ｃｏｒｐ．，Ｅｎｚｏｎ，Ａｆｆｙｍａｘ／Ｂｉｏｓｉｔｅ、Ｘｏｍａ，Ｂｅｒｋｅｌ
ｅｙ，ＣＡ、Ｉｘｓｙｓ。例えば、欧州特許第３６８，６８４号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ
９１／０１１３４号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／０１７５５号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ
９２／００２２４０号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／００８８３号、国際出願ＰＣＴ／Ｇ
Ｂ９３／００６０５号、米国特許出願第０８／３５０２６０号（５／１２／９４）、国際
出願ＰＣＴ／ＧＢ９４／０１４２２号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９４／０２６６２号、国際
出願ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１８３５号、（ＣＡＴ／ＭＲＣ）、国際公開第９０／１４４４
３号国際公開第９０／１４４２４号国際公開第９０／１４４３０号国際出願ＰＣＴ／ＵＳ
９４／１２３４号、国際公開第９２／１８６１９号国際公開第９６／０７７５４号（Ｓｃ
ｒｉｐｐｓ）、国際公開第９６／１３５８３号、国際公開第９７／０８３２０号（Ｍｏｒ
ｐｈｏＳｙｓ）、国際公開第９５／１６０２７号（ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ）、国際公開第８
８／０６６３０号国際公開第９０／３８０９号（Ｄｙａｘ）、米国特許第４，７０４，６
９２号（Ｅｎｚｏｎ）、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０２９８９号（Ａｆｆｙｍａｘ）、
国際公開第８９／０６２８３号、欧州特許第３７１９９８号、欧州特許第５５０４００号
、（Ｘｏｍａ）、欧州特許第２２９０４６号、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０７１４９号
（Ｉｘｓｙｓ）、又は確率論的に生成されるペプチド若しくはタンパク質－米国特許第５
７２３３２３号、同第５７６３１９２号、同第５８１４４７６号、同第５８１７４８３号
、同第５８２４５１４号、同第５９７６８６２号、国際公開第８６／０５８０３号、欧州
特許第５９０ ６８９号（Ｉｘｓｙｓ、適用された分子進化（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅ
ｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）（ＡＭＥ）前身、各々は、参照により全体が本明細書
に組み込まれる）か、又は当該技術分野において既知であり、かつ／又は本明細書に記載
される、ヒト抗体のレパートリーを産生することができるトランスジェニック動物の免疫
化に依存する（例えば、ＳＣＩＤマウス、Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｉ
ｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４１：９０１－９０７（１９９７）、Ｓａｎｄｈｕ ｅｔ ａｌ
．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１６：９５－１１８（１９９６）、Ｅｒ
ｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．９３：１５４－１６１（１９９８）（各々は、参
照により全体が組み込まれる）、並びに関連する特許及び出願）方法を含むがこれらに限
定されない、必要な特異性の抗体を生成又は単離する他の好適な方法を使用することがで
きる。かかる技術には、リボソームディスプレイ（Ｈａｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ
．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４：４９３７－４９４２（Ｃａｎ １９９７
）、Ｈａｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５
：１４１３０－１４１３５（Ｎｏｖ．１９９８））、単一細胞抗体生成技術（例えば、選
択リンパ球抗体方法（「ＳＬＡＭ」）（米国特許第５，６２７，０５２号、Ｗｅｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７：８８７－８９２（１９８７）、Ｂａｂｃｏｏｋ
ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：７８４３－７８
４８（１９９６））、ゲルマイクロドロップレット（gel microdroplet）、及びフローサ
イトメトリー（Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８：３３３－３３
７（１９９０）、Ｏｎｅ Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ、Ｇｒ
ａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍ．Ｍｅｔｈ．１８２：１５５－１６３（１９９５）、Ｋ
ｅｎｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌ．１３：７８７－７９０（１９９５）
）、Ｂ細胞選択物（Ｓｔｅｅｎｂａｋｋｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．
Ｒｅｐｏｒｔｓ １９：１２５－１３４（１９９４）、Ｊｏｎａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒ
ｏｇｒｅｓｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｖｏｌ．５，Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉ
ｏｎ ｉｎ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ，ｅｄ
．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅ
ｒｄａｍ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ（１９８８））が挙げられるが、これらに限定されな
い。
ヒト以外の抗体又はヒト抗体を工学的処理又はヒト化する方法も同様に使用でき、当該
技術分野において周知である。一般に、ヒト化抗体又は改変抗体は、ヒト以外、例えば、
限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、ヒト以外の霊長類、又は他の哺乳動物に由来
する１つ以上のアミノ酸残基を有する。これらのヒト以外のアミノ酸残基は、しばしば「
インポート」残基と呼ばれる残基により置き換えられる。かかる「インポート」残基は、
典型的には既知のヒト配列の「インポート」可変ドメイン、定常ドメイン、又は他のドメ
インから得られる。
既知のヒトＩｇ配列が開示され、例えば、ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ
／ｅｎｔｒｅｚ／ｑｕｅｒｙ．ｆｃｇｉ、ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｉｇｂｌ
ａｓｔ、ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ／ｐｈａｇｅ／ｈｄｂ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｍｒｃ－
ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／ＡＬＩＧＮＭＥＮＴＳ．ｐｈｐ、ｗｗｗ．ｋａｂａｔｄａ
ｔａｂａｓｅ．ｃｏｍ／ｔｏｐ．ｈｔｍｌ、ｆｔｐ．ｎｃｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｒｅｐ
ｏｓｉｔｏｒｙ／ｋａｂａｔ、ｗｗｗ．ｓｃｉｑｕｅｓｔ．ｃｏｍ／、ｗｗｗ．ａｂｃａ
ｍ．ｃｏｍ／、ｗｗｗ．ａｎｔｉｂｏｄｙｒｅｓｏｕｒｃｅ．ｃｏｍ／ｏｎｌｉｎｅｃｏ
ｍｐ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｐｕｂｌｉｃ．ｉａｓｔａｔｅ．ｅｄｕ／～ｐｅｄｒｏ／ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ＿ｔｏｏｌｓ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｗｈｆｒｅｅｍａｎ．ｃｏｍ／ｉｍｍｕ
ｎｏｌｏｇｙ／ＣＨ０５／ｋｕｂｙ０５．ｈｔｍ、ｗｗｗ．ｈｈｍｉ．ｏｒｇ／ｇｒａｎ
ｔｓ／ｌｅｃｔｕｒｅｓ／１９９６／ｖｌａｂ／、ｗｗｗ．ｐａｔｈ．ｃａｍ．ａｃ．ｕ
ｋ／～ｍｒｃ７／ｍｉｋｅｉｍａｇｅｓ．ｈｔｍｌ、ｍｃｂ．ｈａｒｖａｒｄ．ｅｄｕ／
ＢｉｏＬｉｎｋｓ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙｌ
ｉｎｋ．ｃｏｍ、ｐａｔｈｂｏｘ．ｗｕｓｔｌ．ｅｄｕ／～ｈｃｅｎｔｅｒ／ｉｎｄｅｘ
．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ａｐｐｌｉｅｄｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ、ｗｗｗ．ｎａｌ．
ｕｓｄａ．ｇｏｖ／ａｗｉｃ／ｐｕｂｓ／ａｎｔｉｂｏｄｙ、ｗｗｗ．ｍ．ｅｈｉｍｅ－
ｕ．ａｃ．ｊｐ／～ｙａｓｕｈｉｔｏ／Ｅｌｉｓａ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｂｉｏｄｅｓｉ
ｇｎ．ｃｏｍ、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒｒｅｓｅａｒｃｈｕｋ．ｏｒｇ、ｗｗｗ．ｂｉｏｔ
ｅｃｈ．ｕｆｌ．ｅｄｕ、ｗｗｗ．ｉｓａｃ－ｎｅｔ．ｏｒｇ、ｂａｓｅｒｖ．ｕｃｉ．
ｋｕｎ．ｎｌ／～ｊｒａａｔｓ／ｌｉｎｋｓ１．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｒｅｃａｂ．ｕｎｉ
－ｈｄ．ｄｅ／ｉｍｍｕｎｏ．ｂｍｅ．ｎｗｕ．ｅｄｕ、ｗｗｗ．ｍｒｃ－ｃｐｅ．ｃａ
ｍ．ａｃ．ｕｋ、ｗｗｗ．ｉｂｔ．ｕｎａｍ．ｍｘ／ｖｉｒ／Ｖ＿ｍｉｃｅ．ｈｔｍｌ、
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｉｎｆ．ｏｒｇ．ｕｋ／ａｂｓ、ａｎｔｉｂｏｄｙ．ｂａ
ｔｈ．ａｃ．ｕｋ、ｗｗｗ．ｕｎｉｚｈ．ｃｈ、ｗｗｗ．ｃｒｙｓｔ．ｂｂｋ．ａｃ．ｕ
ｋ／～ｕｂｃｇ０７ｓ、ｗｗｗ．ｎｉｍｒ．ｍｒｃ．ａｃ．ｕｋ／ＣＣ／ｃｃａｅｗｇ／
ｃｃａｅｗｇ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｐａｔｈ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／～ｍｒｃ７／ｈｕｍ
ａｎｉｓａｔｉｏｎ／ＴＡＨＨＰ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｉｂｔ．ｕｎａｍ．ｍｘ／ｖｉｒ
／ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ／ｓｔａｔ＿ａｉｍ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｂｉｏｓｃｉ．ｍｉｓｓ
ｏｕｒｉ．ｅｄｕ／ｓｍｉｔｈｇｐ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｊｅｒｉｎｉ．ｄ
ｅ、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．Ｈｅａｌｔｈ（１
９８３）であり、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
かかるインポートされた配列は、免疫原性を低減させるため、あるいは、当該技術分野
において既知のように、結合、親和性、結合速度定数、解離速度定数、結合活性、特異性
、半減期、又は任意の他の好適な特性を低減、増強又は改変するために使用することがで
きる。一般的に、ＣＤＲ残基は、抗原結合に直接的にかつほとんど実質的に影響する。し
たがって、ヒト以外のＣＤＲ配列又はヒトＣＤＲ配列の一部又は全てを維持しつつ、可変
領域及び定常領域のヒト以外の配列を、ヒトのアミノ酸又は他のアミノ酸に置き換えるこ
ともできる。
抗体は、任意選択的に、ヒト化されてもよく、又はヒト抗体は、抗原に対する高い親和
性及び他の有利な生物学的特性を保持させたまま改変され得る。この目的を達成するため
には、任意選択的に、親及びヒト化配列の３次元モデルを使用して親配列及び様々な理論
上のヒト化産物を解析するプロセスによって、ヒト化（又はヒト）抗体を調製することが
できる。３次元の免疫グロブリンモデルが一般的に利用可能であり、当業者によく知られ
ている。選択された免疫グロブリン配列候補について可能性の高い３次元立体構造を図示
及び表示するコンピュータプログラムを利用可能である。これらの表示を調べることによ
り、免疫グロブリン配列候補の機能において残基が示す可能性の高い働きの解析、すなわ
ち免疫グロブリン候補の抗原結合能に影響する残基の解析が可能となる。このようにして
、標的抗原（複数可）に対する親和性の増強などといった望ましい抗体特性が達成される
ように、コンセンサス配列及びインポート配列からフレームワーク（ＦＲ）残基を選択し
組み合わせることができる。
加えて、本発明の方法において使用されるヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ
－２３）特異的抗体は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワークを含み得る。特定の実施形態で
は、軽鎖生殖系列配列は、Ａ１、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ
２、Ａ２０、Ａ２３、Ａ２６、Ａ２７、Ａ３、Ａ３０、Ａ５、Ａ７、Ｂ２、Ｂ３、Ｌ１、
Ｌ１０、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｌ２、Ｌ２０、Ｌ
２２、Ｌ２３、Ｌ２４、Ｌ２５、Ｌ４／１８ａ、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ８、Ｌ９、Ｏ１、Ｏ１１
、Ｏ１２、Ｏ１４、Ｏ１８、Ｏ２、Ｏ４、及びＯ８を含むが、これらに限定されないヒト
ＶＫ配列から選択される。ある特定の実施形態では、軽鎖ヒト生殖系列フレームワークは
、Ｖ１－１１、Ｖ１－１３、Ｖ１－１６、Ｖ１－１７、Ｖ１－１８、Ｖ１－１９、Ｖ１－
２、Ｖ１－２０、Ｖ１－２２、Ｖ１－３、Ｖ１－４、Ｖ１－５、Ｖ１－７、Ｖ１－９、Ｖ
２－１、Ｖ２－１１、Ｖ２－１３、Ｖ２－１４、Ｖ２－１５、Ｖ２－１７、Ｖ２－１９、
Ｖ２－６、Ｖ２－７、Ｖ２－８、Ｖ３－２、Ｖ３－３、Ｖ３－４、Ｖ４－１、Ｖ４－２、
Ｖ４－３、Ｖ４－４、Ｖ４－６、Ｖ５－１、Ｖ５－２、Ｖ５－４、及びＶ５－６から選択
される。
他の実施形態では、本発明の方法において使用されるヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（
又は抗ＩＬ－２３）特異的抗体は、ヒト生殖系列重鎖フレームワークを含み得る。特定の
実施形態では、この重鎖ヒト生殖系列フレームワークは、ＶＨ１－１８、ＶＨ１－２、Ｖ
Ｈ１－２４、ＶＨ１－３、ＶＨ１－４５、ＶＨ１－４６、ＶＨ１－５８、ＶＨ１－６９、
ＶＨ１－８、ＶＨ２－２６、ＶＨ２－５、ＶＨ２－７０、ＶＨ３－１１、ＶＨ３－１３、
ＶＨ３－１５、ＶＨ３－１６、ＶＨ３－２０、ＶＨ３－２１、ＶＨ３－２３、ＶＨ３－３
０、ＶＨ３－３３、ＶＨ３－３５、ＶＨ３－３８、ＶＨ３－４３、ＶＨ３－４８、ＶＨ３
－４９、ＶＨ３－５３、ＶＨ３－６４、ＶＨ３－６６、ＶＨ３－７、ＶＨ３－７２、ＶＨ
３－７３、ＶＨ３－７４、ＶＨ３－９、ＶＨ４－２８、ＶＨ４－３１、ＶＨ４－３４、Ｖ
Ｈ４－３９、ＶＨ４－４、ＶＨ４－５９、ＶＨ４－６１、ＶＨ５－５１、ＶＨ６－１、及
びＶＨ７－８１から選択される。
特定の実施形態では、軽鎖可変領域及び／又は重鎖可変領域は、フレームワーク領域、
又はフレームワーク領域の少なくとも一部（例えば、ＦＲ２及びＦＲ３などの２又は３つ
の小領域を含む）を含む。ある特定の実施形態では、少なくともＦＲＬ１、ＦＲＬ２、Ｆ
ＲＬ３、又はＦＲＬ４は、完全ヒトである。他の実施形態では、少なくともＦＲＨ１、Ｆ
ＲＨ２、ＦＲＨ３、又はＦＲＨ４は、完全ヒトである。いくつかの実施形態では、少なく
ともＦＲＬ１、ＦＲＬ２、ＦＲＬ３、又はＦＲＬ４は、生殖系列配列（例えば、ヒト生殖
系列）であるか、又は特定のフレームワークのためのヒトコンセンサス配列（上述の既知
のヒトＩｇ配列の供給源で容易に入手可能である）を含む。他の実施形態では、少なくと
もＦＲＨ１、ＦＲＨ２、ＦＲＨ３、又はＦＲＨ４は、生殖系列配列（例えば、ヒト生殖系
列）であるか、又は特定のフレームワークのためのヒトコンセンサス配列を含む。好まし
い実施形態では、フレームワーク領域は、完全なヒトフレームワーク領域である。
本発明の抗体のヒト化又は工学的処理は、Ｗｉｎｔｅｒ（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，
Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａ
ｔｕｒｅ ３３２：３２３（１９８８）、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ ２３９：１５３４（１９８８））、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．１５１：２２９６（１９９３）、Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．
Ｂｉｏｌ．１９６：９０１（１９８７），Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａ
ｔｌ．Ａｃａｄ．ＳＣｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：４２８５（１９９２）、Ｐｒｅｓｔａ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１－２６２３（１９９３）、米国特許第５７２３
３２３号、同第５９７６８６２号、同第５８２４５１４号、同第５８１７４８３号、同第
５８１４４７６号、同第５７６３１９２号、同第５７２３３２３号、同第５，７６６８８
６号、同第５７１４３５２号、同第６２０４０２３号、同第６１８０３７０号、同第５６
９３７６２号、同第５５３０１０１号、同第５５８５０８９号、同第５２２５５３９号、
同第４８１６５６７号、国際出願ＰＣＴ／：ＵＳ９８／１６２８０号、ＵＳ９６／１８９
７８号、ＵＳ９１／０９６３０号、ＵＳ９１／０５９３９号、ＵＳ９４／０１２３４号、
ＧＢ８９／０１３３４号、ＧＢ９１／０１１３４号、ＧＢ９２／０１７５５号、国際公開
第９０／１４４４３号、国際公開第９０／１４４２４号、国際公開第９０／１４４３０号
、欧州特許第２２９２４６号（各々、参照により全体が明細書に組み込まれ、その中に引
用される文献を含む）に記載されるものなどであるがこれらに限定されない、任意の既知
の方法を使用して行うことができる。
所定の実施形態において、抗体は、改変された（例えば、変異を導入された）Ｆｃ領域
を含む。例えば、いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、抗体のエフェクター機能を
低減又は増強するために改変されている。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、Ｉ
ｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、又は他のアイソタイプから選択されるアイソタイプであ
る。あるいは、又は加えて、アミノ酸修飾と、ＩＬ－２３結合分子のＦｃ領域のＣ１ｑ結
合及び／又は補体依存性細胞傷害性機能を変更する１つ以上の更なるアミノ酸修飾とを組
み合わせることが有用であり得る。特定の目的の出発ポリペプチドは、Ｃ１ｑに結合する
ものであることができ、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）を示す。既存のＣ１ｑ結合活性を
有し、任意選択的に更にＣＤＣを介在する能力を有するポリペプチドは、これらの活性の
うちの１つ又は両方が増進するように、修飾され得る。Ｃ１ｑを改変する、かつ／又はそ
の補体依存性細胞傷害機能を修飾するアミノ酸修飾は、例えば、国際公開第００４２０７
２号に記載され、参照により本明細書に組み入れる。
上記に開示されるように、例えば、Ｃ１ｑ結合及び／又はＦｃγＲ結合を修飾し、それ
により、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）活性及び／又は抗体依存性細胞媒介性細胞毒性（
antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity、ＡＤＣＣ）活性を変化させることに
よって、変更されたエフェクター機能を有する本発明のヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（
又は抗ＩＬ－２３）特異的抗体のＦｃ領域を設計することができる。「エフェクター機能
」は、（例えば、対象における）生物活性を活性化又は低減させる役割を果たす。エフェ
クター機能の例として、これらに限定されるものではないが、Ｃ１ｑ結合、ＣＤＣ、Ｆｃ
受容体結合、ＡＤＣＣ、貪食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体、ＢＣＲ）の
ダウンレギュレーションなどが挙げられる。かかるエフェクター機能は、Ｆｃ領域が結合
ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）と結合することを必要とする場合があり、また多
種多様なアッセイ（例えば、Ｆｃ結合アッセイ、ＡＤＣＣアッセイ、ＣＤＣアッセイなど
）を使用して評価することができる。
例えば、改善されたＣ１ｑ結合及び改善されたＦｃγＲＩＩＩ結合を有する（例えば、
改善されたＡＤＣＣ活性及び改善されたＣＤＣ活性の両方を有する）ヒト抗ＩＬ－１２／
２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体の変異体Ｆｃ領域を生成することができる。あるい
は、エフェクター機能を低減又は除去することが所望される場合、Ｆｃ領域のバリアント
は、ＣＤＣ活性を低減させるよう及び／又はＡＤＣＣ活性を低減させるよう改変すること
ができる。他の実施形態において、これらの活性の１つだけが増強されてもよく、任意選
択的に、同時に他の活性が低減され得る（例えば、改善されたＡＤＣＣ活性と低減された
ＣＤＣ活性を有するＦｃ領域バリアント、及びこの逆のＦｃ領域バリアントを生成するた
め）。
Ｆｃ変異は、胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）との相互作用を変更し、それらの薬物動態
特性を改善するように遺伝子を操作して、導入することもできる。ＦｃＲｎへの結合を改
善したヒトＦｃ変異体の収集は、説明されている（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，（２
００１）．Ｈｉｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｂｉｎｄ
ｉｎｇ ｓｉｔｅ ｏｎ ｈｕｍａｎ ＩｇＧ１ ｆｏｒ ＦｃγＲＩ，ＦｃγＲＩＩ、
ＦｃγＲＩＩＩ，ａｎｄ ＦｃＲｎ ａｎｄ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ＩｇＧ１ ｖａｒｉ
ａｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ＦＣγＲ、Ｊ
．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１－６６０４）。
別の種類のアミノ酸置換は、ヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）特異
的抗体のＦｃ領域のグリコシル化パターンを変更するのに役立つ。Ｆｃ領域のグリコシル
化は、典型的に、Ｎ結合型又はＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型とは、アスパラギン
残基の側鎖への炭水化物部分の付加を言う。Ｏ連鎖グリコシル化は、５－ヒドロキシプロ
リン又は５－ヒドロキシリジンも使用され得るが、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的には
セリン又はスレオニンへの糖類、Ｎ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、又はキシ
ロースのうちの１つの付着を言う。アスパラギン側鎖ペプチド配列への炭水化物部分の酵
素的付加のための認識配列は、アスパラギン－Ｘ－セリン及びアスパラギン－Ｘ－スレオ
ニンであり、Ｘはプロリン以外の任意のアミノ酸である。このため、ポリペプチド中にこ
れらのいずれかのペプチド配列が存在すると、グリコシル化が生じ得る部位がもたらされ
る。
グリコシル化パターンは、例えば、ポリペプチドに見出される１つ以上のグリコシル化
部位（複数可）を欠失させること、及び／又はポリペプチド中に存在しない１つ以上のグ
リコシル化部位を付加することによって変更され得る。ヒトＩＬ－２３特異的抗体のＦｃ
領域へのグリコシル化部位の付加は、上記のトリペプチド配列の１つ以上を含むようにア
ミノ酸配列を改変することによって首尾よく達成される（Ｎ連鎖グリコシル化部位の場合
）。例示的なグリコシル化変異体は、重鎖の残基Ａｓｎ２９７のアミノ酸置換を有する。
この変更は、元々のポリペプチド配列への１つ以上のセリン又はスレオニン残基の付加、
又はこれらによる置換によっても行われ得る（Ｏ結合型グリコシル化部位の場合）。加え
て、Ａｓｎ ２９７をＡｌａに変更すると、グリコシル化部位の１つを除去することがで
きる。
ある特定の実施形態では、本発明のヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３
）特異的抗体は、ＧｎＴ ＩＩＩがＧｌｃＮＡｃをヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は
抗ＩＬ－２３）抗体に付加するように、ベータ（１，４）－Ｎ－アセチルグルコサミニル
トランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴ ＩＩＩ）を発現する細胞において発現される。かか
る様式で抗体を産生するための方法は、国際公開第９９５４３４２号、国際公開第０３０
１１８７８号、特許公報２００３０００３０９７Ａ１、及びＵｍａｎａ ｅｔ ａｌ．，
Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１７：１７６－１８０，Ｆｅｂ．１９９９
に提供されており、これらの全ては、参照によりその全体が本明細書に具体的に組み込ま
れる。
ヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体はまた、任意選択的に、本明
細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知であるように、ヒト抗体のレパート
リーを産生することができるトランスジェニック動物（例えば、マウス、ラット、ハムス
ター、非ヒト霊長類など）の免疫化により生成することもできる。ヒト抗ＩＬ－１２／２
３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体を産生する細胞を、かかる動物から単離し、本明細書
に記載される方法などの好適な方法を使用して不死化してもよい。
ヒト抗原に結合するヒト抗体のレパートリーを産生することができるトランスジェニッ
クマウスは、既知の方法によって生成することができる（例えば、これらに限定されない
が、Ｌｏｎｂｅｒｇらに発行された米国特許第５，７７０，４２８号、同第５，５６９，
８２５号、同第５，５４５，８０６号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６２５，８
２５号、同第５，６３３，４２５号、同第５，６６１，０１６号、及び同第５，７８９，
６５０号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓらの国際公開第９８／５０４３３号、Ｊａｋｏｂｏｖｉ
ｔｓらの国際公開第９８／２４８９３号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開第９８／２４８８
４号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開第９７／１３８５２号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開
第９４／２５５８５号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅらの国際公開第９６／３４０９６号、
Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅらの欧州特許第０４６３ １５１ Ｂ１号、Ｋｕｃｈｅｒｌａ
ｐａｔｅらの欧州特許第０７１０ ７１９ Ａ１号、Ｓｕｒａｎｉらの米国特許第５，５
４５，８０７号、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎらの国際公開第９０／０４０３６号、Ｂｒｕｇｇ
ｅｍａｎｎらの欧州特許第０４３８ ４７４ Ｂ１号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの欧州特許第０
８１４ ２５９ Ａ２号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの英国特許第２ ２７２ ４４０ Ａ号、Ｌ
ｏｎｂｅｒｇらのＮａｔｕｒｅ ３６８ ８５６－８５９（１９９４）、Ｔａｙｌｏｒら
のＩｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６（４）５７９－５９１（１９９４）、ＧｒｅｅｎらのＮａ
ｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ７：１３－２１（１９９４）、ＭｅｎｄｅｚらのＮａｔｕ
ｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６－１５６（１９９７）、ＴａｙｌｏｒらのＮｕｃ
ｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０（２３）：６２８７－６２９５（１９９
２）、ＴｕａｉｌｌｏｎらのＰｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０（８
）３７２０－３７２４（１９９３）、ＬｏｎｂｅｒｇらのＩｎｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ １３（１）：６５－９３（１９９５）及びＦｉｓｈｗａｌｄらのＮａｔ Ｂｉｏｔｅ
ｃｈｎｏｌ １４（７）：８４５－８５１（１９９６）、これらは、参照により各全体が
本明細書に組み込まれる）。一般に、これらのマウスは、機能的に再構成された、又は機
能的な再構成を受けることができる少なくとも１つのヒト免疫グロブリン遺伝子座に由来
するＤＮＡを含む、少なくとも１つの導入遺伝子を含む。かかるマウスの内因性免疫グロ
ブリン遺伝子座を破壊又は欠失させて、当該マウスの、内因性遺伝子によりコードされて
いる抗体の産生能を除去することができる。
類似のタンパク質又はフラグメントへの特異的結合についての抗体のスクリーニングは
、ペプチドディスプレイライブラリを使用して首尾よく達成することができる。この方法
は、望ましい機能又は構造をもつ個々の構成要素についてペプチドの大規模コレクション
をスクリーニングすることを含む。ペプチド表示ライブラリの抗体スクリーニングは当該
技術分野において周知である。ディスプレイされたペプチド配列の長さは、３～５０００
個以上のアミノ酸であり、頻繁には５～１００個のアミノ酸長、多くは約８～２５個のア
ミノ酸長であり得る。ペプチドライブラリを作成する直接化学合成法に加えて、いくつか
の組換えＤＮＡ方法も記述されている。１つのタイプには、バクテリオファージ又は細胞
の表面上でのペプチド配列のディスプレイを含む。各バクテリオファージ又は細胞は、特
定のディスプレイされたペプチド配列をコードするヌクレオチド配列を含有する。かかる
方法は、国際公開第９１／１７２７１号、同第９１／１８９８０号、同第９１／１９８１
８号、及び同第９３／０８２７８号に記載されている。
ペプチドライブラリを作成するための他のシステムは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの化学合成
法及び組換え法の両方の態様を有する。国際公開第９２／０５２５８号、同第９２／１４
８４３号、及び同第９６／１９２５６号を参照されたい。また、米国特許第５，６５８，
７５４号及び同第５，６４３，７６８号も参照されたい。ペプチドディスプレイライブラ
リ、ベクター、及びスクリーニングキットは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ
，ＣＡ）及びＣａｍｂｒｉｄｇｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃａ
ｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ，ＵＫ）のような供給元から市販されている。例えば、Ｅｎｚ
ｏｎに譲渡された米国特許第４７０４６９２号、同第４９３９６６６号、同第４９４６７
７８号、同第５２６０２０３号、同第５４５５０３０号、同第５５１８８８９号、同第５
５３４６２１号、同第５６５６７３０号、同第５７６３７３３号、同第５７６７２６０号
、同第５８５６４５６号、Ｄｙａｘに譲渡された同第５２２３４０９号、同第５４０３４
８４号、同第５５７１６９８号、同第５８３７５００号、Ａｆｆｙｍａｘに譲渡された同
第５４２７９０８号、同第５５８０７１７号、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓに譲渡された同第５８８５７９３号、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈに譲
渡された同第５７５０３７３号、Ｘｏｍａに譲渡された同第５６１８９２０号、同第５５
９５８９８号、同第５５７６１９５号、同第５６９８４３５号、同第５６９３４９３号、
同第５６９８４１７号、Ｃｏｌｌｉｇａｎ（上記）、Ａｕｓｕｂｅｌ（上記）、又は上記
のＳａｍｂｒｏｏｋを参照されたく、上記特許及び刊行物の各々は、参照により全体が本
明細書に組み込まれる。
本発明の方法に使用される抗体はまた、かかる抗体を乳中に産生するヤギ、ウシ、ウマ
、ヒツジ、ウサギなどのトランスジェニック動物又は哺乳動物を提供するために、核酸を
コード化する少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体を使
用して調製することもできる。かかる動物は、既知の方法を使用して準備することができ
る。例えば、これらに限定されないが、米国特許第５，８２７，６９０号、同第５，８４
９，９９２号、同第４，８７３，３１６号、同第５，８４９，９９２号、同第５，９９４
，６１６号、同第５，５６５，３６２号、同第５，３０４，４８９号などを参照されたい
（それらの各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。
本発明の方法に使用される抗体は、植物部分又はそれから培養された細胞において、か
かる抗体、特定された部分、又は変異体を産生するトランスジェニック植物及び培養され
た植物細胞（例えば、タバコ及びトウモロコシであるが、これらに限定されない）を提供
するために、少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体コー
ド化核酸を使用して更に調製することができる。非限定的な例として、例えば、誘導プロ
モーターを用い、組換えタンパク質を発現するトランスジェニックタバコ葉をうまく使用
して大量の組換えタンパク質が提供されてきた。例えば、Ｃｒａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，
Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４０：９５－１１８（１９９
９）及びその中で引用される文献を参照されたい。また、トランスジェニックトウモロコ
シは、他の組換え系において生成されるタンパク質又は天然資源から精製されるタンパク
質に等しい生物学的活性を有する哺乳動物タンパク質を、商業生成レベルで発現するため
に使用されてきた。例えば、Ｈｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏ
ｌ．４６４：１２７－１４７（１９９９）及びその中で引用される文献を参照されたい。
抗体はまた、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）などの抗体フラグメントを含む、タバコ種子及びポテ
ト塊茎などといったトランスジェニック植物の種子からも大量に生成されてきた。例えば
、Ｃｏｎｒａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐｌａｎｔ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３８：１０１－１０９
（１９９８）及びその中で引用される文献を参照されたい。したがって、本発明の抗体は
また、既知の方法に従って、トランスジェニック植物を使用して産生することもできる。
例えば、Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．３０：９９－１０８（Ｏｃｔ．，１９９９），Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１３：５２２－７（１９９５）、Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｌａ
ｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０９：３４１－６（１９９５）、Ｗｈｉｔｅｌａｍ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２２：９４０－９４４（１９９４）、及び
その中で引用される文献も参照されたい。上記文献の各々は、参照によりその全体が本明
細書に組み込まれる。
本発明の方法において使用される抗体は、広範囲にわたる親和性（ＫＤ）でヒトＩＬ－
１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３に結合することができる。好ましい実施形態では
、ヒトｍＡｂは、任意選択的に、高い親和性でヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩ
Ｌ－２３に結合することができる。例えば、ヒトｍＡｂは、ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３
ｐ４０又はＩＬ－２３を約１０－７Ｍ以下、例えば、限定されないが、０．１～９．９（
又はその中の任意の範囲若しくは値）Ｘ１０－７、１０－８、１０－９、１０－１０、１
０－１１、１０－１２、１０－１３、又はその中の任意の範囲若しくは値などのＫＤで結
合することができる。
抗原に対する抗体の親和性又は結合活性は、任意の好適な方法を用いて実験により求め
ることができる。（例えば、Ｂｅｒｚｏｆｓｋｙ，ｅｔ ａｌ．，「Ａｎｔｉｂｏｄｙ－
Ａｎｔｉｇｅｎ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，」Ｉｎ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍ
ｕｎｏｌｏｇｙ，Ｐａｕｌ，Ｗ．Ｅ．，Ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ，ＮＹ（１９８４）、Ｋｕｂｙ，Ｊａｎｉｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒ
ｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９２）、及び本明
細書に記載される方法を参照されたい。）特定の抗体抗原相互作用について測定される親
和性は、異なる条件（例えば、塩濃度、ｐＨ）下で測定された場合に異なり得る。したが
って、親和性及び他の抗原結合パラメータ（例えば、ＫＤ、Ｋａ、Ｋｄ）の測定は、好ま
しくは、抗体及び抗原の標準化溶液、及び本明細書で記載される緩衝剤等の標準化緩衝剤
を用いて行われる。
ベクター及び宿主細胞
本発明は、単離された核酸分子を含むベクター、組換えベクターで遺伝子工学処理され
る宿主細胞、及び当該技術分野において周知である組換え技術による少なくとも１つの抗
ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の産生にも関する。例えば、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ
ら、上記のＡｕｓｕｂｅｌらを参照されたく、各々は、参照により全体が本明細書に組み
込まれる。
ポリヌクレオチドは、任意選択的に、宿主の増殖についての選択マーカーを含有するベ
クターに結合することができる。一般に、プラスミドベクターは、リン酸カルシウム沈殿
物のような沈殿物内、又は荷電脂質との複合体内に導入される。ベクターがウイルスであ
る場合は、適切な包装ング細胞株を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏでこれを包装ングし、その後
、宿主細胞内に形質導入することができる。
ＤＮＡ挿入物は、適切なプロモーターに機能的に連結されるべきである。発現コンスト
ラクトは、転写開始部位、転写終結部位、及び転写された領域内では翻訳のためのリボソ
ーム結合部位を更に含む。構築により発現する成熟した転写産物のコード部分は、好まし
くは、翻訳されるべきｍＲＮＡの最後に適切に位置する開始及び終止コドン（例えば、Ｕ
ＡＡ、ＵＧＡ、又はＵＡＧ）で始まる翻訳を含み、哺乳類又は真核生物細胞の発現ではＵ
ＡＡ及びＵＡＧが好ましい。
発現ベクターは、好ましくは少なくとも１つの選択マーカーを含むが、これは任意選択
的である。かかるマーカーは、例えば、真核細胞培養のためのメトトレキサート（ｍｅｔ
ｈｏｔｒｅｘａｔｅ、ＭＴＸ）、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（dihydrofolate reductase
、ＤＨＦＲ、米国特許第４，３９９，２１６号、同第４，６３４，６６５号、同第４，６
５６，１３４号、同第４，９５６，２８８号、同第５，１４９，６３６号、同第５，１７
９，０１７号、アンピシリン、ネオマイシン（Ｇ４１８）、マイコフェノール酸又はグル
タミンシンセターゼ（glutamine synthetase、ＧＳ、米国特許第５，１２２，４６４号、
同第５，７７０，３５９号、同第５，８２７，７３９号）抵抗性遺伝子、並びに大腸菌（
E.coli）及び他の細菌又は原核生物における培養のためのテトラサイクリン又はアンピシ
リン抵抗性遺伝子を含むが、これらに限定されない（上記特許は、参照により全体が本明
細書に組み込まれる）。上記の宿主細胞に対して適切な培養培地及び条件は、当該技術分
野において既知である。好適なベクターは、当事者にとって容易に明白となるであろう。
宿主細胞へのベクターコンストラクトの導入は、リン酸カルシウムトランスフェクション
、ＤＥＡＥ－デキストランを介在させたトランスフェクション、カチオン性脂質を介在さ
せたトランスフェクション、エレクトロポレーション、形質導入、感染又は他の既知の方
法により達成され得る。かかる方法については、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、第１～４章及
び第１６～１８章、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、第１、９、１３、１５、１６章など、当該技
術分野において記載されている。
本発明の方法に使用される少なくとも１つの抗体は、融合タンパク質などの修飾された
形態で発現され得、分泌シグナルだけでなく、追加の異種機能領域も含み得る。例えば、
追加アミノ酸の領域、特に荷電アミノ酸を抗体のＮ末端に追加して、精製中又は後続の処
理及び保存中に、宿主細胞における安定性及び持続性を改善することができる。また、ペ
プチド部分を本発明の抗体に追加して、精製を促進することもできる。抗体又は少なくと
も１つのそのフラグメントの最終調製前に、かかる領域を除去することができる。かかる
方法は、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、第１７．２９～１７．４２章及び第１８．１～１８．
７４章、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、第１６、１７及び１８章など、多くの標準的な実験室マ
ニュアルに記載されている。
当業者であれば、本発明の方法に使用されるタンパク質をコード化する核酸の発現に利
用可能な多数の発現系について精通している。あるいは、核酸は、抗体をコード化する内
因性ＤＮＡを含有する宿主細胞内で、（操作により）オン切換えすることにより、宿主細
胞中で発現させることができる。かかる方法は、米国特許第５，５８０，７３４号、同第
５，６４１，６７０号、同第５，７３３，７４６号、及び同第５，７３３，７６１号に記
載されているように、当該技術分野において周知であり、これらは参照により全体が本明
細書に組み込まれる。
抗体、その特定された部分又はバリアントの産生に有用な細胞培養物の一例は哺乳動物
細胞である。哺乳動物細胞系は、しばしば細胞からなる単層形態を取るが、哺乳動物細胞
の懸濁液又はバイオリアクターも使用可能である。無傷なグリコシル化タンパク質を発現
可能ないくつかの好適な宿主細胞株が当該技術分野において開発されており、これにはＣ
ＯＳ－１（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５０）、ＣＯＳ－７（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ
－１６５１）、ＨＥＫ２９３、ＢＨＫ２１（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ－１０）、ＣＨＯ（
例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ１６１０）及びＢＳＣ－１（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ－２６）細
胞株、Ｃｏｓ－７細胞、ＣＨＯ細胞、ｈｅｐ Ｇ２細胞、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３、Ｓ
Ｐ２／０－Ａｇ１４、２９３細胞、ＨｅＬａ細胞などが挙げられ、これらは例えば、Ａｍ
ｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，
Ｖａ（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）から容易に入手できる。好ましい宿主細胞としては、
骨髄腫及びリンパ腫細胞などのリンパ系に由来する細胞が挙げられる。特に好ましい宿主
細胞はＰ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３細胞（ＡＴＣＣ登録番号ＣＲＬ－１５８０）及びＳＰ２
／０－Ａｇ１４細胞（ＡＴＣＣ登録番号ＣＲＬ－１８５１）である。特に好ましい実施形
態では、組換え細胞は、Ｐ３Ｘ６３Ａｂ８．６５３又はＳＰ２／０－Ａｇ１４細胞である
。
これらの細胞の発現ベクターは、複製起点、プロモーター（例えば、後期又は初期ＳＶ
４０プロモーター、ＣＭＶプロモーター（米国特許第５，１６８，０６２号、同第５，３
８５，８３９号）、ＨＳＶ ｔｋプロモーター、ｐｇｋ（ホスホグリセレートキナーゼ）
プロモーター、ＥＦ－１αプロモーター（米国特許第５，２６６，４９１号）、少なくと
も１つのヒト免疫グロブリンプロモーター、エンハンサー、及び／又はリボソーム結合部
位、ＲＮＡスプライス部位、ポリアデニル化部位（例えば、ＳＶ４０ラージＴ Ａｇポリ
付加部位）、並びに転写終結配列などのプロセシング情報部位などであるがこれらに限定
されない、発現制御配列のうちの１つ以上を含み得る。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌら
、上記のＳａｍｂｒｏｏｋらを参照されたい。本発明の核酸又はタンパク質の生成に有用
なその他の細胞は既知であり、並びに／あるいは例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ
Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎの細胞株及びハイブリドーマのカタログ（ｗｗｗ
．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）又はその他の既知の若しくは商業的供給源から入手可能である。
真核宿主細胞が利用されるとき、典型的には、ベクター内にポリアデニル化又は転写終
結配列が組み込まれる。終結配列の一例は、ウシ成長ホルモン遺伝子からのポリアデニル
化配列である。転写の正確なスプライシングのための配列も、同様に含むことができる。
スプライシング配列の一例は、ＳＶ４０由来のＶＰ１イントロンである（Ｓｐｒａｇｕｅ
，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４５：７７３－７８１（１９８３年））。加えて、当
該技術分野において既知であるように、宿主細胞内の複製を制御するための遺伝子配列を
ベクター内に組み込むことができる。
抗体の精製
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、プロテインＡ精製、硫酸アン
モニウム又はエタノール沈殿、酸抽出、アニオン又はカチオン交換クロマトグラフィ、ホ
スホセルロースクロマトグラフィ、疎水性相互作用クロマトグラフィ、アフィニティクロ
マトグラフィ、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィ及びレクチンクロマトグラフィ
が挙げられるがこれらに限定されない、周知の方法により、組換え細胞培養物から回収し
、精製することができる。高速液体クロマトグラフィ（「high performance liquid chro
matography、ＨＰＬＣ」）を精製に利用することもできる。例えば、Ｃｏｌｌｉｇａｎ、
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ又はＣｕｒｒｅｎｔ
Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ（１９９７－２００１）の、例えば、第１、４、６、８、９
、１０章を参照されたく、各々は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の方法に使用される抗体には、天然に精製された産物、化学合成による手法の産
物、並びに例えば、酵母、高等植物、昆虫、及び哺乳動物細胞を含む、真核宿主から組換
え法により産生された産物が含まれる。組換え産物の手順に利用される宿主に応じて、抗
体は、グリコシル化されてもグリコシル化されなくてもよいが、グリコシル化されるのが
好ましい。かかる方法は、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、セクション１７．３７－１７．４２
、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、第１０、１２、１３、１６、１８、及び２０章、上記のＣｏｌ
ｌｉｇａｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１２～１４章などの多くの標準的な実
験室マニュアルに記載されており、全てが参照により全体が本明細書に組み込まれる。
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体
本発明による抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、抗体に組み込む
ことができる、免疫グロブリン分子の少なくとも一部分、例えば、限定されないが、少な
くとも１つのリガンド結合部分（ligand binding portion、ＬＢＰ）、例えば、限定され
ないが、重鎖若しくは軽鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）又はそのリガンド結合部分、重鎖
又は軽鎖可変領域、フレームワーク領域（例えば、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、ＦＲ４、又
はそれらのフラグメント、更に場合により、少なくとも１つの置換、挿入、又は欠失を含
む）、重鎖又は軽鎖定常領域（例えば、少なくとも１つのＣＨ１、ヒンジ１、ヒンジ２、
ヒンジ３、ヒンジ４、ＣＨ２、若しくはＣＨ３、又はそれらのフラグメント、更に場合に
より、少なくとも１つの置換、挿入、又は欠失を含む）、又はそれらの任意の部分を含む
任意のタンパク質又はペプチド含有分子を含む。抗体は、ヒト、マウス、ウサギ、ラット
、げっ歯類、霊長類、又はそれらの任意の組み合わせなどであるがこれらに限定されない
、任意の哺乳動物を含むか、又はそれに由来し得る。
好ましくは、ヒト抗体又は抗原結合フラグメントは、ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４
０又はＩＬ－２３に結合し、それにより、タンパク質の少なくとも１つの生物学的活性を
部分的又は実質的に中和する。少なくとも１つのＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ
－２３タンパク質又はフラグメントの少なくとも１つの生物学的活性を部分的に又は好ま
しくは実質的に中和する抗体又はその特定された部分若しくは変異体は、タンパク質又は
フラグメントに結合し、それによりＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３の、Ｉ
Ｌ－１２及び／又はＩＬ－２３受容体への結合を通して、又は他のＩＬ－１２／ＩＬ－２
３ｐ４０又はＩＬ－２３依存性又は媒介型機序を通して媒介される活性を阻害することが
できる。本明細書で使用するとき、「中和抗体」という用語は、アッセイに応じて約２０
～１２０％、好ましくは少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、５５、６０、６５
、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、
９９、１００％以上、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３依存活性を阻害する
ことができる抗体を指す。抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体がＩＬ－
１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３依存活性を阻害する能力は、好ましくは、本明細
書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知の、少なくとも１つの好適なＩＬ－１
２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３タンパク質又は受容体アッセイによって評価される
。ヒト抗体は、任意のクラス（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＤ等）又はアイソ
タイプのものであってもよく、カッパ又はラムダ軽鎖を含み得る。一実施形態では、ヒト
抗体は、ＩｇＧ重鎖又は規定されたフラグメント、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ
３又はＩｇＧ４（例えば、γ１、γ２、γ３、γ４）のうちの少なくとも１つのアイソタ
イプを含む。このタイプの抗体は、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において
既知の、少なくとも１つのヒト軽鎖（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、及びＩｇＭ）導入遺伝子
を含む、トランスジェニックマウス又は他のヒト以外のトランスジェニック哺乳動物を利
用することによって調製することができる。別の実施形態において、抗ＩＬ－２３ヒト抗
体は、ＩｇＧ１重鎖と、ＩｇＧ１軽鎖とを含む。
抗体は、少なくとも１つのＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３タンパク質、
サブユニット、フラグメント、部分、又はそれらの任意の組み合わせに特異的な少なくと
も１つの特定されたエピトープに結合する。この少なくとも１つのエピトープは、タンパ
ク質の少なくとも一部分を含む少なくとも１つの抗体結合領域を含むことが可能であり、
このエピトープは好ましくは、タンパク質の少なくとも１つの細胞外部分、可溶性部分、
親水性部分、外側部分、又は細胞質部分から構成されている。
一般に、ヒト抗体又は抗原結合フラグメントは、少なくとも１つのヒト相補性決定領域
（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）又は少なくとも１つの重鎖可変領域の変異体、及
び少なくとも１つのヒト相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）又は少な
くとも１つの軽鎖可変領域の変異体を含む抗原結合領域を含む。ＣＤＲ配列は、ヒト生殖
細胞系列型配列に由来するものでよく、又は生殖細胞系列型配列に厳密に一致するもので
もよい。例えば、元のヒト以外のＣＤＲに由来する合成ライブラリに由来するＣＤＲを使
用することができる。これらのＣＤＲは、元のヒト以外の配列に由来する保存的置換の組
込みによって形成され得る。別の特定の実施形態では、抗体又は抗原結合部分又は変異体
は、対応するＣＤＲ１、２及び／又は３のアミノ酸配列を有する少なくとも１つの軽鎖Ｃ
ＤＲ（すなわち、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３）の少なくとも一部分を含む
抗原結合領域を有することができる。
かかる抗体は、組換えＤＮＡ技術に関する従来技術を使用して抗体をコードする（すな
わち、１つ又は２つ以上の）核酸分子を調製して発現させることによって、又は任意の他
の好適な方法を使用することによって、従来技術を使用して抗体の様々な部分（例えば、
ＣＤＲ、フレームワーク）を一緒に化学的に結合させることにより調製できる。
一実施形態では、本発明に有用な抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体は、それぞれ配列番号
１、２、及び３の重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ
３と、それぞれ配列番号４、５、及び６の軽鎖ＣＤＲ ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬ
ＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、好ましくはヒトｍＡｂである。
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体は、規定されたアミノ酸配
列を有する重鎖又は軽鎖可変領域のうちの少なくとも１つを含むことができる。例えば、
好ましい実施形態では、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、配列番
号７に少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５
％、及び最も好ましくは１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８
に少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、
及び最も好ましくは１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を有する抗ＩＬ
－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を含む。
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体は、規定されたアミノ酸配
列を有する重鎖又は軽鎖のうちの少なくとも１つを含むことができる。別の好ましい実施
形態では、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、配列番号１０に少な
くとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、及び最
も好ましくは１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１１に少なくとも８５
％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、及び最も好ましく
は１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を有する抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２
３ｐ４０抗体を含む。
好ましくは、抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する
重鎖と、配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含むウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａ
ｒａ（登録商標））である。本発明に有用な抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体の他の例とし
ては、ブリアキヌマブ（Briakinumab）（ＡＢＴ－８７４、Ａｂｂｏｔｔ）及び米国特許
第６，９１４，１２８号、同第７，２４７，７１１号、同第７７００７３９号（これらの
内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている他の抗体が挙げられ
るが、これらに限定されない。
本発明はまた、本明細書に記載されるアミノ酸配列と実質的に同じである配列中のアミ
ノ酸を含む抗体、抗原結合フラグメント、免疫グロブリン鎖及びＣＤＲにも関する。好ま
しくは、かかる抗体又は抗原結合フラグメント及びかかる鎖若しくはＣＤＲを含む抗体は
、高い親和性（例えば、ＫＤが約１０－９Ｍ以下）で、ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４
０又はＩＬ－２３に結合することができる。本明細書に記載されている配列と実質的に同
じであるアミノ酸配列としては、保存的アミノ酸置換並びにアミノ酸欠失及び／又は挿入
を含む配列が挙げられる。保存的アミノ酸置換は、第１のアミノ酸のものに類似する化学
的及び／又は物理的特性（例えば、電荷、構造、極性、疎水性／親水性）をもつ第２のア
ミノ酸で、第１のアミノ酸を置換することを指す。保存的置換は、限定されないが、１個
のアミノ酸を、以下の群内の別のアミノ酸で置き換えることを含む：リジン（Ｋ）、アル
ギニン（Ｒ）、及びヒスチジン（Ｈ）；アスパラギン酸塩（Ｄ）及びグルタミン酸塩（Ｅ
）；アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）、チロシ
ン（Ｙ）、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｄ、及びＥ；アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、
イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、フェニルアラニン（Ｆ）、トリプトファン（Ｗ）
、メチオニン（Ｍ）、システイン（Ｃ）、及びグリシン（Ｇ）；Ｆ、Ｗ、及びＹ；Ｃ、Ｓ
、及びＴ。
ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３に結合し、画定された重鎖又は軽鎖
可変領域を含む抗体は、当該技術分野で既知及び／又は本明細書に記載の、ファージディ
スプレイ（Ｋａｔｓｕｂｅ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ，１（５
）：８６３－８６８（１９９８））又はトランスジェニック動物を採用する方法など、好
適な方法を使用して調製することができる。例えば、機能的に再構成されたヒト免疫グロ
ブリン重鎖導入遺伝子と、機能的な再配列を受けることが可能なヒト免疫グロブリン軽鎖
遺伝子座からのＤＮＡを含む導入遺伝子と、を含むトランスジェニックマウスを、ヒトＩ
Ｌ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３若しくはそのフラグメントで免疫化して抗体
の産生を誘発することができる。所望する場合、抗体産生細胞を単離することができ、本
明細書に記載されるように、かつ／又は当該技術分野において既知であるように、ハイブ
リドーマ又は他の不死化させた抗体産生細胞を調製することができる。あるいは、抗体、
特定された部分又はバリアントは、好適な宿主細胞内で、コード核酸又はその一部分を使
用して発現させることができる。
本発明の方法に使用される抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、本
明細書で特定されるように、自然突然変異又はヒトによる操作のいずれかによる、１つ以
上のアミノ酸の置換、欠失、又は付加を含み得る。
当業者が行い得るアミノ酸置換の数は、上記のものを含む多くの要因に基づく。一般的
に言えば、所与の抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体、フラグメント又
は変異体のアミノ酸置換、挿入又は欠失の数は、本明細書で特定されるように、４０、３
０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７
、６、５、４、３、２、１、例えば、１～３０又はこの中の任意の範囲若しくは値を超え
ない。
機能上不可欠である抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体内のア
ミノ酸は、部位特異的突然変異誘発又はアラニンスキャニング突然変異誘発などの、当該
技術分野において既知の方法により特定することができる（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅ
ｌ、Ｃｈａｐｔｅｒｓ ８，１５；Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ，Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ ２４４：１０８１－１０８５（１９８９））。後者の手順では、分子内の各残
基毎に単個のアラニンによる変異を導入する。得られた突然変異分子は、次いで、例えば
、限定されないが、少なくとも１つのＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３中和
活性などの生物活性について試験される。抗体結合にとって極めて重要である部位もまた
、結晶化、核磁気共鳴又は光親和性標識などの構造解析によって同定することができる（
Ｓｍｉｔｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：８９９－９０４（１９９２
）及びｄｅ Ｖｏｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５５：３０６－３１２（１９９
２））。
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、配列番号１、２、３、４、５
、６、７、８、１０、又は１１のうちの少なくとも１つの隣接アミノ酸のうちの５個～全
てから選択される、少なくとも１つの部分、配列、又は組み合わせを含むことができるが
、これらに限定されない。
ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体又は特定の部分若しくは変異体とし
ては、上記配列番号の少なくとも３～５個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５～１７個の
隣接アミノ酸、上記配列番号の５～１０個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５～１１個の
隣接アミノ酸、上記配列番号の５～７個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５～９個の隣接
アミノ酸から選択される少なくとも１つの部分、配列、又は組み合わせが挙げられ得るが
、これらに限定されない。
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、更に任意選択的に、上記配列
番号５、１７、１０、１１、７、９、１１９、１０８、４４９、又は２１４個の隣接アミ
ノ酸の７０～１００％の少なくとも１つのポリペプチドを含むことができる。一実施形態
では、免疫グロブリン鎖、又はその一部分（例えば、可変領域、ＣＤＲ）のアミノ酸配列
は、上記配列番号のうちの少なくとも１つの対応する鎖のアミノ酸配列と、約７０～１０
０％の同一性（例えば、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９
、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、
９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、又はこの中の任意の範囲若しくは
値）を有する。例えば、軽鎖可変領域のアミノ酸配列を、上記配列番号の配列と比較する
ことができ、又は重鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列を、上記配列番号と比較することができる
。好ましくは、７０～１００％のアミノ酸同一性（すなわち、９０、９１、９２、９３、
９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、又はこの中の任意の範囲若しくは値）は
、当該技術分野において既知であるように、好適なコンピュータアルゴリズムを使用して
決定される。
当該技術分野において既知のように、「同一性」は、配列を比較することにより判定さ
れる、２つ以上のポリペプチド配列間又は２つ以上のポリヌクレオチド配列間の関係であ
る。当該技術分野において、「同一性」はまた、かかる線状の配列間の一致によって決定
されるような、ポリペプチド又はポリヌクレオチド配列間の配列関連性の程度を意味する
。「同一性」及び「類似性」は、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂ
ｉｏｌｏｇｙ，Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐ
ｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８８、Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔ
ｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．，ｅｄ．，Ａ
ｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３、Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａ
ｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ Ｉ，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．
Ｍ．，ａｎｄ Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．，ｅｄｓ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅ
ｗ Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃ
ｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓ
ｓ，１９８７、及びＳｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ，Ｇｒｉｂｓｋ
ｏｖ，Ｍ．ａｎｄ Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｄｓ．，Ｍ Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅ
ｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、並びにＣａｒｉｌｌｏ，Ｈ．，ａｎｄ Ｌｉｐｍａ
ｎ，Ｄ．，Ｓｉａｍ Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．，４８：１０７３（１９８８）に
記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない、既知の方法によって容易に
算出することができる。加えて、同一性の割合に関する値は、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ Ｓ
ｕｉｔｅ ８．０（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，ＭＤ）の構成要素であるＡ
ｌｉｇｎＸのセッティングのデフォルトを用いて作成される、アミノ酸及びヌクレオチド
配列アラインメントから得ることができる。
同一性を決定する好ましい方法は、試験される配列間で最大の一致度が得られるように
設計される。同一性及び類似性を決定する方法は、公的に入手可能なコンピュータプログ
ラムにおいて成文化（codified）されている。２つの配列間の同一性及び類似性を決定す
るための好ましいコンピュータプログラム方法は、ＧＣＧプログラム包装（Ｄｅｖｅｒｅ
ｕｘ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １２（１
）：３８７（１９８４））、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、及びＦＡＳＴＡ（Ａｔｓｃｈ
ｕｌ，Ｓ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０（１
９９０））を含むが、これらに限定されない。ＢＬＡＳＴ Ｘプログラムは、ＮＣＢＩ及
び他のソース（ＢＬＡＳＴ Ｍａｎｕａｌ，Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎ
ＣＢＩＮＬＭ ＮＩＨ Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．２０８９４：Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．
，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０（１９９０）から公的
に入手可能である。周知のＳｍｉｔｈ Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズムも同一性を決定す
るために使用され得る。
例示的な重鎖及び軽鎖可変領域の配列、並びにそれらの部分は、上記配列番号に示され
る。本発明の抗体、又はその特定された変異体は、本発明の抗体から任意の数の隣接アミ
ノ酸残基を含むことができ、その数は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３
抗体における隣接残基数の１０～１００％からなる整数の群から選択される。任意選択的
に、隣接アミノ酸のこの部分列は、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、
７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０
、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、又はそれ以上の
アミノ酸長、又はその中の任意の範囲若しくは値である。更に、かかる部分列の数は、少
なくとも２、３、４、又は５などの、１～２０からなる群から選択される任意の整数であ
り得る。
当業者には明らかとなるように、本発明には、本発明の少なくとも１つの生物活性のあ
る抗体が含まれている。生物活性抗体は、天然（非合成）、内因性、又は関連する、及び
既知の抗体のものの、少なくとも２０％、３０％、又は４０％、及び好ましくは少なくと
も５０％、６０％、又は７０％、及び最も好ましくは少なくとも８０％、９０％、又は９
５％～１００％以上（限定されないが、比活性の最大１０倍を含む）の比活性を有する。
酵素活性及び基質特異性のアッセイ及び定量測定の方法は、当業者にとって周知である。
別の態様では、本発明は、有機部分の共有結合により修飾される、本明細書に記載され
るヒト抗体及び抗原結合フラグメントに関する。かかる修飾は、改善された薬物動態特性
（例えば、増大した、インビボでの血清半減期）をもつ抗体又は抗原結合フラグメントを
産生することができる。有機部分は、直鎖又は分枝鎖親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は
脂肪酸エステル基であることができる。特定の実施形態では、親水性ポリマー基は、分子
量が約８００～約１２０，０００ダルトンであって、ポリアルカングリコール（例えば、
ポリエチレングリコール（polyethylene glycol、ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール
（polypropylene glycol、ＰＰＧ））、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー又はポリビ
ニルピロリドンであり得、また、脂肪酸基又は脂肪酸エステル基は、約８～約４０の炭素
原子を含み得る。
修飾された抗体及び抗原結合フラグメントは、抗体に直接的又は間接的に共有結合され
る、１つ以上の有機部分を含み得る。本発明の抗体又は抗原結合フラグメントに結合され
る各有機部分は、独立して、親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル基であり
得る。本明細書で使用するとき、「脂肪酸」という用語は、モノカルボン酸及びジカルボ
ン酸を含む。本明細書で使用するとき、「親水性ポリマー基」という用語は、オクタンよ
りも水に対する溶解度が高い有機ポリマーを意味する。例えば、ポリリシンは、オクタン
よりも水に対する溶解度が高い。よって、ポリリシンの共有結合により修飾された抗体は
、本発明に包含される。本発明の抗体を修飾する好適な親水性ポリマーは、直線状又は分
岐状であり得、例えば、ポリアルカングリコール（例えば、ＰＥＧ、モノメトキシ－ポリ
エチレングリコール（monomethoxy-polyethylene glycol、ｍＰＥＧ）、ＰＰＧなど）、
炭水化物（例えば、デキストラン、セルロース、オリゴ糖、多糖など）、親水性アミノ酸
のポリマー（例えば、ポリリシン、ポリアルギニン、ポリアスパラギン酸など）、ポリア
ルカンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドなど）、及び
ポリビニルピロリドンを含む。好ましくは、本発明の抗体を修飾する親水性ポリマーは、
個別の分子体として、約８００～約１５０，０００ダルトンの分子量を有する。例えば、
ＰＥＧ５０００及びＰＥＧ２０，０００を使用することができる。下付き文字は、ポリマ
ーの平均分子量（ダルトン）である。親水性ポリマー基は、１～約６個のアルキル基、脂
肪酸基又は脂肪酸エステル基で置換することができる。脂肪酸又は脂肪酸エステル基で置
換される親水性ポリマー類は、好適な方法を利用することによって調製することができる
。例えば、アミン基を含むポリマーを、脂肪酸又は脂肪酸エステルのカルボン酸塩に連結
させることができ、脂肪酸又は脂肪酸エステル上の活性化カルボン酸塩（例えば、Ｎ，Ｎ
－カルボニルジイミダゾールで活性化されている）をポリマー上のヒドロキシル基に連結
させることができる。
本発明の抗体を修飾するために好適な脂肪酸及び脂肪酸エステルは、飽和されてもよい
し、又は１つ以上の不飽和単位を含有してもよい。本発明の抗体を修飾するために適切な
脂肪酸として、例えば、ｎ－ドデカン酸（Ｃ１２、ラウリン酸）、ｎ－テトラデカン酸（
Ｃ１４、ミリスチン酸）、ｎ－オクタデカン酸（Ｃ１８、ステアリン酸）、ｎ－エイコサ
ン酸（Ｃ２０、アラキジン酸）、ｎ－ドコサン酸（Ｃ２２、ベヘン酸）、ｎ－トリアコン
タン酸（Ｃ３０）、ｎ－テトラコンタン酸（Ｃ４０）、シス－Δ９－オクタデカン酸（Ｃ
１８、オレイン酸）、全てのシス－Δ５，８，１１，１４－エイコサテトラエン酸（Ｃ２
０、アラキドン酸）、オクタンジオン酸、テトラデカンジオン酸、オクタデカンジオン酸
、ドコサンジオン酸などが挙げられる。好適な脂肪酸エステルは、直鎖又は分枝鎖の低級
アルキル基を含む、ジカルボン酸のモノエステルを含む。低級アルキル基は、１～約１２
個、好ましくは１～約６個の炭素原子を含んでもよい。
修飾ヒト抗体及び抗原結合フラグメントは、１つ以上の修飾剤と反応させるなど、好適
な方法を使用して調製することができる。本明細書で使用されるとき、用語「修飾剤」は
、活性化基を含む好適な有機基（例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）を
意味する。「活性化基」とは、適切な条件下で第２の化学基と反応し、これにより修飾剤
と第２の化学基との間に共有結合を形成することのできる、化学部分又は官能基である。
例えば、アミン反応性活性化基としては、トシル酸、メシル酸、ハロ（クロロ、ブロモ、
フルオロ、ヨード）などの求電子基、Ｎ－ヒドロキシスクシニミジルエステル（N-hydrox
ysuccinimidyl esters、ＮＨＳ）などが挙げられる。チオール類と反応可能な活性化基と
しては、例えば、マレイミド、ヨードアセチル、アクリロリル、ピリジルジスルフィド、
５－チオール－２－ニトロ安息香酸チオール（ＴＮＢ－チオール）などが挙げられる。ア
ルデヒド官能基は、アミン－又はヒドラジド－含有分子と連結することができ、及び、ア
ジド基は、三価リン基と反応してホスホルアミデート又はホスホルイミド結合を形成する
ことができる。分子中に活性基を導入するための好適な方法が、当該技術分野において既
知である（例えば、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃ
ｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９６
）参照）。活性化基は、有機基（例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）に
直接的に、又はリンカー部分（例えば、二価のＣ１～Ｃ１２基、ここで１つ以上の炭素原
子は酸素、窒素又は硫黄などのヘテロ原子に置換できる）を介して、結合することができ
る。適切なリンカー部分としては例えば、テトラエチレングリコール、－（ＣＨ２）３－
、－ＮＨ－（ＣＨ２）６－ＮＨ－、－（ＣＨ２）２－ＮＨ－及び－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－
ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ－ＮＨ－が挙げられる。リンカー部分を含む修飾
剤は、例えば１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ethyl-
3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide、ＥＤＣ）の存在下で、モノ－Ｂｏｃ－アルキ
ルジアミン（例えば、モノ－Ｂｏｃ－エチレンジアミン、モノ－Ｂｏｃ－ジアミノへキサ
ン）を脂肪酸と反応させることにより、遊離アミンと脂肪酸カルボキシレートとの間のア
ミド結合を形成することによって生成可能である。Ｂｏｃ保護基を、トリフルオロ酢酸（
trifluoroacetic acid、ＴＦＡ）処理により生成物から除去し、記載されているように別
のカルボン酸塩にカップリングできる一級アミンを露出させることができ、又はこれを無
水マレイン酸と反応させ、得られる生成物を環化させて脂肪酸の活性化マレイミド誘導体
を生成することができる。（例えば、国際公開第９２／１６２２１号（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ
ら）を参照されたく、参照によりこの教示の全体が本明細書に組み込まれる）。
修飾された抗体は、ヒト抗体又は抗原結合フラグメントを修飾剤と反応させることによ
って産生することができる。例えば、有機部分は、アミン反応性修飾剤、例えば、ＰＥＧ
のＮＨＳエステルを利用して、部位特異的なものではない方法で抗体に結合させることが
できる。抗体又は抗原結合フラグメントのジスルフィド結合（例えば鎖内ジスルフィド結
合）を還元することによって、修飾されたヒト抗体又は抗原結合フラグメントを調製する
こともできる。このとき、還元された抗体又は抗原結合フラグメントをチオール反応性修
飾剤と反応させて、本発明の修飾された抗体を産生することが可能である。本発明の抗体
の特定の部位に結合される有機部分を含む修飾されたヒト抗体及び抗原結合フラグメント
は、逆タンパク質分解（Ｆｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅ
ｍ．，３：１４７－１５３（１９９２）、Ｗｅｒｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊ
ｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，５：４１１－４１７（１９９４）、Ｋｕｍａｒａｎ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．６（１０）：２２３３－２２４１（１９９７）、Ｉｔｏ
ｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４（１）：５９－６８（１９９６）、
Ｃａｐｅｌｌａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，５６（４）
：４５６－４６３（１９９７））、及びＨｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．，Ｂｉｏｃｏｎｊ
ｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ Ｄｉｅｇ
ｏ，ＣＡ（１９９６）に記載される方法などの好適な方法を使用して調製することができ
る。
本発明の方法はまた、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知である
ように、非自然発生組成物、混合物、又は形態で提供される少なくとも１つ、少なくとも
２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ以上のその抗
ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体を含む、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ
４０又はＩＬ－２３抗体組成物も使用する。かかる組成物は、上記配列番号の隣接アミノ
酸の７０～１００％、又はその特定されるフラグメント、ドメイン、若しくは変異体から
なる群から選択される抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体のアミノ酸配
列の、少なくとも１つ又は２つの完全長、Ｃ及び／若しくはＮ末端欠失変異体、ドメイン
、フラグメント、又は特定された変異体を含む非自然発生組成物を含む。好ましい抗ＩＬ
－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体組成物は、例えば、上記配列番号の７０～
１００％の、本明細書に記載される抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体
配列、又はその特定されたフラグメント、ドメイン、若しくは変異体の、少なくとも１つ
のＣＤＲ又はＬＢＰ含有部分として、少なくとも１つ又は２つの完全長、フラグメント、
ドメイン、又は変異体を含む。更に好ましい組成物は、例えば、上記配列番号などの７０
～１００％、又はその特定されたフラグメント、ドメイン、若しくは変異体のうちの少な
くとも１つを４０～９９％含む。かかる組成物の百分率は、当該技術分野において既知で
あるように、又は本明細書に記載されるように、重量、容量、濃度、モル濃度、あるいは
液体若しくは無水溶液（dry solutions）、混合物、懸濁液、エマルション、粒子、粉末
、又はコロイドとしてのモル濃度によるものである。
更なる治療活性成分を含む抗体組成物
本発明の方法に使用される抗体組成物は、任意に更に、抗感染症薬、心血管（cardiova
scular、ＣＶ）系作用薬、中枢神経系（central nervous system、ＣＮＳ）薬、自律神経
系（autonomic nervous system、ＡＮＳ）薬、呼吸器薬、消化（gastrointestinal、ＧＩ
）管作用薬、ホルモン薬、体液又は電解質平衡薬、血液作用薬、抗腫瘍薬、免疫調節薬、
眼、耳又は鼻用薬、局所作用薬、栄養薬などのうち、少なくとも１つから選択される、少
なくとも１つの化合物又はタンパク質を有効量含むことができる。かかる薬剤は、本明細
書に示されるそれぞれの製剤、適応症、用量、及び投与を含めて、当該技術分野ではよく
知られている（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ
ｓ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ Ｃｏｒｐ．，Ｓｐｒｉｎｇｈ
ｏｕｓｅ，ＰＡ，２００１、Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ Ｄｒｕｇ
Ｇｕｉｄｅ ２００１，ｅｄ．，Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｓｔａｎｇ，Ｐｒｅｎ
ｔｉｃｅ－Ｈａｌｌ，Ｉｎｃ，Ｕｐｐｅｒ Ｓａｄｄｌｅ Ｒｉｖｅｒ，ＮＪ、Ｐｈａｒ
ｍｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｐｐｌｅｔｏ
ｎ＆Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴを参照されたく、各々は、参照により本明細書
に組み込まれる）。
本発明の方法の抗体と組み合わせることができる薬剤の例として、抗感染薬は、殺アメ
ーバ薬又は少なくとも１種の抗原虫薬、駆虫薬、抗真菌薬、抗マラリア薬、抗結核薬又は
少なくとも１種の抗らい菌薬、アミノグリコシド、ペニシリン、セファロスポリン、テト
ラサイクリン、スルホンアミド、フルオロキノロン、抗ウイルス薬、マクロライド抗感染
薬、及び種々の抗感染薬から選択される少なくとも１種であり得る。ホルモン薬は、コル
チコステロイド、アンドロゲン、又は少なくとも１種のアナボリックステロイド、エスト
ロゲン、又は少なくとも１種のプロゲスチン、ゴナドトロピン、抗糖尿病薬、又は少なく
とも１種のグルカゴン、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン拮抗薬、下垂体ホルモン、及び
副甲状腺様薬から選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種のセファロスポ
リンは、セファクロル、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフジニル、塩酸
セフェピム、セフィキシム、セフメタゾールナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフ
ォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフォ
キシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフタジジム、セフ
チブテン、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソンナトリウム、セフロキシムアキ
セチル、セフロキシムナトリウム、塩酸セファレキシン、セファレキシン一水和物、セフ
ラジン、及びロラカルベフから選択される少なくとも１種であり得る。
少なくとも１種のコルチコステロイド（coricosteroid）は、ベタメタゾン、酢酸ベタ
メタゾン又はリン酸ベタメタゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸コル
チゾン、デキサメサゾン、酢酸デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、酢酸
フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコル
チゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、メ
チルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリ
ウム、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テブト
酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、及
び二酢酸トリアムシノロンから選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種の
アンドロゲン又はタンパク質同化ステロイド薬は、ダナゾール、フルオキシメステロン、
メチルテストステロン、デカン酸ナンドロロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、テス
トステロン、シピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、プロピオン酸テス
トステロン、及びテストステロン経皮剤から選択される少なくとも１種であり得る。
少なくとも１種の免疫抑制剤は、アザチオプリン、バシリキシマブ、シクロスポリン、
ダクリズマブ、リンパ球免疫グロブリン、ムロモナブ－ＣＤ３、ミコフェノール酸モフェ
チル、塩酸ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、６－メルカプトプリン、メトトレ
キサート、ミゾリビン、及びタクロリムスから選択される少なくとも１種であり得る。
少なくとも１種の局所抗感染薬は、アシクロビル、アンホテリシンＢ、アゼライン酸ク
リーム、バシトラシン、硝酸ブトコナゾール、リン酸クリンダマイシン、クロトリマゾー
ル、硝酸エコナゾール、エリスロマイシン、硫酸ゲンタマイシン、ケトコナゾール、酢酸
マフェニド、メトロニダゾール（局所）、硝酸ミコナゾール、ムピロシン、塩酸ナフチフ
ィン、硫酸ネオマイシン、ニトロフラゾン、ナイスタチン、スルファジアジン銀、塩酸テ
ルビナフィン、テルコナゾール、塩酸テトラサイクリン、チオコナゾール、及びトルナフ
テートから選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種の疥癬殺虫剤若しくは
殺シラミ薬は、クロタミトン、リンデン、ペルメトリン、及びピレトリンから選択される
少なくとも１種であり得る。少なくとも１種の局所コルチコステロイドは、ジプロピオン
酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、デソニド、デスオ
キシメタゾン、デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、二酢酸ジフロラゾン
、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルランドレノリド、プロピオン酸フル
チカゾン、ハルシノニド（halcionide）、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪
酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フロ酸モメタゾン、及びトリアムシノロ
ンアセトニドから選択される少なくとも１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２
００１ Ｄｒｕｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋの１０９８～１１３６ページを参照されたい。）
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体組成物は、かかる調節、処置、又
は治療を必要とする細胞、組織、器官、動物、又は対象に接触されるか又は投与される少
なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体を含み、場合により更に、
少なくとも１つのＴＮＦ拮抗薬（例えば、限定されないが、ＴＮＦ化学若しくはタンパク
質拮抗薬、ＴＮＦモノクローナル若しくはポリクローナル抗体又はフラグメント、可溶性
ＴＮＦ受容体（例えば、ｐ５５、ｐ７０、又はｐ８５）又はフラグメント、その融合ポリ
ペプチド、又は小分子ＴＮＦ拮抗薬、例えば、ＴＮＦ結合タンパク質Ｉ若しくはＩＩ（Ｔ
ＢＰ－１又はＴＢＰ－ＩＩ）、ネレリモンマブ（nerelimonmab）、インフリキシマブ、エ
タナセプト（eternacept）、ＣＤＰ－５７１、ＣＤＰ－８７０、アフェリモマブ、レネル
セプトなど）、抗リウマチ薬（例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、アウロチオ
グルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒドロキシ
クロロキン硫酸塩、レフルノミド、スルファサラジン）、免疫化、免疫グロブリン、免疫
抑制薬（例えば、アザチオプリン、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、
サイトカイン又はサイトカイン拮抗薬から選択される少なくとも１種を含む、任意の好適
かつ有効な量の組成物又は医薬組成物のうちの少なくとも１つを更に含むことができる。
かかるサイトカインの非制限的な例としては、ＩＬ－１～ＩＬ－２３など（例えば、ＩＬ
－１、ＩＬ－２等）のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。好適な投与量は
、当該技術分野において周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌ
ｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ（２０００）、ＰＤＲ Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ
２０００，Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
，Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ，ＣＡ（２０００）を参照されたく、これらの各々は、参照によ
り全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の方法に使用される抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体化合物
、組成物、又は混合物は更に、希釈剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、塩、親油性溶媒、保存
剤、アジュバントなどであるがこれらに限定されない、任意の好適な助剤のうちの少なく
とも１つを含み得る。薬学的に許容される助剤が好ましい。かかる滅菌溶液を調製する方
法及びその非限定例は、当該技術分野において周知であり、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ、，
Ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，
１８ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐ
Ａ），１９９０が挙げられるが、これに限定されない。当該技術分野において周知である
、又は本明細書に記載されるように、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０、フラグメント、
又は変異体組成物の投与方法、溶解度、及び／又は安定性に好適な医薬的に許容される担
体を、日常的に選択することができる。
本組成物において有用な薬学的賦形剤及び添加剤は、これらに限定されないが、タンパ
ク質、ペプチド、アミノ酸、脂質及び炭水化物（例えば、単糖類、二糖、三糖、四糖、及
びオリゴ糖を含む糖類、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖などの誘導体化糖、並
びに多糖類又は糖ポリマー）を含み、これらは、単独で又は組み合わせて存在してもよく
、単独で又は組み合わせて１～９９．９９重量％又は容量％含まれる。例示的なタンパク
質賦形剤には、ヒト血清アルブミン（human serum albumin、ＨＳＡ）などの血清アルブ
ミン、組換えヒトアルブミン（recombinant human albumin、ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼ
インなどが挙げられる。緩衝能においても機能し得る代表的なアミノ酸／抗体構成要素に
は、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラ
ギン酸、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニル
アラニン、アスパルテームなどが挙げられる。好ましいアミノ酸の１つはグリシンである
。
本発明において使用に好適な炭水化物賦形剤として、例えば、フルクトース、マルトー
ス、ガラクトース、グルコース、Ｄ－マンノース、ソルボースなどの単糖類、ラクトース
、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖類、ラフィノース、メレジトース
、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン類などの多糖類、マンニトール、キシリ
トール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール（グルシトール）、ミ
オイノシトールなどのアルジトールが挙げられる。本発明で使用するのに好ましい炭水化
物賦形剤は、マンニトール、トレハロース、及びラフィノースである。
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体組成物は、緩衝剤又はｐＨ調整剤
も含み得、典型的には、緩衝剤は、有機酸又は塩基から調製される塩である。代表的な緩
衝剤としては、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸
、又はフタル酸の塩などの有機酸塩、トリス、トロメタミン塩酸塩、又はリン酸緩衝剤が
挙げられる。本組成物における使用に好ましい緩衝剤は、クエン酸などの有機酸塩である
。
加えて、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体組成物は、ポリビニルピ
ロリドン、フィコール（ポリマー糖）、デキストレート（例えば、２－ヒドロキシプロピ
ル－β－シクロデキストリンなどのシクロデキストリン）、ポリエチレングリコール、着
香剤、抗菌剤、甘味料、抗酸化剤、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、「ＴＷＥＥＮ２０
」及び「ＴＷＥＥＮ８０」などのポリソルベート）、脂質（例えば、リン脂質、脂肪酸）
、ステロイド（例えば、コレステロール）、及びキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）などの
ポリマー賦形剤／添加剤を含み得る。
本発明による抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体、部分又は変異体組
成物における使用に好適なこれら及び追加の既知の薬学的賦形剤及び／又は添加剤は、当
該技術分野において既知であり、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、１９ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍ
ｓ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５）、及び「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅ
ｆｅｒｅｎｃｅ」、５２ｎｄ ｅｄ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖ
ａｌｅ，ＮＪ（１９９８）に列挙されており、これらの開示は、参照により全体が本明細
書に組み込まれる。好ましい担体又は賦形剤材料は、炭水化物（例えば単糖類及びアルジ
トール）及び緩衝剤（例えばクエン酸）又はポリマー剤である。例示的な担体分子はムコ
多糖、ヒアルロン酸であり、これらは関節内送達に有用であり得る。
製剤
上述した通り、本発明は、好ましくは、生理食塩水又は選択された塩を含むリン酸緩衝
剤を含む安定した製剤、並びに保存剤を含有する保存溶液及び製剤、並びに薬学的に許容
できる製剤中に少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体を
含む薬学的又は獣医学的用途に好適な多用途保存製剤を提供する。保存製剤は、水性希釈
剤中に、少なくとも１つの既知の、すなわち少なくとも１つのフェノール、ｍ－クレゾー
ル、ｐ－クレゾール、ｏ－クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、硝酸フ
ェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネ
シウム（例えば、六水和物）、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルな
ど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメ
ロサール、又はそれらの混合物からなる群から任意選択的に選択される保存剤を含有する
。当該技術分野において既知であるように、０．００１～５％、又は０．００１、０．０
０３、０．００５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０５、０．０９、
０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、
１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、
２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、
３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、
４．３、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、又はその中の任意の範囲若しくは値
などであるがこれらに限定されない、その中の任意の範囲若しくは値の、任意の好適な濃
度又は混合物が使用され得る。非限定的な例としては、保存剤無添加、０．１～２％ｍ－
クレゾール（例えば、０．２、０．３．０．４、０．５、０．９、１．０％）、０．１～
３％のベンジルアルコール（例えば、０．５、０．９、１．１、１．５、１．９、２．０
、２．５％）、０．００１～０．５％のチメロサール（例えば、０．００５、０．０１）
、０．００１～２．０％のフェノール（例えば、０．０５、０．２５、０．２８、０．５
、０．９、１．０％）、０．０００５～１．０％のアルキルパラベン（複数可）（例えば
、０．０００７５、０．０００９、０．００１、０．００２、０．００５、０．００７５
、０．００９、０．０１、０．０２、０．０５、０．０７５、０．０９、０．１、０．２
、０．３、０．５、０．７５、０．９、１．０％）などが挙げられる。
上述の通り、本発明の方法は、包装材と、場合により水性希釈剤中に処方された緩衝剤
及び／又は保存剤を伴う少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２
３抗体の溶液を含む少なくとも１つのバイアルと、を含む製品を使用し、当該包装材は、
かかる溶液を１、２、３、４、５、６、９、１２、１８、２０、２４、３０、３６、４０
、４８、５４、６０、６６、７２時間以上にわたり保持することができることを記すラベ
ルを含む。本発明は、包装材と、凍結乾燥された抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩ
Ｌ－２３抗体を含む第１のバイアルと、処方された緩衝剤又は保存剤の水性希釈剤を含む
第２のバイアルと、を含む製品を更に使用し、当該包装材は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３
ｐ４０又はＩＬ－２３抗体を水性希釈剤でもどして、２４時間以上にわたって保持するこ
とができる溶液を形成するように対象に指示するラベルを含む。
本発明により使用される抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、本明
細書に記載されるか又は当該技術分野において既知の、哺乳類細胞又はトランスジェニッ
ク製剤から産生することを含む組換え手段により産生され得るか、又は他の生物源から精
製され得る。
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体の範囲は、湿式／乾式系の場合、
もどすときに約１．０μｇ／ｍｌ～約１０００ｍｇ／ｍｌの濃度が得られる量で含まれる
が、より低い濃度及び高い濃度でも作業可能であり、意図される送達ビヒクルに依存し、
例えば溶液製剤では、経皮パッチ、肺、経粘膜、又は浸透圧性若しくはマイクロポンプ方
法とは異なる。
好ましくは、水性希釈剤は任意選択的に、薬学的に許容できる保存剤を更に含む。好ま
しい保存剤には、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、ｏ－クレゾール、クロ
ロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブ
チルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム及び
チメロサール又はそれらの混合物からなる群から選択されるものが含まれる。製剤中で使
用される保存剤の濃度は、抗菌効果を生み出すのに十分な濃度である。かかる濃度は選択
された保存剤によって異なり、当業者により容易に決定される。
他の賦形剤、例えば、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、及び保存剤エンハンサーは、任意選
択的にかつ好ましくは希釈剤に添加することができる。グリセリンなどの等張剤が、既知
の濃度で一般に使用される。好ましくは、生理学的に耐性の緩衝剤を添加して、改善され
たｐＨ制御を提供する。製剤は、約ｐＨ４～約ｐＨ１０、及び好ましくは約ｐＨ５～約ｐ
Ｈ９の範囲、及び最も好ましくは約６．０～約８．０の範囲などの、広範囲のｐＨ範囲を
対象にすることができる。好ましくは、本発明の処方は、約６．８～約７．８のｐＨを有
する。好適な緩衝剤には、リン酸緩衝剤を含み、最も好ましくは、リン酸ナトリウム、特
にリン酸緩衝生理食塩水（phosphate buffered saline、ＰＢＳ）を含む。
他の添加剤、例えばＴｗｅｅｎ２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウ
レート）、Ｔｗｅｅｎ４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）
、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、Ｐｌｕｒ
ｏｎｉｃ Ｆ６８（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、及
びＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などの、薬学的に許容できる可溶化剤、又はポリソ
ルベート２０若しくは８０又はポロキサマー１８４若しくは１８８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（
登録商標）ｐｏｌｙｌｓなどの非イオン性界面活性剤、他のブロックコポリマー、並びに
ＥＤＴＡ及びＥＧＴＡなどのキレート剤を製剤又は組成物に任意選択的に添加することで
、凝集を低減させることができる。これらの添加物は、製剤を投与するためにポンプ又は
プラスチック容器が使用される場合に特に有用である。薬学的に許容できる界面活性剤の
存在により、タンパク質が凝集する傾向が軽減される。
製剤は、少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体と、フ
ェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、ｏ－クレゾール、クロロクレゾール、ベン
ジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベ
ンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール又は
これらの混合物からなる群から選択される保存剤と、を水性希釈剤中で混合することを含
むプロセスにより調製することができる。少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ
４０又はＩＬ－２３特異的抗体と保存剤との水性希釈剤中での混合は、従来の溶解及び混
合手順を使用して実施される。好適な製剤を調製するために、例えば、緩衝溶液中の一定
量の少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体を、所望の濃
度のタンパク質及び保存剤を提供するのに十分な量の緩衝溶液中で所望の保存剤と組み合
わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成
成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨは全て、使用す
る投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。
製剤は、透明な溶液として、又は水、保存剤及び／若しくは賦形剤、好ましくはリン酸
塩緩衝剤及び／若しくは生理食塩水、並びに選択された塩を水性希釈剤中に含有する第２
のバイアルでもどされる、凍結乾燥された抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２
３特異的抗体のバイアルを含む併用バイアル（dual vial）として対象に提供することが
できる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とするデュアルバイアルはいずれも複数回再
利用することができ、単一又は複数の対象治療サイクルを満たすことができ、したがって
、現在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供することができる。
本製品は、即時から２４時間以上の範囲の期間にわたる投与に有用である。したがって
、本発明により特許請求される製品は、対象に大きな利益を提供する。本発明の処方は、
約２℃～約４０℃の温度で所望により安全に保管し、長期間タンパク質の生物学的活性を
保持することができ、したがって包装ラベルには、溶液が６、１２、１８、２４、３６、
４８、７２、又は９６時間以上にわたって保存及び／又は使用できることを示すことがで
きる。保存されている希釈剤を使用する場合には、かかるラベルに最高１～１２ヶ月、半
年、１年半及び／又は２年までの使用を含むことができる。
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体の溶液は、少なくとも１つ
の抗体を水性希釈剤中で混合することを含むプロセスにより調製することができる。混合
は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な希釈剤を調製するために、例
えば、水又は緩衝剤中の一定量の少なくとも１つの抗体を、所望の濃度のタンパク質、及
び任意選択的に保存剤又は緩衝剤を提供するのに十分な量で組み合わせる。このプロセス
の変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加
の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨは全て、使用する投与濃度及び投与手
段に関して最適化することのできる因子である。
特許請求される製品は、透明な溶液として、又は水性希釈剤を含有する第２のバイアル
でもどされる、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩ
Ｌ－２３特異的抗体のバイアルを含む併用バイアルとして、対象に提供することができる
。単一溶液バイアル又は再構成を必要とするデュアルバイアルはいずれも複数回再利用す
ることができ、単一又は複数の対象治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在
使用できるよりも便利な治療レジメンを提供する。
特許請求される製品は、透明な溶液、又は水性希釈剤を含有する第２のバイアルでもど
される、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２
３特異的抗体のバイアルを含む併用バイアルを、薬局、診療所、又は他のかかる機関及び
施設に提供することによって、対象に対し間接的に提供することができる。この場合の透
明溶液は最高１リットル又は更にはそれ以上の容量であってもよく、この大きな容器から
より少量の少なくとも１つの抗体溶液を１回又は複数回取り出してより小さなバイアルに
移し、かつ薬局又は診療所により顧客及び／又は対象に提供できる。
単一バイアル系を含む承認済みデバイスとしては、ＢＤ Ｐｅｎｓ、ＢＤ Ａｕｔｏｊ
ｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｈｕｍａｊｅｃｔ（登録商標）、ＮｏｖｏＰｅｎ（登録商標）
、Ｂ－Ｄ（登録商標）Ｐｅｎ、ＡｕｔｏＰｅｎ（登録商標）、及びＯｐｔｉＰｅｎ（登録
商標）、ＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎＰｅｎ（登録商標）、Ｇｅｎｏｔｒｏｎｏｒｍ Ｐｅｎ（
登録商標）、Ｈｕｍａｔｒｏ Ｐｅｎ（登録商標）、Ｒｅｃｏ－Ｐｅｎ（登録商標）、Ｒ
ｏｆｅｒｏｎ Ｐｅｎ（登録商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｉｊｅｃｔ（登
録商標）、Ｊ－ｔｉｐ Ｎｅｅｄｌｅ－Ｆｒｅｅ Ｉｎｊｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｉｎ
ｔｒａｊｅｃｔ（登録商標）、Ｍｅｄｉ－Ｊｅｃｔ（登録商標）、Ｓｍａｒｔｊｅｃｔ（
登録商標）などの溶液送達用のペン型インジェクタデバイス（例えば、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄ
ｉｃｋｅｎｓｅｎ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ、ｗｗｗ．ｂｅｃｔｏｎｄｉｃ
ｋｅｎｓｏｎ．ｃｏｍ）、Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ（Ｂｕｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌ
ａｎｄ、ｗｗｗ．ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ．ｃｏｍ）、Ｂｉｏｊｅｃｔ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ
，Ｏｒｅｇｏｎ（ｗｗｗ．ｂｉｏｊｅｃｔ．ｃｏｍ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃａ
ｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｗｅｓｔｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ（Ｐｅｔｅｒｂｏｒｏｕｇｈ，Ｕ
Ｋ，ｗｗｗ．ｗｅｓｔｏｎ－ｍｅｄｉｃａｌ．ｃｏｍ）、Ｍｅｄｉ－Ｊｅｃｔ Ｃｏｒｐ
（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，ｗｗｗ．ｍｅｄｉｊｅｃｔ．ｃｏｍ）によって製造又
は開発されている）、及び類似の好適なデバイスが挙げられる。併用バイアルシステムを
含む承認済みデバイスとしては、ＨｕｍａｔｒｏＰｅｎ（登録商標）などの、溶解した溶
液を送達するためのカートリッジ内で凍結乾燥された薬剤を溶解させるためのペン型注射
器システムが挙げられる。好適な他のデバイスの例としては、予め充填された注射器、自
動注射器、針なし注射器、及び針なしＩＶ注入セットが挙げられる。
製品は、包装材を含み得る。包装材は、規制当局によって必要とされる情報に加えて、
製品を使用することができる条件を提供する。本発明の包装材は、該当する場合、少なく
とも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体を水性希釈剤でもどして
溶液を形成し、２～２４時間以上の期間にわたって、この溶液を湿式／乾式の２つのバイ
アル製品に使用する、という指示を対象に提供する。単一バイアルの溶液製品、予め充填
された注射器、又は自動注射器の場合、ラベルは、かかる溶液が２～２４時間以上の期間
にわたって使用することができることを示す。製品は、ヒト用医薬製品用途に有用である
。
本発明の方法に使用される製剤は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０及び選択された緩
衝剤、好ましくは生理食塩水又は選択された塩を含有するリン酸塩緩衝剤を混合すること
を含むプロセスにより調製することができる。抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体と緩
衝剤との水性希釈剤中での混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適
な製剤を調製するために、例えば、水又は緩衝剤中の一定量の少なくとも１つの抗体を、
所望の濃度のタンパク質及び緩衝剤を提供するのに十分な量の水中で所望の緩衝剤と組み
合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構
成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨは全て、使用
する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。
本発明の方法は、ヒト又は動物の対象に投与するのに有用かつ許容できる様々な製剤を
含む医薬組成物を提供する。かかる医薬組成物は、希釈剤として「標準状態」の水、及び
当業者に周知の日常的な方法を使用して調製される。例えば、ヒスチジン及びヒスチジン
一塩酸塩水和物などの緩衝構成要素が最初に提供され、続いて適切な非最終容量の「標準
状態」の水希釈剤、スクロース、及びポリソルベート８０が添加され得る。次いで、単離
された抗体を添加することができる。最後に、水を希釈剤として使用する「標準状態」条
件の下で、医薬組成物の容量を所望の最終容量に調整する。当業者は、医薬組成物の調製
に好適ないくつかの他の方法を認識する。
医薬組成物は、水の容量単位当たりの示される質量の各構成成分を含むか、又は「標準
状態」の示されるｐＨを有する水溶液又は懸濁液であり得る。本明細書で使用されるとき
、「標準状態」という用語は、２５℃＋／－２℃の温度及び１気圧の圧力を意味する。「
標準状態」という用語は、当該技術分野では、単一技術分野が認識する一連の温度又は圧
力を指すように使用されないが、代わりに参照「標準状態」条件下の特定の組成物を含む
溶液又は懸濁液を説明するために使用される温度及び圧力を特定する参照状態である。こ
れは、溶液の容量が一部温度及び圧力の関数であるためである。当業者は、本明細書に開
示されるものと同等の医薬組成物が他の温度及び圧力で製造され得ることを認識する。か
かる医薬組成物が本明細書に開示されるものと同等であるかは、上記に定義された「標準
状態」条件下（例えば、２５℃＋／－２℃及び１気圧の圧力）で決定されるべきである。
重要なことに、かかる医薬組成物は、医薬組成物の単位容積当たり「約」ある特定の値
（例えば、「約０．５３ｍｇのＬ－ヒスチジン」）の構成要素質量を含有するか、又は約
ある特定の値のｐＨ値を有し得る。医薬組成物中に存在する構成要素質量又はｐＨ値は、
単離された抗体が医薬組成物に存在するか、又は単離された抗体が医薬組成物から除去さ
れた後（例えば、希釈により）に、医薬組成物中に存在する単離された抗体がペプチド鎖
に結合することができる場合の、「約」所与の数値である。つまり、構成要素の質量値又
はｐＨ値などの値は、単離された抗体を医薬組成物に配置した後に単離された抗体の結合
活性が維持され、検出可能であるときの、「約」所与の数値である。
競合結合解析を行って、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的ｍＡｂが
類似の若しくは異なるエピトープに結合し、かつ／又は互いに競合するかを決定する。Ｅ
ＬＩＳＡプレート上にＡｂを個々にコーティングする。競合するｍＡｂを添加し、続いて
ビオチン化ｈｒＩＬ－１２又はＩＬ－２３を添加する。陽性対照には、コーティングに同
じｍＡｂを競合ｍＡｂ（「自己競合」）として使用され得る。ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ
４０又はＩＬ－２３結合は、ストレプトアビジンを使用して検出される。これらの結果は
、ｍＡｂがＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３上の類似の又は部分的に重複す
るエピトープを認識するかどうかを示す。
医薬組成物の一実施形態では、単離された抗体濃度は、１ｍＬの医薬組成物当たり約７
７～約１０４ｍｇである。医薬組成物の別の実施形態では、ｐＨは約５．５～約６．５で
ある。
安定又は保存製剤は、透明な溶液として、又は水性希釈剤中に保存剤若しくは緩衝剤及
び賦形剤を含有する第２のバイアルでもどされる、凍結乾燥された少なくとも１つの抗Ｉ
Ｌ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０のバイアルを含む併用バイアルとして、患者に提供すること
ができる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とするデュアルバイアルはいずれも複数回
再利用することができ、単一又は複数の対象治療サイクルを満たすことができ、したがっ
て、現在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供する。
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を安定化するその他の処方又は方法は、抗体を含
む凍結乾燥粉末の透明溶液以外のものであってよい。非透明溶液としては、微粒子懸濁液
を含む処方があり、このような微粒子は、ミクロスフェア、微小粒子、ナノ粒子、ナノス
フェア、又はリポソームとして様々に知られる種々の大きさの構造内に、抗ＩＬ－１２／
ＩＬ－２３ｐ４０抗体を含有する組成物である。活性薬剤を含有するかかる比較的均質な
本質的に球状の微粒子処方は、米国特許第４，５８９，３３０号に教示される通り、活性
薬剤及びポリマーを含有する水相と非水相とを接触させ、次いで非水相を蒸発させて水相
からの粒子の合体を引き起こすことにより形成することができる。多孔性微小粒子は、米
国特許第４，８１８，５４２号に教示される通り、連続溶媒中に分散された活性薬剤とポ
リマーとを含有する第１相を使用し、凍結乾燥又は希釈－抽出－沈殿により懸濁液からこ
の溶媒を除去することで調製することができる。こうした調製に好ましいポリマーは、ゼ
ラチン寒天、デンプン、アラビノガラクタン、アルブミン、コラーゲン、ポリグリコール
酸、ポリ乳酸、グリコリド－Ｌ（－）ラクチドポリ（エプシロン－カプロラクトン、ポリ
（エプシロン－カプロラクトン－ＣＯ－乳酸）、ポリ（エプシロン－カプロラクトン－Ｃ
Ｏ－グリコール酸）、ポリ（β－ヒドロキシ酪酸）、ポリエチレンオキシド、ポリエチレ
ン、ポリ（アルキル－２－シアノアクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレー
ト）、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）、ポリ（２－ヒドロキシエチルＤＬ－アスパルトア
ミド）、ポリ（エステル尿素）、ポリ（Ｌ－フェニルアラニン／エチレングリコール／１
，６－ジイソシアナトヘキサン）及びポリ（メチルメタクリレート）からなる群から選択
される、天然又は合成のコポリマー又はポリマーである。特に好ましいポリマーは、ポリ
グリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド－Ｌ（－）ラクチドポリ（エプシロン－カプロラク
トン）、ポリ（エプシロン－カプロラクトン－ＣＯ－乳酸）、及びポリ（エプシロン－カ
プロラクトン－ＣＯ－グリコール酸）などのポリエステルである。ポリマー及び／又は活
性物質を溶解させるのに有用な溶媒としては水、ヘキサフルオロイソプロパノール、塩化
メチレン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ベンゼン、又はヘキサフルオロアセトンセス
キ水和物がある。活性物質含有相を第２相に分散させるプロセスは、ノズル内のオリフィ
スに上記の第１相を圧力で強制的に通して液滴形成に作用させる工程を含むことができる
。
乾燥粉末処方は、例えば、噴霧乾燥法、又は蒸発による溶媒抽出法、若しくは水性又は
非水性溶媒を除去するための１つ以上の工程が後続する結晶性組成物の沈殿による溶媒抽
出法などの、凍結乾燥以外のプロセスの結果として得ることができる。噴霧乾燥抗体製剤
の調製は、米国特許第６，０１９，９６８号に教示される。抗体ベースの乾燥粉末組成物
は、抗体の溶液又はスラリーを、及び任意選択的に、呼吸用乾燥粉末を提供するための条
件下で溶媒中の、賦形剤を、噴霧乾燥させることによって生産できる。溶媒には、容易に
乾燥可能な、例えば水及びエタノールなどの極性化合物が挙げられ得る。抗体の安定性は
、酸素不在下、例えば窒素ブランケット下において噴霧乾燥手順を実施すること、又は乾
燥用気体として窒素を使用することにより増強させることができる。別の比較的乾燥した
処方は、国際公開第９９１６４１９号中で教示されているような、典型的にヒドロフルオ
ロアルカン噴射剤を含む懸濁培地中に分散した、複数の有孔微細構造の分散物である。安
定化された分散物は、定量吸入器を用いて対象の肺に投与できる。噴霧乾燥された薬剤の
商業的製造において有用な機器は、Ｂｕｃｈｉ Ｌｔｄ．又はＮｉｒｏ Ｃｏｒｐ．によ
り製造されている。
本明細書に記載される安定若しくは保存製剤又は溶液のいずれかの抗ＩＬ－１２／ＩＬ
－２３ｐ４０は、ＳＣ若しくはＩＭ注射、経皮、経肺、経粘膜、埋め込み、浸透圧ポンプ
、カートリッジ、マイクロポンプ又は当該技術分野において周知であり当業者により理解
される他の手段などの様々な送達方法を介して、本発明により対象に投与することができ
る。
治療適用
本発明はまた、当該技術分野において既知又は本明細書に記載のように、少なくとも１
つの本発明のＩＬ－２３抗体を用いて、例えば、細胞、組織、器官、動物、又は対象に、
治療有効量のＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体を投与又は接触さ
せて、細胞、組織、器官、動物、又は対象における潰瘍性大腸炎を調節又は治療するため
の方法をも提供する。
本発明のいずれの方法も、かかる調節、治療、又は療法を必要としている細胞、組織、
臓器、動物、又は対象に、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０を含む組成物又は医薬組成物を
有効量で投与することを含み得る。かかる方法は、所望により、このような疾病又は疾患
の処置のための同時投与又は併用療法を更に含むことができ、ここで、その少なくとも１
つのＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０、特定部分又はその変異体を投与することは、少なく
とも１つのＴＮＦ拮抗薬（例えば、以下に限定されないが、化学物質性若しくはタンパク
質性ＴＮＦ拮抗薬、ＴＮＦモノクローナル若しくはポリクローナル抗体若しくはフラグメ
ント、可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、ｐ５５、ｐ７０又はｐ８５）若しくはフラグメント
、その融合ポリペプチド、又は低分子ＴＮＦ拮抗薬、例えば、ＴＮＦ結合タンパク質Ｉ又
はＩＩ（ＴＢＰ－１又はＴＢＰ－ＩＩ）、ネレリモンマブ、インフリキシマブ、エタネル
セプト（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、ＣＤＰ－５
７１、ＣＤＰ－８７０、アフェリモマブ、レネルセプトなど）、抗リウマチ薬（例えば、
メトトレキサート、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、金チオリ
ンゴ酸ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサラジン）、筋
弛緩薬、麻薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、５－アミノサリチレー
ト）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌薬（例えば、アミノグ
リコシド、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬、カルバペナム、セファロスポリン、フ
ルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、その
他抗菌薬）、乾癬治療薬、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、糖尿病関連薬
、ミネラル、栄養薬、甲状腺剤、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、
制吐剤、抗腫瘍薬、緩下剤、抗凝固薬、エリスロポエチン（例えば、エポエチンアルファ
）、フィルグラスチム（例えば、Ｇ－ＣＳＦ、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、サルグラモスチム（
ＧＭ－ＣＳＦ、Ｌｅｕｋｉｎｅ）、免疫付与剤、免疫グロブリン、免疫抑制剤（例えば、
バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エ
ストロゲン受容体調節薬、散瞳剤、毛様体筋麻痺薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、分裂阻
害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁薬、抗精神病薬、抗不安薬、睡眠薬、交感神経刺激
薬、刺激薬、ドネペジル、タクリン、ぜんそく治療薬、ベータ作用薬、吸入ステロイド、
ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリン若しくは類縁体、
ドルナーゼアルファ（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ）、サイトカイン若しくはサイトカイン拮抗薬
から選択される少なくとも１つを、前に、同時に、及び／又は後に、投与することを更に
含む。好適な投与量は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓ ｅｔ
ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ Ｅｄ
ｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ（２００
０）、ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ，ＣＡ（２０００）、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２
００１ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎ
ｇｈｏｕｓｅ Ｃｏｒｐ．，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ，ＰＡ，２００１、Ｈｅａｌｔｈ
Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ Ｄｒｕｇ Ｇｕｉｄｅ ２００１，ｅｄ．，Ｓｈａｎｎ
ｏｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｓｔａｎｇ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ－Ｈａｌｌ，Ｉｎｃ，Ｕｐｐｅｒ
Ｓａｄｄｌｅ Ｒｉｖｅｒ，ＮＪ，を参照されたく、これらの参考文献の各々は参照によ
り全体が本明細書に組み込まれる。
治療処置
潰瘍性大腸炎の治療は、抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０組成物の有効量又は投与量を、それ
を必要とする対象に投与することによって影響を受ける。投与される用量は、特定の薬剤
の薬力学的特徴並びにその投与方法及び経路、レシピエントの年齢、健康及び体重、症状
の性質及び程度、同時処置の種類、処置頻度、並びに所望の作用などの既知の因子により
異なり得る。場合によっては、望ましい治療量に達するために、反復投与、すなわち特定
の監視された量又は計量された量の反復個別投与を提供することが必要となる場合があり
、この場合、個別投与は、望ましい日用量又は効果が得られるまで繰り返される。
重症の活動期のＵＣの安全かつ有効な治療を、それを必要とする対象において提供する
１つの例示的なレジメンでは、約１３０ｍｇの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の総
投与量が、投与毎に対象に静脈内投与される。例えば、投与される組成物の総容量は、投
与当たり８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４
０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ又は１８０ｍｇで抗体の目標とする投与量
を対象に提供するように適切に調節される。
重症の活動期のＵＣの安全かつ有効な治療を、それを必要とする対象において提供する
１つの例示的なレジメンでは、約６．０±１．５ｍｇ／ｋｇの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３
ｐ４０抗体の総投与量が、投与毎に対象に静脈内投与される。例えば、投与される組成物
の総量は、投与当たり３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．５
ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋ
ｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、８．５ｍｇ／ｋｇ、又は
９．０ｍｇ／対象の体重１ｋｇで、抗体の目標とする投与量を対象に提供するように適切
に調節される。
投与当たりの対象に投与される抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の総投与量は、約
３０分～１８０分、好ましくは６０分～１２０分の期間にわたって、例えば、３０分、６
０分、９０分、１２０分、１５０分、又は１８０分、静脈内注入によって投与することが
できる。
重症の活動期のＵＣの安全かつ有効な治療を、それを必要とする対象において提供する
別の例示的なレジメンでは、約９０ｍｇの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の総投与
量が、投与毎に対象に皮下投与される。例えば、投与される組成物の総量は、投与当たり
４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍ
ｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、又は１４０ｍｇで抗体の目標とする投与量を対象に提供す
るように適切に調節される。投与当たりの目標とする投与量は、単回の皮下注射又は複数
回の皮下注射、例えば、１、２、３、４、５回又はそれ以上の皮下注射で投与することが
できる。
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の総投与量は、１日１回、１週間に１回、１ヶ月
に１回、６ヶ月毎に１回など、１日間、１週間、１ヶ月間、６ヶ月間、１年間、２年間又
はそれ以上の期間にわたって投与することができる。それぞれ本明細書に記載される総投
与量での抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の複数回の投与は、それを必要とする対象
に投与することができる。
体内投与に好適な剤形（組成物）は、一般に、１単位又は容器当たり約０．００１ミリ
グラム～約５００ミリグラムの活性成分を含む。
非経口投与には、抗体は、薬学的に許容できる非経口ビヒクルと合わせて、又は別個に
提供される、溶液、懸濁液、エマルション、粒子、粉末、若しくは凍結乾燥粉末として、
製剤化され得る。かかるビヒクルの例は、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース
溶液及び１～１０％ヒト血清アルブミンである。リポソーム及び不揮発性油などの非水性
ビヒクルを使用することもできる。ビヒクル又は凍結乾燥粉末は、等張性及び化学安定性
を維持する添加剤（例えば、等張性に関しては塩化ナトリウム、マンニトール；化学安定
性に関しては緩衝剤及び保存剤）を含有することができる。製剤は、既知の又は好適な技
術によって滅菌される。
好適な薬学的担体は、この分野での標準的参考テキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌの最新版の中で記載
されている。
ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の薬学的に有効な量を投与するために、本発明に従
って、多くの既知の及び開発された方式を使用することができる。本発明のＩＬ－１２／
ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、担体中で、溶液、エマルション、コロイド若し
くは懸濁液として、又は乾燥粉末として、吸入によるか、又は本明細書に記載される若し
くは当該技術分野において既知である他の方式による投与に好適な様々なデバイス及び方
法のいずれかを使用して、送達することができる。
非経口投与用処方は、一般的な賦形剤として滅菌水又は生理食塩水、ポリエチレングリ
コールなどのポリアルキレングリコール、植物性油、水素化ナフタレンなどを含有しても
よい。注射用の水性又は油性懸濁液は、既知の方法に従って、適切な乳化剤又は加湿剤及
び懸濁剤を使用することによって調製可能である。注射剤は、例えば水溶液、無菌注射液
又は溶媒中懸濁液などの非毒性の非経口投与可能な希釈剤であってもよい。使用可能なビ
ヒクル又は溶媒としては、水、リンゲル液、等張生理食塩水などが可能であり、通常の溶
媒又は懸濁溶媒としては、無菌の不揮発性油を使用することができる。これらの目的では
、天然又は合成若しくは半合成の、脂肪油又は脂肪酸、天然又は合成若しくは半合成の、
モノグリセリド又はジグリセリド又はトリグリセリドを含む、あらゆる種類の不揮発性油
及び脂肪酸を使用することができる。非経口投与は当該技術分野において既知であり、従
来の注射手段、米国特許第５，８５１，１９８号に記載されているようなガス加圧式無針
注射デバイス、及び米国特許第５，８３９，４４６号に記載されているようなレーザー穿
孔機デバイスが挙げられるが、これらに限定されず、これらは参照によって全体が本明細
書に組み込まれる。
代替的送達
本発明は更に、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、包内、軟骨
内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内
、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢
内、胸郭内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣内、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、
又は経皮手段による抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体の投与に関する
。抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体組成物は、非経口（皮下、筋肉内
、又は静脈内）又は任意の他の投与、特に、液体溶液若しくは懸濁液の形態で使用するた
めに、特に、クリーム及び座薬などであるがこれらに限定されない半固体形態で、膣若し
くは直腸の投与における使用のために、錠剤若しくはカプセルなどであるがこれらに限定
されない形態で、口腔若しくは舌下投与用に、あるいは粉末、点鼻薬若しくはエアロゾル
、又はある特定の薬剤などであるがこれらに限定されない形態で、鼻腔内に、あるいは皮
膚構造を改変するか、又は経皮パッチ中の薬剤濃度を増加させるかのいずれかのために、
ジメチルスルホキシドなどの化学的促進剤を用いて（Ｊｕｎｇｉｎｇｅｒ、ｅｔ ａｌ．
Ｉｎ「Ｄｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ；」Ｈｓｉｅｈ，Ｄ．
Ｓ．，Ｅｄｓ．，ｐｐ．５９－９０（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ １９９４、参照により全体が本明細書に組み込まれる）、又はタンパク質及びペ
プチドを含有する製剤の皮膚への適用（国際公開第９８／５３８４７号）、又はエレクト
ロポレーションなどの一過性の輸送経路を作り出すための、若しくはイオントフォレシス
などの皮膚を通して荷電薬剤の移動度を増加させるための電界の適用、又は超音波導入な
どの超音波の適用（米国特許第４，３０９，９８９号及び同第４，７６７，４０２号）を
可能にする酸化剤を用いて、ゲル、軟膏、ローション、懸濁液若しくはパッチ送達系など
であるが、これらに限定されない形態で、経皮的に、調製することができる（上記の刊行
物及び特許は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。
実施形態
本発明は以下の非限定的な実施形態も提供する。
１．臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量の抗ＩＬ－１２／ＩＬ－
２３ｐ４０抗体を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、中等症から重症の活動期
の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、抗
体が、重鎖可変領域と、軽鎖可変領域と、を含み、重鎖可変領域が、配列番号１の相補性
決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列と、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列と
、配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列と、を含み、軽鎖可変領域が、配列番号４の相補
性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列と、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列
と、配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列と、を含む、方法。
２．抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列
の軽鎖可変領域と、を含む、実施形態１に記載の方法。
３．抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列の重鎖と、配列番号１１のアミノ酸配列の軽
鎖と、を含む、実施形態１に記載の方法。
４．抗体が、約６．０ｍｇ／対象の体重１ｋｇ又は投与当たり１３０ｍｇの投与量で、
対象に、好ましくは治療の０週目に静脈内投与される、実施形態１～３のいずれか１つに
記載の方法。
５．抗体が、投与当たり約９０ｍｇの投与量で、対象に、好ましくは治療の８週目に更
に皮下投与される、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
６．対象が、抗ＴＮＦ、ベドリズマブ（vedolizumab）、コルチコステロイド、アザチ
オプリン（ＡＺＡ）、及び６メルカプトプリン（６ＭＰ）からなる群から選択される少な
くとも１つの療法に以前に失敗したか、若しくはこれらに忍容性不良であったか、又は対
象が、コルチコステロイド依存性を示した、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法
。
７．抗体が、８週目における治療後に維持用量で８週間毎に投与されるか、又は８週目
における治療後に維持用量で１２週間毎に投与される、実施形態５に記載の方法。
８．対象が、抗体による治療に対する応答者であり、世界定義及び米国定義のうちの少
なくとも１つに基づく臨床的寛解を、治療の１６週目までに、好ましくは８週目までに、
より好ましくは２週目までに有するものとして特定され、臨床的寛解が、０週目以降の少
なくとも４４週目に継続している、実施形態７に記載の方法。
９．対象が、０週目以降の少なくとも４４週目に、コルチコステロイドフリー臨床的寛
解にある、実施形態８に記載の方法。
１０．対象が、抗体による治療に対する応答者であり、０週目以降の少なくとも４４週
目に継続している内視鏡的治癒を有するものとして特定される、実施形態７に記載の方法
。
１１．対象が、抗体による治療に対する応答者であり、０週目以降の少なくとも４４週
目に継続している、Ｍａｙｏ内視鏡サブスコアに基づく臨床応答を達成するものとして特
定される、実施形態７に記載の方法。
１２．対象が、抗体による治療に対する応答者であり、０週目以降の少なくとも４４週
目に継続している、炎症性腸疾患質問票（Inflammatory Bowel Disease Questionnaire）
（ＩＢＤＱ）スコアにおけるベースラインからの変化を有するものとして特定される、実
施形態７に記載の方法。
１３．対象が、抗体による治療に対する応答者であり、０週目以降の少なくとも４４週
目に継続している粘膜治癒を有するものとして特定される、実施形態７に記載の方法。
１４．対象が、抗体による治療に対する応答者であり、０週目以降の少なくとも４４週
目に継続している、Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインからの減少を有するものとして
特定される、実施形態７に記載の方法。
１５．対象が、抗体による治療に対する応答者であり、０週目以降の少なくとも４４週
目に継続している、Ｃ反応性タンパク質、糞便ラクトフェリン及び糞便カルプロテクチン
からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーの正常化を有するものとして特定さ
れる、実施形態７に記載の方法。
１６．対象が、０週目以降の少なくとも４４週目に継続している、Ｍａｙｏスコアにお
けるベースラインから≧３０％かつ≧３点の減少及び直腸出血サブスコアにおけるベース
ラインから≧１点の減少、又は０若しくは１の直腸出血サブスコアによって決定される臨
床応答を示す、実施形態７に記載の方法。
１７．中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療を、それを必要とする対
象において行う方法であって、
ａ．対象に、第１の医薬組成物中の抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、約６．
０ｍｇ／対象の体重１ｋｇ又は投与当たり１３０ｍｇの投与量で、治療の０週目に静脈内
投与することと、
ｂ．対象に、第２の医薬組成物中の抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、投与当
たり９０ｍｇの投与量で、好ましくは、治療の８週目に皮下投与することと、を含み、
抗体が、重鎖可変領域と、軽鎖可変領域と、を含み、重鎖可変領域が、配列番号１の相
補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列と、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配
列と、配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列と、を含み、軽鎖可変領域が、配列番号４の
相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列と、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸
配列と、配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列と、を含み、
対象が、抗ＴＮＦ、ベドリズマブ（vedolizumab）、コルチコステロイド、アザチオプ
リン（ＡＺＡ）、及び６メルカプトプリン（６ＭＰ）からなる群から選択される少なくと
も１つの療法に以前に失敗したか、若しくはこれらに忍容性不良であったか、又は対象が
、コルチコステロイド依存性を示した、方法。
１８．抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配
列の軽鎖可変領域と、を含む、実施形態１７に記載の方法。
１９．抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列の重鎖と、配列番号１１のアミノ酸配列の
軽鎖と、を含む、実施形態１７に記載の方法。
２０．静脈内投与のための医薬組成物が、１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、８．５％（ｗ／
ｖ）のスクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、０．４ｍｇ／ｍＬのＬ
－メチオニン、及び２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物を、ｐＨ６．０で
含む溶液を更に含む、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．皮下投与のための医薬組成物が、６．７ｍＭのＬ－ヒスチジン、７．６％（ｗ／
ｖ）のスクロース、０．００４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を、ｐＨ６．０で含む
溶液を更に含む、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
２２．対象が、抗体による治療に対する応答者であり、世界定義及び米国定義のうちの
少なくとも１つに基づく臨床的寛解を、治療の１６週目までに、好ましくは８週目までに
、より好ましくは２週目までに有するものとして特定される、実施形態１～２１のいずれ
か１つに記載の方法。
２３．対象が、抗体による治療に対する応答者であり、内視鏡的治癒を、治療の１６週
目までに、好ましくは８週目までに、より好ましくは２週目までに有するものとして特定
される、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の方法。
２４．対象が、抗体による治療に対する応答者であり、Ｍａｙｏ内視鏡サブスコアに基
づく臨床応答を、治療の１６週目までに、好ましくは８週目までに、より好ましくは２週
目までに達成するものとして特定される、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法
。
２５．対象が、抗体による治療に対する応答者であり、炎症性腸疾患質問票（Inflamma
tory Bowel Disease Questionnaire）（ＩＢＤＱ）スコアにおけるベースラインからの変
化を、治療の１６週目までに、好ましくは８週目までに、より好ましくは２週目までに有
するものとして特定される、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．対象が、抗体による治療に対する応答者であり、粘膜治癒を、治療の１６週目ま
でに、好ましくは８週目までに、より好ましくは２週目までに有するものとして特定され
る、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の方法。
２７．対象が、抗体による治療に対する応答者であり、Ｍａｙｏスコアにおけるベース
ラインからの減少を、治療の１６週目までに、好ましくは８週目までに、より好ましくは
２週目までに有するものとして特定される、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の方
法。
２８．対象が、抗体による治療に対する応答者であり、Ｃ反応性タンパク質、糞便ラク
トフェリン及び糞便カルプロテクチンからなる群から選択される１つ以上のバイオマーカ
ーの正常化を、治療の１６週目までに、好ましくは８週目までに、より好ましくは２週目
までに有するものとして特定される、実施形態１～２７のいずれか一項に記載の方法。
２９．対象が、Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインから≧３０％かつ≧３点の減少及
び直腸出血サブスコアにおけるベースラインから≧１点の減少、又は０若しくは１の直腸
出血サブスコアによって決定される臨床応答を、治療の１６週目までに、好ましくは８週
目までに、より好ましくは２週目までに示す、実施形態１～２８のいずれか一項に記載の
方法。
３０．対象が、治療の８週目までに抗体による治療に対する応答者ではなく、治療の１
６週目までに応答者である、実施形態１７～２１のいずれか１つに記載の方法。
３１．中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療を、それを必要とする対
象において行う方法であって、
ａ．対象に、第１の医薬組成物中の抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、約６．
０ｍｇ／対象の体重１ｋｇ又は投与当たり１３０ｍｇの投与量で、治療の０週目に静脈内
投与することと、
ｂ．対象に、第２の医薬組成物中の抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、投与当
たり９０ｍｇの投与量で、好ましくは、治療の８週目に皮下投与することと、を含み、
抗体が、重鎖可変領域と、軽鎖可変領域と、を含み、重鎖可変領域が、配列番号１の相
補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列と、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配
列と、配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列と、を含み、軽鎖可変領域が、配列番号４の
相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列と、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸
配列と、配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列と、を含み、その後に維持療法が続き、
維持療法が、対象に、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、投与当たり９０ｍｇの
投与量で、８週間毎に１回又は１２週間毎に１回、皮下投与することを含み、維持療法が
、４４週間提供される、方法。
３２．抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の医薬組成物であって、抗体と、中等症か
ら重症の活動期の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を有する成人男性及び女性におけるランダム化、
二重盲検、プラセボ対照臨床試験からのデータを含む、付録Ｉに開示される１つ以上の薬
物製品ラベル要素を含む包装と、を含み、抗体が、（ｉ）重鎖可変領域及び軽鎖可変領域
であって、重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸
配列と、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列と、配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列
と、を含み、軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ
酸配列と、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列と、配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配
列と、を含む、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、（ｉｉ）配列番号７のアミノ酸配列の重
鎖可変領域及び配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域、又は（ｉｉｉ）配列番号１０
のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号１１のアミノ酸配列の軽鎖、を含む、医薬組成物。
３３．ウステキヌマブを含む薬物製品を販売する方法であって、ウステキヌマブを製造
することと、ウステキヌマブを含む療法が、潰瘍性大腸炎を有する対象の治療に安全かつ
有効であることを促進することであって、工程ａ）及びｂ）を実施することにより、医療
専門家（ＨＣＰ）が薬物製品を購入することをもたらすことと、これにより、薬物製品を
販売することと、を含む、方法。
本発明を全般的に記述したことから、同様物は、実例として提供されるが制限すること
を意図していない以下の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろう。
更に、本発明の詳細は、以下の非限定例によって例示される。本明細書の全ての引用の開
示は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
実施例１：ヒトにおける潰瘍性大腸炎の治療におけるウステキヌマブの導入研究
以下の中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を有する成人男性及び女性にお
ける多施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照臨床試験を実施した：中等症から重症
の活動期の潰瘍性大腸炎を有する被験者において、ウステキヌマブ導入及び維持療法の安
全性並びに有効性を評価するための、第３相、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、並
行群間比較、多施設試験。
全体的な理論的根拠
従来療法（コルチコステロイド若しくは６－メルカプトプリン／アザチオプリン［６－
ＭＰ／ＡＺＡ］）又は生物学的療法（ＴＮＦ拮抗薬及び／又はインテグリン拮抗薬、ベド
リズマブ）に対する不十分な応答又は忍容性不良を示した、中等症から重症の活動期の潰
瘍性大腸炎を有する被験者において、ウステキヌマブの静脈内（ＩＶ）投与の有効性を評
価するために、試験を実施した。被験者に、０週目に、単回の１３０ｍｇ、単回の６ｍｇ
／ｋｇのＩＶ用量、又はプラセボを投与した。８週目に臨床応答が示されていない被験者
には、８週目に追加のＩＶ又は皮下（ＳＣ）用量を投与した。
目的
この試験の主要目的には、（１）中等症から重症の活動期のＵＣを有する被験者におけ
る臨床的寛解を導入におけるウステキヌマブ有効性を評価することと、（２）中等症から
重症の活動期のＵＣを有する被験者におけるＩＶウステキヌマブ安全性を評価することと
、が含まれた。
この試験の副次的目的には、（１）中等症から重症の活動期のＵＣを有する被験者にお
いて、内視鏡的治癒（すなわち、粘膜の内視鏡観察での改善）の誘発におけるＩＶウステ
キヌマブの有効性を評価すること、（２）中等症から重症の活動期のＵＣを有する被験者
における臨床応答の誘導におけるＩＶウステキヌマブの有効性を評価することと、（３）
疾患に特異的な健康関連の生活の質に対するＩＶウステキヌマブの影響を評価することと
、（４）粘膜治癒（すなわち、内視鏡的治癒及び組織学的治癒）に対するウステキヌマブ
治療の有効性を評価することと、（５）生物学的不全状態に対するＩＶウステキヌマブに
よる導入療法の有効性を評価することと、（６）Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、糞便カ
ルプロテクチン、糞便ラクトフェリン、及び他のＰＤバイオマーカーにおける変化を含む
、中等症から重症の活動期のＵＣを有する被験者におけるウステキヌマブの導入療法の薬
物動態（ＰＫ）、免疫原性、及び薬力学（ＰＤ）を評価することと、が含まれた。
研究の探索目的には、（１）医師総合評価（ＰＧＡ）サブスコアなしでＭａｙｏスコア
を使用して応答を評価することと、（２）ブリストル便性状スケール（Bristol Stool Fo
rm Scale）（ＢＳＦＳ）スコアの性能を評価することと、が含まれた。
実験計画
ウステキヌマブについての第３相開発プログラムは、２つの別個の試験、すなわち、導
入試験及び維持試験を含んだ。導入試験では、被験者を０週目に３つの治療群：プラセボ
、低用量のウステキヌマブ、及び高用量のウステキヌマブのうちの１つにランダム化した
。８週目に、全ての被験者を臨床的寛解及び臨床応答の主要エンドポイントについて評価
した。８週目で臨床応答を達成した被験者は、維持試験に入るのに適格であった。８週目
に臨床応答を達成しなかった被験者には、治療の８週目に、ウステキヌマブの第２の用量
を投与した。
１６週目に、８週目に臨床応答を達成しなかった被験者を、臨床応答について再評価し
た。１６週目で臨床応答を達成した被験者は、維持試験に入るように適格であった。１６
週目で臨床応答を達成しなかった被験者は、維持研究に入るのに適格ではなく、試験薬剤
の最後の投与（８週目）の約２０週間後に安全性の経過観察のために来院した。
導入中にＩＶウステキヌマブに臨床的に応答した被験者は、維持試験における主要な集
団を構成した。維持試験は、ＳＣウステキヌマブを使用して維持療法を評価するように設
計されたランダム化治療中止試験であり、現在進行中である。
投与量及び投与
被験者には、試験の０週目に、ウステキヌマブの単回のＩＶ用量又はプラセボを投与し
た。投与された用量による導入試験抗体は、以下の通りである。
●１３０ｍｇの低固定用量でのウステキヌマブ
●約６ｍｇ／ｋｇの高い体重範囲に基づく用量でのウステキヌマブ、
○ウステキヌマブ２６０ｍｇ（体重≦５５ｋｇ）
○ウスタキヌマブ３９０ｍｇ（体重＞５５ｋｇであるが、≦８５ｋｇ）
○ウステキヌマブ５２０ｍｇ（体重＞８５ｋｇ）。
臨床応答ではなかった被験者には、８週目に、ウステキヌマブの第２の用量を投与した
。投与された第２の用量による試験抗体は、以下の通りである。
●０週目にプラセボにランダム化された被験者には、８週目に、ウステキヌマブ約６ｍ
ｇ／ｋｇのＩＶの１用量＋プラセボＳＣ（盲検を維持するために）を投与した。
●０週目にウステキヌマブにランダム化された被験者には、８週目に、ウステキヌマブ
の９０ｍｇＳＣの１用量＋プラセボＩＶ（盲検を維持するために）を投与した。
安全性の評価
安全性を、ＡＥ及び臨床検査室試験結果（すなわち、血液学及び血清化学）に基づいて
評価した。有害事象は、被験者によって自発的に報告されたものであったか、又は試験来
院時に、非誘導的方法で、被験者の面接を行うことによって得られたものであった。安全
性評価は、以下の臨床検査室試験を含んだ。
●血液学：ヘモグロビン（Ｈｂ）、ヘマトクリット、赤血球数、白血球（ＷＢＣ）数、
及び血小板。
●血清化学：ナトリウム、カリウム、クロリド、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニ
ン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェ
ラーゼ（ＡＬＴ）、総ビリルビン及び直接ビリルビン、アルカリホスファターゼ、カルシ
ウム、リン酸塩、アルブミン、総タンパク質。
●スクリーニング：ヒト免疫不全ウイルス抗体の血清学検査、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣ
Ｖ）抗体の血清学検査、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）抗体、Ｂ型肝炎表面抗原、ＨＢＶ表
面抗体（抗ＨＢ）、及びＨＢＶコア（抗ＨＢ）抗体の合計の血清学検査、クォンティフェ
ロンＴＢゴールド（ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ－ＴＢ Ｇｏｌｄ）検査、妊娠検査（βヒト
絨毛性ゴナドトロピン［βＨＣＧ］）。
薬物動態
血清ウステキヌマブ濃度の測定のための血液サンプルを、０週目（注入前並びに注入後
）及び２、４、及び８週目に採取した。血清ウステキヌマブ濃度の解析は、メソスケール
ディスカバリー（ＭＳＤ（登録商標））プラットフォーム（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，
ＭＤ，ＵＳＡ）上で、有効性が確認された電気化学発光免疫アッセイ（ＥＣＬＩＡ）法を
使用して実施した。ＭＳＤプラットフォームを使用したＥＣＬＩＡ法のサンプル中の最低
定量化可能濃度は、０．１６８８μｇ／ｍＬであった。
免疫原性
全ての被験者から採取した血清サンプルを使用して、ウステキヌマブに対する抗体を評
価した。ウステキヌマブに対する抗体の解析を、有効性が確認された、薬物耐性、電気化
学発光免疫アッセイ（ＥＣＬＩＡ）を使用して実施し、このアッセイでは、ウステキヌマ
ブを使用して、ウステキヌマブに対して誘発された免疫応答を捕捉及び検出した。ウステ
キヌマブに対する抗体を有する全ての被験者について抗体力価を決定し、抗薬物抗体陽性
サンプルの中和抗体（Ｎａｂ）状態を決定した。
有効性の評価
有効性の評価を、試験全体を通して採集した。Ｍａｙｏスコア並びに部分的Ｍａｙｏス
コア、潰瘍性大腸炎の内視鏡的重症度評価指標（Ulcerative Colitis Endoscopic Index
of Severity）（ＵＣＥＩＳ）、ブリストル便性状スケール（Bristol Stool Form Scale
）（ＢＳＦＳ））スコア、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、糞便ラクトフェリン、糞便カ
ルプロテクチン、炎症性腸疾患質問票（Inflammatory Bowel Disease Questionnaire）（
ＩＢＤＱ）、３６項目のショートフォーム健康調査（ＳＦ－３６）、及び、ＥｕｒｏＱｏ
Ｌ－５Ｄ健康質問票が、全て評価され、有効性を決定する。有効性基準は、以下のように
定義された。
●臨床的寛解（世界申請書）：＞１の個々のサブスコアがない、≦２点のＭａｙｏスコ
ア。
●臨床的寛解（米国申請書）：≦３の絶対排便回数、０の直腸出血スコア、及び０又は
１のＭａｙｏ内視鏡サブスコア。
●臨床応答：≧１の直腸出血サブスコアにおけるベースラインからの減少又は０若しく
は１の直腸出血サブスコアのいずれかを伴う、≧３０％かつ≧３点のＭａｙｏスコアにお
ける導入期ベースラインからの減少。
●内視鏡的治癒（すなわち、粘膜の内視鏡観察での改善）：０又は１のＭａｙｏ内視鏡
サブスコア。
●組織学的治癒：Ｇｅｂｏｅｓスコアに基づき、上皮中の０～＜５％の好中球、及び陰
窩破壊、びらん、潰瘍、又は肉芽を伴わないとして定義される。
●粘膜治癒：内視鏡的治癒及び組織学的治癒の両方。
●正常又は非活動的な粘膜疾患：０のＭａｙｏ内視鏡サブスコア。
●症候性寛解：０又は１のＭａｙｏ排便回数サブスコア及び０の直腸出血サブスコア。
●ＣＲＰ濃度の正常化：≦３ｍｇ／ＬのＣＲＰ濃度。
●糞便ラクトフェリン濃度の正常化：≦７．２４μｇ／ｇの糞便ラクトフェリン濃度。
●糞便カルプロテクチン濃度の正常化：≦２５０ｍｇ／ｋｇの糞便カルプロテクチン濃
度。
●修正Ｍａｙｏスコア応答：
○定義１：≧２点かつ≧３５％の修正Ｍａｙｏスコアにおける減少及び≧１の直腸出
血サブスコアにおける減少又は０若しくは１の直腸出血サブスコアのいずれか。
○定義２：≧２点かつ≧３０％の修正Ｍａｙｏスコアにおける減少及び≧１の直腸出
血における減少又は０若しくは１の直腸出血スコアのいずれか。
安全性の結果
約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの両方の静脈内ウステキヌマブ用量は、８週を通して概
ねプラセボに匹敵する安全性プロファイルを伴い、概ね良好な忍容性を示した。安全性解
析対象集団（safety analysis set）の９６０人の被験者のうちで、８週を通して、１つ
以上の治療下で発現したＡＥを、約６ｍｇ／ｋｇ、１３０ｍｇ、及びプラセボ群における
被験者の、それぞれ５０．０％、４１．４％、及び４８．０％について報告した。８週を
通して、重篤な有害作用（ＳＡＥ）を、約６ｍｇ／ｋｇ、１３０ｍｇ、及びプラセボ群に
おける被験者の、それぞれ３．１％、３．７％、及び６．６％で報告した。
注入の１時間以内のＡＥは、約６ｍｇ／ｋｇ、１３０ｍｇ、及びプラセボ群において、
それぞれ０．９％、２．２％、及び１．９％であった。
１つ以上の感染症を有する被験者の割合は、約６ｍｇ／ｋｇ、１３０ｍｇ、及びプラセ
ボ群における被験者で、それぞれ１５．３％、１５．９％、及び１５．０％であった。重
篤な感染症は、約６ｍｇ／ｋｇ、１３０ｍｇ、及びプラセボ群における被験者の、それぞ
れ０．３％、０．６％、及び１．３％について報告した。
薬物動態の結果
血清サンプルを、０週目（投与前）、０週目（投与後１時間）、２週目、４週目、及び
８週目に採取した。ウステキヌマブ治療にランダム化された被験者について、ウステキヌ
マブの単回ＩＶ注入は、約６ｍｇ／ｋｇの体重に基づく調整用量として（すなわち、≦５
５ｋｇの体重の被験者には２６０ｍｇ、＞５５ｋｇかつ≦８５ｋｇの体重の被験者には３
９０ｍｇ、若しくは＞８５ｋｇの体重の被験者には５２０ｍｇ）、又は１３０ｍｇの固定
用量として与えた。１３０ｍｇ群の被験者の体重中央値が７２ｋｇであることを考慮する
と、ウステキヌマブの１３０ｍｇ用量は、１ｋｇ当たりに基づいて約２ｍｇ／ｋｇに相当
した。したがって、平均して、約６ｍｇ／ｋｇ群のウステキヌマブ曝露は、１３０ｍｇ群
の約３倍であった。この期待と一致して、ウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇ又は１３０ｍｇ
の単回ＩＶ投与の後、血清ウステキヌマブ濃度の中央値は、８週を通して全てのサンプリ
ング時点でおよそ用量比例した。０週目の注入終了１時間後に観察された血清ウステキヌ
マブ濃度の中央値ピークは、約６ｍｇ／ｋｇ群及び１３０ｍｇ群について、それぞれ、１
２７．０μｇ／ｍＬ及び４３．１６μｇ／ｍＬであった。８週目の、主要有効性エンドポ
イントの評価時点で、血清ウステキヌマブ濃度中央値は、約６ｍｇ／ｋｇ群及び１３０ｍ
ｇ群について、それぞれ、８．５９μｇ／ｍＬ及び２．５１μｇ／ｍＬであった。
０週目にプラセボＩＶの投与を受けた後、８週目に臨床応答ではなかった被験者には、
８週目にウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇをＩＶ投与したが、一方０週目にウステキヌマブ
ＩＶの投与を受けた後に、８週目に臨床応答ではなかった被験者には、８週目でウステキ
ヌマブ９０ｍｇをＳＣ投与した。第０週にプラセボＩＶを投与し、続いて、８週目にウス
テキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇをＩＶ投与した被験者の中でも、１６週目（ウステキヌマブＩ
Ｖ投与後８週間）の血清ウステキヌマブ濃度中央値は、８週目で観察されたものよりもわ
ずかに高かった（０週目でウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇをＩＶ投与した被験者中では、
［それぞれ１０．５１μｇ／ｍＬ対８．５９μｇ／ｍＬ］）。（０週目での初回ＩＶウス
テキヌマブ投与後の）８週目にウステキヌマブ９０ｍｇをＳＣ投与した被験者の中でも、
１６週目の血清ウステキヌマブ濃度中央値は、０週目にウステキヌマブ１３０ｍｇを投与
した被験者と比べて、０週目でウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇをＩＶ投与した被験者でわ
ずかに高かった（それぞれ、１．９２μｇ／ｍＬ対１．５９μｇ／ｍＬ）。
免疫原性の結果
ウステキヌマブに対する抗体の評価に適切なサンプルを有するウステキヌマブ群におけ
る６３５人の被験者のうちで、４人（０．６％）の被験者は、８週を通して、ウステキヌ
マブに対する抗体に陽性であった。これら４人の被験者のうち、２人（５０％）は、ＮＡ
ｂに対して陽性であった。
１６週を通して任意の時間にウステキヌマブを投与し、抗薬物抗体（ＡＤＡ）の評価に
適切なサンプルを有した８２２人の被験者のうちで、１８人（２．２％）被験者が、最終
的な安全性評価の来院まで、ウステキヌマブに対する抗体に陽性であった。これらのうち
、１５人の被験者のうち４人（２６．７％）が、最終的な安全性評価の来院まで、ＮＡｂ
として評価可能なものの中のＮＡｂに陽性であった。８週目にウステキヌマブ９０ｍｇを
ＳＣ投与した被験者の中でも、１６週を通してのウステキヌマブに対する抗体の発生率は
、約６ｍｇ／ｋｇＩＶ→９０ｍｇＳＣ群と比べて、１３０ｍｇＩＶ→９０ｍｇＳＣ群で数
値的に高かった（４．５％［１３２人の被験者のうち６人］対１．０％［１０１人の被験
者のうち１人］。
有効性の結果
８週目での臨床的寛解－世界定義
８週目では、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群の被験者の有意に大きい割合（それぞ
れ、１５．５％及び１５．６％）が、臨床的寛解を、プラセボ群の被験者と比べて達成し
た（５．３％；両方の比較についてｐ＜０．００１；表１）。

Ｎ＝被験者数、ＣＩ＝信頼区間。
８週目での臨床的寛解－米国定義
８週目では、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群の被験者の有意に大きい割合（それぞ
れ、１８．９％及び１６．６％）が、臨床的寛解を、プラセボ群の被験者と比べて達成し
た（６．３％；両方の比較についてｐ＜０．００１；表２）。

Ｎ＝被験者数、ＣＩ＝信頼区間。
８週目での内視鏡的治癒の内視鏡応答
８週目では、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群の被験者の有意に大きい割合（それぞ
れ、２７．０％及び２６．３％）が、内視鏡的治癒を、プラセボ群の被験者と比べて達成
した（１３．８％；両方の比較についてｐ＜０．００１；表３）。

Ｎ＝被験者数、ＣＩ＝信頼区間。
８週目での臨床応答
８週目では、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群の被験者の有意に大きい割合（それぞ
れ、６１．８％及び５１．３％）が、臨床応答を、プラセボ群の被験者と比べて達成した
（３１．３％；両方の比較についてｐ＜０．００１；表４）。

Ｎ＝被験者数、ＣＩ＝信頼区間。
８週目での総ＩＢＤＱスコアにおけるベースラインからの変化。
ベースラインでは、ＩＢＤＱスコア中央値は、全ての治療群にわたって類似していた。
８週目では、ＩＢＤＱスコアにおけるベースラインからの中央値の改善は、約６ｍｇ／ｋ
ｇ及び１３０ｍｇの群において（それぞれ、３１．０及び３１．５）、プラセボ群と比べ
て、有意に大きかった（１０．０；両方の比較についてｐ＜０．００１）。
８週目での臨床的寛解
寛解が、８週目での０の直腸出血スコアにより臨床的寛解（世界定義）として評価され
た場合、このエンドポイントを達成した対象の割合は、主要有効性解析（世界定義）に基
づいて観察された割合とほぼ同一であった。約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群の被験者
の有意に大きい割合（それぞれ、１５．２％及び１５．３％）が、このエンドポイントを
、プラセボ群の被験者と比べて達成した（５．３％；両方の比較についてｐ＜０．００１
）。
８週目での症候性寛解
８週目では、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群の被験者の有意に大きい割合（それぞ
れ、４４．７％及び４１．３％）が、症候性寛解を、プラセボ群の被験者と比べて達成し
た（２２．６％；両方の比較についてｐ＜０．００１）。
８週目での組織学的治癒
組織学的治癒は、上皮中の０～＜５％の好中球、及び陰窩破壊、びらん、潰瘍、又は肉
芽を伴わないと定義された。８週目では、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群の被験者の
有意に大きい割合（それぞれ、３５．６％及び３７．９％）が、組織学的治癒を、プラセ
ボ群の被験者と比べて達成した（２１．９％；両方の比較についてｐ＜０．００１）。
８週目でのＭａｙｏスコアにおけるベースラインからの変化。
ベースラインでは、平均Ｍａｙｏスコアは、全ての治療群にわたって同じであった（全
ての群について８．９）。８週目では、Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインからの平均
値の減少は、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群において（それぞれ、３．５及び３．２
）、プラセボ群の１．８と比べて、有意に大きかった（両方の比較についてｐ＜０．００
１）。
８週を通じての部分的Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインからの変化。
ベースラインでは、平均部分的Ｍａｙｏスコアは、全ての治療群にわたって同じであっ
た（全ての群について６．２）。早くも２週目に、及び８週を通して来院まで継続して、
部分的Ｍａｙｏスコアの平均値の減少は、プラセボ群と比べて、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３
０ｍｇの群において有意に大きかった。２週目では、部分的Ｍａｙｏスコアの平均値のベ
ースラインからの減少は、プラセボ群の１．０と比べて、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇ
の群において、それぞれ１．６及び１．５であった（両方の比較についてｐ＜０．００１
）。８週目では、部分的Ｍａｙｏスコアの平均値のベースラインからの減少は、プラセボ
群の１．５と比べて、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群において、それぞれ２．９及び
２．６であった（両方の比較についてｐ＜０．００１）。
８週目でのＵＣＥＩＳスコア
ＵＣＥＩＳスコアは、粘膜血管パターン、出血、及び潰瘍化に基づいて、ＵＣの内視鏡
的重症度の総合評価を提供する。スコアは３～１１の範囲であり、より高いスコアは、内
視鏡検査によるより重度の疾患を示す。ＵＣＥＩＳスコアは、内視鏡検査のビデオの中央
読み取りの間にのみ評価された。
ベースラインでは、平均ＵＣＥＩＳスコアは、全ての治療群にわたって類似していた（
約６ｍｇ／ｋｇ、１３０ｍｇ、及びプラセボ群で、それぞれで、７．６、７．５、７．５
）。８週目では、ＵＣＥＩＳスコアにおけるベースラインからの平均値の減少は、約６ｍ
ｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群において（それぞれ、１．３及び１．１）、プラセボ群の０
．５と比べて、有意に大きかった（両方の比較についてｐ＜０．００１）。
８週目では、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群の被験者の有意に大きい割合（それぞ
れ、２０．２％及び１９．１％）が、プラセボ群の被験者１１．０％と比べて、≦４のＵ
ＣＥＩＳスコアを有していた（それぞれ、ｐ＜０．００１及びｐ＝０．００４）。≦４の
ＵＣＥＩＳスコアが、本試験において定義された内視鏡的治癒を定義した０又は１のＭａ
ｙｏ内視鏡サブスコアと関連付けられると仮定される。
ブリストル便性状スケールスコア
来院時のＢＳＦＳスコアは、来院前のＢＳＦＳスコアの３日間の１日平均の平均であっ
た。Ｍａｙｏスコアの排便回数及び直腸出血スコアを計算するために使用された同じ３日
間を使用して、来院時の平均ＢＳＦＳスコアを算出した。
ランダム化された被験者の約４０％（３７０／９６１人）は、ベースラインで収集され
たＢＳＦＳスコアを有していた。ベースラインでは、被験者の９９．２％（３６７／３７
０人）は、≧３の平均ＢＳＦＳスコアを有し、被験者の大部分（５４．３％）は、下痢を
示す≧６の平均ＢＳＦＳスコアを有していた。早くも２週目に、及び８週を通して来院ま
で続く、下痢の被験者の割合（≧６の平均ＢＳＦＳスコア）は、プラセボ群と比べて、約
６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群において小さかった。８週目では、約６ｍｇ／ｋｇ、１
３０ｍｇ及びプラセボの群において、それぞれ、被験者の２２．８％、２１．１％、及び
３２．０％が、下痢（≧６の平均ＢＳＦＳスコア）を有した。更に、８週目では、正常な
糞便（≧３かつ＜５）を有する被験者の割合は、プラセボと比べて、約６ｍｇ／ｋｇ及び
１３０ｍｇの群で大きかった（それぞれ、４８．３％、４８．９％、及び２９．３％）。
Ｃ反応性タンパク質の正常化
Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）は、ＩＢＤを有する被験者における炎症のマーカーとし
て使用される。ＵＣにおいて、高いＣＲＰは、重度の臨床活動性、高い沈降率、及び大腸
内視鏡検査で検出される活動性疾患に関連している。Ｃ反応性タンパク質は、検証済みの
高感度ＣＲＰアッセイを使用して検定される。
ベースラインでは、異常なＣＲＰ（＞３ｍｇ／Ｌ）を有した被験者の割合は、全ての治
療群にわたって類似しており、全体として、ランダム化された被験者の５９．２％は、ベ
ースラインにおいて異常なＣＲＰ濃度を有した。早くも２週目に、及び８週を通して来院
まで継続して、ベースラインで異常な値を有した被験者の中で、プラセボ群と比べて、約
６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群の被験者の有意に大きい割合が、ＣＲＰの正常化（≦３
ｍｇ／Ｌ）を達成した。８週目に、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群において、それぞ
れ被験者の３８．７％及び３４．１％が、プラセボ群における被験者の２１．１％と比べ
て、ＣＲＰの正常化を達成した（両方の比較についてｐ＜０．００１）。
糞便ラクトフェリンの正常化
ベースラインでは、異常な糞便ラクトフェリン（＞７．２４μｇ／ｇ）を有する被験者
の割合は、全ての治療群にわたって類似しており、全体として、ランダム化された被験者
の９０．０％は、ベースラインにおいて異常な糞便ラクトフェリン濃度を有した。４週目
及び８週目において、ベースラインで異常な値を有した被験者の中で、プラセボ群と比べ
て、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群の被験者の有意に大きい割合が、糞便ラクトフェ
リンの正常化（≦７．２４μｇ／ｇ）を達成した。８週目では、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３
０ｍｇの群の被験者の、それぞれ１４．６％及び１７．２％が、プラセボ群の被験者の９
．３％と比べて、糞便ラクトフェリンの正常化を達成した（ウステキヌマブ群について、
それぞれｐ＝０．０４２、ｐ＝０．００６）。
糞便カルプロテクチンの正常化
ベースラインでは、異常な糞便カルプロテクチン（＞２５０ｍｇ／ｋｇ）を有する被験
者の割合は、プラセボ群（７８．４％）と比べて、約６ｍｇ／ｋｇの群（８５．１％）に
おいてわずかに大きく、１３０ｍｇの群の被験体の８２．５％は、ベースラインにおいて
異常な糞便カルプロテクチンを有していた。２週目及び４週目において、ベースラインで
異常な値を有した被験者の中で、約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群の被験者の有意に大
きい割合が、糞便カプロテクチンの正常化（≦２５０ｍｇ／ｋｇ）を達成した。８週目で
は、ベースラインでの異常な糞便のカルプロテクチンを有する被験者のうちで、正常化さ
れた糞便カルプロテクチンを有する被験者の割合は、プラセボ群の被験者（２０．４％）
と比べて、有意ではないが、ウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの群において
（それぞれ、２５．５％及び２４．２％）数字的に大きかった（それぞれ、両方の比較に
ついてｐ＝０．１４８、ｐ＝０．３０１）。
実施例２：ヒトの潰瘍性大腸炎の治療におけるウステキヌマブの維持試験
方法論
このランダム化治療中止維持試験では、全ての登録された被験者は、導入試験で投与さ
れた試験薬剤に対する応答者であった。主要（ランダム化）集団：導入後のＩＶウステキ
ヌマブに対して臨床応答を示した対象は、維持試験における主要な集団を構成した。この
集団は、以下を含んだ：導入試験の０週目に、ウステキヌマブ（すなわち、１３０ｍｇＩ
Ｖ又は約６ｍｇ／ｋｇＩＶ）を投与するためにランダム化された導入の８週目に臨床応答
を示した被験者、及び導入試験の０週目にプラセボを投与するためにランダム化され、導
入８週目で臨床応答ではなかったが、導入８週目でＩＶウステキヌマブの用量（約６ｍｇ
／ｋｇ）を投与後、導入１６週目で臨床応答を示した（プラセボ→ウステキヌマブ約６ｍ
ｇ／ｋｇＩＶ）被験者。これらの被験者を、維持期の０週目で、ウステキヌマブ９０ｍｇ
ＳＣを８週間毎に（ｑ８ｗ）、ウステキヌマブ９０ｍｇＳＣを１２週間毎に（ｑ１２ｗ）
、プラセボＳＣを投与するために、１：１：１の比でランダム化した。非ランダム化集団
：維持試験に入る追加の被験者は、主要集団においてランダム化されず、本試験では以下
のように維持治療を受けた：ウステキヌマブ導入遅延応答者（すなわち、導入期８週目で
ＩＶウステキヌマブに対して臨床応答ではなかったが、導入期の８週目でウステキヌマブ
９０ｍｇのＳＣ投与後の導入期の１６週目で臨床応答を示した被験者）には、ウステキヌ
マブ９０ｍｇをｑ８ｗでＳＣ投与し、プラセボ導入応答者（すなわち、プラセボＩＶ導入
に臨床応答を示した被験者）には、プラセボをＳＣ投与した。非ランダム化被験者は、有
効性及び安全性の両方について追跡したが、重要な有効性解析には含まれなかった。
全ての被験者には、その割り当てられた用量のＳＣ試験薬剤を、維持期０週目の来院時
に投与した。その後、盲検を維持するために、全ての被験者には、全ての予定された試験
薬剤投与の来院時に、試験薬剤を投与した。被験者には、毎来院時に臨床的フレアについ
て評価し、臨床応答の減弱が確認された場合、救助薬の対象になった。維持試験の主要部
分は、４４週目まで行われ、長期試験の延長は、２２０週目まで継続する。
被験者の数（計画及び解析された）：
導入試験を完了し、導入試験薬剤に対する臨床応答を示した７８３人の被験者を、この
維持試験において登録した。維持期０週目における各治療群における被験者数は、以下の
通りであった。
●ランダム化（主要）集団（５２３人被験者［３２７人の対象が計画された］）：
－１７６人の被験者を、ウステキヌマブ９０ｍｇのｑ８ｗでＳＣ投与にランダム化し
た。
－１７２人の被験者を、ウステキヌマブ９０ｍｇのｑ１２ｗでＳＣ投与にランダム化
した。
－１７５人の被験者を、プラセボのＳＣ投与にランダム化した。
●非ランダム化集団（２６０人の被験者）：
－ウステキヌマブ導入遅延応答者であった１５７人の被験者（すなわち、導入期８週
目で、ウステキヌマブ対して臨床応答ではなかったが、導入期１６週目で臨床応答した）
には、ウステキヌマブ９０ｍｇをｑ８ｗでＳＣ投与した。
－プラセボのＩＶ導入に臨床応答した（プラセボ導入応答者）１０３人の被験者には
、プラセボをＳＣ投与した。
組み入れのための診断及び主な基準
このランダム化治療中止維持試験に登録された全ての被験者は、従来の療法（すなわち
、コルチコステロイド若しくは免疫調節剤）又は生物学的療法（すなわち、ＴＮＦ拮抗薬
及び／若しくはベドリズマブ）に対して不十分な応答を有したか、又は忍容性が不良であ
って、導入試験中に試験薬剤に対する臨床応答を示した、中等症から重症の活動期のＵＣ
を有するものであった。これには、ＩＶウステキヌマブに対する臨床応答にあり、ＩＶプ
ラセボに対する臨床応答にあり、又はウステキヌマブに対して遅延臨床応答にある被験者
であって、導入試験中にプロトコルに禁止された薬剤変更を受けなかった被験者が含まれ
た。
評価基準：
●薬物動態（ＰＫ）：血清ウステキヌマブ濃度
●免疫原性：ウステキヌマブに対する抗体
●薬力学（ＰＤ）／バイオマーカー：血清バイオマーカー；糞便マイクロビオーム；粘
膜生検における疾患活動性及び治癒のＲＮＡ発現及び組織学的評価
●遺伝学及びエピジェネティクス：全血デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）
●有効性：Ｍａｙｏスコア並びに部分的Ｍａｙｏスコア、ＵＣ内視鏡的重症度評価指標
（ＵＣＥＩＳ）、ＣＲＰ、糞便ラクトフェリン、及び糞便カルプロテクチン
●健康関連生活の品質：炎症性腸疾患質問票（Inflammatory Bowel Disease Questionn
aire）（ＩＢＤＱ）、３６項目のショートフォーム健康調査（ＳＦ－３６）、及び、Ｅｕ
ｒｏＱｏＬ－５Ｄ健康質問票（ＥＱ－５Ｄ）
●医療経済学：ＵＣ疾患に関連する入院及び手術；生産性視覚的アナログスケール（Ｖ
ＡＳ）、並びに仕事の生産性及び活動障害に関する質問票－健康全般（Work Productivit
y and Activity Impairment Questionnaire-General Health）（ＷＰＡＩ－ＧＨ）
●安全性：有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、感染症、注射部位反応、ア
レルギー反応、血液学並びに化学パラメータ、バイタルサイン、身体検査、及び結核の早
期検出
エンドポイント
●主要エンドポイントは、４４週目での臨床的寛解であった。臨床的寛解の定義（並び
に試験手順）は、臨床的寛解の世界及び米国の好ましい定義に適応するために、米国内の
申請書及び米国外の申請書で異なる。臨床的寛解の各定義は、主要有効性解析対象集団に
おいて全ての被験者に適用された。
－臨床的寛解の主要エンドポイントの世界定義は、＞１の個々のサブスコアを有さな
い、≦２点のＭａｙｏスコアとして定義された。
－臨床的寛解の米国定義は、≦３の絶対糞便数、０のＭａｙｏ直腸出血サブスコア、
及び０若しくは１のＭａｙｏ内視鏡サブスコアとして定義された。
●それらが試験された順序で列挙された主要な副次的エンドポイントは、以下の通りで
あった：
－４４週目までの臨床応答の維持
－４４週目での内視鏡的治癒
－４４週目での臨床的寛解及び併用コルチコステロイドを投与しないこと（コルチコ
ステロイドフリー臨床的寛解）
－維持ベースラインにおいて臨床的寛解を達成した被験者の中での、４４週目までの
臨床的寛解の維持
第３及び第４の主要な副次的エンドポイントについて、臨床的寛解の世界定義を使用し
て、米国外の国々の申請書をサポートし、臨床的寛解の米国定義を使用して、米国におけ
る申請書をサポートした。
人口統計学及びベースライン疾患特性を、主要有効性解析対象集団における９６１人の
被験者に基づいてまとめた。
臨床的寛解の維持に関連する第４の主要な副次的エンドポイントを除いて、多重性制御
されたエンドポイントの解析を、維持ベースラインでの臨床的寛解（世界定義）状態（Ｉ
ＷＲＳによって決定されるようなはい／いいえ）及び導入治療（プラセボＩＶ［Ｉ－０］
→ウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇＩＶ［Ｉ－８］、ウステキヌマブ１３０ｍｇＩＶ［Ｉ－
０］、又はウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇＩＶ［Ｉ－０］）によって層別化されたコクラ
ン－マンテル－ヘンツェル（Ｃｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ
）カイ二乗検定を使用して実施した。第４の主要な副次的エンドポイント（臨床的寛解の
維持）については、導入治療によって層別化されたＣＭＨカイ二乗検定を使用した。
世界及び米国特有の複数の試験手順は、この試験における多重性制御されたエンドポイ
ントにわたる０．０５レベルでの全体的な第１種の過誤（Type 1 error）率を制御するた
めに事前に指定された（セクション３．１１．２．７．３）。全ての統計的検定を、両側
０．０５有意水準で行った。公称ｐ値が提示される。
安全性は、治療下で発現した有害事象（ＡＥ）、実験室パラメータ（血液学及び化学）
、及びバイタルサインパラメータの頻度及びタイプをまとめて評価した。安全性概要書は
、ランダム化された被験者、非ランダム化被験者、及び全ての治療された被験者に対して
別々に提供される。安全データの提示は、ランダム化された集団に焦点を合わせる。
結果
試験集団
導入試験を完了し、導入試験薬に対して臨床応答にあった合計で７８３人の被験者を、
この維持試験において登録した。これらのうち、５２３人の被験者は、維持試験のために
標的化された主要集団に属しており、維持期の０週目にウステキヌマブ又はプラセボのＳ
Ｃ投与を受けるようにランダム化された（ウステキヌマブ９０ｍｇＳＣ ｑ８ｗ群、ウス
テキヌマブ９０ｍｇＳＣ ｑ１２ｗ、及びプラセボ群に、それぞれ１７６人、１７２人、
及び１７５人の被験者）。残りの２５０人の被験者は、１５７人のウステキヌマブ導入遅
延応答者（ウステキヌマブ９０ｍｇをｑ８ｗでＳＣ投与した）及び１０３人のプラセボ導
入応答者（プラセボを投与した）を含む、非ランダム化集団に属していた。維持期のベー
スラインで治療を割り当てた全ての登録された被験者には、その時点でそれらの研究薬剤
を投与した。
４０週（維持試験の最後の投与のための来院）の前に、主要集団において８５人（１６
．３％）の被験者が、試験薬剤を中断した。試験薬剤を中断した被験者の割合は、プラセ
ボ群（２４．６％）において、ウステキヌマブのｑ８ｗ及びｑ１２Ｗの群（それぞれ、１
０．２％及び１４．０％）の割合よりも大きかった。中断の最も一般的な理由は、ＵＣの
悪化に起因する有効性の欠如及び有害事象であった。４４週の前に、主要集団の２９人の
被験者（５．５％）は、試験の参加を終了し、試験の参加の終了の最も一般的な理由は、
同意の撤回であった。
ベースライン臨床疾患特性は、利用可能な療法に難治性である、中等症から重度の活動
期のＵＣを有する被験者の集団を代表し、３つの治療群にわたって一般的にバランスがと
れていた。疾患の持続時間の中央値は６．０５年であり、ベースラインＭａｙｏスコアの
中央値は９．０であり、８６．９％及び１３．１％が、それぞれ中等症及び重症のＵＣを
有した。導入期ベースラインでは、維持試験の主要集団における被験者の５２．２％はコ
ルチコステロイドを摂取しており、２６．６％は免疫調節薬を摂取しており、７０．７％
はアミノサリチレートを摂取していた。被験者の大部分（９３．５％）は、導入期ベース
ラインにおいて、コルチコステロイド及び／又は６－ＭＰ／ＡＺＡに対する不十分な応答
を有したか、若しくは忍容性不良であったか、又はコルチコステロイド依存性を示した。
全体的に主要集団では、被験者の４７．６％は、文書化された生物学的療法の不成功の履
歴を有し、被験者の５２．４％はそうでなかった。また、４７．２％は、少なくとも１つ
の抗ＴＮＦに不成功であったが、１３．４％は、抗ＴＮＦ及びベドリズマブの両方に不成
功であり、４９．３％は、生物学的療法に対して未経験であり、２人の被験者は、ベドリ
ズマブのみに対して生物学的不全であった。
有効性の結果
ウステキヌマブ維持療法は、ＴＮＦ拮抗薬及び／又はベドリズマブを含む従来の治療又
は生物学的治療に以前に不成功であったか、又はこれらに忍容性不良であり、ウステキヌ
マブＩＶの単回投与の導入療法を受けた後に、８週目で臨床応答にあった、中等症から重
症の活動期のＵＣを有する被験者の集団において有効性を示した。
予め指定された世界及び米国に限定の複数の試験手順に基づいて、統計的有意性は、４
４週目での臨床的寛解の主要エンドポイント及び４４週を通じての臨床応答の維持、４４
週目での内視鏡的治癒、並びに４４週目でのコルチコステロイドフリーの臨床的寛解の３
つの主要な副次的エンドポイントに対して、ウステキヌマブ投与レジメン（９０ｍｇをｑ
８ｗで、及び９０ｍｇをｑ１２ｗで）の両方を主張することができる。加えて、米国に限
定の試験手順に基づくウステキヌマブ用量、及び世界試験に基づくウステキヌマブｑ１２
ｗレジメンの両方に対して、４４週を通じた臨床的寛解の維持（維持期のベースラインで
臨床的寛解を達成した被験者の中で）に統計的有意性を主張することができる。
●主要集団における臨床的有効性（すなわち、ウステキヌマブのＩＶ導入療法を受けた
後、８週間、臨床応答にある被験者）
－主要エンドポイント：臨床的寛解
○４４週目で臨床寛解（世界定義に基づく）にある被験者の割合は、プラセボ群の
被験者（２４．０％）と比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ群及びウステキヌマブのｑ１２
ｗ群（それぞれ、４３．８％及び３８．４％）で有意に大きかった（それぞれ、ｐ＜０．
００１及びｐ＝０．００２）。
○４４週目で臨床寛解（米国に限定の定義に基づく）にある被験者の割合は、プラ
セボ群の被験者（２４．６％）と比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ群及びウステキヌマブ
のｑ１２ｗ群（それぞれ、４２．６％及び３９．５％）で有意に大きかった（それぞれ、
ｐ＜０．００１及びｐ＝０．００２）。
○臨床的寛解（世界定義及び米国の限定の定義の両方に基づく）の達成に対するウ
ステキヌマブの効果は、（生物学的治療に不成功であった被験者及び生物学的治療に不成
功ではなかった被験者並びに導入期のベースラインにおいて併用免疫調節薬若しくはコル
チコステロイドを投与されていた被験者及び投与されなかった被験者を含む）サブグルー
プ全体にわたって概ね一貫しており、データ処理規則の予め規定された変化に対してロバ
ストであった。
－主要な副次的エンドポイント：臨床応答の維持、内視鏡的治癒、コルチコステロイ
ドフリーの臨床的寛解、及び臨床的寛解の維持
○４４週を通じて臨床応答を維持し、内視鏡的治癒を達成し、コルチコステロイド
フリーの寛解（臨床的寛解の世界定義及び米国に限定の定義の両方を適用）を達成した被
験者の割合は、プラセボ群のものと比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ及びｑ１２ｗの群で
有意に大きかった（ｐ＜０．０１）。
○維持期のベースラインで臨床的寛解を達成した被験者の中で臨床的寛解を維持し
た被験者の割合は、プラセボ群におけるものと比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ及びｑ１
２ｗの群の両方について、数値的に大きかった（臨床的寛解の世界定義及び米国に限定の
定義の両方を適用）。統計的有意性（ｐ＜０．０１）は、臨床的寛解の米国に限定の定義
を使用すると、プラセボに対するｑ８ｗ群及びｑ１２ｗ群の両方の比較について達成した
が、統計的有意性は、臨床的寛解の世界定義を使用すると、プラセボと比べて、ｑ１２ｗ
群についてのみ達成された（ｐ＜０．０１）。
－他の組織学的、粘膜、臨床的、及び内視鏡的エンドポイント
以下に要約される解析は、多重性に対して制御されなかった。統計的有意性の記述は、
公称ｐ値に基づく。
○４４週目に組織学的治癒を達成した（すなわち、＜５％の陰窩における好中球浸
潤、陰窩破壊はなく、浸食、潰瘍、又は肉芽組織がない）被験者の割合は、プラセボ群と
比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ及びｑ１２ｗ群において有意に大きかった（ｐ＜０．０
０１）。
○４４週目に粘膜治癒（内視鏡治癒と組織学的治癒との組み合わせ）を達成した被
験者の割合は、プラセボ群と比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ及びｑ１２ｗ群において有
意に大きかった（ｐ＜０．０１）。
○臨床的寛解の世界定義及び米国限定の定義の両方を適用すると、４４週前に少な
くとも９０日間、コルチコステロイドフリーの寛解を達成する対象の割合は、プラセボ群
のものと比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ及びｑ１２ｗ群において有意に大きかった（ｐ
＜０．０１）。更に、維持期ベースラインでコルチコステロイドを投与されている被験者
の中でも、プラセボ群のものと比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ及びｑ１２ｗ群において
、有意に大きな割合の被験者（ｐ＜０．０５）が、臨床的寛解であり、かつ、４４週前の
少なくとも９０日間、併用のコルチコステロイドを投与されていなかった。
○ウステキヌマブ維持治療の有効性は、部分的Ｍａｙｏスコアの維持された改善、
症候性寛解の維持、並びに内視鏡的治癒の維持によって測定された臨床転帰においても実
証された。ウステキヌマブ維持療法の有効性の更なる証拠は、経時的な部分的Ｍａｙｏ寛
解及び症候性寛解、並びに症状制御（排便回数及び直腸出血）において観察された。
－炎症性バイオマーカー
○４４週目まで経時的に、ウステキヌマブ治療群は、維持期ベースラインで観察さ
れたＣＲＰ、糞便ラクトフェリン、及び糞便カルプロテクチン濃度レベルを維持したが、
一方、プラセボ群では、ＣＲＰ中央値、糞便ラクトフェリン、及び糞便カルプロテクチン
濃度は、悪化（増加）した。
○４４週目では、正常化されたＣＲＰ、糞便カルプロテクチン及び糞便ラクトフェ
リンを有する被験者の割合は、プラセボ群と比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ及びｑ１２
ｗ群において概して有意に大きかった。
－生物学的治療の不成功の状態による臨床エンドポイント
○生物学的治療の不成功の履歴を有する被験者及びそれを有さない被験者について
は、主要エンドポイント並びに主要な副次的エンドポイント及び粘膜治癒のそれぞれを達
成した被験者の割合は、一般に、プラセボ群の被験者と比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ
及びｑ１２ｗ群において大きかった。
○場合によっては、治療効果が生物学的治療に不成功ではなかった集団及び不成功
集団において類似していた場合、ウステキヌマブのｑ８ｗ群に対する治療効果が、ウステ
キヌマブのｑ１２ｗ群に対するものよりも大きいという、エンドポイントにわたる一貫し
た傾向が、生物学的治療に不成功であった被験者においてあった。この傾向は、生物学的
治療に不成功ではなかった集団においては観察されなかった。
－炎症性バイオマーカーサブグループに基づく有効性
○導入期又は維持期のベースラインのいずれかにおいて、より高い炎症負荷（ＣＲ
Ｐの上昇及び／又は糞便炎症マーカーの上昇）を有する被験者の中で、両方の投与量が、
一般に、プラセボと比べて有効性を示したが、ウステキヌマブのｑ８ｗの有効性が、ウス
テキヌマブのｑ１２ｗ群よりも、臨床エンドポイントの範囲にわたって良好であると思わ
れた。しかしながら、ベースラインでの炎症負荷が低い被験者では、ウステキヌマブのｑ
８ｗ群及びｑ１２ｗ群は、エンドポイントに対する同様の有効性を示した。
－健康関連の生活の質
○４４週目までに、ウステキヌマブのｑ８ｗ群及びｑ１２ｗ群の被験者は、一般に
、プラセボ群の被験者と比べて、ＩＢＤＱ、ＳＦ３６及びＥＱ５Ｄ評価法を使用して評価
されるとき、健康関連の生活の質の改善を維持することができた。
－ウステキヌマブ９０ｍｇのｑ８ｗ用量及びウステキヌマブ９０ｍｇのｑ１２ｗ用量
の成果
○ウステキヌマブのｑ８ｗ群及びｑ１２ｗ群の両方が、一般に、主要エンドポイン
ト及び主要な副次的エンドポイントについての同様の有効性を示したが、ｑ８ｗは、以下
のより客観的かつ厳格な有効性の尺度に基づいて、ｑ１２ｗよりもわずかに良好であった
。
◆４４週目における内視鏡的治癒及び粘膜治癒
◆４４週目における長期部分的Ｍａｙｏ寛解
◆維持期のベースラインにおいてコルチコステロイドを投与されている被験者の
中で、４４週の前の少なくとも９０日間、コルチコステロイドフリーの臨床的寛解及びコ
ルチコステロイドの排除
○更に、有効性が経時的に（以下のエンドポイントについて）試験された場合、ｑ
８ｗ群は、ｑ１２ｗ群よりも大きな有効性を示した。
◆非活動性又は軽度の疾患を示す（すなわち、０又は１のサブスコア）Ｍａｙｏ
排便回数及び直腸出血サブスコア、並びに４４週目までの経時的な≦３の絶対糞便数。
◆４４週目までの経時的な部分的Ｍａｙｏ寛解及び症候性寛解
◆４４週目までの経時的な糞便ラクトフェリン及びカルプロテクチン濃度におけ
るベースラインからの中央値の変化。
●ウステキヌマブ導入遅延応答者における有効性
ウステキヌマブ導入療法に対する遅延応答者であった被験者は、ウステキヌマブ９０ｍ
ｇをｑ８ｗで投与される間に、臨床応答を維持し、臨床的寛解、内視鏡的治癒、組織学的
治癒、及び粘膜治癒（内視鏡的治癒と組織学的治癒との組み合わせ）を達成することがで
きた。
●有効性及び薬物動態／免疫原性
－一般に、維持中に、血清ウステキヌマブ濃度と臨床的寛解及び内視鏡的治癒の臨床
的有効性の成果との間に明らかな関連性が観察された。加えて、ＣＲＰにより測定した場
合、より低いレベルの炎症が、血清ウステキヌマブ濃度が高い被験者において観察された
。
－維持ウステキヌマブを投与されている被験者の中で、ウステキヌマブに対するに対
する抗体の発生は、臨床的寛解、内視鏡的治癒、臨床応答、及びＭａｙｏスコアにおける
維持ベースラインからの変化などの複数のエンドポイントによって測定される臨床的有効
性に影響を及ぼすようには見えなかったが、データの解釈は、小さいサンプルサイズによ
って制限される。
薬物動態及び免疫原性結果
●ウステキヌマブ９０ｍｇのｑ８ｗ又はｑ１２ｗのＳＣ投与による維持治療に続いて、
被験者がウステキヌマブ９０ｍｇをｑ８ｗでＳＣ投与するか、又はウステキヌマブ９０ｍ
ｇをｑ１２ｗでＳＣ投与する維持投与レジメンをそれぞれ開始した後、約８週目又は１２
週目に、定常状態に達した。経時的なトラフ型血清ウステキヌマブ濃度の定常状態の中央
値は、ｑ１２ｗ群（０．９２μｇ／ｍＬ～１．１９μｇ／ｍＬ）におけるよりも、ウステ
キヌマブｑ８ｗ群（２．６９μｇ／ｍＬ～３．０９μｇ／ｍＬ）において約３倍上回った
。
●ウステキヌマブの９０ｍｇをｑ８ｗ又はｑ１２ｗでＳＣ投与する維持投与レジメン後
に、血清ウステキヌマブ濃度は、ほとんど全ての被験者で４４週目まで持続され、検出不
能な経時的トラフ型濃度を有する被験者の割合は、９０ｍｇのｑ１２ｗの群のもの（４．
９％～７．１％）よりも９０ｍｇのｑ８ｗの群（０．７％～２．４％）で少なかった。プ
ラセボ群の被験者におけるウステキヌマブ濃度の中央値は、１６週目までに検出可能なレ
ベルを下回った。
●維持中の血清ウステキヌマブ濃度に対する異なるウステキヌマブＩＶ導入用量の影響
は、予想通りに経時的に減少し続けた。
●トラフ型血清ウステキヌマブ濃度の中央値は、より体重が重い被験者では低くなる傾
向があった。
●ウステキヌマブ導入遅延応答者群における非ランダム化された被験者は、９０ｍｇで
ｑ８ｗの同じウステキヌマブ投与レジメンのＳＣ投与後に、ウステキヌマブのｑ８ｗ群の
ランダム化された被験者と比べて、経時的に、より低い血清ウステキヌマブ濃度を有する
傾向があった。
●ウステキヌマブに対する抗体を評価するための適切なサンプルを有する６８０人の治
療被験者の中で、３９人（５．７％）は、５２週間の治療を通じて、ウステキヌマブの抗
体に対して陽性であり、大部分は、≦１：８００の抗体力価を有した。この維持試験にお
いて、ウステキヌマブの抗体に対して陽性であった３９人の治療被験者のうち、１１人（
２８．２％）は、中和抗体に対して陽性であった。
●全てのランダム化された治療群では、血清ウステキヌマブ濃度の中央値は、ウステキ
ヌマブの抗体に対して陰性であった被験者のレベルと比べて、ウステキヌマブの抗体に対
して陽性であった被験者において、経時的により低くなった。
安全性の結果
４４週目までｑ１２Ｗ又はｑ８ｗで投与されたウステキヌマブ９０ｍｇの皮下維持レジ
メンは、概ね良好な忍容性を示し、ウステキヌマブの既知の安全性プロファイルと一致し
た。
●ＡＥは、ウステキヌマブｑ８ｗの群、ウステキヌマブｑ１２ｗの群、及びプラセボ群
の被験者のそれぞれ、７７．３％、６９．２％、及び７８．９％で報告された。
－合理的に因果関係があるＡＥは、ウステキヌマブｑ８ｗの群、ウステキヌマブｑ１
２ｗの群、及びプラセボ群の被験者のそれぞれ、２６．１％、１７．４％、及び２８．６
％で報告された。
●感染症（治験担当医によって特定される）は、ウステキヌマブｑ８ｗの群、ウステキ
ヌマブｑ１２ｗの群、及びプラセボ群の被験者のそれぞれ、４８．９％、３３．７％、及
び４６．３％で報告された。
－経口又は非経口抗生物質治療を必要とする感染は、ウステキヌマブｑ８ｗの群、ウ
ステキヌマブｑ１２ｗの群、及びプラセボ群の被験者のそれぞれ、２２．７％、１５．７
％、及び１９．４％で報告された。
●重篤な感染症は、ランダム化された被験者の間で頻度が低く、ウステキヌマブｑ８ｗ
の群、ウステキヌマブｑ１２ｗの群、及びプラセボ群で、それぞれ、１．７％、３．５％
、及び２．３％で報告された。日和見的感染症は、３人の被験体（全てランダム化された
集団で）で特定された。サイトメガロウイルス大腸炎は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群の２
人の被験者について診断され、１人の被験者は、眼及び口唇ヘルペスの同時中程度のＡＥ
と診断された。活動性ＴＢの症例は、４４週を通じて、ウステキヌマブ治療被験者の中で
は報告されなかった。
●試験薬剤の中断をもたらすＡＥを有するランダム化された被験者の割合は、プラセボ
群において、ｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群よりも高く、プラセボ群における中断をもたらす最
も頻繁なＡＥは、ＵＣを悪化させた。
●ウステキヌマブ導入遅延応答者を含む全ての治療被験者の中で、全体的な安全性プロ
ファイルは、ランダム化された集団で観察されたものと一致した。
●ウステキヌマブ導入遅延応答者であり、ウステキヌマブをｑ８ｗで投与されていた１
人の被験者について死亡が報告された。死因は、多結節性甲状腺腫のための甲状腺手術中
に発生した急性呼吸不全に起因していた。
●全ての治療された被験者のうち、２人の被験者（１人の被験者は、ウステキヌマブ導
入遅延応答患者群［ウステキヌマブをｑ８ｗで投与］に属し、１人の被験者は、導入中に
ウステキヌマブＩをＩＶ投与されたプラセボ群にランダム化された）は、重篤な主要有害
心血管事象を報告し、両者の事象は、周術期合併症と関連付けられた。
●全ての治療被験者の中で、悪性疾患が報告された６人の被験者がいた（５人のウステ
キヌマブ治療被験者及び１人のプラセボのみの被験者）。
－３人のウステキヌマブ治療被験者は、非黒色腫皮膚癌（ＮＭＳＣ）を報告し、３人
全員が、アザチオプリン又は６－ＭＰ治療の以前の履歴のいずれかを有し、２人は、診断
時に併用免疫調節療法を受けていた。
－２人のウステキヌマブ治療被験者は、固形腫瘍を有することを報告し、１人の被験
者は乳頭状腎細胞癌（ｑ１２ｗ）を有し、１人の被験者は結腸癌を有しており（ｑ８ｗ）
、この維持試験における被験者の参加中に、両者の腫瘍が早期に検出された。
●アナフィラキシー又は遅延型過敏症反応の症例は、ウステキヌマブで治療された被験
者の中で特定されなかった。
●≧１のベースライン後の最大毒性グレード化学的及び血液学的実験室値を有する被験
者の割合は、プラセボ群とそれぞれのウステキヌマブ群との間に顕著な差はなかった。グ
レード３及びグレード４の化学的及び血液学的実験室値は、頻度が低い。
医療経済性及び医学的資源利用の結果
●４４週目までに、併用されたウステキヌマブ群の被験者は、プラセボ群と比べて、Ｕ
Ｃ疾患関連での入院又は手術はほとんどなかった。
●４４週目に、生産性の視覚的アナログスコア（ＶＡＳ）における維持ベースラインか
らの変化は、ウステキヌマブ治療群における被験者の改善、及びプラセボ群の被験者にお
ける悪化を実証した。
●４４週目に、４つのＷＰＡＩ－ＧＨドメインのそれぞれの中のパーセンテージは、ウ
ステキヌマブ治療群について維持期のベースラインから維持され、ウステキヌマブのｑ８
ｗ群の被験者において、健康に起因する労働中の減損率、健康に起因する総合的な労働減
損率、及び健康に起因する活動減損率についての追加の改善が観察された。プラセボ群の
被験者については、全ての４つのＷＰＡＩ－ＧＨドメインについてのパーセンテージは悪
化した（すなわち、増加した）。
結論
●ウステキヌマブ維持試験は、ウステキヌマブ９０ｍｇをｑ１２ｗ及びｑ８ｗでＳＣ投
与する投与レジメンが、単回のＩＶウステキヌマブ導入用量に応答した中等症から重症の
活動期のＵＣを有する成人被験者において、両方とも有効であったという一貫して決定的
な証拠を示した。
－ウステキヌマブの有効性は、生物学的療法に不成功であった被験者、並びに生物学
的療法ではなく、従来の療法に不成功であったが生物学的療法に不成功ではなかった被験
者（すなわち、生物学的療法未経験）で観察された。
－注目すべきことに、ウステキヌマブの両方の用量は有効であったが、ｑ８ｗ投与レ
ジメンは、いくつかの客観的及び／又はより厳格なエンドポイント（例えば、内視鏡的治
癒及び長期の部分的Ｍａｙｏ寛解）、並びに症候性及び部分的Ｍａｙｏ寛解の経時的な解
析に対して、わずかにより良好な有効性を示した。
●ウステキヌマブの９０ｍｇでｑ１２ｗ及び９０ｍｇでｑ８ｗのＳＣ投与レジメンによ
る維持投与量は、中等症から重症の潰瘍性大腸炎を有する成人被験者の集団において、４
４週間にわたって、概ね良好な忍容性を示した。
●この試験からの安全性及び有効性データは、ウステキヌマブＳＣ維持療法のための良
好な利益／リスクプロファイルを支援する。
欧州委員会（European Commission）は、２０１９年９月４日現在で、欧州において、
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療のためのＳＴＥＬＡＲＡ（ＳＴＥＬＡＲＡ）（登録商標）（
ウステキヌマブ）が承認されている。承認されたラベルは、静脈内投与製剤（セクション
１～１０）及び皮下投与製剤（セクション１～１０）を記載する付録Ｉに示される。
本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の医薬組成物と、付録Ｉに開示される
１つ以上のラベル要素を含む包装と、を含み、この抗体は、（ｉ）重鎖可変領域及び軽鎖
可変領域であって、重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）
アミノ酸配列と、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列と、配列番号３のＣＤＲＨ３アミ
ノ酸配列と、を含み、軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１
）アミノ酸配列と、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列と、配列番号６のＣＤＲＬ３ア
ミノ酸配列と、を含む、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、（ｉｉ）配列番号７のアミノ酸
配列の重鎖可変領域及び配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域、又は（ｉｉｉ）配列
番号１０のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号１１のアミノ酸配列の軽鎖、を含む。
付録Ｉ
製品特性の概要
１．医療品の名称
注入用溶液のためのＳＴＥＬＡＲＡ １３０ｍｇの濃縮物
２．定性的及び定量的組成物
各バイアルは、２６ｍＬ中、１３０ｍｇのウステキヌマブを含有する（５ｍｇ／ｍＬ）
。
ウステキヌマブは、組換えＤＮＡ技術を使用して、マウス骨髄腫細胞株で産生された、
インターロイキン（ＩＬ）－１２／２３に対する完全ヒトＩｇＧ１κモノクローナル抗体
である。
賦形剤の完全リストについては、セクション６．１を参照されたい。
３．医薬品形態
輸液用の濃縮物。
溶液は透明であり、無色から淡黄色である。
４．臨床特性
４．１治療適応症
クローン病
ＳＴＥＬＡＲＡは、従来の療法若しくはＴＮＦα拮抗薬のいずれかに不十分な応答を有
していたか、応答を喪失したか、又はこれに忍容性不良を示した、あるいは、このような
療法に医学的禁忌を有している、中等症から重症の活動期のクローン病を有する成人患者
の治療に適応される。
潰瘍性大腸炎
ＳＴＥＬＡＲＡは、従来の療法若しくは生物学的療法のいずれかに不十分な応答を有し
ていたか、応答を喪失したか、又はこれに忍容性不良を示した、あるいは、このような療
法に医学的禁忌を有している、中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎を有する成人患者
の治療に適応される（セクション５．１を参照）。
４．２用量及び用法
輸液用のＳＴＥＬＡＲＡ濃縮物は、クローン病又は潰瘍性大腸炎の診断及び治療におい
て経験される医師の指導及び監視下での使用が意図される。輸液用のＳＴＥＬＡＲＡ濃縮
物は、静脈内導入投与にのみ使用されるべきである。
用量
クローン病及び潰瘍性大腸炎
ＳＴＥＬＡＲＡ治療は、体重に基づいて単回の静脈内投与で開始される。輸液は、ラベ
ル表１に指定されたＳＴＥＬＡＲＡ１３０ｍｇのバイアルの数から構成される（製剤につ
いてのセクション６．６を参照）。
初回皮下投与量は、静脈内投与後８週目に投与されるべきである。後続の皮下投与レジ
メンの用量については、注射（バイアル）用ＳＴＥＬＡＲＡ溶液及びプレフィルドシリン
ジＳｍＰＣ内の注射用溶液のセクション４．２を参照されたい。
高齢者（≧６５歳）
高齢患者には、用量調節は必要ない（セクション４．４を参照）。
腎障害及び肝障害
ＳＴＥＬＡＲＡは、これらの患者集団においては試験されていない。服用の推奨は行わ
れない。
小児集団
１８歳未満の小児におけるクローン病又は潰瘍性大腸炎の治療のためのＳＴＥＬＡＲＡ
の安全性及び有効性は未だ確立されていない。データは利用できない。
投与方法
ＳＴＥＬＡＲＡ １３０ｍｇは、静脈内投与のみに使用される。本剤は、少なくとも１
時間にわたって投与されるべきである。
投与前の医薬品の希釈に関する指示については、セクション６．６を参照されたい。
４．３ 禁忌
セクション６．１に列挙された活性物質又は賦形剤のいずれかに対する過敏症。
臨床的に重要である活動性感染症（例えば、活動性結核；セクション４．４を参照）。
４．４ 特別な警告及び使用上の注意
追跡可能性
生物学的医薬品の追跡可能性を改善するために、投与される製品の商品名及びバッチ番
号を明確に記録する必要がある。
感染症
ウステキヌマブは、感染のリスクを増加させ、潜伏性感染を再活性化する可能性を有し
得る。臨床試験では、ＳＴＥＬＡＲＡを投与された患者では、重篤な細菌、真菌、及びウ
イルス感染症が観察されている（セクション４．８を参照）。
慢性感染症又は反復性感染症の既往歴を有する患者におけるＳＴＥＬＡＲＡの使用を考
慮する際に、注意を払うべきである（セクション４．３を参照）。
ＳＴＥＬＡＲＡによる治療を開始する前に、患者は結核感染症について評価されるべき
である。ＳＴＥＬＡＲＡは、活動性結核症を有する患者には投与されてはならない（セク
ション４．３を参照）。潜伏性結核感染症の治療は、ＳＴＥＬＡＲＡを投与する前に開始
されるべきである。抗結核治療はまた、適切な治療過程が確認できない潜在性又は活動性
結核症の既往歴を有する患者におけるＳＴＥＬＡＲＡの開始前にも考慮されるべきである
。ＳＴＥＬＡＲＡを投与されている患者は、治療中及び治療後の活動性結核症の徴候及び
症状について注意深く監視しなければならない。
感染症の徴候又は症状が発生する場合、患者は医療アドバイスを求めるように指示され
るべきである。患者が重篤な感染症を発症する場合、患者を注意深く監視するべきであり
、感染症が解消するまでＳＴＥＬＡＲＡを投与すべきではない。
悪性腫瘍
ウステキヌマブのような免疫抑制剤は、悪性疾患のリスクを増加させる可能性を有する
。臨床試験においてＳＴＥＬＡＲＡを投与された一部の患者は、皮膚及び非皮膚悪性疾患
を発症した（セクション４．８を参照）。
悪性疾患の既往歴を有する患者を含むか、又はＳＴＥＬＡＲＡを投与される間に悪性疾
患を発症する患者において治療を継続する試験は行われていない。したがって、これらの
患者におけるＳＴＥＬＡＲＡの使用を考慮する際は、注意を払うべきである。
全ての患者、特に６０歳を超える患者、長期の免疫抑制療法の病歴を有する患者、又は
ＰＵＶＡ治療の治療歴を有する患者は、非黒色腫皮膚癌の外観について監視されるべきで
ある（セクション４．８を参照）。
全身性及び呼吸過敏症反応
全身性
重度の過敏症反応は、市販後の医療現場で報告されており、いくつかの場合では治療後
数日で報告されている。アナフィラキシー及び血管性水腫が発症した。アナフィラキシー
又は他の重篤な過敏症反応が発症する場合、適切な治療を開始する必要があり、ＳＴＥＬ
ＡＲＡの投与を中止する必要がある（セクション４．８参照）。
呼吸器
アレルギー性肺胞隔炎及び好酸球性肺炎の症例は、ウステキヌマブの承認後の使用中に
報告されている。臨床症状には、１～３回投与後の咳、嚥下、及び間質性浸潤が含まれた
。重篤な結果は、呼吸不全及び長期入院を含んでいた。改善は、ウステキヌマブの中断後
、また場合によってはコルチコステロイドの投与後に報告されている。感染症が除外され
、診断が確定された場合、ウステキヌマブを中止し、適切な治療を開始する（セクション
４．８を参照）。
ワクチン接種
生ウイルスワクチン又は生細菌ワクチン（カルメットゲラン杆菌（ＢＣＧ）など）は、
ＳＴＥＬＡＲＡと同時に投与されるべきではないことが推奨される。特定の試験は、生ウ
イルスワクチン又は生細菌ワクチンを最近受けた患者において行われていない。ＳＴＥＬ
ＡＲＡを投与している患者における生ワクチンによる感染の二次的伝染に関するデータは
ない。生ウイルスワクチン接種又は生細菌ワクチン接種の前に、ＳＴＥＬＡＲＡによる治
療は、最後の投与の少なくとも１５週間後に保留されるべきであり、ワクチン接種から少
なくとも２週間後に再開することができる。処方者は、ワクチン接種後の免疫抑制剤の併
用に関する追加の情報及び指針のために、特定のワクチンの製品特性の概要を調べる必要
がある。
ＳＴＥＬＡＲＡを投与されている患者は、併用の不活性化又は非生ワクチン接種を受け
てもよい。
ＳＴＥＬＡＲＡによる長期治療は、肺炎球菌多糖体又は破傷風ワクチンに対する体液性
免疫応答を抑制しない（セクション５．１を参照）。
併用免疫抑制療法
乾癬試験では、生物学的製剤、又は光線療法を含む免疫抑制剤と併用したＳＴＥＬＡＲ
Ａの安全性及び有効性は評価されていない。乾癬性関節炎の試験では、併用ＭＴＸの使用
は、ＳＴＥＬＡＲＡの安全性又は有効性に影響を及ぼすようには見えなかった。クローン
病及び潰瘍性大腸炎の試験では、免疫抑制剤又はコルチコステロイドの併用は、ＳＴＥＬ
ＡＲＡの安全性又は有効性に影響を及ぼすようには見えなかった。他の免疫抑制剤とＳＴ
ＥＬＡＲＡとの併用を考慮する際、又は他の免疫抑制生物学的製剤からの移行時には、注
意を払うべきである（セクション４．５を参照）。
免疫療法
ＳＴＥＬＡＲＡは、アレルギー免疫療法を受けた患者において評価されていない。ＳＴ
ＥＬＡＲＡがアレルギー免疫療法に影響を及ぼし得るかどうかは知られていない。
重篤な皮膚病態
乾癬患者において、剥離性皮膚炎は、ウステキヌマブ治療後に報告されている（セクシ
ョン４．８を参照）。尋常性乾癬の患者は、疾患の自然経過の一部として、剥離性皮膚炎
から臨床的に区別できない症状を有する乾癬性紅皮症を発症し得る。患者の乾癬の監視の
一部として、医師は、乾癬性紅皮症又は剥離性皮膚炎の症状に油断してはならない。これ
らの症状が現れる場合、適切な治療を開始するべきである。薬物反応が疑われる場合には
、ＳＴＥＬＡＲＡを中止するべきである。
特別な集団
高齢者（≧６５歳）
承認された適応症の臨床試験における、ＳＴＥＬＡＲＡを投与された６５歳以上の患者
の、若年患者と比べての有効性又は安全性における全体的な違いは認められなかったが、
６５歳以上の患者の数は、若年患者とは異なる応答を示すかどうかを判定するのに十分で
はない。一般に高齢者集団における感染症の発生率が高いため、高齢者の治療には注意を
要するべきである。
ナトリウム含有量
ＳＴＥＬＡＲＡは、１用量当たり１ミリモル（２３ｍｇ）未満のナトリウムを含有し、
すなわち本質的に「ナトリウムフリー」である。しかしながら、ＳＴＥＬＡＲＡは、注入
のために塩化ナトリウム９ｍｇ／ｍｌ（０．９％）溶液で希釈される。これは、減塩食の
患者を考慮するべきである（セクション６．６を参照）。
４．５ 他の医薬品との相互作用及び他の形態の相互作用
生ワクチンは、ＳＴＥＬＡＲＡと併用して投与されるべきではない（セクション４．４
を参照）。
ヒトでは相互作用試験が行われていない。第ＩＩＩ相試験の母集団薬物動態解析では、
乾癬の患者で最も頻繁に使用された併用医薬品（パラセタモール、イブプロフェン、アセ
チルサリチル酸、メトホルミン、アトロバスタチン、レボチロキシンを含む）のウステキ
ヌマブの薬物動態に対する影響を調べた。これらの併用投与された医薬品との相互作用の
兆候はなかった。この解析は、少なくとも１００人の患者（試験された集団の＞５％）を
、これらの医薬品と、試験期間の少なくとも９０％にわたって併用治療したことに基づい
た。ウステキヌマブの薬物動態は、乾癬性関節炎、クローン病、又は潰瘍性大腸炎を有す
る患者におけるＭＴＸ、ＮＳＡＩＤ、６－メルカプトプリン、アザチオプリン、及び経口
コルチコステロイドの併用によって、又は乾癬性関節炎若しくはクローン病を有する患者
における抗ＴＮＦα剤への以前の曝露によって、又は潰瘍性大腸炎を有する患者における
生物学的製剤（すなわち、抗ＴＮＦα剤及び／又はベドリズマブ）への以前の曝露によっ
て、影響を受けなかった。
インビトロ試験の結果は、併用ＣＹＰ４５０基質を投与されている患者における用量調
節の必要性を示唆していない（セクション５．２を参照）。
乾癬試験では、生物学的製剤、又は光線療法を含む免疫抑制剤と併用したＳＴＥＬＡＲ
Ａの安全性及び有効性は評価されていない。乾癬性関節炎の試験では、併用ＭＴＸの使用
は、ＳＴＥＬＡＲＡの安全性又は有効性に影響を及ぼすようには見えなかった。クローン
病及び潰瘍性大腸炎の試験では、免疫抑制剤又はコルチコステロイドの併用は、ＳＴＥＬ
ＡＲＡの安全性又は有効性に影響を及ぼすようには見えなかった。（セクション４．４を
参照）。
４．６ 生殖能力、妊娠及び授乳
妊娠する可能性のある女性
妊娠する可能性のある女性は、治療中及び治療後少なくとも１５週間に、有効な避妊方
法を使用するべきである。
妊娠
妊婦におけるウステキヌマブの使用からの適切なデータはない。動物試験は、妊娠、胚
／胎児発生、分娩又は産後の発育に対する直接的又は間接的な有害な影響を示さない（セ
クション５．３を参照）。予防措置として、妊娠におけるＳＴＥＬＡＲＡの使用を避ける
ことが好ましい。
授乳
ウステキヌマブがヒト母乳中に排泄されるかどうかは不明である。動物試験は、母乳中
の低レベルでのウステキヌマブの排泄物を示している。ウステキヌマブが摂取後に全身に
吸収されるかは不明である。ウステキヌマブからの乳児における有害反応の可能性のため
に、治療中及び治療後最長１５週目まで授乳を中断するかどうか、又はＳＴＥＬＡＲＡに
よる治療を中断するかどうかに関する決定は、子供への授乳の利益、及び女性に対するＳ
ＴＥＬＡＲＡ療法の利益を考慮して行わなければならない。
生殖能力
ヒトの生殖能力に対するウステキヌマブの影響は、評価されていない（セクション５．
３を参照）。
４．７ 運転及び機械操作能力に与える影響
ＳＴＥＬＡＲＡは、運転及び機械操作能力に影響を与えないか、又は無視できるほどの
影響を有する。
４．８ 副作用
安全性プロファイルの要約
ウステキヌマブを用いた成人の乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎の
臨床試験の比較対照期間における最も一般的な有害反応（＞５％）は、鼻咽頭炎及び頭痛
であった。ほとんどは軽度であると考えられ、試験治療の中断を必要としなかった。ＳＴ
ＥＬＡＲＡについて報告されている最も重篤な有害反応は、アナフィラキシーを含む重篤
な過敏症反応である（セクション４．４を参照）。全体的な安全性プロファイルは、乾癬
、乾癬性関節炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎を有する患者と同様であった。
有害反応の一覧表
以下に記載される安全性データは、６，７０９人の患者（乾癬及び／又は乾癬性関節炎
を有する４，１３５人の患者、クローン病を有する１，７４９人の患者、及び潰瘍性大腸
炎を有する８２５人の患者）における、１４の第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相の試験で、成人で
のウステキヌマブの曝露を反映している。これには、少なくとも６ヶ月間又は１年間の臨
床試験の比較対照期間及び非比較対照期間におけるＳＴＥＬＡＲＡへの曝露（それぞれ、
乾癬、乾癬性関節炎、クローン病又は潰瘍性大腸炎の４，５７７人の患者及び３，２５３
人の患者）、及び少なくとも４年間又は５年間の曝露（それぞれ乾癬を有する１，４８２
人の患者及び８３８人の患者）が含まれる。
ラベル表２は、成人の乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎の臨床研究
からの有害反応のリスト、並びに、市販後経験から報告された有害反応のリストを提供す
る。有害反応は、以下の慣習を使用して、器官別大分類（System Organ Class）及び頻度
によって分類される：極めてよく起こる（Very Common）（≧１／１０）、良く起こる（C
ommon）（≧１／１００～＜１／１０）、一般的でない（Uncommon）（≧１／１，０００
～＜１／１００）、まれ（Rare）（≧１／１０，０００～＜１／１，０００）、極めてま
れ（＜１／１０，０００）、知られていない（not known）（利用可能なデータから推定
することができない）。各頻度グループ分け内では、有害反応は、重症度が高い順に提示
されている。
選択された有害反応の説明
感染症
乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎を有する患者のプラセボ対照試験
において、感染症又は重篤な感染症の割合は、ウステキヌマブ処置患者とプラセボ処置患
者との間で類似していた。これらの臨床試験のプラセボ各対照期間では、感染率は、ウス
テキヌマブ処置患者で患者の年間経過観察当たり１．３６であり、プラセボ処置患者では
１．３４であった。重篤な感染症は、ウステキヌマブ処置患者で患者の年間経過観察当た
り０．０３の割合で発生し（９３０人の患者の年間経過観察において３０の重篤な感染症
）、及びプラセボ処置患者では０．０３の割合で発生した（４３４人の患者の年間経過観
察において１５の重篤な感染症）（セクション４．４を参照）。
６，７０９人の患者の曝露の１１，５８１人の患者年を表す、乾癬、乾癬性関節炎、ク
ローン病、及び潰瘍性大腸炎の臨床試験の比較対照期間及び非比較対照期間において、経
過観察の中央値は１．０年であり、乾癬疾患試験では１．１年であり、クローン病試験で
は０．６年であり、潰瘍性大腸炎試験では１．０年であった。感染率は、ウステキヌマブ
処置患者で患者の年間経過観察当たり０．９１であり、重症感染率は、ウステキヌマブ処
置患者で患者の年間経過観察当たり０．０２であり（１１，５８１人の患者の年間経過観
察において１９９の重篤な感染症）、報告された重篤な感染症は、肺炎、肛門膿瘍、蜂巣
炎、憩室炎、胃腸炎、及びウイルス感染症が含まれた。
臨床試験では、イソニアジドで併用治療された潜伏性結核症を有する患者は、結核を発
症しなかった。
悪性腫瘍
乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎の臨床試験のプラセボを対照とし
た期間において、非黒色腫皮膚癌を除外した悪性疾患の発生率は、プラセボ処置患者の０
．２３（４３４人の患者の年間経過観察において１人の患者）と比べて、ウステキヌマブ
処置患者で１００人の患者の年間経過観察当たり０．１１（９２９人の患者の年間経過観
察において１人の患者）であった。非黒色腫皮膚癌の発生率は、プラセボ処置患者の０．
４６（４３３人の患者の年間経過観察において２人の患者）と比べて、ウステキヌマブ処
置患者で１００人の患者の年間経過観察当たり０．４３（９２９人の患者の年間経過観察
において４人の患者）であった。
６，７０９人の患者の曝露の１１，５６１人の患者年を表す、乾癬、乾癬性関節炎、ク
ローン病、及び潰瘍性大腸炎の臨床試験の比較対照期間及び非比較対照期間において、経
過観察の中央値は１．０年であり、乾癬疾患試験では１．１年であり、クローン病試験で
は０．６年であり、潰瘍性大腸炎試験では１．０年であった。非黒色腫皮膚癌を除外した
悪性腫瘍を、１１，５６１人の患者の年間経過観察において、６２人の患者で報告された
（ウステキヌマブ処置患者について、１００人の患者の年間経過観察当たり０．５４の発
生率）。ウステキヌマブ処置患者で報告された悪性疾患の発生率は、一般集団で予測され
る発生率（標準化発生率＝０．９３［９５％信頼区間：０．７１、１．２０］年齢、性別
、及び人種について調整）と同等であった。非黒色腫皮膚癌以外の最も頻繁に観察された
悪性腫瘍は、前立腺癌、大腸直腸癌、黒色腫、及び乳癌であった。非黒色腫皮膚癌の発生
率は、ウステキヌマブ処置患者について、１００人の患者の年間経過観察当たり０．４９
（１１，５４５人の患者の年間経過観察において５６人の患者）であった。基底細胞皮膚
癌の患者対扁平細胞皮膚癌の患者の比（３：１）は、一般集団で予想される比率と同等で
ある（セクション４．４を参照）。
過敏症及び輸液反応
クローン病及び潰瘍性大腸炎の静脈内導入試験では、アナフィラキシー又は他の重篤な
輸液反応の事象は、単回の静脈内投与後には報告されなかった。これらの試験では、７８
５人のプラセボ処置患者の２．２％及びウステキヌマブの推奨用量で治療された７９０人
の患者の１．９％は、注入中又は注入中に生じる有害事象を報告した。
小児集団
尋常性感染を有する１２歳以上の小児患者における副作用
ウステキヌマブの安全性は、１２～１７歳から１１０人の患者の第ＩＩＩ相で、最長６
０週目まで試験されている。この試験では、報告された有害事象は、尋常性乾癬を有する
成人における以前の試験で見たものと同様であった。
疑わしい有害反応の報告
医薬品の認可後に疑わしい有害反応を報告することは重要である。これにより、医薬品
の利益／リスクバランスを継続的に監視することができる。医療従事者は、Ａｐｐｅｎｄ
ｉｘ Ｖに列挙されている国内報告システムを介して、疑わしい有害反応を報告するよう
に依頼される。
４．９ 過量投与
最大６ｍｇ／ｋｇまでの単回用量は、用量制限毒性を伴わずに、臨床試験において静脈
内投与されてきた。過量投与の場合、患者は、有害反応のいかなる徴候又は症状について
も監視され、適切な対症療法が直ちに開始されることが推奨される。
５．薬理学的特性
５．１ 薬物動態特性
薬物療法群：免疫抑制剤、インターロイキン阻害剤、ＡＴＣコード：Ｌ０４ＡＣ０５。
作用機序
ウステキヌマブは、ヒトサイトカインインターロイキン（ＩＬ）－１２及びＩＬ－２３
の共有ｐ４０タンパク質サブユニットに特異的に結合する完全ヒトＩｇＧ１κモノクロー
ナル抗体である。ウステキヌマブは、免疫細胞の表面上に発現されたＩＬ－１２Ｒβ１受
容体タンパク質へのｐ４０の結合を防止することにより、ヒトＩＬ－１２及びＩＬ－２３
の生体活性を阻害する。ウステキヌマブは、ＩＬ－１２Ｒβ１細胞表面受容体に既に結合
しているＩＬ－１２又はＩＬ－２３に結合することはできない。したがって、ウステキヌ
マブは、ＩＬ－１２及び／又はＩＬ－２３受容体を有する細胞の補体又は抗体媒介性細胞
傷害性に寄与する可能性はない。ＩＬ－１２及びＩＬ－２３は、マクロファージ及び樹状
細胞などの活性化抗原提示細胞によって分泌されるヘテロ二量体サイトカインであり、両
方のサイトカインは免疫機能に関与し、ＩＬ－１２は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を
刺激し、Ｔヘルパー１（Ｔｈ１）表現型に向かってＣＤ４＋Ｔ細胞の分化を促進し、ＩＬ
－２３は、Ｔヘルパー１７（Ｔｈ１７）経路を誘導する。しかしながら、ＩＬ １２及び
ＩＬ ２３の異常な調節は、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎などの
免疫介在性疾患に関連している。
ＩＬ－１２及びＩＬ－２３の共有ｐ４０サブユニットに結合することにより、ウステキ
ヌマブは、これらの疾患の病状の中心であるＴｈ１及びＴｈ１７サイトカイン経路の中断
を通して、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、並びに潰瘍性大腸炎にその臨床効果を及ぼ
し得る。
クローン病及び潰瘍性大腸炎を有する患者において、ウステキヌマブによる治療は、誘
導期の間にＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便カルプロテクチンを含む炎症性マーカ
ーの減少をもたらし、次いで維持期全体にわたって維持された。
免疫化
乾癬試験２（ＰＨＯＥＮＩＸ２）の期間延長の間、少なくとも３．５年間ＳＴＥＬＡＲ
Ａで治療された成人患者は、非全身治療乾癬対照群としての肺炎球菌多糖体ワクチン及び
破傷風ワクチンの両方に対する同様の抗体応答を装着した。同様の割合の成人患者には、
防御レベルの抗肺炎球菌及び抗破傷風抗体が作られ、ＳＴＥＬＡＲＡ治療及び対照患者の
間で抗体価が類似していた。
臨床的有効性
クローン病
ウステキヌマブの安全性及び有効性を、３つのランダム化、二重盲検、プラセボ対照、
多施設試験で、中等症から重症の活動期のクローン病の成人患者（クローン病活動性指数
［ＣＤＡＩ］スコア≧２２０かつ≦４５０）で評価した。臨床開発プログラムは、２つの
８週間の静脈内導入試験（ＵＮＩＴＩ－１及びＵＮＩＴＩ－２）、それに続く、療法の５
２週間を表す４４週の皮下ランダム化治療中止維持試験（ＩＭ－ＵＮＩＴＩ）で構成され
た。
導入試験には、１４０９人（ＵＮＩＴＩ－１、ｎ＝７６９；ＵＮＩＴＩ－２、ｎ＝６４
０）の患者が含まれた。両方の導入試験の主要エンドポイントは、６週目に臨床応答にあ
る被験者の割合（≧１００点のＣＤＡＩスコアの減少として定義される）であった。有効
性データを収集し、両方の試験について、８週目まで解析した。経口コルチコステロイド
、免疫調節薬、アミノサリチレート及び抗生物質の併用投与が認められ、患者の７５％に
、これらの薬剤のうちの少なくとも１つを投与し続けた。両方の試験において、患者を、
０週目で約６ｍｇ／ｋｇの推奨される段階的用量（表１、セクション４．２を参照）、１
３０ｍｇのウステキヌマブの固定用量、又はプラセボのいずれかの単回静脈内投与を受け
るようにランダム化した。
ＵＮＩＴＩ－１の患者は、以前の抗ＴＮＦα療法に不成功であったか、又はこれに忍容
性不良であった。患者の約４８％は、１つの以前の抗ＴＮＦα療法に不成功であって、５
２％は、２つ又は３つの以前の抗ＴＮＦα療法に不成功であった。この試験では、患者の
２９．１％は、不十分な初期応答を有し（一次非応答者）、６９．４％は応答したが応答
を喪失し（二次非応答者）、及び３６．４％は抗ＴＮＦα療法に忍容性不良であった。
ＵＮＩＴＩ－２の患者は、コルチコステロイド又は免疫調節薬を含む少なくとも１つの
従来の療法に不成功であり、抗ＴＮＦα未経験（６８．６％）であったか、又は以前に受
けたが抗ＴＮＦα療法に不成功ではなかった（３１．４％）のいずれかであった。
ＵＮＩＴＩ－１及びＵＮＩＴＩ－２の両方において、患者の有意に大きい割合は、プラ
セボと比べて、ウステキヌマブ治療群において臨床応答及び臨床的寛解にあった（ラベル
表３）。臨床応答及び臨床的寛解は、ウステキヌマブ処置患者において３週目ほどの早期
に有意であり、８週目まで改善を続けた。これらの導入試験では、有効性は、１３０ｍｇ
用量群と比べて、段階的用量群においてより高く、より良好に持続し、したがって、段階
的投与は推奨される静脈内導入用量である。
維持試験（ＩＭ－ＵＮＩＴＩ）は、試験ＵＮＩＴＩ－１及びＵＮＩＴＩ－２において、
ウステキヌマブによる導入の８週目に１００点の臨床応答を達成した３８８人の患者を評
価した。患者を、８週間毎に９０ｍｇのウステキヌマブ、１２週間毎に９０ｍｇのウステ
キヌマブ、又はプラセボを４４週間のいずれかの皮下維持レジメンを受けるようにランダ
ム化した（推奨される維持用量に関しては、注射（バイアル）用ＳＴＥＬＡＲＡ溶液及び
プレフィルドシリンジＳｍＰＣ内の注射用溶液のセクション４．２を参照されたい）。
４４週目には、ウステキヌマブ処置患者において、プラセボ群と比べて、有意に高い割
合の患者が、臨床的寛解及び臨床応答を維持した（ラベル表４を参照）。
ＩＭ－ＵＮＩＴＩでは、１２９人の患者のうち２９人は、１２週間毎に治療されたとき
に、ウステキヌマブに対する応答を維持せず、８週間毎にウステキヌマブを投与されるよ
うに用量調節を行った。応答の喪失は、≧２２０点のＣＤＡＩスコア及びベースラインで
のＣＤＡＩスコアからの≧１００点の増加として定義される。これらの患者では、用量調
節後１６週間の患者の４１．４％において臨床的寛解が達成された。
ＵＮＩＴＩ－１及びＵＮＩＴＩ－２導入試験の８週目でのウステキヌマブ導入に臨床応
答していなかった患者（４７６人の患者）は、維持試験（ＩＭ－ＵＮＩＴＩ）の非ランダ
ム化部分に参加し、その時点でウステキヌマブの９０ｍｇの皮下注射を受けた。８週間後
、患者の５０．５％は臨床応答を達成し、８週毎に維持投与量を受け続け、維持投与量を
継続したこれらの患者のうち、大多数が４４週目で、最初にウステキヌマブ導入に応答し
た患者と同様である割合で、応答を維持し（６８．１％）、寛解を達成した（５０．２％
）。
ウステキヌマブ導入に応答し、維持試験の開始時にプラセボ群にランダム化された１３
１人の患者のうち、５１人が後に応答を喪失し、８週間毎に９０ｍｇのウステキヌマブを
皮下投与された。応答を喪失し、ウステキヌマブを再開した患者の大部分は、導入期の注
入の２４週間以内にそれを行った。これらの５１人の患者のうち、７０．６％は臨床応答
を達成し、３９．２％は、ウステキヌマブの最初の皮下投与を受けた１６週間後に、臨床
的寛解を達成した。
ＩＭ－ＵＮＩＴＩでは、４４週目までに試験を完了した患者は、試験延長期において治
療を継続するために適格であった。試験延長期に参加した患者の中で、ＴＮＦ療法に不成
功であった患者及び従来の療法に不成功であった患者の両方について、臨床的寛解及び応
答は、概ね９２週目まで維持された。
クローン病を有する患者において最長２年間までのこの試験延長期間においては、クロ
ーン病を有する患者において、新たな安全性の懸念は特定されなかった。
内視鏡検査
粘膜の内視鏡的外観を、サブスタディ中の適格なベースライン内視鏡的疾患活動性を有
する２５２人の患者において評価した。主要エンドポイントは、Ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ
Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ ｆｏｒ Ｃｒ
ｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＳＥＳ－ＣＤ）におけるベースラインからの変化、潰瘍の
存在／サイズの第５の回腸結腸部分にわたる複合スコア、潰瘍によって覆われた粘膜表面
の割合、任意の他の病変及び狭小化／狭窄の存在／種類に影響を受ける粘膜表面の割合で
あった。８週目に、単回の静脈内導入投与後に、ＳＥＳ－ＣＤスコアの変化は、ウステキ
ヌマブ群（ｎ＝１５５、平均変化＝－２．８）において、プラセボ群（ｎ＝９７、平均変
化＝－０．７、ｐ＝０．０１２）よりも大きかった。
瘻孔応答
ベースラインで廃液性瘻孔を有する患者のサブグループ（８．８％；ｎ＝２６）におい
て、ウステキヌマブ処置患者の１２人／１５人（８０％）が、プラセボに曝露された５人
／１１人（４５．５％）と比べて、４４週間にわたる瘻孔応答（廃液性瘻孔の数における
導入試験のベースラインから≧５０％の低減として定義される）を達成した。
健康関連の生活の質
健康関連の生活の質を、炎症性腸疾患質問票（Inflammatory Bowel Disease Questionn
aire）（ＩＢＤＱ）及びＳＦ－３６質問票によって評価した。８週目に、ウステキヌマブ
を投与された患者は、プラセボと比較して、ＵＮＩＴＩ－１及びＵＮＩＴＩ－２の両方に
おける総ＩＢＤＱスコア及びＳＦ－３６精神的サマリースコア（Ｍｅｎｔａｌ Ｃｏｍｐ
ｏｎｅｎｔ Ｓｕｍｍａｒｙ Ｓｃｏｒｅ）並びにＵＮＩＴＩ－２におけるＳＦ－３６の
身体的サマリースコア（Physical Component Summary Score）の統計的に有意に大きくか
つ臨床的に意味のある改善を示した。これらの改善は、プラセボと比較したとき、ＩＭ－
ＵＮＩＴＩ試験でのウステキヌマブ処置患者において、４４週目まで概ねより良好に維持
された。健康関連の生活の質の改善は、試験延長中に９２週目まで概ね維持された。
潰瘍性大腸炎
ウステキヌマブの安全性及び有効性を、中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎（６～
１２のＭａｙｏスコア；≧２の内視鏡検査サブスコア）を有する成人患者の２つのランダ
ム化、二重盲検、プラセボ対照、多施設試験で評価した。臨床開発プログラムは、最長１
６週の治療を伴う１つの静脈内導入試験（ＵＮＩＦＩ－Ｉと称される）、それに続く、療
法の少なくとも５２週を表す、４４週目までの皮下のランダム化治療中止維持試験（ＵＮ
ＩＦＩ－Ｍと称される）から構成された。
ＵＮＩＦＩ－Ｉ及び及びＵＮＩＦＩ－Ｍについて提示された有効性の結果は、内視鏡検
査の中心レビューに基づくものであった。
ＵＮＩＦＩ－Ｉは、９６１人の患者を含んだ。導入試験の主要エンドポイントは、８週
目の臨床的寛解における被験者の割合であった。患者を、０週目で約６ｍｇ／ｋｇの推奨
される段階的用量（ラベル表１、セクション４．２を参照）、１３０ｍｇのウステキヌマ
ブの固定用量、又はプラセボのいずれかの単回静脈内投与を受けるようにランダム化した
。
経口コルチコステロイド、免疫調節薬、及びアミノサリチレートの併用投与が認められ
、患者の９０％に、これらの薬剤のうちの少なくとも１つを投与し続けた。登録された患
者は、従来の療法（コルチコステロイド又は免疫調節薬）、又は少なくとも１つの生物学
的療法（ＴＮＦα拮抗薬及び／又はベドリズマブ）に不成功である必要があった。患者の
４９％は、従来の療法に不成功であったが、生物学的療法には不成功ではなかった（その
うち９４％は、生物学的療法未経験であった）。患者の５１％は、生物学的療法に不成功
であったか、又はこれに忍容性不良を示した。患者の約５０％は、少なくとも１つの以前
の抗ＴＮＦα療法に不成功であり（そのうち４８％は、一次非応答者であった）、１７％
は、少なくとも１つの抗ＴＮＦα療法及びベドリズマブに不成功であった。
ＵＮＩＦＩ－Ｉにおいて、患者の有意に大きい割合は、８週目において、プラセボと比
べて、ウステキヌマブ治療群において臨床的寛解にあった（ラベル表５）。最も早い計画
された試験のための来院の、早くも２週目に、及び以降の各来院において、より高い割合
のウステキヌマブ患者が、直腸出血を有さず、又はプラセボ患者と比べて、正常な排便回
数を達成した。部分的Ｍａｙｏスコア及び症候性寛解における有意な差異は、早くも２週
目に、ウステキヌマブとプラセボとの間で観察された。
選択されたエンドポイントにおける有効性は、１３０ｍｇ用量群と比べて、段階的用量
群（６ｍｇ／ｋｇ）においてより高く、したがって、段階的投与は推奨される静脈内導入
用量である。
ＵＮＩＦＩ－Ｍは、ＵＮＩＦＩ－Ｉにおけるウステキヌマブの単回ＩＶ投与によって臨
床応答を達成した５２３人の患者を評価した。患者を、８週間毎に９０ｍｇのウステキヌ
マブ、１２週間毎に９０ｍｇのウステキヌマブ、又はプラセボを４４週間のいずれかの皮
下維持レジメンを受けるようにランダム化した（推奨される維持用量に関しては、注射（
バイアル）用ＳＴＥＬＡＲＡ溶液及びプレフィルドシリンジＳｍＰＣ内の注射用溶液のセ
クション４．２を参照されたい）。
４４週目には、プラセボ群と比べて、有意に高い割合の患者が、両方のウステキヌマブ
治療群において臨床的寛解にあった（ラベル表６を参照）。
臨床応答、粘膜治癒、及び臨床的寛解に対するウステキヌマブの有益な効果は、従来の
治療に不成功であったが生物学的療法では不成功ではなかった患者において、並びにＴＮ
Ｆα拮抗薬療法に対する一次非応答を有する患者が含まれる少なくとも１つの以前のＴＮ
Ｆα拮抗薬療法に不成功であった患者において導入及び維持で観察された。少なくとも１
つの以前のＴＮＦα拮抗薬療法及びベドリズマブに不成功であった患者における導入にお
いても有益な効果が観察されたが、このサブグループの患者の数は小さすぎて、維持中に
この群において有益な効果についての決定的な結論を引き出すことはできなかった。
ウステキヌマブ導入に対する１６週目の応答
ＵＮＩＦＩ－Ｉの８週目に応答しなかったウステキヌマブ処置患者は、８週目でウステ
キヌマブの９０ｍｇのＳＣ投与を受けた（患者の３６％）。これらの患者のうち、推奨さ
れる導入用量に最初にランダム化された患者の９％が臨床的寛解を達成し、５８％が１６
週目で臨床応答を達成した。
ＵＮＦＩ－Ｉ試験の８週目に、ウステキヌマブ導入に臨床応答していなかったが、１６
週目に応答した患者（１５７人の患者）は、ＵＮＩＦＩ－Ｍの非ランダム化部分に参加し
、８週間毎に維持投与量を受けることを継続し、これらの患者の中でも、大部分（６２％
）が応答を維持し、３０％が４４週目に寛解した。
内視鏡的正常化
内視鏡的正常化は、０のＭａｙｏ内視鏡サブスコアとして定義され、ＵＮＩＦＩ－Ｉの
早くも８週目に観察された。ＵＮＩＦＩ－Ｍの４４週目には、これは、プラセボ群の患者
の１８％と比べて、１２週間又は８週間毎にウステキヌマブで治療された患者の、それぞ
れ２４％及び２９％で達成された。
組織学的＆組織内視鏡的粘膜治癒
組織学的治癒（陰窩の＜５％における好中球浸潤として定義され、陰窩破壊なし、及び
侵食、潰瘍、又は肉芽組織がない）を、ＵＮＩＦＩ－Ｉの８週目及びＵＮＩＦＩ－Ｍの４
４週目で評価した。８週目に、単回の静脈内導入投与の後、プラセボ群の患者（２２％）
と比べて、推奨用量群における患者の有意に大きい割合が、組織学的治癒を達成した（３
６％）。４４週目で、この効果の維持は、プラセボ（３３％）と比べて、１２週間毎（５
４％）及び８週間毎（５９％）のウステキヌマブ群の組織学的治癒において、有意に多い
患者で観察された。
粘膜治癒及び組織学的治癒の両方を有する被験者として定義された、組織－内視鏡的粘
膜治癒の複合エンドポイントを、ＵＮＩＦＩ－Ｉの８週目及びＵＮＩＦＩ－Ｍの４４週目
に評価した。推奨用量でウステキヌマブを投与された患者は、プラセボ群（９％）と比べ
て、ウステキヌマブ群（１８％）において、８週目の組織－内視鏡的粘膜治癒エンドポイ
ントの有意な改善を示した。４４週目で、この効果の維持は、プラセボ（２４％）と比べ
て、１２週間毎（３９％）及び８週間毎（４６％）のウステキヌマブ群の組織－内視鏡的
粘膜治癒において、有意に多い患者で観察された。
健康関連の生活の質
健康関連の生活の質を、炎症性腸疾患質問票（Inflammatory Bowel Disease Questionn
aire）（ＩＢＤＱ）、ＳＦ－３６及びＥｕｒｏＱｏＬ－５Ｄ（ＥＱ－５Ｄ）質問票によっ
て評価した。
ＵＮＩＦＩ－Ｉの８週目では、ウステキヌマブを投与される患者は、プラセボと比べて
、総ＩＢＤＱスコア、ＥＱ－５Ｄ並びにＥＱ－５Ｄ ＶＡＳ、及びＳＦ－３６精神的サマ
リースコア（Mental Component Summary Score）並びにＳＦ－３６身体的サマリースコア
（Physical Component Summary Score）に対する有意に大きく、かつ臨床的に意味のある
改善を示した。これらの改善は、ＵＮＩＦＩ－Ｍにおけるウステキヌマブ処置患者で４４
週目まで維持された。
ウステキヌマブを投与される患者は、プラセボを投与されている患者よりもＷＰＡＩ－
ＧＨ質問票によって評価されるように、総労働損失及び活動性障害におけるより大きな低
減によって評価される仕事生産性の大幅な改善を経験した。
入院及び潰瘍性大腸炎（ＵＣ）に関連する手術
ＵＮＩＦＩ－Ｉの８週目までに、ＵＣ疾患に関連して入院した被験者の割合は、プラセ
ボ群の被験者（４．４％、１４人／３１９人）と比べて、ウステキヌマブ推奨用量群の被
験者（１．６％、５人／３２２人）に対して有意に低く、ＵＣ疾患に関連する手術を受け
た被験者は、プラセボ群の０．６％（２人／３１９人）の被験者と比べて、推奨される導
入用量で、ウステキヌマブを投与される被験者にはいなかった。
ＵＮＩＦＩ－Ｍの４４週目には、プラセボ群の被験者（５．７％、１０人／１７５人）
と比べて、組み合わせたウステキヌマブ群の被験者（２．０％、７人／３４８人）におい
て、有意に少ない数のＵＣ関連入院が観察された。４４週目までに、プラセボ群（１．７
％、３人／１７５人）の被験者と比べて、ＵＣ疾患に関連する手術を受けた、ウステキヌ
マブ群の被験者の数（０．６％、２人／３４８人）は、数値的に下回った。
免疫原性
ウステキヌマブに対する抗体は、ウステキヌマブ治療中に作られ得、大部分は中和抗体
である。抗ウステキヌマブ抗体の形成は、クローン病又は潰瘍性大腸炎を有する患者にお
いて、ウステキヌマブのクリアランスの増加と関連付けられる。有効性の低下は観察され
なかった。抗ウステキヌマブ抗体の存在と注射部位反応の発生との間に明らかな相関は存
在しない。
小児集団
欧州医薬品庁（European Medicines Agency）は、クローン病及び潰瘍性大腸炎におけ
る小児集団の１つ以上のサブセットにおいて、ウステキヌマブを用いた試験の結果を提出
するための義務を延期している（小児の使用に関する情報についてのセクション４．２を
参照されたい）。
５．２ 薬物動態特性
推奨される静脈内導入投与に続いて、注射１時間後に観察されたピーク血清ウステキヌ
マブ濃度の中央値は、クローン病患者において１２６．１μｇ／ｍＬであり、潰瘍性大腸
炎患者において１２７．０μｇ／ｍＬであった。
分布
乾癬患者に対する単回静脈内投与後の終末期（Ｖｚ）中の分布容積中央値は、５７～８
３ｍＬ／ｋｇの範囲であった。
生体内変化
ウステキヌマブの正確な代謝経路は不明である。
排泄
乾癬患者に対する単回静脈内投与後の全身クリアランス（ＣＬ）中央値は、１．９９～
２．３４ｍＬ／日／ｋｇの範囲であった。ウステキヌマブの半減期（ｔ１／２）中央値は
、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬及び／又は乾癬性関節炎を有する患者において、約３
週間であって、全乾癬及び乾癬性関節炎試験にわたって１５～３２日の範囲であった。
用量比例
０．０９ｍｇ／ｋｇ～４．５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量での単回静脈内投与後、およそ用
量比例的に、ウステキヌマブの全身曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）が増加した。
特別な集団
腎機能又は肝機能障害患者において、利用可能な薬物動態データはない。
高齢者又は小児患者において、静脈内ウステキヌマブを用いては特定の試験は行われて
いない。
クローン病及び潰瘍性大腸炎を有する患者では、ウステキヌマブクリアランスにおける
変動性は、体重、血清アルブミンレベル、性別、及びウステキヌマブ状態に対する抗体に
よって影響を受けたが、体重は、分布容積に影響を及ぼす主な共変数であった。更に、ク
ローン病において、クリアランスは、Ｃ反応性タンパク質、ＴＮＦ拮抗薬不成功状態及び
人種（アジア人対非アジア人）によって影響を受けた。これらの共変量の影響は、それぞ
れのＰＫパラメータの典型的又は基準的な値の±２０％以内であったため、用量調節は、
これらの共変量に対して保証されない。免疫調節薬の併用は、ウステキヌマブの体内動態
（disposition）に有意な影響を及ぼさなかった。
ＣＹＰ４５０酵素の制御
ＩＬ－１２又はＩＬ－２３のＣＹＰ４５０酵素の制御に及ぼす効果を、ヒト肝細胞を使
用するインビトロ試験で評価し、これは、１０ｎｇ／ｍＬのレベルのＩＬ－１２及び／又
はＩＬ－２３がヒトＣＹＰ４５０酵素活性を変化させなかったことを示した（ＣＹＰ１Ａ
２、２Ｂ６、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、又は３Ａ４；セクション４．５を参照）。
５．３ 前臨床安全性データ
非臨床データは、医薬品の安全性保証の評価を含む、反復投与毒性及び生殖発生毒性（
developmental and reproductive toxicity）の試験に基づいて、ヒトに対する特別な危
険性（例えば、器官毒性）を明らかにしていない。カニクイザルにおける生殖発生毒性試
験では、雄の受胎率にも先天異常にも、又は発生毒性に対する有害な影響も観察されなか
った。マウスにおけるＩＬ－１２／２３と類似の抗体を使用して、雌の受胎率に対する悪
影響は観察されなかった。
動物試験における用量レベルは、乾癬患者に投与されることを意図した最高等価用量よ
りも約４５倍高く、ヒトにおいて観察されたものよりも１００倍超高かったサルのピーク
血清濃度をもたらした。
げっ歯類ＩＬ－１２／２３ｐ４０に対する交差反応性を有さない抗体に対する適切なモ
デルの欠如により、ウステキヌマブによる発癌性試験は実施しなかった。
６． 薬剤特性
６．１ 賦形剤のリスト
ＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物
Ｌ－ヒスチジン
Ｌ－ヒスチジンモノ塩酸塩一水和物
Ｌ－メチオニン
ポリソルベート８０
スクロース
注射用水
６．２ 配合禁忌
適合性試験の非存在下では、この医薬品は、他の医薬品と混合されてはならない。ＳＴ
ＥＬＡＲＡは、塩化ナトリウム９ｍｇ／ｍＬ（０．９％）溶液でのみ希釈されるべきであ
る。ＳＴＥＬＡＲＡは、他の医薬品と同一の静脈ラインで同時に投与されるべきではない
。
６．３ 使用期限
３年間。
凍結させない。
実際に使用されるときの化学的及び物理的安定性は、１５～２５℃で８時間にわたって
実証されている。
微生物の生物学的観点から、希釈方法が微生物汚染の危険性を排除しない限り、生成物
は直ちに使用されるべきである。すぐに使用されない場合、実際に使用されるときの保管
時間及び条件は、ユーザの責任である。
６．４ 保管上の留意点
冷蔵庫（２℃～８℃）で保管する。凍結させない。
光から保護するために、バイアルを外側カートン内に保持する。
医薬品の希釈後の保存条件については、セクション６．３を参照されたい。
６．５ 容器の性質及び内容物
コーティングされたブチルゴムストッパで閉じた、３０ｍＬのＩ型ガラスバイアル中の
２６ｍＬ溶液。ＳＴＥＬＡＲＡは、１バイアルパックで入手可能である。
６．６ 使用及び取り扱い上の注意
ＳＴＥＬＡＲＡバイアル中の溶液は振盪されるべきではない。溶液は、投与前に粒子状
物質又は変色について視覚的に検査されるべきである。溶液は透明であり、無色から淡黄
色である。溶液が変色又は濁っている場合、又は異物が存在する場合には、医薬品は使用
されるべきではない。
希釈
輸液用のＳＴＥＬＡＲＡ濃縮物は、無菌技術を使用して医療従事者によって希釈及び調
製されなければならない。
１．患者の体重に基づいて必要とされる投与量及びＳＴＥＬＡＲＡバイアルの数を計算
する（セクション４．２、ラベル表１を参照）。ＳＴＥＬＡＲＡの各２６ｍＬバイアルに
は、１３０ｍｇのウステキヌマブが含まれる。ＳＴＥＬＡＲＡの完全なバイアルのみを使
用する。
２．添加されるＳＴＥＬＡＲＡの容積に等しい２５０ｍＬの輸液バッグから塩化ナトリ
ウム９ｍｇ／ｍＬ（０．９％）溶液を引き出して、廃棄する。（必要なＳＴＥＬＡＲＡの
各バイアル瓶について、２６ｍＬの塩化ナトリウムを廃棄し、２バイアルでは、５２ｍＬ
を廃棄し、３バイアルでは７８ｍＬを廃棄し、４バイアルでは１０４ｍＬを廃棄する）
３．必要とされる各バイアルから２６ｍＬのＳＴＥＬＡＲＡを引き出し、それを２５０
ｍＬの輸液バッグに加える。輸液バッグ内の最終容積は、２５０ｍＬであるべきである。
穏やかに混合する。
４．投与前に希釈溶液を目視検査する。視覚的に不透明な粒子、変色、又は異物が観察
される場合には使用しない。
５．希釈溶液を少なくとも１時間にわたって投与する。希釈されると、注入は、輸液バ
ッグにおける希釈から８時間以内に完了されるべきである。
６．インライン、無菌、非発熱性、低タンパク質結合フィルタ（孔径０．２マイクロメ
ートル）を有する輸液セットのみを使用する。
７．各バイアルは、１回のみ使用するためのものであり、いかなる未使用の医薬品も、
地域の要件に従って廃棄されるべきである。
７．販売承認取得者
Ｊａｎｓｓｅｎ－Ｃｉｌａｇ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＮＶ
Ｔｕｒｎｈｏｕｔｓｅｗｅｇ ３０
２３４０Ｂｅｅｒｓｅ
Ｂｅｌｇｉｕｍ
８．販売承認番号番号
ＥＵ／１／０８／４９４／００５
９．初回承認日／承認更新日
初回承認日：２００９年１月１６日
最新更新日：２０１３年９月１９日
１０．改訂日
この医薬品に関する詳細な情報は、欧州医療機関ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｍａ．ｅｕ
ｒｏｐａ．ｅｕ／のウェブサイトで入手可能である。
１．医療品の名称
注射用のＳＴＥＬＡＲＡ４５ｍｇ溶液
注射用のＳＴＥＬＡＲＡ９０ｍｇ溶液
プレフィルドシリンジの注射用のＳＴＥＬＡＲＡ４５ｍｇ溶液
プレフィルドシリンジの注射用のＳＴＥＬＡＲＡ９０ｍｇ溶液
２．定性的及び定量的組成物
注射用のＳＴＥＬＡＲＡ４５ｍｇ溶液
各バイアルは、０．５ｍＬ中、４５ｍｇのウステキヌマブを含有する。
注射用のＳＴＥＬＡＲＡ９０ｍｇ溶液
各バイアルは、１ｍＬ中、９０ｍｇのウステキヌマブを含有する。
プレフィルドシリンジの注射用のＳＴＥＬＡＲＡ４５ｍｇ溶液
各プレフィルドシリンジは、０．５ｍＬ中に４５ｍｇのウステキヌマブを含有する。
プレフィルドシリンジの注射用のＳＴＥＬＡＲＡ９０ｍｇ溶液
各プレフィルドシリンジは、１ｍＬ中に９０ｍｇのウステキヌマブを含有する。
ウステキヌマブは、組換えＤＮＡ技術を使用して、マウス骨髄腫細胞株で産生された、
インターロイキン（ＩＬ）－１２／２３に対する完全ヒトＩｇＧ１κモノクローナル抗体
である。
賦形剤の完全リストについては、セクション６．１を参照されたい。
３．医薬品形態
注射用のＳＴＥＬＡＲＡ４５ｍｇ溶液
注射用溶液
注射用のＳＴＥＬＡＲＡ９０ｍｇ溶液
注射用溶液
プレフィルドシリンジの注射用のＳＴＥＬＡＲＡ４５ｍｇ溶液
注射用溶液
プレフィルドシリンジの注射用のＳＴＥＬＡＲＡ９０ｍｇ溶液
注射用溶液
溶液は透明であり、わずかに乳白色、無色から淡黄色である。
４．臨床特性
４．１治療適応症
尋常性乾癬
ＳＴＥＬＡＲＡは、シクロスポリン、メトトレキサート（ＭＴＸ）、又はＰＵＶＡ（ソ
ラレン長波長紫外線）を含む他の全身療法に対して応答不良であったか、又はこれらに禁
忌を有するか、又はこれらに忍容性不良を示す成人における中等症から重症の尋常性乾癬
治療に適応される（セクション５．１を参照）。
小児尋常性乾癬
ＳＴＥＬＡＲＡは、他の全身両方又は光線療法によって不十分に制御されるか、又はこ
れらに忍容性不良を示す、年齢１２歳以上の青年期患者における中等症から重症の尋常性
乾癬の治療に適応される（セクション５．１を参照）。
乾癬性関節炎（ＰｓＡ）
ＳＴＥＬＡＲＡは、以前の非生物学的疾患修飾抗リウマチ薬（disease-modifying anti
-rheumatic drug）（ＤＭＡＲＤ）療法に対する応答が不十分であった場合、単独で又は
ＭＴＸと組み合わせて、成人患者の活動期の乾癬性関節炎の治療に適用される（セクショ
ン５．１を参照）。
クローン病
ＳＴＥＬＡＲＡは、従来の療法若しくはＴＮＦα拮抗薬のいずれかに不十分な応答を有
していたか、応答を喪失したか、又はこれに忍容性不良を示した、あるいは、このような
療法に医学的禁忌を有している、中等症から重症の活動期のクローン病を有する成人患者
の治療に適応される。
潰瘍性大腸炎
ＳＴＥＬＡＲＡは、従来の療法若しくは生物学的療法のいずれかに不十分な応答を有し
ていたか、応答を喪失したか、又はこれに忍容性不良を示した、あるいは、このような療
法に医学的禁忌を有している、中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎を有する成人患者
の治療に適応される（セクション５．１を参照）。
４．２用量及び用法
ＳＴＥＬＡＲＡは、ＳＴＥＬＡＲＡが適応される病態の診断及び治療において経験され
る医師の指導及び監視下での使用が意図される。
用量
尋常性乾癬
ＳＴＥＬＡＲＡの推奨される用量は、皮下投与される４５ｍｇの初回量、続いて、４週
間後の４５ｍｇの用量、次いでその後の１２週間毎の４５ｍｇの用量である。
治療の最長２８週間の応答が示されていない患者において、治療を中断することを考慮
すべきである。
体重＞１００ｋｇの患者
体重＞１００ｋｇの患者については、初回量は、皮下投与される９０ｍｇであり、続い
て、４週間後の９０ｍｇの用量、次いでその後の１２週間毎の９０ｍｇの用量である。こ
れらの患者において、４５ｍｇも有効であることが示された。しかしながら、９０ｍｇは
、より高い有効性をもたらした。（セクション５．１、ラベル表４を参照）
乾癬性関節炎（ＰｓＡ）
ＳＴＥＬＡＲＡの推奨される用量は、皮下投与される４５ｍｇの初回量、続いて、４週
間後の４５ｍｇの用量、次いでその後の１２週間毎の４５ｍｇの用量である。あるいは、
９０ｍｇを体重＞１００ｋｇの患者に使用してもよい。
治療の最長２８週間の応答が示されていない患者において、治療を中断することを考慮
すべきである。
高齢者（≧６５歳）
高齢患者には、用量調節は必要ない（セクション４．４を参照）。
腎障害及び肝障害
ＳＴＥＬＡＲＡは、これらの患者集団においては試験されていない。服用の推奨は行わ
れない。
小児集団
１２歳未満の乾癬を有する小児、又は１８歳未満の乾癬性関節炎を有する小児における
ＳＴＥＬＡＲＡの安全性及び有効性は未だ確立されていない。
小児尋常性乾癬（１２歳以上）
体重に基づくＳＴＥＬＡＲＡの推奨用量を以下に示す（ラベル表１及び２）。ＳＴＥＬ
ＡＲＡは、０週目及び４週目に投与され、その後１２週間毎に投与されるべきである。
治療の最長２８週間の応答が示されていない患者において、治療を中断することを考慮
すべきである。
クローン病及び潰瘍性大腸炎
治療レジメンでは、ＳＴＥＬＡＲＡの初回用量は、静脈内投与される。静脈内投与レジ
メンの用量については、ＳｍＰＣの注入溶液用のＳＴＥＬＡＲＡ１３０ｍｇ濃縮物のセク
ション４．２を参照されたい。
９０ｍｇのＳＴＥＬＡＲＡの初回皮下投与は、静脈内投与後８週目に行われるべきであ
る。これに続いて、１２週間毎に投与することが推奨される。
初回皮下投与の８週間後に、十分な応答を示さなかった患者は、この時点で２回目の皮
下投与を受けてもよい（セクション５．１を参照）。
１２週間毎の投与に対する応答を喪失する患者は、８週間毎への投与頻度の増加から利
益を得ることができる（セクション５．１、セクション５．２を参照）。
続いて、臨床的判断に従って８週間毎又は１２週間毎で患者に投与してもよい（セクシ
ョン５．１を参照）。
ＩＶ導入投与の１６週間後又は８週間に１回の維持投与への切り替えから１６週間後の
治療効果の証拠を示さない患者において治療を中断することを考慮すべきである。
免疫調節薬及び／又はコルチコステロイドは、ＳＴＥＬＡＲＡによる治療中に継続して
もよい。ＳＴＥＬＡＲＡによる治療に応答した患者において、コルチコステロイドは、標
準的治療に従って低減又は中断されてもよい。
クローン病において、治療が中断される場合、８週間毎の皮下投与による治療の再開が
安全かつ有効である。
高齢者（≧６５歳）
高齢患者には、用量調節は必要ない（セクション４．４を参照）。
腎障害及び肝障害
ＳＴＥＬＡＲＡは、これらの患者集団においては試験されていない。服用の推奨は行わ
れない。
小児集団
１８歳未満の小児におけるクローン病又は潰瘍性大腸炎の治療におけるＳＴＥＬＡＲＡ
の安全性及び有効性は未だ確立されていない。データは利用できない。
投与方法
ＳＴＥＬＡＲＡ４５ｍｇ及び９０ｍｇのバイアル又はプレフィルドシリンジは、皮下注
射用だけのものである。可能な場合、乾癬を示す皮膚の領域は、注射部位としては回避さ
れるべきである。
皮下注射技術における適切なトレーニングの後、医師が適切であると医師が判定した場
合、患者又は介護者はＳＴＥＬＡＲＡを注入してもよい。しかしながら、医師は、患者の
適切な経過観察を確実にするべきである。患者又はその介護者は、添付文書に提供される
指示に従って、所定量のＳＴＥＬＡＲＡを注入するように指示されるべきである。投与の
総合的説明は、添付文書に与えられる。
使用及び取り扱い上の注意に関する更なる指示については、セクション６．６を参照さ
れたい。
４．３ 禁忌
セクション６．１に列挙された活性物質又は賦形剤のいずれかに対する過敏症。
臨床的に重要である活動性感染症（例えば、活動性結核；セクション４．４を参照）。
４．４ 特別な警告及び使用上の注意
追跡可能性
生物学的医薬品の追跡可能性を改善するために、投与される製品の商品名及びバッチ番
号を明確に記録する必要がある。
感染症
ウステキヌマブは、感染のリスクを増加させ、潜伏性感染を再活性化する可能性を有し
得る。臨床試験では、ＳＴＥＬＡＲＡを投与された患者では、重篤な細菌、真菌、及びウ
イルス感染症が観察されている（セクション４．８を参照）。
慢性感染症又は反復性感染症の既往歴を有する患者におけるＳＴＥＬＡＲＡの使用を考
慮する際に、注意を払うべきである（セクション４．３を参照）。
ＳＴＥＬＡＲＡによる治療を開始する前に、患者は結核感染症について評価されるべき
である。ＳＴＥＬＡＲＡは、活動性結核症を有する患者には投与されてはならない（セク
ション４．３を参照）。潜伏性結核感染症の治療は、ＳＴＥＬＡＲＡを投与する前に開始
されるべきである。抗結核治療はまた、適切な治療過程が確認できない潜在性又は活動性
結核症の既往歴を有する患者におけるＳＴＥＬＡＲＡの開始前にも考慮されるべきである
。ＳＴＥＬＡＲＡを投与されている患者は、治療中及び治療後の活動性結核症の徴候及び
症状について注意深く監視しなければならない。
感染症の徴候又は症状が発生する場合、患者は医療アドバイスを求めるように指示され
るべきである。患者が重篤な感染症を発症する場合、患者を注意深く監視するべきであり
、感染症が解消するまでＳＴＥＬＡＲＡを投与すべきではない。
悪性腫瘍
ウステキヌマブのような免疫抑制剤は、悪性疾患のリスクを増加させる可能性を有する
。臨床試験においてＳＴＥＬＡＲＡを投与された一部の患者は、皮膚及び非皮膚悪性疾患
を発症した（セクション４．８を参照）。
悪性疾患の既往歴を有する患者を含むか、又はＳＴＥＬＡＲＡを投与される間に悪性疾
患を発症する患者において治療を継続する試験は行われていない。したがって、これらの
患者におけるＳＴＥＬＡＲＡの使用を考慮する際には、注意を払うべきである。
全ての患者、特に６０歳を超える患者、長期の免疫抑制療法の治療歴を有する患者、又
はＰＵＶＡ治療の治療歴を有する患者は、非黒色腫皮膚癌の外観について監視されるべき
である（セクション４．８を参照）。
全身性及び呼吸過敏症反応
全身性
重度の過敏症反応は、市販後の医療現場で報告されており、いくつかの場合では治療後
数日で報告されている。アナフィラキシー及び血管性水腫が発症した。アナフィラキシー
又は他の重篤な過敏症反応が発症する場合、適切な治療を開始する必要があり、ＳＴＥＬ
ＡＲＡの投与を中止する必要がある（セクション４．８参照）。
呼吸器
アレルギー性肺胞隔炎及び好酸球性肺炎の症例は、ウステキヌマブの承認後の使用中に
報告されている。臨床症状には、１～３回投与後の咳、嚥下、及び間質性浸潤が含まれた
。重篤な結果は、呼吸不全及び長期入院を含んでいた。改善は、ウステキヌマブの中断後
、また場合によってはコルチコステロイドの投与後に報告されている。感染症が除外され
、診断が確定された場合、ウステキヌマブを中止し、適切な治療を開始する（セクション
４．８を参照）。
ラテックス過敏症
ＳＴＥＬＡＲＡプレフィルドシリンジのシリンジ上の針カバーは、乾燥天然ゴム（ラテ
ックスの誘導体）から製造され、これはラテックス過敏症の人にアレルギー反応を引き起
こす可能性がある。
ワクチン接種
生ウイルスワクチン又は生細菌ワクチン（カルメットゲラン杆菌（ＢＣＧ）など）は、
ＳＴＥＬＡＲＡと同時に投与されるべきではないことが推奨される。特定の試験は、生ウ
イルスワクチン又は生細菌ワクチンを最近受けた患者において行われていない。ＳＴＥＬ
ＡＲＡを投与している患者における生ワクチンによる感染の二次的伝染に関するデータは
ない。生ウイルスワクチン接種又は生細菌ワクチン接種の前に、ＳＴＥＬＡＲＡによる治
療は、最後の投与の少なくとも１５週間後に保留されるべきであり、ワクチン接種から少
なくとも２週間後に再開することができる。処方者は、ワクチン接種後の免疫抑制剤の併
用に関する追加の情報及び指針のために、特定のワクチンの製品特性の概要を調べる必要
がある。
ＳＴＥＬＡＲＡを投与されている患者は、併用の不活性化又は非生ワクチン接種を受け
てもよい。
ＳＴＥＬＡＲＡによる長期治療は、肺炎球菌多糖体又は破傷風ワクチンに対する体液性
免疫応答を抑制しない（セクション５．１を参照）。
併用免疫抑制療法
乾癬試験では、生物学的製剤、又は光線療法を含む免疫抑制剤と併用したＳＴＥＬＡＲ
Ａの安全性及び有効性は評価されていない。乾癬性関節炎の試験では、併用ＭＴＸの使用
は、ＳＴＥＬＡＲＡの安全性又は有効性に影響を及ぼすようには見えなかった。クローン
病及び潰瘍性大腸炎の試験では、免疫抑制剤又はコルチコステロイドの併用は、ＳＴＥＬ
ＡＲＡの安全性又は有効性に影響を及ぼすようには見えなかった。他の免疫抑制剤とＳＴ
ＥＬＡＲＡとの併用を考慮したとき、又は他の免疫抑制生物学的製剤からの移行時に注意
を払うべきである（セクション４．５を参照）。
免疫療法
ＳＴＥＬＡＲＡは、アレルギー免疫療法を受けた患者において評価されていない。ＳＴ
ＥＬＡＲＡがアレルギー免疫療法に影響を及ぼし得るかどうかは知られていない。
重篤な皮膚病態
乾癬患者において、剥離性皮膚炎は、ウステキヌマブ治療後に報告されている（セクシ
ョン４．８を参照）。尋常性乾癬の患者は、疾患の自然経過の一部として、剥離性皮膚炎
から臨床的に区別できない症状を有する乾癬性紅皮症を発症し得る。患者の乾癬の監視の
一部として、医師は、乾癬性紅皮症又は剥離性皮膚炎の症状に油断してはならない。これ
らの症状が現れる場合、適切な治療を開始するべきである。薬物反応が疑われる場合には
、ＳＴＥＬＡＲＡを中止するべきである。
特別な集団
高齢者（≧６５歳）
承認された適応症の臨床試験における、ＳＴＥＬＡＲＡを投与された６５歳以上の患者
の、若年患者と比べての有効性又は安全性における全体的な違いは認められなかったが、
６５歳以上の患者の数は、若年患者とは異なる応答を示すかどうかを判定するのに十分で
はない。一般に高齢者集団における感染症の発生率が高いため、高齢者の治療には注意を
要するべきである。
４．５ 他の医薬品との相互作用及び他の形態の相互作用
生ワクチンは、ＳＴＥＬＡＲＡと併用して投与されるべきではない（セクション４．４
を参照）。
ヒトでは相互作用試験が行われていない。第ＩＩＩ相試験の集団薬物動態解析では、乾
癬の患者で最も頻繁に使用された併用医薬品（パラセタモール、イブプロフェン、アセチ
ルサリチル酸、メトホルミン、アトロバスタチン、レボチロキシンを含む）のウステキヌ
マブの薬物動態に対する影響を調べた。これらの併用投与された医薬品との相互作用の兆
候はなかった。この解析は、少なくとも１００人の患者（試験された集団の＞５％）を、
これらの医薬品と、試験期間の少なくとも９０％にわたって併用治療したことに基づいた
。ウステキヌマブの薬物動態は、乾癬性関節炎、クローン病、又は潰瘍性大腸炎を有する
患者におけるＭＴＸ、ＮＳＡＩＤ、６－メルカプトプリン、アザチオプリン、及び経口コ
ルチコステロイドの併用によって、又は乾癬性関節炎若しくはクローン病を有する患者に
おける抗ＴＮＦα剤への以前の曝露によって、又は潰瘍性大腸炎を有する患者における生
物学的製剤（すなわち、抗ＴＮＦα剤及び／又はベドリズマブ）への以前の曝露によって
、影響を受けなかった。
インビトロ試験の結果は、併用ＣＹＰ４５０基質を投与されている患者における用量調
節の必要性を示唆していない（セクション５．２を参照）。
乾癬試験では、生物学的製剤、又は光線療法を含む免疫抑制剤と併用したＳＴＥＬＡＲ
Ａの安全性及び有効性は評価されていない。乾癬性関節炎の試験では、併用ＭＴＸの使用
は、ＳＴＥＬＡＲＡの安全性又は有効性に影響を及ぼすようには見えなかった。クローン
病及び潰瘍性大腸炎の試験では、免疫抑制剤又はコルチコステロイドの併用は、ＳＴＥＬ
ＡＲＡの安全性又は有効性に影響を及ぼすようには見えなかった。（セクション４．４を
参照）。
４．６ 生殖能力、妊娠及び授乳
妊娠する可能性のある女性
妊娠する可能性のある女性は、治療中及び治療後少なくとも１５週間に、有効な避妊方
法を使用するべきである。
妊娠
妊婦におけるウステキヌマブの使用からの適切なデータはない。動物試験は、妊娠、胚
／胎児発生、分娩又は産後の発育に対する直接的又は間接的な有害な影響を示さない（セ
クション５．３を参照）。予防措置として、妊娠におけるＳＴＥＬＡＲＡの使用を避ける
ことが好ましい。
授乳
ウステキヌマブがヒト母乳中に排泄されるかどうかは不明である。動物試験は、母乳中
の低レベルでのウステキヌマブの排泄物を示している。ウステキヌマブが摂取後に全身に
吸収されるかは不明である。ウステキヌマブからの乳児における有害反応の可能性のため
に、治療中及び治療後最長１５週目まで授乳を中断するかどうか、又はＳＴＥＬＡＲＡに
よる治療を中断するかどうかに関する決定は、子供への授乳の利益、及び女性に対するＳ
ＴＥＬＡＲＡ療法の利益を考慮して行わなければならない。
生殖能力
ヒトの生殖能力に対するウステキヌマブの影響は、評価されていない（セクション５．
３を参照）。
４．７ 運転及び機械操作能力に与える影響
ＳＴＥＬＡＲＡは、運転及び機械操作能力に影響を与えないか、又は無視できるほどの
影響を有する。
４．８ 副作用
安全性プロファイルの要約
ウステキヌマブを用いた成人の乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎の
臨床試験の管理された期間における最も一般的な有害反応（＞５％）は、鼻咽頭炎及び頭
痛であった。ほとんどは軽度であると考えられ、試験治療の中断を必要としなかった。Ｓ
ＴＥＬＡＲＡについて報告されている最も重篤な有害反応は、アナフィラキシーを含む重
篤な過敏症反応である（セクション４．４を参照）。全体的な安全性プロファイルは、乾
癬、乾癬性関節炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎を有する患者と同様であった。
有害反応の一覧表
以下に記載される安全性データは、６，７０９人の患者（乾癬及び／又は乾癬性関節炎
を有する４，１３５人の患者、クローン病を有する１，７４９人の患者、及び潰瘍性大腸
炎を有する８２５人の患者）における、１４の第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相の試験で、成人で
のウステキヌマブの曝露を反映している。これには、少なくとも６ヶ月間又は１年間の臨
床試験の管理された期間及び非管理期間におけるＳＴＥＬＡＲＡへの曝露（それぞれ、乾
癬、乾癬性関節炎、クローン病又は潰瘍性大腸炎の４，５７７人の患者及び３，２５３人
の患者）、及び少なくとも４年間又は５年間の曝露（それぞれ乾癬を有する１，４８２人
の患者及び８３８人の患者）が含まれる。
表３は、成人の乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎の臨床研究からの
有害反応のリスト、並びに、市販後経験から報告された有害反応のリストを提供する。有
害反応は、以下の慣習を使用して、器官別大分類（System Organ Class）及び頻度によっ
て分類される：極めてよく起こる（Very Common）（≧１／１０）、良く起こる（Common
）（≧１／１００～＜１／１０）、一般的でない（Uncommon）（≧１／１，０００～＜１
／１００）、まれ（Ｒａｒｅ）（≧１／１０，０００～＜１／１，０００）、極めてまれ
（＜１／１０，０００）、知られていない（not known）（利用可能なデータから推定す
ることができない）。各頻度グループ分け内では、有害反応は、重症度が高い順に提示さ
れている。
選択された有害反応の説明
感染症
乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎を有する患者のプラセボ対照試験
において、感染症又は重篤な感染症の割合は、ウステキヌマブ処置患者とプラセボ処置患
者との間で類似していた。これらの臨床試験のプラセボ各対照期間では、感染率は、ウス
テキヌマブ処置患者で患者の年間経過観察１人当たり１．３６であり、プラセボ処置患者
では１．３４であった。重篤な感染症は、ウステキヌマブ処置患者で患者の年間経過観察
当たり０．０３の割合で発生し（９３０人の患者の年間経過観察において３０の重篤な感
染症）、及びプラセボ処置患者では０．０３の割合で発生した（４３４人の患者の年間経
過観察において１５の重篤な感染症）（セクション４．４を参照）。
６，７０９人の患者の曝露の１１，５８１人の患者年を表す、乾癬、乾癬性関節炎、ク
ローン病、及び潰瘍性大腸炎の臨床試験の比較対照期間及び非比較対照期間において、経
過観察の中央値は１．０年であり、乾癬疾患試験では１．１年であり、クローン病試験で
は０．６年であり、潰瘍性大腸炎試験では１．０年であった。感染率は、ウステキヌマブ
処置患者で患者の年間経過観察１人当たり０．９１であり、重症感染率は、ウステキヌマ
ブ処置患者で患者の年間経過観察１人当たり０．０２であり（１１，５８１人の患者の年
間経過観察において１９９の重篤な感染症）、報告された重篤な感染症は、肺炎、肛門膿
瘍、蜂巣炎、憩室炎、胃腸炎、及びウイルス感染症が含まれた。
臨床試験では、イソニアジドで併用治療された潜伏性結核症を有する患者は、結核を発
症しなかった。
悪性腫瘍
乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎の臨床試験のプラセボを対照とし
た期間において、非黒色腫皮膚癌を除外した悪性疾患の発生率は、プラセボ処置患者の０
．２３（４３４人の患者の年間経過観察において１人の患者）と比べて、ウステキヌマブ
処置患者で１００人の患者の年間経過観察当たり０．１１（９２９人の患者の年間経過観
察において１人の患者）であった。非黒色腫皮膚癌の発生率は、プラセボ処置患者の０．
４６（４３３人の患者の年間経過観察において２人の患者）と比べて、ウステキヌマブ処
置患者で患者１００人の患者の年間経過観察当たり０．４３（９２９人の患者の年間経過
観察において４人の患者）であった。
６，７０９人の患者の曝露の１１，５６１人の患者年を表す、乾癬、乾癬性関節炎、ク
ローン病、及び潰瘍性大腸炎の臨床試験の比較対照期間及び非比較対照期間において、経
過観察の中央値は１．０年であり、乾癬疾患試験では１．１年であり、クローン病試験で
は０．６年であり、潰瘍性大腸炎試験では１．０年であった。非黒色腫皮膚癌を除外した
悪性腫瘍を、１１，５６１人の患者の年間経過観察において、６２人の患者で報告された
（ウステキヌマブ処置患者について、１００人の患者の年間経過観察当たり０．５４の発
生率）。ウステキヌマブ処置患者で報告された悪性疾患の発生率は、一般集団で予測され
る発生率（標準化発生率＝０．９３［９５％信頼区間：０．７１、１．２０］年齢、性別
、及び人種について調整）で予測される発生率と同等であった。非黒色腫皮膚癌以外の最
も頻繁に観察された悪性腫瘍は、前立腺癌、大腸直腸癌、黒色腫、及び乳癌であった。非
黒色腫皮膚癌の発生率は、ウステキヌマブ処置患者について、１００人の患者の年間経過
観察当たり０．４９（１１，５４５人の患者の年間経過観察において５６人の患者）であ
った。基底細胞皮膚癌の患者対扁平細胞皮膚癌の患者の比（３：１）は、一般集団で予想
される比率と同等である（セクション４．４を参照）。
過敏症反応
乾癬及び乾癬性関節炎のウステキヌマブの臨床試験の比較対照期間中、発疹及び蕁麻疹
はそれぞれ、患者の＜１％において観察されている（セクション４．４を参照）。
小児集団
尋常性感染を有する１２歳以上の小児患者における副作用
ウステキヌマブの安全性は、１２～１７歳から１１０人の患者の第ＩＩＩ相で、最長６
０週目まで試験されている。この試験では、報告された有害事象は、尋常性乾癬を有する
成人における以前の試験で見たものと同様であった。
疑わしい有害反応の報告
医薬品の認可後に疑わしい有害反応を報告することは重要である。これにより、医薬品
の利益／リスクバランスを継続的に監視することができる。医療従事者は、Ａｐｐｅｎｄ
ｉｘ Ｖに列挙されている国内報告システムを介して、いかなる疑わしい有害反応も報告
するように依頼される。
４．９ 過量投与
最大６ｍｇ／ｋｇまでの単回用量は、用量制限毒性を伴わずに、臨床試験において静脈
内投与されてきた。過量投与の場合、患者は、有害反応のいかなる徴候又は症状について
も監視され、適切な対症療法が直ちに開始されることが推奨される。
５．薬理学的特性
５．１ 薬物動態特性
薬物療法群：免疫抑制剤、インターロイキン阻害剤、ＡＴＣコード：Ｌ０４ＡＣ０５。
作用機序
ウステキヌマブは、ヒトサイトカインインターロイキン（ＩＬ）－１２及びＩＬ－２３
の共有ｐ４０タンパク質サブユニットに特異的に結合する完全ヒトＩｇＧ１κモノクロー
ナル抗体である。ウステキヌマブは、免疫細胞の表面上に発現されたＩＬ－１２Ｒβ１受
容体タンパク質へのｐ４０の結合を防止することにより、ヒトＩＬ－１２及びＩＬ－２３
の生体活性を阻害する。ウステキヌマブは、ＩＬ－１２Ｒβ１細胞表面受容体に既に結合
しているＩＬ－１２又はＩＬ－２３に結合することはできない。したがって、ウステキヌ
マブは、ＩＬ－１２及び／又はＩＬ－２３受容体を有する細胞の補体又は抗体媒介性細胞
傷害性に寄与する可能性はない。ＩＬ－１２及びＩＬ－２３は、マクロファージ及び樹状
細胞などの活性化抗原提示細胞によって分泌されるヘテロ二量体サイトカインであり、両
方のサイトカインは免疫機能に関与し、ＩＬ－１２は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を
刺激し、Ｔヘルパー１（Ｔｈ１）表現型に向かってＣＤ４＋Ｔ細胞の分化を促進し、ＩＬ
－２３は、Ｔヘルパー１７（Ｔｈ１７）経路を誘導する。しかしながら、ＩＬ １２及び
ＩＬ ２３の異常な調節は、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎などの
免疫介在性疾患に関連している。
ＩＬ－１２及びＩＬ－２３の共有ｐ４０サブユニットに結合することにより、ウステキ
ヌマブは、これらの疾患の病状の中心であるＴｈ１及びＴｈ１７サイトカイン経路の中断
を通して、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、並びに潰瘍性大腸炎にその臨床効果を及ぼ
し得る。
クローン病及び潰瘍性大腸炎を有する患者において、ウステキヌマブによる治療は、誘
導期の間にＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び糞便のカルプロテクチンを含む炎症性マー
カーの減少をもたらし、次いで維持期全体にわたって維持された。
免疫化
乾癬試験２（ＰＨＯＥＮＩＸ２）の期間延長の間、少なくとも３．５年間ＳＴＥＬＡＲ
Ａで治療された成人患者は、非全身治療乾癬対照群としての肺炎球菌多糖体ワクチン及び
破傷風ワクチンの両方に対する同様の抗体応答を装着した。同様の割合の成人患者には、
防御レベルの抗肺炎球菌及び抗破傷風抗体が作られ、ＳＴＥＬＡＲＡ治療及び対照患者の
間で抗体価が類似していた。
臨床的有効性
尋常性乾癬（成人）
ウステキヌマブの安全性及び有効性を、中等症から重症の乾癬を有し、光線療法又は全
身療法の候補者であった患者の、２つのランダム化、二重盲検プラセボ対照試験において
、１，９９６人の患者で評価した。加えて、ランダム化、評価者盲検、実薬対照試験は、
シクロスポリン、ＭＴＸ、又はＰＵＶＡに対する不十分な応答を有したか、これらに忍容
性不良を示したか、又は禁忌を示した、中等症から重症の尋常性乾癬を有する患者におい
て、ウステキヌマブとエタネルセプトとを比較した。
乾癬試験１（ＰＨＯＥＮＩＸ １）は、７６６人の患者を評価した。これらの患者の５
３％は、非応答性、忍容性不良のいずれかであったか、又は他の全身療法に対する禁忌を
有した。患者は、０週目及び４週目の４５ｍｇ又は９０ｍｇの用量のウステキヌマブの投
与にランダム化され、続いて１２週間毎に同じ用量の投与を受けた。患者は、０週目及び
４週目のプラセボの投与にランダム化され、１２週目及び１６週目にウステキヌマブ（４
５ｍｇ又は９０ｍｇのいずれか）を受けるようにクロスオーバーされ、続いて１２週間毎
に投与された。２８週目及び４０週目の両方において、乾癬面積及び重篤度指標（Psoria
sis Area and Severity Index）の７５応答（ベースラインに対して少なくとも７５％の
ＰＡＳＩの改善）を達成したウステキヌマブに最初にランダム化された患者は、１２週間
毎にウステキヌマブを投与されるか、又はプラセボを投与される（すなわち、療法の中止
）かに再ランダム化された。４０週目にプラセボに再ランダム化された患者は、４０週目
に得られたＰＡＳＩ改善の少なくとも５０％の損失を経験したときに、最初の投与レジメ
ンにおけるウステキヌマブを再度開始した。全ての患者に、試験治療の最初の投与後、最
長７６週間にわたって経過観察した。
乾癬試験２（ＰＨＯＥＮＩＸ ２）は、１，２３０人の患者を評価した。これらの患者
の６１％は、非応答性、忍容性不良のいずれかであったか、又は他の全身療法に対する禁
忌を有した。患者は、０週目及び４週目の４５ｍｇ又は９０ｍｇの用量のウステキヌマブ
の投与にランダム化され、続いて１６週目に追加の用量の投与を受けた。患者は、０週目
及び４週目のプラセボの投与にランダム化され、１２週目及び１６週目にウステキヌマブ
（４５ｍｇ又は９０ｍｇのいずれか）を受けるようにクロスオーバーされた。全ての患者
に、試験治療の最初の投与後、最長５２週間にわたって経過観察した。
乾癬試験３（ＡＣＣＥＰＴ）は、他の全身療法に不十分に応答したか、これに忍容性不
良で会ったか、又は禁忌を有した、中等症から重症の乾癬を有する９０３人の患者を評価
し、ウステキヌマブの有効性をエタネルセプトと比較し、ウステキヌマブ及びエタネルセ
プトの安全性を評価した。試験の１２週の実薬対照部分中に、エタネルセプト（５０ｍｇ
を１週間に２回）、０週目及び４週目でのウステキヌマブ４５ｍｇ、又は０週目及び４週
目でのウステキヌマブ９０ｍｇの投与に患者をランダム化した。
ベースライン疾患特性は、乾癬試験１及び２における全ての治療群にわたって概ね一貫
しており、１７～１８のベースラインＰＡＳＩスコアの中央値、≧２０のベースライン対
表面積（ＢＳＡ）の中央値、及び１０～１２の範囲の皮膚疾患が生活の質に与える影響の
評価指標（Dermatology Life Quality Index）（ＤＬＱＩ）であった。被験者の約１／３
（乾癬試験１）及び１／４（乾癬試験２）は、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）を有した。同様の
疾患重症度も乾癬試験３に見られた。
これらの試験における主要エンドポイントは、１２週目にベースラインからのＰＡＳＩ
７５応答を達成した患者の割合であった（ラベル表４及び５を参照）。
乾癬試験１では、ＰＡＳＩ ７５の維持は、治療中止と比べて、継続的な治療で有意に
優れていた（ｐ＜０．００１）。同様の結果が、ウステキヌマブのそれぞれの用量で見ら
れた。１年目（５２週目）では、維持治療に再ランダム化された患者の８９％が、プラセ
ボ（治療中止）に再ランダム化された患者の６３％と比べて、ＰＡＳＩ ７５応答者であ
った（ｐ＜０．００１）。１８ヶ月目（７６週目）では、維持治療に再ランダム化された
患者の８４％が、プラセボ（治療中止）に再ランダム化された患者の１９％と比べて、Ｐ
ＡＳＩ ７５応答者であった。３年目（１４８週目）では、維持治療に再ランダム化され
た患者の８２％が、ＰＡＳＩ ７５応答者であった。５年目（２４４週目）では、維持治
療に再ランダム化された患者の８０％が、ＰＡＳＩ ７５応答者であった。
プラセボに再ランダム化された患者で、ＰＡＳＩ改善の≧５０％の喪失後に、その元の
ウステキヌマブ治療レジメンを再度開始した患者において、８５％が、療法の再開始後１
２週間以内に、ＰＡＳＩ ７５応答を取り戻した。
乾癬試験１では、２週目及び１２週目に、プラセボと比べて、各ウステキヌマブ治療群
において、ＤＬＱＩにおけるベースラインからの有意に大きな改善が示された。この改善
は、２８週目まで持続した。同様に、４週目及び１２週目の乾癬試験２において有意な改
善が見られ、これは２４週目まで持続した。乾癬試験１では、ＳＦ－３６の身体的及び精
神的サマリースコアにおける、及びかゆみの視覚的アナログスケール（Visual Analogue
Scale）（ＶＡＳ）における爪乾癬の改善（爪乾癬重症度指数）もまた、プラセボと比べ
て、各ウステキヌマブ治療群において有意であった。乾癬試験２では、不安及び抑うつに
関する質問票（Hospital Anxiety and Depression Scale）（ＨＡＤＳ）及び労働生産性
に関する質問票（Work Limitations Questionnaire）（ＷＬＱ）もまた、プラセボと比べ
て、各ウステキヌマブ治療群において有意に改善された。
乾癬性関節炎（ＰｓＡ）（成人）
ウステキヌマブは、徴候及び症状、身体的機能及び健康関連の生活の質を改善し、活動
性のＰｓＡを有する成人患者における末梢関節損傷の進行速度を低減することが示されて
いる。
ウステキヌマブの安全性及び有効性は、非ステロイド性抗炎症（ＮＳＡＩＤ）又は疾患
修飾性抗リウマチ（ＤＭＡＲＤ）療法にもかかわらず、活動性ＰｓＡ（≧５の関節腫脹及
び≧５の圧痛関節）を有する患者の２つのランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験にお
いて、９２７人の患者で評価された。これらの試験における患者は、少なくとも６ヶ月間
のＰｓＡの診断を有していた。リウマチ結節の証拠がない多関節型関節炎（３９％）、末
梢関節炎を伴う脊椎炎（２８％）、非対称性関節炎（２１％）、遠位指節間関節の関与（
１２％）及び離断性関節炎（０．５％）を含む、それぞれのＰｓＡのサブタイプを有する
患者が登録された。両方の試験における患者の７０％以上及び４０％が、それぞれベース
ラインにおいて付着部炎（enthesitis）及び指炎（dactylitis)を有していた。患者を、
０週目及び４週目にウステキヌマブの４５ｍｇ、９０ｍｇによる治療、又はプラセボの皮
下投与による治療、続いて、１２週間毎の投与（ｑ１２ｗ）を受けるようにランダム化し
た。患者の約５０％は、ＭＴＸの安定した用量（≦２５ｍｇ／週）で継続した。
ＰｓＡ試験１（ＰＳＵＭＭＩＴ Ｉ）及びＰｓＡ試験２（ＰＳＵＭＭＩＴ ＩＩ）では
、患者のそれぞれ８０％及び８６％が、以前にＤＭＡＲＤで治療されていた。試験１では
、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α剤による以前の治療は許容されなかった。研究２では、患
者の大部分（５８％、ｎ＝１８０）は、１つ以上の抗ＴＮＦα剤（複数可）で以前に治療
されており、７０％を超える患者が、いずれの時点でも有効性の欠如又は忍容性不良のた
めにそれらの抗ＴＮＦα治療を中断した。
徴候及び症状
ウステキヌマブによる治療は、２４週目に、プラセボと比べて、疾患活動性の尺度の有
意な改善をもたらした。主要エンドポイントは、２４週目におけるアメリアリウマチ学会
基準判定（American College of Rheumatology）（ＡＣＲ）２０を達成した患者の割合で
あった。重要な有効性の結果を、以下のラベル表６に示す。
ＡＣＲ ２０、５０及び７０の応答は、改善し続け、５２週目まで（ＰｓＡ試験１並び
に２）及び１００週目まで（ＰｓＡ試験１）維持された。ＰｓＡ試験１では、１００週目
のＡＣＲ ２０応答は、４５ｍｇ及び９０ｍｇについて、それぞれ５７％及び６４％まで
達成された。ＰｓＡ試験２では、５２週目のＡＣＲ ２０応答は、４５ｍｇ及び９０ｍｇ
について、それぞれ４７％及び４８％まで達成された。
修正ＰｓＡ応答基準（ＰｓＡＲＣ）応答を達成する患者の割合もまた、２４週目にプラ
セボと比べて、ウステキヌマブ群において有意に大きかった。ＰｓＡＲＣ応答は、５２週
目及び１００週目まで維持された。末梢関節炎を伴う脊椎炎を主な症状として有した、ウ
ステキヌマブで治療された患者のより高い割合が、２４週目に、プラセボと比べて、バス
強直性脊椎炎疾患活動指数（Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index）（
ＢＡＳＤＡＩ）スコアにおいて５０％及び７０％の改善を示した。
ウステキヌマブ治療群で観察された応答は、併用ＭＴＸを投与されている及び投与され
ていない患者において類似しており、５２週目及び１００週目まで維持された。ウステキ
ヌマブを投与された、以前に抗ＴＮＦα剤で治療された患者は、プラセボを投与された患
者よりも、２４週目でより大きな応答を達成し（４５ｍｇ及び９０ｍｇについての２４週
目のＡＣＲ ２０応答は、プラセボ（１５％）と比べて、それぞれ３７％及び３４％であ
り（ｐ＜０．０５））、応答は、５２週目まで維持された。
ベースラインにおいて付着部炎及び／又は指炎を有する患者については、ＰｓＡ試験１
では、付着部炎及び指炎スコアにおける有意な改善が、２４週目にプラセボと比べて、ウ
ステキヌマブ群で観察された。ＰｓＡ試験２では、付着部炎スコアにおける有意な改善及
び指炎スコアにおける数値的改善（統計的に有意ではない）が、２４週目で、プラセボと
比べて、ウステキヌマブの９０ｍｇ群において観察された。付着部炎スコア及び指炎スコ
アにおける改善は、５２週目及び１００週目まで維持された。
放射線応答
両手及び両足における構造的損傷は、ベースラインと比べて、手の遠位指骨間関節を添
加することによってＰｓＡに対して修正されたされた、総ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅ
－Ｓｈａｒｐ ｓｃｏｒｅ（ｖｄＨ－Ｓスコア）の変化として表された。ＰｓＡ試験１及
び２の両方において９２７人の被験者からのデータを組み合わせた予め指定された統合解
析を実施した。ウステキヌマブは、総修正ｖｄＨ－Ｓスコアにおける２４週目までのベー
スラインからの変化によって測定される、構造的損傷の進行速度の、プラセボと比べての
統計的に有意な減少を実証した（平均値±ＳＤスコアは、ウステキヌマブの４５ｍｇ（ｐ
＜０．０５）及び９０ｍｇ（ｐ＜０．００１）群において、それぞれ、０．４０±２．１
１及び０．３９±２．４０と比べて、プラセボ群において、０．９７±３．８５であった
）。この効果は、ＰｓＡ試験１によって推進された。この効果は、併用ＭＴＸの使用に関
係なく実証され、５２週目（統合解析）及び１００週目（ＰｓＡ試験１）まで維持された
。
身体機能及び健康関連生活の質
ウステキヌマブ処置患者は、２４週目で健康評価質問票機能障害指数（Disability Ind
ex of Health Assessment Questionnaire）（ＨＡＱ－ＤＩ）によって評価される、身体
機能の有意な改善を示した。ベースラインからのＨＡＱ－ＤＩスコアにおける臨床的に意
味のある≧０．３の改善を達成する患者の割合もまた、プラセボと比較した場合に、ウス
テキヌマブ群において有意に大きかった。ベースラインからのＨＡＱ－ＤＩスコアの改善
は、５２週目及び１００週目まで維持された。
２４週目に、プラセボと比べて、ウステキヌマブ群のＤＬＱＩスコアにおける有意な改
善があり、これは、５２週目及び１００週目まで維持された。ＰｓＡ試験２では、２４週
目にプラセボと比較した場合に、ウステキヌマブ群において慢性疾患患者の疲労評価（Fu
nctional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue）（ＦＡＣＩＴ－Ｆ）スコア
に有意な改善があった。疲労の臨床的に有意な改善を達成する患者の割合（ＦＡＣＩＴ－
Ｆにおいて４点）もまた、プラセボと比べて、ウステキヌマブ群において有意に大きかっ
た。ＦＡＣＩＴスコアの改善は、５２週目まで維持された。
小児集団
欧州医薬品庁（European Medicines Agency）は、中等症から重症の尋常性乾癬及び若
年性突発性関節炎の６歳～１１歳の小児集団の１つ以上のサブセットにおいて、ウステキ
ヌマブを用いた試験の結果を提出するための義務を延期している（小児の使用に関する情
報についてのセクション４．２を参照）。
小児尋常性乾癬
ウステキヌマブは、尋常性乾癬を有する１２歳以上の小児患者における徴候及び症状、
並びに健康関連の生活の質を改善することが示されている。
ウステキヌマブの有効性を、多施設、第３相、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照試
験（ＣＡＤＭＵＳ）において、中等症から重症の尋常性乾癬を有する１１０人の１２～１
７歳の小児患者で試験した。患者は、プラセボ（ｎ＝３７）、又はウステキヌマブの推奨
用量（セクション４．２を参照、ｎ＝３６）若しくはウステキヌマブの推奨用量の半分（
ｎ＝３７）を、０週目及び４週目に皮下注射により投与され、続いて１２週間毎に投与（
ｑ１２ｗ）されるようにランダム化された。１２週目に、プラセボ処置患者は、ウステキ
ヌマブを投与されるようにクロスオーバーした。
全身療法及び光線療法の候補者であった、ＰＡＳＩ≧１２、ＰＧＡ≧３及び少なくとも
１０％のＢＳＡ関与を有する患者が、試験のために適格であった。患者の約６０％は、従
来の全身療法又は光線療法への曝露前であった。患者の約１１％は、生物学的療法への曝
露前であった。
主要エンドポイントは、１２週目でクリアされた（０）又は最小（１）のＰＧＡスコア
を達成する患者の割合であった。副次的エンドポイントには、１２週目の、ＰＡＳＩ ７
５、ＰＡＳＩ ９０、小児の皮膚科的生活の質指数（Children’s Dermatology Life Qua
lity Index）（ＣＤＬＱＩ）におけるベースラインからの変化、ＰｅｄｓＱＬ（小児生活
の質評価表（Paediatric Quality of Life Inventory））の総スケールスコアにおけるベ
ースラインからの変化が含まれた。１２週目に、ウステキヌマブで処置した被験者は、プ
ラセボと比べて、乾癬及び健康に関連する生活の質の有意な大きな改善を示した（表７）
。
全ての患者に、試験薬剤の最初の投与後、有効性を最長５２週間にわたって経過観察し
た。クリアされた（０）又は最小の（１）のＰＧＡスコアを有する患者の割合、及びＰＡ
ＳＩ ７５を達成する割合は、４週目に初回のベースライン後訪問時に、ウステキヌマブ
処置群とプラセボとの間の分離を示し、１２週目まで最大に達した。ＰＧＡ、ＰＡＳＩ、
ＣＤＬＱＩ及びＰｅｄＱＬの改善は、５２週目まで維持された（ラベル表７）。
１２週目までのプラセボ比較対照期間中、推奨用量群及び推奨用量の半分の群の両方の
有効性は、主要エンドポイントで概ね同等であった（それぞれ、６９．４％及び６７．６
％）が、高レベルの有効性基準（例えば、クリアされた（０）のＰＧＡ、ＰＡＳＩ ９０
）についての用量応答の証拠があった。１２週目を超えて、有効性は、推奨投与の半分の
群と比べて、推奨用量群において、概ね、より高くかつ良好に持続され、この推奨用量の
半分の群では、有効性のわずかな喪失が、各１２週目の投与間隔の終わりに向かってより
頻繁に観察された。推奨用量及び推奨用量の半分の安全性プロファイルは、同等であった
。
クローン病
ウステキヌマブの安全性及び有効性を、３つのランダム化、二重盲検、プラセボ対照、
多施設試験で、中等症から重症の活動期のクローン病の成人患者（クローン病活動性指数
［ＣＤＡＩ］スコア≧２２０かつ≦４５０）で評価した。臨床開発プログラムは、２つの
８週間の静脈内導入試験（ＵＮＩＴＩ－１及びＵＮＩＴＩ－２）、それに続く、療法の５
２週間を表す４４週の皮下ランダム化治療中止維持試験（ＩＭ－ＵＮＩＴＩ）で構成され
た。
導入試験には、１４０９人（ＵＮＩＴＩ－１、ｎ＝７６９；ＵＮＩＴＩ－２、ｎ＝６４
０）の患者が含まれた。両方の導入試験の主要エンドポイントは、６週目に臨床応答にあ
る被験者の割合（≧１００点のＣＤＡＩスコアの減少として定義される）であった。有効
性データを収集し、両方の試験について、８週目まで解析した。経口コルチコステロイド
、免疫調節薬、アミノサリチレート及び抗生物質の併用投与が認められ、患者の７５％に
、これらの薬剤のうちの少なくとも１つを投与し続けた。両方の試験において、患者を、
０週目で約６ｍｇ／ｋｇの推奨される段階的用量（輸液ＳｍＰＣ用の溶液のＳＴＥＬＡＲ
Ａ１３０ｍｇ濃縮物のセクション４．２を参照）、１３０ｍｇのウステキヌマブの固定用
量、又はプラセボのいずれかの単回静脈内投与を受けるようにランダム化した。
ＵＮＩＴＩ－１の患者は、以前の抗ＴＮＦα療法に不成功であったか、又はこれに忍容
性不良であった。患者の約４８％は、１つの以前の抗ＴＮＦα療法の前に不成功であって
、５２％は、２つ又は３つの以前の抗ＴＮＦα療法に不成功であった。この試験では、患
者の２９．１％は、不十分な初期応答を有し（一次非応答者）、６９．４％は応答したが
応答を受けたが応答を喪失し（二次非応答者）、及び３６．４％は抗ＴＮＦα療法に忍容
性不良であった。
ＵＮＩＴＩ－２の患者は、コルチコステロイド又は免疫調節薬を含む少なくとも１つの
従来の療法に不成功であり、抗ＴＮＦα未経験（６８．６％）であったか、又は以前に受
けたが抗ＴＮＦα療法に不成功ではなかった（３１．４％）のいずれかであった。
ＵＮＩＴＩ－１及びＵＮＩＴＩ－２の両方において、患者の有意に大きい割合は、プラ
セボと比べて、ウステキヌマブ治療群において臨床応答及び臨床的寛解にあった（ラベル
表８）。臨床応答及び臨床的寛解は、ウステキヌマブ処置患者において３週目ほどの早期
に有意であり、８週目まで改善を続けた。これらの導入試験では、有効性は、１３０ｍｇ
用量群と比べて、段階的用量群においてより高く、より良好に持続し、したがって、段階
的投与は推奨される静脈内導入用量である。
維持試験（ＩＭ－ＵＮＩＴＩ）は、試験ＵＮＩＴＩ－１及びＵＮＩＴＩ－２において、
ウステキヌマブによる導入の８週目に１００点の臨床応答を達成した３８８人の患者を評
価した。患者を、８週間毎に９０ｍｇのウステキヌマブ、１２週間毎に９０ｍｇのウステ
キヌマブ、又はプラセボを４４週間のいずれかの皮下維持レジメンを受けるようにランダ
ム化した（推奨される維持用量に関しては、セクション４．２を参照されたい）。
４４週目には、プラセボ群と比べて、有意に高い割合の患者が、ウステキヌマブ処置患
者において、臨床的寛解及び臨床応答を維持した（ラベル表９を参照）。
ＩＭ－ＵＮＩＴＩでは、１２９人の患者のうち２９人は、１２週毎に治療されたときに
、ウステキヌマブに対する応答を維持せず、８週毎にウステキヌマブを投与されるように
用量調節を行った。応答の喪失は、≧２２０点のＣＤＡＩスコア及びベースラインでのＣ
ＤＡＩスコアからの≧１００点の増加として定義される。これらの患者では、用量調節後
１６週間の患者の４１．４％において臨床的寛解が達成された。
ＵＮＩＴＩ－１及びＵＮＩＴＩ－２導入試験の８週目でのウステキヌマブ導入に臨床応
答していなかった患者（４７６人の患者）は、維持試験（ＩＭ－ＵＮＩＴＩ）の非ランダ
ム化部分に参加し、その時点でウステキヌマブの９０ｍｇの皮下注射を受けた。８週間後
、患者の５０．５％は臨床応答を達成し、８週毎に維持投与量を受け続け、維持投与量を
継続したこれらの患者のうち、大多数が４４週目で、最初にウステキヌマブ導入に応答し
た患者と同様である割合で、応答を維持し（６８．１％）、寛解を達成した（５０．２％
）。
ウステキヌマブ導入に応答し、維持試験の開始時にプラセボ群にランダム化された１３
１人の患者のうち、５１人が後に応答を喪失し、８週毎に９０ｍｇのウステキヌマブを皮
下投与された。応答を喪失し、ウステキヌマブを再開した患者の大部分は、導入期の注入
の２４週間以内にそれを行った。これらの５１人の患者のうち、７０．６％は臨床応答を
達成し、３９．２％は、ウステキヌマブの最初の皮下投与を受けた１６週間後に、臨床的
寛解を達成した。
ＩＭ－ＵＮＩＴＩでは、４４週目までに試験を完了した患者は、試験延長期において治
療を継続するために適格であった。試験延長期に参加した患者の中で、ＴＮＦ療法に不成
功であった患者及び従来の療法に不成功であった患者の両方について、臨床的寛解及び応
答は、概ね９２週目まで維持された。
クローン病を有する患者において治療の最長２年間までのこの試験延長期間においては
、新たな安全性の懸念は特定されなかった。
内視鏡検査
粘膜の内視鏡的外観を、サブスタディ中の適格なベースライン内視鏡的疾患活動性を有
する２５２人の患者において評価した。主要エンドポイントは、Ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ
Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ ｆｏｒ Ｃｒ
ｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＳＥＳ－ＣＤ）におけるベースラインからの変化、潰瘍の
存在／サイズの第５の回腸結腸部分にわたる複合スコア、潰瘍によって覆われた粘膜表面
の割合、任意の他の病変及び狭小化／狭窄の存在／種類に影響を受ける粘膜表面の割合で
あった。８週目に、単回の静脈内導入投与後に、ＳＥＳ－ＣＤスコアの変化は、ウステキ
ヌマブ群（ｎ＝１５５、平均変化＝－２．８）において、プラセボ群（ｎ＝９７、平均変
化＝－０．７、ｐ＝０．０１２）よりも大きかった。
瘻孔応答
ベースラインで廃液性瘻孔を有する患者のサブグループ（８．８％；ｎ＝２６）におい
て、ウステキヌマブ処置患者の１２人／１５人（８０％）が、プラセボに曝露された５人
／１１人（４５．５％）と比べて、４４週間にわたる瘻孔応答（廃液性瘻孔の数における
導入試験のベースラインから≧５０％の低減として定義される）を達成した。
健康関連の生活の質
健康関連の生活の質を、炎症性腸疾患質問票（Inflammatory Bowel Disease Questionn
aire）（ＩＢＤＱ）及びＳＦ－３６質問票によって評価した。８週目に、ウステキヌマブ
を投与された患者は、プラセボと比較して、ＵＮＩＴＩ－１及びＵＮＩＴＩ－２の両方に
おける総ＩＢＤＱスコア及びＳＦ－３６精神的サマリースコア（Ｍｅｎｔａｌ Ｃｏｍｐ
ｏｎｅｎｔ Ｓｕｍｍａｒｙ Ｓｃｏｒｅ）並びにＵＮＩＴＩ－２におけるＳＦ－３６の
身体的サマリースコア（Physical Component Summary Score）の統計的に有意に大きくか
つ臨床的に有意な改善を示した。これらの改善は、プラセボと比較したとき、ＩＭ－ＵＮ
ＩＴＩ試験でのウステキヌマブ処置患者において、４４週目まで概ねより良好に維持され
た。健康関連の生活の質の改善は、試験延長中に９２週目まで概ね維持された。
潰瘍性大腸炎
ウステキヌマブの安全性及び有効性を、中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎（６～
１２のＭａｙｏスコア；≧２の内視鏡検査サブスコア）を有する成人患者の２つのランダ
ム化、二重盲検、プラセボ対照、多施設試験で評価した。臨床開発プログラムは、最長１
６週の治療を伴う１つの静脈内導入試験（ＵＮＩＦＩ－Ｉと称される）、それに続く、療
法の少なくとも５２週を表す、４４週目までの皮下のランダム化治療中止維持試験（ＵＮ
ＩＦＩ－Ｍと称される）から構成された。
ＵＮＩＦＩ－Ｉ及び及びＵＮＩＦＩ－Ｍについて提示された有効性の結果は、内視鏡検
査の中心レビューに基づくものであった。
ＵＮＩＦＩ－Ｉは、９６１人の患者を含んだ。導入試験の主要エンドポイントは、８週
目の臨床的寛解における被験者の割合であった。患者を、０週目で約６ｍｇ／ｋｇの推奨
される段階的用量（ラベル表１、セクション４．２を参照）、１３０ｍｇのウステキヌマ
ブの固定用量、又はプラセボのいずれかの単回静脈内投与を受けるようにランダム化した
。
経口コルチコステロイド、免疫調節薬、及びアミノサリチレートの併用投与が認められ
、患者の９０％に、これらの薬剤のうちの少なくとも１つを投与し続けた。登録された患
者は、従来の療法（コルチコステロイド又は免疫調節薬）、又は少なくとも１つの生物学
的療法（ＴＮＦα拮抗薬及び／又はベドリズマブ）に不成功である必要があった。患者の
４９％は、従来の療法に不成功であったが、生物学的療法には不成功ではなかった（その
うち９４％は、生物学的療法未経験であった）。患者の５１％は、生物学的療法に不成功
であったか、又はこれに忍容性不良を示した。患者の約５０％は、少なくとも１つの以前
の抗ＴＮＦα療法に不成功であり（そのうち４８％は、一次非応答者であった）、１７％
は、少なくとも１つの抗ＴＮＦα療法及びベドリズマブに不成功であった。
ＵＮＩＦＩ－Ｉにおいて、患者の有意に大きい割合は、８週目において、プラセボと比
べて、ウステキヌマブ治療群において臨床的寛解にあった（ラベル表１０）。最も早い計
画された試験のための来院の、早くも２週目に、及び以降の各来院において、より高い割
合のウステキヌマブ患者が、直腸出血を有さず、又はプラセボ患者と比べて、正常な排便
回数を達成した。部分的Ｍａｙｏスコア及び症候性寛解における有意な差異は、早くも２
週目に、ウステキヌマブとプラセボとの間で観察された。
選択されたエンドポイントにおける有効性は、１３０ｍｇ用量群と比べて、段階的用量
群（６ｍｇ／ｋｇ）においてより高く、したがって、段階的投与は推奨される静脈内導入
用量である。
ＵＮＩＦＩ－Ｍは、ＵＮＩＦＩ－Ｉにおけるウステキヌマブの単回ＩＶ投与によって臨
床応答を達成した５２３人の患者を評価した。患者を、８週間毎に９０ｍｇのウステキヌ
マブ、１２週間毎に９０ｍｇのウステキヌマブ、又はプラセボを４４週間のいずれかの皮
下維持レジメンを受けるようにランダム化した（推奨される維持用量に関しては、注射（
バイアル）用ＳＴＥＬＡＲＡ溶液及びプレフィルドシリンジＳｍＰＣ内の注射用溶液のセ
クション４．２を参照されたい）。
４４週目には、プラセボ群と比べて、有意に高い割合の患者が、両方のウステキヌマブ
治療群において臨床的寛解にあった（ラベル表１１を参照）。
臨床応答、粘膜治癒、及び臨床的寛解に対するウステキヌマブの有益な効果は、従来の
治療に不成功であったが生物学的療法では不成功ではなかった患者において、並びにＴＮ
Ｆα拮抗薬療法に対する一次非応答を有する患者が含まれる少なくとも１つの以前のＴＮ
Ｆα拮抗薬療法に不成功であった患者において導入及び維持で観察された。少なくとも１
つの以前のＴＮＦα拮抗薬療法及びベドリズマブに不成功であった患者における導入にお
いても有益な効果が観察されたが、このサブグループの患者の数は小さすぎて、維持中に
この群において有益な効果についての決定的な結論を引き出すことはできなかった。
ウステキヌマブ導入に対する１６週目の応答者
ＵＮＩＦＩ－Ｉの８週目に応答しなかったウステキヌマブ処置患者は、８週目でウステ
キヌマブの９０ｍｇのＳＣ投与を受けた（患者の３６％）。これらの患者のうち、推奨さ
れる導入用量に最初にランダム化された患者の９％が臨床的寛解を達成し、５８％が１６
週目で臨床応答を達成した。
ＵＮＦＩ－Ｉ試験の８週目に、ウステキヌマブ導入に臨床応答していなかったが、１６
週目に応答した患者（１５７人の患者）は、ＵＮＩＦＩ－Ｍの非ランダム化部分に参加し
、８週間毎に維持投与量を受けることを継続し、これらの患者の中でも、大部分（６２％
）が応答を維持し、３０％が４４週目に寛解した。
内視鏡的正常化
内視鏡的正常化は、０のＭａｙｏ内視鏡サブスコアとして定義され、ＵＮＩＦＩ－Ｉの
早くも８週目に観察された。ＵＮＩＦＩ－Ｍの４４週目には、これは、プラセボ群の患者
の１８％と比べて、１２週間又は８週間毎にウステキヌマブで治療された患者の、それぞ
れ２４％及び２９％で達成された。
組織学的＆組織内視鏡的粘膜治癒
組織学的治癒（陰窩の＜５％における好中球浸潤として定義され、陰窩破壊なし、及び
侵食、潰瘍、又は肉芽組織がない）を、ＵＮＩＦＩ－Ｉの８週目及びＵＮＩＦＩ－Ｍの４
４週目で評価した。８週目に、単回の静脈内導入投与の後、プラセボ群の患者（２２％）
と比べて、推奨用量群における患者の有意に大きい割合が、組織学的治癒を達成した（３
６％）。４４週目で、この効果の維持は、プラセボ（３３％）と比べて、１２週間毎（５
４％）及び８週間毎（５９％）のウステキヌマブ群の組織学的治癒において、有意に多い
患者で観察された。
粘膜治癒及び組織学的治癒の両方を有する被験者として定義された、組織－内視鏡的粘
膜治癒の複合エンドポイントを、ＵＮＩＦＩ－Ｉの８週目及びＵＮＩＦＩ－Ｍの４４週目
に評価した。推奨用量でウステキヌマブを投与された患者は、プラセボ群（９％）と比べ
て、ウステキヌマブ群（１８％）において、８週目の組織－内視鏡的粘膜治癒エンドポイ
ントの有意な改善を示した。４４週目で、この効果の維持は、プラセボ（２４％）と比べ
て、１２週間毎（３９％）及び８週間毎（４６％）のウステキヌマブ群の組織－内視鏡的
粘膜治癒において、有意に多い患者で観察された。
健康関連の生活の質
健康関連の生活の質を、炎症性腸疾患質問票（Inflammatory Bowel Disease Questionn
aire）（ＩＢＤＱ）、ＳＦ－３６及びＥｕｒｏＱｏＬ－５Ｄ（ＥＱ－５Ｄ）質問票によっ
て評価した。
ＵＮＩＦＩ－Ｉの８週目では、ウステキヌマブを投与される患者は、プラセボと比べて
、総ＩＢＤＱスコア、ＥＱ－５Ｄ並びにＥＱ－５Ｄ ＶＡＳ、及びＳＦ－３６精神的サマ
リースコア（Mental Component Summary Score）並びにＳＦ－３６身体的サマリースコア
（Physical Component Summary Score）に対する有意に大きく、かつ臨床的に意味のある
改善を示した。これらの改善は、ＵＮＩＦＩ－Ｍにおけるウステキヌマブ処置患者で４４
週目まで維持された。
ウステキヌマブを投与される患者は、プラセボを投与されている患者よりもＷＰＡＩ－
ＧＨ質問票によって評価されるように、総労働損失及び活動性障害におけるより大きな低
減によって評価される仕事生産性の大幅な改善を経験した。
入院及び潰瘍性大腸炎（ＵＣ）に関連する手術
ＵＮＩＦＩ－Ｉの８週目までに、ＵＣ疾患に関連して入院した被験者の割合は、プラセ
ボ群の被験者（４．４％、１４人／３１９人）と比べて、ウステキヌマブ推奨用量群の被
験者（１．６％、５人／３２２人）に対して有意に低く、ＵＣ疾患に関連する手術を受け
た被験者は、プラセボ群の０．６％（２人／３１９人）の被験者と比べて、推奨される導
入用量で、ウステキヌマブを投与される被験者にはいなかった。
ＵＮＩＦＩ－Ｍの４４週目には、プラセボ群の被験者（５．７％、１０人／１７５人）
と比べて、組み合わせたウステキヌマブ群の被験者（２．０％、７人／３４８人）におい
て、有意に少ない数のＵＣ関連入院が観察された。４４週目までに、プラセボ群（１．７
％、３人／１７５人）の被験者と比べて、ＵＣ疾患に関連する手術を受けた、ウステキヌ
マブ群の被験者の数（０．６％、２人／３４８人）は、数値的に下回った。
免疫原性
ウステキヌマブに対する抗体は、ウステキヌマブ治療中に作られ得、大部分は中和抗体
である。抗ウステキヌマブ抗体の形成は、有効性の低減が観察されなかったクローン病又
は潰瘍性大腸炎を有する患者を除いて、ウステキヌマブのクリアランスの増加及び有効性
の低減の両方と関連付けられる。抗ウステキヌマブ抗体の存在と注射部位反応の発生との
間に明らかな相関は存在しない。
小児集団
欧州医薬品庁（European Medicines Agency）は、クローン病及び潰瘍性大腸炎におけ
る小児集団の１つ以上のサブセットにおいて、ウステキヌマブを用いた試験の結果を提出
するための義務を延期している（小児の使用に関する情報についてのセクション４．２を
参照されたい）。
５．２ 薬物動態特性
吸収
最大血清濃度（ｔｍａｘ）に達する時間の中央値は、健康な被験者における単回の９０
ｍｇの皮下投与の８．５日後であった。乾癬患者における４５ｍｇ又は９０ｍｇのいずれ
かの単回の皮下投与後のウステキヌマブのｔｍａｘの中央値は、健康な被験者において観
察されたものと同等であった。
単回の皮下投与後のウステキヌマブの絶対生物学的利用能は、乾癬患者において５７．
２％であると推定された。
分布
乾癬患者に対する単回静脈内投与後の終末期（Ｖｚ）中の分布容積中央値は、５７～８
３ｍＬ／ｋｇの範囲であった。
生体内変化
ウステキヌマブの正確な代謝経路は不明である。
排泄
乾癬患者に対する単回静脈内投与後の全身クリアランス（ＣＬ）中央値は、１．９９～
２．３４ｍＬ／日／ｋｇの範囲であった。ウステキヌマブの半減期（ｔ１／２）中央値は
、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病又は潰瘍性大腸炎を有する患者において、約３週間で
あって、全乾癬及び乾癬性関節炎試験にわたって１５～３２日の範囲であった。母集団薬
物動態解析において、見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）及び見かけの分布容積（Ｖ／Ｆ
）は、乾癬患者において、それぞれ０．４６５ｌ／日及び１５．７ｌであった。ウステキ
ヌマブのＣＬ／Ｆは、性別によって影響を受けなかった。母集団薬物動態解析は、ウステ
キヌマブに対する抗体について陽性の試験した患者において、ウステキヌマブのより高い
クリアランスに向かう傾向があったことを示した。
用量比例
乾癬を有する患者における０．０９ｍｇ／ｋｇ～４．５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量での単
回静脈内投与後、又は約２４ｍｇ～２４０ｍｇの範囲の用量での単回皮下投与に続いて、
およそ用量比例的に、ウステキヌマブの全身曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）が増加した。
単回用量対複数回用量
ウステキヌマブの血清濃度－時間プロファイルは、単回又は複数回の皮下用量投与後に
、概ね予測可能であった。乾癬患者において、ウステキヌマブの定常状態血清濃度は、０
週目及び４週目の初期皮下投与、それに続く１２週間毎の投与の後に、２８週目までに達
成された。定常状態トラフ型濃度中央値は、０．２１μｇ／ｍＬ～０．２６μｇ／ｍＬ（
４５ｍｇ）及び０．４７μｇ／ｍＬ～０．４９μｇ／ｍＬ（９０ｍｇ）の範囲であった。
１２週間毎に皮下投与したときに、血清ウステキヌマブ濃度に経時的な蓄積は見られなか
った。
クローン病及び潰瘍性大腸炎を有する患者において、８週目に開始する約６ｍｇ／ｋｇ
の静脈内投与後、９０ｍｇのウステキヌマブの皮下維持用量を、８週間毎又は１２週間毎
に投与した。定常状態のウステキヌマブ濃度は、第２の維持投与の開始によって達成され
た。クローン病を有する患者では、定常状態トラフ型濃度中央値は、９０ｍｇのウステキ
ヌマブについて、８週間毎又は１２週間毎のそれぞれで、１．９７μｇ／ｍＬ～２．２４
μｇ／ｍＬ及び０．６１μｇ／ｍＬ～０．７６μｇ／ｍＬの範囲であった。潰瘍性大腸炎
を有する患者では、定常状態トラフ型濃度中央値は、９０ｍｇのウステキヌマブについて
、８週間毎又は１２週間毎のそれぞれで、２．６９μｇ／ｍＬ～３．０９μｇ／ｍＬ及び
０．９２μｇ／ｍＬ～１．１９μｇ／ｍＬの範囲であった。９０ｍｇのウステキヌマブの
８週間毎から得られた定常状態のトロフ型ウステキヌマブレベルは、９０ｍｇを１２週間
毎後の定常状態トラフ型レベルと比べて、より高い臨床的寛解率に関連していた。
薬物動態に対する体重の影響
乾癬患者からのデータを使用する母集団薬物動態解析では、体重は、ウステキヌマブの
クリアランスに影響を及ぼす最も有意な共変量であることが見出された。体重＞１００ｋ
ｇの患者におけるＣＬ／Ｆ中央値は、体重≦１００ｋｇの患者と比べて約５５％高かった
。体重＞１００ｋｇの患者におけるＶ／Ｆ中央値は、≦１００ｋｇの体重の患者と比べて
、約３７％高かった。９０ｍｇ群における体重の多い（＞１００ｋｇ）の患者のウステキ
ヌマブのトラフ型血清濃度中央値は、４５ｍｇ群における体重の少ない（≦１００ｋｇ）
患者のものと同等であった。乾癬性関節炎を有する患者からのデータを使用して、母集団
薬物動態確認解析から同様の結果を得た。
投与頻度調節
クローン病及び潰瘍性大腸炎を有する患者において、観察されたデータ及び母集団ＰＫ
解析に基づいて、治療に対する応答を喪失したランダム化された被験者は、応答を喪失し
なかった被験者と比べて、経時的により低い血清ウステキヌマブ濃度を有した。クローン
病では、９０ｍｇを１２週間毎から９０ｍｇを８週間毎への用量調節は、トラフ型血清ウ
ステキヌマブ濃度の増加、及び付随する有効性の増加と関連していた。潰瘍性大腸炎では
、母集団ＰＫモデルベースのシミュレーションは、９０ｍｇを１２週間毎から８週間毎へ
投与量を調節することが、定常状態のトラフ型ウステキヌマブ濃度の３倍の増加をもたら
すと予想されることが実証された。更に、潰瘍性大腸炎を有する患者における臨床治験デ
ータに基づいて、曝露応答の良好な関係が、トラフ型濃度と、臨床的寛解及び粘膜治癒と
の間に確立された。
特別な集団
腎機能又は肝機能障害患者において、利用可能な薬物動態データはない。
高齢患者において特定の試験は行われていない。
ウステキヌマブの薬物動態は、乾癬及び潰瘍性大腸炎を有するアジア人患者と非アジア
人患者との間で概ね同等であった。
クローン病及び潰瘍性大腸炎を有する患者では、ウステキヌマブクリアランスにおける
変動性は、体重、血清アルブミンレベル、性別、及びウステキヌマブ状態に対する抗体に
よって影響を受けたが、体重は、分布容積に影響を及ぼす主な共変数であった。更に、ク
ローン病において、クリアランスは、Ｃ反応性タンパク質、ＴＮＦ拮抗薬不成功状態及び
人種（アジア人対非アジア人）によって影響を受けた。これらの共変量の影響は、それぞ
れのＰＫパラメータの典型的又は基準的な値の±２０％以内であったため、用量調節は、
これらの共変量に対して保証されない。免疫調節薬の併用は、ウステキヌマブの体内動態
（disposition）に有意な影響を及ぼさなかった。
母集団薬物動態解析では、ウステキヌマブの薬物動態に対するタバコ又はアルコールの
影響の兆候はなかった。
推奨される体重ベースの用量で処置された、１２歳～１７際の小児乾癬患者における血
清ウステキヌマブ濃度は、成人投与量で処置された成人の乾癬集団におけるものと概ね同
等であり、一方推奨される体重ベースの用量の半分で処置された小児乾癬患者における血
清ウステキヌマブ濃度は、成人におけるものよりも概ね低かった。
ＣＹＰ４５０酵素の制御
ＩＬ－１２又はＩＬ－２３のＣＹＰ４５０酵素の制御に及ぼす効果を、ヒト肝細胞を使
用するインビトロ試験で評価し、これは、１０ｎｇ／ｍＬのレベルのＩＬ－１２及び／又
はＩＬ－２３がヒトＣＹＰ４５０酵素活性を変化させなかったことを示した（ＣＹＰ１Ａ
２、２Ｂ６、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、又は３Ａ４；セクション４．５を参照）。
５．３ 前臨床安全性データ
非臨床データは、医薬品の安全性保証の評価を含む、反復投与毒性及び生殖発生毒性（
developmental and reproductive toxicity）の試験に基づいて、ヒトに対する特別な危
険性（例えば、器官毒性）を明らかにしていない。カニクイザルにおける生殖発生毒性試
験では、雄の受胎率にも先天異常にも、又は発生毒性に対する有害な影響も観察されなか
った。マウスにおけるＩＬ－１２／２３と類似の抗体を使用して、雌の受胎率に対する悪
影響は観察されなかった。
動物試験における用量レベルは、乾癬患者に投与されることを意図した最高等価用量よ
りも最大約４５倍高く、ヒトにおいて観察されたものよりも１００倍超高かったサルのピ
ーク血清濃度をもたらした。
げっ歯類ＩＬ－１２／２３ｐ４０に対する交差反応性を有さない抗体に対する適切なモ
デルの欠如により、ウステキヌマブによる発癌性試験は実施しなかった。
６．薬剤特性
６．１ 賦形剤のリスト
Ｌ－ヒスチジン
Ｌ－ヒスチジンモノ塩酸塩一水和物
ポリソルベート８０
スクロース
注入用水
６．２ 配合禁忌
適合性試験の非存在下では、この医薬品は、他の医薬品と混合されてはならない。
６．３ 使用期限
注射用のＳＴＥＬＡＲＡ４５ｍｇ溶液
２年間
注射用のＳＴＥＬＡＲＡ９０ｍｇ溶液
２年間
プレフィルドシリンジの注射用のＳＴＥＬＡＲＡ４５ｍｇ溶液
３年間
プレフィルドシリンジの注射用のＳＴＥＬＡＲＡ９０ｍｇ溶液
３年間
６．４ 保管上の留意点
冷蔵庫（２℃～８℃）で保管する。凍結させない。
光から保護するために、バイアル又はプレフィルドシリンジを外側カートン内に保持す
る。
６．５ 容器の性質及び内容物
注射用のＳＴＥＬＡＲＡ４５ｍｇ溶液
コーティングされたブチルゴムストッパで閉じた、２ｍＬのＩ型ガラスバイアル中の０
．５ｍＬ溶液。
注射用のＳＴＥＬＡＲＡ９０ｍｇ溶液
コーティングされたブチルゴムストッパで閉じた、２ｍＬのＩ型ガラスバイアル中の１
ｍＬ溶液。
プレフィルドシリンジの注射用のＳＴＥＬＡＲＡ４５ｍｇ溶液
固定ステンレス鋼針及び乾燥天然ゴム（ラテックスの誘導体）を含有するニードルカバ
ーを含む、Ｉ型ガラス１ｍＬシリンジ内の０．５ｍＬの溶液。シリンジには、パッシブセ
ーフティガードが取り付けられている。
液プレフィルドシリンジの注射用のＳＴＥＬＡＲＡ９０ｍｇ溶
固定ステンレス鋼針及び乾燥天然ゴム（ラテックスの誘導体）を含有するニードルカバ
ーを含む、Ｉ型ガラス１ｍＬシリンジ内の１ｍＬの溶液。シリンジには、パッシブセーフ
ティガードが取り付けられている。
ＳＴＥＬＡＲＡは、１つのバイアルパック又は１つのプレフィルドシリンジのパックで
入手可能である。
６．６ 使用及び取り扱い上の注意
ＳＴＥＬＡＲＡバイアル又はプレフィルドシリンジ中の溶液は振盪されるべきではない
。溶液は、皮下投与前に粒子状物質又は変色について視覚的に検査されるべきである。溶
液は、透明からわずかに不透明で、無色から淡黄色黄であり、いくつかの小さな半透明又
は白色のタンパク質粒子を含有してもよい。この外観は、タンパク質溶液にとって珍しい
ことではない。溶液が変色又は濁っている場合、又は異物が存在する場合には、医薬品は
使用されるべきではない。投与前に、ＳＴＥＬＡＲＡを室温に到達させるべきである（約
３０分間）。使用の詳細な説明は、添付文書に提供される。
ＳＴＥＬＡＲＡ、は防腐剤を含有しない。したがって、バイアル及びシリンジ内に残っ
ているいかなる未使用の医薬品も使用されるべきではない。ＳＴＥＬＡＲＡは、無菌の単
回使用のバイアル又は単回使用のプレフィルドシリンジとして供給される。シリンジ、針
、及びバイアルは、決して再使用されてはならない。いかなる未使用の医薬品又は廃棄物
材料も、地域の要件に従って廃棄されるべきである。
７．販売承認取得者
Ｊａｎｓｓｅｎ－Ｃｉｌａｇ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＮＶ
Ｔｕｒｎｈｏｕｔｓｅｗｅｇ ３０
２３４０ Ｂｅｅｒｓｅ
ベルギー
８．販売承認番号番号
注射用のＳＴＥＬＡＲＡ４５ｍｇ溶液
ＥＵ／１／０８／４９４／００１
注射用のＳＴＥＬＡＲＡ９０ｍｇ溶液
ＥＵ／１／０８／４９４／００２
プレフィルドシリンジの注射用のＳＴＥＬＡＲＡ４５ｍｇ溶液
ＥＵ／１／０８／４９４／００３
プレフィルドシリンジの注射用のＳＴＥＬＡＲＡ９０ｍｇ溶液
ＥＵ／１／０８／４９４／００４
９．初回承認日／承認更新日
初回承認日：２００９年１月１６日
最新更新日：２０１３年９月１９日
１０．改訂日
この医薬品に関する詳細な情報は、欧州医療機関ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｍａ．ｅｕ
ｒｏｐａ．ｅｕ／のウェブサイトで入手可能である。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載の発明を列挙する。
［発明１］
臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量の抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３
ｐ４０抗体を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、中等症から重症の活動期の潰
瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記抗
体が、重鎖可変領域と、軽鎖可変領域と、を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号１の相
補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列と、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配
列と、配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列と、を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号
４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列と、配列番号５のＣＤＲＬ２アミ
ノ酸配列と、配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列と、を含み、前記抗体での治療後に、
前記対象が、治療に対する応答者である、方法。
［発明２］
前記抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の前記重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸
配列の前記軽鎖可変領域と、を含む、発明１に記載の方法。
［発明３］
前記抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列の重鎖と、配列番号１１のアミノ酸配列の軽
鎖と、を含む、発明１に記載の方法。
［発明４］
静脈内投与のための前記医薬組成物が、１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、８．５％（ｗ／ｖ
）のスクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、０．４ｍｇ／ｍＬのＬ－
メチオニン、及び２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物を、ｐＨ６．０で含
む溶液を更に含む、発明１～３のいずれか一つに記載の方法。
［発明５］
皮下投与のための前記医薬組成物が、６．７ｍＭのＬ－ヒスチジン、７．６％（ｗ／ｖ
）のスクロース、０．００４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を、ｐＨ６．０で含む溶
液を更に含む、発明４に記載の方法。
［発明６］
前記抗体が、約６．０ｍｇ／前記対象の体重１ｋｇ又は投与当たり１３０ｍｇの投与量
で、前記対象に、好ましくは前記治療の０週目に静脈内投与される、発明４に記載の方法
。
［発明７］
前記抗体が、投与当たり約９０ｍｇの投与量で、前記対象に、好ましくは前記治療の８
週目に更に皮下投与される、発明６に記載の方法。
［発明８］
前記対象が、抗ＴＮＦ、ベドリズマブ、コルチコステロイド、アザチオプリン（ＡＺＡ
）、及び６メルカプトプリン（６ＭＰ）からなる群から選択される少なくとも１つの療法
に以前に失敗したか、若しくはこれらに不耐性であったか、又は前記対象が、コルチコス
テロイド依存性を示した、発明７に記載の方法。
［発明９］
前記抗体が、８週目における前記治療後に維持用量で８週間毎に投与されるか、又は８
週目における前記治療後に維持用量で１２週間毎に投与される、発明７に記載の方法。
［発明１０］
前記対象が、世界定義及び米国定義のうちの少なくとも１つに基づく臨床的寛解を、前
記治療の１６週目までに、好ましくは８週目までに、より好ましくは２週目までに有する
ものとして特定され、前記臨床的寛解が、０週目以降の少なくとも４４週目に継続してい
る、発明９に記載の方法。
［発明１１］
前記対象が、０週目以降の少なくとも４４週目に、コルチコステロイドフリー臨床的寛
解にある、発明９に記載の方法。
［発明１２］
前記対象が、０週目以降の少なくとも４４週目に継続している内視鏡的治癒を有するも
のとして特定される、発明８に記載の方法。
［発明１３］
前記対象が、０週目以降の少なくとも４４週目に継続している、Ｍａｙｏ内視鏡サブス
コアに基づく臨床応答を達成するものとして特定される、発明９に記載の方法。
［発明１４］
前記対象が、０週目以降の少なくとも４４週目に継続している、炎症性腸疾患質問票（
ＩＢＤＱ）スコアにおけるベースラインからの変化を有するものとして特定される、発明
９に記載の方法。
［発明１５］
前記対象が、０週目以降の少なくとも４４週目に継続している粘膜治癒を有するものと
して特定される、発明９に記載の方法。
［発明１６］
前記対象が、０週目以降の少なくとも４４週目に継続している、Ｍａｙｏスコアにおけ
るベースラインからの減少を有するものとして特定される、発明９に記載の方法。
［発明１７］
前記対象が、０週目以降の少なくとも４４週目に継続している、Ｃ反応性タンパク質、
糞便ラクトフェリン及び糞便カルプロテクチンからなる群から選択される１つ以上のバイ
オマーカーの正常化を有するものとして特定される、発明９に記載の方法。
［発明１８］
前記対象が、０週目以降の少なくとも４４週目に継続している、Ｍａｙｏスコアにおけ
るベースラインから≧３０％かつ≧３点の減少及び直腸出血サブスコアにおけるベースラ
インから≧１点の減少、又は０若しくは１の直腸出血サブスコアによって決定される臨床
応答を示す、発明９に記載の方法。
［発明１９］
中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療を、それを必要とする対象にお
いて行う方法であって、
ａ．前記対象に、第１の医薬組成物中の抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、約６
．０ｍｇ／前記対象の体重１ｋｇ又は投与当たり１３０ｍｇの投与量で、前記治療の０週
目に静脈内投与することと、
ｂ．前記対象に、第２の医薬組成物中の前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、
投与当たり９０ｍｇの投与量で、好ましくは、前記治療の８週目に皮下投与することと、
を含み、
前記抗体が、重鎖可変領域と、軽鎖可変領域と、を含み、前記重鎖可変領域が、配列番
号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列と、配列番号２のＣＤＲＨ２ア
ミノ酸配列と、配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列と、を含み、前記軽鎖可変領域が、
配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列と、配列番号５のＣＤＲ
Ｌ２アミノ酸配列と、配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列と、を含み、
前記対象が、治療に対する応答者であり、抗ＴＮＦ、ベドリズマブ、コルチコステロイ
ド、アザチオプリン（ＡＺＡ）、及び６メルカプトプリン（６ＭＰ）からなる群から選択
される少なくとも１つの療法に以前に失敗したか、若しくはこれらに不耐性であったか、
又は前記対象が、コルチコステロイド依存性を示した、方法。
［発明２０］
前記抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の前記重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸
配列の前記軽鎖可変領域と、を含む、発明１９に記載の方法。
［発明２１］
前記抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列の重鎖と、配列番号１１のアミノ酸配列の軽
鎖と、を含む、発明１９に記載の方法。
［発明２２］
静脈内投与のための前記医薬組成物が、１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、８．５％（ｗ／ｖ
）のスクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、０．４ｍｇ／ｍＬのＬ－
メチオニン、及び２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物を、ｐＨ６．０で含
む溶液を更に含む、発明１９～２１のいずれか一つに記載の方法。
［発明２３］
皮下投与のための前記医薬組成物が、６．７ｍＭのＬ－ヒスチジン、７．６％（ｗ／ｖ
）のスクロース、０．００４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を、ｐＨ６．０で含む溶
液を更に含む、発明２２に記載の方法。
［発明２４］
前記対象が、世界定義及び米国定義のうちの少なくとも１つに基づく臨床的寛解を、前
記治療の１６週目までに、好ましくは８週目までに、より好ましくは２週目までに有する
ものとして特定される、発明１９～２１のいずれか一つに記載の方法。
［発明２５］
前記対象が、内視鏡的治癒を、前記治療の１６週目までに、好ましくは８週目までに、
より好ましくは２週目までに有するものとして特定される、発明１９～２１のいずれか一
つに記載の方法。
［発明２６］
前記対象が、Ｍａｙｏ内視鏡サブスコアに基づく臨床応答を、前記治療の１６週目まで
に、好ましくは８週目までに、より好ましくは２週目までに達成するものとして特定され
る、発明１９～２１のいずれか一つに記載の方法。
［発明２７］
前記対象が、炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）スコアにおけるベースラインからの変化
を、前記治療の１６週目までに、好ましくは８週目までに、より好ましくは２週目までに
有するものとして特定される、発明１９～２１のいずれか一つに記載の方法。
［発明２８］
前記対象が、粘膜治癒を、前記治療の１６週目までに、好ましくは８週目までに、より
好ましくは２週目までに有するものとして特定される、発明１９～２１のいずれか一つに
記載の方法。
［発明２９］
前記対象が、Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインからの減少を、前記治療の１６週目
までに、好ましくは８週目までに、より好ましくは２週目までに有するものとして特定さ
れる、発明１９～２１のいずれか一つに記載の方法。
［発明３０］
前記対象が、Ｃ反応性タンパク質、糞便ラクトフェリン及び糞便カルプロテクチンから
なる群から選択される１つ以上のバイオマーカーの正常化を、前記治療の１６週目までに
、好ましくは８週目までに、より好ましくは２週目までに有するものとして特定される、
発明１９～２１のいずれか一つに記載の方法。
［発明３１］
前記対象が、Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインから≧３０％かつ≧３点の減少及び
直腸出血サブスコアにおけるベースラインから≧１点の減少、又は０若しくは１の直腸出
血サブスコアによって決定される臨床応答を、前記治療の１６週目まで、好ましくは８週
目まで、より好ましくは２週目までに示す、発明１９～２１のいずれか一つに記載の方法
。
［発明３２］
前記対象が、前記治療の８週目までに前記抗体による治療に対する応答者ではなく、前
記治療の１６週目までに応答者である、発明１９～２１のいずれか一つに記載の方法。
［発明３３］
中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療を、それを必要とする対象にお
いて行う方法であって、
ａ．前記対象に、第１の医薬組成物中の抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、約６
．０ｍｇ／前記対象の体重１ｋｇ又は投与当たり１３０ｍｇの投与量で、前記治療の０週
目に静脈内投与することと、
ｂ．前記対象に、第２の医薬組成物中の前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、
投与当たり９０ｍｇの投与量で、好ましくは、前記治療の８週目に皮下投与することと、
を含み、
前記抗体が、重鎖可変領域と、軽鎖可変領域と、を含み、前記重鎖可変領域が、配列番
号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列と、配列番号２のＣＤＲＨ２ア
ミノ酸配列と、配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列と、を含み、前記軽鎖可変領域が、
配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列と、配列番号５のＣＤＲ
Ｌ２アミノ酸配列と、配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列と、を含み、その後に、維持
療法が続き、
前記維持療法が、前記対象に、前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、投与当た
り９０ｍｇの投与量で、８週間毎に１回又は１２週間毎に１回、皮下投与することを含み
、前記維持療法が、４４週間提供される、方法。
［発明３４］
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の医薬組成物であって、
ａ．（ｉ）重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体であって、前記重鎖可変領域が、
配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列と、配列番号２のＣＤＲ
Ｈ２アミノ酸配列と、配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列と、を含み、前記軽鎖可変領
域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列と、配列番号５の
ＣＤＲＬ２アミノ酸配列と、配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列と、を含む、抗体、（
ｉｉ）配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可
変領域と、を含む抗体、又は（ｉｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列の重鎖と、配列番号
１１のアミノ酸配列の軽鎖と、を含む抗体と、
ｂ．中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を有する成人男性及び女性におけ
るランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験からのデータを含む、付録Ｉに開示される１
つ以上の薬物製品ラベル要素を含む包装と、を含む、医薬組成物。

Claims (18)

  1. 中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療を必要とする対象における前記治療を行う方法で用いるための医薬組成物であって、
    前記医薬組成物が、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を含み、
    前記抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、を含み、
    前記方法は、導入療法と維持療法とを含み、
    ａ．前記導入療法は、前記抗体を、導入療法の治療の０週目に、体重が３５ｋｇ以上～５５ｋｇ以下の対象に対しては２６０ｍｇの用量で、体重が５５ｋｇ超～８５ｋｇ以下の対象に対しては３９０ｍｇの用量で、又は体重が８５ｋｇ超の対象に対しては５２０ｍｇの用量で、静脈内投与することを含み、及び
    ｂ．前記維持療法の治療の初回投与が導入療法の治療の８週目であり、前記維持療法は、前記抗体を、８週間毎又は１２週間毎に９０ｍｇの用量で皮下投与することを含み、
    前記医薬組成物は、前記対象が、前記維持療法の治療の０週目以降の少なくとも４４週目に継続している内視鏡的治癒を有するものとして特定されるように、使用されるものである、
    前記医薬組成物。
  2. 中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療を必要とする対象における前記治療を行う方法で用いるための医薬組成物であって、
    前記医薬組成物が、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を含み、
    前記抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、を含み、
    前記方法は、導入療法と維持療法とを含み、
    ａ．前記導入療法は、前記抗体を、導入療法の治療の０週目に、体重が３５ｋｇ以上～５５ｋｇ以下の対象に対しては２６０ｍｇの用量で、体重が５５ｋｇ超～８５ｋｇ以下の対象に対しては３９０ｍｇの用量で、又は体重が８５ｋｇ超の対象に対しては５２０ｍｇの用量で、静脈内投与することを含み、及び
    ｂ．前記維持療法の治療の初回投与が導入療法の治療の８週目であり、前記維持療法は、前記抗体を、８週間毎又は１２週間毎に９０ｍｇの用量で皮下投与することを含み、
    前記医薬組成物は、臨床応答が少なくとも４４週間にわたって対象によって維持されるように、使用されるものである、
    前記医薬組成物。
  3. 中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療を必要とする対象における前記治療を行う方法で用いるための医薬組成物であって、
    前記医薬組成物が、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を含み、
    前記抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、を含み、
    前記方法は、導入療法と維持療法とを含み、
    ａ．前記導入療法は、前記抗体を、導入療法の治療の０週目に、体重が３５ｋｇ以上～５５ｋｇ以下の対象に対しては２６０ｍｇの用量で、体重が５５ｋｇ超～８５ｋｇ以下の対象に対しては３９０ｍｇの用量で、又は体重が８５ｋｇ超の対象に対しては５２０ｍｇの用量で、静脈内投与することを含み、及び
    ｂ．前記維持療法の治療の初回投与が導入療法の治療の８週目であり、前記維持療法は、前記抗体を、８週間毎又は１２週間毎に９０ｍｇの用量で皮下投与することを含み、
    前記医薬組成物は、前記対象が、世界定義及び米国定義のうちの少なくとも１つに基づく臨床的寛解を、前記維持療法の治療の０週目に有するものとして特定され、前記臨床的寛解が、前記維持療法の治療の４４週目まで維持されているように、使用されるものである、
    前記医薬組成物。
  4. 前記抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列の重鎖と、配列番号１１のアミノ酸配列の軽鎖と、を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 前記医薬組成物が、静脈投与用又は皮下投与用である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 静脈内投与のための前記医薬組成物が、１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、８．５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、０．４ｍｇ／ｍＬのＬ－メチオニン、及び２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物を、ｐＨ６．０で含む溶液を更に含む、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 皮下投与のための前記医薬組成物が、６．７ｍＭのＬ－ヒスチジン、７．６％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．００４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を、ｐＨ６．０で含む溶液を更に含む、請求項５に記載の医薬組成物。
  8. 前記対象が、抗ＴＮＦ、ベドリズマブ、コルチコステロイド、アザチオプリン（ＡＺＡ）、及び６メルカプトプリン（６ＭＰ）からなる群から選択される少なくとも１つの療法に以前に失敗したか、若しくはこれらに不耐性であったか、又は前記対象が、コルチコステロイド依存性を示した対象である、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 前記医薬組成物は、前記対象が、世界定義及び米国定義のうちの少なくとも１つに基づく臨床的寛解を、前記維持療法の治療の１６週目までに、８週目までに、又は２週目までに有するものとして特定され、前記臨床的寛解が、前記維持療法の治療の０週目以降の少なくとも４４週目に継続しているように、使用されるものである、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 前記医薬組成物は、前記対象が、前記維持療法の治療の０週目以降の少なくとも４４週目に継続している、Ｍａｙｏ内視鏡サブスコアに基づく臨床応答を達成するものとして特定されるように、使用されるものである、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 前記医薬組成物は、前記対象が、前記維持療法の治療の０週目以降の少なくとも４４週目に継続している、炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）スコアにおけるベースラインからの変化を有するものとして特定されるように、使用されるものである、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 前記医薬組成物は、前記対象が、前記維持療法の治療の０週目以降の少なくとも４４週目に継続している粘膜治癒を有するものとして特定されるように、使用されるものである、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 前記医薬組成物は、前記対象が、前記維持療法の治療の０週目以降の少なくとも４４週目に継続している、Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインからの減少を有するものとして特定されるように、使用されるものである、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 前記医薬組成物は、前記対象が、前記維持療法の治療の０週目以降の少なくとも４４週目に継続している、Ｃ反応性タンパク質、糞便ラクトフェリン及び糞便カルプロテクチンからなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーの正常化を有するものとして特定されるように、使用されるものである、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. 前記医薬組成物は、前記対象が、前記維持療法の治療の０週目以降の少なくとも４４週目に継続している、Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインから≧３０％かつ≧３点の減少及び直腸出血サブスコアにおけるベースラインから≧１点の減少、又は０若しくは１の直腸出血サブスコアによって決定される臨床応答を示すように、使用されるものである、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. 前記対象が、前記導入療法の治療の８週目までに前記抗体による前記導入療法の治療に対する応答者ではなく、前記導入療法の治療の１６週目までに前記抗体による治療に対する応答者である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. 前記維持療法の治療が、４４週間提供される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. 前記抗体が、ウステキヌマブである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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