CZ364896A3 - Esters of 4-carbamoyloxy-piperidine-1-carboxylic acid, inhibitors of cholesterol absorption - Google Patents
Esters of 4-carbamoyloxy-piperidine-1-carboxylic acid, inhibitors of cholesterol absorption Download PDFInfo
- Publication number
- CZ364896A3 CZ364896A3 CZ963648A CZ364896A CZ364896A3 CZ 364896 A3 CZ364896 A3 CZ 364896A3 CZ 963648 A CZ963648 A CZ 963648A CZ 364896 A CZ364896 A CZ 364896A CZ 364896 A3 CZ364896 A3 CZ 364896A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- alkylcarbonyl
- hydrogen
- alkoxycarbonyl
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Enzymy chlosterol ester hydrolasa (CEH) a acyl-CoA cholesterol acyltransferasa (ACAT) byly zjištěny v reesterifikaci a absorpci exogenních cholesterolu. Bylo demonstrováno, že odstranění CEH z pankreatické šťávy vede k 80%mu snížení v příjmu cholesterolu do krevního proudu u krys [Hosie, J.Biol.Chem. 262. 260-264 (1987)]. Spojení mezi vysokými hladinami cholesterolu a koronární vaskulární chorobou je dobře dokumentováno; v souladu s tím sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity pro léčení atherosklerózy, dědičné hypercholesterolemie, hyperlipidemie a podobných chorob.
Dosavadní stav techniky
Hosie a spol. J.Biol.Chem. 262. 260-264 (1987) popisují ireverzibilni inhibici cholesterol esteras p-nitrofenyl-N-alkyl-karbamáty a reverzibilní inhibici cholesterol esterasy cholesterol-N-alkyl-karbamáty. V našem vlastním patentu US 5169844 jsou popsány nové karbamylestery 1-[(4-fenoxyfenoxy)karbonyl]-4-piperidinolu, které jsou inhibitory absorpce cholesterolu.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká serie nových sloučenin, které inhibují absorpci cholesterolu a mají obecný vzorec I
kde p je O, 1, 2, 3 nebo 4;
Z j e
-Ar1, -Aj^-Ar, -ArJ-O-Ar ,-Ar-S-Ar,
O
-Ar-‘O-C-Ař , 0 9 — Ar1 C— O-Ar” , ~“Ar1,C~Ar^ , —Ar1—(CHoji^o-Ar* —Ar1-(CH2) I-20- O—Ar“, —Ar'—O—Ar, -Arl-(CR6=CR6)i-3-Ar2 č i -AH-NR7_Ar2 kde R6 je vodík nebo Ci-Cg-alkyl a R7 je vodík, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkylkarbonyl nebo Ci-Cs-alkoxykarbonyl;
a Ar1 a Ar2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující fenyl, naftyl, furanyl, benzofuranyl, dibenzofurany 1, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, benzothieny1, imidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, benzthiazo1y1 isoxazolyl, benzisoxazolyl, indenyl, indolyl, chinolinyl, isochinolniyl, benzotriazolyl, karbazolyl, benzimidazolyl nebo fluorenyl,
Ar1 a Ar2, nezávisle, jsou popřípadě substituovány fluorem, chlorem, bromem, jodem, kyano, nitro, -CO2H, Ci-C20-alkylem, C2-C2o-alkeny1em,
C3-Cβ-cykloalkylem, C1-C2o-alkoxylem,
Ci-C20~alkyl-0-(C1-C 2 o-a1ky1)C1-C2o-alky 1-0-(C1-C2o-alky 1)-0-, trifluormethylem,
Ci-C2o-alkylkarbonylem, C3-Ce-cykloalkyloxy1em, Ci-C2 o-alkylkarbonyloxy,
Ci~C2o-alkoxykarbonylem, mono nebo di-Ci-C2o-alky lami nokarbony 1em, tetrazolylem,
-OH, -(CH2)1-6-OH, -SH, -NH2 nebo -(CH2)1 -&-NR8R9 , kde R8 je C1-C2o-alky1, C1-C2o-alkylkarbony1, Ci-C2o~alkoxykarbonyl a
R9 je vodík nebo Ci-C2o~alkyl nebo R8 a R9 spolu s mezi nimi umístěným atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh vzorce (R‘°)u
-Ν X
kde q je O, 1 nebo 2, r je 1, u je O, 1 nebo 2, R10 je Ci-Ce-alkyl a
X je -0-, -S-, -NR11-, kde R11 je H, Ci-C2o~alkyl nebo benzyl nebo -CR12R13- kde R13 je H, OH,
Ci-C2o-alky1, Ci-C2o-alkoxy,
Ci-C2o~alkylkarbonyloxy, Ar1 nebo -(CH2)1 - 1o-Ar1, R13 je H, Ci-C2o-alkyl nebo R12 a R13 spolu s mezi nimi umístěným uhlíkem tvoří 3 až 8členný karbocyklický kruh;
A je mustková skupina vybraná z nasyceného, přímého nebo rozvětveného uhlovodíkového řetězce o 1 až 20 atomech uhlíku a který může mít 1 až 6 míst olefinického a/nebo acety1enického nenasycení;
skupina vzorce
-(CH2)m-W-(CH2)nkde man jsou 1 až 19, m+n je 2 až 20 a W je skupina vybraná z -0-, -S- nebo -NR14-, kde R14 je vodík, Ci-C20-alkyl, C1-C2o-alkylkarbonv1,
C1-C2o-alkoxykarbony1 nebo benzyl;
skupina vzorce
kde bac jsou 1 až 20, b+c je 1 až 20 a Y je vybrán ze skupiny, zahrnující \cH2)£8 // W 1^1 . -7° N
-O I Oř ~Cy~
kde Ri5 je H, Ci-Ce-alkyl, Ci-C2o-alkylkarbonyl, C1-C2o-alkoxykarbonyl nebo benzyl; nebo
A společně s R1 a mezi nimi umístěným dusíkem tvoří heterocyk1 ickou skupinu vzorce r16
R17 kde s je 0, 1, 2, 3 nebo 4, t je 0 až 15 a R16 a R17 jsou, nezávisle, vodík, Ci-Ce-alkyl, Ci-Cs-alkoxy, Ci-Ce-alkylkarbony1, hydroxy, kyano,
Ci-Ce-alkylkarbonyloxy, nebo -(CH2)o-6-NR18R19, kde R18 je Ci-Ce-alkyl, C1-Cs-alkoxykarbony1, nebo Ci-Cs-alkylkarbonyl a R19 je vodík nebo Ci-Ce-alkyl;
R1 je H, Ci-Cg-alkyl, fenyl-(CH2)1-6- kde fenyl je popřípadě substituovaný Ci-Cé-alkylskupinou, nebo je spojen s A za vzniku heterocyklického kruhu jak je popsán výše;
R2 a R3 jsou nezávisle Ci-Ce-alkyl, Ci-Cs-alkoxy, Ci-Ce-alkylkarbonyl , hydroxy, kyano,
Ci-Cs-alkylkarbony loxy nebo -(CH2)o-6-NR18R19, kde R18 je Ci-Cs-alkyl, Ci-Cs-alkoxykarbonyl nebo Ci-Cs-alkylkarbonyl a R19 je vodík nebo Ci-Ce-alkyl;
R4 a R5 jsou nezávisle vodík, C3-C2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl,
C3-C1o-cykloalky1, — (—CH2)1 - 20—(C3-1ocykloalkyl), — (CH2)i-2O-(CH2)1 - 1oAr1, nebo -(—CH2)1 - 20NR2°R21, kde R20 je Ci-C20-alkyl, C2-C20-alkenyl,
C1-C2o-alkylkarbonyl, Ci-C20-alkoxykarbonyl nebo benzyl a R21 je vodík nebo Ci-C2o-alkyl, kde Ar1 má výše definovaný význam, nebo
R4 a R5 spolu s mezi nimi umístěným dusíkem tvoří heterocyklickou skupinu vzorce x
kde r, q, u, R10 a X mají výše definovaný význam nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
V předchozí skupině sloučenin jsou preferované významy pro Z:
-A^-Ar2, -A^-O-Ar.-Ar^S-Ar, -Ai^-O-C-Ar,
-aH-C-O-Ai2, -A^T-C-Ar, -Ar1-(CH2)i^Ď'Ar,
-Af-O^O-Ai2 -Ar^O-íCH^fiiT
-ΑΛ-f cr6=cr6—n.3Ar kde R6 je H nebo Ci-Cs-alkyl, nebo -Ar1-NR7-Ar2, kde R7 je vodík, Ci-Ce-alkyl, Ci-Cs-alkylkarbonyl nebo Ci-Ce-alkoxykarbony1 a Ar1 a Ar2 jsou vybrány ze skupiny, zahrnující fenyl, naftyl, furanyl, benzofurany1, dihenzofurany 1, pyridinyl, thienyl, henzothieny1, imidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, benzthiazolyl, isoxazolyl, benzisoxazolyl, indenyl, indolyl, chinolinyl, isochinolinyl, karbazolyl, benzimidazo lyl nebo fluorenyl;
Ar1 a Ar2, nezávisle, jsou popřípadě substituovány fluorem, chlorem, bromem, jodem, kyano, nitro,
-CO2H, Ci-Cs-alkylem. C1-Ce-alkeny1em, trifluormethy1em, C3-C8-cykloalkylem, Ci-C2o-cykloalkyloxy,
Ci-C8-alkylkarbony 1em, Ci-C8-alkylkarbonyloxy,
-NH2, -(CH2)1-6-NR8R9, kde R8 je Ci-Ce-alkyl, Ci-Cs-alkylkarbonyl nebo Ci-C8-alkoxvkarbony1 a
R9 je vodík nebo C1-C2o~alky1.
Preferované významy pro mustkovou skupinu A v generickém popisu sloučenin podle tohoto vynálezu jsou vybrány z:
nasyceného, přímého nebo rozvětveného uhlovodíkového řetězce o 1 až 20 atomech uhlíku a který může mít 1 až 6 míst olefinického a/nebo acetylenického nenasycení;
skupina vzorce
-(CH2)m-W-(CH2)n8 kde man jsou 1 až 19, m+n je 2 až 20 a W je skupina vybraná z -0-, -S- nebo -NR14, kde R14 je vodík, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkylkarbonyl,
Ci-Ce-alkoxykarbonyl nebo benzyl;
skupina vzorce —(CH2)A- y-4-(CH2)c·?—
L o-i L Jokde bac jsou 1 až 20, b+c je 1 až 20 a Y je vybrán ze skupiny, zahrnující
nebo nebo A spolu s R1 a mezi nimi umístěným dusíkem tvoří heterocyklickou skupinu vzorce nGa<ch’,,_ kde s je 0, 1, 2 nebo 3 a t je 0 až 15.
Navíc, preferované hodnoty pro R4 a R5 jsou, nezávisle, vodík, C3-C2o-alky1, C2-Cs-alkeny1, C3-C8-cykloalkyl,
-(CH2)1 - 1 o —(C3 —C1o-cykloalky1), -(CH2)1 - 1 oAr1,
-(CH2)1 - 10-NR20R21, kde R20 je Ci-Ce-alkyl, C2-Ce-alkeny1,
Ci-Ce-alkylkarbony1, Ci-Cs-alkoxykarbony1 nebo benzyl a R21 je vodík nebo Ci-Ce-alkyl nebo R4 a R5 spolu s mezi nimi umístěným dusíkem tvoří heterocykiickou skupinu vzorce
kde q je 0, 1 nebo 2, r je 1 nebo 2, u je 0,1 nebo 2, R10 je Ci-Ce-alkyl a X je -0-, -S-, -NR11-, kde R11 je vodík, Ci-Cs-alkyl nebo benzyl nebo X je CR12R13, kde R12 je vodík, hydroxy, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy a R13 je vodík nebo Ci-Ce-alkyl, nebo R12 a R13 spolu s mezi nimi umístěným uhlíkem tvoří 3 až 8členný karbocyklický kruh.
Více preferovány ze sloučenin vzorce I jsou ty, kde Z je -Ar^O-Ar2, R1 je H, Ci-Ce-alkyl, nebo f eny 1-(CHz) i - 6-; A je Ci-C2o-alkylenová skupina, R2 a R3 jsou H, p je 2 a R4 je C3-C2o-alky1, C2-C2o-alkeny1, C3-C1o-cykloalkyl,
-(CH2)1 - 1o~Ar1, kde Ar1 je fenyl a R5 je H nebo R4 a R5 společně s mezi nimi umístěným dusíkem tvoří heterocykiickou skupinu vzorce /—
X kde r a q jsou 1 a X je CH2 nebo CR12R13 a R13 spolu s mezi nimi umístěným uhlíkem tvoří 3-8členný kruh.
Nejvíce jsou preferovány sloučeniny vzorce I, kde Z je
4-fenoxyfeny1, R1 je H, A je hexyl, ρ je 2, R2 a R3 jsou H, R4 je hexyl, decyl, cyklohexyl nebo fenylbutyl a R5 je H nebo R4 a R5 spolu s mezi nimi umístěným dusíkem toří piperidin nebo 8-azaspiro[5.4]dekan.
Ve výše uvedeném popise nových sloučenin podle vynálezu výtaz alkyl použitý samotný nebo ve spojení se spojovací skupinou nebo funkční skupinou jako je karbonyl, karbonyloxy nebo amino, zahrnuje rozvětvené i přímé uhlovodíky, mající specifikovaný počet atomů uhlíku; a výraz alkenyl zahrnuje alkeny s rozvětveným a přímým řetězcem, mající 1 až 3 dvojné vazby. Výraz alkoxy jak je zde použit samotný nebo ve spojení se spojovací skupinou nebo funkční skupinou jako je karbonyl nebo karbamoyl, označuje alkyl-O- skupinu, kde alkyl má výše definovaný význam. Výraz cykloalkoxy označuje -O-cykloalkylskupinu, kde cykloalkylová část skupiny má specifikovaný počet uhlíkových atomů. Počet a poloha substituentů Ar1 a Ar2 skupiny jsou dány velikostí substituentu a dostupností, bud komerčně nebo přípravou podle standardní literatury a odborník v oboru organické syntézy snadno pochopí taková omezení. Obecně budou dovoleny 1 až 3 substituenty s výjimkou fluoru nebo chloru, kdy může být přítomno až 5 fluorů nebo chlorů, jestliže ve výchozím materiálu je Z pentafluorfenol. Výraz farmaceuticky přijatelné sole zahrnuje adiční sole s kyselinami, které mohou být vytvořeny z bázických sloučenin podle vynálezu a farmaceuticky přijatelných anorganických nebo organických kyselin jako je kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, fumarová, jantarová, citrónová, vinná, methansulfonová a podobně; bázické sole vytvořené z kyselých sloučenin podle vynálezu a farmaceuticky přijatelného kovového kationtu jako je sodík, draslík, hořčík nebo vápník, amonná sůl nebo aminová sůl jako je triethylaminová sůl nebo kvarterní sole vytvořené z bázických sloučenin podle vynálezu a farmaceuticky přijatelných alkyl nebo aralkylhalogenidů jako je methylbromid nebo benzylbromid. Sloučeniny podle vynálezu mohou být získány ve formě solvátu nebo hydrátu. Název sloučeniny jako takové zahrnuje i tyto jednoduché solváty a hydráty.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být běžně připraveny syntézními reakcemi uvedenými ve schématu 1. Pro účel ilustrace je uvedena syntéza sloučenin v následujících specifických příkladech. Jiné sloučeniny, mající různě vybrané proměnné Z, R1 , A, R2, R3, p, R4 a R5 mohou být připraveny vhodným nahrazením meziproduktu nebo činidla bud komerčně dostupného nebo syntetizovaného podle standardních literárních postupů. Další jiné metody přípravy sloučenin vzorce I budou zřejmé pro odborníky v oboru.
Schéma I
Následující specifické příklady ilustrační účely a nejsou míněny jako způsobem tento popis.
jsou uvedeny pro omezující jakýmkol
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (4-Nitrofeny1)ester-(4-fenoxy-feny1)ester kyseliny uhličité
Roztok 4-fenoxyfenolu (50 g, 0,27 mol) a pyridinu (22 ml, 0,27 mol) v 500 ml methylenchloridu se přidá po kapkách pod dusíkem během 1,5 hodiny k roztoku 4-nitrofenylchlorformiátu (54 g, 0,27 mol) při teplotě místnosti. Po přidání se reakce míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje dvakrát IN HCl, několikrát nasyceným Na2CO3, suší se (MgSOí) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se 94,86 g světležluté krystalické pevné látky, Rekrystalizaci z methylenchloridu-diisopropyletheru se získá 69,13 g (73 %) titulní sloučeniny jako světle žlutohnědé krystalické pevné látky, t.t. 113 až 115 °C.
Elementární analýza pro C19H13NOG vypočteno 64,96 % C, 3,73 % H, 3,99 % N nalezeno 64,63 % C, 3,89 % H, 3,93 % N.
Příklad 2
4-Fenoxy-fenylester kyseliny (6-hydroxy-hexy1)karbaminové
Roztok karbonátu připraveného v příkladu 1 (10,0 g, 28,4 mmol) v 75 ml methylenchloridu se pod dusíkem přikape k roztoku 6-amino-1-hexanolu (3,34 g, 28,4 mmol) a triethylaminu (19,8 ml, 142 mmol) ve 100 ml methylenchloridu při teplotě ledové lázně. Reakční směs se míchá při teplotě ledové lázně přibližně osm hodin a při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se extrahuje jednou IN HCl, několikrát nasyceným Na2CC>3, suší se (MgSCU) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tllaku a získá se 8,1 g pevné látky. Rekrystalizací pevné látky z diisopropy1 etheru se získá 6,55 g (70 %) titulní sloučeniny jako bílé krystalické pevné látky, t.t. 72 až 75 °C. Elementární analýza pro C19H23NO4 vypočteno 69,28 % C, 7,04 % H, 4,25 % N nalezeno 69,20 % C, 7,12 % H, 4,14 % N.
Příklad 3
4-Fenoxy-feny1 ester kyseliny
6-(4-nitro-f enoxykarbony1oxy)-hexylkarbaminové
Roztok alkoholu připraveného v předcházejícím stupni (5,67 g, 17,2 mmol) a pyridinu (1,39 ml, 17,2 mmol) v 75 ml methylenchloridu se pod dusíkem přikape k roztoku
4-nitrofenylchlorformiátu (3,47 g, 17,2 mmol) v 50 ml methylenchloridu na ledové lázni. Po přidávání se chladící lázeň odstraní a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se jednou extrahuje IN HCl, několikrát nasyceným NazCCb, suší se (MgSOz,) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 10,01 g světležluté krystalické pevné látky. Rekrystalizací pevné látky jednou z methy1enchloridu-diisopropy1 etheru a dvakrát z methylenchloridu se získá 5,17 g (61 %) titulní sloučeniy jako špinavě bílé krystalické pevné látky, t.t. 102 až 104 °C. Elementární analýza pro C26H26N2O8 vypočteno 63,15 % C, 5,30 % H, 5,67 % N nalezeno 62,80 % C, 5,22 % H, 5,91 % N.
Příklad 4
6-[(4-Fenoxy-feny1)-oxykarbonylamino]-hexylester kyseliny 4-hydroxy-piperidin-1-karboxy1ové
Roztok 4-hydroxypiperidinu (2,21 g, 21,8 mmol) a triethylaminu (17,5 ml, 91 mmol) ve 100 ml methylenchloridu se pod dusíkem přikape k roztoku karbonátu připraveného v příkladu 3 (9,0 g, 18,2 mmol) ve 100 ml methylenchloridu při teplotě místnosti. Po přidání se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se jednou extrahuje IN HCI, několikrát nasyceným Na2CO3, suší se (MgSO«) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, získá se 13,16 g žlutého oleje. Čištěním oleje na silikagelu (230-400 mesh) za použití hexanu-ethy1acetátu jako eluentu se získá 5,87 g (71 %) titulní sloučeniny jako voskovité bílé pevné látky, t.t. 48 až 55 °C.
Elementární analýza pro C25H32N2O6 vypočteno 65,77 % C, 7,06 % H, 6,13 % N nalezeno 65,41 % C. 7,14 % H, 5,98 % N.
Příklad 5
6-[(4-Fenoxy-feny1)-oxykarbonylamino]-hexylester kyseliny 4-(4-ni tro-f enoxykarbonyloxy)-piperidin-1-karboxy1ové
Roztok alkoholu připravený v příkladu 4 (5,87 g, 12,9 mmol) a pyridinu (1,0 ml, 12,9 mmol) v 50 ml methylenchloridu se pod dusíkem přikape k roztoku 4-nitrofenylchlorformiátu (2,60 g, 12,9 mmol) v 50 ml methylenchloridu při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 48 hodin. Přidá se dalších 2,6 g (1,9 mmol) 4-nitrofenylchlorformiátu a směs se refluxuje přibližně 24 hodin. Reakční směs se jednou extrahuje IN HCI, několikrát nasyceným Na2CO3, suší se (MgSCU) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, získá se 6,82 g žlutého oleje. Čištěním oleje na silikagelu (230-400 mesh) za použití směsí ethylacetát-methylenchlorid jako eluentu a pak rekrystalizací izolovaného materiálu z diisopropyletheru se získá titulní sloučenina jako krystalická pevná látka, t.t. 93 až 94 °C. Elementární analýza pro C32H35N3O10 vypočteno 61,83 % C, 5,68 % H, 6,76 % N nalezeno 62,08 % C, 5,60 % H, 6,76 % N.
Příklad 6
6-[(4-Fenoxy-fenyl)-oxykarbony lamíno]-hexylester kyseliny 4-(hexylkarbamoy1oxy)-piperidin-1-karboxy1ové
Roztok hexylaminu (510 μΐ , 3,86 mmol) a triethylaminu (2,24 ml, 16,1 mmol) ve 30 ml methylenchloridu se pod dusíkem přikape k roztoku karbonátu připraveného v příkladu 5 (2,0g,
3,22 mmol) ve 30 ml methylenchloridu při teplotě ledové lázně. Po přidání se chladící lázeň odstraní a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se dalších 213 μΐ (1,61 mmol) hexylaminu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Reakční směs se jednou extrahuje IN HCl, několikrát nasyceným Na2CO3, suší se (MgSO/i) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, získá se 1,79 g červené pevné látky. Rekrystalizací pevné látky z diisopropyletheru se získá 1,32 g (0 %) titulní sloučeniny jako bílé krystalické pevné látky, t.t. 84 až 86 °C.
Elementární analýza pro C32H35N3O10 vypočteno 65,84 % C, 7,77 % H, 7,20 % N nalezeno 65.93 % C, 7,64 % H, 7,14 % N.
Příklad 7 — {6—[(4-Fenoxy-f enyl)-oxykarbonylamino]-hexyloxykarbonyl}piperidin-4-yl-ester kyseliny 8-aza-spiro[4.5]dekan-8karboxylové
Roztok hydrochloridu 8-aza-spiro[4.5]děkanu (791 mg, 4,50 mmol) a triethylaminu (2,24 ml, 16,1 mmol) ve 20 ml bezvodého dimethylformamidu se pod dusíkem přikape k roztoku karbonátu připraveného v příkladu 5 (2,00 g, 3,22 mmol) ve 25 ml bezvodého dimethylformamidu. Po přídavku se reakční směs míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zředí ethylacetátem, jednou extrahuje IN HCI, několikrát nasyceným NažCCb a pak vodou, suší se (MgSCh) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 1,65 g oleje. Čištěním oleje na silikagelu (230 až 400 mesh) za použití 20% ethylacetátu-methy1enchloridu jako eluentu se získá 1,01 g (52 %) titulní sloučeniny jako svět 1ežlutého oleje, MS [M+H]+ 622. Elementární analýza pro C35H47N3O7 vypočteno 67,61 % C, 7,62 % H, 6,76 % N nalezeno 66,02 % C, 7,44 % H, 6,48 % N.
Příklad 8
6—[(4—Fenoxy-fenyl)-oxykarbonylamino]-hexylester kyseliny 4-(decylkarbamoyloxy)-piperidin-l-karboxylové
Roztok decylaminu (772 mg, 3,86 mmol) a triethylaminu (2,24 ml, 16,1 mmol) ve 30 ml methylenchloridu se přikape pod dusíkem k roztoku karbonátu připraveného v příkladu 5 (2,0 g,
3,22 mmol) ve 30 ml methylenchloridu při teplotě ledové lázně. Po přídavku se chladící lázeň odstraní a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 48 hodin. Reakční směs se jednou extrahuje IN HCI, několikrát nasyceným Na2CO3, suší (MgSCh) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku; získá se 1,90 g krystalické pevné látky. Čištěním pevné látky na silikagelu (230-400 mesh) za použití 10%-20% ethylacetátu-methylenchloridu jako eluentu a rekrystalizací z diisopropyletheru-methy1enchloridu poskytne izolovaný materiál
672 mg (33 %) titulní sloučeniny jako bílé krystalické pevné látky, t.t. 87 až 91 °C.
Elementární analýza pro C36H52N3O7 vypočteno 67,58 % C, 8,35 % H, 6,57 % N nalezeno 67,30 % C, 8,30 % H, 6,39 % N.
Příklad 9
6-[(4-Fenoxy-f enyl)-oxykarbonylamí no]-hexylester kyseliny 4-(cyklohexylkarbamoyloxy)-piperidin-1-karboxylové
Roztok cyklohexylaminu (442 mg, 3,86 mmol) a triethylaminu (2,24 ml, 16,1 mmol) ve 30 tni methylenchloridu se přikape pod dusíkem k roztoku karbonátu připraveného v příkladu 5 (2,0 g, 3,22 mmol) ve 30 ml methylenchloridu při teplotě ledové lázně. Po přídavku se chladící lázeň odstraní a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 48 hodin. Reakční směs se jednou extrahuje IN HC1, několikrát nasyceným Na2CO3, suší (MgSOí) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku; získá se 1,92 g voskovité žluté pevné látky. Čištěním této pevné látky na silikagelu (230-400 mesh) za použití 20% ethylacetátu-methylenchloridu jako elučního činidla se získá 884 mg (47 %) titulní sloučeniny jako bíé krystalické pevné látky, t.t. 138 až 142 °C.
Elementární analýza pro C32H43N3O7 vypočteno 66,07 % C, 7,45 % H, 7,22 % N nalezeno 65,90 % C, 7,58 % H, 6,99 % N.
Příklad 10
6-[(4-Fenoxy-feny1)-oxykarbonylamino]-hexylester kyseliny 4-(4-fenyl-butyl-karbamoyloxy)-piperidin-1-karboxylové
Roztok 4-fenylbutylaminu (610 μΐ , 3,86 mmol) a triethylaminu (2,24 ml, 16,1 mmol) ve 30 ml methylenchloridu se přikape pod dusíkem k roztoku karbonátu připraveného v příkladu 5 (2,0 g, 3,22 mmol) ve 30 ml methylenchloridu při teplotě ledové lázně. Po přídavku se chladící lázeň odstraní a reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Po přidání dalších 204 μΐ (1,29 mmol) 4-fenylbutylaminu a 180 μΐ (1,29 mmol) triethylaminu se reakční směs míchá při teplotě místnosti přibližně 7 hodin. Reakční směs se jednou extrahuje IN HC1, několikrát nasyceným Na2CO3, suší (MgSO/ί) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku; získá se 2,02 g krystalické pevné látky. Čištěním této pevné látky na silikagelu (230-400 mesh) za použití 5% až 20% ethylacetátu-methylenchloridu jako eluentu se získá 1,43 g (70 %) titulní sloučeniny jako bílé krystalické pevné látky, t.t.
až 86 °C.
Elementární analýza pro C36H45N3O7 vypočteno 68,44 % C, 7,18 % H, 6,65 % N nalezeno 68,53 % C, 7,19 % H, 6,65 % N.
Příklad 11
6-[(4-Fenoxy-fenyl)-oxykarbonylamino]-hexylester kyseliny 4-(piperidin-l-karbonyloxy)-piperidin-1-karboxylové
Roztok piperidinu (382 μΐ, 3,86 mmol) a triethylaminu (2,24 ml, 16,1 mmol) ve 30 ml methylenchloridu se přikape pod dusíkem k roztoku karbonátu připraveného v příkladu 5 (2,0 g,
3,22 mmol) ve 30 ml methylenchloridu při teplotě ledové lázně. Po přídavku se chladící lázeň odstraní a reakční směs míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se jednou extrahuje IN HC1, několikrát nasyceným NažCCb, suší (MgSO«) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku; získá se 1,85 g oleje.
Čištěním oleje na silikagelu (230-400 mesh) za použití 5%-20% ethy1acetátu-methy1enchloridu jako eluentu se získá 1,23 g (68 %) titulní sloučeniny jako bílé krystalické pevné látky, t.t. 56 až 61 °C.
Elementární analýza pro C31H41N3O7 vypočteno 65,59 % C, 7,28 % H, 7,40 % N nalezeno 5,57 % C, 7,28 % H, 7,35 % N.
Farmako1og i e
Studie in vitro a in vivo jsou uvedena dále a biologické výsledky jsou shrnuty v tabulce I.
In vitro studie: Schopnost sloučenin podle předloženého vynálezu inhibovat tvorbu cholesterylesterů a tím interferovat s a bránit asimilaci cholesterolu do lymfatického systému a konečně krevního proudu byla stanovena inkubací sloučenin při 37 °C se směsí cholesterolu a kyseliny olejové za přítomnosti pufrované cholesterol esterasy [(EC 3.1.1.13) Sigma Company, St.Louis, MO., USA, č. C-1892, z hovězí slinivky] a měřením množství vytvořeného esteru postupem podle Fielda J z Lipid Research, 25, 389 ( 1984) .
In vivo studie: Studie in vivo cho1 estero1ové absorpce byly provedeny na normálních krysách při orálním podání testované sloučeniny v propylenglykolu a olivovém oleji s nás 1edujícímpodáním [414-C]cho1 esterolu v propylenglykolu a olivovém oleji, jinak se postupovalo podle postupu Cayena a spol., J.Lipid Res. 20. 162 (1979). Sérová radioaktivita byla měřena šest hodin po podání. Výsledky této studie jsou uvedeny v tabulce I jako procentní snížení vůči kontrole.
Tabulka I výsledky in vitro výsledky in vivo
ICso(pM) vliv absorpce 14C-Chol-6h-norm.krysa
| Příklad | CEH | % snížení (mg/kg) |
| 6 | 1 , 1 | 49 % (3) |
| 7 | 0,2(IC25) | 50 % (10) |
| 8 | 3 | 43 % (10) |
| 9 | 0,3(IC25) | 46 % (10) |
| 10 | 0,3(IC25) | 61 % (10) |
| 11 | 5,9 | 81 % (10) |
Reprezentativní sloučeniny podle předloženého vynálezu tak redukují absorpci cholesterolu do krve a mohou tak být použity při léčení atherosklerozy, dědičné hypercho1 estero1emie, hyper 1ipidemie a podobných chorob, kde je žádoucí redukce cholesterolu. Potřebné dávky pro terapeutické použití antihypercholesterolemických činidel podle předloženého vynálezu se budou měnit podle jednotlivé zvolené sloučeniny jakož i podle stáří pacienta a obtžnosti a charakteru léčené choroby. Terapie by měla začínat nižšími dávkami, dávky by pak měly být zvyšovány, je-li to žádoucí, do dosažení požadovaného účinku. Obecně je nejvíce žádoucí podávat sloučeniny podle předloženého vynálezu v koncentraci, která obecně bude poskytovat efektivní výsledky aniž by vyvolávala jakékoliv škodlivé nebo nepříjemné vedlejší účinky. Vzhledem k in vivo pocenci reprezentativních anticholesterolemických činidel podle předloženého vynálezu jak jsou uvedeny v tabulce, bude počáteční dávka od asi 0,5 mg do 6 mg/kg s navrženou maximální dávkou asi 100 mg/kg.
Preferovaný dávkový rozsah bude od asi 1 do 50 mg/kg.
Farmaceutická kompozice
Sloučeniny vzorce I mohou být formulovány do dávkových forem jako jsou tablety, kapsle a podobně. Sloučeniny mohou být podávány samotné nebo v kombinaci s běžnými nosiči jako je uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktoza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylceluloza, sodná karboxymethy1celuloza, nízkotající vosk, kakaové máslo a podobně. Mohou být také použita ředidla, ochucovací činidla, solubi1izátory, lubrikanty, suspendační činidla, pojivá, dezintegrační činidla a podobně. Sloučeniny mohou být enkapsulovány s nebo bez jiných nosičů. Ve všech případech bude podíl účinných složek v uvedených jak pevných tak kapalných kompozicích dostačující alespoň pro to, aby jim byla udělena požadovaná aktivita při orálním podání. Sloučeniny mohou být také injektovány parenterálně a v takovém případě se používají ve formě sterilního roztoku, obsahujícího další látky rozpuštěné v roztoku, například dostatečném množství salinického roztoku nebo glukózy pro to, aby byl roztok i sotoni cký.
Claims (11)
1. Sloučenina obecného vzorce I kde p je 0, 1, 2, 3 nebo 4;
Z j e
O
-Ar1, -Ar-Ar, -Αγ’-Ο-Αγ,-Ar-S-Ar , -Ar-O-C- Ar , O O — A?-C—O-Ar , — Ap-C-Ar ,-Ar^CH^Q-Ar,
-^‘-(CHjli.jtrQ-Ar, -Ar1-O-(CH2)i.2(j-Ar, -Arl-(CR6=CR6)i_3-Ar2č i -Ar!-NR7-Ar2 kde R6 je vodík nebo Ci-Ce-alkyl a R7 je vodík, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkylkarbonyl nebo Ci-Ce-alkoxykarbonyl;
a Ar1 a Ar2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující fenyl, naftyl, furanyl, benzofuranyl, dibenzofuranyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, benzothienyl, imidazolyl oxazolyl, benzoxazoly 1 , thiazolyl, benzthiazolyl, isoxazolyl, benzisoxazolyl, indenyl, indolyl, chinolinyl, isochino1iny1, benzotriazolyl, karbazolyl, benzimidazolyl nebo fluorenyl,
Ar1 a Ar2, nezávisle, jsou popřípadě substituovány fluorem, chlorem, bromem, jodem, kyano, nitro, -CO2H, Ci-C2o_alkylem, C2-Czo-alkenylem,
C3-C8-cykloalky1em, C1-C2o-alkoxy1em, Ci-C20~alkyl-O-(Ci-C2o-alkyl)-,
C1-C20-alkyl-O-(Ci-C2O-alkyl)-0-, trifluormethylem,
C1-C2 o-alkylkarbonylem, C3-Cs-cykloalkyloxylem,
C1-C2o-alky laikylkarbonyloxy, Ci-C20-alkoxykarbonylem, mono nebo di-Ci-C2o-alkylaminokarbonylem, tetrazolylem,
-OH, -(CH2)1-6-OH, -SH, -NH2 nebo -(CH2)1 -&-NR8R9, kde R8 je C1-C2o-alky1, Ci-C20-alkylkarbonyl, Ci-C20-alkoxykarbonyl a
R9 je vodík nebo Ci-C20-alkyl nebo R8 a R9 spolu s mezi nimi umístěným atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh vzorce (R10)u
N X “K)o kde q je 0, 1 nebo 2, r je 1, u je 0, 1 nebo 2, R10 je Ci-Ce-alkyl a
X je -0-, -S-, -NR11-, kde R11 je H, Ci-C20-alkyl nebo benzyl nebo -CR12R13- kde R13 je H, OH,
Ci-C20-alkyl, C1-C2o-alkoxy, Ci-C20-alkylkarbonyloxy, Ar1 nebo -(CH2)1 - 1o-Ar1, R13 je H, Ci-C2O-alkyl nebo R12 a R13 spolu s mezi nimi umístěným uhlíkem tvoří 3 až 8členný karbocyklický kruh;
A je můstková skupina vybraná z nasyceného, přímého nebo rozvětveného uhlovodíkového řetězce o 1 až 20 atomech uhlíku a který muže mít 1 až 6 míst olefinického a/nebo acetylenického nenasycení;
skupina vzorce
-(CH2)m-W-(CH2)ny kde man jsou 1 až 19, m+n je 2 až 20 a W je skupina vybraná z -0-, -S- nebo -NR14-, kde R14 je vodík, Ci-C2o-alkyl, C1-C2o~alkylkarbonyl, Ci-C2o-alkoxykarbonyl nebo benzyl;
skupina vzorce —^(CH2)by—Y—f-(CH2)c·]— Jo-i lo-l kde bac jsou 1 až 20. b+c je 1 až 20 a Y je vybrán ze skupiny, zahrnující nebo kde R15 je H. Ci-Ce-alkyl, Ci-C2o-alkylkarbonyl, C1-C2o-alkoxykarbonyl nebo benzyl; nebo
A společně s R1 a mezi nimi umístěným dusíkem tvoří heterocyklickou skupinu vzorce
R16 /'ί — N -7-(CH2)t— , \|^)s R17 kde s je 0, 1, 2, 3 nebo 4, t je 0 až 15 a R16 a R17 jsou, nezávisle, vodík, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, Ci-Cs-alkylkarbony1, hydroxy, kyano,
Ci-Ce-alkylkarbonyloxy, nebo -(CH2)0-6-NR38R39, kde R38 je Ci-Ce-alkyl, C1-Ce-alkoxykarbony1, nebo Ci-Cs-alkylkarbony1 a R39 je vodík nebo Ci-Ce-alkyl;
R1 je H, Ci-Ce-alkyl, feny1-(CH2)i - 6- kde fenyl je popřípadě substituovaný Ci-Ce-alkylskupinou, nebo je spojen s A za vzniku heterocyklického kruhu jak je popsán výše;
R2 a R3 jsou nezávisle Ci-Cs-alkyl, Ci-Cs-alkoxy, Ci-Cs-alkylkarbonyl, hydroxy, kyano,
Ci-Ce-alkylkarbonyloxy nebo -(CH2)o-6-NR18R19, kde R18 je Ci-Ce-alkyl, Ci-Cs-alkoxykarbonyl nebo Ci-Ce-alkylkarbonyl a R19 je vodík nebo Ci-Ce-alkyl;
R4 a R5 jsou nezávisle vodík. C3-C2o-alky1, C2-C2o-alkeny1, C3-C1o-cykloalky1, — (CH2)1-2o-(C3- 1 ocykloalkyl), -(-CH2)1 -2o-Ar1 nebo—(—CH2)i-2oNR2oR21. kde R20 je C1-C2o-a1ky1, C2-C2o-a1keny1, Ci-C20-alkylkarbonyl, C1-C2o-alkoxykarbony1 nebo benzyl; a R21 je vodík nebo C1-C2o-alkyl, kde Ar1 má výše definovaný význam, nebo
R4 a R5 spolu s mezi nimi umístěným dusíkem tvoří heterocyklickou skupinu vzorce
A1' kde r, q, u, R10 a X mají výše definovaný význam nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde p je 1,2 nebo 3;
Z j e
O
-Ar , -Ar -Ar, -Ar!-O-Ar -aH-S—Ar2, -AH-O-C-Ar,
0 O , ii II _Ar -C-O-Ar. -AH-C-Ar, -Ar^O^-Ar,
-Ar!-(CH2)~O-Ar, -Ar1-0-(0¾)^ Ar,
-Ar*— CRÓ=CRÓ—j.3Ar kde R6 je H nebo Ci-Ce-alkyl, nebo -Ar1-NR7-Ar2, kde R7 je vodík, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkylkarbonyl nebo Ci-Ce-alkoxykarbonyl a Ar1 a Ar2 jsou vybrány ze skupiny, zahrnující fenyl, naftyl, furanyl, benzofuranyl, dibenzofuranyl, pyridinyl, thienyl, benzothienyl, imidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, benzthiazolyl, isoxazolyl, benzisoxazolyl, indenyl, indolyl, chinolinyl, isochinolinyl, karbazolyl, benzimidazoly1 nebo fluorenyl;
Ar1 a Ar2, nezávisle, mohou být popřípadě substituovány fluorem, chlorem, bromem, jodem, kyano, nitro,
-CO2H, Ci-Cs-alkylem, Ci-Ce-alkenylem, trifluormethylem, C3-C8~cykloalkylem, C1-C8-alky 1 karbony 1em, Ci-Ce-alkoxykarbonylem, Ci-C8-alkylkarbonyloxy,
-NH2 nebo -(CH2)1-6-NR8R9, kde R8 je Ci-Ce-alkyl, Ci-Cs-alkylkarbony1 nebo Ci-Ce-alkoxykarbonyl a
R9 je vodík nebo Ci-Ce-alkyl,
A j e vybrán z i
nasyceného, přímého nebo rozvětveného uhlovodíkového řetězce o 1 až 20 atomech uhlíku, který může mít 1 až 6 míst olefinického a/nebo acetylenického nenasycení;
skupiny vzorce
-(CH2)m-W-(CH2)nkde man jsou 1 až 19, m+n je 2 až 20 a W je skupina vybraná z -0-, -S- nebo -NR14, kde R14 je vodík, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkylkarbonyl, Ci-Ce-alkoxykarbonyl nebo benzyl;
skupiny vzorce (CH2)b· v
kde bac jsou 1 až 20, b+c je 1 až 20 a Y je vybrán ze skupiny, zahrnující
-rO nebo _o_ v
nebo A spolu s R1 a mezi nimi umístěným dusíkem tvoří heterocyklickou skupinu vzorce kde s je 0, 1, 2 nebo 3 a t je O až 15,
R1 je H, Ci-Ce-alkyl, feny1-(CH2)1 -6- kde fenyl je popřípadě substituován Ci-Có-alkylskupinou nebo je spojen s A za vzniku heterocyklického kruhu jak je popsán výše;
R2 a R3 jsou nezávisle Ci-Ce-alkyl, Ci-Cs-alkoxy.
Ci-Ce-alkylkarbonyl, hydroxy, kyano,
Ci-Cs-alkylkarbonyloxy nebo -(CH2)o-6-NR18R19, kde R18 je Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxykarbonyl nebo Ci-Cs-alkylkarbonyl a R19 Ci-Ce- je vodík nebo Ci-Ce-alkyl;
R4 a R5 jsou, nezávisle, vodík, C3-C20~alkyl, C2-Ce-alkeny1, C3-Ce-cykloalky1, -(CH2)1 -1 o-(C3-C1o-cykloalkyl), -(CH2)1 -1 oAr1,
-(CH2)1 - 1o-NR20R21, kde R20 je Ci-Cs-alkyl,
C2-C8~alkenyl, Ci-Cs-alkylkarbonyl, Ci-Ce-alkoxykarbony1 nebo benzyl a R21 je vodík nebo Ci-Ce-alkyl nebo R4 a R5 spolu s mezi nimi umístěným dusíkem tvoří heterocykiickou skupinu vzorce kde q je 0, 1 nebo 2, r je 1 nebo 2, u je 0,1 nebo 2, R10 je Ci-Cs-alkyl a X je -0-, -S-, -NR11-, kde R11 je vodík, Ci-Cg-alkyl nebo benzyl nebo X je CR12R13, kde R12 je vodík, hydroxy, Ci-Cs-alkyl, Ci-Cs-alkoxy a R13 je vodík nebo Ci-Ce-alkyl, nebo R12 a R13 spolu s mezi nimi umístěným uhlíkem tvoří 3 až 8členný karbocyklický kruh.
3. Sloučeniny podle nároku 2, kde
Z j e
-AA-O-Ar2, R1 je H, Ci-Ce-alkyl, nebo fenyl-(CH2)i - 6-; A je Ci-C20~alkylenová skupina, R2 a R3 jsou Η, p je 2 a R4 je C3-C2o-alkyl, C2-C2o-alkenyl, C3-C!o-cykloalkyl,
-(CH2)1 - 1o-Ar1, kde Ar1 je fenyl a R5 je H nebo R4 * a R5 * * * společně s mezi nimi umístěným dusíkem tvoří heterocyklickou skupinu vzorce r~\)' • Ν X kde r a q jsou 1 a X je CH2 nebo CR12R13, kde R12 a R13 spolu s mezi nimi umístěným uhlíkem tvoří 3-8členný kruh.
4. Sloučeniny podle nároku 3, kde Z je
4-fenoxyfeny1, R1 je H, A je hexyl, p je 2, R2 a R3 jsou H, R4 je hexyl, decyl, cyklohexyl nebo fenylbutyl a R5 je H nebo R4 a R5 spolu s mezi nimi umístěným dusíkem tvoří piperidin nebo 8-azaspiro[5.4]dekan.
5. Sloučenina podle nároku 4, která je vybrána ze skupiny, zahrnu jící
6- [(4-fenoxy-fenyl)-oxykarbonylamino]hexylester kyseliny
4-(hexylkarbamoyloxy)-pi per i din-1-karboxy lové ,
6-[(4-f enoxy-f eny1)-oxykarbonylamino]hexyl ester kyseliny
8-aza-spiro[4.5]dekan-8-karboxylové,
6-[(4-f enoxy-f eny 1)-oxykarbonylamino]hexyl es ter kyseliny
4-(decylkarbamoyloxy)-piperidin-1-karboxylové ,
6“[(4-fenoxy-f eny1)-oxykarbonylamino]hexyl es ter kyseliny 4-(cyklohexylkarbamoyloxy) -piperidin-1-karboxylové,
6-[(4-f enoxy-f enyl)-oxykarbonylamino]hexylester kyseliny 4-(4-fenyl-buty1-karbamoyloxy)-piper idin-1-karboxy1ové,
6-[(4-f enoxy-f enyl)-oxykarbonylamino]hexy1 ester kyseliny 4-(piperidin-1-karbony 1oxy)-piperidin-1-karboxylové .
6. Způsob redukce absorpce cholesterolu střevní stěnou u savce, který zahrnuje interní podání tomuto savci účinného množství sloučeniny obecného vzorce I
I kde p j e 0, 1, 2, 3 nebo 4;
Z j e
O
-Ar1, —Ar1—Ar, -Ap-O-Ar2-Ap-S-Ar2 , -ApO - C- Ar2 , o p
-Ap-C-O-Ar , —Ar1· C“ Ar ,-Ar1-(CH2)1.2(rAr!>
-Ap-řCHný.·^θ-Ar, -Ap-O-íCH^Jj.jo-Ar2,
-Ar1-(CR6=CR^)i_3-.Ar2 - -Ar!-NR7-Ar2, · kde R6 je vodík nebo Ci-Cs-alkyl a R7 je vodík, Ci-Ce-alkyl, Ci-Cs-alkylkarbonyl nebo Ci-Cs-alkoxykarbony1;
a Ar1 a Ar2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující fenyl, naftyl, furanyl, benzofuranyl, dibenzofuranyl, pyridinyl, pyrimidiny1, pyrazinyl. thienyl, benzothienyl, imidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, benzthiazolyl, isoxazolyl, benzisoxazolyl, indenyl, indolyl, chinolinyl. isochinoliny1, benzotriazolyl, karbazolyl. benzimidazolyl nebo fluorenyl,
Ar1 a Ar2, nezávisle, jsou popřípadě substituovány fluorem, chlorem, bromem, jodem, kyano, nitro, -CO2H, C1-C2o-alky1em, C2-C20~alkenylem,
C3-Ce-cykloalkylem, Ci-C2o-alkoxylem, Ci-C20-alkyl-O-(Ci-C20~alkyl)-,
Ci-C20-alkvl-O-(Ci-C2o-alky1)-0-, trifluormethylem,
Ci-C2 o-alky 1 karbony lem, C3-C8~cykloalkyloxylem.
Ci-C2 o-alkyl karbony 1 oxy,
Ci-C20_alkoxykarbonylem, mono nebo di-Ci-C2o-alkylaminokarbonylem, tetrazolylem,
-OH. -(CH2)1-6-OH, -SH, -NH2 nebo -(CH2)1 -6-NR8R9 kde R8 je C1-C2o-alky1, Ci-C20-alkylkarbonyl, Ci-C2o-alkoxykarbonyl a
R9 je vodík nebo Ci-C2o_alkyl nebo R8 a R9 spolu s mezi nimi umístěným atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh vzorce kde q je O, 1 nebo 2, r je 1, u je O, i nebo 2, R10 je Ci-Ce-alkyl a
X je -0-, -S-, -NR11-, kde RH je H, Ci-C2o-alkyl nebo benzyl nebo -CR12?13- kde R13 je H, OH, Ci-C20-alkyl, Ci-C2o-aIkoxy,
Ci-C2o-alkylkarbonyloxy, Ar1 nebo -(CH2)1 - 1o-Ar1, R13 je H, Ci-C20-alkyl nebo R12 a R13 spolu s mezi nimi umístěným uhlíkem tvoří 3 až 8členný karbocyklický kruh;
A je mústková skupina vybraná z nasyceného, přímého nebo rozvětveného uhlovodíkového řetězce o 1 až 20 atomech uhlíku a který může mít 1 až 6 míst olefinického a/nebo acetylenickéno nenasycení;
skupina vzorce
-(CH2)m-W-(CH2)nkde man jsou 1 až 19, m+n je 2 až 20 a W je skupina vybraná z -0-, -S- nebo -NR14-, kde R14 je vodík, Ci-C2o-alkyl, Ci-C2o-alkylkarbonyl, Ci-C20-alkoxykarbonyl nebo benzyl;
skupina vzorce
0-1 L J0-l kde bac jsou 1 až 20, b+c je 1 až 20 a Y je vybrán ze skupiny, zahrnující nebo kde R15 je H, Ci-Ce-alkyl, Ci-C2o-alkylkarbonyl. C1-C2o-alkoxykarbony1 nebo benzyl; nebo
A společně s R1 a mezi nimi umístěným dusíkem tvoří heterocyklickou skupinu vzorce
R16 kde s je 0, 1, 2, 3 nebo 4, t je 0 až 15 a R16 a R17 jsou, nezávisle, vodík, Ci-Cs-alkyl, Cí-Cs-alkoxy,
Ci-Cs-alkylkarbonyl, hydroxy, kyano,
Ci-Ce-alkylkarbonyloxy, nebo -(CH2)o-&-NR18R19, kde R18 je Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxykarbonyl, nebo
Ci-Ce-alkylkarbony1 a R19 je vodík nebo Ci-Ce-alkyl;
R1 je H, Ci-Cs-alkyl, fenyl-(CH2)i-6- kde fenyl je popřípadě substituovaný Ci-Ct-alkylskupinou, nebo je spojen s A za vzniku heterocyklického kruhu jak je popsán výše;
R2 a R3 jsou nezávisle Ci-Cs-alkyl, Ci-Cs-alkoxy, Ci-Ce-alkylkarbonyl, hydroxy, kyano,
Ci-Cs-alkylkarbonyloxy nebo -(CH2)o-6-NR18R19, kde R18 je Ci-Ce-alkyl, Ci-Cs_alkoxykarbonyl nebo Ci-Ce-alkylkarbonyl a R19 je vodík nebo Ci-Cs-alkyl;
R4 a R5 jsou nezávisle vodík, C3-C2o-alky1, C2-C2o-alkeny1, C3-C1o-cykloalkyl, — (CH2)1-2 o-(C3 - 1 o cykloalky1), -(-CH2)1 - 2 o-Ar 1 nebo—(—CH2)i-2oNR2oR21, kde R20 je C1-C2o-alkyl, C2-C2o-alkeny1,
C1-C2o-alkylkarbonyl, C1-C2o-alkoxykarbony 1 nebo benzyl; a R21 je vodík nebo C1-C2o-alky1, kde Ar1 má výše definovaný význam, nebo
R4 a R5 spolu s mezi nimi umístěným dusíkem tvoří heterocyklickou skupinu vzorce kde r, q, u, R10 a X mají výše definovaný význam nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
7. Způsob redukce absorpce cholesterolu podle nároku 6, kde použitou sloučeninou je sloučenina podle nároku 2.
8. Způsob redukce absorpce cholesterolu podle nároku 7, kde použitou sloučeninou je sloučenina podle nároku 3.
9. Způsob redukce absorpce cholesterolu podle nároku 8, kde použitou sloučeninou je sloučenina podle nároku 4.
10. Způsob redukce absorpce cholesterolu podle nároku 8, kde použitou sloučeninou je sloučenina vybraná ze skupiny, zahrnuj ící
6-[(4-f enoxy-fenyl)-oxykarbony1ami no]hexylester kyseliny 4-(hexylkarbamoy1oxy)-piperidin-l-karboxylové,
6-[(4-f enoxy-f eny1)-oxykarbonylamino]hexylester kyseliny 8-aza-spiro[4.5]dekan-8-karboxylové,
6-[(4-f enoxy-f eny1)-oxykarbonylamino]hexylester kyseliny 4-(decylkarbamoyloxy)-piperidin-l-karboxylové,
6-[(4-f enoxy-f enyl)-oxykarbony1amino]hexylester kyseliny 4-(cyklohexylkarbamoyloxy)-piperidin-l-karboxylové,
6-[(4-fenoxy-fenyl)-oxykarbonylamino]hexylester kyseliny 4-(4-f eny1-buty1-karbamoyloxy)-piperidi n-1-karboxylové,
6-[(4-f enoxy-f eny1)-oxykarbonylamino]hexylester kyseliny 1 -(ρ1 peridin-l-karbonyloxy)-piperidin-l-karboxylové.
11. Farmaceutická kompozice pro redukci absorpce cholesterolu, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I
I kde p je O, 1, 2, 3 nebo 4;
Z j e
O
-Ar1, -Ari-Ar, -Ari-O-Ar.-Ari-S-Ar, -Ar-0- C- Ar ,
O O
-Ari-C-O-Ar , -Ari-C-Ar ,^-((2¾.20-Ar,
-ArJ-(CH2)j.2o- Ο-Ar, -Αγ'-Ο—(CH2),_2o—Ar,
-Ar-(CR6=CR6)i_3-Ar2č i -Αγ’-NR'-Ar2, kde R6 je vodík nebo Ci-Cs-alkyl a R7 je vodík, Ci-Ce-alkyl, Ci-Cs-alkylkarbony1 nebo Ci-Cs-alkoxykarbonyl;
a Ar1 a Ar2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující fenyl, naftyl, furanyl, benzofurany1, dibenzofurany 1, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, benzothieny1, imidazolyl, oxazolyl, benzoxazoly1, thiazolyl, benzthiazolyl isoxazolyl, benzisoxazolyl, indenyl, indolyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzotriazolyl, karbazolyl, benzimidazolyl nebo fluorenyl,
Ar1 a Ar2, nezávisle, jsou popřípadě substituovány fluorem, chlorem, bromem, jodem, kyano, nitro, -CO2H, Ci-C20-alkylem, C2-C2o-alkenylem, C3-C8_cykloalkylem, C1-C2 o-alkoxylem, Ci-C20-alkyl-O-(Ci-C2o-alkyl)-,
C1-C 2 o-a 1ky1-0-(C1 —C20-alkyl)-0-, trifluormethylem,
Ci-C2 o-alkylkarbonylem, C3-C8-cykloalkyloxylem,
Ci-C2 o-alkylkarbonyloxy,
Ci-C2o~alkoxykarbonylem, mono nebo di-Ci-C2o-alky1aminokarbonylem, tetrazolylem,
-OH, -(CH2)1-6-OH, -SH, -NH2 nebo -(CH2)1 -&-NR8R9 kde R8 je C1-C2o-alky1, C1-C2o_alkylkarbony1, Ci-C2o-alkoxykarbonyl a
R9 je vodík nebo Ci-C2o-alkyl nebo R8 a R9 spolu s mezi nimi umístěným atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh vzorce (Λ • Ν X \ G)q kde q je 0, 1 nebo 2, rjel,ujeO, 1 nebo 2, R10 je Ci-Ce-alkyl a
X je -0-, -S-, -NR11-, kde R1 1 je H, Ci-C2o-alkyl nebo benzyl nebo -CR12R13- kde R13 je H, OH,
C1-C2o-alky1, C1-C2o-alkoxy,
C1-C2o-a1kylkarbony1oxy, Ar1 nebo -(CH2)1 - 1o~Ar1, R13 je H, Ci-C20-alkyl nebo R12 a R13 spolu s mezi nimi umístěným uhlíkem tvoří 3 až 8členný karbocyklický kruh;
A je můstková skupina vybraná z nasyceného, přímého nebo rozvětveného uhlovodíkového řetězce o 1 až 20 atomech uhlíku a který muže mít 1 až 6 míst olefinického a/nebo acetylenického nenasycení;
skupina vzorce
-(CH2)m-W-(CH2)nkde man jsou 1 až 19, m+n je 2 až 20 a W je skupina vybraná z -0-, -S- nebo -NR14-, kde R14 je vodík, C1-C2o-alkyl, C1-C2o-alkylkarbony1,
Ci-C2o-alkoxykarbony1 nebo benzyl;
skupina vzorce (CH2)b—Y-j-(CHo)e J0-i ί
Jo-1 kde bac vybrán ze jsou 1 až 20, b+c je skupiny, zahrnující až 20 a Y je N%yNH
RlS nebo kde R15 je H, Ci-Ce-alkyl, Ci-C20-alkylkarbonyl, C1-C2o-alkoxykarbony1 nebo benzyl; nebo
A společně s R1 a mezi nimi umístěným dusíkem tvoři heterocyklickou skupinu vzorce
R16
R17 kde s je 0, 1, 2, 3 nebo 4, t je 0 až 15 a R16 a R17 jsou, nezávisle, vodík, Ci-Cs-alkyl, Ci-Ce-alkoxy,
Ci-Cs-alkyIkarbony1, hydroxy, kyano,
Ci-C8~alkylkarbonyloxy, nebo -(CH2)o-6~NR18R19, kde R18 je Ci-Cs-alkyl, Ci-Cs-alkoxykarbonyl, nebo C1-Ce-alky1 karbony 1 a R19 je vodík nebo Ci-Cs-alkyl;
R1 je H, Ci-Ce-alkyl, feny1-(CH2)1 -6~ kde fenyl je popřípadě substituovaný Ci-Ce-alkylskupinou, nebo je spojen s A za vzniku heterocyklického kruhu jak je popsán výše;
R2 a R3 jsou nezávisle Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, Ci-Cs-alkylkarbonyl, hydroxy, kyano,
Ci-Cs-alkylkarbonyloxy nebo -(CH2)0-6-NR18R19, kde R18 je Ci-Ce-alkyl, Ci-Cs-alkoxykarbonyl nebo C1-Cs-alkylkarbony1 a R19 je vodík nebo Ci-Ce-alkyl;
R4 a R5 jsou nezávisle vodík, C3-C2o-alky1, C2-C2o-alkeny1,
C3-Cio-cykloalkyl, —(CH2)1-20-(C3-1ocykloalkyl), -(-CH2)1-20-Ar1 nebo—(—CH2)1 - 20NR2OR21, kde R20 je Ci-C20-alkyl, C2-C2o-alkeny1, Ci-C20-alkylkarbonyl, Ci-C2o~alkoxykarbonyl nebo benzyl a R21 je vodík nebo Ci-C20-alkyl, kde Ar1 má výše definovaný význam, nebo
R4 a R5 spolu s mezi nimi umístěným dusíkem tvoří heterocyklickou skupinu vzorce (R1°)u
-H / )q kde r, q, u, R10 a X mají výše definovaný význam nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/259,229 US5527804A (en) | 1994-06-13 | 1994-06-13 | 4-carbamoyloxy-piperidine-1-carboxylic acid esters: inhibitors or cholesterol absorption |
| PCT/US1995/004938 WO1995034539A1 (en) | 1994-06-13 | 1995-04-18 | 4-carbamoyloxy-piperidine-1-carboxylic acid esters: inhibitors of cholesterol absorption |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ364896A3 true CZ364896A3 (en) | 1997-10-15 |
Family
ID=22984090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ963648A CZ364896A3 (en) | 1994-06-13 | 1995-04-18 | Esters of 4-carbamoyloxy-piperidine-1-carboxylic acid, inhibitors of cholesterol absorption |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5527804A (cs) |
| EP (1) | EP0765312A1 (cs) |
| JP (1) | JPH10501262A (cs) |
| CN (1) | CN1150798A (cs) |
| AU (1) | AU701447B2 (cs) |
| BR (1) | BR9507992A (cs) |
| CA (1) | CA2192459A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ364896A3 (cs) |
| HU (1) | HUT76474A (cs) |
| NZ (1) | NZ284371A (cs) |
| PL (1) | PL317660A1 (cs) |
| SK (1) | SK159296A3 (cs) |
| WO (1) | WO1995034539A1 (cs) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL95994A0 (en) * | 1989-11-15 | 1991-07-18 | American Home Prod | Carbamate esters and pharmaceutical compositions containing them |
| US5112859A (en) * | 1990-09-14 | 1992-05-12 | American Home Products Corporation | Biphenyl amide cholesterol ester hydrolase inhibitors |
| US5169844A (en) * | 1991-12-20 | 1992-12-08 | American Home Products Corporation | 4-substituted piperidinecarboxylic acid esters: inhibition of cholesterol absorption |
| US5952354A (en) * | 1993-07-21 | 1999-09-14 | American Home Products Corporation | Tris carbamic acid esters: inhibitors of cholesterol absorption |
-
1994
- 1994-06-13 US US08/259,229 patent/US5527804A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-04-18 AU AU22964/95A patent/AU701447B2/en not_active Ceased
- 1995-04-18 PL PL95317660A patent/PL317660A1/xx unknown
- 1995-04-18 BR BR9507992A patent/BR9507992A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-04-18 NZ NZ284371A patent/NZ284371A/xx unknown
- 1995-04-18 EP EP95916476A patent/EP0765312A1/en not_active Withdrawn
- 1995-04-18 CN CN95193584A patent/CN1150798A/zh active Pending
- 1995-04-18 CA CA002192459A patent/CA2192459A1/en not_active Abandoned
- 1995-04-18 CZ CZ963648A patent/CZ364896A3/cs unknown
- 1995-04-18 JP JP8502131A patent/JPH10501262A/ja active Pending
- 1995-04-18 SK SK1592-96A patent/SK159296A3/sk unknown
- 1995-04-18 WO PCT/US1995/004938 patent/WO1995034539A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-04-18 HU HU9603414A patent/HUT76474A/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU701447B2 (en) | 1999-01-28 |
| AU2296495A (en) | 1996-01-05 |
| WO1995034539A1 (en) | 1995-12-21 |
| JPH10501262A (ja) | 1998-02-03 |
| HUT76474A (en) | 1997-09-29 |
| US5527804A (en) | 1996-06-18 |
| EP0765312A1 (en) | 1997-04-02 |
| BR9507992A (pt) | 1997-08-05 |
| SK159296A3 (en) | 1997-07-09 |
| CA2192459A1 (en) | 1995-12-21 |
| NZ284371A (en) | 1999-01-28 |
| HU9603414D0 (en) | 1997-02-28 |
| PL317660A1 (en) | 1997-04-28 |
| CN1150798A (zh) | 1997-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0383579B1 (en) | N-Phenyl-N-(4-piperidinyl)amides useful as analgesics | |
| EP3290415B1 (en) | Opioid receptor ligands and methods of using and making same | |
| US5935951A (en) | 1-acyl-4-aliphatylaminopiperidine compounds | |
| US5475109A (en) | Dioxobutanoic acid derivatives as inhibitors of influenza endonuclease | |
| US4791102A (en) | Derivatives of the N α-arylsulphonylaminoacyl-p-amidinophenylalaninamides, their preparation process, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2410939C (en) | Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease | |
| JPS6058751B2 (ja) | プロリン関連化合物ならびにその製法 | |
| US4954512A (en) | Anti-ulcer composition | |
| AU2001275326A1 (en) | Treatment of gastroesophageal reflux disease using piperidine derivatives | |
| EP1114024B1 (de) | Urokinase-inhibitoren | |
| EP1147085B1 (en) | Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors | |
| US5292745A (en) | Use of 4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as free radical scavengers | |
| US6020344A (en) | Enzyme inhibitors and methods of use | |
| JPH01250345A (ja) | 非ペプチド性レニン阻害剤 | |
| CZ364896A3 (en) | Esters of 4-carbamoyloxy-piperidine-1-carboxylic acid, inhibitors of cholesterol absorption | |
| RU2130928C1 (ru) | Эфиры трискарбаминовой кислоты, способ уменьшения абсорбции холестерина и фармкомпозиция для понижения абсорбции холестерина | |
| JP2001515508A (ja) | 新規インドールカルボキサミド、医薬組成物およびカルパインの阻害方法 | |
| MXPA05006730A (es) | Farmacos para dolor cronico. | |
| US5827856A (en) | Method of treating insulin resistance | |
| MXPA96006135A (en) | Steres of 4-carbamoiloxi-piperidin-1-carboxilico acid: inhibitors of the absolute of solids | |
| KR970011295B1 (ko) | 4-피페리딘 카르복사 미드 유도체 | |
| AU2006201053B2 (en) | Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease | |
| US5792791A (en) | 2,3-dihydrobenzofuran derivatives | |
| US3644401A (en) | N-(2-benzoylphenyl)-2-pyrrolidinones | |
| WO1996031473A1 (en) | Novel heterocyclic compounds |