CN1150798A - 4-氨基甲酰氧基-哌啶-1-羧酸酯：胆甾醇吸收抑制剂 - Google Patents

4-氨基甲酰氧基-哌啶-1-羧酸酯：胆甾醇吸收抑制剂 Download PDF

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Abstract

公开了能抑制酶类胆甾醇酯水解酶(CEH)从而抑制酯化胆甾醇的形成的化合物。酯化胆甾醇是通过肠道吸收的，因此抑制这种酶就可抑制胆甾醇的吸收。本发明的化合物能抑制胆甾醇酯水解酶，其通式如式(I)所示，其中Z是-Ar1、-Ar1-Ar2、-Ar1-O-Ar2、-Ar1-S-Ar2、(a)、(b)、(c)、-Ar1-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CH2)1-20-O-Ar2、-Ar1-O-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CR6＝CR6)1-3-Ar2或-Ar1-NR7-Ar2；A是可被杂原子隔开的烃连接基团，或环烷基、芳基、杂环烷基，或为氮杂环烷基基团；R4和R5独立地是烷基、链烯基、酰基、烷氧羰基或H，或者R4和R5与插在中间的氮原子一起形成一个饱和杂环。

Description

4-氨基甲酰氧基-哌啶-1-羧酸 酯：胆甾醇吸收抑制剂
                    发明领域
酶类胆甾醇酯水解酶(CEH)和酰基辅酶胆甾醇酰基转移酶(ACAT)一直与外源胆甾醇的重新酯化和吸收有连带关系。现已证实，从胰液中除去CEH会造成小鼠血流中胆甾醇摄入量减少80％〔Hoisie，生物化学杂志，262期，260-264页(1987)〕。有许多文献证明了高血清胆甾醇水平与冠状血管疾病之间的联系；因此，本发明的化合物可用于治疗动脉粥样硬化、家族血胆甾醇过多、高血脂以及类似的疾病。
                        发明背景
Hoisie等人发表在生物化学杂志，262-期，260页(1987)上的文章讨论了N-烷基氨基甲酸对硝基苯酯对胆甾醇酯酶的不可抑制作用和胆甾醇-N-烷基氨基甲酸酯对胆甾酯酶的可抑制作用。在我们共同拥有的美国专利5,169,844中公开了新的1-〔(4-苯氧基苯氧基)羰基〕-4-哌啶醇的氨基甲酰酯，这种酯是胆甾醇吸收抑制剂。
                        发明概述
本发明涉及一系列能抑制胆甾醇吸收的新化合物，或其药物上可接受的盐，这类化合物的通式如下：其中：p是0、1、2、3、或4；Z是-Ar1、-Ar1-Ar2、-Ar1-O-Ar2、-Ar1-S-Ar2、
Figure A9519358400161
-Ar1-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CH2)1-20-O-Ar2、-Ar1-O-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CR6＝CR6)1-3-Ar2或-Ar1-NR7-Ar2，其中R6是氢或C1-C8烷基，R7是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷羰基或C1-C8烷氧羰基；
Ar1和Ar2独立地选自苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基、噁唑基苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、茚基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并三唑、咔唑基、苯并咪唑基、或芴基，
且Ar1和Ar2独立地可任选地被下列基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-CO2H、C1-C20烷基、C2-C20链烯基、C3-C8环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基-O-(C1-C20-烷基)-、C1-C20烷基-O-(C1-C20-烷基)-O-、三氟甲基、C1-C20烷羰基、C3-C8环烷氧基、C1-C20烷羰氧基、C1-C20烷氧羰基、一或二C1-C20烷氨羰基、四唑基、-OH、-(CH2)1-6-OH、-SH、-NH2或-(CH2)1-6-NR8R9，
其中R8是C1-C20烷基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基，R9是氢或C1-C20烷基，或者R8和R9与插在中间氮原子一起形成一个下式所示的杂环：
Figure A9519358400162
其中q是0、1、或2，r是1或2，u是0、1或2，R10是C1-C8烷基，X是-O-、-S-、-NR11-，其中R11是H、C1-C20烷基或苄基，或-CR12R13-，其中R12是H、OH、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷羰氧基、Ar1或-(CH2)1-10-Ar1，R13是H、C1-C20烷基，或者R12和R13与插在中间的碳原子一起形成3-8元的碳环；
A是选自下列的桥接基团：
含1-20个碳的饱和或不饱和的直链或支链的烃链，可以有1-6个烯烃和/或炔烃不饱和部位；
下式所示的基团：
            -(CH2)m-W-(CH2)n-
其中m和n是1-19，m＋n是2-20，W是选自下述的基团：-O-、-S-，或-NR14-，其中R14是氢、C1-C20烷基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基，或苄基；
下式所示的基团：
Figure A9519358400171
其中b和c是1-20，b＋c是1-20，Y选自下列基团：
Figure A9519358400172
其中R15是H，C1-C8烷基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基，或苄基；或者
A与R1和插在中间的氮原子一起形成一个下式所示的杂环基：
式中S是0、1、2、3或4，t是0-15，R16是R17独立地是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷羰基、羟基、氰基、C1-C8烷羰氧基，或-(CH2)0-6-NR18R19，其中R18是C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基，或C1-C8烷羰基，R19是氢或C1-C8烷基；
R1是H、C1-C8烷基、苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可任选地被C1-C6烷基取代，或者与A一起形成一个如上所述的杂环；
R2和R3独立地是C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷羰基、羟基、氰基、C1-C8烷羰氧基，或-(CH2)0-6-NR18R19，其中R18是C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基，或C1-C8烷羰基，R19是氢或C1-C8烷基；
R4和R5独立地是氢、C3-C20烷基、C2-C20链烯基、C3-C10环烷基、-(CH2)1-20-(C3-C10环烷基)、-(CH2)1-20-Ar1，或-(CH2)1-20NR20R21，其中R20是C1-C20烷基、C2-C20链烯基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基或苄基；R21是氢或C1-C20烷基，其中Ar1如上述所定义，或者
R4和R5与插在中间的氮一起形成一个下式所示的杂环基：
Figure A9519358400181
式中r、q、u、R10和X的定义同上。
在上述化合物中，Z的含义优选：
Z是-Ar1、-Ar1-Ar2、-Ar1-O-Ar2、-Ar1-S-Ar2、
-Ar1-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CH2)1-20-O-Ar2、-Ar1-O-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CR6＝CR6)1-3-Ar2其中R6是H或C1-C8烷基，或-Ar1-NR7-Ar2其中R7是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷羰基或C1-C8烷氧羰基、Ar1和Ar2选自苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基、噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、茚基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咔唑基、苯并咪唑基或芴基；且Ar1和Ar2可任选地被下列基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-CO2H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8链烯基、三氟甲基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C8烷羰基、C1-C8烷氧羰基、C1-C8烷羰氧基、-NH2、-(CH2)1-6-NR8R9，其中R8是C1-C8烷基、C1-C8烷羰基或C1-C8烷氧羰基，R9是氢或C1-C8烷基。
在本发明化合物的一般叙述中，优选的桥接基团A是：
含1-20个碳的饱和或不饱和的直链或支链的烃链，可以有1-6个烯烃和/或炔烃不饱和部位；
下式所示的基团：
            -(CH2)m-W-(CH2)n-
其中m和n是1-19，m＋n是2-20，W是选自下述的基团：-O-、-S-，或-NR14-，其中R14是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷羰基、C1-C8烷氧羰基，或苄基；
下式所示的基团：
Figure A9519358400191
其中b和c是1-20，b＋c是1-20，Y选自下列基团：
Figure A9519358400192
或者A与R1和插在中间的氮一起形成一个下式所示的杂环基：
其中S是0、1、2或3，t是0-15。
此外，对于R4和R5，优选的含义独立地是：氢、C3-C20烷基、C2-C8链烯基、C3-C8环烷基、-(CH2)1-10-(C3-C10环烷基)、-(CH2)1-10Ar1、-(CH2)1-10-NR20R21，其中R20是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C1-C8烷羰基、C1-C8烷氧羰基或苄基，R21是氢或C1-C8烷基，或者R4和R5与插在中间的氮一起形成下式所示的杂环基：
Figure A9519358400201
其中q是0、1或2，r是1或2，u是0、1或2，R10是C1-C8烷基，X是-O-、-S-、-NR11-，其中R11是氢、C1-C8烷基或苄基，或者X是CR12R13，其中R12是氢、羟基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基，R13是氢或C1-C8烷基，或者R12和R13与插在中间的碳一起形成一个3-8元的碳环。
按照式I的更优选的化合物是如下定义的那些化合物，其中：
Z是-Ar1-O-Ar2，R1是H、C1-C8烷基，或苯基-(CH2)1-6-；A是C1-C20亚烷基，R2和R3是H，p是2，R4是C3-C20烷基、C2-C20链烯基、C3-C10环烷基、-(CH2)1-10-Ar1，其中Ar1是苯基，R5是H，或者R4和R5与插在中间的氮一起形成一个下式所示的杂环基：
Figure A9519358400202
其中r和q是1，X是CH2或CR12R13，其中R12和R13与插在中间的碳一起形成一个3-8元环。
式I的最优选的化合物是如下定义的那些化合物，其中Z是4-苯氧基苯基，R1是H，A是己基，p是2，R2和R3是H，R4是己基、癸基、环己基，或苯丁基，R5是H，或者R4和R5与插在中间的氮一起形成哌啶或8-氮杂螺〔5.4〕癸烷。
在本发明的新化合物的上述说明中，“烷基”这一术语，单独使用，或与连接基团或官能基团，如羰基、羰氧基，或氨基一起使用，均包括含有规定数目碳原子的支链和直链烃基；术语“链烯基”包括含有1-3个双键的支链或直链的链烯烃。“烷氧基”这一术语，单独使用，或与连接基团或官能基团，如羰基或氨基甲酰基一起使用，均指烷基-O-这样的部分，其中烷基如上所述。术语“环烷氧基”是指一个-O-环烷基基团，其中该基团的环烷基部分含有规定的碳原子数。Ar1或Ar2上取代基的数目和位置取决于取代基的大小和可得性，可通过商业渠道得到或按标准的文献方法制备，有机合成领域中的技术人员定能知道这些限制。就一般而论，1-3个取代基是允许的，但氟或氯例外，氟或氯可以有至多5个，如当Z的起始材料是五氟苯酚时。术语“药物上可接受的盐”包括可由本发明的碱性化合物与药物上可接受的无机酸或有机酸，如盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸及类似的酸形成的酸加成盐，由本发明的酸性化合物与药物上可接受的金属阳离子，如钠、钾、镁或钙形成的碱性盐、铵盐或胺盐如三乙胺盐，或由本发明的碱性化合物与药物上可接受的烷基或芳烷基卤化物，如甲基溴或苄基溴形成的季铵盐。本发明的化合物可以转化成溶剂化物或水合物的形式。应当理解的是，这些化合物的名称本身包含了这种简单的溶剂化物和水合物。
                        发明详述
本发明的化合物可方便地按方案I所示的合成反应制备。为说明起见，示出了下面具体实例化合物的合成方法。其它具有不同选择的变量Z、R1、A、R2、R3、P、R4和R5的化合物可以通过适当替换中间体或试剂来制备，所述中间体或试剂可从市场上购买或按标准的文献方法合成。另外一些制备式I化合物的方法对于本技术领域中的行家来说可能是很清楚的。
方案I
Figure A9519358400221
下列具体实例的目的在于说明本发明，而无意限制其公开内容。
实例1
碳酸(4-硝基苯基)酯(4-苯氧基苯基)酯
在氮气氛下于1.5小时内将4-苯氧基苯酚(50g，0.27mol)和吡啶(22ml，0.27mol)在500ml二氯甲烷中的溶液逐滴加入到在室温下的氯甲酸4-硝基苯基酯(54g，0.27mol)的溶液中。加完后在室温下搅拌过夜进行反应。反应混合物用1N HCl萃取2次、用饱和NaCO3溶液萃取多次，干燥(MgSO4)后在减压下脱除溶剂，得到94.86g浅黄色结晶状固体。用二氯甲烷/二异丙醚重结晶后得到69.13g(73％)标题化合物，呈浅褐色结晶状固体，熔点113-115℃。
C19H13NO6的元素分析：
计算值：C，64.96，H，3.73，N，3.99；
实测值：C，64.63，H，3.89，N，3.93。
实例2
(6-羟基己基)氨基甲酸4-苯氧基苯基酯
在氮气氛下将实例1制得的碳酸酯(10.0g，28.4mmol)在75ml二氯甲烷中的溶液滴加到在冰浴温度下的6-氨基-1-己醇(3.34g，28.4mmol)和三乙胺(19.8ml，142mmol)在100ml二氯甲烷中的溶液中。反应混合物在冰浴温度下搅拌约8小时，然后在室温下过夜。反应混合物用1NHCl萃取1次，用饱和Na2CO3萃取多次，干燥(MgSO4)后在减压下脱除溶剂得到8.1g固体物。用二异丙醚对该固体物进行重结晶后得到6.55g(70％)白色晶状固体标题化合物，溶点72-75℃。
C19H23NO4的元素分析：
计算值：C，69.28，H，7.04，N，4.25；
实测值：C，69.20，H，7.12，N，4.14。
实例3
6-(4-硝基苯氧基羰氧基)-己基氨基甲酸4-苯氧基苯基酯
在氮气氛下将前面步骤制得的醇(5.67g，17.2mmol)和吡啶(1.39ml，17.2mmol)在75ml二氯甲烷中的溶液滴加到在冰浴温度下的氯甲酸4-硝基苯基酯(3.47g，17.2mmol)在50ml二氯甲烷中的溶液中。加完后撤去冷却浴，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用1N HCl萃取1次，用饱和Na2CO3萃取多次，干燥(MgSO4)后在减压下脱除溶剂得到10.01g浅黄色结晶状固体。该固体物用二氯甲烷/二异丙醚重结晶1次，用二氯甲烷重结晶2次后得到5.17g(61％)灰白色结晶状固体标题化合物，熔点102-104℃。
C26H26N2O8元素分析：
计算值：C，63.15，H，5.30，N，5.67；
实测值：C，62.80，H，5.22，N，5.91。
实例4
4-羟基哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧基苯基)-氧羰氨基〕-
己酯
在氮气氛下将4-羟基哌啶(2.21g，21.8mmol)和三乙胺(17.5ml，91mmol)在100ml二氯甲烷中的溶液滴加到在室温下的实例3制得的碳酸酯(9.0g，18.2mmol)在100ml二氯甲烷中的溶液中。加完后，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用1N HCl萃取1次，用饱和Na2CO3萃取多次，干燥(MgSO4)后在减压下脱除溶剂得到13.6g黄色油状物。用己烷/乙酸乙酯作洗脱液将该油在硅胶(230-400目)上进行提纯得到5.87g(71％)标题化合物，呈白色腊状固体，熔点48-55℃。
C25H32N2O6的元素分析：
计算值：C，65.77，H，7.06，N，6.13；
实测值：C，65.41，H，7.14，N，5.98。
实例5
4-(4-硝基苯氧基羰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯
氧基苯基)-氧羰氨基〕-己酯
在氮气氛下将实例4制得的醇(5.87g，12.9mmol)和吡啶(1.0ml，12.9mmol)在50ml二氯甲烷中的溶液滴加到在室温下的氯甲酸4-硝基苯基酯(2.06g，12.9mmol)在50ml二氯甲烷中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌约48小时。再加入2.6g(12.9mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯，将混合物回流约24小时。反应混合物用1N HCl萃取1次，用饱和Na2CO3萃取多次，干燥(MgSO4)后在减压下脱除溶剂得到6.82g黄色油状物。用乙酸乙酯/二氯甲烷的混合物作洗脱液将该油在硅胶(230-400目)上进行提纯，然后将分离出的物质用二异丙醚重结晶，得到1.84g(22％)结晶状固体标题化合物，熔点93-94℃。
C32H35N3O10的元素分析：
计算值：C，61.83，H，5.68，N，6.76；
实测值：C，62.08，H，5.60，N，6.76。
实例6
4-(己基氨基甲酰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧基苯
基)-氧羰氨基〕-己酯
在氮气氛下将己胺(510μl，3.86mmol)和三乙胺(2.24ml，16.1mmol)在30ml二氯甲烷中的溶液滴加到在冰浴温度下的实例5制得的碳酸酯(2.0g，3.22mmol)在30ml二氯甲烷中的溶液中。加完后撤去冷却浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜。再加入213μl(1.61mmol)己胺，反应混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用1N HCl萃取1次，用饱和Na2CO3萃取多次，干燥(MgSO4)后在减压下脱除溶剂得到1.79g红色固体物。用二异丙醚将该固体物重结晶得到1.32g(70％)白色结晶状固体标题化合物，熔点84-86℃。
C32H35N3O10的元素分析：
计算值：C，65.84，H，7.77，N，7.20；
实测值：C，65.93，H，7.64，N，7.14。
实例7
8-氮杂-螺〔4.5〕癸烷-8-羧酸1-{6-〔(4-苯氧基苯基)
-氧羰氨基〕-己氧羰基}-哌啶-4-基酯
在氮气氛下将8-氮杂-螺〔4.5〕癸烷盐酸盐(791mg，4.50mmol)和三乙胺(2.24ml，16.1mmol)在20ml无水二甲基甲酰胺中的溶液滴加到实例5制得的碳酸酯(2.00g，3.22mmol)在25ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中。加完后，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl萃取1次，用饱和Na2CO3然后用水萃取多次，干燥(MgSO4)后在减压下脱除溶剂得到1.65g油状物。用20％乙酸乙酯/二氯甲烷作洗脱液将该油在硅胶(230-400目)上提纯，得到1.01g(52％)标题化合物，呈浅黄色油状物。MS[M＋H]+622。
C35H47N3O7的元素分析：
计算值：C，67.61，H，7.62，N，6.76；
实测值：C，66.02，H，7.44，N，6.48。
实例8
4-(癸基氨基甲酰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧基
苯基)-氧羰氨基〕-己酯
在氮气氛下将癸胺(772mg，386mmol)和三乙胺(2.24ml，16.1mmol)在30ml二氯甲烷中的溶液滴加到实例5制得的碳酸酯(2.0g，3.22mmol)在30ml冰浴温度下的二氯甲烷中的溶液中。加完后撤去冷却浴，将反应混合物在室温下搅拌约48小时。反应混合物用1NHCl萃取1次，用饱和Na2CO3萃取多次，干燥(MgSO4)后在减压下脱除溶剂，得到1.90g结晶状固体。用10％-20％乙酸乙酯/二氯甲烷作洗脱液将该固体物在硅胶(230-400目)上提纯，然后用二异丙醚/二氯甲烷将分离出的物质进行重结晶得到672mg(33％)白色结晶状固体标题化合物，熔点87-91℃。
C36H53N3O7的元素分析：
计算值：C，67.58，H，8.35，N，6.57；
实测值：C，67.30，H，8.30，N，6.39。
实例9
4-(环己基氨基甲酰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧
基-苯基)-氧羰氨基〕-己酯
在氮气氛下将环己胺(442mg，3.86mmol)和三乙胺(2.24ml，16.1mmol)在30ml二氯甲烷中的溶液滴加到实例5制得的碳酸酯(2.0g，3，22mmol)在30ml冰浴温度下的二氯甲烷中的溶液中。加完后撤去冷却浴，将反应混合物在室温下搅拌约48小时。反应混合物用1NHCl萃取1次，用饱和Na2CO3萃取多次，干燥(MgSO4)后在减压下脱除溶剂，得到1.92g腊状黄色固体。用20％乙酸乙酯/二氯甲烷作洗脱液将该固体物在硅胶(230-400目)上进行提纯，得到884mg(47％)白色结晶状固体标题化合物，熔点138-142℃。
C32H43N3O7的元素分析：
计算值：C，66.07，H，7.45，N，7.22；
实测值：C，65.90，H，7.58，N，6.99。
实例10
4-(4-苯基丁基-氨基甲酰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4
-苯氧基苯基)-氧羰氨基〕-己酯
在氮气氛下将4-苯基丁胺(610μl，3.86mmol)和三乙胺(2，2.24ml，16.1mmol)在30ml二氯甲烷中的溶液滴加到实例5制得的碳酸酯(2.0g，3.22mmol)在30ml冰浴温度下的二氯甲烷中的溶液中。加完后撤去冷却浴，反应混合物在室温下搅拌过夜。再加入204μl(1.29mmol)4-苯基丁胺和180μl(1.29mmol)三乙胺，反应混合物在室温下搅拌约7小时。反应混合物用1N HCl萃取1次，用饱和Na2CO3萃取多次，干燥(MgSO4)后在减压下脱除溶剂，得到2.02g结晶状固体。用5％-20％乙酸乙酯/二氯甲烷作洗脱液将该固体在硅胶(230-400目)上进行提纯得到1.43g(70％)白色结晶状固体标题化合物，熔点84-86℃。
C36H45N3O7的元素分析：
计算值：C，68.44，H，7.18，N，6.65；
实测值：C，68.53，H，7.19，N，6.65。
实例11
4-(哌啶-1-羰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧基苯
基)-氧羰氨基〕-己酯
在氮气氛下将哌啶(382μl，3.86mmol)和三乙胺(2，2.24ml，16.1mmol)在30ml二氯甲烷中的溶液滴加到实例5制得的碳酸酯(2.0g，3.22mmol)在30ml冰浴温度下的二氯甲烷中的溶液中。加完后撤去冷却浴，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用1N HCl萃取1次，用饱和Na2CO3萃取多次，干燥(MgSO4)后在减压下脱除溶剂，得到1.85g油状物。用5％-20％乙酸乙酯/二氯甲烷作洗脱液将该油状物在硅胶(230-400目)上进行提纯，得到1.23g(68％)白色结晶状标题化合物，熔点56-61℃。
C31H41N3O7元素分析：
计算值：C，65.59，H，7.28，N，7.40；
实测值：C，65.57，H，7.28，N，7.35。
                        药理学
下面给出体外和体内试验，其生物学结果列于表1中。
体外试验：
本发明化合物抑制胆甾醇酯形成，从而扰乱并防止胆甾醇同化到淋巴系统，最后进入血流中的能力是按照类脂研究杂志(J.of LipidResearch)，25期，第389页(1984)，Field方法确定的，即通过在缓冲的胆甾醇酯酶〔(EC3.1.1.13)西格玛公司，美国，Mo.卅，路易斯大街，C-1892号，取自牛胰脏〕存在下，将该化合物与胆甾醇和油酸的混合物一起在37℃保温培育，然后测定所生成的酯量。
体内试验：
体内胆甾醇吸收的研究用正常小鼠进行，其方法是用被试化合物在丙二醇和橄榄油中的溶液对小鼠进行口服投药，接着用〔4-14C〕胆甾醇在丙二醇和橄榄油中的溶液进行口服投药，换句话说，按Cayen等人的方法进行，参见类脂研究杂志，20期，第162页(1979)。投药6小时后测定血清放射活性。研究结果以相对于对照试样百分数的减少值列于表1中。
                表1
实例   体外试验结果IC50(μM)CEH     体内试验结果对14C-胆甾醇吸收的影响(6小时-正常小鼠)％减少(mg/kg)
    67891011     1.10.2(IC25)30.3(IC25)0.3(IC25)5.9     49％(3)50％(10)43％(10)46％(10)61％(10)81％(10)
可见本发明有代表性的化合物可以减少胆甾醇吸收到血液中，因此可以用来治疗动脉粥样硬化、家族血胆甾醇过多、高血酯及希望减少胆甾醇吸收的类似疾病。本发明的抗血胆甾醇过多剂用于治疗时所要求的剂量可根据所选择的具体化合物以及患者的年龄和要治疗的疾病的严重程度和性质加以改变。治疗初期，剂量应较低，随后如有必要可以加大剂量，以产生所需的效果。通常，本发明的化合物最好以能提供有效的治疗效果而又不会产生任何有害或有毒的副反应的浓度投药。如表中所列出的，根据本发明的典型的抗血胆甾醇过多剂的体内试验效果，其起始剂量可为约0.5-6mg/kg，预定最大剂量约100mg/kg。优选剂量范围是约1-50mg/kg。
                    药物组合物
式(I)化合物可以配制成诸如片剂、胶囊之类的口服剂型。该化合物可以单独投药，或与传统载体，如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点腊、可可脂等混合后投药。还可以使用稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘结剂、药片崩解剂等。此类化合物可以制成含或不含其它载体的胶囊。在所有情况下，所述组合物中活性成分(固体和液体)的比例最后应能足以产生对口服投药而言所要求的活性。这类化合物也可以非经肠输注给药，在这种情况下，其使用剂型是一种无菌溶液，其中含有其它溶质，例如足量的生理盐水或葡萄糖，使该溶液成为等渗溶液。

Claims (11)

1.下式所示的化合物或其药物上可接受的盐：
Figure A9519358400021
其中：P是0、1、2、3、或4；Z是-Ar1、-Ar1-Ar2、-Ar1-O-Ar2、-Ar1-S-Ar2、
Figure A9519358400022
-Ar1-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CH2)1-20-O-Ar2、-Ar1-O-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CR6＝CR6)1-3-Ar2或-Ar1-NR7-Ar2，其中R6是氢或C1-C8烷基，R7是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷羰基或C1-C8烷氧羰基；
Ar1和Ar2独立地选自苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基、噁唑基苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、茚基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并三唑、咔唑基、苯并咪唑基、或芴基，
且Ar1和Ar2独立地可任选地被下列基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-CO2H、C1-C20烷基、C2-C20链烯基、C3-C8环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基-O-(C1-C20-烷基)-、C1-C20烷基-O-(C1-C20-烷基)-O-、三氟甲基、C1-C20烷羰基、C3-C8环烷氧基、C1-C20烷羰氧基、C1-C20烷氧羰基、一或二C1-C20烷氨羰基、四唑基、-OH、-(CH2)1-6-OH、-SH、-NH2或-(CH2)1-6-NR8R9，
其中R8是C1-C20烷基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基，R9是氢或C1-C20烷基，或者R8和R9与插在中间氮原子一起形成一个下式所示的杂环：
其中q是0、1、或2，r是1或2，u是0、1或2，R10是C1-C8烷基，X是-O-、-S-、-NR11-，其中R11是H、C1-C20烷基或苄基，或-CR12R13-，其中R12是H、OH、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷羰氧基、Ar1或-(CH2)1-10-Ar1，R13是H、C1-C20烷基，或者R12和R13与插在中间的碳原子一起形成3-8元的碳环；
A是选自下列的桥接基团：
含1-20个碳的饱和或不饱和的直链或支链的烃链，可以有1-6个烯烃和/或炔烃不饱和部位；
下式所示的基团：
            -(CH2)m-W-(CH2)n-
其中m和n是1-19，m＋n是2-20，W是选自下述的基团：-O-、-S-，或-NR14-，其中R14是氢、C1-C20烷基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基，或苄基；
下式所示的基团：
其中b和c是1-20，b＋c是1-20，Y选自下列基团：
Figure A9519358400033
其中R15是H，C1-C8烷基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基，或苄基；或者
A与R1和插在中间的氮原子一起形成一个下式所示的杂环基：
式中S是0、1、2、3或4，t是0-15，R16和R17独立地是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷羰基、羟基、氰基、C1-C8烷羰氧基，或-(CH2)0-6-NR18R19，其中R18是C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基，或C1-C8烷羰基，R19是氢或C1-C8烷基；
R1是H、C1-C8烷基、苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可任选地被C1-C6烷基取代，或者与A一起形成一个如上所述的杂环；
R2和R3独立地是C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷羰基、羟基、氰基、C1-C8烷羰氧基，或-(CH2)0-6-NR18R19，其中R18是C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基，或C1-C8烷羰基，R19是氢或C1-C8烷基；
R4和R5独立地是氢、C3-C20烷基、C2-C20链烯基、C3-C10环烷基、-(CH2)1-20-(C3-C10环烷基)、-(CH2)1-20-Ar1，或-(CH2)1-20NR20R21，其中R20是C1-C20烷基、C2-C20链烯基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基或苄基；R21是氢或C1-C20烷基，其中Ar1如上述所定义，或者
R4和R5与插在中间的氮一起形成一个下式所示的杂环基：
Figure A9519358400043
式中r、q、u、R10和X的定义同上。
2.按照权利要求1的化合物，其中：p是1、2或3；Z是-Ar1、-Ar1-Ar2、-Ar1-O-Ar2、-Ar1-S-Ar2、-Ar1-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CH2)1-20-O-Ar2、-Ar1-O-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CR6＝CR6)1-3-Ar2其中R6是H或C1-C8烷基，或-Ar1-NR7-Ar2其中R7是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷羰基或C1-C8烷氧羰基、Ar1和Ar2选自苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基、噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、茚基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咔唑基、苯并咪唑基或芴基；且Ar1和Ar2可任选地被下列基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-CO2H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8链烯基、三氟甲基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C8烷羰基、C1-C8烷氧羰基、C1-C8烷羰氧基、-NH2、-(CH2)1-6-NR8R9，其中R8是C1-C8烷基、C1-C8烷羰基或C1-C8烷氧羰基，R9是氢或C1-C8烷基；
A是含1-20个碳的饱和或不饱和的直链或支链的烃链，可以有1-6个烯烃和/或炔烃不饱和部位；
下式所示的基团：
            -(CH2)m-W-(CH2)n-
其中m和n是1-19，m＋n是2-20，W是选自下述的基团：-O-、-S-，或-NR14-，其中R14是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷羰基、C1-C8烷氧羰基，或苄基；
下式所示的基团：
Figure A9519358400052
其中b和c是1-2，b＋c是1-20，Y选自下列基团：或者A与R1和插在中间的氮一起形成一个下式所示的杂环基：
其中S是0、1、2或3，t是0-15。
R1是H，C1-C8烷基、苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可任选地被C1-C6烷基取代，或者与A一起形成一个如上所述的杂环；
R2和R3独立地是C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷羰基、羟基、氰基、C1-C8烷羰氧基，或-(CH2)0-6-NR18R19，其中R18是C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基，或C1-C8烷羰基，R19是氢或C1-C8烷基；
R4和R5独立地是氢、C3-C20烷基、C2-C8链烯基、C3-C8环烷基、-(CH2)1-10-(C3-C10环烷基)、-(CH2)1-10Ar1、-(CH2)1-10-NR20R21，其中R20是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C1-C8烷羰基、C1-C8烷氧羰基或苄基，R21是氢或C1-C8烷基，或者R4和R5与插在中间的氮一起形成下式所示的杂环基：
Figure A9519358400063
其中q是0、1或2，r是1或2，u是0、1或2，R10是C1-C8烷基，X是-O-、-S-、-NR11-，其中R11是氢、C1-C8烷基或苄基，或者X是CR12R13，其中R12是氢、羟基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基，R13是氢或C1-C8烷基，或者R12和R13与插在中间的碳一起形成一个3-8元的碳环。
3.按照权利要求2的化合物，其中：
Z是-Ar1-O-Ar2，R1是H，C1-C8烷基，或苯基-(CH2)1-6-；A是C1-C20亚烷基，R2和R3是H，p是2，R4是C3-C20烷基、C2-C20链烯基、C3-C10环烷基、-(CH2)1-10-Ar1，其中Ar1是苯基，R5是H，或者R4和R5与插在中间的氮一起形成一个下式所示的杂环基：
Figure A9519358400071
其中r和q是1，X是CH2或CR12R13，其中R12和R13与插在中间的碳一起形成一个3-8元环。
4.按照权利要求3的化合物，其中Z是4-苯氧基苯基，R1是H，A是己基，p是2，R2和R3是H，R4是己基、癸基、环己基，或苯丁基，R5是H，或者R4和R5与插在中间的氮原子一起形成哌啶或8-氮杂螺〔5.4〕癸烷。
5.按照权利要求4的化合物，该化合物选自：
4-(己基氨基甲酰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧基苯
基)-氧羰氨基〕-己酯，
8-氮杂-螺〔4.5〕癸烷-8-羧酸1-{6-〔(4-苯氧基苯基)
-氧羰氨基〕-己氧羰基}-哌啶-4-基酯，
4-(癸基氨基甲酰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧基
苯基)-氧羰氨基〕-己酯，
4-(环己基氨基甲酰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧
基-苯基)-氧羰氨基〕-己酯，
4-(4-苯基丁基-氨基甲酰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4
-苯氧基苯基)-氧羰氨基〕-己酯，或
4-(哌啶-1-羰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧基苯
基)-氧羰氨基〕-己酯。
6.减少哺乳动物中通过肠壁的胆甾醇吸收的方法，该方法包括用治疗有效量的下式所示的化合物或其药物上可接受的盐对所述哺乳动物进行内部投药：其中：P是0、1、2、3、或4；Z是-Ar1、-Ar1-Ar2、-Ar1-O-Ar2、-Ar1-S-Ar2、
Figure A9519358400082
-Ar1-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CH2)1-20-O-Ar2、-Ar1-O-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CR6＝CR6)1-3-Ar2或-Ar1-NR7-Ar2，其中R6是氢或C1-C8烷基，R7是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷羰基或C1-C8烷氧羰基；
Ar1和Ar2独立地选自苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基、噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、茚基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并三唑、咔唑基、苯并咪唑基、或芴基，
且Ar1和Ar2独立地可任选地被下列基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-CO2H、C1-C20烷基、C2-C20链烯基、C3-C8环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基-O-(C1-C20-烷基)-、C1-C20烷基-O-(C1-C20-烷基)-O-、三氟甲基、C1-C20烷羰基、C3-C8环烷氧基、C1-C20烷羰氧基、C1-C20烷氧羰基、一或二C1-C20烷氨羰基、四唑基、-OH、-(CH2)1-6-OH、-SH、-NH2或-(CH2)1-6-NR8R9，
其中R8是C1-C20烷基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基，R9是氢或C1-C20烷基，或者R8和R9与插在中间氮原子一起形成一个下式所示的杂环：
Figure A9519358400091
其中q是0、1、或2，r是1或2，u是0、1或2，R10是C1-C8烷基，X是-O-、-S-、-NR11-，其中R11是H、C1-C20烷基或苄基，或-CR12R13-，其中R12是H、OH、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷羰氧基、Ar1或-(CH2)1-10-Ar1，R13是H、C1-C20烷基，或者R12和R13与插在中间的碳原子一起形成3-8元的碳环；
A是选自下列的桥接基团：
含1-20个碳的饱和或不饱和的直链或支链的烃链，可以有1-6个烯烃和/或炔烃不饱和部位；
下式所示的基团：
                -(CH2)m-W-(CH2)n-
其中m和n是1-19，m＋n是2-20，W是选自下述的基团：-O-、-S-，或-NR14-，其中R14是氢、C1-C20烷基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基，或苄基；
下式所示的基团：
Figure A9519358400092
其中b和c是1-20，b＋c是1-20，Y选自下列基团：
Figure A9519358400093
Figure A9519358400101
其中R15是H，C1-C8烷基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基，或苄基；或者
A与R1和插在中间的氮原子一起形成一个下式所示的杂环基：
Figure A9519358400102
式中S是0、1、2、3或4，t是0-15，R16和R17独立地是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷羰基、羟基、氰基、C1-C8烷羰氧基，或-(CH2)0-6-NR18R19，其中R18是C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基，或C1-C8烷羰基，R19是氢或C1-C8烷基；
R1是H、C1-C8烷基、苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可任选地被C1-C6烷基取代，或者与A一起形成一个如上所述的杂环；
R2和R3独立地是C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷羰基、羟基、氰基、C1-C8烷羰氧基，或-(CH2)0-6-NR18R19，其中R18是C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基，或C1-C8烷羰基，R19是氢或C1-C8烷基；
R4和R5独立地是氢、C3-C20烷基、C2-C20链烯基、C3-C10环烷基、-(CH2)1-20-(C3-C10环烷基)、-(CH2)1-20-Ar1，或-(CH2)1-20NR20R21，其中R20是C1-C20烷基、C2-C20链烯基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基或苄基；R21是氢或C1-C20烷基，其中Ar1如上述所定义，或者
R4和R5与插在中间的氮一起形成一个下式所示的杂环基：
Figure A9519358400103
式中r、q、u、R10和X的定义同上。
7.按照权利要求6的减少胆甾醇吸收的方法，其中所用的化合物是按照权利要求2的化合物。
8.按照权利要求7的减少胆甾醇吸收的方法，其中所用的化合物是按照权利要求3的化合物。
9.按照权利要求8的减少胆甾醇吸收的方法，其中所用的化合物是按照权利要求4的化合物。
10.按照权利要求9的减少胆甾醇吸收的方法，其中所用的化合物选自：
4-(己基氨基甲酰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧基苯
基)-氧羰氨基〕-己酯，
8-氮杂-螺〔4.5〕癸烷-8-羧酸1-{6-〔(4-苯氧基苯基)
-氧羰氨基〕-己氧羰基}-哌啶-4-基酯，
4-(癸基氨基甲酰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧基
苯基)-氧羰氨基〕-己酯，
4-(环己基氨基甲酰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧
基-苯基)-氧羰氨基〕-己酯，
4-(4-苯基丁基-氨基甲酰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4
-苯氧基苯基)-氧羰氨基〕-己酯，或
4-(哌啶-1-羰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧基苯
基)-氧羰氨基〕-己酯。
11.一种用于减少胆甾醇吸收的药物组合物，包含一种药物载体和一种治疗有效量的下式所示的化合物或其药物上可接受的盐：其中：P是0、1、2、3、或4；Z是-Ar1、-Ar1-Ar2、-Ar1-0-Ar2、-Ar1-S-Ar2、
Figure A9519358400121
-Ar1-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CH2)1-20-O-Ar2、-Ar1-O-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CR6＝CR6)1-3-Ar2或-Ar1-NR7-Ar2，其中R6是氢或C1-C8烷基，R7是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷羰基或C1-C8烷氧羰基；
Ar1和Ar2独立地选自苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基、噁唑基苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、茚基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并三唑、咔唑基、苯并咪唑基、或芴基，
且Ar1和Ar2独立地可任选地被下列基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-CO2H、C1-C20烷基、C2-C20链烯基、C3-C8环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基-O-(C1-C20-烷基)-、C1-C20烷基-O-(C1-C20-烷基)-O-、三氟甲基、C1-C20烷羰基、C3-C8环烷氧基、C1-C20烷羰氧基、C1-C20烷氧羰基、一或二C1-C20烷氨羰基、四唑基、-OH、-(CH2)1-6-OH、-SH、-NH2或-(CH2)1-6-NR8R9，
其中R8是C1-C20烷基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基，R9是氢或C1-C20烷基，或者R8和R9与插在中间氮原子一起形成一个下式所示的杂环：
其中q是0、1、或2，r是1或2，u是0、1或2，R10是C1-C8烷基，X是-O-、-S-、-NR11-，其中R11是H、C1-C20烷基或苄基，或-CR12R13-，其中R12是H、OH、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷羰氧基、Ar1或-(CH2)1-10-Ar1，R13是H、C1-C20烷基，或者R12和R13与插在中间的碳原子一起形成3-8元的碳环；
A是选自下列的桥接基团：
含1-20个碳的饱和或不饱和的直链或支链的烃链，可以有1-6个烯烃和/或炔烃不饱和部位；
下式所示的基团：
            -(CH2)m-W-(CH2)n-
其中m和n是1-19，m＋n是2-20，W是选自下述的基团：-O-、-S-，或-NR14-，其中R14是氢、C1-C20烷基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基，或苄基；
下式所示的基团：
Figure A9519358400131
其中b和c是1-20，b＋c是1-20，Y选自下列基团：
Figure A9519358400132
其中R15是H，C1-C8烷基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基，或苄基；或者
A与R1和插在中间的氮原子一起形成一个下式所示的杂环基：
式中S是0、1、2、3或4，t是0-15，R16和R17独立地是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷羰基、羟基、氰基、C1-C8烷羰氧基，或-(CH2)0-6-NR18R19，其中R18是C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基，或C1-C8烷羰基，R19是氢或C1-C8烷基；
R1是H、C1-C8烷基、苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可任选地被C1-C6烷基取代，或者与A一起形成一个如上所述的杂环；
R2和R3独立地是C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷羰基、羟基、氰基、C1-C8烷羰氧基，或-(CH2)0-6-NR18R19，其中R18是C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基，或C1-C8烷羰基，R19是氢或C1-C8烷基；
R4和R5独立地是氢、C3-C20烷基、C2-C20链烯基、C3-C10环烷基、-(CH2)1-20-(C3-C10环烷基)、-(CH2)1-20-Ar1，或-(CH2)1-20NR20R21，其中R20是C1-C20烷基、C2-C20链烯基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基或苄基；R21是氢或C1-C20烷基，其中Ar1如上述所定义，或者
R4和R5与插在中间的氮一起形成一个下式所示的杂环基：
Figure A9519358400141
式中r、q、u、R10和X的定义同上。
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