HUT76474A

HUT76474A - 4-carbamoyloxy-piperidine-1-carboxylic acid esters, and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HUT76474A
Application number: HU9603414A
Authority: HU
Inventors: Thomas Joseph Commons; Christa Marie Laclair
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1994-06-13
Filing date: 1995-04-18
Publication date: 1997-09-29
Also published as: JPH10501262A; BR9507992A; NZ284371A; CA2192459A1; AU701447B2; EP0765312A1; US5527804A; CN1150798A; PL317660A1; HU9603414D0; CZ364896A3; SK159296A3; AU2296495A; WO1995034539A1

Description

A koleszterin-észter-hidroláz (CÉH) enzim és az acil-CoA-koleszterin-acil-transzferáz (ACAT) enzimek részt vesznek az exogén koleszterin reészterezésében és abszorpciójában. A CEH-nek a hasnyálmirigynedvekből történő eltávolításával patkányoknál a véráramba kerülő koleszterin mennyisége 80 %-kal csökkenthető [Hoisie, J. Bioi. Chem. 262. 260-264 (1987)]. A magas szérum-koleszterin szint és a koronáriás érrendszeri megbetegedések közötti kapcsolat jól ismert, így tehát a találmány szerinti vegyületek jól alkalmazhatók az érelmeszesedés, az örökletes hiperkoleszterinémia, a hiperlipidémia és hasonló betegségek kezelésére.

Hoisie és munkatársai, J. Biological Chem. 262. 260 (1987) leírják a koleszterin-észterázoknak p-nitro-fenil-N-alkil-karbamátokkal történő irreverzibilis gátlását és a koleszterin-észteráznak koleszterin-N-alkil-karbamátokkal történő reverzibilis gátlását. Az 5 169 844 számú szabadalmi leírásunkban az 1-[(4-fenoxi-fenoxi)-karbonil]-4-piperidinol új karbamil-észtereit írjuk le, amelyek koleszterin abszorpciót gátló hatásúak.

Találmányunk tárgyát a koleszterin abszorpciót gátló hatású új (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik képezik, ahol p értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;

Z jelentése -Ar¹, -Ar¹-Ar², -Ar¹-O-Ar², -Ar¹-S-Ar²,

O O O

II II II

-Ar¹-O-C-Ar², -Ar¹ C-O-Ar², -Ar¹ C-Ar²,

-Ar'-ÍCHJ^o-Ar², -Ar'-ÍCH^o-O-Ar², • · · · · • ·

- 3 -Ar¹-0-(CH2)1.2o-Ar²I -Ar¹-(CR⁶=CR⁶)_V3-Ar² vagy

-Ar¹-NR⁷-Ar², ahol

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy C^Cg alkilcsoport, és

R⁷ jelentése hidrogénatom, Ο,-Ο₈ alkil-, Ο,-Cg alkil-karbonil- vagy Ο,-Cg alkoxi-karbonil-csoport; és Ar¹ és Ar² jelentése egymástól függetlenül fenil-, naftil-, furanil-, benzofuranil-, dibenzofuranil-, piridinil-, pirimidinil-, pirazinil-, tienil-, benzotienil-, imidazolil-, oxazolil-, benzoxazolil-, tiazolil-, benztiazolil-, izoxazolil-, benzizoxazolil-, indenil-, indolil-, kinolinil-, izokinolinil-, benzotriazolil-, karbazolil-, benzimidazolil- vagy fluorenil-csoport, és

Ar¹ és Ar² jelentése egymástól függetlenül adott esetben fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, nitro-, “GO2H-, C,-C2o alkil-, Ο2^_θ2ο alkenil-, C3-Cg cikloal„ kil-, Ci-C₂o alkoxi-, C,-C₂o alkil-0-(C,“C₂o alkil)-, C,-C₂o alkil-O-^^o alkil)-O-, trifluor-metil-, C^Cjq alkil-karbonil-, C₃-C₈ cikloalkil-oxi-, 0,-020 alkil-karbonil-oxi-, C,-C₂o alkoxi-karbonil-, mono- vagy di”(C,-C₂o alkil)-amino-karbonil-, tetrazolil-csoporttal, -OH, -(CH₂)_V6-OH, -SH, -NH₂ vagy -(CH₂)i-₆-NR⁸R⁹általános képletű csoporttal helyettesített, ahol R⁸ jelentése 0,-0₂ο alkil-, 0,-0₂ο alkil-karbonil-,

C1-C20- alkoxi-karbonil-csoport, és

R⁹ jelentése hidrogénatom vagy C,-C₂o alkilcsoport, vagy

R⁸ és R⁹ a közbezárt nitrogénatommal együtt (1) általános képletű csoportot alkot, ahol q értéke 0, 1 vagy 2, r értéke 1 vagy 2, u értéke 0, 1 vagy 2,

R¹⁰ jelentése C,-C₈ alkilcsoport,

X jelentése -O-, -S- vagy -NR¹¹ általános képletű csoport, ahol

R¹¹ jelentése hidrogénatom, C^Cjo alkilvagy benzilcsoport, vagy -CR¹²R¹³- általános képletű csoport, ahol

R¹² jelentése hidrogénatom , OH, θι-θ20 alkil-, C^-C₂o alkoxi-, Ο·,-Ο₂θ alkil-karbonil-oxi-csoport, Ar¹ vagy -(CH₂)₁.₁₀-Ar¹ általános képletű csoport,

R¹³ jelentése hidrogénatom, θ!-0₂ο alkilcsoport vagy

R¹² és R¹³ a közbezárt szénatommal együtt 3-8-tagú karbociklusos gyűrűt alkot,

A egy áthidaló elem és jelentése telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-20 szénatomos szénhidrogénlánc, amely 1-6 kettős kötést és/vagy hármas kötést tartalmazó oldalláncot tartalmazhat;

-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n- általános képletű csoport, ahol m és n értéke 1-19, és m + n értéke 2-20, és

W jelentése -O-, -S- vagy -NR¹⁴- általános képletű csoport, ahol • · • · ·

- 5 R¹⁴ jelentése hidrogénatom, CZ-C20 alkil-, C/-C20 alkil-karbonil-, C₁-C₂o alkoxi-karbonil- vagy benzilcsoport, vagy

4(CH₂)_bhprY+(CH2)cHn ahol b és c értéke 1-20, és b + c értéke 1-20, és

Y jelentése (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) vagy (13) általános képletű csoport, ahol

R¹⁵ jelentése hidrogénatom, C,-C₈ alkil- . θ1^_θ20 alkil-karbonil-, ¢^-620 alkoxi-karbonil- vagy benzilcsoport, vagy

A jelentése az R¹ szubsztituenssel és a közbezárt nitrogénatommal együtt (14) általános képletű heterociklusos csoport, ahol s értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, t értéke 0-15,

R¹⁶ és R¹⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, (/-Cg alkil-, C^-Cg alkoxi-, C^Cg alkil-karbonil-, hidroxil-, ciano-, Ο,-Cg alkil-karbonil-oxi- vagy -(CH₂)₀-6-NR¹⁸R¹⁹ általános képletű csoport, ahol

R¹⁸ jelentése C^-Cg alkil-, C^Cg alkoxi-karbonil- vagy C,-C₈ alkil-karbonil-csoport és

R¹⁹ jelentése hidrogénatom vagy C,-C₈ alkilcsoport;

R¹ jelentése hidrogénatom, C,-C₈ alkilcsoport, fenil-(CH₂)₁.6általános képletű csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben Ο,-Οθ alkilcsoporttal helyettesített, vagy A-val együtt • · · · ·

- 6 az előzőekben leírt heterociklusos csoportokat alkotja;

R² és R³ jelentése egymástól függetlenül C^Cg alkil-, C^Cj alkoxi-, Ο,-Cg alki,-karbonil-, hidroxil-, ciano-, C^-Cg alkil-karbonil-oxi-csoport vagy -(CH₂)₀.₆-NR¹⁸R¹⁹ általános képletű csoport, ahol

R¹⁸ jelentése C,-Cg alkil-, C,-C₈ alkoxi-karbonil- vagy Ο,-Cg alkil-karbonil-csoport, és

R¹⁹ jelentése hidrogénatom vagy C^Cg alkilcsoport,

R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, C3-C20 alkil-, C₂C₂o alkenil-, C₃-C₁₀ cikloalkilcsoport,

4-CH₂)nrcf ^c3-ioCikloalkil), —( CH2)^20Ar¹ vagy 4-CH2)i-2oNR²⁰R²¹ általános képletű csoport, ahol R²⁰ jelentése C^-C^o alkil-, C₂-C₂₀ alkenil-, C^-C^ alkil-karbonil-, <^-020 alkoxi-karbonil- vagy benzilcsoport, és

R²¹ jelentése hidrogénatom vagy Ci-C₂o alkilcsoport, és Ar¹ jelentése a megadott, vagy

R⁴ és R⁵ a közbezárt nitrogénatommal együtt (1) általános képletű heterociklusos csoportot alkot, ahol r, q és u értéke és R¹⁰ és X jelentése a megadott.

A találmány szerinti vegyületekben

Z jelentése előnyösen

-Ar¹, -Ar¹-Ar², -Ar¹-O-Ar², -Ar¹-S-Ar²,

O O O

II II II

-Ar¹-O-C-Ar², -Ar¹ C-O-Ar², -Ar¹ C-Ar²,

-Ar¹-(CH2)v2ö-Ar², -Ar¹-(CH2)r2ö--O-Ar², -Ar¹-O-(CH₂)₁.₂₀-Ar², -Ar¹-(CR⁶=CR⁶h-q-Ar², • · * · ···♦·· · « ····* · ·

- 7 ahol

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy Ο,-Cg alkilcsoport vagy

-Ar¹-NR⁷-Ar² általános képletű csoport, ahol

R⁷ jelentése hidrogénatom, C^-Cg alkil-, C₅-C₈ alkil-karbonil- vagy C,-C₈ alkoxi-karbonil-csoport, és

Ar¹ és Ar² jelentése fenil-, naftil-, furanil-, benzofuranil-, dibenzofuranil-, piridinil-, tienil-, benzotienil-, imidazolil-, oxazolil-, benzoxazolil-, tiazolil-, benztiazolil-, izoxazolil-, benzizoxazolil-, indenil-, indolil-, kinolinil-, izokinolinil-, karbazolil-, benzimidazolil- vagy fluorenil-csoport; és

Ar¹ és Ar² adott esetben helyettesítve lehet fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, nitrocsoporttal, CO₂H képletű csoporttal, C^Cg alkil-, C_rC₈ alkoxi-, C₂-C₈ alkenil-, trifluor-metil-, C₃-C₈ cikloalkil-, C₃-C₈ cikloalkiΙ-oxi-, Ο,-Cg alkil-karbonil-, C^-Cg alkoxi-karbonil-, C,-C₈ alkil-karbonil-oxi-csoporttal, -NH₂ képletű csoporttall, -(CH₂)₁.₆-NR⁸R⁹ általános képletű csoporttal, ahol

R⁸ jelentése C^-Cg alkil-, C^-Cg alkil-karbonilvagy C,-C₈ alkoxi-karbonil-csoport, és

R⁹ jelentése hidrogénatom vagy C^-Cg alkilcsoport. Az A áthidaló elem jelentése előnyösen a következő:

telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-20 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely 1-6 kettős kötést és/vagy hármas kötést tartalmazó oldalláncot tartalmaz, (CH₂)_m-W-(CH₂)_n- általános képletű csoport, ahol m és n értéke 1-19, és • ·· · · • · ······ · * ····· · · • · · ·

- 8 m + n értéke 2-20, és

W jelentése -0-, -S- vagy -NR¹⁴ általános képletű csoport, ahol

R¹⁴ jelentése hidrogénatom, C^-Cg alkil-, ϋ,-Cg alkil-karbonil-, C'j-Cg alkoxi-karbonil- vagy benzilcsoport, vagy

-b(CH₂)_b4-Y 4-(CH₂)_chn, ahol b és c értéke 1-20, és b + c értéke 1-20, és

Y jelentése (3), (2), (5) vagy (4) általános képletű csoport, vagy

A az R¹ szubsztituenssel és a közbezárt nitrogénatommal együtt egy (14a) általános képletű heterociklusos csoportot alkot, ahol s értéke 0, 1, 2 vagy 3, és t értéke 0-15.

R⁴ és R⁵ jelentése előnyösen egymástól függetlenül hidrogénatom, C3-C20 alkil-, C2-C8 alkenil-, C3-C8 cikloalkil-csoport, -(CH2)1.1o-(C3-C1o cikloalkil)-, -(CH2)1_10Ar¹, -(CH2)₁.₁₀-NR²⁰R²¹ általános képletű csoport, ahol R²⁰ jelentése Ο,-Cg alkil-, C2-C8 alkenil-, Ο,-Cg alkil-karbonil-, C1-C8 alkoxi-karbonil- vagy benzilcsoport, és R²¹ jelentése hidrogénatom vagy CrCg alkilcsoport, vagy

R⁴ és R⁵ a közbezárt nitrogénatommal együtt (1) általános képletű heterociklusos csoportot alkot, ahol q értéke 0, 1 vagy 2, r értéke 1 vagy 2,

- 9 u értéke 0, 1 vagy 2,

R¹⁰ jelentése C^-Cg alkilcsoport és

X jelentése -0-, -S-, -NR¹¹- általános képletű csoport, ahol

R¹¹ jelentése hidrogénatom, C,-Cg alkil- vagy benzilcsoport, vagy

X jelentése CR¹²R¹³ általános képletű csoport, ahol R¹² jelentése hidrogénatom, hidroxil-, C-,-C₈ alkil-,

0,-Cg alkoxicsoport, és

R¹³ jelentése hidrogénatom vagy C^-Cg alkilcsoport, vagy

R¹² és R¹³ a közbezárt szénatommal együtt 3-8 szénatomos karbociklusos gyűrűt alkot.

Különösen előnyösen azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol

Z jelentése -Ar¹-O-Ar² általános képletű csoport,

R¹ jelentése hidrogénatom, C_rC₈ alkilcsoport vagy fenil(CH₂)₁-6 általános képletű csoport;

A jelentése C₁-C₂₀ alkiléncsoport,

R² és R³ jelentése hidrogénatom, p értéke 2 és

R⁴ jelentése C₃-C₂₀ alkil-, C₂-C₂₀ alkenil-, C₃-C₁₀ cikloalkil-csoport, -(CH₂)₁.io-Ar¹ általános képletű csoport, ahol Ar¹ jelentése fenilcsoport és

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy

R⁴ és R⁵ a közbezárt nitrogénatommal együtt (1a) általános képletű heterociklusos csoportot alkot, ahol • · · · ·

- 10 r és q értéke 1, és

X jelentése CH₂ vagy CR¹²R¹³ általános képletű csoport, ahol

R¹² és R¹³ a közbezárt szénatommal együtt 3-8-tagú gyűrűt alkot.

Legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol

Z jelentése 4-fenoxi-fenil-csoport,

R¹ jelentése hidrogénatom,

A jelentése hexilcsoport, p értéke 2,

R² és R³ jelentése hidrogénatom,

R⁴ jelentése hexil-, decil-, ciklohexil- vagy fenil-butil-csoport, és

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy

R⁴ és R⁵ a közbezárt nitrogénatommal együtt piperidin- vagy

8-azaspiro[5,4]dekán-gyűrűt alkot.

A találmány szerinti új vegyületeknél az alkilcsoport önmagában vagy más csoporttal együtt, így karbonil-, karbonil-oxi- vagy aminocsoporttal együtt lehet elágazó vagy egyenes szénláncú szénhidrogéncsoport, amely a megadott szénatomszámmal rendelkezik. Az alkenilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú alkén, amely 1-3 kettős kötést tartalmaz. Az alkoxicsoport önmagában vagy más csoporttal, így karbonil- vagy karbamoilcsoporttal együtt alkil-O-csoportot jelent, ahol az alkilcsoport az előzőekben megadott. A cik« » · · loalkoxi-csoport -O-cikloalkil-csoportot jelent, ahol a csoport cikloalkil része a megadott szénatomszámú. Az Ar¹ és Ar²csoportokon lévő szubsztituensek száma és helyzete a szubsztituens méretétől és a hozzáférhetőségtől függ, és ezek szakember számára ismertek. Átalában 1-3 szubsztituens megengedhető, kivéve a fluor- és klóratom esetén, ahol öt fluor- vagy klóratom lehet jelen, mint például olyan kiindulási vegyület esetén, ahol Z jelentése pentafluor-fenol-csoport. A gyógyászatilag elfogadható sók a savaddíciós sók, ezeket képezhetjük a bázikus találmány szerinti vegyületekből gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savval, ilyen savak a hidrogén-klorid, a kénsav, a foszforsav, az ecetsav, a maleinsav, a fumársav, a borkősav, a citromsav, a borostyánkősav, a metánszuIfonsav. A bázikus sókat a savas találmány szerinti vegyületekből és gyógyászatilag elfogadható fémkationból, így nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalcium-kationból képezzük. Megemlítjük még az ammóniumsókat és az aminsókat, így a trietil-amin-sót. A kvaterner sót bázikus találmány szerinti vegyületből és gyógyászatilag elfogadható alkil- vagy aralkil-halogenidből, így metíl-bromidból vagy benzil-bromidból állítjuk elő. A találmány szerinti vegyületek kinyerhetők szolvátjaik vagy hidrátjaik formájában. A vegyületek magukban foglalják az egyszerű szolvátokat és hidrátokat is.

A találmány szerinti vegyületeket célszerűen az I. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Illusztrálás céljából egy speciális példa szerinti vegyület előállítását mutatjuk be. Más vegyületek, amelyek Z, R¹, A, R², R³, p, R⁴ és R⁵ helyén más • ·« · ·» «

- 12 szubsztituenst tartalmaznak, az intermedier és a reagens megválasztásával egyszerűen előállíthatok. Az (I) általános képletű vegyületek szakember által ismert más eljárással is előáll íthatók.

A következő nem-korlátozó példákkal találmányunkat mutatjuk be.

1. példa

Szénsav-(4-nitro-fenil)-észter-4-fenoxi-fenil-észter 4-Fenoxi-fenolnak (50 g, 0,27 mól) és piridinnek (22 ml,

0,27 mól) 500 ml metilén-kloridban készített oldatát nitrogénlégkörben 1,5 óra alatt hozzácsepegtettük szobahőmérsékleten 4-nitro-fenil-klór-formiátnak (54 g, 0,27 mól) az oldatához. A beadagolás után a reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük szobahőmérsékleten, a kapott reakcióelegyet kétszer 1 n HCI-oldattal, többször telített Na₂CO₃-oldattal mostuk, szárítottuk (MgSO₄) és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, így 94,86 g halványsárga kristályos szilárd anyagot kaptunk. A kapott terméket metilén-klorid/diizopropil-éter elegyből átkristályosítottuk, így 69,13 g (73 %) cím szerinti vegyületet kaptunk világos kátrányszínű kristályos szilárd anyagként, op.: 113-115 °C.

Elemanalízis a C₁₉H₁₃NO₆ összegképlet alapján Számított: C 64,96; H 3,73; N 3,99

Kapott: C 64,63; H 3,89; M 3,93 ·♦♦ ·

2. példa (6-Hidroxi-hexil)-karbaminsav 4-fenoxi-fenil-észter

Az 1. példa szerint előállított karbonátnak (10,0 g, 28,4 mmól) 75 ml metilén-kloridban készített oldatát nitrogénlégkörben jégfürdő hőmérsékleten hozzácsepegtettük 6-amino2-hexanolnak (3,34 g, 28,4 mmól) és trietil-aminnak (19,8 ml, 142 mmól) 100 ml metilén-kloridban készített oldatához. A reakcióelegyet jégfürdő hőmérsékletén kevertük mintegy 8 órán át, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át. Az így kapott reakcióelegyet egyszer 1 n sósav-oldattal, majd többször telített Na₂CO₃-oldattal extraháltuk, szárítottuk (MgSO₄) és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. így 8,1 g szilárd anyagot kaptunk. A kapott szilárd anyagot diizopropil-éterből átkristályosítottuk, így 6,55 g (70 %) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér kristályos szilárd anyagként, op.: 72-75 °C.

Elemanalízis a C₁₉H₂₃NO₄ összegképlet alapján

Számított: C 69,28; H 7,04; N 4,25

Kapott: C 69,20; H 7,12; M 4,14

3. példa

6-(4-Nitro-fenoxi-karbonil-oxi)-hexil-karbaminsav 4-fenoxi-fenil-észter

Az előző lépés szerint kapott alkoholnak (5,67 g, 17,2 mmól) és piridinnek (1,39 ml, 17,2 mmól) 75 ml metilén-kloridban készített oldatát nitrogén légkörben hozzácsepegtettük jégfürdő hőmérsékleten 4-nitro-fenil-klór-formiátnak (3,47 g, 17,2 mmól) 50 ml metilén-kloridban készített oldatához. Az ** · • · «

• · »*··

- 14 adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítottuk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet egyszer 1 n sósav-oldattal, majd többször telített Na₂CO₃-oldattal extraháltuk, szárítottuk (MgSO₄) és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk, így 10,01 g halványsárga kristályos szilárd anyagot kaptunk. A kapott terméket egyszer metilén-klorid/diizopropil-éter elegyéből és kétszer metilén-kloridból átkristályosítottuk, így 5,17 g (61 %) cím szerinti vegyületet kaptunk szürkésfehér kristályos anyagként, op.: 102-104 °C.

Elemanalízis a C₂₆H₂₆N₂O₈ összegképlet alapján Számított: C 63,15; H 5,30; N 5,67

Kapott: C 62,80; H 5,22; M 5,91

4. példa

4-Hidroxi-piperidin-1-karbonsav-6-[(4-fenoxi-fenil)-oxi-karbonil-aminoj-hexil-észter

4-Hidroxi-piperidinnek (2,21 g, 21,8 mmól) és trietil-aminnak (17,5 ml, 91 mmól) 100 ml metilén-kloridban készített oldatához nitrogénlégkörben szobahőmérsékleten hozzácsepegtettük a 3. példa szerinti karbonátnak (9,0 g, 18,2 mmól) 100 ml metilén-kloridban készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet egyszer 1 n sósavoldattal, majd többször telített Na₂CO₃-oldattal extraháltuk, szárítottuk (MgSO₄) és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk, így 13,16 g sárga olajat kaptunk. A kapott olajat szilikagélen (230-400 mesh) tisztítottuk eluálószerként • · · • · · · ·

- 15 hexán/etil-acetát elegyét használva, így 5,87 g (71 %) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér viaszos szilárd anyagként, op.: 48-55 °C.

Elemanalízis a C25H₃2N₂O₆ összegképlet alapján Számított: C 65,77; H 7,06; N 6,13

Kapott: C 65,41; H 7,14; M 5,98

5. példa

4-(4-Nitro-fenoxi-karbonil-oxi)-piperidin-1-karbonsav-6-[(4-fenoxi-fenil)-oxi-karbonil-amino]-hexil-észter

A 4. példa szerinti alkoholnak (5,87 g, 12,9 mmól) és piridinnek (1,0 ml, 12,9 mmól) 50 ml metilén-kloridban készített oldatát nitrogénlégkörben szobahőmérsékleten hozzácsepegtettük 4-nitro-fenil-klór-formiátnak (2,60 g, 12,9 mmól) 50 ml metilén-kloridban készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük mintegy 48 órán át. Ezután további 2,6 g (12,9 mmól) 4-nitro-fenil-klór-formiátot adagoltunk be, és a kapott reakcióelegyet mintegy 24 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az így kapott reakcióelegyet egyszer 1 n sósav-oldattal, majd többször telített Na₂CO₃-oldattal extraháltuk, szárítottuk (MgSO₄) és az oldószert vákuumban lepároltuk, így 6,82 g sárga olajat kaptunk. A kapott olajat szilikagélen (230-400 mesh) tisztítottuk eluálószerként etil-acetát/metilén-klorid elegyét használva, majd az így kapott anyagot diizopropil-éterből átkristályosítottuk, így 1,84 g (22 %) cím szerinti vegyületet kaptunk kristályos szilárd anyagként, op.: 93-94 °C • · · · · · • · • · · · • · · • · · · ·

- 16 Elemanalízis a C3₂H35N3O₁₀ összegképlet alapján

Számított: C 61,83; H 5,68; N 6,76

Kapott: C 62,08; H 5,60; M 6,76

6. példa

4-(Hexil-karbamoil-oxi)-piperidin-1-karbonsav-6-[(4-fenoxi-fenil)-oxi-karbonil-amino]-hexil-észter Hexil-aminnak (510 μί, 3,86 mmól) és trietil-aminnak (2,24 ml, 16,1 mmól) 30 ml metilén-kloridban készített oldatát nitrogén légkörben jégfürdő hőmérsékleten hozzácsepegtettük az 5. példa szerint előállított karbonátnak (2,0 g, 3,22 mmól) 30 ml metilén-kloridban készített oldatához. Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítottuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át. Ezután további 213 μΙ (1,61 mmól) hexil-amint adtunk a reakcióelegyhez, és 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az így kapott reakcióelegyet egyszer 1 n sósav-oldattal, majd többször telített Na₂CO₃-oldattal extraháltuk, szárítottuk (MgSO₄) és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk, így 1,79 g vörös szilárd anyagot kaptunk. A kapott anyagot diizopropil-éterből átkristályosítottuk, így 1,32 g (70 %) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér kristályos szilárd anyagként, op.:

84-86 °C.

Elemanalízis a C3₂H₃₅N3O₁₀ összegképlet alapján Számított: C 65,84; H 7,77; N 7,20

Kapott: C 65,93; H 7,64; M 7,14 • · · · ·

- 17 7. példa

8-Aza-spiro[4,5]dekán-8-karbonsav-1-{6-[(4-fenoxi-fenil)-oxi-karbonil-amino]-hexil-oxi-karbonil}-piperidin-4-il-észter

8-Aza-spiro[4,5jdekán-hidrokloridnak (791 mg, 4,50 mmól) és trietil-aminnak (2,24 ml, 16,1 mmól) 20 ml vízmentes dimetil-formamidban készített oldatát nitrogénlégkörben hozzácsepegtettük az 5. példa szerinti karbonátnak (2,00 g, 3,22 mmól) 25 ml vízmentes dimetil-formamidban készített oldatához. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal hígítottuk, egyszer 1 n sósav-oldattal, majd többször telített Na₂CO₃-oldattal, majd vízzel mostuk, szárítottuk (MgSO₄) és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, így 1,65 g olajat kaptunk. A kapott olajat szilikagélen (230-400 mesh) tisztítottuk eluálószerként 20 %-os etil-aceát/metilén-klorid elegyet haasználva, így 1,01 g (52 %) cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga olajként, MS [M + H]⁺ 622.

Elemanalízis a C₃₅H₄₇N₃O₇ összegképlet alapján

Számított: C 67,61; H 7,62; N 6,76

Kapott: C 66,02; H 7,44; M 6,48

8. példa

4-(Decil-karbamoil-oxi)-piperidin-1-karbonsav-6-[(4-fenoxi-fenil)-oxi-karbonil-amino]-hexil-észter

Decil-aminnak (722 mg, 3,86 mmól) és trietil-aminnak (2,24 ml, 16,1 mmól) 30 ml metilén-kloridban készített oldatát • · · · · • ······ • · ···«· · · ··· · ♦ · ·

- 18 nitrogénlégkörben jégfürdő hőmérsékleten hozzácsepegtettük az 5. példa szerinti karbonátnak (2,0 g, 3,22 mmól) 30 ml metilén-kloridban készített oldatához. Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítottuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük mintegy 48 órán át. A kapott reakcióelegyet egyszer 1 n sósav-oldattal, majd többször telített Na₂CO₃-oldattal extraháltuk, szárítottuk (MgSO₄) és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk, így 1,90 g kristályos szilárd anyagot kaptunk. A kapott szilárd anyagot szilikagélen (230-400 mesh) tisztítottuk 10-20 %-os etil-acetát/metilén-klorid elegyet eluálószerként használva, majd a terméket diizopropil-éter/metilén-klorid elegyéből átkristályosítottuk, így 672 mg (33 %) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér kristályos szilárd anyagként, op.: 87-91 °C.

Elemanalízis a C₃₆H₅3N₃O₇ összegképlet alapján Számított: C 67,58; H 8,35; N 6,57

Kapott: C 67,30; H 8,30; M 6,39

9. példa

4-(Ciklohexil-karbamoil-oxi)-piperidin-1-karbonsav-6-[(4-fenoxi-fenil)-oxi-karbonil-amino]-hexil-észter Ciklohexil-aminnak (442 mg, 3,86 mmól) és trietil-aminnak (2,24 ml, 16,1 mmól) 30 ml metilén-kloridban készített oldatát nitrogénlégkörben jégfürdő hőmérsékleten hozzácsepegtettük az 5. példa szerinti karbonátnak (2,0 g, 3,22 mmól) 30 ml metilén-kloridban készített oldatához. Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítottuk, és a reakcióelegyet mintegy 48 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A kapott reakcióé- 19 ····· ·· ··· • · · • · · ··· · • ····· · · • · · · legyet egyszer 1 n sósav-oldattal, majd többször telített Na₂CO₃-oldattal extraháltuk, szárítottuk (MgSO₄) és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, így 1,92 g viaszos sárga anyagot kaptunk. A kapott szilárd anyagot szilikagélen (230-400 mesh) tisztítottuk eluálószerként 20 %-os etil-acetát/metilén-klorid elegyet használva, így 884 mg (47 %) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér kristályos szilárd anyagként, op.: 138-142 °C.

Elemanalízis a C₃₂H₄₃N₃O₇ összegképlet alapján Számított: C 66,07; H 7,45; N 7,22

Kapott: C 65,90; H 7,58; M 6,99

10. példa

4-(4-Fenil-butil-karbamoil-oxi)-piperidin-1 -karbonsav-6-[(4-fenoxi-fenil)-oxi-karbonil-amino]-hexil-észter 4-Fenil-butil-aminnak (610 μΙ, 3,86 mmól) és trietil-aminnak (2,24 ml, 16,1 mmól) 30 ml metilén-kloridban készített oldatát nitrogénlégkörben jégfürdő hőmérsékleten becsepegtettük az 5. példa szerinti karbonátnak (2,0 g, 3,22 mmól) 30 ml metilén-kloridban készített oldatába. Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítottuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át. Ezután további 204 μΙ (1,29 mmól) 4-fenil-butil-amint és 180 μΙ (1,29 mmól) trietil-amit adagoltunk be, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük mintegy 7 órán át. A kapott reakcióelegyet egyszer 1 n sósav-oldattal, majd többször telített Na₂CO₃-oldattal extraháltuk, szárítottuk (MgSO₄) és az oldószert • ··

- 20 csökkentett nyomáson eltávolítottuk, így 2,02 g kristályos szilárd anyagot kaptunk. A kapott szilárd anyagot szilikagélen (230-400 mesh) tisztítottuk 5-20 %-os etil-acetát /metilén-klorid elegyet eluálószerként használva, így 1,43 g (70 %) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér kristályos szilárd anyagként, op.: 84-86 °C.

Elemanalízis a C₃₆H₄₅N₃O₇ összegképlet alapján Számított: C 68,44; H 7,18; N 6,65

Kapott: C 68,53; H 7,19; M 6,65

11. példa

4-(Piperidin-1-karbonil-oxi)-piperidin-1 -karbon sav-6-[(4-fenoxi-fenil)-oxi-karbonil-amino]-hexil-észter Piperidinnek (382 μΙ, 3,86 mmól) és trietil-aminnak (2,24 ml, 16,1 mmól) 30 ml metilén-kloridban készített oldatát nitrogénlégkörben jégfürdő hőmérsékleten becsepegtettük az 5. példa szerinti karbonátnak (2,0 g, 3,22 mmól) 30 ml metilén-kloridban készített oldatába. Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítottuk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet egyszer 1 n sósav-oldattal, majd többször telített Na₂CO₃-oldattal extraháltuk, szárítottuk (MgSO₄) és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk, így 1,85 g olajat kaptunk. A kapott olajat szilikagélen (230-400 mesh) tisztítottuk 5-20 %-os etil-acetát/metilén-klorid elegyet eluálószerként használva, így 1,23 g (68 %) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér kristályos szilárd anyagként, op.: 56-61 °C.

• · · • « ····· · » • · · · · · ·

- 21 Elemanalízis a C₃₁H₄₁N₃O₇ összegképlet alapján

Számított: C 65,59; H 7,28; N 7,40

Kapott: C 65,57; H 7,28; M 7,35

Farmakológia

In vitro és in vivő kísérleteket végeztünk, az eredményeket a I. táblázatban adjuk meg.

In vitro vizsgálat: A találmány szerinti vegyületeknek a koleszteril-észterek képződésének gátlására és ezáltal a koleszterinnek a nyirokrendszerben és végül a véráramban történő asszimilációjának a megakadályozására kifejtett hatását úgy vizsgáltuk, hogy a vegyületeket 37 °C hőmérsékleten koleszterinnek és oleinsavnak az elegyével puffereit koleszterin észteráz [(EC 3.1.1.13) Sigma Company, St. Louis, Mo., U.S.A., No. C-1892, szarvasmarha hasnyálmirigybőlj jelenlétében inkubáltuk és mértük a keletkezett észter mennyiségét Field, J. Lipid Research 25, 389 (1984) szerint.

In vivő vizsgálat: Az in vivő koleszterin abszorpciós tanulmányokat normál patkányokban vizsgáltuk a vizsgált vegyületeknek propilén-glikolban és olívaolajban történő orális adagolása útján, amelyet követően [4-¹⁴C] koleszterint is adagoltunk propilén-glikolban és olívaolajban, egyébként Cayen és munkatársai J. Lipid Rés. 20. 162 (1979) irodalmi helyen leírtak szerint dolgoztuk. A szérum radioaktivitást az adagolást követően hat órával mértük. Az eredményeket az I. táblázatban adjuk meg a kontrolihoz viszonyított %-os csökkenésben.

- 22 I. táblázat

	In vitro eredmények IC₅₀ (pmól)	In vivő eredmények A ¹⁴C-kol abszorpcióra kifejtett hatás 6 óra, normál patkányok
A példa száma	CÉH	%-os csökkenés (mg/kg)
6	1.1	49 % (3)
7	0.2 (IC₂₅)	50 % (10)
8	3	43 % (10)
9	0.3 (IC₂₅)	46 % (10)
10	0.3 (IC₂₅)	61 % (10)
11	5,9	81 % (10)

A találmány szerinti vegyületek tehát csökkentik a vérben a koleszterin abszorpcióját, és így alkalmasak az érelmeszesedés, az örökletes hiperkoleszterinémia, a hiperlipidémia és hasonló betegségek kezelésére, ahol a koleszterin abszorpció csökkenése kívánatos. A találmány szerinti antihiperkoleszterinémiás hatóanyagok gyógyászati adagolási mennyisége függ az adott vegyülettől, valamint a kezelt beteg korától, a betegség súlyosságától és természetétől. A terápiát kiinduláskor alacsonyabb adagolási mennyiségekkel kell kezdeni, majd az adag növelhető, ha szükséges. A találmány szerinti vegyületeket legelőnyösebben olyan koncentrá- 23 cióban adagoljuk, ami általában káros vagy veszélyes mellékhatás nélkül fejti ki a hatást. A táblázatban bemutatott találmány szerinti antikoleszterinémiás vegyületek in vivő hatásossága alapján a kiindulási adagolási mennyiség mintegy 0,5-6 mg/kg, a maximális adagolási mennyiség mintegy 100 mg/kg. Az előnyös adagolási mennyiség mintegy 1-50 mg/kg.

Gyógyászati készítmények

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek formálhatók orális adagolási egységekké, így tablettákká, kapszulákká. A vegyületeket adagolhatjuk önmagukban vagy szokásos hordozóanyagokkal, így magnézium-karbonáttal, magnézium-sztearáttal, talkummal, cukorral, laktózzal, pektinnel, dextrinnel, keményítővel, zselatinnal, traganttal, metilcellulózzal, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal, alacsony olvadáspontú viaszokkal, kakaóvajjal. Alkalmazhatók hígítószerek, ízesítőanyagok, szolubilizálószerek, sikosítóanyagok, szuszpendálószerek, kötőanyagok, tabletta szétesést elősegítő szerek. A vegyületek kapszulázhatok is szokásos hordozóanyaggal vagy anélkül. A hatóanyag mennyisége a készítményekben mind szilárd, mind folyékony készítmény esetén elegendő ahhoz, hogy orális adagolással a kívánt hatást elérjük. A vegyületek parenterálisan injektálhatok is steril oldatok formájában, amelyek más oldatokat is, így például sóoldatot, glükózt is tartalmazhatnak izotonizálás céljából.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. (I) általános képletű vegyületek, ahol p értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;

Z jelentése -Ar¹, -Ar¹-Ar², -Ar¹-O-Ar², -Ar¹-S-Ar²,

O O O

II II II

-ArZO-C-Ar², -Ar¹ C-O-Ar², -Ar¹ C-Ar²,

-Ar¹-(CH2)i.2o-Ar², -Ar¹-(CH2)₁.₂₀-O-Ar², -Ar¹-O-(CH2)1.20-Ar², -Ar¹-(CR⁶=CR⁶)1.₃-Ar² vagy -Ar¹-NR⁷-Ar², ahol

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy C^Cg alkilcsoport, és R⁷ jelentése hidrogénatom, Ο,-Cg alkil-, C^Cg alkil-karbonil- vagy Ο,-Cg alkoxi-karbonil-csoport; és Ar¹ és Ar² jelentése egymástól függetlenül fenil-, naftil-, furanil-, benzofuranil-, dibenzofuranil-, piridinil-, pirimidinil-, pirazinil-, tienil-, benzotienil-, imidazolil-, oxazolil-, benzoxazolil-, tiazolil-, benztiazolil-, izoxazolil-, benzizoxazolil-, indenil-, indolil-, kinolinil-, izokinolinil-, benzotriazolil-, karbazolil-, benzimidazolil- vagy fluorenil-csoport, és

Ar¹ és Ar² jelentése egymástól függetlenül adott esetben fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, nitro-, -CO₂H“, Ci“C₂q alkil-, C₂-C₂q alkenil-, C₃-Cg cikloalkil-, Ci-C₂o alkoxi-, Ci-C₂0 alkil-O-(Ci-C₂0 alkil)-, C,-C₂₀ alkil-O-ÍCrCgo alkil)-O-, trifluor-metil-, ^-Ο₂₀alkil-karbonil-, C₃-C₈ cikloalkil-oxi- , Ci-C₂₀ alkil-karbonil-oxi-, CZ-C/o alkoxi-karbonil-, mono- vagy di- 25 -

-(C,-C₂₀ alkil)-amino-karbonil-, tetrazolil-csoporttal, -OH, -(CH₂),.₆-OH, -SH, -NH₂ vagy -(CH₂)₁._e-NR⁸R⁹általános képletű csoporttal helyettesített, ahol R⁸ jelentése 0,-020 alkil-, C,-C₂₀ alkil-karbonil-,

C,-C₂₀- alkoxi-karbonil-csoport, és R⁹ jelentése hidrogénatom vagy C,-C₂o alkilcsoport, vagy

R⁸ és R⁹ a közbezárt nitrogénatommal együtt (1) általános képletű csoportot alkot, ahol q értéke 0, 1 vagy 2, r értéke 1 vagy 2, u értéke 0, 1 vagy 2,

R¹⁰ jelentése C,-C₈ alkilcsoport,

X jelentése -0-, -S- vagy -NR¹¹ általános képletű csoport, ahol

R¹¹ jelentése hidrogénatom, C,-C₂₀ alkilvagy benzilcsoport, vagy -CR¹²R¹³- általános képletű csoport, ahol

R¹² jelentése hidrogénatom , OH,

Ο,·θ20 alkil-, C,-C₂q alkoxi-, C,-C₂q alkil-karbonil-oxi-csoport, Ar¹ vagy -(CH₂),_,o-Ar¹ általános képletű csoport,

R¹³ jelentése hidrogénatom, C,-C₂₀ alkilcsoport vagy

R¹² és R¹³ a közbezárt szénatommal együtt 3-8-tagú karbociklusos gyűrűt alkot, • · · · ·

- 26 A egy áthidaló elem és jelentése telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-20 szénatomos szénhidrogénlánc, amely 1-6 kettős kötést és/vagy hármas kötést tartalmazó oldalláncot tartalmazhat;

-(CH₂)_m-W-(CH₂)n- általános képletű csoport, ahol m és n értéke 1-19, és m + n értéke 2-20, és

W jelentése -O-, -S- vagy -NR¹⁴- általános képletű csoport, ahol

R¹⁴ jelentése hidrogénatom, C₁-C₂₀ alkil-, C₁-C₂₀ alkil-karbonil-, C₁-C₂₀ alkoxi-karbonil- vagy benzilcsoport, vagy

4(CH₂)_b-Jö7TY+(CH₂)_cWn ahol b és c értéke 1-20, és b + c értéke1-20, és

Y jelentése (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) vagy (13) általános képletű csoport, ahol

R¹⁵ jelentése hidrogénatom, Ο,-Cg alkil-, C^-C^ alkil-karbonil-, C₁-C₂₀ alkoxi-karbonil- vagy benzilcsoport, vagy

A jelentése az R¹ szubsztituenssel és a közbezárt nitrogénatommal együtt (14) általános képletű heterociklusos csoport, ahol s értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, t értéke 0-15, ·« · · ·

- 27 R¹⁶ és R¹⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, C₅-C₈ alkil-, C^Cg alkoxi-, C,-C₈ alkil-karbonil-, hidroxil·, ciano-, Cí-Ce alkil-karbonil-oxi- vagy -(CH₂)₀.₆-NR¹⁸R¹⁹ általános képletű csoport, ahol

R¹⁸ jelentése C,-C₈ alkil-, C^-Cg alkoxi-karbonil- vagy C^-Cg alkil-karbonil-csoport és

R¹⁹ jelentése hidrogénatom vagy Ci-C₈ alkilcsoport;

R¹ jelentése hidrogénatom, Ο,-Cg alkilcsoport, fenil-(CH₂)i-6általános képletű csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben C₁-C₆ alkilcsoporttal helyettesített, vagy A-val együtt az előzőekben leírt heterociklusos csoportokat alkotja;

R² és R³ jelentése egymástól függetlenül C,-C₈ alkil-, C^Cg alkoxi-, Ο,-Cg alkil-karbonil-, hidroxil-, ciano-, C^-Cg alkil-karbonil-oxi-csoport vagy -(CH₂)₀.₆-NR¹⁸R¹⁹ általános képletű csoport, ahol

R¹⁸ jelentése C,-C₈ alkil-, C,-C₈ alkoxi-karbonil- vagy C,-C₈ alkil-karbonil-csoport, és

R¹⁹ jelentése hidrogénatom vagy Ο,-Cg alkilcsoport,

R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, C₃-C₂₀ alkil-, C₂-C₂₀ alkenil-, C₃-C₁₀ cikloalkilcsoport,

-( CH2)i-2o( C₃.₁₀cikloalkil), -(-CH₂)i_₂oAr¹ vagy

CH₂)₁_₂₀NR²⁰R²¹ általános képletű csoport, ahol R²⁰ jelentése C₁-C₂₀ alkil-, C₂-C₂₀ alkenil-, C₁-C₂₀ alkil-karbonil-, C₁-C₂₀ alkoxi-karbonil- vagy benzilcsoport, és

R²¹ jelentése hidrogénatom vagy C₁-C₂₀ alkilcsoport, és Ar¹ jelentése a megadott, vagy

- 28 ···· · ·· ··· ·

R⁴ és R⁵ a közbezárt nitrogénatommal együtt (1) általános képletű heterociklusos csoportot alkot, ahol r, q és u értéke és R¹⁰ és X jelentése a megadott, és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol p értéke 1, 2 vagy 3;

Z jelentése

-Ar¹, -Ar¹-Ar², -Ar¹-O-Ar², -Ar¹-S-Ar²,

O O O

II II II

-Ar¹-O-C-Ar², -Ar¹ C-O-Ar², -Ar¹ C-Ar²,

-Ar¹-(CH2)T-2ö-Ar², -Ar¹-(CH2)r^-O-Ar², -Ar¹-O-(CH₂)₁.₂₀-Ar², -ArMCR^CR^-Ar², ahol

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy C^Ce alkilcsoport vagy -Ar¹-NR⁷-Ar² általános képletű csoport, ahol R⁷ jelentése hidrogénatom, C,-C₈ alkil-, C^-Cg alkil-karbonil- vagy C,-C₈ alkoxi-karbonil-csoport, és Ar¹ és Ar² jelentése fenil-, naftil-, furanil-, benzofuranil-, dibenzofuranil-, piridinil-, tienil-, benzotienil-, imidazolil-, oxazolil-, benzoxazolil-, tiazolil-, benztiazolil-, izoxazolil-, benzizoxazolil-, indenil-, indolil-, kinolinil-, izokinolinil-, karbazolil-, benzimidazolil- vagy fluorenil-csoport; és

Ar¹ és Ar² adott esetben helyettesítve lehet fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, nitrocsoporttal, CO₂H képletű csoporttal, C_rC₈ alkil-, C₅-C₈ alkoxi-, C₂-C₈ alkenil-, trifluor-metil-, C₃-C₈ cikloalkil-, • · « · ·

- 29 C₃-C₈ cikloalkil-oxi-, C^-Cg alkil-karbonil-, C^Cg alkoxi-karbonil-, C^Cq alkil-karbonil-oxi-csoporttal,

-NH₂ képletű csoporttall, -(CH₂)₁.₆-NR⁸R⁹ általános képletű csoporttal, ahol

R⁸ jelentése Ο,-Cg alkil-, C^-Cg a I kil-karboni Ivagy C^-Cg alkoxi-karbonil-csoport, és

R⁹ jelentése hidrogénatom vagy C^Cg alkilcsoport, az A áthidaló elem jelentése telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-20 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely 1-6 kettős kötést és/vagy hármas kötést tartalmazó oldalláncot tartalmaz, -(CH₂)_m-W-(CH₂)_n- általános képletű csoport, ahol m és n értéke 1-19, és m + n értéke 2-20, és

W jelentése -O-, -S- vagy -NR¹⁴ általános képletű csoport, ahol

R¹⁴ jelentése hidrogénatom, C^-Cg alkil-, C^Cg alkil-karbonil-, C^Cg alkoxi-karbonil- vagy benzilcsoport, vagy

-HCH₂)_b4- Y -f-(CH₂)_c ahol b és c értéke 1-20, b + c értéke 1-20, és

Y jelentése (3), (2), (5) vagy (4) általános képletű csoport, vagy

A az R¹ szubsztituenssel és a közbezárt nitrogénatommal együtt egy (14a) általános képletű csoportot alkot, ahol s értéke 0, 1, 2 vagy 3, és t értéke 0-15,

- 30 • ·· · · ·· · ·

R¹ jelentése hidrogénatom, Ci-Cg alkilcsoport, fenil-(CH₂)i-₆általános képletű csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben Ο,-Οβ alkilcsoporttal helyettesített, vagy A-val együtt az előzőekben leírt heterociklusos csoportokat alkotja;

R² és R³ jelentése egymástól függetlenül C^Cg alkil-, C^-Cg alkoxi-, Ο,-Cg alkil-karbonil-, hidroxil-, ciano-, C,-C₈ alkil-karbonil-oxi-csoport vagy -(CH₂)₀.₆-NR¹⁸R¹⁹ általános képletű csoport, ahol

R¹⁸ jelentése Ο,-Cg alkil-, C^-Cg alkoxi-karbonil- vagy C^-Cg alkil-karbonil-csoport, és

R¹⁹ jelentése hidrogénatom vagy C,-C₈ alkilcsoport,

R⁴ és R⁵ jelentése előnyösen egymástól függetlenül hidrogénatom, C3-C20 alkil-, C2-C8 alkenil-, C3-C8 cikloalkil-csoport, -(CH2)1.10-(C3-C10 cikloalkil)-, -(CH2)1.10Ar¹, -(CH2)i_₁₀-NR²⁰R²¹ általános képletű csoport, ahol R²⁰ jelentése C^-Cg alkil-, C₂-C₈ alkenil-, C,-C₈ alkil-karbonil-, C^-Cg alkoxi-karbonil- vagy benzilcsoport, és R²¹ jelentése hidrogénatom vagy C^-Cg alkilcsoport, vagy

R⁴ és R⁵ a közbezárt nitrogénatommal együtt (1) általános képletű heterociklusos csoportot alkot, ahol q értéke 0, 1 vagy 2, r értéke 1 vagy 2, u értéke 0, 1 vagy 2,

R¹⁰ jelentése C,-C₈ alkilcsoport és X jelentése -O-, -S-, -NR¹¹- általános képletű csoport, ahol

R¹¹ jelentése hidrogénatom, C,-C₀ alkil- vagy ben- 31 ··»· · zilcsoport, vagy

X jelentése CR¹²R¹³ általános képletű csoport, ahol

R¹² jelentése hidrogénatom, hidroxil-, C^-Ce alkil-,

C^-Cg alkoxicsoport, és

R¹³ jelentése hidrogénatom vagy Ο,-Cg alkilcsoport, vagy

R¹² és R¹³ a közbezárt szénatommal együtt 3-8 szénatomos karbociklusos gyűrűt alkot.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol

Z jelentése -Ar¹-O-Ar² általános képletű csoport,

R¹ jelentése hidrogénatom, C,-C₈ alkilcsoport vagy fenil(CH₂h-6 általános képletű csoport;

A jelentése <^-020 alkiléncsoport,

R² és R³ jelentése hidrogénatom, p értéke 2 és

R⁴ jelentése C₃-C₂₀ alkil-, C₂-C₂₀ alkenil-, C₃-C₁₀ cikloalkil-csoport, -(CH₂)₁.₁₀-Ar¹ általános képletű csoport, ahol Ar¹ jelentése fenilcsoport és R⁵ jelentése hidrogénatom vagy

R⁴ és R⁵ a közbezárt nitrogénatommal együtt (1a) általános képletű heterociklusos csoportot alkot, ahol r és q értéke 1, és

X jelentése CH₂ vagy CR¹²R¹³ általános képletű csoport, ahol

R¹² és R¹³ a közbezárt szénatommal együtt 3-8-tagú gyűrűt alkot.
4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol Z jelentése 4-fenoxi-fenil-csoport, ·· 9 ·

- 32 R¹ jelentése hidrogénatom,

A jelentése hexilcsoport, p értéke 2,

R² és R³ jelentése hidrogénatom,

R⁴ jelentése hexil-, decil-, ciklohexil- vagy fenil-butil-csoport, és

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy

R⁴ és R⁵ a közbezárt nitrogénatommal együtt piperidin- vagy

8-azaspiro[5,4]dekán gyűrűt alkot.
5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyek

4-(Hexil-karbamoil-oxi)-piperidin-1-karbonsav-6-[(4-fenoxi-fenil)-oxi-karbonil-amino]-hexil-észter;

8-Aza-spiro[4,5]dekán-8-karbonsav-1-{6-[(4-fenoxi-fenil)-oxi-karbonil-amino]-hexil-oxi-karbonil}-piperidin-4-il-észter;

4-(Decil-karbamoil-oxi)-piperidin-1-karbonsav-6-[(4-fenoxi-fenil)-oxi-karbonil-amino]-hexil-észter;

4-(Ciklohexil-karbamoil-oxi)-piperidin-1 -karbon sav-6-[(4-fenoxi-fenil)-oxi-karbonil-amino]-hexi l-észter;

4-(4-Fenil-butil-karbamoil-oxi)-piperidin-1 -karbonsav-6-[(4-fenoxi-fenil)-oxi-karbonil-amino]-hexil-észter;

4-(Pipe rid in-1 -karbonil-oxi )-pi perid in-1 -karbon sav-6-[(4-fenoxi-fenil)-oxi-karbonil-amino]-hexil-észter.
6. A koleszterin abszorpció csökkentésére szolgáló gyógyászati készítmények, amelyek gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot, és egy (I) általános képletű vegyületnek vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható sójának a hatásos mennyiségét tartalmazzák, ahol «·«

- 33 p értéke Ο, 1, 2, 3 vagy 4;

Ζ jelentése -Ar¹, -Ar¹-Ar², -Ar¹-O-Ar², -Ar¹-S-Ar²,

O O O

II II II

-Ar’-O-C-Ar², -Ar¹ C-O-Ar², -Ar¹ C-Ar²,

-Ar¹-(CH2)1.20-Ar², -Ar¹-(CH2)₁₂₀-O-Ar², -Ar¹-O-(CH2)1.20-Ar², -Ar¹-(CR⁶=CR⁶)i-3-Ar² vagy -Ar¹-NR⁷-Ar², ahol

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy C^Cg alkilcsoport, és R⁷ jelentése hidrogénatom, C^Cg alkil-, CJ-Cg alkil-karbonil- vagy CJ-Cg alkoxi-karbonil-csoport; és Ar¹ és Ar² jelentése egymástól függetlenül fenil-, naftil-, furanil-, benzofuranil-, dibenzofuranil-, piridinil-, pirimidinil-, pirazinil-, tienil-, benzotienil-, imidazolil-, oxazolil-, benzoxazolil-, tiazolil-, benztiazolil-, izoxazolil-, benzizoxazolil-, indenil-, indolil-, kinolinil-, izoki noli nil-, benzotriazolil-, karbazolil-, benzimidazolil- vagy fluorenil-csoport, és

Ar¹ és Ar² jelentése egymástól függetlenül adott esetben fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, nitro-, -CO₂H-, C-|-C₂o alkil-, C₂-C₂₀ alkenil-, C₃-C₈ cikloalkil-, C₁-C₂₀ alkoxi-, C₁-C₂₀ alkil-O-(C₁-C₂₀ alkil)-, C₁-C₂₀ alkil-O-(C₁-C₂₀ alkil)-O-, trifluor-metil-, C₁-C₂₀alkil-karbonil-, C₃-C₈ cikloalkil-oxi-, C₁-C₂₀ alkil-karbonil-oxi-, C₁-C₂₀ alkoxi-karbonil-, mono- vagy di-(C₁-C₂₀ alkil)-amino-karbonil-, tetrazolil-csoporttal, -OH, -(CH₂)₁.₆-OH, -SH, -NH₂ vagy -(CH₂)₁.₆-NR⁸R⁹általános képletű csoporttal helyettesített, ahol

- 34 R⁸ jelentése 0,-020 alkil-, Ο,-Ο₂₀ alkil-karbonil-,

C,-C₂o- alkoxi-karbonil-csoport, és

R⁹ jelentése hidrogénatom vagy C,-C₂o alkilcsoport, vagy

R⁸ és R⁹ a közbezárt nitrogénatommal együtt (1) általános képletű csoportot alkot, ahol q értéke 0, 1 vagy 2, r értéke 1 vagy 2, u értéke 0, 1 vagy 2,

R¹⁰ jelentése C,-C₈ alkilcsoport,

X jelentése -O-, -S- vagy -NR¹¹ általános képletű csoport, ahol

R¹¹ jelentése hidrogénatom, C,-C₂o alkilvagy benzilcsoport, vagy -CR¹²R¹³- általános képletű csoport, ahol

R¹² jelentése hidrogénatom , OH,

C,-C₂o alkil-, C,-C₂o alkoxi-, C,-C₂o alkil-karbonil-oxi-csoport, Ar¹ vagy -(CH₂)i-io-Ar¹ általános képletű csoport,

R¹³ jelentése hidrogénatom, C,-C₂o alkilcsoport vagy

R¹² és R¹³ a közbezárt szénatommal együtt 3-8-tagú karbociklusos gyűrűt alkot,

A egy áthidaló elem és jelentése telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-20 szénatomos szénhidrogénlánc, amely 1-6 kettős kötést és/vagy hármas kö»· ····

4 ·

- 35 tést tartalmazó oldalláncot tartalmazhat;

-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n- általános képletű csoport, ahol m és n értéke 1-19, és m + n értéke 2-20, és

W jelentése -O-, -S- vagy -NR¹⁴- általános képletű csoport, ahol

R¹⁴ jelentése hidrogénatom, C,-C₂₀ alkil-, Ο,-Ο₂₀ alkil-karbonil-, C₁-C₂₀ alkoxi-karbonil- vagy benzilcsoport, vagy

-KCH₂)_b]ö7rY+(CH₂)_c-}-o.₁ ahol b és c értéke 1-20, és b + c értéke 1-20, és

Y jelentése (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) vagy (13) általános képletű csoport, ahol

R¹⁵ jelentése hidrogénatom, 0,-Ce alkil- , C,-C₂₀alkil-karbonil-, C₁-C₂₀ alkoxi-karbonil- vagy benzilcsoport, vagy

A jelentése az R¹ szubsztituenssel és a közbezárt nitrogénatommal együtt (14) általános képletű heterociklusos csoport, ahol s értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, t értéke 0-15,

R¹⁶ és R¹⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, Ο,-Ce alkil-, C,-C₈ alkoxi-, C,-C₈ alkil-karbonil-, híd- 36 • ·

Λ · · • ·· ·· C · ·· •fc·· roxil-, ciano-, C₅-C₈ alkil-karbonil-oxi- vagy -(CH₂)₀.₆-NR¹⁸R¹⁹ általános képletű csoport, ahol

R¹⁸ jelentése Οτ-Cg alkil-, Ct-Cs alkoxi-karbonil- vagy

Ct-Cs alkil-karbonil-csoport és

R¹⁹ jelentése hidrogénatom vagy Οτ-Cg alkilcsoport;

R¹ jelentése hidrogénatom, Οτ-Cg alkilcsoport, fenil-(CH₂)₁.₆általános képletű csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben Οτ-Οβ alkilcsoporttal helyettesített, vagy A-val együtt az előzőekben leírt heterociklusos csoportokat alkotja;

R² és R³ jelentése egymástól függetlenül C^-Cg alkil-, Οτ-Οθ alkoxi-, Οτ-Cg alkil-karbonil-, hidroxil-, ciano-, C^-Cg alkil-karbonil-oxi-csoport vagy -(CH₂)₀.₆-NR¹⁸R¹⁹ általános képletű csoport, ahol

R¹⁸ jelentése C^-Cg alkil-, C^-Cg alkoxi-karbonil- vagy Οτ-Cg alkil-karbonil-csoport, és

R¹⁹ jelentése hidrogénatom vagy Ct-C₈ alkilcsoport,

R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, C3-C20 alkil-, C2-C20 alkenil-, C3-C10 cikloalkilcsoport, -fCH2)i_2o( C3_τθcikioaIkiI), -(-^^2)1-20^^1-1 vagy -(- CH2)₁.₂₀NR²⁰R²¹ általános képletű csoport, ahol R jelentese θι^-θ2ο alkil-, C₂-C₂q alkenil-, Ct-C₂o alkil-karbonil- , C.|-C₂₀ alkoxi-karbonil- vagy benzilcsoport, és

R²¹ jelentése hidrogénatom vagy Ct-C^q alkilcsoport, és Ar¹ jelentése a megadott, vagy

R⁴ és R⁵ a közbezárt nitrogénatommal együtt (1) általános képletű heterociklusos csoportot alkot, ahol

- 37 ···· · ·· • · · • · · ··» • ···· · « • · · r, q és u értéke és R¹⁰ és X jelentése a megadott, és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.

A meghatalmazott:

DANUBIA

Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.

Horváth Agfríes szabadalmi ügyvivő