SK159296A3

SK159296A3 - 4-carbamoyloxy-piperidine-1-carboxylic acid esters and their use

Info

Publication number: SK159296A3
Application number: SK1592-96A
Authority: SK
Inventors: Thomas J Commons; Christa M Laclair
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1994-06-13
Filing date: 1995-04-18
Publication date: 1997-07-09
Also published as: PL317660A1; JPH10501262A; HU9603414D0; CZ364896A3; NZ284371A; CN1150798A; AU701447B2; AU2296495A; BR9507992A; EP0765312A1; US5527804A; CA2192459A1; WO1995034539A1; HUT76474A

Description

Estery kyseliny 4-karbamoyloxy-piperidín-l-karboxylovej a ich použitie

Oblasť techniky

Enzýmy cholesterolesterhydroláza (CEH) a acyl-CoA-cholesterolacyltransferáza (ACAT) sú zahrnuté pri reesterifikácii a absorpcii exogénneho cholesterolu. Ukázalo sa, že odstránenie CEH z pankreatickej šťavy spôsobí 80% zníženie vstrebania cholesterolu do krvného obehu potkanov [Hoisie, J. Biol. Chem. 262, 260 až 264 (1987)]. Spojenie medzi vysokými hladinami sérového cholesterolu a chorobami koronárnych ciev je dostatočne dokázané; následne môžu byť látky podľa tohto vynálezu užitočné pri liečení aterosklerózy, dedičnej hypercholesterolémie, hyperlipidémie a podobných chorôb.

Doterajší stav techniky

Hosie a spol., J. Biological Chem. 262. 260 (1987), opisuje ireverzibilnú inhibíciu cholesterolesteráz p-nitrofenyl-N-alkylkarbamátmi a ireverzibilnú inhibíciu cholesterolesterázy cholesterol-N-alkylkarbamátmi. V našom spoločnom U.S. patente 5,169,844 sú opísané nové karbamylové estery 1-[(4-fenoxyfenoxy)karbonyl]-4-piperidinolu, ktoré sú inhibítormi absorpcie cholesterolu.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka radu nových zlúčenín, ktoré inhibujú absorpciu cholesterolu a majú všeobecný vzorec I

Z—O

(I) kde p je O, 1, 2, 3 alebo 4;

Z je

O

-Ar¹, -Ar^-Ar², -Ar¹-O-Ar², -Ar^-S-Ar², -Ar¹.O-C-Ar²,

O O

H II

-Ar¹.C-O-Ar², -Ar¹.C-Ar², -Ar¹-(CH₂)i_₂0^Ar2’

-Ar¹-(CH2)1_20-O-Ar², -Ar¹-O-(CH2)_χ__2Q-Ar²,

-Ar¹-(Cr6=Cr6)i_₂-Ar², -Ar¹-NR^-Ar², kde je vodík alebo C^-Cgalkyl a R² je vodík, C^-Cgalkyl, C-^-Cgalkylkarbonyl alebo C^-Cgalkoxykarbonyl;

a Ar¹ a Ar² sú nezávislé vybrané z fenylu, naftylu, furanylu, benzofuranylu, dibenzofuranylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinýlu, tienylu, benzotienylu, imidazolylu, oxazolylu, benzoxazolylu, tiazolylu, benztiazolylu, izoxazolylu, benzizoxazolylu, indenylu, indolylu, chinolinylu, izochinolinylu, benzotriazolylu, karbazolylu, benzimidazolylu alebo fluorenylu, a Ar¹ a Ar², nezávislé, sú voliteľne substituované fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, nitroskupinou, -C02H, C-^-C2Qalkylom, C2-C2Qalkenylom, C^-Cgcykloalkylom, C1-C2Qalkoxylom, Ci-C2o^alkyl-0- (C-pC^alkyl) - , C^-C2Qalkyl-O(^Cl C₂₀alkyl)-0-, trif luórmetylom, C^-C^alkylkarbonylom, C^-Cgcykloalkyloxyskupinou, C₁-C₂qalkylkarbonyloxyskupinou, C^-C₂Qalkoxykarbonylom, mono- alebo di- Ci-C₂Qalkylaminokarbonylom, tetrazolylom, -OH, -(CH₂)^g-OH, -SH, -NH₂ alebo -(CH₂)₁_₆-NR⁸R⁹,

- 3'kde R⁸ je C-_L-C₂0alkyl₎ C-_L-C₂Qalkylkarbonyl, C₁-C₂₀alkoxykarbonyl a R^ je vodík alebo C^-C^alkyl alebo R⁸ a R^ spolu s dusíkovým atómom vo vnútornej polohe tvoria heterocyklický kruh so vzorcom

-N kde q je 0, 1 alebo 2, r je 1 alebo 2, u je 0, 1 alebo 2, R¹® je C^-Cgalkyl a X je -0-, -S-, -NrH-, kde rH je H, C^-C^alkyl alebo benzyl alebo -CR¹²R¹³-, kde R¹² je H, OH, C^-C^alkyl, Ci~C2Qalkoxyl, Ci-C2Qalkylkarbonyloxyskupina, Ar alebo - (CH2) ^ -^g-Ar , R ^J je H, Ci-C2o^alkyl, alebo R a R spolu s vnútorným uhlíkom tvoria 3 až 8 členný karbocyklický kruh;

A je mostíková skupina vybraná z:

nasýteného alebo nenasýteného, priameho alebo rozvetveného uhľovodíkového reťazca s 1 až 20 uhlíkmi a ktorá môže mať 1 až 6 miest alkénovej a/alebo acetylénovej nenasýtenosti;

skupiny so vzorcom:

-(CH₂)_m-V-(^CH2)nkde m a n sú 1 až 19, m+n je 2 až 20 a V je skupina vybraná z -0-, -S-, alebo -NR^⁴- kde R^⁴ je vodík, Ci~C2o^alkyl, C^-C2Qalkylkarbonyl, C-^-C₂Qalkoxykarbonyl, alebo benzyl;

skupiny so vzorcom:

-[-(CH₂)_b-J₀_₁-Y-[-(CH₂)_o-]₀.₁kde b a c sú 1 až 20 , b+c skupiny pozostávajúcej je 1 až 20 z:

a Y je vybraný so

ch₂X.₈ .

'Oj- ~ , -LO>

Ν^ΝΠ >15 alebo N I

R ,15 · kde R je H, C-^-Cgalkyl, -C2Qalkylkarbonyl, C^-CzQnlkoxykarbonyl, alebo benzyl; alebo

A spolu s R¹ a vnútorným dusíkom tvoria heterocyklickú skupinu so vzorcom:

R¹⁶ kde s je 1, 2, 3, alebo 4, t je 0 až 15, a R^^ a R^?

sú, nezávisle, vodík, C^-Cgalkyl, C-^-Cgalkoxyl, C^-Cgalkylkarbonyl, hydroxyl, kyanoskupina, C^-Cgalkylkarbonyloxy, alebo -(CH2)Q_g-NR¹®R¹^, kde R¹® je C^-Cgalkyl, C-^-Cgalkoxykarbonyl, alebo C^-Cgalkylkarbonyl a R¹^ je vodík alebo C^-Cgalkyl;

R¹ je H, C-j^-Cgalkyl, fenyl-(CH₂) ₁_g-, kde fenyl je voliteľne substituovaný s C^-C^alkylovou skupinou alebo je spojený s A, čím vytvorí heterocyklický kruh, ako je opísané vyššie;

R^z a sú nezávisle C-^-Cgalkyl, C^-Cgalkoxyl,

Οχ-Cgalkylkarbonyl, hydroxyl, kyanoskupina,

C-^-Cgalkylkarbonyloxyskupina, alebo -((2Η₂)θ_6-NR^ŠrÍ^, kde r!8 j_e C-£-Cgalkyl, C^-Cgalkoxykar19 bonyl alebo C/-Cgalkylkarbonyl a R Ci“Cgalkyl;

je vodík alebo a sú nezávisle vodík, C₃-C₂Qalkyl, C₂-C₂Qalkenyl, C^-C^Qcykloalkyl, -(CH₂)₁₂θ(C^iQcykloalkyl) , - (CH₂) -£ _ ^Ar¹ alebo - (CH₂) i_₂qNR²Ôr²¹ , j^e je C^_₂Qalkyl, C₂-C₂Qalkenyl, C^^alkylkar20 bonyl, _₂Qalkoxykarbonyl alebo benzyl; a R vodík alebo C-^_₂Qalkyl, kde Ar¹ je definované vyššie, alebo a r5 spolu s vnútorným dusíkom tvoria heterocyklickú skupinu so vzorcom (A — N X

J^e kde r, q, u, R¹® a X sú, ako je definované vyššie, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

V predchádzajúcej skupine zlúčenín sú pre Z výhodné hodnoty:

O

Z je -Ar¹, -Ar¹-Ar², -Ar-^-O-Ar², -Ar¹-S-Ar², -Ar¹-O-C-Ar²,

-Ar¹-C-O-Ar², -Ar¹-C-Ar², -Ar¹-(CH₂)^_₂Q^-Ar²,

- 6 -Ar¹-(CH2)1_20-O-Ar², -Ar¹-»(CH2)₁__2Q-Ar²,

-Ar¹-(CR⁶=CR⁶)₁_₃-Ar² kde je H alebo C^-Cgalkyl, alebo -Ar¹-NR⁷-Ar², kde

R⁷ je vodík, C^-Cgalkyl, C^-Cgalkylkarbonyl alebo 1 2

C^-Cgalkoxykarbonyl a Ar a Ar sú vybrané z fenylu, naftylu, furanylu, benzofuranylu, dibenzofuranylu, pyridinylu, tienylu, benzotienylu, imidazolylu, oxazolylu, benzoxazolylu, tiazolylu, benztiazolylu, izoxazolylu, benzizoxazolylu, indenylu, indolylu, chinolinylu, izochinolinylu, karbazolylu,

2 benzímidazolyl alebo fluorenylu; a Ar a Ar môžu byť voliteľne substituované fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, nitroskupinou, -CO₂H, C-^-Cgalkylom, C₂~Cgalkenylom, trifluórmetylom, Cg-Cgcykloalkylom, C^-Cgcykloalkyloxyskupinou,

-Cgalkylkarbonylom, C-^ -Cgalkoxykarbonylom ,

C-^-Cgalkylkarbonyloxyskupinou, -NH₂, “(^2^1-6

-Nr8r9, kde R® je C^-Cgalkyl, -Cgalkylkarbonyl

Q alebo C^-Cgalkoxykarbonyl, a R je vodík alebo C^-Cgalkyl.

Výhodné hodnoty pre mostíkovú skupinu A v generickom opise zlúčenín podľa tohto vynálezu sú:

nasýtený alebo nenasýtený, priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec s 1 až 20 uhlíkovými atómami, ktorý môže mať 1 až 6 miest alkénovej a/alebo acetylénovej nenasýtenosti;

skupina so vzorcom:

-(CH₂)_m-V-(CH₂)_nkde m a n sú 1 až 19, m+n je 2 až 20 a V je skupina vybraná z -0-, -S-, alebo -NR·¹·⁴- kde R¹⁴ je vodík,

C₁-C₂₀alkyl, C₁-C₂Qalkylkarbonyl, C^-C₂Qalkoxykarbonyl, alebo benzyl;

skupina so vzorcom:

kde b a c sú 1 až 20 , b+c je 1 až 20 a Y je vybraný so skupiny pozostávajúcej z:

ch₂)'₃.

_n I _n_ alebo 3 / N ^S alebo A spolu s R¹ a vnútorným dusíkom tvoria heterocyklickú skupinu so vzorcom:

kde s je 1, 2, alebo 3, t je 0 až 15.

Okrem toho, výhodné hodnoty pre R⁴ a sú, nezávisle, vodík, C3-C2Qalkyl, C2-Cgalkenyl, ^C3-Cgcykloalkyl, (CH₂)₁_₁₀ - (C₃-C_1Qcykloalkyl) , - (CH₂) ₁_₁₀Ar¹, -(<2Η2)11θ-NR²®R²¹, kde R²0 je C^-Cgalkyl, C2-Cgalkenyl, C^-Cgalkylkarbonyl, C^-Cgalkoxykarbonyl alebo benzyl, a R²¹ je vodík alebo C^-Cgalkyl, alebo R⁴ a R$ spolu s vnútorným dusíkom tvoria heterocyklickú väzbu so vzorcom:

(K¹⁰)„ /V •N X kde q je 0, 1 alebo 2, r je 1 alebo 2, u je 0, 1 alebo

2, R¹⁰ je C₁-C_galkyl a X je -0-, -S-, -NR¹¹-, kde

- 8 R¹¹ je vodík, C-^-Cgalkyl alebo benzyl alebo X je , kde r12 j_e vodík, hydroxyl, C-^galkyl,

Ci-Cgalkoxyl, a R je vodík alebo C^-Cgalkyl, alebo R a R spolu s vnútorným uhlíkom tvoria 3 až 8 členný karbocyklický kruh;

Výhodnejšie zlúčeniny podľa vzorca I sú tie, kde:

Z je -Ar^-O-Ar^, R-*- je H, C-^-Cgalkyl alebo

O fenyl-(CH2); A je C^-C₂Qalkylénová skupina, R a R^ sú H, p je 2 a R^ je C3-C₂o^alkyl, C₂-C₂Qalkenyl, C^-C^Qcykloalkyl, -(CH₂)₁_₁Q-Ar¹, kde Ar¹ je fenyl a R$ je H alebo R^ a R^ spolu s vnútorným dusíkom tvoria heterocyklickú väzbu so vzorcom:

kde raqsúlaX je CH₂ alebo CR^rI^ spolu s vnútorným uhlíkom tvoria 3 až 8 členný kruh.

Najvýhodnejšími zlúčeninami so vzorcom I sú tie, kde Z je 4-fenoxyfenyl, R je H, A je hexyl, p je 2, R a R sú H, R^ je hexyl, decyl, cyklohexyl, alebo fenylbutyl a r5 je H alebo R^ a R^ spolu s vnútorným dusíkom tvoria piperidín alebo 8-azaspiro[5,4]dekán.

Vo vyššie uvedenom opise nových zlúčenín podľa tohto vynálezu, pojem alkyl, používaný sám alebo v spojení so spájacou alebo funkčnou skupinou, ako je napríklad karbonyl, karbonyloxyskupina alebo aminoskupina, zahrňuje rozvetvený ako aj priamy uhľovodíkový reťazec so špecifikovaným počtom uhlíkových atómov; pojem alkenyl zahrňuje rozvetvené a priame alkény, ktoré majú 1 až 3 dvojité väzby. Pojem alkoxyl používaný sám alebo v spojení so spájacou alebo funkčnou skupinou, ako je napríklad karbonyl alebo karbamoyl sa vzťahuje k alkyl-O- skupine, kde alkyl je ako je definoý vané vyššie. Pojem cykloalkoxyl sa vzťahuje k -O-cykloalkyl skupine, v ktorej cykloalkylová časť skupiny má špecifikovaný počet uhlíkových atómov. Počet a poloha substituentov na Ar^x alebo Ar skupine sú riadené veľkosťou substituenta a dostupnosťou, buď komerčného alebo pripraveného podľa štandardných postupov uvedených v literatúre a takéto vymedzenie by malo byť jasné odborníkovi skúsenému v oblasti organickej syntézy. Všeobecne, 1 až 3 substituenty môžu byť povolené s výnimkou fluóru alebo chlóru, kde môže byť prítomných 5 fluórov alebo chlórov, ak východiskovým materiálom pre Z je pentafluórfenyl. Pojem farmaceutický prijateľné soli zahrňuje kyslé adičné soli, ktoré môžu byť tvorené zo základnej zlúčeniny podľa tohto vynálezu a farmaceutický prijateľných anorganických alebo organických kyselín, ako sú napríklad kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, maleínová, fumárová, jantárová, citrónová, vínna, metánsulfónová a podobne; zásadité soli tvorené z kyslých zlúčenín podľa vynálezu a farmaceutický prijateľného kovového katiónu, ako sú napríklad sodíkový, drašlíkový, horčíkový alebo vápnikový, amóniové soli alebo amínové soli, ako je napríklad trietylamínová soľ, alebo kvartérna soľ tvorená zo základnej zlúčeniny podľa vynálezu a farmaceutický prijateľného alkyl- alebo aralkyl-halogenidu, ako je napríklad metylbromid alebo benzylbromid. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu získať vo forme solvátu alebo hydrátu. Je samozrejmú, že názov samotnej zlúčeniny zahrňuje tieto jednoduché solváty a hydráty.

Podrobný opis vynálezu

Zlúčeniny podlá tohto vynálezu môžu byť vhodne pripravené syntetickými reakciami uvedenými v schéme I. Na účely ilustrácie, sú uvedené syntézy zlúčenín špecifických príkladov. Iné zlúčeniny, ktoré majú odlišný výber premenných Z, R¹, A, R², R², alebo R² môžu byť pripravené vhodnou substitúciou medziproduktu alebo reagentu buď komerčne dostupného alebo syntetizovaného podľa štandardných literárnych po- 10 stupov. Ešte ďalšie metódy prípravy zlúčeniny so vzorcom I môžu byť zrejmé odborníkom skúseným v tejto oblasti.

Schéma I

OH

Nasledujúce konkrétne príklady sú zahrnuté z ilustračných dôvodov a nemajú v žiadnom smere obmedziť tento vynález .

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (4-nitrofenyl)ester-(4-fenoxyfenyl)ester kyseliny uhličitej

Roztok 4-fenoxyfenolu (50 g, 0,27 ml) a pyridínu (22 ml, 0,27 mol) v 500 ml dichlórmetánu sa pridal pod dusíkom po kvapkách počas 1,5 hodiny k roztoku 4-nitrofenyl-chlórmravčanu (54 g, 0,27 mol) pri laboratórnej teplote. Po pridaní sa reakčná zmes miešala počas noci pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa extrahovala dvakrát s 1 mol/1 HC1, viackrát s nasýteným ^200^, sušila (MgSO^) a odstránenie rozpúšťadla pri zníženom tlaku poskytlo 94,86 g svetložltej tuhej kryštalickej látky. Rekryštalizácia zo zmesi dichlórmetán-diizopropyléter poskytla 69,13 g (73 %) látky z názvu tohto príkladu ako svetlohnedej kryštalickej tuhej látky, t.t. 113 až 115 °C.

Elementárna analýza pre ^C19^H13^N06

Vypočítané: C, 64,96; H, 3,73; N, 3,99

Nájdené: C, 64,63; H, 3,89; N, 3,93

Príklad 2

4-fenoxy-fenylester kyseliny (6-hydroxy-hexyl)karbamínovej

Roztok uhličitanu pripraveného v Príklade 1 (10,0 g, 28,4 mmol) v 75 ml dichlórmetánu sa pridal pod dusíkom po kvapkách k roztoku 6-amino-l-hexanolu (3,34 g, 28,4 mmol) a trietylamínu (19,8 ml, 142 mmol) v 100 ml dichlórmetánu pri teplote ľadového kúpeľa. Reakčná zmes sa miešala pri teplote ľadového kúpeľa počas približne ôsmich hodín a pri laboratórnej teplote počas noci. Reakčná zmes sa extrahovala jedenkrát s 1 mol/1 HC1, viackrát s nasýteným Na2C0^, sušila (MgSO^) a odstránenie rozpúšťadla pri zníženom tlaku poskytlo 8,1 g tuhej látky. Rekryštalizácia tuhej látky z diizopropyléteru poskytla 6,55 g (70 %) látky z názvu tohto prík12 ladu ako bielej kryštalickej tuhej látky, t.t. 72 až 75 °C.

Elementárna	analýza	pre C₁₉H₂₃	no₄
Vypočítané:	C,	69,28	; H, 7,04;	N,	4,25
Náj dené:	c,	69,20	; H, 7,12;	N,	4,14

Príklad 3

4-fenoxy-fenylester kyseliny 6-(4-nitro-fenoxykarbonyloxy)hexylkarbamínovej

Roztok alkoholu pripraveného v predchádzajúcom kroku (5,67 g, 17,2 mmol) a pyridínu (1,30 g, 17,2 mmol) v 75 ml dichlórmetánu sa pridal pod dusíkom po kvapkách k roztoku 4-nitrofenylchlóromravčanu (3,47 g, 17,2 mmol) v 50 ml dichlórmetánu pri teplote ľadového kúpeľa. Po pridaní sa chladiaci kúpeľ odstránil a reakčná zmes sa miešala počas noci pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa extrahovala jedenkrát s 1 mol/1 HC1, viackrát s nasýteným Νη₂00β, sušila (MgSO₄) a odstránenie rozpúšťadla pri zníženom tlaku poskytlo 10,01 g svetložltej tuhej kryštalickej látky. Rekryštalizácia tuhej látky jedenkrát zo zmesi dichlórmetán-diizopropyléter a dvakrát z dichlórmetánu poskytla 5,17 g (61 %) látky z názvu tohto príkladu ako bezfarebnej kryštalickej tuhej látky, x.x. 102 až 104 °C.

Elemenxárna analýza pre ^C26^H26^N08

Vypočíxané: C, 63,15; H, 5,30; N, 5,67

Nájdené: C, 62,80; H, 5,22; N, 5,91

Príklad 4

6-[(4-fenoxy-fenyl)-oxykarbonylamino]-hexylesxer kyseliny 4-hydroxy-piperidín-1-karboxylovej

Rozxok 4-hydroxy-piperidínu (2,21 g, 21,8 mmol) a xriexylamínu (17,5 ml, 91 mmol) v 100 ml dichlórmexánu sa pridal pod dusíkom po kvapkách k rozXoku uhličixanu pripraveného v Príklade 3 (9,0 g, 18,2 mmol) v 100 ml dichlórmexánu pri laboratórnej teplote. Po pridaní, sa reakčná zmes miešala počas noci pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa extrahovala jedenkrát s 1 mol/1 HC1, viackrát s nasýteným , sušila (IígSO^) a odstránenie rozpúšťadla pri zníženom tlaku poskytlo 13,16 g žltého oleja. Čistenie oleja na siíikagéli (230-400 mesh) požitím hexánetylacetátu ako eluenta poskytlo 5,87 g, (71 %) látky z názvu tohto príkladu ako bielej voskovitej tuhej látky, t.t. 48 až 55 °C.

Elementárna analýza pre ¢32^35^0^0 Vypočítané: C, 65,84; H, 7,77; N, 7,20 Nájdené: C,65,93;H,7,64;N,7,14

Príklad 5

6-[(4-fenoxy-fenyl)-oxykarbonylamino]-hexylester kyseliny 4- (4-nitro-fenoxykarbonyloxy)-piperidín-l-karboxylovej

Roztok alkoholu pripraveného v Príklade 4 (5,87 g, 12,9 mmol) a pyridínu (l,é ml, 12,9 mmol) v 50 ml dichlórmetánu sa pridal pod dusíkom po kvapkách k roztoku 4-nitrofenylchlórmravčanu (2,60 g, 12,9 mmol) v 50 ml dichlórmetánu pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes miešala približne 48 hodín pri laboratórnej teplote. Pridalo sa ďalších 2,6 g (12,9 mmol) 4-nitrofenylchlórmravčanu a zmes sa refluxovala počas asi 24 hodín. Reakčná zmes sa extrahovala jedenkrát s 1 mol/1 HC1, viackrát s nasýteným Na2CO3, sušila (MgSC^) a odstránenie rozpúšťadla pri zníženom tlaku poskytlo 6,82 g žltého oleja. Čistenie oleja na silikagéli (230 až 400 mesh) požitím zmesi etylacetát-dichlórmetán ako eluenta a rekryštalizácia izolovaného materiálu z diizopropyléteru poskytla 1,84 g, (22 %) látky z názvu tohto príkladu ako kryštalickej tuhej látky, t.t. 93 až 94 °C.

Elementárna analýza pre ¢32^35^3()^0

Vypočítané: C, 61,83; H, 5,68; N, 6,76

Nájdené: C, 62,08; H, 5,60; N, 6,76

Príklad 6

6-[(4-fenoxy-fenyl)-oxykarbonylamino]-hexylester kyseliny 4-(4-hexylkarbamoyloxy)-piperidín-l-karboxylovej

Roztok hexylamínu (510 μΐ, 3,86 mmol) a trietylamínu (2,24 ml, 16,1 mmol) v 30 dichlórmetánu sa pridal pod dusíkom po kvapkách k roztoku uhličitanu pripraveného v Príklade 5 (2,0 g, 3,22 mmol) v 30 ml dichlórmetánu pri teplote ľadového kúpeľa. Po pridaní sa chladiaci kúpeľ odstránil a reakčná zmes sa miešala počas noci pri laboratórnej teplote. Pridalo sa ďalších 213 μΐ (1,61 mmol) hexylamínu a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Reakčná zmes sa extrahovala jedenkrát s 1 mol/1 HC1, viackrát s nasýteným Na2CO^, sušila (MgSO^) a odstránenie rozpúšťadla pri zníženom tlaku poskytlo 1,79 g červenej tuhej látky. Rekryštalizácia tuhej látky z diizopropyléteru poskytla 1,32 g (70 %) látky z názvu tohto príkladu ako bielej kryštalickej tuhej látky, t.t. 84 až 86 °C.

Elementárna analýza pre ^32^35^30^0

Vypočítané: C, 65,84; H, 7,77; N, 7,20

Nájdené: C, 65,93; H, 7,64; N, 7,14

Príklad 7

1-{6-[(4-fenoxy-fenyl)-oxykarbonylamino]hexyloxykarbonyl}piperidin-4-ylester kyseliny 8-azaspiro[4,5]dekán-8-karboxylovej

Roztok 8-azaspiro[4,5]dekánhydrochloridu (791 mg, 4,50 mmol) a trietylamínu (2,24 ml, 16,1 mmol) v 20 ml bezvodého metylmravčanu sa pridal pod dusíkom po kvapkách k roztoku uhličitanu pripraveného v Príklade 5 (2,00 g, 3,22 mmol) v 25 ml bezvodého metylmravčanu. Po pridaní sa reakčná zmes miešala počas noci pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom, extrahovala sa jedenkrát s 1 mol/1 HC1, viackrát s nasýteným Na2C03 a potom s vodou, sušila sa

- 15 (MgS0₄) a odstránenie rozpúšťadla pri zníženom tlaku poskytlo 1 , 65 g oleja. Čistenie oleja na silikagéli (230 až 400 mesh) požitím 20 % etylacetátu v dichlórmetáne ako eluenta poskytla 1,01 g, (52 %) látky z názvu tohto príkladu ako svetložltý olej, MS [M+H]⁺622.

Elementárna analýza pre Cj^H^^yN^Oy

Vypočítané: C, 67,61; H, 7,62; N, 6,76

Nájdené: C, 66,02; H, 7,44; N, 6,48

Príklad 8

6-[(4-fenoxy-fenyl)-oxykarbonylamino]-hexylester kyseliny 4-(4-decylkarbamoyloxy)-piperidín-l-karboxylovej

Roztok decylamínu (772 mg, 3,86 mmol) a trietylamínu (2,24 ml, 16,1 mmol) v 30 ml dichlórmetánu sa pridal pod dusíkom po kvapkách k roztoku uhličitanu pripraveného v Príklade 5 (2,0 g, 3,22 mmol) v 30 ml dichlórmetánu pri teplote ľadového kúpeľa. Po pridaní sa chladiaci kúpeľ odstránil a reakčná zmes sa miešala približne 48 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa extrahovala jedenkrát s 1 mol/1 HC1, viackrát s nasýteným Na₂C03, sušila (MgS0₄) a odstránenie rozpúšťadla pri zníženom tlaku poskytlo 1,90 g tuhej kryštalickej látky. Čistenie tuhej látky na silikagéli (230 až 400 mesh) požitím 10 až 20 % etylacetátu v dichlórmetáne ako eluenta a rekryštalizácia izolovaného materiálu zo zmesi diizopropyléter-dichlórmetán poskytla 672 mg (33 %) látky z názvu tohto príkladu ako bielej kryštalickej tuhej látky, t.t. 87 až 91 °C.

Elementárna analýza pre ^C36^H53^N3°7

Vypočítané: C, 67,58; H, 8,35; N, 6,57

Nájdené: C, 67,30; H, 8,30; N, 6,39

Príklad 9

6-[(4-fenoxy-fenyl)-oxykarbonylamino]-hexylester kyseliny 4-(cyklohexylkarbamoyloxy)-piperidín-l-karboxylovej

Roztok cyklohexylamínu (442 mg, 3,86 mmol) a trietylamínu (2,24 ml, 16,1 mmol) v 30 ml dichlórmetánu sa pridal pod dusíkom po kvapkách k roztoku uhličitanu pripraveného v Príklade 5 (2,0 g, 3,22 mmol) v 30 ml dichlórmetánu pri teplote ľadového kúpeľa. Po pridaní sa chladiaci kúpeľ odstránil a reakčná zmes sa miešala približne 48 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa extrahovala jedenkrát s 1 mol/1 HC1, viackrát s nasýteným Na2C0^, sušila (MgSO^) a odstránenie rozpúšťadla pri zníženom tlaku poskytlo 1,92 g žltej voskovitej tuhej látky. Čistenie tuhej látky na silikagéli (230 až 400 mesh) s požitím 20 % etylacetátu v dichlórmetáne ako eluenta poskytlo 884 mg (47 %) látky z názvu tohto príkladu ako bielej kryštalickej tuhej látky,

138 až 142 ’C.
Elementárna	analýza pre C32H43	N3O
Vypočítané:	c,	66,07;	H, 7,45;	N,
Náj dené:	C,	65,90;	H, 7,58;	N,

Príklad 10

6-[(4-fenoxy-fenyl)-oxykarbonylamino]-hexylester kyseliny 4-(4-fenyl-butyl-karbamoyloxy)-piperidín-1-karboxylovej

Roztok 4-fenylbutylamínu (610 gg, 3,86 mmol) a trietylamínu (2,24 ml, 16,1 mmol) v 30 ml dichlórmetánu sa pridal pod dusíkom po kvapkách k roztoku uhličitanu pripraveného v Príklade 5 (2,0 g, 3,22 mmol) v 30 ml dichlórmetánu pri teplote ľadového kúpeľa ránil a reakčná zmes sa teplote. Pridalo sa

Po pridaní sa chladiaci kúpeľ odstmiešala počas noci pri laboratórnej ďalších 204 gl (1,29 mmol) 4-fenylbutylamínu a 180 gl (1,29 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote približne 7 hodín. Reakčná zmes sa extrahovala jedenkrát s 1 mol/1 HC1, viackrát s nasýteným Na2COg, sušila (MgSO^) a odstránenie rozpúšťadla pri zníženom tlaku poskytlo 2,02 g kryštalickej tuhej látky. Čistenie tuhej látky na silikagéli (230 až 400 mesh) s požitím 5 až 20 % etylacetátu dichlórmetáne ako eluenta poskytlo 1,43 g (70 %) látky z názvu tohto príkladu ako bielej kryštalickej tuhej látky, t.t. 84 až 86 °C.

Elementárna analýza pre ^C36^H45^N3°7

Vypočítané: C, 68,44; H, 7,18; N, 6,65

Nájdené: C, 68,53; H, 7,19; N, 6,65

Príklad 11

6-[(4-fenoxy-fenyl)-oxykarbonylamino]-hexylester kyseliny 4-(piperidín-l-karbonyloxy)-piperidín-l-karboxylovej

Roztok piperidínu (382 μΐ, 3,86 mmol) a trietylamínu (2,24 ml, 16,1 mmol) v 30 ml dichlórmetánu sa pridal pod dusíkom po kvapkách k roztoku uhličitanu pripraveného v Príklade 5 (2,0 g, 3,22 mmol) v 30 ml dichlórmetánu pri teplote ľadového kúpeľa. Po pridaní sa chladiaci kúpeľ odstránil a reakčná zmes sa miešala počas noci pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa extrahovala jedenkrát s 1 mol/1 HCl, viackrát s nasýteným Na₂C0j, sušila (MgSO^) a odstránenie rozpúšťadla pri zníženom tlaku poskytlo 1,85 g oleja. Čistenie oleja na silikagéli (230 až 400 mesh) s požitím 5 až 20 % etylacetátu dichlórmetáne ako eluenta poskytlo 1,23 g (68 %) látky z názvu tohto príkladu ako bielej kryštalickej tuhej látky, t.t. 56 až 61 °C.

Elementárna analýza pre

Vypočítané: C, 65,59; H, 7,28; N, 7,40

Nájdené: C, 65,57; H, 7,28; N, 7,35

Farmakológia

Skúšky in vitro a in vivo sú opísané nižšie a biologické výsledky sú uvedené v Tabuľke 1.

Skúška in vitro·.

Schopnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu inhibovať tvorby cholesterolových esterov a tým prekážať a predchádzať asimilácii cholesterolu do lymfatického systému a nakoniec do krvného obehu bol stanovený inkubovaním zlúčenín pri teplote 37 °C so zmesou cholesterolu a kyseliny olejovej v prítomnosti pufrovanej cholesterolesterázy [(EC 3.1.1.13) Sigma Company, St. Louis, Mo., U.S.A., No. C-1892, z kravského pankreasu] a meraním množstva vzniknutého esteru, podľa postupu J. Fielda v Lipid Research, 25, 389 (1984).

Skúška in vivo;.

Štúdia absorpcie cholesterolu in vivo sa uskutočňovala na normálnych potkanoch orálnym podávaním zlúčeniny, ktorá sa testovala v propylénglykole a olivovom oleji, za ktorým nasledovalo orálne podávanie [4-¹⁴C] cholesterolu v propylénglykole a olivovom oleji, sice podľa postupu Cayena a spol. v J. Lipid Res. 20., 162 (1979). Merala sa rádioaktivita séra šesť hodín po podaní. Výsledky štúdie sú uvedené v Tabuľke 1 ako percento poklesu v porovnaní s kontrolou.

Tabuľka 1 in vitro výsledky in vivo výsledky

IC₅₀ (μΜ) vplyv na absorpciu l^C-chol-6h-normálny potkan

Príklad CEH % poklesu (mg/kg)

6	1,1		49	%	(3)
7	0,2	(IC₂₅)	50	%	(10)
8	3		43	%	(10)
9	0,3	(IC₂₅)	46	%	(10)
10	0,3	(IC₂₅)	61	%	(10)
11	5,9		81	%	(10)

Reprezentačné zlúčeniny podľa tohto vynálezu znižujú absorpciu cholesterolu v krvi a tak môžu byť použité na liečbu aterosklerózy, dedičnej hypercholesterolémie, hyper- Í9 lipidémie a podobných ochorení, pri ktorých sa žiada zníženie absorpcie cholesterolu. Požiadavky na dávkovanie pre terapeutické použitie antihypercholesterolových činidiel podľa tohto vynálezu sa bude meniť podľa jednotlivej vybranej zlúčeniny ako aj veku pacienta a vážnosti a povahy ochorenia, ktoré sa má liečiť. Terapia sa môže začať s nižšími dávkami, dávky sa potom zvyšujú, ak je to nutné, aby nastal požadovaný účinok. Všeobecne sa látky podľa tohto vynálezu najvhodnejšie podávané pri koncentrácii, ktorá poskytuje uspokojivé výsledky bez pôsobenia akýchkoľvek nebezpečných alebo škodlivých vedľajších účinkov. Na základe in vivo schopnosti reprezentačných anticholesterolemických činidiel podľa tohto vynálezu, ako je uvedené v Tabuľke 1, počiatočná dávka bude približne 0,5 až 6 mg/kg, s navrhovanou maximálnou dávku približne 100 mg/kg. Výhodná dávka je v rozsahu od 1 do 50 mg/kg.

Farmaceutický prostriedok

Zlúčeniny so vzorcom (I) môžu byť upravené na perorálnu dávkovú formu ako sú napríklad tablety, kapsuly a podobne. Zlúčeniny môžu byť podávané samostatne alebo v kombinácii s konvenčnými nosičmi, ako sú napríklad uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, cukor, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragant, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná, vosky s nízkou teplotou topenia, kakaové maslo a podobne. Môžu sa použiť zrieďovadlá, ochucovacie činidlá, rozpúšťadlá, mazadlá, suspenzné činidlá, spojivá, dezintegračné činidlá pre tablety a podobne. Zlúčeniny môžu byť zapúzdrené s ďalšími nosičmi alebo bez nich. Vo všetkých prípadoch, pomer aktívnych zložiek v takomto prípravku, či už tuhých alebo kvapalných, bude dostatočný, aby prinajmenšom dával požadovanú aktivitu na perorálne podávanie. Zlúčeniny sa môžu tiež injektovať parenterálne, v tomto prípade sa používajú vo forme sterilných roztokov, ktoré obsahujú ďalšie rozpúšťadlo, napríklad dostatok soľanky alebo glukózy, aby bol roztok izotonický.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina so vzorcom:

(I) kde p je 0, 1, 2, 3 alebo 4;

Z je

-Ar¹, -Ar¹-Ar²,-Ar¹-O-Ar², -Ar¹-S-Ar², -Ar¹.O-C-Ar² ,

0 0

II II

-Ar¹.C-O-Ar², -Ar¹.C-Ar², -Ar¹-(CH₂)i_20”^Ar2’

-Ar¹- (CH2)1_20-O-Ar², -Ar¹-0-(CH2)_χ__2Q-Ar²,

-Ar¹-(CR⁶=CR⁶)₁_₃-Ar², -Ar¹-NR⁷-Ar², kde R⁶ je vodík alebo C^-Cgalkyl a R⁷ je vodík, C^-Cgalkyl, C^-Cgalkylkarbonyl alebo C-^-Cgalkoxykarbonyl;

-j 9 a Ar a Ar sú nezávislé vybrané z fenylu, naftylu, furanylu, benzofuranylu, dibenzofuranylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, tienylu, benzotienylu, imidazolylu, oxazolylu, benzoxazolylu, tiazolylu, benztiazolylu, izoxäzolylu, benzizoxazolylu, indenylu, indolylu, chinolinylu, izochinolinylu, benzotriazolylu, karbazolylu, benzimidazolylu alebo fluorenylu,

1 9 a Ar a Ar , nezávislé, sú voliteľne substituované fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, nitroskupinou, -C0₂H, C^-C^alkylom, C₂-C₂o^alkenylom, Cg-Cgcykloalkylom, -C₂Qalkoxylom,

Ci-C2o^alkyl~0^-(Ci^_C20^alkyl)> C1-C2Qalkyl-O(Ci~C2Qalkyl)-O- , trif luórmetylom , C-^-C2Qalkylkarbonylom, Cg-Cgcykloalkyloxyskupinou, ©i^_©20~ alkylkarbonyloxyskupinou, C-^-C2Qalkoxykarbonylom, mono- alebo di- -C2Qalkylaminokarbonylom, tetrazolylom, -OH, -(CH2)^_g-OH, -SH, -NH₂ alebo -(ch₂)₁_₆-nr⁸r⁹ kde R® je C-^-C2Qalkyl, C^-C2Qalkylkarbonyl, CiC20^a1o koxykarbonyl a R je vodík alebo ©ι-©20^&1^γ1 aleQ Q bo R a R spolu s dusíkovým atómom vo vnútornej polohe tvoria heterocyklický kruh so vzorcom (p¹⁰)» <Λ>·

-N X

K kde q je O, 1 alebo 2, r je 1 alebo 2, u je O, 1 alebo 2, R-^θ je C^-Cgalkyl a X je -0-, -S-,

-NR¹¹-, kde R¹¹ je H, C-£-C₂Qalkyl alebo benzyl alebo -CR¹²R¹³-, kde R¹² je H, OH, C₁-C₂₀alkyl, C₁-C2Qalkoxyl, C-_L-C2Qalkylkarbonyloxyskupina, Ar alebo -(CH₂)i_io~Ar ’ ° je

19 11

C^^Qalkyl, alebo R a R spolu s vnútorným uhlíkom tvoria 3 až 8 členný karbocyklický kruh;

A je mostíková skupina vybraná z:

nasýteného alebo nenasýteného, priameho alebo rozvetveného uhľovodíkového reťazca s 1 až 20 uhlíkmi a ktorá môže mať 1 až 6 miest alkénovej a/alebo acetylénovej nenasýtenosti;

skupiny so vzorcom:

-(CH₂)_m-V-(CH₂)_n22 kde m a n sú 1 až 19, m+n je 2 až 20 a V je skupina vybraná z -0-, -S-, alebo -NR^- kde R^ j_e vodík, Ci-C₂₀alkyl, C^-C2Qalkylkarbonyl, CiC2Qalkoxykarbonyl, alebo benzyl;

skupiny so vzorcom:
2^b^0-l“^Y” (^CH2)c'b-l~ kde b a c sú 1 až 20 , b+c skupiny pozostávajúcej je 1 až 20 a Y je vybraný so z:

kde R¹⁵ je H, C^-Cgalkyl, C₁ -C₂₍₎alkoxykarbonyl, q^oalkylkarbonyl, alebo benzyl; alebo

A spolu s Rl a vnútorným dusíkom tvoria heterocyklickú skupinu so vzorcom:

j16

R¹⁷ kde s je 1, 2, 3, alebo 4, t je 0 až 15, a R^ a R¹⁷ sú, nezávisle, vodík, C^-Cgalkyl, C^-Cgalkoxyl, Ci-Cgalkylkarbonyl, hydroxyl, kyanoskupina, C-^-Cg23 alkylkarbonyloxy, alebo -(CH₂)Q_g-NR¹^R¹^, kde R¹® je C₁-Cgalkyl, C-^-Cgalkoxykarbonyl, alebo C-_L-Cgalkylkarbonyl a R¹^ je vodík alebo C^-Cgalkyl;

R¹ je H, C₁-Cgalkyl, fenyl-(CH₂)₁_₆-, kde fenyl je voliteľne substituovaný s C-^-Cgálkylovou skupinou alebo je spojený s A, čím vytvorí heterocyklický kruh, ako je opísané vyššie;

R² a R³ sú nezávisle C-^-Cgalkyl, C^-Cgalkoxyl, -Cgalkylkarbonyl, hydroxyl, kyanoskupina,

Ci-Cgalkylkarbonyloxyskupina, alebo -(ΟΗ₂)θ_^-Nr18r19, kde r18 je C-^-Cgalkyl, C^-Cgalkoxykarbonyl alebo C^-Cgalkylkarbonyl a R¹^ je vodík alebo C-^-Cgalkyl;

R⁴ a R^ sú nezávisle vodík, Cg-C^alkyl, C2~C2Qalkenyl, Cj-C^Qcykloalkyl, - (CH2) -j, _2θ (Cg -^Qcykloalkyl) , - (CH2)-L_2QAr¹ alebo - (CH2) ₁_₂qNR²^R²¹ , kde

R^O je C^_₂galkyl, C₂-C₂Qalkenyl, Cj_L_₂Qalkylkarbonyl, Ci_20^alk°^xykarbonyl alebo benzyl; a R je vodík alebo Ci_₂o^alkyl, kde Ar³· je definované vyššie, alebo

R⁴ a r5 spolu s vnútorným dusíkom tvoria heterocyklickú skupinu so vzorcom (R¹⁰)u / A^)r — N X kde r, q, u, R¹® a X sú, ako je definované vyššie, alebo jej farmaceutický prijateľná sol.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde p je 1, 2 alebo 3;

tt

Z je -Ar¹, -Ar¹-Ar², -Ar¹-0-Ar², -Ar¹-S-Ar², -Ar¹-0-C-Ar²,

Ο ⁰ ιι η

-Ar¹-C-O-Ar², -Ar^-C-Ar², -Ar¹ - (CH2)2Q-Ar² , -Ar¹-(CH2)₁_₂q-0-Ar², -Ar¹-O-(CH₂)₁__2Q-Ar²,

-Ar¹-(CR⁶=CR⁶)₁_₃-Ar², kde je H alebo C^-Cgalkyl, alebo -Ar¹-NR²-Ar² kde R je vodík, C^-Cgalkyl, -Cgalkylkarbonyl alebo C^-Cgal- koxykarbonyl a Ar a Ar sú vybrané z fenylu, naftylu, furanylu, benzofuranylu, dibenzofuranylu, pyridinylu, tienylu, benzotienylu, imidazolylu, oxazolylu, benzoxazolylu, tiazolylu, benztiazolylu, izoxazolylu, benzizoxazolylu, indenylu, indolylu, chinolinylu, izochinolinylu, karbazolylu, benzimidazolylu alebo fluorenylu;

a Ar¹a

Ar môžu byť voliteľne substituované fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, nitroskupinou, -C0₂H, C^-Cgalkylom, C₂-Cgalkenylom, trifluórmetylom, C^-Cgcykloalkylom, Cg-Cgcykloalkyloxyskupinou, C^-Cgalkylkarbonylom,

Cf-Cgalkylkarbonyloxyskúpinou, kde R® je C^-Cgalkyl, C^-Cgalkylkarbonyl alebo C-^-Cgalkoxykarbonyl, a R⁷ je vodík alebo C^-Cgalkyl;

A je vybrané z nasýteného alebo nenasýteného, priameho alebo rozvetveného uhľovodíkového reťazca s 1 až 20 uhlíkmi a ktorá môže mať 1 až 6 miest alkénovej a/alebo acetylénovej nenasýtenosti;

C-^-Cgalkoxykarbonylom,

-NH

2· -(C^h2)i_₆-^nr8r9, skupina so vzorcom;

-(CH₂)_n,-V-(CH₂)_nkde m a n sú 1 až 19, m+n je 2 až 20 a V je skupina vybraná z -0-, -S-, alebo -NR¹⁴- kde R¹⁴ je vodík, ^Cl^C20^{alky1, C}lC20^alkylkarbonyl, C-L-C₂Qalkoxykarbonyl, alebo benzyl;

skupina so vzorcom:

-[-(CH₂)_b-Íq-í'Y·t(^CH2)c“^0-1' kde b a c sú 1 až 20, b+c je 1 až 20 a Y je vybraný so skupiny pozostávajúcej z:

O T—

CH₂)₃.í alebo _// \\ alebo A spolu s cyklickú skupinu

R·¹· a vnútorným dusíkom tvoria heteroso vzorcom:

-^NCi^,cH2,f kde s je 1,

2, alebo 3, t je 0 až 15;

R¹ je H, C^-Cgalkyl, fenyl-(CH₂). kde fenyl je voliteľne substituovaný s C^-C^alkylovou skupinou alebo je spojený s A, čím vytvorí heterocyklický kruh, ako je opísané vyššie;

R^ a R^ sú nezávisle C^-Cgalkyl, C-^-Cgalkoxyl,

C-^-Cgalkylkarbonyl, hydroxyl, kyanoskupina, C^-Cgalkylkarbonýloxyskupina, alebo -(CH₂)Q__b-NR^^R^^, kde R¹® je C^-Cgalkyl, C-^-Cgalkoxykarbonyl, alebo C^-Cgalkylkarbonyl a R^ j_e vodík alebo C^-Cgalkyl;

R⁴ a r5 sú, nezávisle, Cj-C₂Qalkyl, C₂-Cgalkenyl,

Cj-Cgcykloalkyl, -(CH₂)i_iq-(Cg-C^gcykloalkyl),

-(CH₂)₁_₁₀-Ar¹, -(CH₂)₁_₁₀-NR²⁰R²¹, kde R²⁰ je

C^-Cgalkyl, C₂-Cgalkenyl, C^-Cgalkylkarbonyl,

C^-Cgalkoxykarbonyl alebo benzyl, a R²¹ je vodík alebo C^-Cgalkyl, alebo R⁴ a R^ spolu s vnútorným dusíkom tvoria heterocyklickú skupinu so vzorcom:

(Λ /•N X

W), kde q je Ο, 1 alebo 2, r je 1 alebo 2, u je 0, 1 alebo

2, R¹® je C-^-Cgalkyl a X je -0-, -S-, -NR³³-, kde R³³ je vodík, C^-Cgalkyl alebo benzyl alebo X je CR³²R³³, kde R³² vodík, hydroxyl, C-^-Cgalkyl, C^-Cgalkoxy, a R³³ je vodík alebo C-^-Cgalkyl, alebo R³² a R³³ spolu s vnútorným uhlíkom tvoria 3 až 8 členný karbocyklický kruh.
3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde

Z je Ar³-0-Ar², R³ je vodík, C^-Cgalkyl, alebo fenyl9 □ (CH2)^_g; A je (/-C2Qalkylénová skupina, R a R sú H, p je 2a R⁴ je ^3^-20^a3^y³ ’ C2^_C2Qalkenyl, C^-C^Qcykloalkyl, - (CH₂) -£_-£Q-Ar³, kde Ar³ je fenyl a R³ je H alebo R⁴ a R³spolu s vnútorným dusíkom tvoria heterocyklickú skupinu vzorca:

-N X

W>„ kde r a q sú 1 a X je CH₂ alebo CR³²R³³, kde R³² a R³³spolu s vnútorný uhlíkom tvoria 3 až 8 členný kruh.
4. Zlúčenina podlá nároku 3, kde Z je 4-fenoxyfenyl, R je vodík, A je hexyl, p je 2, R⁶a R³ sú H, R⁴ je hexyl, decyl, cyklohexyl alebo fenylbutyl a R³ je H alebo R⁴ a R³ spolu s vnútorným dusíkom tvoria piperidín alebo 8-azaspiro[5.4]dekan.
5. Zlúčenina podľa nároku 4, vybraná z:
6-[(4-fenoxy-fenyl)-oxykarbonylamino]-hexylesteru kyseliny 4-(hexylkarbamoyloxy)-piperidín-l-karboxylovej,

1-{6-[(4-fenoxy-fenyl)-oxykarbonylamino]hexyloxykarbonyl}piperidin-4-ylesteru kyseliny 8-aza-spiro[4,5]dekán-8-karboxylovej,

6-[(4-fenoxy-fenyl)oxykarbonylamino]-hexylesteru kyseliny 4-(decylkarbamoyloxy)-piperidín-l-karboxylovej,

6-[(4-fenoxy-fenyl)oxykarbonylamino]-hexylesteru kyseliny 4-(cyklohexylkarbamoyloxy)-piperidín-l-karboxylovej,

6-[(4-fenoxy-fenyl)oxykarbonylamino]-hexylesteru kyseliny 4-(4-fenyl-butyl-karbamoyloxy)-piperidín-l-karboxylovej,

6-[(4-fenoxy-fenyl)-oxykarbonylamino]-hexylesteru kyseliny 4-(piperidín-l-karbonyloxy)piperidín-l-karboxylovej.

6. Spôsob znižovania absorpcie cholesterolu cez črevnú stenu cicavcov, ktorý zahrňuje interné podávanie terapeuticky účinného množstva látky so vzorcom:

kde p je 0, 1, 2, 3 alebo 4;

Z je

II . -Ar¹, -Ar^Ar², -Ar¹-0-Ar², -Ar¹-S-Ar², -Ar¹.0-C-Ar²,

0 0

-Ar¹.C-O-Ar², -Ar¹.C-Ar², -Ar¹-(CH₂)i_20^r²,

-Ar¹-(CH2)1_20-O-Ar², -Ar¹-^-(CH2)₁_₂₀-Ar²,

-Ar-(CR^=CR^)2_3-Ar², -Ar^-NR^-Ar², kde R^ je vodík alebo C^-Cgalkyl a R² je vodík, C^-Cgalkyl, C^-Cgalkylkarbonyl alebo C-^-Cgalkoxykarbonyl;

a Ar a Ar sú nezávisle vybrané z fenylu, naftylu, furanylu, benzofuranylu, dibenzofuranylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, tienylu, benzotienylu, imidazolylu, oxazolylu, benzoxazolylu, tiazolylu, benztiazolylu, izoxazolylu, benzizoxazolylu, indenylu, indolylu, chinolinylu, izochinolinylu, benzotriazolylu, karbazolylu, benzimidazolylu alebo fluorenylu,

1 2, a Ar a Ar , nezávislé, sú voliteľne substituované fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, nitroskupinou, -CO₂H, C-j,-C₂Qalkylom, C₂-C₂Qalkenylom, -Cgcykloalkylom, C^-C^Qalkoxylom,

C^-C^alkyl-O-(C₁-C_2Qalkyl)-, C₁-C₂Qalkyl-O(^Cl^_C20 alkyl)-O-, trifluórmetylom, C^-C-^galkylkarbonylom, Cj-Cgcykloalkyloxyskupinou, ^Cl^C20 alkyl kar bony loxy skupinou, C-^ -C₂Qalkoxy kar bony lom, mono- alebo di- -C₂Qalkylaminokarbonylom, tetrazolylom, -OH, -(CH₂)^g-OH, -SH, -NH₂ alebo -(CH₂)i_6-^Nr8r9 kde R® je C^-C^alkyl, C-^-C₂Qalkylkarbonyl, C^-C^alkoxykarbonyl a R^ je vodík alebo C^-C^alky! aleo Q bo R a R spolu s dusíkovým atómom vo vnútornej polohe tvoria heterocykiický kruh so vzorcom (Λ

-N kde q je 0, 1 alebo 2, r je 1 alebo 2, u je 0, 1 alebo 2, R¹⁰ je C^-Cgalkyl a X je -0-, -S-, -NrH-, kde R-*·¹ je H, C1-C2Qalkyl alebo benzyl alebo -CR¹²R¹³-, kde R¹² je H, OH, C-L-C₂₀alkyl, C₁-C₂galkoxyl, C^-C₂galkylkarbonyloxyskupina, Ar^ alebo - (CH₂) g-Ar^ , R^³ je H, Ci-C₂galkyl, alebo R a R spolu s vnútorným uhlíkom tvoria 3 až 8 členný karbocyklický kruh;

A je mostíková skupina vybraná z:

nasýteného alebo nenasýteného, priameho alebo rozvetveného uhľovodíkového reťazca s 1 až 20 uhlíkmi a ktorá môže mať 1 až 6 miest alkénovej a/alebo acetylénovej nenasýtenosti;

skupiny so vzorcom:

-(CH₂)_m-V-(CH₂)_nkde m a n sú 1 až 19, m+n je 2 až 20 a V je skupina vybraná z -0-, -S-, alebo -NR^^- kde R^ je vodík,

Ci-C₂galkyl, Ci-C₂galkylkarbonyl, Ci-C₂galkoxykarbonyl, alebo benzyl;

skupiny so vzorcom:

-[-(CH₂)_b-]₀.₁-Y-[-(CH₂)_c-]₀_₁kde b a c sú 1 až 20 , b+c je 1 až 20 a Y je vybraný so skupiny pozostávajúcej z:

kde je H, C^-Cgalkyl, C₁-C₂Qalkylkarbonyl, _C;L-Cgalkoxykarbonyl, alebo benzyl; alebo

A spolu s R¹ a vnútorným dusíkom tvoria heterocyklickú skupinu so vzorcom:

R¹⁶ /'ň q17 kde s je 1, 2, 3, alebo 4, t je 0 až 15, a a sú, nezávisle, vodík, C-^-Cgalkyl, C-^-Cgalkoxyl,

Cl-Cgalkylkarbonyl, hydroxyl, kyanoskupina, C^-Cgalkylkarbonyloxy, alebo -(CH₂)q_^-NR^®R³^, kde R³^ je C^-Cgalkyl, C^-Cgalkoxykarbonyl, alebo C^-Cgal19 kylkarbonyl a R je vodík alebo C^-Cgalkyl;

R³ je H, C^-Cgalkyl, fenyl-(CH₂). kde fenyl je voliteľne substituovaný s C^-Cgalkylovou skupinou alebo je spojený s A, čím vytvorí heterocyklický kruh, ako je opísané vyššie;

9 Q

R a R sú nezávisle C^-Cgalkyl, C^-Cgalkoxyl, C^-Cgalkylkarbony'l, hydroxyl, kyanoskupina, C^-Cgalkylkarbonyloxyskupina, alebo -(CH₂)Q_g-NR¹®R¹^, kde R¹® je C^-Cgalkyl, -Cgalkoxykarbonyl alebo Č^-Cgalkylkarbonyl a je vodík alebo C^-Cgalkyl;

R⁴ a R⁵ sú nezávisle vodík, Cg-C^alkyl, C₂~C₂Qalkenyl, Cg-C-LQcykloalkyl, - (CH₂) ₂q (Cj_^cykloalkyl) ,

-(CH₂)₁__2QAr¹ alebo -(CH2)1_2QNR²⁰R²¹, kde R²⁰ je C^_2oalkyl, C₂-C₂Qalkenyl, C^_20^alkylkarbonyl, C-^_₂q31 alkoxykarbonyl alebo benzyl; a R je vodík alebo Ci_20^al-kyl, kde Ar^ je definované vyššie, alebo a r5 spolu s vnútorným dusíkom tvoria heterocyklickú skupinu so vzorcom (R¹⁰)u — N X kde r, q, u, R-^θ a X sú, ako je definované vyššie, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
7. Spôsob znižovania absorpcie cholesterolu podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa použije látka podľa nároku 2.
8. Spôsob znižovania absorpcie cholesterolu podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa použije látka podľa nároku 3.
9. Spôsob znižovania absorpcie cholesterolu podľa nároku 8, vyznačuj úci sa tým, že sa použije látka podľa nároku 4.
10. Spôsob znižovania absorpcie cholesterolu podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa použije látka vybraná z:

6-[(4-fenoxy-fenyl)-oxykarbonylamino]-hexylesteru kyseliny 4-(hexylkarbamoyloxy)-piperidín-l-karboxylovej,

1-{6-[(4-fenoxy-fenyl)-oxykarbonylamino]hexyloxykarbonyl}piperidin-4-ylesteru kyseliny 8-aza-spiro[4,5]dekán-8-karboxylovej,

6-[(4-fenoxy-fenyl)oxykarbonylamino]-hexylesteru kyseliny 4-(decylkarbamoyloxy)-piperidín-l-karboxylovej,

6-[ (4-fenoxy-fenyl)oxykarbonylamino]-hexylesteru kyseliny 4- (cyklohexylkarbamoyloxy)-piperidín-l-karboxylovej,

6-[(4-fenoxy-fenyl)oxykarbonylamino]-hexylesteru kyseliny 4- (4-fenyl-butyl-karbamoyloxy)-piperidín-l-karboxylovej,

6- [ (4-fenoxy-fenyl)-oxykarbonylamino]-hexylesteru kyseliny 4- (piperidín-l-karbonyloxy)piperidín-l-karboxylovej.
11. Farmaceutická zmes na znižovanie absorpcie cholesterolu, ktorá obsahuje farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množstvo látky so vzorcom:

kde p je 0, 1, 2, 3 alebo 4;

Z je

-Ar¹, -Ar¹-Ar², -Ar¹-0-Ar², -Ar¹-S-Ar², -Ar¹.0-C-Ar²,

0 0

II II

-Ar¹.C-O-Ar², -Ar¹.C-Ar², -Ar¹-(CH₂)i_20Ar²,

-Ar¹-(CH2)12Q-0-Ar², -Ar¹-0-(CH2)₁_₂g-Ar²,

-Ar¹-(CR⁶=CR⁶)₁_₃-Ar², -Ar¹-NR⁷-Ar², kde R⁶ je vodík alebo C^-Cgalkyl a R⁷ je vodík, C^-Cgalkyl, C-^-Cgalkylkarbonyl alebo -Cgalkoxykarbonyl;

1 9 a Ar a Ar sú nezávislé vybrané z fenylu, naftylu, furanylu, benzofuránylu, dibenzofuranylu, pyridiny33 lu, pyrimidinylu, pyrazinylu, tienylu, benzotienylu, imidazolylu, oxazolylu, benzoxazolylu, tiazolylu, benztiazolylu, izoxazolylu, benzizoxazolylu, indenylu, indolylu, chinolinylu, izochinolinylu, benzotriazolylu, karbazolylu, benzimidazolylu alebo fluorenylu,

1 Q a Ar a Ar , nezávislé, sú voliteľne substituované fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, nitroskupinou, -CO₂H, C^-C2Qalkylom, C2-C2Q3.Ikenylom, Cg-Cgcykloalkylom, C-j-C₂Qalkoxylom, Ci-C₂₀alkyl-O- (C-^-C₂Qalkyl) - , Ci-C₂o^alkyl-0(C^-C₂Qalkyl)-0-, trifluórmetylom, Ci-C₂galkylkarbonylom, Cg-Cgcykloalkyloxyskupinou, Ci-C₂qal ky lkar bony loxy skúp inou, C-^ - C₂galkoxy kar bony lom, mono- alebo di- C^-C₂Qalkylaminokarbonylom, tetrazolylom, -OH, -(CH₂)g-OH, -SH, -NH₂ alebo -(CH₂)₁_₆-NR⁸R⁹ kde R⁸ je C^-C^alky!, C^-C2Qalkylkarbonyl, C^-C^alkoxykarbonyl a R⁹ je vodík alebo C-L-C₂Qalkyl alebo R a R spolu s dusíkovým atómom vo vnútornej polohe Tvoria heterocyklický kruh so vzorcom (R'°)„ /Ά>·

-N X kde q je 0, 1 alebo 2, r je 1 alebo 2, u je 0, 1 alebo 2, R¹® je C-^-Cgalkyl a X je -0-, -S-, -NrH-, kde rH je H, C^-C^alky! alebo benzyl alebo -CR¹²R¹³-, kde R¹² je H, OH, C-L-C20alky'l, C1-C2Qalkoxyl, -C2Qalkylkarbonyloxyskupina, Ar^ alebo - (CH2) -£_^Q-Ar^ , R^³ je H, C1-C₂₀alkyl, alebo R a R spolu s vnútorným uhlíkom tvoria 3 . až 8 členný karbocyklický kruh;

A je mostíková skupina vybraná z:

nasýteného alebo nenasýteného, priameho alebo rozvetveného uhľovodíkového reťazca s 1 až 20 uhlíkmi a ktorá môže mať 1 až 6 miest alkénovej a/alebo acetylénovej nenasýtenosti;

skupiny so vzorcom:

-(^CH2)m-^V-<^CH2)nkde m a n sú 1 až 19, m+n je 2 až 20 a V je skupina vybraná z -0-, -S-, alebo -NR^⁴- kde R^⁴ je vodík, C₁-C₂₀alkyl, C-£-C₂Qalkylkarbonyl, C-_L-C₂Qalkoxykarbonyl, alebo benzyl;

skupiny so vzorcom:

-l-(CH₂)_b-]₀-i-Y-[-(C^H2)c-lo-lkde b a c sú 1 až 20, b+c je 1 až 20 a Y je vybraný so skupiny pozostávajúcej z:

kde R¹⁵ je H, C-L-Cgalkyl, Οχ -Cgalkoxykarbonyl,

C₁-C₂Qalkylkarbonyl, alebo benzyl; alebo

A spolu s R¹ a vnútorným dusíkom tvoria heterocyklickú skupinu so vzorcom:

,16

N J-(CH₂) — \|-^)_S

R¹⁷ kde s je 1, 2, 3, alebo 4, t je 0 až 15, a a R¹² sú, nezávisle, vodík, C^-Cgalkyl, C^-Cgalkoxyl, C-^-Cgalkylkarbonyl, hydroxyl, kyanoskupina, C^-Cgalkylkarbonyloxy, alebo -(CH₂)Q_g-NR¹⁸R¹⁹, kde R¹⁸je C^-Cgalkyl, C^-Cgalkoxykarbonyl, alebo C^-Cgalkylkarbonyl a R¹⁹ je vodík alebo C^-Cgalkyl;

R¹ je H, C^-Cgalkyl, f enyl-(CH₂) g _ g- , kde fenyl je voliteľne substituovaný s C^-C^alkylovou skupinou alebo je spojený s A, čím vytvorí heterocyklický kruh, ako je opísané vyššie;

R^z a R nezávisle Cg-Cgalkyl,

Ci-Cgalkylkarbonyl, hydroxyl,

Ci-Cgalkylk^arbonyloxyskupina, alebo su

-NR¹⁸R¹⁹ kde R

Cg-Cgalkoxyl, kyanoskupina,

-<ch₂)₀.₆je C^-Cgalkyl, Cg-Cgalkoxykarbonyl

Cg-Cgálkylkarbonyl a R¹⁹ je alebo Ci-Cgalkyl;

vodík alebo

R⁴ a r5 sú nezávisle vodík, Cg-C^alkyl, C₂~C₂Qalkenyl, Cg-CiQcykloalky1, -(CH₂)^_₂q(Cg_gQcykloalkyl),

-(CH₂)₁__2QAr¹ alebo -(CH2)1_2qNR²⁰R²¹, kde R²⁰ je Ci_20alkyl, C₂~C₂Qalkenyl, Cg_₂Qalkylkarbonyl, Cg_₂Qalkoxykarbonyl alebo benzyl; a R je vodík alebo Ci_₂oalkyl, kde Ar¹ je definované vyššie, alebo

R⁴ a R*⁵ spolu s vnútorným dusíkom tvoria heterocyklickú sku36 pinu so vzorcom (R¹⁰)u

A¹· — N X kde r, q, u, R¹® a X sú, ako je definované vyššie, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.