JPH10501262A - ４−カルバモイルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エステル：コレステロール吸収の阻害薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 コレステロールエステルヒドロラーゼ（ＣＥＨ）酵素を阻害する化合物は、かくして、エステル化されたコレステロールの形成を阻害する。エステル化されたコレステールは腸から吸収されるが、この酵素を阻害することは、それゆえコレステロール吸収を阻害することなる。本発明の化合物は、コレステロールエステルヒドロラーゼを阻害し、式（Ｉ）［式中、Ｚは-Ａr¹、-Ａr¹-Ａr²、-Ａr¹-Ｏ-Ａr²、-Ａr¹-Ｓ-Ａr²、(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、-Ａr¹-（ＣＨ₂）_1-20-Ａr²、-Ａr¹-(ＣＨ₂)_1-20-Ｏ-Ａr²、-Ａr¹-Ｏ-(ＣＨ₂)_1-20-Ａr²、-Ａr¹-(ＣＲ₆＝ＣＲ₆)_1-3-Ａr²または-Ａr¹-ＮＲ⁷-Ａr²；Ａはヘテロ原子またはシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはアザシクロアルキル基で中断されていてもよい炭化水素連結基；Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、アルキル、アルケニル、アシル、アルコキシカルボニルまたはＨ、あるいは、Ｒ⁴およびＲ⁵は、介在する窒素と共に、飽和ヘテロ環を形成する］で示される。

Description

【発明の詳細な説明】 ４-カルバモイルオキシ-ピペリジン-１-カルボン酸エステル： コレステロール吸収の阻害薬 発明の分野 コレステロールエステルヒドロラーゼ（ＣＥＨ）酵素およびアシルＣｏＡコレ ステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）酵素は、外因性コレステロー ルの再エステル化および吸収に関係している。膵液からＣＥＨを除去すると、ラ ットの血流中へのコレステロール摂取が８０％減少することが示されている［ホ イジー(Hoisie)、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J．Biol． Chem.)，262，260-264 (1987)]。高い血清コレステロールレベルと冠状動脈血管 病との関係は充分に実証されている。従って、本発明の化合物は、アテローム性 動脈硬化症、家族性高コレステロール血症、高脂血症などの疾患を治療するのに 有用でありうる。 発明の背景 ホイジー（Hosie）ら［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J ．Biological Chem.)，262，260 (1987)］は、ｐ-ニトロフェニルＮ-アルキルカ ルバメートによるコレステロールエステラーゼの不可逆的阻害およびコレステロ ール-Ｎ-アルキルカルバメートによるコレステロールエステラーゼの可逆的阻害 について考察している。出願人の共有に係る米国特許第5,169,844号には、１-[( ４-フェノキシフェノキシ)カルボニル]-４-ピペリジノールの新規なカルバミル エステルが開示されており、これはコレステロール吸収阻害薬である。 発明の概要 本発明は、コレステロール吸収を阻害し、以下の一般式Ｉ： ［式中、ｐは０、１、２、３または４； -Ａr¹-(ＣＨ₂)_1-20-Ｏ-Ａr²、-Ａr¹-Ｏ-(ＣＨ₂)_1-20-Ａr²、-Ａr¹-(ＣＲ⁶＝ＣＲ⁶ )_1-3-Ａr²または-Ａr¹-ＮＲ⁷-Ａr²(ここで、Ｒ⁶は水素またはＣ₁-Ｃ₈アルキル 、Ｒ⁷は水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルカルボニルまたはＣ₁-Ｃ₈アル コキシカルボニル)； Ａr¹およびＡr²は、独立して、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニ ル、ジベンゾフラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ベ ンゾチエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル 、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インデニル 、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリ ル、ベンゾイミダゾリルまたはフルオレニルから選択され、 また、Ａr¹およびＡr²は、独立して、所望により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ 素、シアノ、ニトロ、-ＣＯ₂Ｈ、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂-Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃- Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルコキシ、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキル-Ｏ-(Ｃ₁-Ｃ₂₀アル キル)-、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキル-Ｏ-(Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキル)-Ｏ-、トリフルオロメチル、 Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキルカルボニル、Ｃ₃-Ｃ₈シクロアルキルオキシ、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキ ルカルボニルオキシ、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルコキシカルボニル、モノまたはジＣ₁-Ｃ₂₀ア ルキルアミノカルボニル、テトラゾリル、-ＯＨ、-(ＣＨ₂)_1-6-ＯＨ、-ＳＨ、- ＮＨ₂または-(ＣＨ₂)_1-6-ＮＲ⁸Ｒ⁹（ここで、Ｒ⁸はＣ₁-Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₁-Ｃ₂₀ アルキルカルボニル、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルコキシカルボニル、Ｒ⁹は水素またはＣ₁-Ｃ₂₀ アルキル、あるいは、Ｒ⁸およびＲ⁹は、介在する窒素原子と共に、式： （式中、ｑは０、１または２、ｒは１または２、ｕは０、１または２、Ｒ¹⁰はＣ₁ -Ｃ₈アルキル、Ｘは-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ¹¹-（ここで、Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁-Ｃ₂₀アル キルまたはベンジル）または-ＣＲ¹²Ｒ¹³-(ここで、Ｒ¹²はＨ、ＯＨ、Ｃ₁-Ｃ₂₀ アルキル、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルコキシ、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキルカルボニルオキシ、Ａr¹また は-(ＣＨ₂)_1-10-Ａr¹、Ｒ¹³はＨ、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキル、あるいは、Ｒ¹²およびＲ^{1 3} は、介在する炭素と共に、３〜８員炭素環を形成する)） で示されるヘテロ環を形成する）で置換されていてもよい； Ａは、１〜６個のオレフィン性および／またはアセチレン性不飽和を有してい てもよい炭素数１〜２０の飽和または不飽和の炭化水素直鎖または分枝鎖； 式： -(ＣＨ₂)_m-Ｗ-(ＣＨ₂)_n- （式中、ｍおよびｎは１〜１９，ｍ＋ｎは２〜２０，Ｗは-Ｏ-、-Ｓ-または-Ｎ Ｒ¹⁴-（ここで、Ｒ¹⁴は水素、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキルカルボニル 、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルコキシカルボニルまたはベンジル）から選択される基） で示される基； 式： （式中、ｂおよびｃは１〜２０、ｂ＋ｃは１〜２０、Ｙは、 （式中、Ｒ¹⁵はＨ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキルカルボニル、Ｃ₁-Ｃ₂₀ アルコキシカルボニルまたはベンジル） からなる群から選択される） で示される基から選択される橋状基；あるいは、 Ａは、Ｒ¹および介在する窒素と共に、式： （式中、ｓは０、１、２、３または４、ｔは０〜１５、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、独立 して、水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルカルボニ ル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルカルボニルオキシまたは-(ＣＨ₂)_0-6 -ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹(ここで、Ｒ¹⁸はＣ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アルコキシカルボニルま たはＣ₁-Ｃ₈アルキルカルボニル、Ｒ¹⁹は水素またはＣ₁-Ｃ₈アルキル)） で示されるヘテロ環部分を形成する； Ｒ¹はＨ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、フェニル-(ＣＨ₂)_1-6- (ここで、フェニルは、所 望により、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル基で置換されていてもよい)、あるいは、Ａと一緒に なって上記のヘテロ環を形成する； Ｒ²およびＲ³は、独立して、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁-Ｃ₈ アルキルカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルカルボニルオキシ または-(ＣＨ₂)_0-6-ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹(ここで、Ｒ¹⁸はＣ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アル コキシカルボニルまたはＣ₁-Ｃ₈アルキルカルボニル、Ｒ¹⁹は水素またはＣ₁-Ｃ₈ アルキル)； Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、水素、Ｃ₃-Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂-Ｃ₂₀アルケニル、 Ｃ₃-Ｃ₁₀シクロアルキル、-(ＣＨ₂)_1-20-(Ｃ_3-10シクロアルキル)、-(ＣＨ₂)_1-20 Ａr¹または-(ＣＨ₂)_1-20ＮＲ²⁰Ｒ²¹(ここで、Ｒ²⁰はＣ₁-Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂-Ｃ_{2 0} アルケニル、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキルカルボニル、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルコキシカルボニルま たはベンジル；Ｒ²¹は水素またはＣ₁-Ｃ₂₀アルキル(ここで、Ａr¹は上記と同意 義))、あるいは、 Ｒ⁴およびＲ⁵は、介在する窒素と共に、式： （式中、ｒ、ｑ、ｕ、Ｒ¹⁰およびＸは上記と同意義） で示されるヘテロ環部分を形成する］ で示される一連の新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。 上記の化合物群のうち、Ｚの好ましい意義は： -Ａr¹-(ＣＨ₂)_1-20-Ｏ-Ａr²、-Ａr¹-Ｏ-(ＣＨ₂)_1-20-Ａr²、-Ａr¹-(ＣＲ⁶＝ＣＲ⁶ )_1-3-Ａr²（ここで、Ｒ⁶はＨまたはＣ₁-Ｃ₈アルキル）または-Ａr¹-ＮＲ⁷-Ａr² （ここで、Ｒ⁷は水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルカルボニルまたはＣ₁ -Ｃ₈アルコ キシカルボニル、Ａr¹およびＡr²は、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフ ラニル、ジベンゾフラニル、ピリジニル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾ リル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イ ソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インデニル、インドリル、キノリニ ル、イソキノリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリルまたはフルオレニルか ら選択され；また、Ａr¹およびＡr²は、所望により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ 素、シアノ、ニトロ、-ＣＯ₂Ｈ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₂-Ｃ₈ アルケニル、トリフルオロメチル、Ｃ₃-Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃-Ｃ₈シクロア ルキルオキシ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルカルボニル、Ｃ₁-Ｃ₈アルコキシカルボニル、Ｃ₁ -Ｃ₈アルキルカルボニルオキシ、-ＮＨ₂、-(ＣＨ₂)_1-6-ＮＲ⁸Ｒ⁹（ここで、Ｒ⁸ はＣ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルカルボニルまたはＣ₁-Ｃ₈アルコキシカル ボニル、Ｒ⁹は水素またはＣ₁-Ｃ₈アルキル）で置換されていてもよい）である。 本発明化合物の包括的な記載における橋状基Ａの好ましい意義は： １〜６個のオレフィン性および／またはアセチレン性不飽和を有していてもよ い炭素数１〜２０の飽和または不飽和の炭化水素直鎖または分枝鎖； 式： -(ＣＨ₂)_m-Ｗ-(ＣＨ₂)_n- ［式中、ｍおよびｎは１〜１９、ｍ＋ｎは２〜２０、Ｗは-Ｏ-、-Ｓ-または-Ｎ Ｒ¹⁴-（ここで、Ｒ¹⁴は水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルカルボニル、 Ｃ₁-Ｃ₈アルコキシカルボニルまたはベンジル）から選択される基］ で示される基； 式： ［式中、ｂおよびｃは１〜２０、ｂ＋ｃは１〜２０、Ｙは、 からなる群から選択される］ で示される基、あるいは、 Ａは、Ｒ¹および介在する窒素と共に、式： ［式中、ｓは０、１、２または３、ｔは０〜１５］ で示されるヘテロ環部分を形成する。 さらに、Ｒ⁴およびＲ⁵の好ましい意義は、独立して、水素、Ｃ₃-Ｃ₂₀アルキル 、Ｃ₂-Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃-Ｃ₈シクロアルキル、-(ＣＨ₂)_1-10-(Ｃ₃-Ｃ₁₀シクロ アルキル)、-(ＣＨ₂)_1-10Ａr¹、-(ＣＨ₂)_1-10-ＮＲ²⁰Ｒ²¹(ここで、Ｒ²⁰は、Ｃ₁ -Ｃ₈アルキル、Ｃ₂-Ｃ₈アルケニル、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルカルボニル、Ｃ₁-Ｃ₈アル コキシカルボニルまたはベンジル、Ｒ²¹は水素またはＣ₁-Ｃ₈アルキル)、あるい は、Ｒ⁴およびＲ⁵は、介在する窒素と共に、式： ［式中、ｑは０、１または２、ｒは１または２、ｕは０、１または２、Ｒ¹⁰はＣ₁ -Ｃ₈アルキル、Ｘは-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ¹¹-(ここで、Ｒ¹¹は水素、Ｃ₁-Ｃ₈アル キルまたはベンジル)、あるいは、ＸはＣＲ¹²Ｒ¹³(ここで、Ｒ¹²は水素、ヒドロ キシ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アルコキシ、Ｒ¹³は水素またはＣ₁-Ｃ₈アルキ ル、あるいは、Ｒ¹²およびＲ¹³は、介在する炭素と共に、３〜８員炭素環を形成 する)］ で示されるヘテロ環部分を形成する。 式Ｉで示されるより好ましい化合物は、 Ｚが-Ａr₁-Ｏ-Ａr₂、Ｒ¹がＨ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルまたはフェニル-(ＣＨ₂)_1-6-; ＡがＣ₁-Ｃ₂₀アルキレン基、Ｒ²およびＲ³がＨ、ｐが２、Ｒ⁴がＣ₃-Ｃ₂₀アルキ ル、Ｃ₂-Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃-Ｃ₁₀シクロアルキル、-(ＣＨ₂)_1-10-Ａr¹(ここで 、Ａr¹はフェニル)、Ｒ₅がＨ、あるいは、Ｒ⁴およびＲ⁵が、介在する窒素と共に 、式： ［式中、ｒおよびｑは１、ＸはＣＨ₂またはＣＲ¹²Ｒ¹³(ここで、Ｒ¹²およびＲ¹³ は、介在する炭素と共に、３〜８員環を形成する)］ で示されるヘテロ環部分を形成するものである。 式Ｉで示される最も好ましい化合物は、Ｚが４-フェノキシフェニル、Ｒ¹がＨ 、Ａがヘキシル、ｐが２、Ｒ²およびＲ³がＨ、Ｒ⁴がヘキシル、デシル、シクロ ヘキシルまたはフェニルブチル、Ｒ⁵がＨ、あるいは、Ｒ⁴およびＲ⁵が介在する 窒素と共に、ピペリジンまたは８-アザスピロ［５.４］デカンを形成するもので ある。 本発明の新規な化合物に関する上記の記載のうち、単独で、あるいは、カルボ ニル、カルボニルオキシまたはアミノなどの連結基または官能基と共に、用いら れる「アルキル」という用語は、明記された炭素原子数を有する分枝鎖および直 鎖の炭化水素を包含し、「アルケニル」という用語は、１〜３個の二重結合を有 する分枝鎖および直鎖のアルケンを包含する。単独で、あるいは、カルボニルま たはカルバモイルなどの連結基または官能基と共に、用いられる「アルコキシ」 という用語は、アルキル-Ｏ-部分（ここで、アルキルは上記と同意義）を意味す る。「シクロアルコキシ」という用語は、-Ｏ-シクロアルキル基（ここで、この 基のシクロアルキル部分が明記された炭素原子数を有する）を意味する。Ａr¹ま たはＡr²基における置換基の数および位置は、置換基の寸法および利用可能性に 依存し、市販されているか、あるいは、標準的な文献記載の方法によって調製す ることができるが、このような限定については、有機合成の分野の当業者によっ て認識されている。一般に、Ｚの出発物質がペンタフルオロフェノールである場 合のように５個までのフッ素または塩素が存在しうる場合のフッ素または塩素を 除いては、１〜３個の置換基が可能である。「医薬上許容される塩」という用語 は、塩基性の本発明化合物と、医薬上許容される無機酸または有機酸（例えば、 塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、酒石 酸、メタンスルホン酸など）とから形成しうる酸付加塩、酸性の本発明化合物と 、医薬上許容される金属カチオン（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウ ムまたはカルシウム）とから形成される塩基性塩、アンモニウム塩またはアミン 塩（例えば、トリエチルアミン塩）、あるいは、塩基性の本発明化合物と、医薬 上許容されるハロゲン化アルキルまたはアラルキル（例えば、臭化メチルまたは 臭化ベンジル）とから形成される第四級塩を包含する。本発明の化合物は、溶媒 和物または水和物の形態で回収してもよい。化合物の名称自体がこれらの簡単な 溶媒和物および水和物を包含することは理解されている。 発明の詳細な説明 本発明の化合物は、スキームＩに示す合成反応によって、適宜調製すればよい 。例示を目的として、特定の実施例に係る化合物の合成を以下に示す。可変要素 Ｚ、Ｒ¹、Ａ、Ｒ²、Ｒ³、ｐ、Ｒ⁴およびＲ⁵について様々な選択をした他の化合 物は、市販されているか、あるいは、標準的な文献記載の方法に従って合成した 、中間体または試薬で適当に置換することによって、調製すればよい。当業者に とって、式Ｉで示される化合物を調製する他の方法は明白である。 以下に示す特定の実施例は、例示を目的として掲げるものであって、本願の開 示内容を限定することを意図するものではない。 実施例１ 炭酸(４-ニトロフェニル)エステル(４-フェノキシ-フェニル)エステル ５００ｍＬの塩化メチレン中における４-フェノキシフェノール（５０ｇ、０. ２７モル）およびピリジン（２２ｍＬ、０.２７モル）の溶液を、窒素下、室温 で、４-ニトロフェニルクロロホルメート（５４ｇ、０.２７モル）の溶液に、１ .５時間かけて滴下した。添加後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この 反 応混合物を１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で数回洗浄し、（Ｍ ｇＳＯ₄で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、９４.８６ｇの淡黄色の結晶性固 形物を得た。塩化メチレン-ジイソプロピルエーテルから再結晶させて、６９.１ ３ｇ（７３％）の表題化合物を淡黄褐色の結晶性固形物として得た。融点１１３ 〜１１５℃。 元素分析の結果（Ｃ₁₉Ｈ₁₃ＮＯ₆として）： 計算値：Ｃ，６４.９６；Ｈ，３.７３；Ｎ，３.９９ 実測値：Ｃ，６４.６３；Ｈ，３.８９；Ｎ，３.９３ 実施例２ (６−ヒドロキシ-ヘキシル)カルバミン酸４-フェノキシ-フェニルエステル ７５ｍＬの塩化メチレン中における実施例１で調製した炭酸エステル（１０. ０ｇ、２８.４ミリモル）の溶液を、窒素下、氷浴温度で、１００ｍＬの塩化メ チレン中における６-アミノ-１-ヘキサノール（３.３４ｇ、２８.４ミリモル） およびトリエチルアミン（１９.８ｍＬ、１４２ミリモル）の溶液に滴下した。 この反応混合物を、氷浴温度で約８時間、室温で一晩撹拌した。この反応混合物 を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ₄で ）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、８.１ｇの固形物を得た。この固形物をジ イソプロピルエーテルから再結晶させて、６.５５ｇ（７０％）の標題化合物を 白色の結晶性固形物として得た。融点７２〜７５℃。 元素分析の結果（Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＮＯ₄として）： 計算値：Ｃ，６９.２８；Ｈ，７.０４；Ｎ，４.２５ 実測値：Ｃ，６９.２０；Ｈ，７.１２；Ｎ，４.１４ 実施例３ ６-(４-ニトロ-フェノキシカルボニルオキシ)-ヘキシルカルバミン酸 ４-フェノキシ-フェニルエステル ７５ｍＬの塩化メチレン中における前工程で調製したアルコール（５.６７ｇ 、１７.２ミリモル）およびピリジン（１．３９ｍＬ、１７.２ミリモル）の溶液 を、窒素下、氷浴温度で、５０ｍＬの塩化メチレン中における４-ニトロフェニ ルク ロロホルメート（３.４７ｇ、１７.２ミリモル）の溶液に滴下した。添加後、冷 却浴を除去し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ₄で）乾燥 させ、溶媒を減圧下除去し、１０.０１ｇの淡黄色の結晶性固形物を得た。この 固形物を塩化メチレン-ジイソプロピルエーテルから１回、塩化メチレンから２ 回再結晶させて、５．１７ｇ（６１％）の標題化合物を灰色がかった白色の結晶 性固形物を得た。融点１０２〜１０４℃。 元素分析の結果（Ｃ₂₆Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₈として）： 計算値：Ｃ，６３.１５；Ｈ，５.３０；Ｎ，５.６７ 実測値：Ｃ，６２.８０；Ｈ，５.２２；Ｎ，５.９１ 実施例４ ４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-炭酸 ６-[(４-フェノキシ-フェニル)-オキシカルボニルアミノ]-ヘキシルエステル １００ｍＬの塩化メチレン中における４-ヒドロキシピペリジン（２.２１ｇ、 ２１.８ミリモル）およびトリエチルアミン（１７.５ｍＬ、９１ミリモル）の溶 液を、窒素下、室温で、１００ｍＬの塩化メチレン中における実施例３で調製し た炭酸エステル（９.０ｇ、１８.２ミリモル）の溶液に滴下した。添加後、この 反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し 、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ₄で）乾燥させ、溶媒を減圧下 除去し、１３.１６ｇの黄色油状物を得た。この油状物を、ヘキサン-酢酸エチル を溶離液として用いてシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上で精製すること によって、５.８７ｇ（７１％）の標題化合物を白色のろう状固形物として得た 。融点４８〜５５℃。 元素分析の結果（Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₆として）： 計算値：Ｃ，６５.７７；Ｈ，７.０６；Ｎ，６.１３ 実測値：Ｃ，６５.４１；Ｈ，７.１４；Ｎ，５.９８ 実施例５ ４-(４−ニトロ-フェノキシカルボニルオキシ)-ピペリジン-１-カルボン酸 ６-[(４-フェノキシ-フェニル)-オキシカルボニルアミノ]-ヘキシルエステル ５０ｍＬの塩化メチレン中における実施例４で調製したアルコール（５.８７ ｇ、１２.９ミリモル）およびピリジン（１.０ｍＬ、１２.９ミリモル）の溶液 を、窒素下、室温で、５０ｍＬの塩化メチレン中における４-ニトロフェニルク ロロホルメート（２.６０ｇ、１２.９ミリモル）の溶液に滴下した。この反応混 合物を室温で４８時間撹拌した。さらに２.６ｇ（１２.９ミリモル）の４-ニト ロフェニルクロロホルメートを添加し、この混合物を約２４時間還流した。この 反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で数回洗浄し、（ ＭｇＳＯ₄で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、６.８２ｇの黄色油状物を得た 。この油状物を、酢酸エチル-塩化メチレンの混合物を溶離液として用いてシリ カゲル（２３０〜４００メッシュ）上で精製し、次いで、単離した物質をジイソ プロピルエーテルから再結晶させることによって、１.８４ｇ（２２％）の標題 化合物を結晶性固形物として得た。融点９３〜９４℃。 元素分析の結果（Ｃ₃₂Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₁₀として）： 計算値：Ｃ，６１.８３；Ｈ，５.６８；Ｎ，６.７６ 実測値：Ｃ，６２.０８；Ｈ，５.６０；Ｎ，６.７６ 実施例６ ４-(ヘキシルカルバモイルオキシ)-ピペリジン-１-カルボン酸 ６-[(４-フェノキシ-フェニル)-オキシカルボニルアミノ]-ヘキシルエステル ３０ｍＬの塩化メチレン中におけるヘキシルアミン（５１０μＬ、３.８６ミ リモル）およびトリエチルアミン（２.２４ｍＬ、１６.１ミリモル）の溶液を、 窒素下、氷浴温度で、３０ｍＬの塩化メチレン中における実施例５で調製した炭 酸エステル（２.０ｇ、３.２２ミリモル）の溶液に滴下した。添加後、冷却浴を 除去し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらに２１３μＬ（１.６１ミ リモル）のヘキシルアミンを添加し、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。 この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で数回洗浄し 、（ＭｇＳＯ₄で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、１.７９ｇの赤色固形物を 得た。この固形物をジイソプロピルエーテルから再結晶させることによって、１ . ３２ｇ（７０％）の標題化合物を白色の結晶性固形物として得た。融点８４〜８ ６℃。 元素分析の結果（Ｃ₃₂Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₁₀として）： 計算値：Ｃ，６５.８４；Ｈ，７.７７；Ｎ，７.２０ 実測値：Ｃ，６５.９３；Ｈ，７.６４；Ｎ，７.１４ 実施例７ ８-アザ-スピロ［４.５］デカン-８-カルボン酸 １-{６-[(４-フェノキシ-フェニル)-オキシカルボニルアミノ]- ヘキシルオキシカルボニル}-ピペリジン-４-イルエステル ２０ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中における８-アザ-スピロ［４.５］デ カン塩酸塩（７９１ｍｇ、４.５０ミリモル）およびトリエチルアミン（２.２４ ｍＬ、１６.１ミリモル）の溶液を、窒素下で、２５ｍＬの無水ジメチルホルム アミド中における実施例５で調製した炭酸エステル（２.００ｇ、３.２２ミリモ ル）の溶液に滴下した。添加後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反 応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶 液で数回洗浄し、次いで水で洗浄し、（ＭｇＳＯ₄で）乾燥させ、溶媒を減圧下 で除去し、１.６５ｇの油状物を得た。この油状物を、２０％酢酸エチル-塩化メ チレンの混合物を溶離液として用いてシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上 で精製することによって、１.０１ｇ（５２％）の標題化合物を淡黄色の油状物 として得た。ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]⁺６２２。 元素分析の結果（Ｃ₃₅Ｈ₄₇Ｎ₃Ｏ₇として）： 計算値：Ｃ，６７.６１；Ｈ，７.６２；Ｎ，６.７６ 実測値：Ｃ，６６.０２；Ｈ，７.４４；Ｎ，６.４８ 実施例８ ４-(デシルカルバモイルオキシ)-ピペリジン-１-カルボン酸 ６-[(４-フェノキシ-フェニル)-オキシカルボニルアミノ]-ヘキシルエステル ３０ｍＬの塩化メチレン中におけるデシルアミン（７７２ｍｇ、３.８６ミリ モル）およびトリエチルアミン（２.２４ｍＬ、１６.１ミリモル）の溶液を、窒 素下、氷浴温度で、３０ｍＬの塩化メチレン中における実施例５で調製した炭酸 エステル（２.０ｇ、３.２２ミリモル）の溶液に滴下した。添加後、冷却浴を除 去し、この反応混合物を室温で約４８時間撹拌した。この反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ₄で）乾燥 させ、溶媒を減圧下で除去し、１.９０ｇの結晶性固形物を得た。この固形物を 、１０％〜２０％酢酸エチル-塩化メチレンを溶離液として用いてシリカゲル（ ２３０〜４００メッシュ）上で精製し、単離した物質をジイソプロピルエーテル -塩化メチレンから再結晶させることによって、６７２ｍｇ（３３％）の標題化 合物を白色の結晶性固形物として得た。融点８７〜９１℃。 元素分析の結果（Ｃ₃₆Ｈ₅₃Ｎ₃Ｏ₇として）： 計算値：Ｃ，６７.５８；Ｈ，８.３５；Ｎ，６.５７ 実測値：Ｃ，６７.３０；Ｈ，８.３０；Ｎ，６.３９ 実施例９ ４-(シクロヘキシルカルバモイルオキシ)-ピペリジン-１-カルボン酸 ６-[(４-フェノキシ-フェニル)-オキシカルボニルアミノ]-ヘキシルエステル ３０ｍＬの塩化メチレン中におけるシクロヘキシルアミン（４４２ｍｇ、３. ８６ミリモル）およびトリエチルアミン（２.２４ｍＬ、１６.１ミリモル）の溶 液を、窒素下、氷浴温度で、３０ｍＬの塩化メチレン中における実施例５で調製 した炭酸エステル（２.０ｇ、３.２２ミリモル）の溶液に滴下した。添加後、冷 却浴を除去し、この反応混合物を室温で約４８時間撹拌した。この反応混合物を 、１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ₄で ）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、１.９２ｇのろう状の黄色固形物を得た。 この固形物を、２０％酢酸エチル-塩化メチレンを溶離液として用いてシリカゲ ル（２３０〜４００メッシュ）上で精製することによって、８８４ｍｇ（４７％ ）の標題化合物を白色の結晶性固形物として得た。融点１３８〜１４２℃。 元素分析の結果（Ｃ₃₂Ｈ₄₃Ｎ₃Ｏ₇として）： 計算値：Ｃ，６６.０７；Ｈ，７.４５；Ｎ，７.２２ 実測値：Ｃ，６５.９０；Ｈ，７.５８；Ｎ，６.９９ 実施例１０ ４-(４-フェニル-ブチル-カルバモイルオキシ)-ピペリジン-１-カルボン酸 ６-[(４-フェノキシ-フェニル)-オキシカルボニルアミノ]-ヘキシルエステル ３０ｍＬの塩化メチレン中における４-フェニルブチルアミン（６１０μＬ、 ３.８６ミリモル）およびトリエチルアミン（２.２４ｍＬ、１６.１ミリモル） の溶液を、窒素下、氷浴温度で、３０ｍＬの塩化メチレン中における実施例５で 調製した炭酸エステル（２.０ｇ、３.２２ミリモル）の溶液に滴下した。添加後 、冷却浴を除去し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらに２０４μｌ（ １.２９ミリモル）の４-フェニルブチルアミンおよび１８０μｌ（１.２９ミリ モル）のトリエチルアミンを添加し、この反応混合物を室温で約７時間撹拌した 。この反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で数回洗 浄し、（ＭｇＳＯ₄で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、２.０２ｇの結晶性固 形物を得た。この固形物を、５％〜２０％酢酸エチル-塩化メチレンを溶離液と して用いてシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上で精製することによって、 １.４３ｇ（７０％）の標題化合物を白色の結晶性固形物として得た。融点８４ 〜８６℃。 元素分析の結果（Ｃ₃₆Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₇として）： 計算値：Ｃ，６８.４４；Ｈ，７.１８；Ｎ，６.６５ 実測値:Ｃ，６８.５３；Ｈ，７.１９；Ｎ，６.６５ 実施例１１ ４-(ピペリジン-１-カルボニルオキシ)-ピペリジン-１-カルボン酸 ６-[(４-フェノキシ-フェニル)オキシカルボニルアミノ]-ヘキシルエステル ３０ｍＬの塩化メチレン中におけるピペリジン（３８２μｌ、３.８６ミリモ ル）およびトリエチルアミン（２.２４ｍＬ、１６.１ミリモル）の溶液を、窒素 下、氷浴温度で、３０ｍＬの塩化メチレン中における実施例５で調製した炭酸エ ステル（２.０ｇ、３.２２ミリモル）の溶液に滴下した。添加後、冷却浴を除去 し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌで １回洗浄し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ₄で）乾燥させ、溶 媒を減圧下で除去し、１.８５ｇの油状物を得た。この油状物を、５％〜２０％ 酢酸エチル-塩化メチレンを溶離液として用いてシリカゲル（２３０〜４００メ ッシュ）上で精製することによって、１.２３ｇ（６８％）の標題化合物を白色 の結晶性固形物として得た。融点５６〜６１℃。 元素分析の結果（Ｃ₃₁Ｈ₄₁Ｎ₃Ｏ₇として）： 計算値：Ｃ，６５.５９；Ｈ，７.２８；Ｎ，７.４０ 実測値：Ｃ，６５.５７；Ｈ，７.２８；Ｎ，７.３５ 薬理学 以下、インビトロ分析およびインビボ分析について説明し、生物学的結果を表 Ｉに示す。 インビトロ分析：本発明の化合物がコレステリルエステルの形成を阻害し、そ れによってリンパ系および最終的には血流へのコレステロールの同化作用を妨害 し予防する能力は、これらの化合物を、緩衝化コレステロールエステラーゼ［(E C 3.1.1.13)シグマ・カンパニー(Sigma Company)、セントルイス、ミズーリ州、 米国、No.C-1892、ウシ膵臓由来］の存在下、コレステロールおよびオレイン酸 の混合物と共に、３７℃でインキュベートし、形成されたエステルの量を、フィ ールド（Field）の方法［ジャーナル・オブ・リピッド・リサーチ (J．of Lipid Research)，25，389(1984)］に従って測定することによって確立された。 インビボ分析：インビボでのコレステロール吸収に関する研究は、正常なラッ トについて、プロピレングリコールおよびオリーブ油中の試験化合物を経口投与 した後、プロピレングリコールおよびオリーブ油中の[４-¹⁴Ｃ]コレステロール を経口投与すること以外は、カイエン（Cayen）らの方法［ジャーナル・オブ・ リピッド・リサーチ(J．of Lipid Research)，20，162(1979)］に従って実施し た。血清の放射活性は、投与の６時間後に測定した。この研究の結果を、対照と 比較した減少率（％）として、以下の表Ｉに示す。 かくして、本発明の代表的な化合物は、血液中へのコレステロール吸収を減少 させ、それゆえアテローム性動脈硬化症、家族性高コレステロール血症、高脂血 症などのコレステロール吸収の減少が望まれる疾患の治療に用いることができる 。本発明の抗高コレステロール血症薬を治療に用いる場合の用量に関する必要条 件は、選択された特定の化合物だけでなく、患者の年齢、治療する疾患の重篤度 および性質によって変化する。治療は、より低い投与量から開始するべきであり 、必要であれば、その後の投与量を増大させて、所望の効果を得るようにする。 一般に、本発明の化合物は、いかなる有害または有毒な副作用も起こすことなく 効果的な結果を一般的に与える濃度で投与するのが最も望ましい。表に記載した 本発明の代表的な抗高コレステロール血症薬のインビボ効力に基いて、初期の投 与は約０.５〜６ｍｇ／ｋｇから始めるが、計画的な最大量は約１００ｍｇ／ｋ ｇである。好ましい用量の範囲は約１〜５０ｍｇ／ｋｇである。 医薬組成物 式（Ｉ）で示される化合物は、錠剤やカプセル剤などの経口投与形態に処方す ることができる。これらの化合物は、単独で、あるいは、従来の担体（例えば、 炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン 、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カル ボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなど）と 組み合わせることによって投与することができる。希釈剤、香味剤、可溶化剤、 滑 沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤などを用いてもよい。上記化合物は、必要 に応じて他の担体を用いて、カプセル化してもよい。すべての場合に、固形およ び液状の上記組成物における有効成分の割合は、少なくとも経口投与に際して該 組成物に所望の活性を付与するのに充分なものである。上記化合物は非経口的に 注射してもよい。この場合、上記化合物は他の溶質（例えば、液剤を等張性にす るのに充分な塩類またはブドウ糖）を含有する無菌液剤の形態で用いられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＺ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、ｐは０、１、２、３または４； -Ａr¹-(ＣＨ₂)_1-20-Ｏ-Ａr²、-Ａr¹-Ｏ-(ＣＨ₂)_1-20-Ａr²、-Ａr¹-(ＣＲ⁶＝ＣＲ⁶ )_1-3-Ａr²または-Ａr¹-ＮＲ⁷-Ａr² (ここで、Ｒ⁶は水素またはＣ₁-Ｃ₈アルキル ，Ｒ⁷は水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルカルボニルまたはＣ₁-Ｃ₈アル コキシカルボニル)； Ａr¹およびＡr²は、独立して、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニ ル、ジベンゾフラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ベ ンゾチエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル 、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インデニル 、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリ ル、ベンゾイミダゾリルまたはフルオレニルから選択され、 また、Ａr¹およびＡr²は、独立して、所望により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ 素、シアノ、ニトロ、-ＣＯ₂Ｈ、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂-Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃- Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルコキシ、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキル-Ｏ-(Ｃ₁-Ｃ₂₀アル キル)-、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキル-Ｏ-(Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキル)-Ｏ-、トリフルオロメチル、 Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキルカルボニル、Ｃ₃-Ｃ₈シクロアルキルオキシ、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキ ルカルボニルオキシ、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルコキシカルボニル、モノまたはジＣ₁-Ｃ₂₀ア ルキルアミノカルボニル、テトラゾリル、-ＯＨ、-(ＣＨ₂)_1-6-ＯＨ、-ＳＨ、- ＮＨ₂または-(ＣＨ₂)_1-6-ＮＲ⁸Ｒ⁹（ここで、Ｒ₈はＣ₁-Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₁-Ｃ₂₀ アルキルカルボニル、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルコキシカルボニル、Ｒ⁹は水素またはＣ₁-Ｃ₂₀ アルキル、あるいは、Ｒ⁸およびＲ⁹は、介在する窒素原子と共に、式： （式中、ｑは０、１または２、ｒは１または２、ｕは０、１または２、Ｒ¹⁰はＣ₁ -Ｃ₈アルキル、Ｘは-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ¹¹-（ここで、Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁-Ｃ₂₀アル キルまたはベンジル）または-ＣＲ¹²Ｒ¹³-(ここで、Ｒ¹²はＨ、ＯＨ、Ｃ₁-Ｃ₂₀ アルキル、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルコキシ、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキルカルボニルオキシ、Ａr¹また は-(ＣＨ₂)_1-10-Ａr¹、Ｒ¹³はＨ、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキル、あるいは、Ｒ¹²およびＲ^{1 3} は、介在する炭素と共に、３〜８員炭素環を形成する)） で示されるヘテロ環を形成する）で置換されていてもよい； Ａは、１〜６個のオレフィン性および／またはアセチレン性不飽和を有してい てもよい炭素数１〜２０の飽和または不飽和の炭化水素直鎖または分枝鎖； 式： -(ＣＨ₂)_m-Ｗ-(ＣＨ₂)_n- （式中、ｍおよびｎは１〜１９、ｍ＋ｎは２〜２０、Ｗは-Ｏ-、-Ｓ-または-Ｎ Ｒ¹⁴-（ここで、Ｒ¹⁴は水素、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキルカルボニル 、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルコキシカルボニルまたはベンジル）から選択される基） で示される基； 式： （式中、ｂおよびｃは１〜２０、ｂ＋ｃは１〜２０、Ｙは、 （式中、Ｒ¹⁵はＨ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキルカルボニル、Ｃ₁-Ｃ₂₀ アルコキシカルボニルまたはベンジル） からなる群から選択される） で示される基から選択される橋状基；あるいは、 Ａは、Ｒ¹および介在する窒素と共に、式： （式中、ｓは０、１、２、３または４、ｔは０〜１５、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は、独立 して、水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルカルボニ ル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルカルボニルオキシまたは-(ＣＨ₂)_0-6 -ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹(ここで、Ｒ¹⁸はＣ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アルコキシカルボニルま たはＣ₁-Ｃ₈アルキルカルボニル、Ｒ¹⁹は水素またはＣ₁-Ｃ₈アルキル)） で示されるヘテロ環部分を形成する： Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、フェニル-(ＣＨ₂)_1-6-(ここで、フェニルは、 所望により、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル基で置換されていてもよい)、あるいは、Ａと一緒 になって上記のヘテロ環を形成する)； Ｒ₂およびＲ₃は、独立して、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁-Ｃ₈ アルキルカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルカルボニルオキシ または-(ＣＨ₂)_0-6-ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹(ここで、Ｒ¹⁸はＣ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アル コキシカルボニルまたはＣ₁-Ｃ₈アルキルカルボニル、Ｒ¹⁹は水素またはＣ₁-Ｃ₈ アルキル)； Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、水素、Ｃ₃-Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂-Ｃ₂₀アルケニル、 Ｃ₃-Ｃ₁₀シクロアルキル、-(ＣＨ₂)_1-20-(Ｃ_3-10シクロアルキル)、-(ＣＨ₂)_{1-2 0} Ａr¹または-(ＣＨ₂)_1-20ＮＲ²⁰Ｒ²¹(ここで、Ｒ²⁰はＣ₁-Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂-Ｃ₂₀ アルケニル、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキルカルボニル、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルコキシカルボニルま たはベンジル、Ｒ²¹は水素またはＣ₁-Ｃ₂₀アルキル(ここで、Ａr¹は上記と同意 義))、あるいは、 Ｒ⁴およびＲ⁵は、介在する窒素と共に、式： （式中、ｒ、ｑ、ｕ、Ｒ¹⁰およびＸは上記と同意義） で示されるヘテロ環式部分を形成する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．ｐが１、２または３、 Ｚが -Ａr¹-(ＣＨ₂)_1-20-Ｏ-Ａr²、-Ａr¹-Ｏ-(ＣＨ₂)_1-20-Ａr²、-Ａr¹-(ＣＲ⁶＝ＣＲ⁶ )_1-3-Ａr² （ここで、Ｒ⁶はＨまたはＣ₁−Ｃ₈アルキル）または-Ａr¹-ＮＲ⁷-Ａr²(ここで、 Ｒ₇は水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルカルボニルまたはＣ₁-Ｃ₈アルキ コシカルボニル、Ａr¹およびＡr²は、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフ ラニル、ジベンゾフラニル、ピリジニル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾ リル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イ ソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インデニル、インドリル、キノリニ ル、イソキノリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリルまたはフルオレニルか ら選択される)；また、Ａr¹およびＡr²が、所望により、フッ素、塩素、臭素、 ヨウ素、シアノ、ニトロ、-ＣＯ₂Ｈ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₂ -Ｃ₈アルケニル、トリフルオロメチル、Ｃ₃-Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃-Ｃ₈シク ロアルキルオキシ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルカルボニル、Ｃ₁-Ｃ₈アルコキシカルボニル 、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルカルボニルオキシ、-ＮＨ₂、-(ＣＨ₂)_1-6-ＮＲ⁸Ｒ⁹（ここで 、Ｒ⁸はＣ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルカルボニルまたはＣ₁-Ｃ₈アルコキシ カルボニル、Ｒ⁹は水素またはＣ₁-Ｃ₈アルキル）で置換されていてもよい； Ａが、１〜６個のオレフィ性および／またはアセチレン性不飽和を有していて もよい炭素数１〜２０の飽和または不飽和の炭化水素直鎖または分枝鎖； 式： -(ＣＨ₂)_m-Ｗ-(ＣＨ₂)_n- （式中、ｍおよびｎは１〜１９、ｍ＋ｎは２〜２０、Ｗは-Ｏ-、-Ｓ-または-Ｎ Ｒ¹⁴-（ここで、Ｒ¹⁴は水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルカルボニル、 Ｃ₁-Ｃ₈アルコキシカルボニルまたはベンジル）から選択される基） で示される基； 式： （式中、ｂおよびｃは１〜２、ｂ＋ｃは１〜２０、Ｙは、 からなる群から選択される） で示される基； から選択されるか、あるいは、 Ａが、Ｒ¹および介在する窒素と共に、式： （式中、ｓは０、１、２または３、ｔは０〜１５） で示されるヘテロ環部分を形成する； Ｒ¹が、Ｈ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、フェニル-(ＣＨ₂)_1-6-(ここで、フェニルは、 所望により、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル基で置換されていてもよい)、あるいは、Ａと一緒 になって上記のヘテロ環を形成する）； Ｒ₂およびＲ₃が、独立して、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁-Ｃ₈ アルキルカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルカルボニルオキシ または-(ＣＨ₂)_0-6-ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹(ここで、Ｒ¹⁸はＣ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アル コキシカルボニルまたはＣ₁-Ｃ₈アルキルカルボニル、Ｒ¹⁹は水素またはＣ₁-Ｃ₈ アルキル)； Ｒ⁴およびＲ⁵が、独立して、水素、Ｃ₃-Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂-Ｃ₈アルケニル、 Ｃ₃-Ｃ₈シクロアルキル、-(ＣＨ₂)_1-10-(Ｃ₃-Ｃ₁₀シクロアルキル)、-(ＣＨ₂)_{1- 10} Ａr¹、-(ＣＨ₂)_1-10-ＮＲ²⁰Ｒ²¹(ここで、Ｒ²⁰はＣ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₂-Ｃ₈ア ルケニル、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルカルボニル、Ｃ₁-Ｃ₈アルコキシカルボニルまたはベ ンジル、Ｒ²¹は水素またはＣ₁-Ｃ₈アルキル)、あるいは、Ｒ⁴およびＲ⁵が、介在 する窒素と共に、式： （式中、ｑは０、１または２、ｒは１または２、ｕは０、１または２、Ｒ¹⁰はＣ₁ -Ｃ₈アルキル、Ｘは-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ¹¹-(ここで、Ｒ¹¹は水素、Ｃ₁-Ｃ₈アル キルまたはベンジル)、あるいは、ＸはＣＲ¹²Ｒ¹³(ここで、Ｒ¹²は水素、ヒドロ キシ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アルコキシ、Ｒ¹³は水素またはＣ₁-Ｃ₈アルキ ル、あるいは、Ｒ¹²およびＲ¹³は、介在する炭素と共に、３〜８員炭素環を形成 する)） で示されるヘテロ環部分を形成する請求項１記載の化合物。 ３．Ｚが-Ａr₁-Ｏ-Ａr₂、Ｒ¹がＨ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、またはフェニル-(ＣＨ₂ )_1-6-；ＡがＣ₁-Ｃ₂₀アルキレン基、Ｒ₂およびＲ₃がＨ、ｐが２、Ｒ⁴がＣ₃-Ｃ₂₀ アルキル、Ｃ₂-Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃-Ｃ₁₀シクロアルキル、-(ＣＨ₂)_1-10-Ａr¹( ここで、Ａr¹はフェニル)、Ｒ⁵がＨ、あるいは、Ｒ⁴およびＲ⁵が、介在する窒素 と共に、式： （式中、ｒおよびｑは１、ＸはＣＨ₂またはＣＲ¹²Ｒ¹³(ここで、Ｒ¹²およびＲ¹³ は、介在する炭素と共に、３〜８員環を形成する)） で示されるヘテロ環部分を形成する請求項２記載の化合物。 ４．Ｚが４-フェノキシフェニル、Ｒ¹がＨ、Ａがヘキシル、ｐが２、Ｒ²およ びＲ³がＨ、Ｒ⁴がヘキシル、デシル、シクロヘキシルまたはフェニルブチル、Ｒ₅ がＨ、あるいは、Ｒ₄およびＲ₅が、介在する窒素と共に、ピペリジンまたは８- アザスピロ［５.４］デカンを形成する請求項３記載の化合物。 ５．４-(ヘキシルカルバモイルオキシ)-ピペリジン-１-カルボン酸６-[(４-フ ェノキシ-フェニル)-オキシカルボニルアミノ]-ヘキシルエステル、 ８-アザ-スピロ［４.５］デカン-８-カルボン酸１-{６-[(４-フェノキシ-フェ ニル)-オキシカルボニル-アミノ]-ヘキシルオキシカルボニル}-ピペリジン-４- イルエステル、 ４-(デシルカルバモイルオキシ)-ピペリジン-１-カルボン酸６-[{４-フェノキ シ-フェニル)-オキシカルボニルアミノ]-ヘキシルエステル、 ４-(シクロヘキシルカルバモイルオキシ)-ピペリジン-１-カルボン酸６-[(４- フェノキシ-フェニル)-オキシカルボニルアミノ]-ヘキシルエステル、 ４-(４-フェニル-ブチル-カルバモイルオキシ)-ピペリジン-１-カルボン酸６- [(４-フェノキシ-フェニル)-オキシカルボニルアミノ]-ヘキシルエステル、また は、 ４-(ピペリジン-１-カルボニルオキシ)-ピペリジン-１-カルボン酸６-[(４-フ ェノキシ-フェニル)オキシカルボニルアミノ]-ヘキシルエステル から選択される請求項４記載の化合物。 ６．哺乳動物の腸壁を介するコレステロール吸収を減少させる方法であって、 それに治療上有効量の式： ［式中、ｐは０、１、２、３または４； -Ａr¹-(ＣＨ₂)_1-20-Ｏ-Ａr²、-Ａr¹-Ｏ-(ＣＨ₂)_1-20-Ａr²、 -Ａr¹-(ＣＲ⁶＝ＣＲ⁶)_1-3-Ａr²または-Ａr¹-ＮＲ⁷-Ａr²(ここで、Ｒ⁶は水素また はＣ₁-Ｃ₈アルキル、Ｒ⁷は水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルカルボニ ルまたはＣ₁-Ｃ₈アルコキシカルボニル)； Ａr¹およびＡr²は、独立して、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニ ル、ジベンゾフラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ベ ンゾチエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル 、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インデニル 、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリ ル、ベンゾイミダゾリルまたはフルオレニルから選択され、 また、Ａr¹およびＡr²は、独立して、所望により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ 素、シアノ、ニトロ、-ＣＯ₂Ｈ、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂-Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃- Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルコキシ、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキル-Ｏ-(Ｃ₁-Ｃ₂₀アル キル)-、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキル-Ｏ-(Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキル)-Ｏ-、トリフルオロメチル、 Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキルカルボニル、Ｃ₃-Ｃ₈シクロアルキルオキシ、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキ ルカルボニルオキシ、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルコキシカルボニル、モノまたはジＣ₁-Ｃ₂₀ア ルキルアミノカルボニル、テトラゾリル、-ＯＨ、-(ＣＨ₂)_1-6-ＯＨ、-ＳＨ、- ＮＨ₂または-(ＣＨ₂)_1-6-ＮＲ⁸Ｒ⁹（ここで、Ｒ⁸はＣ₁-Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₁-Ｃ₂₀ アルキルカルボニルまたはＣ₁-Ｃ₂₀アルコキシカルボニル、Ｒ⁹は水素またはＣ₁ -Ｃ₂₀アルキル、あるいは、Ｒ⁸およびＲ⁹は、介在する窒素原子と共に、式： （式中、ｑは０、１または２、ｒは１または２、ｕは０、１または２、Ｒ¹⁰はＣ₁ -Ｃ₈アルキル、Ｘは-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ¹¹-（ここで、Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁-Ｃ₂₀アル キルまたはベンジル）または-ＣＲ¹²Ｒ¹³-(ここで、Ｒ¹²はＨ、ＯＨ、Ｃ₁-Ｃ₂₀ アルキル、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルコキシ、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキルカルボニルオキシ、Ａr¹また は-(ＣＨ₂)_1-10-Ａr¹、Ｒ¹³はＨ、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキル、あるいは、Ｒ¹²およびＲ^{1 3} は、介在する炭素と共に、３〜８員炭素環式環を形成する)） で示されるヘテロ環を形成する）で置換されていてもよい； Ａは、１〜６個のオレフィン性および／またはアセチレン性不飽和を有してい てもよい炭素数１〜２０の飽和または不飽和の炭化水素直鎖または分枝鎖； 式： -(ＣＨ₂)_m-Ｗ-(ＣＨ₂)_n- （式中、ｍおよびｎは１〜１９、ｍ＋ｎは２〜２０、Ｗは-Ｏ-、-Ｓ-または-Ｎ Ｒ¹⁴-（ここで、Ｒ¹⁴は水素、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキルカルボニル 、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルコキシカルボニルまたはベンジル）から選択される基） で示される基； 式： （式中、ｂおよびｃは１〜２０、ｂ＋ｃは１〜２０、Ｙは、 （式中、Ｒ¹⁵はＨ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキルカルボニル、Ｃ₁-Ｃ₂₀ アルコキシカルボニルまたはベンジル） からなる群から選択される） で示される基から選択される橋状基；あるいは、 Ａは、Ｒ¹および介在する窒素と共に、式： （式中、ｓは０、１、２、３または４、ｔは０〜１５、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は、独立 して、水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルカルボニ ル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルカルボニルオキシまたは-(ＣＨ₂)_0-6 ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹(ここで、Ｒ¹⁸はＣ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アルコキシカルボニルま たはＣ₁-Ｃ₈アルキルカルボニル、Ｒ¹⁹は水素またはＣ₁-Ｃ₈アルキル)） で示されるヘテロ環部分を形成する； Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、フェニル-(ＣＨ₂)_1-6- (ここで、フェニルは、 所望により、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル基で置換されていてもよい)、あるいは、Ａと一緒 になって上記のヘテロ環を形成する)； Ｒ₂およびＲ₃は、独立して、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁-Ｃ₈ アルキルカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルカルボニルオキシ または-(ＣＨ₂)_0-6-ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹(ここで、Ｒ¹⁸はＣ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アル コキシカルボニルまたはＣ₁-Ｃ₈アルキルカルボニル、Ｒ¹⁹は水素またはＣ₁-Ｃ₈ アルキル)； Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、水素、Ｃ₃-Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂-Ｃ₂₀アルケニル、 Ｃ₃-Ｃ₁₀シクロアルキル、-(ＣＨ₂)_1-20-(Ｃ_3-10シクロアルキル)、-(ＣＨ₂)_1-20 Ａr¹または-(ＣＨ₂)_1-20ＮＲ²⁰Ｒ²¹(ここで、Ｒ²⁰はＣ₁-Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂-Ｃ_{2 0} アルケニル、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキルカルボニル、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルコキシカルボニルま たはベンジル；Ｒ²¹は水素またはＣ₁-Ｃ₂₀アルキル(ここで、Ａr¹は上記と同意 義))、あるいは、 Ｒ⁴およびＲ⁵は、介在する窒素と共に、式： （式中、ｒ、ｑ、ｕ、Ｒ¹⁰およびＸは上記と同意義） で示されるヘテロ環式部分を形成する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を内部投与することによって哺 乳動物の腸壁を通してのコレステロール吸収を低減する方法。 ７．用いる化合物が請求項２記載のものである請求項６記載のコレステロール 吸収を減少させる方法。 ８．用いる化合物が請求項３記載のものである請求項７記載のコレステロール 吸収を減少させる方法。 ９．用いる化合物が請求項４記載のものである請求項８記載のコレステロール 吸収を減少させる方法。 １０．用いる化合物が、 ４-(ヘキシルカルバモイルオキシ)-ピペリジン-１-カルボン酸６-[(４-フェノ キシ-フェニル)-オキシカルボニルアミノ]-ヘキシルエステル、 ８-アザ-スピロ［４.５］デカン-８-カルボン酸１-{６-[(４-フェノキシ-フェ ニル)-オキシカルボニル-アミノ]-ヘキシルオキシカルボニル}-ピペリジン-４- イルエステル、 ４-(デシルカルバモイルオキシ)-ピペリジン-１-カルボン酸６-[{４-フェノキ シ-フェニル)-オキシカルボニルアミノ]-ヘキシルエステル、 ４-(シクロヘキシルカルバモイルオキシ)-ピペリジン-１-カルボン酸６-[(４- フェノキシ-フェニル)-オキシカルボニルアミノ]-ヘキシルエステル、 ４-(４-フェニル-ブチル-カルバモイルオキシ)-ピペリジン-１-カルボン酸６- [(４-フェノキシ-フェニル)-オキシカルボニルアミノ]-ヘキシルエステル、また は、 ４-(ピペリジン-１-カルボニルオキシ)-ピペリジン-１-カルボン酸６-[(４-フ ェ ノキシ-フェニル)オキシカルボニルアミノ]-ヘキシルエステル から選択される請求項９記載のコレステロール吸収を減少させる方法。 １１．コレステロール吸収を減少させるための医薬組成物であって、医薬上許 容される担体および治療上有効量の式： （式中、ｐは０、１、２、３または４； -Ａr¹-(ＣＨ₂)_1-20-Ｏ-Ａr²、-Ａr¹-Ｏ-(ＣＨ₂)_1-20-Ａr²、-Ａr¹-(ＣＲ⁶＝ＣＲ⁶ )_1-3-Ａr²または-Ａr¹-ＮＲ⁷-Ａr² (ここで、Ｒ⁶は水素またはＣ₁-Ｃ₈アルキル 、Ｒ₇は水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルカルボニルまたはＣ₁-Ｃ₈アル コキシカルボニル)； Ａr¹およびＡr²は、独立して、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニ ル、ジベンゾフラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ベ ンゾチエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル 、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インデニル 、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリ ル、ベンゾイミダゾリルまたはフルオレニルから選択され、 また、Ａr¹およびＡr²は、独立して、所望により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ 素、シアノ、ニトロ、-ＣＯ₂Ｈ、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂-Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃- Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルコキシ、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキル-Ｏ-(Ｃ₁-Ｃ₂₀アル キル)-、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキル-Ｏ-(Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキル)-Ｏ-、トリフルオロメチル、 Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキルカルボニル、Ｃ₃-Ｃ₈シクロアルキルオキシ、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキ ルカルボニルオキシ、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルコキシカルボニル、モノまたはジＣ₁-Ｃ₂₀ア ルキルアミノカルボニル、テトラゾリル、-ＯＨ、-(ＣＨ₂)_1-6-ＯＨ、-ＳＨ、- ＮＨ₂または-(ＣＨ₂)_1-6-ＮＲ⁸Ｒ⁹（ここで、Ｒ⁸はＣ₁-Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₁-Ｃ₂₀ アルキルカルボニル、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルコキシカルボニル、Ｒ⁹は水素またはＣ₁-Ｃ_{2 0} アルキル、あるいは、Ｒ⁸およびＲ⁹は、介在する窒素原子と共に、式： （式中、ｑは０、１または２、ｒは１または２、ｕは０、１または２、Ｒ¹⁰はＣ₁ -Ｃ₈アルキル、Ｘは-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ¹¹-（ここで、Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁-Ｃ₂₀アル キルまたはベンジル）または-ＣＲ¹²Ｒ¹³-(ここで、Ｒ¹²はＨ、ＯＨ、Ｃ₁-Ｃ₂₀ アルキル、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルコキシ、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキルカルボニルオキシ、Ａr¹また は-(ＣＨ₂)_1-10-Ａr¹、Ｒ¹³はＨ、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキル、あるいは、Ｒ¹²およびＲ^{1 3} は、介在する炭素と共に、３〜８員炭素環を形成する)） で示されるヘテロ環を形成する）で置換されていてもよい； Ａは、１〜６個のオレフィン性および／またはアセチレン性不飽和を有してい てもよい炭素数１〜２０の飽和または不飽和の炭化水素直鎖または分枝鎖； 式： -(ＣＨ₂)_m-Ｗ-(ＣＨ₂)_n- （式中、ｍおよびｎは１〜１９、ｍ＋ｎは２〜２０、Ｗは-Ｏ-、-Ｓ-または-Ｎ Ｒ¹⁴-（ここで、Ｒ¹⁴は水素、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキルカルボニル 、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルコキシカルボニルまたはベンジル）から選択される基） で示される基； 式： （式中、ｂおよびｃは１〜２０、ｂ＋ｃは１〜２０、Ｙは、 （式中、Ｒ¹⁵はＨ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキルカルボニル、Ｃ₁-Ｃ₂₀ アルコキシカルボニルまたはベンジル） からなる群から選択される） で示される基から選択される橋状基；あるいは、 Ａは、Ｒ¹および介在する窒素と共に、式： （式中、ｓは０、１、２、３または４、ｔは０〜１５、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は、独立 して、水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルカルボニ ル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルカルボニルオキシまたは-(ＣＨ₂)_0-6 -ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹(ここで、Ｒ¹⁸はＣ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アルコキシカルボニルま たはＣ₁-Ｃ₈アルキルカルボニル、Ｒ¹⁹は水素またはＣ₁-Ｃ₈アルキル)） で示されるヘテロ環部分を形成する； Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、フェニル-(ＣＨ₂)_1-6-(ここで、フェニルは、 所望により、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル基で置換されていてもよい)、あるいは、Ａと一緒 になって上記のヘテロ環を形成する）； Ｒ₂およびＲ₃は、独立して、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁-Ｃ₈ アルキルカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルカルボニルオキシ または-(ＣＨ₂)_0-6-ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹(ここで、Ｒ¹⁸はＣ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈アル コキシカルボニルまたはＣ₁-Ｃ₈アルキルカルボニル、Ｒ¹⁹は水素またはＣ₁-Ｃ₈ アルキル)； Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、水素、Ｃ₃-Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂-Ｃ₂₀アルケニル、 Ｃ₃-Ｃ₁₀シクロアルキル、_-(ＣＨ₂)_1-20-(Ｃ_3-10シクロアルキル)、-(ＣＨ₂)_1-20 Ａr¹または-(ＣＨ₂)_1-20ＮＲ²⁰Ｒ²¹(ここで、Ｒ²⁰はＣ₁-Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂-Ｃ_{2 0} アルケニル、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルキルカルボニル、Ｃ₁-Ｃ₂₀アルコキシカルボニルま たはベンジル、Ｒ²¹は水素またはＣ₁-Ｃ₂₀アルキル(ここで、Ａr¹は上記と同意 義))、あるいは、 Ｒ⁴およびＲ⁵は、介在する窒素と共に、式： （式中、ｒ、ｑ、ｕ、Ｒ¹⁰およびＸは上記と同意義） で示されるヘテロ環式部分を形成する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬組成物。