CZ359096A3 - 4-aryl-1-(indanemethyl, dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophene methyl)piperidine, -tetrahydropyridine or piperazine derivatives and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

4-aryl-1-(indanemethyl, dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophene methyl)piperidine, -tetrahydropyridine or piperazine derivatives and pharmaceutical composition containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ359096A3
CZ359096A3 CZ963590A CZ359096A CZ359096A3 CZ 359096 A3 CZ359096 A3 CZ 359096A3 CZ 963590 A CZ963590 A CZ 963590A CZ 359096 A CZ359096 A CZ 359096A CZ 359096 A3 CZ359096 A3 CZ 359096A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
ylmethyl
compound
superscript
piperidine
Prior art date
Application number
CZ963590A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ287629B6 (en
Inventor
Jens Kristian Perregaard
John Willie Stenberg
Bitten Hansen
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of CZ359096A3 publication Critical patent/CZ359096A3/cs
Publication of CZ287629B6 publication Critical patent/CZ287629B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

4-aryl-l-(indanmethyl, dihydrobenzofuranmethyl nebo dihydrobenzothiofenmethyl)piperidincvé, -tetrahydropyridinové nebo -piperazinové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká nové skupiny svrchu uvedených typů derivátů s účinkem na centrální serotonergní receptory. Uvedené methylaminové deriváty je možno použít k léčení některých psychických a neurologických poruch.
Dosavadní stav techniky
V literatuře je popsáno poměrně malé množství aminomethylindanových, -dihydrobenzofuranových a -dihydrobenzothiofenových sloučenin.
V E? 231 251 se popisují 1-aminomethylindanové, 3-aminomethylbenzofuranové a 3-aminomethylbenzothiofenové deriváty s hydroxyskupinou nebo substituovanou hydroxyskupinou v poloze 6 (indan) nebo v poloze 5 (benzofuran, benzothiofen). Tyto látky mají agonistický účinek na centrální dopaminové receptory, zvláště na presynaptické dopaminové receptory.
V US 4 500 543 se popisují 1-aminomethylftalanové sloučeniny s adrenergním účinkem, které snižují zvýšený krevní tlak a srdeční frekvenci. Obecně jsou v tomto patentovém spisu zahrnuty sloučeniny, substituované v polohách 5, 5 a,znebo 7.
V EP 325 963 jsou mimo jiné popsány 1-aminomethylindanové sloučeniny, v nichž aminomethylová skupina může tvořit součást 1-pyrrolylmethylové skupiny, substituované thie.nylovou nebo fenylovou skupinou. Uvádí se, že uvedené látky jsou alfa?-antagonisty, které je možno použít při léčení deprese, metabolických poruch, giaukomu, migrény a zvýšeného krevního tlaku.
Mimoto je v EP 490 772 popsáno mimo jiné skupina 4-benzofuranyl- nebo 4-benzodioxanyl-i-indanylmethylpiperazinových derivátů, schopných vázat 5-HT1AV EP 423 4.37 obecně popisuje velmi širokou skupinu 1,2-benzoisoxazolových sloučenin, zahrnujících některé 3-/1-/(l-idanyl)methyl/-l,2-benzoisoxazolové deriváty. V příkladové části je však uvedena pouze jedna z těchto látek bez jakýchkoliv dalších údajů. Uvádí se, že jde o látky, antagor.ízuj ící dopamin a serotonin.
US 3 336 163 popisuje I-/(indan-i-y1)methyI/piperidinové deriváty s antihypertensivním účinkem.
Různé účinky se připisují sloučeninám, schopným se vázat na různé podtypy serotoninových receptorů. Pokud jde o receptor 5-KT?A, dříve uváděný jako receptor S-HT^, jsou popisovány například následující účinky.
Ritanserin, antagonizující 5-97^ podle publikace Meert, Τ. E., Janssen P. A., J. Drug. Dev. Res., 1939, 13, 119, je účinný při léčení úzkosti a deprese, pravděpodobně zlepšením kvality spánku. Mimoto bylo prokázáno, že selektivní antagonisté 5-HT^ s centrálním účinkem mohou přízni vě ovlivnit negativní příznaky schizofrenie a snížit výsky extrapyramidových vedlejších účinků, k nimž dochází při léčení schizofrenických nemocných klasickými neuroleptiky podle Gelders Y. G., British J. Psichiatry, 1989, 155, (doplněk 5), 33. Mimoto mohou být látky, antagonizující selektivně 5-HT^,^ ještě účinné při prevenci a léčení migrény vzhledem k tomu, že se 5-HT účastní vzniku migrénových záchvatů. Vztahů mezi 5-HT a migrénou je několik a předpokládá se celá řada mechanismů, jichž se 5-HT může účastnic (souhrnný článek Migraine-Current trends in research and treatment, PJB Pubiications Ltd., květen 1991).
Sloučenina MDL 100 907, Antagonizující serotonin -S-HT^ podle publikace Sorensen S. M. a další, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 256, 634 - S91 a některé další látky ze skupiny i-fenylindolů (WO 93/12790) a 3-fenylindolových derivátů (WO 93/14753) mají antipsychotický účinek na živočišném modelu, přičemž nezpůsobují extrapyramidové vedlejší účinky EPS.
XI jako busp -3-azaspi nické zkoušky známých parciálních rcnu, 3-/4-/4-(2-pyrimidyi)-I-pip o/4,5/děkan-7,9—lionu, gepironu, agonistů 2-HTiA, srazinyl/butyi/ i,4-dimethyi— 1—/4-/,1-( 2-pyrimidyl) -l-piperazinyl/butyl/-2,5-piperidindionu a ipsapironu, 2-/4-/4-( 2—oirimidyl)-1-piperazinyi/buty1/-1,2-benzothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxidu prokázaly, že tyto látky jsou použitelné při léčeni úzkostných stavů, například obecných úzkostných poruch, panických reakcí a obsesivních stavů podle publikace Glitz D. A., Pohl R., Drugs 1991, 41, 11. Předklinické zkoušky ukazují, že k léčení uvedených poruch je také možno použít úplné agonisty podle publikace Schipper, Human Psychopharmacol., 1991,
Existují také klinické i předklinické důkazy příznivého účinku agonistů 5-HT,_A při léčení depresí, irnpulsivních ccruch a u alkoholismu podle publikaci van nes.,
Psychcpharmaco1
Psychopharmacol iaQí 107, 474 Schiooer a da_sí, Human 1991, 5, S53, Cervo a další, i. Pharma4 col., 1983, 153, 53, Giitz D. A., Pohl Drugs, 1991,
41, 11, C-roí a další, Int. Clin. Psyohopharmacol., 1993,
3, 157 - 172, Ansseau a další, Human Psychcpharmacoi., 1993, 3, 279 - 233.
uatxy, ktere jsou agonisty nebo částečnými agonisty
5-H7, způsobuji inhibioi agresivních reakcí myších samců, vyvolaných izolaci, což ukazuje na to, ze by tyto látky byly použitelné při léčeni agresivních poruch podle Sanchez a další, Psychcpharmacclogy, 1993, 119, 53 - 55.
Mimoto látky s agonistiokým účinkem vzhledem k
5-HT, mají taká antipsychotioké účinky na živočišných modelech podíe publikací Wadenberg a Ahle.mius, J. Meural. Transm., 1391, 33, 43, Ahie.nius, Pharmacol. and Toxicol., 1339, 54, 3, úowe a další, J. Med. Chem., 1991, 34, 1333, New a další, J. Med. Chem., 1933, 32, 1147 a Martin a další, J. Med. Chem., 1939, 32, 1352. Studie z poslední doby taká prokazují, že receptory S-MT. jsou důležitá při seretonergní modulaci katalepsie, vyvolané haloperidolem podle Hicks, Life Science, 1390, 47, 13C3, Wadenberg a další, Pharmacol. 3iochem. and 3ehav., 1994, 47, SC9 - 513, takže je pravděpodobné, že látky s agonistiokým účinkem vzhledem k 5-ΗΤτ budou použitelné při léčení extrapyramidových vedlejších příznaků c?S, vyvolaných běžnými antips.yohotiokými látkami, jako haloperidolem.
Látky s agonistiokým účinkem vzhledem k 5-HT^^ mají ochranný účinek na nervovou tkáň u hlodavců při místní nebo celkové ischemii mozku a je proto možno je použít při ischemických onemocněních podle publikace Prsh.n, Sur. J. Pharm. 1991, 203, 213.
V publikaci Bowen a další, Trends Neur. Sci., 1992, 15, 34 se popisují farmakologické zkoušky, prokazující použitelnost antagonistů 5-HT1A při léčení senilní demence.
Jak na živočišném modelu, tak při klinických zkouškách bylo prokázáno, že látky s agonistickým účinkem vzhle dem k 5-HT^^ mají antihypertensivní účinek přes centrální mechanismus podle Saxena a Villalón, Trends Pharm. Sci., 1990, 11, 95, Gillis a další, J. Pharm. Ξκρ. Ther., 1989, 248, 851. Látky, schopné vázat 5-HT^^ by tedy mohly být použitelné při léčení srdečních a cévních poruch.
Je známo, že látky, způsobující inhibici zpětného příjmu 5-HT mají antidepresivní účinek.
Vzhledem k tomu, že látky, schopné se vázat na receocory 5-HT,, a 5-HT„„ a inhibitory.zoětného oříjmu 5-HT J.A 2A .. j mají na různých živočišných modelech pro předpověď účinku na úzkostné a agresivní stavy různou účinnost, jak bylo popsáno v Perregaard a další, Reoent Developments in Anxiolytics, Current Opinion in Therapeutic Patents 1993,
1, 101 - 123 a/nebo mají různou účinnost i na modelech pro předpověď účinku na jiné psychické poruchy, je možné, že by některé tyto látky bylo možno použít k léčení komplexních stavů úzkosti, deprese a dalších psychických poruch.
Podstata vynálezu
Nyní bylo prokázáno, že některé nové 4-aryl-l-(indan methyl, dihydrobenzofuranmethyl nebo dihydrobenzothiofenmethyl)piperidinové, -tetrahydropyridinové nebo -piperazinové deriváty mohou účinně vcházet do interakce s centrálními serotonergními receptory, zvláště s receptory 5-HT^A a/nebo 5-HT,,,.
2A β
Podstatu vynálezu tvoří 4-aryI-l-(indanmethyl·, dirtydrobenzofuranmechyL nebo dihydrobenzochiofenmethyDpiperidinové, tetrahydrooyridinové nebo -oiperazinové derivázy obecného vzorce 1
kde jeden ze symbolů
X a Y znamená skupinuCH^ a druhý z těchto symbolů znamená některou ze skupin CH0, 0 a S, přerušovaná čára, vycházející ze symbolu Z, znamená případnou vazbu, v jejíž přítomnosti Z znamená atom uhlíku a v jejíž nepřítomnosti Z znamená N, CH nebo COK,
Ar znamená fenyl, 2-thienyl, 3-thíenyI,2-furanyl, 3-furanyl, 2-oyrimidyi, 1-indoiyl, 2-indolyl, 3-indoiyl, l-indol-2-onyl, 3-indo1-2-onyl, 2- nebo 3-benzofuranyl, 2- nebo 3-'oenzothiofenyl, 1-haf tyl nebo 2-naftyl, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována substituentem ze skupiny atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, nižší alkylthicskupina, hydroxyskupina, nižší alkylsulfonyl, kyar.oskupina, trifluormethy1, trifluormethylsulíonyloxyskupina, cykloalkyl, cykloalkyl(.nižší)alky 1, nitroskupina, aminoskupina, nižšíalkylaminoskuplna nebo dialkylaminoskupina, acyiaminoskupina nebo alkylendioxyskuplna o 2 až č atomech uhlíku,
Rx znamená atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl, cykioalkenyl, cykloalkyl(nižší)alkyl, cykloalkyl(nižší)alkenyl, cykloalkyl(nižší)alkinyl, cykioalkenyl(nižši)alkyl, cykloalkenyKnižší)alkenyl, cykioalkenyl(nižší)alkinyl, aryl, aryKnižsí)alkyl, acyl, thioacyl,' nižší alkylsulíonyl, triíluormethylsulíonyl nebo arylsuiíonyl, nebo
9 g
R znamená skupinu R VCO, kde V znamena 0 nebo 5 a R znamená nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkyi(ňižší)alkyl nebo aryl, nebo i WI’ i G i i 10
R* znamená skupinu R* Rk~MCO- nebo R R**JICS-, kde R 1 a R“ nezávisle znamenají vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl(nižší)alkyl nebo aryl, nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinylovou, piperidinylovou nebo cethydroazepinovou skupinu,
R” znamena vodík, nizsi alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkyl (nižší ) alkyl nebo
R' a R~ tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázaný skuoinu obecného vzorce (CH^ %-Nkde
Q
T m
znamená C=0, C=S. nebo CH2. znamená NK, S, O nebo CH2 a znamená I až 4, až r5 nezávisle znamenají vodík, atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkylkarbonyl, fenyikarbonyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkylsulfonyl, kyanoskupinu, trifluormethyl, cykloalkyl, cykloalkyl(nižší)alky1 nebo nitroskuplna,
7
R a R znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl nebo společně tvoří uhlíkový kruh o 3 až 7 členech,
R znamená atom vodíku nebo nižší alkyl, přičemž jakákoliv alkylová, cykloalkylová nebo cykloalkylalkylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, popřípadě esterifikovanými alifatickou nebo aromatickou karboxylovou kyselinou a jakákoliv arylová skupina je popřípadě substituována substituentem ze skupiny atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, nižší alkylthioskupina, hydroxyskupina, nižší alkylsulfonyl, kyancskupina, trifluormethyl, trifluormethylsulfonyloxyskupir.a, cykloalkyl, cykloalkyl(nižší)alky1 nebo nitroskupina, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami.
Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu mají silnou afinitu k 5-HT1A-receptorům a/nebo k 5-HT2A-receptorům. Kromě účinku na tyto dva podtypy receptorů způsobují některé z těchto látek také inhibici zpětného příjmu 5-HT
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno použít pro léčení pozitivních a negativních příznaků schizofrenie, dále k léčení jiných psychos, úzkostných stavů, například generálizované úzkosti, panických reakcí a obsesivních nutkavých poruch, deprese, alkoholismu, impulsivních poruch, agresivity, vedlejších účinků, vyvolaných běžnými antipsychotickými látkami, ischemických stavů, migrény, senilní demence, kardiovaskulárních poruch a mimoto je těmito látkami možno dosáhnout zlepšení spánku.
Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovat na farmaceutické prostředky, které rovněž tvoří součást pqdsta ty vynálezu a které jako svou účinnou složku obsahují nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo její prekursor v léčebně účinném množství spolu s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat jako optické isomery, tyto isomery rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Do rozsahu vynálezu spadají rovněž prekursory sloučeniny obecného vzorce I.
Cykloalkyicvý zbytek je v průběhu přihlášky uhlíkový kruh s obsahem 3 až S atomů uhlíku nebo bicyklický nebo tričyklický uhlíkový kruhový systém, jako adamantyl.
Nižší alkylový zbytek je v průběhu přihlášky alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl,
1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl a 2-methyl-l-propyl. Nižší alkoxyskupina, nižší alkylthioskupina, nižší alkylsulfonyi, nižší alkylaminoskupina, nižší alkylkarbonyl a podobně, jsou takové skupiny, které obsahují nižší alkylovou skupinu ve svrchu uvedeném významu. Obdobně znamenají nižší alkenylové a nižší alkinylové skupiny zbytky o 2 až 6 atomech uhlíku včetně. Výhodné jsou zejména ty skupiny, které obsahují až 4 atomy uhlíku.
Do pojmu aryl jsou zahrnuty monocyklické nebo bicyklické aromatické skupiny s uhlíkovým kruhem nebo s obsahem heteroatomů, jako fenyl, indolyl, thienyl, pyrimidyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, pyridyl, naftyl a furanyl, zvláště fenyl, pyrimidyi, indolyl a thienyl.
Atomem halogenu může být v průběhu přihlášky atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Pod pojmem acyl se rozumí formy1, nižší alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl nebo alkinylkarbonyl, arylkarbonyl, aryl(nižší)-alkenylkarbonyl, -alkylkarbonyl nebo -alkinylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl nebo cykloalkyl(nižší)-alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl nebo -alkinylkarbonyl.
Thicacyl je odpovídající acylcvá skupina, v níž je karbonylová skupina nahrazena thiokarbonylovou skupinou.
V obecném vzorci I znamená X s výhodou skupinu Cr^ nebo atom síry, Y s výhodou znamená skupinu CH^, zvláště znamenají oba tyto symboly skupinu CH^.
R1- s výhodou znamená acyl, nižší alkyl, nižší alkoxy skupina, skupinu R^R^NCO- nebo R^R'\'JCS- kde R^ znamená atom vodíku, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl(nižší)alkyl nebo aryl a R znamená atom vodíku nebo nižší alkyl η 11 . „ „ nebo tvoři ?.* a R spolu s atomem dusíku, na nejz jsou vázány, pyrrolidinylovou, piperidinylovou nebo perhydroazepinovou skupinu. Zvláště výhodné R^ znamená formyl, acetyl, methylaminokarbonyl, methylaminothiokarbonyl, dimethylaminokarbonyl, dimethyLaminothiokarbonyl, methylsulfonyl, aminokarbonyl, cyklopropylkarbonyl, methyl, o pyrrolidinylkarbonyl nebo 4-fluorfenylaminokarbonyl.
R s výhodou znamená atom vodíku nebo nizsi alkyl,
2 . „ zvláště atom vodíku nebo methyl, nebo tvoři R a R společně nesubstituovaný laktamový kruh o 5 až 7 členech nebo
LI uvedené symboly společně tvoří pyrrolidinylový, piperidinylový nebo perhydroazepinový zbytek.
5 - ,
R až R s výhodou znamenají vodík, fluor, chlor, brom, methyl, trifluormethyl nebo acetyl, všechny symboly 6 8
R až R s výhodou znamenají atomy vodíku.
Ar s výhodou znamená fenyl, 3-indolyl, 1-indolyl, pyrimidyl nebo fenyl nebo 3-indolyl, fenyl, 1-indolyl nebo pyrimidyl, substituované atomem halogenu.
Výhodnou podskupinu tvoří ty sloučeniny, v nichž 12
R znamena acetyl a R znamena atom vodíku a zvlaste takové látky, v nichž Ar znamená indolyl nebo fenyl, substituovaný atomem halogenu, zvláště chloru. V případě, že Ar znamená indolyl, je tento zbytek s výhodou substituován v poloze 6, v případě, že jde o fenyl, Je tenco zbytek s výhodou substituován v poloze 4.
Další výhodnou podskupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky, v nichž R1 znamená skupinu R^R^NCO- nebo 10 1 1 10
R R NCS-, kde R znamena vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl(nižší)alkyl nebo aryl a R znamená vodík nebo mzsi alkyl a R” znamena atom vodíku.
V další výhodné podskupině těchto látek R^ znamená vodík, nižší alkyl nebo nižší alkylsulfonyl, zvláště methyl 2 nebo methylsulfonyl a R znamená vodík nebo nižší alkyl, , „ „ 12* zvlaste methyl nebo R a R společně tvoří pyrrolidinonový kruh nebo pyrrolidinylový kruh.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:
1-(6-acetylaminoindan-1-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin, (+)-1-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin, (-)— 1—(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-r-(4-fluorfenyl)piperidin,
1-(5-acety1amino-5-fluorindan-1-ylmethyl)-4-(4-tluorfenyl)piperidin,
1—(6-acetylamino-4-fluorindan-1-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl )piperidin, —( 6-acetylamino-4-bromindan-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin, l-(6-acetylamino-4-nitroindan-1-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin, —(6-acety1amino-4-kyanoindan-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin,
1—(6-acetyiamino-5-chlorindan-1-ylmethyl)-4-(u-fluorfenyl)piperidin,
1—(6-acetylamino-5-bromindan-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin, —(6-acety1amino-5-kyanoindan-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin, l-(6-acetylamino-7-chlorindan-l-yImethy1)-4-(4-fluorfenyl)piperidin, —(6-acetylamino-7-fluorindan-1-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin, —(5-acetyl-6-acetylaminoindan-1-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl) piperidin,
1-( 6-acetylamino-l-methylindan-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin,
1—( 6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(3-fluorfenyl)piperidin, i —( 6-acetyiaminoindan-l-ylme thyl)-4-(2-fluorfenyl)piperidin, l-( 6-acetylaminoindan-l-yImethy1)-4-(4-methylfenyi)piperidin,
1—(5-acetyiaminoindan-l-ylmethyl)-4-(4-dimethylaminofenyl)piperidin, i —( δ-acetylaminoindan-l-yImethy!)-4-(4-aminofenyl)piperidin , !-( 6-acetyiaminoindan-l-ylmethyl)-4-(3-trifluormethylfenyDpiperidin, i-( δ-acetyiaminoindar.-l-ylmethyl) -4-( 4-f luorfenyl) piperazin, i-(5-acetylamino-2,3-dihydrobenzothiofen-3-ylmethyl)-4-( 4-fluorfenyl)piperidin, l-(6-acetylamino-l,3-dihydroisobenzofuran-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin, l-(6-acetylaminoindan-l-yImethy1)-4-(4-chlorfenyl)piperazin, l-( 6-acetyiaminoindan-l-ylmethyl)-4-(3-chlórfenyl)piperazin, l-(6-acetyiaminoindan-l-ylmethyl)-4-(2-chlorfenyl)piperazin, l-(6-acetyiaminoindan-l-ylmethyl)-4-(4-trifluormethylsulfonyloxyfenyi)piperazin, —(6-acetylaminoindan-l-yImethy1)-4-(3,4-dichiorfenyl)piperazin,
- 14 1-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(3,4-dichlorfenyl)piperidin, —(6-acetylaminoindan-l-ylmethy1)-4-(2-methoxyfenyl)piperazin, —(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, —(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(4-chlorfenyi )-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1—( 6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(2-pyrimidyl)piperidin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(2-pyrimidyl)piperazin, l-(5-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(2-pyridinyl)piperazin, —(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(3-thienyl)piperidin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(2-thienyl)piperidin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(3-thienyi)piperazin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(1-naítyl)piperidin, —( 6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(2-naftyl)piperidin,
1—(6—butanoy1aminoindan—1—yImethy1)-4-(4-fluorfenyl)piperidin, l-(6-formylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin, l-(6-formylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperazin,
4-(4-fluorfenyl)-l-(6-methansulfonylaminoindan-l-ylmethyl)piperidin, —(6-cyklopropylkarbonylaminoindan-l-yImethyl)-4-( 4-fluorfenyl )piperidin,
1-(6-cyklopentylkarbonylaminoindan-l-yImethy1)-4-( 4-fluorfenyl)piperidin,
4-(4-fluorfenyl)-l-(6-methylaminokarbonylaminoindan-l-ylmethyl)-piperidin,
1-/6-(4-fluorfenyl)aminokarbonylamino indan-l-ylmethyl/-4-(4-fluorfenyl)piperidin,
4-(4-fluorfenyl)-l-(6-methylaminothiokarbonylaminoindan-1-ylmethyl)piperidin,
1—(6-dimethylaminokarbonylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin, —(6-dimethylaminothiokarbonylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin,
4-(4-fluorfenyl)-1-/6-(1-pyrrolidinyl)karbonylaminoindan-1-ylmethyl/piperidin, l-(6-aminokarbonyiaminoindan-l-yImethy1)-4-(4-fluorfenyl)p iperidin, i-(6-ethoxykarbonylaminoindan-l-ylmethy1)-4-(4-fluorfenyl) piperidin,
1-/6-(Ν,N-dimethylamino)indan-l-ylmethyl/-4-(4-fluorfenyDpiperidin,
3-/1 —(5-acetylamino-2,3-dihydrobenzothiofen-3-yImethy1)piperidin-4-yl/-5-chlor-lH-indol,
3-/1-(5-acetylamino-2,3-dihydrobenzo thiofen-3-ylmethyl)-1,2,3 ,.6-tetrahydropyridin-4-y 1/-5-chlor-lH-indol,
3-/1-(6-acetylaminoindan-l-ylme thyl)-p iperidin-4-yl/-5-fluor-lH-indol,
3-/1-(6-acetylamino-2,3-dihydrobenzothiofen-3-ylmethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl/-5-fiuor-lH-indol,
3-/l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-1,2,3,5-tetrahydropyridin-4-yl/-6-chlor-lH-indol,
3-/1-(6-acety1aminoindan-1-ylmethyl)piperidin-4-yl/-6-chlor-lH-indol,
3-/1-(6-acetylaminoindan-1-ylmethyl)piperidin-4-yl/-6-chlor-l-methyl-lH-indol,
1-/1-(6-acetylaminoindan-1-ylmethyl)-6-chlor-ΙΗ-indol,
1-/1-(6-acetylaminoindan-1-yImethy1)-piperidin-4-yl/-5-chlor-lH-indol,
3-/1-(6-acetylaminoindan-1-ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yi/-5-chlor-lH-indol,
4-(4-fluorfenyl)-1-/6-(1-pyrrolidin-2-ony1)indan-1-y1methyl/piperidin,
4-(4-fluorfenyl)-1-/6-(l-piperidin-2-onyl)indan-1-ylmethyl/ piperidin,
1- /6-(4-fluorfenylamino)indan-l-ylmethyl/-4-(4-fluorfenyl)piperidin,
3-/l-(6-acetylaminoindan-l-yImethy1)piperidin-4-yl/-6-chlorbenzothiofen,
3-/1-(6-acetylamínoindan-1-ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl/'-6-chlorbenzo thiofen,
3-/1-(6-acetylaminoindan-1-yimethy1)piperidin-4-yl/-5-chlorbenzothiofen ,
2- /1-(6-acetylaminoindan-1-ylmethyl)piperidin-4-y1/-6-chlorbenzothiofen,
3-/1-( 6-acetylaminoindan-1-ylmethyl)piperidin-4-yl/-6-chlorbenzofuran,
3-/1-(6-acstylaminoindan-l-ylmethyl)piperidin-4-yl/-6-chlor-lH-indol-2-on,
3-/1 —(5-acetylaminoindan-1-ylmethy1)p iperidin-4-yl/-6-chlor-l-methy1-1H-indol-2-on,
3-/l-(6-acetylaminoindan-1-ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl/-6-chlor-i-methyl-lH-indol-2-on,
2- /1-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)piperidin-4yl/-6-chlor-lH-indcl,
1—/l-(5-acetylaminoindan-l-ylmethyl)piperidin-4-yl/-5-chlcr-lH-indoi-2-on,
3- /1 —(6-methylaminokarbonylaminoindan-1-ylmethyl)piperidin-4-yi/-5-chlor-lH-indcl,
3-/1-(6-methylaminokarbonylaminoindan-1-ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y 1/-6-chlor-lrt-indol, l-(6-acetylaminoindan-i-ylmethyl)-4-(4-bromfenyl)piperidin, l-(6-acetylaminoindan-i-ylmethyl) -4-hydroxy-4-( 4-chlo'rfenyl)piperidin, l-(6-acetylaminoindan-i-ylmethyl)-4-(3-trifluormethyl-4-chlorfenyl) piperazir., l-(6-acetylaminoindan-1-ylmethyl)-4-(2-chlor-3-thienyl)piperidin,
1—(6-acetylaminoindan-i-ylmethyl)-4-(4-chlor-2-thienyl ’)piperidin,
1-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(3,4-methylendioxyfenyl)piperidin,
1—(β-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(3,4-methylendioxyfenyl)piperazin, —(6-methylamínokarbonylaminoindan-l-yImethyl)-4-(3,4-me thylendioxyfenyl)piperazin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-hydroxy-4-(3-trifluormethy1-4-chlorfenyl)piperidin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-acetyloxy-4-(3-trifluormethy1-4-chlorfenyl)piperidin,
5-chlor-1-/1-(6-methylaminokarbonylaminoindan-l-yime thyl) piperidin-4-yi/-IH-indol.
Adiční soli s kyselinami jsou v případě sloučenin podle vynálezu farmaceuticky přijatelné soli, vytvořené s netoxickými kyselinami. Jako příklad těchto kyselin je možno uvést kyselinu maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, embonovou, jantarovou, štavelovou, bis-methylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octo vou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensuifonovou a theofylinoctovou z organických kyselin, mimoto je možno užít také 8-halogentheofy1inové deriváty, jako 8-bromtheofylin. Jako příklady anorganických kyselin je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno vyrobit běžnými postupy a podávat obvyklým způsobem, například, perorálně ve formě tablet, kapslí, prášku, sirupů a podobně, nebo parenterálně ve formě injekčních roztoků. Při výrobě těchto prostředků je možno použít běžné nosiče, ředidla, pomocné látky a další obvyklé přísady.
Sloučeniny podle vynálezu se podávají v jednotlivé dávce v rozmezí 0,01 až 100 mg.
Celková denní dávka se obvykle pohybuje v rozmezí 0,05 až 500 mg, s výhodou 0,1 až 50 mg.
Podstatu vynálezu tvoří rovněž způsob výroby derivátů obecného vzorce I, který spočívá v tom, že nových se
a) nechá reagovat aminoderivát obecného vzorce 11
kde s reakčním jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, činidlem obecného vzorce i ' i '
R* - hax nebo R -OCOR, kde hal znamená atom halogenu,
R znamená alkyl, aryl nebo alkoxyskupinu a i ' α
R* znamená acyl, thioacyl, skupinu EUVCC- neoo skupinu R^R^NCO- nebo R*^R“~NCS-, kde , T ú 11
V, R“ a R mají svrchu uvedený význam s tou 10 π výjimkou, ze R ani R neznamená vcdz.<, nebo 5 nižším alkylsulfony Lhaíoge.nidem, trifluormethylsulícnylhalogenidem nebo isokyanátem nebo thioisokyanátem
Ό ^0 10 obecného vzorce R“ -N=0=0 nebo R~ -N=C=S, kde R ma svrchu uvedený význam, nebo
b) v případě výroby sloučeniny obecného vzorce I, v i
něm znamená nižší alkyl, alkenyl nebo alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloaíkyi(nižší)alkyl,
-alkenyl nebo -alkinyl nebo cykloalkenyl(nižší)?
alkyl, -alkenyl nebo -alkinyl nebo aryl(nižší)alkyl se alkyluje aminoderivát obecného vzorce II alkyiačňím Činidlem, například alkylhalogenidem
R'-hal, mesviátem R^ OSO-CH-, tosyiátem R“ OSO-C-H.CH^ nebo podobným alkylačním činidlem s vhodnou odště1 pitelnou skupinou, kde R má svrchu uvedený význam, nebo se
o) redukuje tetrahydropyrídinyLová dvojná vazba v derivátech obecného vzorce III
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, nebo se
d) alkyluje arylpiperazinový, arylpiperidinový nebo aryltetrahydropyridinový derivát obecného vzords V alkylačním činidlem vzorce IV
kde W je odštěpítelná skupina, jako halogen, mesylát, nebo tosylát a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, nebo při výrobě sloučeniny obecného vzorce Z, v nichž skupiny R~ a E’ spolu tvor: kruh se uskutečni uzavření kruhu v derivátu obecného vzorce VZ
R3 kde W je odštěpitelná skupina, jako halogen, mesylát nebo tosylát a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, nebo
f) při výrobě sloučenin obecného vzorce Z, v nichž R^ znamená nižší alkyl, alkenyl nebo alkinyl, cykloalykl, cykioalkenyl, cykloalkyl(nižší)-alkyl, -alkenyl nebo -alkinyl, cykloalkenyK nižš í)-alkyl,
-alkenyl nebo -alkinyl nebo aryl(nižší)alkyl se redukuje karbonylová skupina amidového derivátu obecného vzorce VIZ
kde až R'
X,
Ar a orerusovana cara maje
g) svrchu uvedený význam a •III 1 III se voli tak, še skupina R~ CH? znamená nižší alkyl, alkenyl nebo alkinyl. cykloalkyl, cykioalkenyl, cykioalkyKnižsí)-alkyl,
-alkenyl nebo -alkinyl nebo cykloaikenyl(nižší)-alkyl, alkenyl nebo -alkinyl nebo aryi(nižší)alkyl ve významu R“, nebo a 5 zavede se substituent R , R nebo R tak, ze se sloučenina obecného vzorce VIZI
VIII kde jeden ze symbolů R až R znamená atom vodíku 3 ostatní dva mají význam, odpovídající významu R ,
R4 nebo R5 a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, nechá reagovat s reaktivním reakčním činidlem, například halogenem, halogenačním činidlem, sulfonačním činidlem, nitračním činidlem nebo činidlem, které dává vznik karboniovým iontům (RCO', R+) , kde R znamená alkyl, alkinyi, aryl, cykloalkyl nebo cykloaikenyi, nebo se
h) redukuje dvojná vazba ve sloučenině obecného vzorce IX
kde ’ ,
R až R , X, Y, Z a Ar mají svrchu uvedený vyznám a jedna ze dvou přerušovaných čar znamená dvojnou vazbu nebo se
i) redukuje amidkarbonylcvá skupina ve sloučenině obecného vzorce X
kde R~ až R3, R3, X, Y, mají svrchu uvedený
2, Ar a přerušovaná cárá význam, načež se sloučenina obecného vzorce I izoluje ve formě volné baze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Reakce, prováděná podle postupu a) iooře probíhá nižších □Lotách, například při teplotě nižší než teplota místnosti v inertním rozpouštědle, například v acetonu, dichlormethanu, tetrahydrofuranu nebo dimethoxyethanu při použití reaktivních chloridu karboxylových kyselin, isokyanátů karboxylových kyselin nebe isothiokyaná tú karboxylových kyselin. Rormylované aminy je možno připravit z odpovídajících výchozích aminů jejich reakcí 5 kyselinou mravenčí, s estery kyseLiny mravenčí nebo také reakcí se směsným anhydridem kyseLiny mravenčí, který je možno připravit in šitu přímo v reakční směsi.
Reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí 0 °C až teplotě varu použitých formylových prekursorových slou čenin pro tuto reakci.
Alkylační postupy, které byly popsány v odstavcích 'o) a d) se obvykle provádějí tak, že se reakce uskuteční při teplotě varu pod zpětným chladičem při použití vhodného rozpouštědla, například acetonu, methylisobutylketonu, tetrahydrofuranu, dioxanu, ethanolu nebo 2-propanolu v přítomnosti baze, například v přítomnosti triethylaminu nebo uhličitanu draselného.
Redukce dvojné vazby nebo dvojných vazeb, tak jak je popsána v odstavcích c) a h) se obvykle uskuteční s použitím katalytické hydrogenace při poměrně nízkém tlaku, obvykle nižším než 0,3 MPa v Parrově přístroji. Je také možno použít redukční činidla, například diboran v některém z inertních rozpouštědel, například v tetrahydrofuranu, dioxanu nebo diethyletheru.
Redukce, která byla popsána v odstavcích f) a i) se obvykle uskuteční při použití redukčního činidla, například Lithiumaluminiumhydridu, hydridu hlinitého nebo dibcranu v inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, dioxanu nebo diethyletheru. Reakci je možno uskutečnit při teplotě místnosti nebo při mírně zvýšené tepHalogenace dis Postupu g) se obecně provádí za použití chloru, bromu, nebo chlorsukcinimiduj N- bromsukcinimidu, nebo jiné halogenidové prefesorové molekuly, vhodně za přítomnosti katalyzátoru, na příklad iontů železe, nebo minerální kyseliny.
1-Nesubstituovaná 4-arylpiperaziny dle vzorce V ( Z » N), jsou bud komerčně dostupné, nebo mohou být syr.the tizovány z příslušných anilinů a N*,N- bis-(2chlorethyl)-aminu, refluxováním pod zpětným chladičem ve vysokovroucích rozpouštědlech,, jako je na příklad chlorbenzen, typicky po dobu 2 až 3 dnů, dle postupu oocsaného v odborném časopise J.Med.Chem.;
32. 1052 - 1056 /1989/, autor Martin se sp.
4-Arylpiperidiny dle vzorce V ( Z = CH) jsou. bua komerčně dostupné, nebo .je lze připravit postupem popsaným na př. v US patentu číslo 2,391.066; postupem popsaným McElvaínem se sp. v odborném časopise ď.Amer.Chem.Soc.; 72, 3134/1950/ ; postupem popsaným v odborném časopise Chem.Ber.; 20,2590/1987/; autor Bally se 3p.
Příslušné 4-aryl-1,2,3,6- tetrahydrop.yridiny dle vzorce Ψ ( Z - C) lze připravit z N- chráněných
4- piperidonú adicí příslušně substituovaných aryllithiových, nebo hořčíkových halogenídú a následnou, kyselinou katalyžovanou eliminací vody.
N- chránící skupina ( karbamát; ber.zyi; sulíonyi; acetyl) je v konečné fázi odstranéna známým běž ným způsobem»
Synthesa 3-( 4-piperidinyl)-lΗ-indolů a 3( 1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl)-1H- indolů je popsána v další části, t.j. Příklady provedení vynálezu.
Klíčové meziprodukty, jako na př. kyselina 1-indankarboxylová ( V.Asham a W.H.Linneli; J. Chem.Soc.; 4691 - 4693/ 1954/; Kansen se sp.CHelv. Chim.ActaJ 33,325 - 343/1982/ a 5-nitro-3-benzothiofenkarboxylová kyselina ( přihláška Evrop.patentu číslo 88- 301073 CA( 110(9); 753O2y (1988) a odkazy tam citované); byly připraveny dobře známými, v odborné literatuře popsanými postupy.
P_ř_í_k_l_a_d_y___D_r_o_y_e_d_e_n_í___Z_Z_S_É_l-£-.2-3
Následující Příklady demonstrují různé aséjpkty předloženého vynálezu a nejsou chápány tak, že by jakýmkoliv způsobem limitovaly patentové nároky.
Ve všech Příkladech byly teploty tání stáno- . vény na přístroji Btichi SMP-2O. Teploty tání jsou uváděny jako nekorigované hodnoty.
Spektra nukleární magnetické rezonance(1H-NMR) byla zaznamenávána při 250 ΡίΉζ na spektrometru Bruker AC 250. Jako rozpouštědlo byl použit deuterovaný chloroform (99,809®, nebo dimethylsulfoxid (99,90%
E). Jako vnitřní referenční standard byl použit tetetraměthylsilan (TMS).Hodnoty chemických posunů byly vyjádřeny v hodnotách ppm.
Pro multiplicitu signálů nukleární magnetické rezonance byly použity následující zkratky :
s - singlet; d = dublet; t = triplet; K = kvartet; ki » kvintet; h - heptet; d.d, = dvojitý dublet; d.t. = dvojitý triplet; d.k. = dvojitý kvartet; t.t. - triplet tripletů; m = multiplet.
Příklad 1
Příprava 6-nitro-1-indankarboxylové kyseliny
Sloučenina 1a
Roztok 30,0 g 1-indankarboxylové kyseliny,připravené postupem dle Hansena se sp. ( Helv.Chim.Acta;
33,. 325 - 343/1982/) v 50,0 ml dichlormethanu, byl smíchán při teplotě minus 1Q,Q°C se 300,0 ml koncentrované kyseliny sírovéh
K takto připravenému roztoku byla za intenzivního míchání přidána při teplotě minus 10,0°C směs 100&ní kyseliny dusičné ( 11,40 g) v 96,0 ml koncentrované kyseliny sírové{( po kapkách )13
Po jednohodinovém míchání při teplotě 10°0 byla reakční směs nalita na led a poté byla vytřepá na 2x se 300,0 ml ethylacetátu; vysušena bezvodým síranem hořečnatým a v konečné fázi bylo odpařeno organické rozpouštědlo.
Bylo získáno 42,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání : 126,0 - 130,0°C
Kyselina 5-nitro-3-benzothiofenkarboxylová byla připravena ze 3-brom-5-nitrobenzothiofenu za použití příslušného derivátu 3-kyanbenzothiofenu, postupem popsaným v Evropském patentu čÍ3lo 88 301073 ( GA 110(9); 752O3y /1988/; J.Amer.Chem. Soc. ,70,-1*955/1948/ a J.Chem.Soc. (c)\ 4899/1967/).
Příklad 2 ( Postup i )
Příprava 1-(6- aminoindan-1-yl-methyl)-4-( 4-fluorfsnyl)-piperidinu
Sloučenina 2a
Ku roztoku 13,0 g kyseliny 6-nitro-1-indankarboxylové ( Sloučenina la ) a 1S,O ml thionylchloridu; ve 125,0 ml dichlormethanu, byl přidán .1,0 ml dimethylformamidu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin. Poté byl ku směsi přidán toluen a těkavý materiál byl za vakua odpařen.
Tímto způsobem získaný chlorid karboxylové kyseliny byl rozpuštěn ve 100,0 ml dichlormethanu a ku vzniklému roztoku byl přidán po kapkách a při teplotě 0°C až 5°C roztok 19,50 g 4-(4- fluorfenyl)-piperidinu a 7,0 ml triethylaminu ve 130,0 ml dichlormethanu a tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti další 1,50 hodiny.
Po přidání vody tyla poté ze 3měsi oddělena organická fáze, která byla promvta se solankou, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a poté zfiltrována.
Po odpaření dichlormethanu za vakua bylo získáno ve formě zbytku olejovité konzistence 35,0 g surového derivátu 6-nitroindan-1-karboxamidu, ze kterého bylo óo přečištění sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : heptan (1 : 1), získáno 12,.0 g čistého karboxamid^ ve formě látky olejoví té konzistence.
Ku celému množství výše připravené látky olejovité konzistence, rozpuštěné za refluxu pod zpětným chladičem ve 350,0 ml 9O%ního ethanélu, bylo během 10 minut přidáno postupně po malých Částech 10,0 g železa v práškovité formě a 1,0 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem ještě dalších 2,50 hodiny.
Poté byly anorganické sole ještě za horka odfiltrovány a ethanol byl za vakua zahuštěn. Poté bylo ku směsi přidáno takové množství zředěného vodného roztoku hydroxidu amonného, až bylo dosaženo pH 9,0.
Po vytřepání reakčmí směsi s 2x 200,0 ml ethylacetátu a analogickým zpracováním organické fáze tak, jek je popsáno už výše, bylo získáno
8,0 g derivátu 6-aminoindan-1-karboxamidu.
Teplota tání: 144,0 - 145,0°C
Ku suspenzi 2,70 £ tetrahydrohlinitanu lithného ve 125,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu byl přidán po kapkách roztok celého množství výše připraveného, zmíněného karboxamidu ve 125,0 ml tetrahydrofuranu a vzniklá reakční směs byla za mírného refluxu zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin. Po ochlazení směsi na teplotu 10,0°C bylo opatrně přidáno za účelem rozrušení přecytku tetrahydrohlinitanu lithného 10,0 ml vody a 15%ní vodný roztok hydroxidu sodného. Poté byly anorganické sole odfiltrovány a důkladně promyty s tetrahydrofursnem.
Spojené tetrahydrofuranové roztoky byly odpařeny a bylo získáno 6,50 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 2a, ve formě látky olejovité konzistence.
Sloučenina ve formě hydrochloridové sole krystalizovala ze 2-propanolu.
Teplota tání : 198,0 - 201,0°C ( OMSO-dg):
delta 1,85 - 2,40 ( m.; 6H); 2,60 - 2,90 ( m.; 3H); 3,00 - 3,15 ( m.J 3H); 3,35 ( široký a.; 3H )*, 3,45 - 3,60 ( m.J 2H ); 3,65 - 3,75 ( m.; 1H); 6,45 ( d..; ih ); 6,50 ( a.; ih ); 6,95 ( d.; ih); 7,15 ( t.;2H );
7,25 . 7,35 ( o.; 2Η ).
Analogickým způsobem byly připraveny následující anilinové deriváty ::
—( 6- aminoindan-1-yl-methyl)-4-(2- methoxyfenyl)piperazin ( Sloučenina 2b, ve formě látky olejovité konzistence)
1-( 6- aminoindan-1-yl-methyl)-4-(2-chlorfenyl)piperazin ( Sloučenina 2c, ve formě látky olejovité konzistence)
1-( 6- aminoindan-1-yl-měthyl)-4-(3-chlorfenyl)piperazin ( Sloučenina 2d, ve formě látky olejovité konzistence) —( 6- aminoindan-1-yl-methyl)-4-(4-chlorfenyl)piperazin ( Sloučenina 2eteplota tání : 98,0 - 109,0°C )
-( 5-amino-2,3-dihydrobenzothiofen-3-yl-methyl)-4(4-fluorfenyl)- piperidin ( Sloučenina 2f, ve formě látky olejovité konzistence) —( 6-aminoindan-1 -yl-methyl )-4-( 4-f luorf eny 1)---1,2,
3,6- tetrahydrooyřidin ( Sloučenina 2g, teplota tání : 78,0 - 84,0°C
1- (6 - aminoindan-1-yl-methyl)-4-(3,4-dichlorfenyl)piperazin ( Sloučenina 2h, teplota tání : 156,0 - 158,O°C ;
promyt a diethyletherem ).
1H-OTE (CCClj):
delta 1,70 - 1,90 ( m.JÍH )J 2,20 - 2,30 ( m.; IH);
2,45 (d.d.; 1H); 2,55 - 2,75( m.;6H ); 2,75 - 2,90 ( m.; 2H ); 3,20 (t.; 4H ); 3,20 - 3,35 ( m.J 1H);
3,55 ( široký a.; 2K); 6,50 ( d.d.; 1H); 6,70 - 6,80 ( m.; 2H ); 6,90 - 7,00 ( m.; 2H); 7,25 (d.J 1H ).
—( 6- aminoindan-1-yl-methyl)-4-(3,4-methylendioxyfenyl)-piperazin ( Sloučenina 2i, ve formě látky olejovité konzistence) —( 6- aminoindan-1-yl-methyl)-4-hydroxy-4-(3-trifluormethy1-4-chlorofeny1)-piperidin ( Sloučenina 2j, ve formě látky olejovité konzistence)
1-( 6- aminoindan-1-yl-methyl)-4-(4-methyIfenyl)piperidin ( Sloučenina 2k, ve formě látky olejoví té konzistence)
1-( 6-aminoindan-1-yl-methyl)-4-(4-chlorfenyl)-1,2,3,
6- tetrahydropyridin ( Sloučenina 21, ve formě látky olejovité konzistence)
Příklad 3 ( Postup i )
Příprava 1-( 6 - aminoindan-1 -yl-methyl)-4- (4fluorfenyl)-piperazinu
Sloučenina 3a
Směs 20,0 g kyseliny 1-indankarboxylové; 2,0 ml dimethylformamidu a 53,0 g thionylchloridu ve 250,0 ml dichlormethanu byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin.Poté byl z reakční směsi odpařen za vakua těkavý materiál a zbývající thionylchlorid byl odstraněn za vakua za přítomnoti toluenu.
Zbývající chlorid karboxylové kyseliny byl rozpuštěn ve 200,0 ml dichlormethanu a vzniklý roztok byl přidán po kapkách a při teplotě 0°C až 5°C ku roztoku 58,0 g 1- (4- fluorfenyl)-piperazinu ve 200,0 ml dichlormethanu. Poté byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 1,50 hodiny a organická fáze byla intenzivně promyta s vodou a solankou a dále byla zpracována analogickým finálním postupem jako u organické fáze, popsané výše.
Bylo získáno 66,0 g surového karboxamidu,který byl přečištěn sloupcovou chromátografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : heptan ( 1 : 1), jako elučního činidla.
Bylo získáno 36,0 g krystalického produktu.
Teplota tání:1 119,0 - 124,O°C
Celé množství výše zmíněného produktu bylo rozpuštěno při teplote minus 10°C ve 170,0 ml koncentrované kyseliny sírové, a k tomuto roztoku byla přidána po kapkách za intenzivního míchání a při teplotě nižší než minus Í:O'?C směs 6,90 g 100%ní kyseliny dusičné ve 55,0 ml koncentrované kyseliny sírové. Zmíněná reakční směs byla poté míchána při teplotě minus 5°C další hodinu.
Po nalití smě3i na 500,0 g ledu bylo k reakČní směsi přidána 300,0 ml směsi dichlormethanu a ethylacetátu (1 : 1).
po oddělení byla organická fáze promyta se zředěným vodným roztokem uhličitanu sodného ( 2 x 200', Oml) a poté se 200,0 ml solanky.
Po zpracování organické fáze postupem popsaným výše, bylo získáno 35,0 g derivátu surového 6-nitroindan-1-karboxamidu, ve formě látky olejovité konzistence .
Po rozpuštění výše zmíněného surového produktu v 90$ním ethanolu za refluxu pod zpětným chladičem, bvlo ku vzniklému roztoku přidáno postupně po malých dávkách během 30,0 minut 31,50 g železe v práškovité formě a 3,10 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové.
Výsledná reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dodbu dalších 2,50 hodiny. Poté, co byly anorganické sole ještě za horka odfiltrovány, byl ethanol za vakua odpařen a ku zbytku byl přidán zře-ený vodný roztok hydroxidu amonného, až do docílení hodnoty pH > 9,0.
Po vytřepáni s 2 x 200,0 ml dichlormethanu byla organická fáze zpracována analogickým postupem popsaným výše, a bylo získáno
31,0 g derivátu ó-aminoindan-1-karboxamidu v krystalické formě.
Teplota tání : 143,0 - 149,0°C
Celé množství výše zmíněného karboxamidu ve 400,0 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno po kapkách ku suspenzi 10,40 g tetrahydrohlinitanu lithného ve 400,0 ml tetrahydrofuranu a vzniklá reakční smés byla zahřívána za mírného refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,501 hodiny. Po ochlazení na teplotu 1 5°C bylo ku směsi přidáno opatrně,a cílem rozrušení zbytků tetrahydrohlinitanu lithného,40,0 ml vody a 10,40 ml 15$ního vodného roztoku hydroxidu sodného.
Poté byly anorganické sole ze aměsi odfiltrovány a byly intenzivně promyty s tetrahydrof uranem·.
Spojené tetrahydrofuranové roztoky byly odpsřeny a ve formě zbytku bylo získáno 23,70 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 3a, ve formě látky olejovité konzistence.
Příklad 4 ( Postup a )
Příprava 1-( 6- acetylaminoindan-1-yl-methyl)-4-(4fluorfenyl)-piperidinu
Sloučenina 4a
Ku roztoku 6,50 g 1-(6-aminoindan-l-yl-methyl)4- (4-fluorfenyl)-piperidinu, t.j. Sloučenina 2a; a 3,0 ml triethylaminu ve 150,0 ml dichlormethanu, vychlazenému na teplotu 0°C, byl přidán po kapkách roztok 1,70 g acetylchloridu v 50,0 ml dichlormethanu.
Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti bylo k reakční směsi přidáno 500,0 ml vody a organická fáze byla oddělena, promyta 2 x s 50,0 ml solanky a v konečné fázi byla zpracována analogickým postupem popsaným už výše.
Tímto způsobem izolovaný surový, v nadpise uvedený produkt, byl přečištěn sloupcovou chromatografií na sílikagelu, za použití směsí ethylacetát : heptan :: triethylamin ( 75 : 25 : 4), jako elučního činidla.
Překrystalizací z diethylaetheru bylo získáno
7,70 g čisté formy žádaného, v nadpise uvedeného produktu, t.j. Sloučeniny 4a.
Teplcrta tání : 159,0 - 162,O°C ΊΗ-ΝΜΗ (CDCl-j):
delta 1,70 - 1,90 ( m.; 5H); 2,00 - 2,15 ( m.JIH );
2,15 ( 3.*, 3H); 2,20 - 2,30 ( m. J IH); 2,35 - 2,50 ( m.; 2H ); 2,60 ( d.d.; IH); 2,70 - 2,90 ( m.;2H );
2,95 - 3,15 ( m.; 2K ); 3,45 ( ki.J IH ); 6,95 (t.;
2H ); 7,05 - 7,25 ( m.; 5H )J 7,55 ( s.; IH )»
Analogickým způsobem byly připraveny následující acylaminové; thioacylaminové a sulfonylaminové deriváty t
1- (6- scetylaminoindan-1-yl-methyl)-4-(4- fluorfenyl)piperazin ( Sloučenina 4b )
Teplota tání : 179,0 - 187,0°C ( ethanol ).
1H-N?ffi (DMSO-dg):
delta 1,70'- 1 ,S5 ( m.J1K ); 2,00; ( s.; 3H )J 2,102,25 ( m.; IH ); 2,35 ( d.d.; IH ); 2,50 - 2,60 (m.J 5H ); 2,65 - 2,90 (m.; 2H ); 3,10 (t.; 4H )J 3,35 (ki.; 1H); 6,90' - 7/σ ( m.; 5H ); 7,3σ (a.; ih);
7,60 ( 3.; IH ); 9,75- ( 3.; 1H ).
l-(5-acetylamino-2,3-dihydrobenzthiofen-3-yl-methyl)4- (4-fluorfenyl)-p/iperidin ( Sloučenina 4c )
Teplota tání :: 140,0 - 142,0°C (promyt 3 diethyl- ) etherem ^H-NMS (DMSO-dJ:
o
delta 1,55 - 1,75 ( m.; 4H); 1 ,95 ( a.; 3H); i,90 -
2,05 ( m.; IH ); 2,05 - 2,20 ( d.-t .; IH); 2,35 ( d.d.;
1H ); 2,40 - 2,55 ( m.; 3H )J 2,95 (a.; ih); 3,15 (d.;
IH ); 3,20 - 3,35 ( m.; IS )J 3J5 (t.; ih ); 3,55 -
3,70 ( m.; IH ); 7,05 - 7,15 ( m.; 3H ); 7,25 - 7,35
( m.;. 3iT ); 7,65 (a.; ih); 9, 85 ( s.; 1H' ).
- (6- acetylaminoindan-1-yl-methyl)-4-(4-chlorfenyl)piperazin ( Sloučenina 4d )
Teplota tání : 191,0 - 194,0 C°( aceton ) 1H-NMR (CD.C13):
delta 1,80 - 1,95 ( m.J IH); 2,10 (s.J 3H); 2,20 2,35 ( m.; 1H; ); 2,45 (d.d.; 1H); 2,60 - 2,70 (m.;
5H ); 2,80 - 2,95 (m.; 2H ); 3,15 (t.; 4H); 3,35 ( ki.; IH); 6,85 ( d.; 2H); 7,05 - 7,25 ( m.*, 5H )J 7,55 ( s.; 1Ή ),
1- (6-acetylaminoindan-1-yl-methyl)-4-( 3-chlorfenyl)piperazin ( Sloučenina 4e )
Teplota tání : 176,0 - 178,0°C ( aceton ) ’η-ΝΜΗ (CDC13):
delta 1,75 - 1,90' ( m.; 1H )J 2,15 ( 3.; 3H); 2,20 2,35 ( m. J 1H); 2,45 ( d.d.J IH); 2,60 - 2,75 ( m. J 5H ); 2,75 - 2,95 ( m.; 2H)J 3,20' ( t.; 4K); 3,35 ( ki.; iH ); 6,80 (d.; 2H); 0,35 ( 3.; ih ); 7,10 - 7,3σ ( m.; 4H ); 7,55 ( s.J IH ).
—(6— acefylaminoindan-1-yl-nieth.yl)-4-(2- chlorfenyl) piperazin. hydrochlorid ( Sloučenina 4f )
Teplota tání : 195,0 - 203,0°C ( aceton ) 1H-NMB (BMSO-dg):
delta 2,00 ( a.J 3H ); 2,00 - 2,15 ( m.J 1H ); 2,30 2,45 ( m.; 1H ); 2,75 - 2,95 ( m.; 2H); 3,20 - 3,80 ( m.; 11H); 7,05 - 7,40 ( m.‘, 5H )’, 7,45 ( d.J 1H );
7,65 ( 3.;. IH ); 10,00 ( s.; IH ); 1O,95 ( široký s.;
1H ).
-(6- a ce tylaminoindan-1-yl-me thyl)-4-(2-me thoxyfenyl) piperazin. oxalát ( Sloučenina 4g )
Teplota tání : 210,0 - 213,0°G ( aceton/ethanol ) (1:1) 1H-NMR ( DMSO-dg):
delta 1 r85 - 2,00 ( m. *, 1H )*, 2,05 (s.; 3H ); 2,25 - 2,40 ( m.J 1H ); 2,65 - 3,05 ( m.; 3H’ )J 3,25 ( široký s.; 8H); 3,45 - 3,60 ( m.J 1H )J 3,80 (a.; 3H ); 6,85 - 7,05 ( m.; 4H ); 7,15 (d.*, 1H ); 7,3Q ( d.; ih )·; 7,60 (s.; ih ); 9,90 ( 3.; ih ).
1-(6- acetylaminoindan-1-yl-methy1)-4-(4-fluorfenyl)1,2,3,6- tetrahydropyridin ( Sloučenina 4h )
Teplota tání : 156,0 - 161,0°C( promyt s diethyl-) etherem 'H-NHR (CZCI-j):
delta 1,80 - 1,95 ( m.*, 1H ); 2,15 ( s.; 3H); 2,20 2,35 ( m.; 1H ); 2,45 - 2,60 ( m.J 3H); 2,65' - 3,00 ( m.J 5K )J 3,20 ( široký a.; 2K )J 3,30 - 3,45 ( m.J IH ); 6,05 ( široký 3.; 1H )J 6,95 ( t.j 2H }* 7,15 ( d.; 1H ); 7,15 - 7,25 ( m.J 2H V, 7,35 ( d.d.J 2H )J
7,50 ( 3.J 1H ).
4- (4-f luorf enyl)-I - (6-methansulf on.ylaminoindan-1 -yl· qiethyl)- piperidin ( Sloučenina 4i )
Teplota tání: 152,0 - 155,O°C( diethylether ) ( CDClj):
delta 1,70'- 1,90 (m.JÓH )J 2,00'- 2,20 ( m.; 2H );
2,20 - 2,35 ( m.JlH )‘ 2,40 - 2,70 ( m.; 3H ); 2,752,95: ( m.; 2H ); 3,00 ( a.; 3H); 3,10' ( t.; 2H); 3,25 - 3,45 ( m.; 1H); 6,70 ( široký s.J 1ΓΓ); 6,9U- 7,05 ( m.; 3H ); 7,15 - 7,25 ( m.; 3H)J 7,35 ( a.; 1H K —( 6- cyklopropylkarbonylsnxinoindan-1-yl-methyl)-4( 4- fluorfenyl)-piperidin ( Sloučenina 4j )
Teplota tání : 134,0 - 140,0°C ( diethylether ) (CDClj):
delta 0,75 - 0,90 ( m.J 2H); 1,05 - 1,15 ( m.; 2H );
1,45 - 1,60 ( m.; IH); 1,75 - 1,95 ( m.; 6H); 2,00 - 2,15 ( a.; 2H ); 2,20- 2,35 ( m.J IH )J 2,35 2,50' ( m.; 2H'); 2,65 ( d.d.; 1H)J 2,70 - 2,95 ( m.; 2H ); 3,00 - 3,15 ( m.; 2H); 3,35 ( ki.; IH); 6,95 ( t.; 2H ); 7,05. - 7,25 ( m.; 4H) * 7,40 ( široký s.J IH ); 7,65 ( široký a.; IH).
—( 6- cyklopentylkařbonylaminoindan-l-yl.-methyl)-4( 4- fluorfenyl)-piperidin ( Sloučenina 4k)
Teplota tání : 177,0 - 178,0°C. ( diethylether ) 1H-NMH ( CHCI.})::
delta 1,50 - 1,70 ( m.; 2H)J 1,70 -1,95 ( m.; 1IH ); 2,0σ- 2,15 ( m. J 2H); 2,20 - 2,35 ( m. *, IH); 2,35 2,50 ( m.; 2H ); 2,60 - 2,75 ( m.; 2H); 2,75 - 2,95.
( m.; 2H ); 2,95 - 3,15 ( m.; 2K )$ 3,35 ( ki.; 1H)J
6,95 ( t.; 2K ); 7,10 - 7,25 ( m.; 5K ); 7,65 ( a.; 1H)
1- (6- ethyloxykarbonylaminoindan-1 -yl-nrethyl)-4-(4fluorfenyl)-piperidin. fumarát ( Sloučenina 4 1)
Teolota tání : 191,0 - 193,O°C( ethanol/aceton ) (2:1) 1H-NM3 (DMSO-dg):
delta 1,15 ( s.; 3H); 1,70- 1,90 ( m.' 5H); 2,10 2,30 ( m.; 3H)J 2,40 - 2,90' ( m.; 5H); 3,10 - 3,20 ( m.J 2H- ); 3,25 - 3,35 ( m.; 1H’ ); 4,15 ( k.; 1H );
6,60 ( 3.; 1,5H ); 7,00' - 7,15 ( m.; 4H* ); 7,35 ( d.d.; 2H' ); 7,55. ( a.; ih); 9,45 ( 3.; ih ).
4- (4-chlorfen.yl)-1-(6- methanaulfonylaminoindan-lyl-methyl)-1,2,3,6-tetřahydropyperidin. oxalát ( Sloučenina 4m )
Teplota tání : 176,0 - 178,0°C ( z ethanolu) ]H-NMR (DMSO-dg):
delta 1,90 - 2,00 ( m.; IH )J 2,30 - 2,40 ( m.JIH );
2,95 ( 3.; 3H ); 2,65 - 3,10 ( m.; 5H )J 3,20' - 3,30 ( 01.; 3ÍF ); 3,50 - 3,60 ( m.; IH )J 3,75 ( široký a.;
2H ); 6,25 ( široký s.J IH )*, 7,05 ( d.d.; IH ); 7,15
- 7,25 ( m.; 2H ); 7,45 ( d.J 2H )J 7,55 ( d.; 2K );
9,60 ( široký a.; IH ).
1- (6- acetylaminoindan-1-yl-methyl)-4-( 4-methylfenyl)-piperidin ( Sloučenina 4n )
Teplota tání : 173,0 - 175,O°C( promyt a diethyll etherem 1H-NM3 ( CDC13):
delta 1,70 - 1,95 ( m.J 5H ); 2,10 ( s.; 3H ); 2,20 2,30 ( m.; IH ); 2,30 (a.; 3H ); 2,35 - 2,50' ( m.;2H );
2,65 ( d.d.; IH); 2,70 - 2,90 ( m.J 2H )J 3,00 - 3,15 ( m.; 2H ); 3,35 ( ki.JIH ); 7,05 - 7,25 ( m.; 6H );
7,50 ( s.; ih ); 7,55 ( a.; ih);
1- (6 - acetylaminoindan-1-yl-methyl)-4-(3,4-dichlor- J fenyl)- piperazin ( Sloučenina 4 o )
Teplota tání : 160,0 - 163,O°C( promyt a diethyl-) ‘ etherem ’η-ΝΜΕΧ CDC13):
delta 1,80 - 1,90 (m.;iH )J 2,10 ( a.; 3H )J 2,15 2,30 ( m.; IH ); 2,45 ( d.d.J 1H ); 2,55 - 2,70 ( m.;
5H ); 2,70 - 3,00 ( m.; 2H)J 3,20 ( t.j 4H )’, 3,35 ( ki.; ih ); 6,25 ( d.d.; ih ); 6,95 ( d..; ih ); 7,10 (d.; ih ); 7,20 ( d.d.; ih); 7,25 ( d.; ih ); 7,40 ( široký 3.; IH); 7,60 ( s.; 1H ).
1- (6- acetylaminoindan-1-yl-methyl)-4-(4-chlorfenyl)
1,2,3,6- tetrahydropyridin. oxalát ( Sloudrtina 4p )
Teplota tání : 223,0 - 226,0°C ( z acetonu )
ÍR-NME (DMSO-dg):
delta 1,80 - 1,95 ( m.; 1H ); 2,05 ( s.; 3H); 2,20 -
2,40 ( m.; 1H ); 2,65 - 3,00 ( m.; 5H ); 3,15 - 3,30
( m.; 3H ); 3,50 - 3,60 ( m.; ih); 3,70 ( široký 3.;
2H ); 6,25 ( široký 3.; ih ); 7,15; ( d.; 1H ); 7,30
( d.; 1H ); 7,40 ( d.; 2H ); 7,5σ d.; 2H ); 7,65
( s.; IH· ).
1- ( 6-acetylaminoindan-1-yl-methyl)-4-(3,4-methylen dioxyfenyl)-piperazin ( Sloučenina 4q )
Teplota tání : 188,0 • - 189 ,o°c ( promyt a diethyl etherem
1H-NMR (CDCl-j):
delta 1 ,70 - 1,95 ( m. ; ih ) 2,15 ( 3.; 3Η ); 2,15
2,30 ( m.; ih ); 2,45 ( d.d. ih); 2,60 - 2,70 ( m.
5H ); 2 ,70 - 2,90 ( m. ; 2H ) 3,10 ( t.j 4H); 3,40
( ki.; IH )', 5,85 ( 3. ; 2H ) 6,45 ( d.d.; 1Η ); 6,
( d.; uf ); 6,70 ( d.; ih ); 7,15 d.; ih ); 7,20
7,35 ( m.; 2H )*, 7,55 ( s.; 1H ).
1— ( 6-acetylaminoindan-1 -yl-methyl)-4-hydroxy-4( 3- trifluormethyl-4-chlorofsn.yl)-piperidin. hemioxalát
( Sloučenina 4r )
Teplota tání : 163,0 - - 165,0°C ( aceton )
\h-NMS ( DMSO-dg) :
delta 1,65 - 1,95 ( m.; - 2,30: ( m.J 3ΕΓ )J 2,65 ( m.; ih ); 7ri5 ( d.; 1 7,85 ( m.J 3H )* 8,00 ( 3H ); 2,05 ( s.; 3H ); 2,15 - 3,30 ( m.J 8H )J 3,40' -3,50 h ); 7,25 (d.; ih ); 7,70 s.j ih ).
Přiklaď 5 ( Postup a )
Příprava 4- (4- fluorfenyl)-1 -(6-methylaminokarbohylaminoindan-1 -yl-rne thyl)-piperidinu
Sloučenina 5a
Ku roztoku, připraveném rozpuštěním 3,0 g 1-(6aminoindan-1 -yl-methyl)-4-(4-fluorfenyl)-piperididinu, t.j. Sloučeniny 2a ř ve 140,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno 0,53 g methylisokyanátu a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin. Poté byl dichlormethan odpařen a zbytek, t.j. žádaná, v nadpise uvedená sloučenina v surové formě byla přečištěna sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití 4%n£ho roztoku triethylaminu v ethyl acetátu, jako elučního činidla.
Krystalizací z diethyletheru byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina v čisté formě, t.j. Sloučenina 5a.
Výtěžek : 0,30 g
Teplota tání : 170,0 - 173,O°G ’η-ΝΜΕ ( GHCl-j):
delta 1,70 - 1,90 ( m.; 5H ); 2,00- 2,15 ( m.; 2E );
2,20 - 2,35 ( m.; IE ); 2,35 - 2,55·( m.; 2H ); 2,6σ ( d.d.; IE ); 2,30 ( d.*, 3ΕΓ ); 2,75 - 2,95 ( m.; 2H ); 3,05 ( široký d.; 2E ); 3,30 ( ki.; 1H' ); 4,95 ( k.J ih ); 6,55 ( a.; ih ); 6,90-7,00' ( m.; 3H ); 7,10 7,25 ( m.J 3E )J 7,35 ( 3.; 1E ).
Analogickým způsobem byly připraveny následující deriváty močoviny a thiomočoviny:
1-/6-(4-fluorfenyl)-aminokarbonylaminoindan-1-ylmethy1/-4-(4- fluorfenyl)- piperidin ( Sloučenina 5b )
Teplota tání : 235,0 - 238,0°G ( dichlormethan ) ]H-NMB ( DMSO-dg) :
delta 1 ,55 - 1 ,80 ( m.; 5H ); 2,00 - 2,30 ( mZ, 3ff )*,
2,35 ( d.d.; 1H); 2,45 - 2,60 ( m.; 2H )’, 2,60 - 2,35 ( m.; 2H ); 3,05 ( široký d.‘, 2H)*, 3,30' ( ki.; IE);
7,05 - 7,15 ( m.; 6H ); 7,25 - 7,35 ( d.d.; 2H );
7,40 - 7,50 ( d.d.J 2H )J 7,55 ( a.; IH. )*, 8,50' ( a.; 1H ); 8,65 ( a.; IH ).
4- (4- fluorfenyl)-1-(6-methylsminothiokarbonylaminoindan-1-yl-methyl)-piperidin. fumsrát ( Sloučenina 5c )
Teplota tání : 181,0 - 183,0°C. ( ethanol/aceton 5 (1:1) 1H-NMR ( DMSO-dg):
delta 1,70 - 1,90 ( m.J 5H )J 2,15 - 2,95 ( m.JSH )J
2,90 ( d.J 3H ); 3,20 - 3,30 ( m.; 2H ); 3,40' ( ki.; in ); 6,20 ( a.; 2H ); 7,05 - 7,20 ( m.; 4H ); 7,30 ( d.d.; 2H ); 7,40 ( 3.; 1Ή ); 7,80 ( široký 3.; IH );
9,60 ( široký s.J 1H ).
—( 6- methylaminokarbonylaminoindan-1 -yl-methyl)-4( 3,4- methylendioxyfenyl)-piperazin. hemioxalát ( Sloučenina 5d )
Teplota tání : 132,0 - 133,O°C ( aceton ) ^H-NMR (DMSO-dg):
delta 1,70 -1,85 ( m.; IH )J 2,15 - 2,30 ( m.J 1H );
2,60 ( d.; 3H )*, 2,.70:- 3,00 ( m.‘ř 7H )J 3,20 ( m.;
4H- ); 3,35 - 3,45 ( m.J 1ff ); 5,90 ( a.; 2H )*, 6,006,10'(Tm.; IH ); 6,40 ( d.d.*, IH ); 6,70 ( d.; 1H );
6,80' (d.; in ); 7,05 ( d.; ih); 7,10 ( d.; ih); 7,45 ( 3.; ih ); 8,40 ( 3.; ih ).
- 47 Příklad 6 ( Postup a )
Příprava 1—(6— dimethylaminokarbonylaminoindan-1-ylmethyl)- 4- (4-fluorfenyl·)- piperidinu
Sloučenina 6a
Ku 3.,0 g 1- (6-aminoindan-1 -yl-msthyl)-4-(4fluorfenyl)-pipridinu, t.j. Sloučenině 2a, rozpuštěných ve 50,0 ml tetrahydrofuranu, byly přidány 2,0 g triethylaminu a ku vzniklé reakční směsi byl přidán po kapkách a při teplotě 5°C 1,0 g dimethylkarbamoylchloridu v 15,0 ml tetrahydrofuranu.
Poté, co byla tato operace dokončena, byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny. Po odpaření tetrahydrofuranu byla ku směsi přidána voda a směs byla vytřepána 2x s 50,0 ml dichlormethanu a spojené organické fáze byly zpracovány analogickým postupem, jak je popsáno už výše, a byl zÍ3kán žádaný, v nadpise uvedený produkt v surové formě, který byl dále přečištěn sloupcovou chromátografií na silikagelu, za použití 4%ního triethylaminu ve směsi ethylacetátu a heptanu (1 : 1 ), jako elučního činidla.
Po.překrystalizaci z diethyletheru byla získána žádaná, v nadpise uvedená Sloučenina 6a, v čisté formě. Výtěžek : 1,40 g.
Teplota tání : 141,0 - 144,0°C 1H-NMR ( CHCI-}):
delta 1,65 - 2,55 ( m.; 10H ); 2,70 ( d.d.J IH )J
2,70 - 2,95 ( m.; 2H )ζ 2,95 - 3,05 ( m.; 1H )*, 3,05( s.; 6H ); 3,15 ( široký d.; IH ); 3,35 ( ki.*, 1K);
6,25 (s.; ΓΗ ); 6,95 - 7,25 ( m.; 6H); 7,45 ( s.*, 1H).
Analogickým způsobem byly připraveny následující dsrivát.y močoviny a thiomočoviny :· —( 6- dimethylaminothiokarbony laminoindan-1-ylmethy 1 )-4-(4- fluorfenyl)-piperidin ( Sloučenina 6b )
Teplota tání : 175,0 - 180,0°C( promyt s diethyl- ) etherem )
1H-NMH (CD.C13): 2H );
delta 1 ,65 - 1,95 m.; 5H ); 2,00 - 2,15 ( m.;
2,20 - 2,35 ( m.; ih ); 2,35 - 2,55- ( m.; 2H ); 2,60
( d.d. ; IH ) ; 2,70 - 2, 90' ( m 2H- ); 3,05 - 3,· 15/ (m.
2H ); 3,S5 ( s.; 6H; ); 3,40 ( ki.; ih ); 6 ,95 - 7,10
( m.; 4H ); 7,15 - 7,30 ( m.; 4H ).
4— (4— fluorfenyl)-!-/6-( 1-pyrrolidinyl)-karbonylaminoindan-1-yl-methyl/-piperidin ( Sloučenina 6c )
Teplota tání : 190,0 - 193,O°C ( promyt s diethyl-) etherem 1E-NMH (COC13):
delta 1,65 - 2,55 ( m.; 14H ); 2,65 C d.d.; 1H)J 2,75 - 2,90' ( m.J 2H ); 3,00 ( široký d.; ÍH); 3,35 ( ii.; ih ); 3,45 ( t.; 4H ); 6,15 ( 3.; ih ); 6,95 ( t.;2H 7,00 - 7,10 ( m.; 2H); 7,20 ( ď.d.; 2ff ); 7,50 ( s.;
1H ),
- 49 Příklad 7 ( Postup a )
Příprava 1- (6- aminokarbonylaminoindan-1-yl-methyl)4- (4- fluorfeny 1)-piperidinu. hemifumarátu
Sloučenina 7a
Ku roztoku, připraveném rozpuštěním 1,50 g isokyanátu draselného ve 20,0 ml dichlormethanu a vychlazenému na teplotu 5°C, byl přidán po kapkách roztok 1,9 g kyseliny trifluoroctové ve 20,0 ml dichlormethanu.
Ku Vzniklé reakční směsi' byl· přidán po kapkách roztok 3,0 g 1-(6- aminoindan-l-yl-methyl)-4-(4- fluorfenyl)-piperidinu, t.j. Sloučeniny 2a; v 10,0 ml dichlor methanu a reakční směs byla ponechána samovolně vy temperovat na teplotu míctnosti.
Pq dalším tříhodinovém míchání byla směs nalita na 500,0 g ledu a bylo přidáno takové množství zředěného roztoku vodného hydroxidu amonného, až bylo docíleno pH > 9,0.
Organická fáze byla oddělena a byla zpracována analogickým postupem, popsaným už výše.
Zbylý žádaný, v nadpise uvedený produkt v surové formě byl přečištěn sloupcovou chromátografií na silikagelu, za použití4%ního triethylaminu ve směsi ethanolu a ethylacetátu (1 : 3), jako elučního činidla.
Byly získány 2,0 g přečištěného produktu, který byl rozpuštěn ve 20,0 ml acetonu a vzniklý roztok byl přidán ku roztoku 0,60 g kyseliny fumarové ve 20,0 ml ethanolu.
Vysrážena sůl hemifumarátu byla odfiltrována a vysušena.
Výtěžek: 1,60 g
Teplota tání : 172,0 - 174,0°C 1H-NMP ( TMSO-dg) :
delta 1,6; - 1,90 ( m. ; 5H ); 2,10-2,35 ( m.; 3H ) J
2.45 - 2,90 ( nu; 5H ); 3,10 - 3,25 ( nu; 2H ); 3,45 ( ki.; ih ); 6,85 (a.; 2H ); c,eo ( 3.; ih ); 7,00 7,15 ( m.; 4H ); 7,30 ( d.d.; 2K>; 7,45 ( 3.; ih );
3.45 ( 3.; IH ).
PříkladS
Příprava ;-chlor-3- (1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl)1H- indolu
Sloučenina 8a
Směs 25,0 g 5-chlor-1K-indolu; 71,0 g piperidin4-on.hydrátu,hydrochloridu a 38,0 g hvdroxydu draselného ve 450,0 ml ethanolu byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 6,0 hodin.
Po ochlazení reakční směsi byly anorganické sole odfiltrovány a ethanol byl za vakua odpařen. Ku zbylé látce olejovité konzistence bylo přidáno 500,0 ml solanky a 2 x 200,0 ml ethylacetátu.
Organická fáze byla po oddělení zpracována analogickým postupem, popsaným už výše.
Bylo získáno 45,0 g surového, žádaného a v nadpise uvedeného produktu,v polokry3talické formě.
Analogickým způsobem byly připraveny i následující 3-( 1,2,3,o - tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indoly:
6- chlor- 3- (1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol ( Sloučenina 8b )
5-fluor-3-( 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol ( Sloučenina 8c )
Příklad 9
Příprava 5-chlor-3-( 4-piperidinyl)-1H-indolu
Sloučenina 9a
Ve 330,0 ml ledové kyseliny octové bylo rozpuštěno 26,0 g surového 5-chlor-3-(1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu, t.j. Sloučeniny 8a a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 0,70 g oxidu platičitého.
Vzniklá reakční směs byla hydrogenována v Parrově aparatuře při tlaku 0,303 MPa po dobu 5,0 hodin.
Poté byl katalyzátor odfiltrován a přebytek kyseliny octové byl za vakua odpařen.
Po přidání vody bylo pH upraveno na 9,0 přidáním zředěného vodného roztoku hydroxidu amonného.
Po vytřepání směsi 3 2 x 200,0 ml ethvlacetátu byly spojené organické fáze dále zpracovány a bvlo získáno 19,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu v surové formě, jako látka viskozní olejovité konzistence.
Analogickým? způsobem byly připraveny i následující 3-(4-piperidinyl)—1ΞΓ— indoly c
6- chlor-3-(4-piperidinyl)-1H- indol ( Sloučenina 9b )
5-fluor-3- (4-piperidinyl)-1H- indol ( Sloučenina 9c )
Příklad 10
Příprava 3-/ 1-(5- amino-2,3- dihyčrobenzothiofen-3yl- methyl)- piperidin-4-yl/-5-chlor-1H- indolu..
Sloučenina 10a
Analogickými postupem, popsaným v Příkladě 2, bylo konvertováno 20,0 g 5-nitro-3-benzothiofenkarboxylové kyseliny, t.j. Sloučeniny 1b, na příslušný chlo rid karboxylové kyseliny.
Zmíněný chlorid kyseliny byl rozpuštěn ve 200,0 ml tetrahydrofuranu a poté byl přidán po kapkách a při teplotě 0°C až 5°C ku roztoku 19,0 g 5-chlor-3-(4-piperidinyl)-1H-indolu, t.j. Sloučenina 9a, a 10,0 ml triethylaminu ve 200,0 ml tetrahydrofuranu.
Vzniklá reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a poté byl tetrahydrofuran odpařen. Xu zbylé látce olejovité konzistence byla přidána voda a směs byla vytřepána 2x se 100,0 ml dichlormethanu. dalším zpracování organických extraktů byl získán surový amid kyseliny 5-nitro-3-benžothiofenkarboxylové, který byl následně přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : heptan ( 1 : 1), jako elučního činidla.
Výtěžek : 6,60 g
Teplota tání : 241,0 - 250°C.
Celé množství výše zmíněného amidu bylo rozpuštěno za refluxu pod zpětným chladičem v 90%ním ethanolu a k reakční směsi bylo přidáno postupně v malých dávkách během 10,0 minut 5,0 g železa v práškovité formě a koncentrovaná vodná kyselina chlorovodíková.
Poté byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem dalších 2,50 hodiny.Poté byly anorganické sole odfiltrovány a ethanol byl za vakua odpařen. Κυ zbývající látce olejovité konzistence byla přidána voda a přidáním vhodného množství zředěného vodného roztoku hydroxidu amonného bylo pH směsi upraveno na ^>9,0.
Po vytřepání směsi s 2 x 100,0 ml dichlormethanu a následným zpracováním organické fáze byly získány 4,0 g amidu 5-amino-3-benzothiofenkarboxylové kyseliny ve formě látky olejovité konzistence.
Všechna zmíněná látka olejovité konzistence byla rozpuštěna ve 100,0 ml methanolu a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 0,50 g kovového hořčíku ve formě hoblin Po zahřátí reakční směsi na teplotu 35°O nastartovala exothermní reakce. Poté byly ku směsi přidány další hoř číkové hobliny ( 3 x 0,50g ) v malých dávkách ,přičemž teplota směsi se udržovala pod hranici teploty 45°C. Následně byla reakční směs nalita do vodného roztoku chloridu amonného a ku směsi byl přidán 1,0 ml kancentrované vodné kyseliny chlorovodíkové.
Po vytřepání se 2 x 50,0 ml dichlormethanu byly organické extrakty zpracovány analogickým postupem, popsaným už výše, a byly získány
2,O g amidu 5-smino-2,3-dihydrobenzothiofen-3-karboxylové kyseliny, ve formě látky olejovité konzistence.
Celé množství výše zmíněného karboxamidu v 50,0 ml vysušeného tstrahydrofuranu bylo přidáno po kapkách ku suspenzi 0,60 g tetrahydrohlinitanu lithného v 50,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu a tato reakční směs bylá poté zahřívána za mírného refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Pp ochlazení směsi na tsplotu 10 0 bylo přidáno
2,40 ml vody a za účelem rozrušení nadbytku tetrahydrohlinitanu lithného byl opatrně přidán 15%ní vodný roztok hydroxidu sodného.
Poté byly anorganické sole odfiltrovány a intenzivně promyty s tetrahydrofuranem. Spojené tetrahydrofuranové roztoky byly odpařeny a bylo získáno
1,90 g 3-/ 1—(5— amino-2,3-dihydrobenzothiofen-3-ylmethyl)-pi?eridin-4-yl/-5-chlor-1E-indolu, ve formě látky olejovité konzistence.
Analogickým způsobem byly připraveny i následující anilinové deriváty z
3-/1- (5-amino-2,3-dihydrobenzothiofen-3-yl-metfcyl)1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl/-5-chlor-1H- indol, ( Sloučenina 10b, ve formě látky olejovité konzistence)
5
3- /1-(5- amino-2,3- dihydrobenzothiofen-3-yl-meth.yD1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl/- 5;-fluor- IH-indol, ( Sloučenina 10c, ve formě látky olejovité konzistence)
Příslušné 4-(3-indolyl)-piperidiny a 4-(3-inčolyl)1,2r3,6— tetrahydropyridiny, substituované s 1-(6-aminoindan-1-yl- methyleiii^Tbyly připraveny z příslušných 1indankarboxamidů, které byly postupně nitrovány v poloze 6, nitrosubstituent byl redukován a redukována byla i karboxamidová karbonylová skupina. Sled reakcí je vyznačen v Příkladě 3.·
Analogickým způsobem byly připraveny i následující indanové derivátyr
3- /1- (6-aminoindan-1-yl-methyl)-piperidin-4-yl/-5fluor -1H- indol ( Sloučenina 1Qd, ve formé látky olejovité konzistence)
3- /1- (6.-aminoindan-1-yl-methyl)-piperidin-4-yl/-cchlor- IH- indol ( Sloučenina 1O'e, ve formě látky olejovité konzistence)
3-/1— (6-aminoindan-1-yl-methyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl/-5-chlor-1H- indol ( Sloučenina lOf, ve formě látky olejovité konzistence)
3- /1- (6- aminoindan-1-yl-methyl)- 1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl/-6-chlor-1H-indol ( Sloučenina 1Og, ve formě látky olejovaté konzistence)
1-/ 1- (6-aminoindan-1 -yl-methyl)-piperidin-4-yl/-5chlor- IH-indol ( Sloučenina 10h, ve formě látky olejovaté konzistence)
Příklad 11
Příprava 3-/1- (5-acetylamino-2,3-dihydrobenzothiofen3-yl-methyl)-piperidin-4-yl/-5- chlor-1 H-indolu.oxalátu
Sloučenina 11a
Ku roztoku 1,90'g 3-/1-( 5-amino-2,3-dihydrobenzothiofen-3-yl-methyl)-piperidin-4-yl/-5-chlor- 1H-indolu, t.j. Sloučeniny 10a·, a 2,0 ml triethylaminu v 50,0 ml dichlormethanu, vychlazeného na teplotu 0°G, byl? přidán po kapkách roztok 0,40 g acetylchloridu v 10,0 ml dichlormethanu.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin, poté k ní byla přidána voda a organická fáze byla zpracována analogickým postupem, jak je popsáno už výše.
Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina v surové formě byla přečištěna sloupcovou chromátohrafií na silikagelu, za použití 4#ního triethylaminu v ethylacetátu-)’. Výtěžek :: 0,80 g
Oxalátová sůl žádané, v nadpise uvedené sloučeniny byla získána krystalizací ze směsi acetonu a ethanolu (1:1).
Teplota tání r 168,0 - 174,0°C ^H-NMR ( DMSO-dg ):
delta 2,00 ( s.J 3H )* 1,95 - 2,15 ( m. ' 4H); 2,85 3,25 ( m.; 5H ) *r 3,40 - 3,50 ( m.; 2H); 3,55- - 3,70’ ( m.; 23); 3,90 - 4,00’ ( m.; 1H ); 7,00· - 7,40 ( m.; 6H ); 7,70 ( 3.; IH ); 7,70 ( široký 3.; 2H ); 9,95 ( široký a.; 13 ); 11,10 ( široký s.; 1H ).
Analogickým způsobem byly připraveny i následující indolylové deriváty :
3-/ 1-(5- acetylamino-2,3-dihydrobenzothiofen-3-ylmethyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl/- 5-chlor-IHindol. oxalát ( Sloučenina 11’c)
Teplota tání : 214,0 - 216,0°C ( ethanol ) 1H-NMR ( DMSO-dg):
delta 2,00 ( s.’, 3H )*, 2,75 ( široký s.J 2H)J 2,95 3,40 ( m.J 5H ); 3,50-3,80 ( m.; 3H ); 3,95 ( široký
a.J 13 ); 6,15 ( širok^a.;iH ); 7,15 ( t.j 2H ); 7,25 ( d.; ih ); 7,45 ( a.; ih ); 7,60 ( s.; ih ); 7,65 ( s.; ih ); 7,85 ( 3.; ih ); 9,95 ( 3.; ih ); 11,50 ( 3.; IH ).
-3- / 1 —(6— acetylaminoindan-1-yl-methyl)-piperidin4. yl/-5- fluor-1H-indol. oxalát ( Sloučenina 11c )
Teplota tání : 145,0 - 149,0°C. ( aceton ) 1H-NMR ( DMSO-dg):
delta 1,80 - 2,15 ( m. J 6H ); 2,00 ( a.; 3H ); 2,30' 2,45 ( m.; 1H )’r 2,70- 2,9σ ( m.; 2E); 2,95 - 3,20' ( m.; 3ÍT ); 3,35 ( d.; 1H)J 3,50 - 3,60 ( m.; 3H );
6,95 ( d.t.; IH ); 7,15 ( d.; 1H); 7,25 ( 3.; IH
7,30 ( d.; IH ); 7,40 ( d.d.; IH ); 7,45 ( d.d.; 1H);
7,70 ( s.; ih ); 9,95 ( s.; itf ); 11,05 ( s.; ih ).
3- /1-(5- acetylamino-2,3-dihydrobenzoťniofen-3-ylaiethyl)-! ,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl/-5-?luor-1Kindol.. oxalát ( Sloučenina lid)
Teplota tání : 155,0 - 165,0°C( aceton ) ‘K-NMH ( DMSO-dg):
delta 2,00 ( a.; 3H ); 2,75 ( široký a.; 2H); 2,95 3,45 ( m.; 5ff ); 3,50 - 3,80 ( τη.; 3K7 )*, 3,95 ( široký
3.; IH ); 6,15 ( široký a.; 1H ); 6,95 ( t.; 1ΪΓ ); 7,20 ( d.; ih· ); 7,30 ( d.; ih ); 7,45 ( m.; ih); 7,55 - 7,70 ( m.; 3H ); 9,95 ( 3.; ih ); 11,45 ( 3.; ih ).
3- /1-(6-acetylaminoindan-1-yl-methyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl/-6-chlor-1H-indol. oxalát hemihydrát ( Sloučenina 11e )
Teplota tání : 151,0 - 164,0°C ( aceton ) ( DMSO-dg):
delta 1,95 - 2,10 ( m.; 1H )J 2,00 ( s.J 3H ); 2,30 2,45 ( m.; IH); 2,70 - 2,90 ( m.; 4H )J 3,15 (t.; 1H);
3,35 - 3,50 ( m.; 3H); 3,55 - 3,70 ( m.J 1ff ); 3,95 ( široký a.*, 2H )J 6,15 ( a.; IH ); 7,05 ( d.d.; IH );
7,15 ( d.; IH ); 7,25 ( d.; IH ); 7,45 ( d.; 1H-); 7,55 ( d.; ih ); 7,60 ( s.; ih ); 7,35 ( d.; ih ); 9,95 (3.; 1H ); 11,55 ( 3.; IH ).
3. /·_ (6-acetylaminoindan-1-yl-methyl)-piperidin-4yl/-ó-chlor-1H-indol. oxalát ( Sloučenina llf )
Teplota tání : 122,0 - 130,0°C ( aceton ) brf-NMR ( DMSO-dg):
delta 1 ,9C - 2,15 ( m.; 6h ); 2,00 ( s.; 3H ); 2,25.
- 2,40 ( m.; ih ); 2,70 - 3,10 ( m.; 6H); 3,35 ( d.
ih ); 3 ,45 - 3 ,65 ( m.; 2FT ); 7r00 ( d.d. ; ih : >; 7,
- 7,25 ( m.; 2H ); 7,30 ( d.; ih ); 7,40 ( 3.; 1H )
7,60 - 7,70 ' ( m.J 2H ); 9,90 ( a.; ih ); 1 1 ,05 (a.;
Teplota tání :
3- /i- (ó-acetylaminoindan-l-yl-methyl)-!,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl/-5-chlor-1H-Índol. oxalát ( Sloučenina 11g )
220,0 - 223,0°C ( aceton/ethanol ) (5:1 ) 1 H-NMR (DMSO-dg):
delta 1 ,95 - 2,10 ( m.; ih); 2,00 (s.; 3H ); 2,30 -
2,45 ( m.; IH ); 2,70 - 2,95 ( m.; 4H ); 3 ,10 (t.;
ih ); 3,30 - 3,45 ( m.; 3H ); 3,55 - 3 ,70 ( m.; TH )
3,55 ( šir oký s. J 2H ); 6,15 ( s.; 1Ή ); 7 ,10 - 7,20
( m.; 2H ) ; 7,30 (d.; ií i ); 7 ,45 ( d.; 1H ); 7,60 -
7,70 ( m.; 2H ); 7,85 ( s.; i h ); 9,90 ( 3 in );
11,50 ( 3. ; ih ).
1- / 1 - (ó-acetylaminoindan-1 -yl-methyl)-piperidin4- yl/-5-chlor-1H-indol ( Sloučenina 1Ih )
Teplota tání : 189,0 - 191,0°C( ethylacetát ) 1H-NMR ( CDCl-j):
delta 1,80 - 2,00 ( m.; 1K ); 2,05 - 2,40 ( m.; 7H);
2,20 (a.; 3H' ); 2 ,50 ( d.d.; IH )J 2,65 ( d.d.; ih );
2,80 - 2,95 ( m.; 2H ); 3,15 ( široký t.; 2H ); 3,35
( ki.J ih ).; 4,20 - 4,30 ( m. ; ih ); 6,45 ( d.; íh );
7,20 - 7,35 ( tn · ) 4H ); 7,30 - 7,40 ( m.; 2Η ); 7,60
( d.; ih ); 7 ,70 ( široký s.; IH ).
příklad. 12 ( Postup e)
Příprava 4-(4-fluorfenyl)-1-/6-(1-pyrrolidin-2-on-yl)indan-1-yl-methyl/-piperidinu. fumarátu
Sloučenina! 2a
Ku roztoku 3,0 g 1- (6-aminoindan-l -yl-methyl)4-( 4-fluorfenyl)-piperidinu, t.j. Sloučenina 2aJ a 2,0 ml triethylaminu v 50,0 ml dichlormethanu, ^/chlazenému na teplotu 0°0, byl přidán po kapkách roztok
1,40 g chloridu kyseliny 4-chlormáselné v 15,0 ml dichlormethanu a vzniklá reakční směs byla celkové míchána po dobu 5,0 hodin při teplotě místnosti.
Poté byl ku reakční směsi přidán ledem vychlazený, zředěný roztok hydroxidu sodného a organická fáze byla zpracována analogickým postupem, popsaným už výše.
Získaný surový 1-/ 6- (4-chlorbutano.ylamino)-indanl-y l-methyl/- 4- (4-fluorfenyl)-piperidin byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití 4%ního triethylaminu ve směsi ethalacetátu a heptanu ( 1 : 3), jako elučního činidla.
Výtěžek krystalického produktu : 2,40 g
Teplota tání : 129,0 - 135,O°C( promyt s diethyl-) etherem
Roztok 1,0 g výše popsaného, izolovaného 4-chlorbutanoylového derivátu a 0,40 g terč.-butoxidu draselného ve 40,0 ml vysušeného tetrahydrofuran^ byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Po odpaření tetrahydrofuranu za vakua byl ku zbytku přidán zředěný vodný roztok hydroxidu amonného a dichlormethan a organická fáze byla zpracována analogickým postupem, popsaným už výše.
Zbývající 1,0 g látky olejovité konzistence byl rozpuštěn v 10,0 ml acetonu a přidán ku horkému roztoku 0,30 g kyseliny fumarové v 15,0 ml ethanolu.
Po ochlazení směsi v mrazničce pře3 noc byla vysrážená fumarátová sůl odfiltrována a vysušena.
Výtěžek : 0,70 g
Teplota tání : 177,0 - 179,0°C 'h-NMR ( DMSO-dg):
delta 1,70 - 1,90 ( m.; 5H ); 2,10 (ki.; 2H ); 2,20 2,40 ( m.; 3Ή ); 2,45 - 2,65 ( m.; 4H V, 2,70 - 2,95 ( m.; 3H ); 3,20 ( široký t.; 2H 3,40 ( ki.; 1H );
3,70 - 3,90 m.J 2H ); 6,60 ( a.; 2H ); 7,15 ( t,;
2H )J 7,20 ( d.; IH ); 7,30 ( d.d.; 2H )* 7,40 ( d.d.; 1H ); 7,65 ( 3.; IH ).
Příklad 13
Příprava (+)-6-nitro- 1- indankarboxylové kyseliny
Sloučenina 13a
Roztok 96,0 g kyseliny 6-nitro-1-indankarboxylové ( Sloučenina 1a ) a 200,0 g brucin. dihydrátu, byl zahříván v 1,25 litrech acetonu tak dlouho, dokud nebyl získán čirý roztok. Poté byl takto připravený roztok ponechán přes noc v mrazničce.
Vysrážená brucinová sůl byla odfiltrována.
Výtěžek : 159,10 g.
Překrystalizací ze 2-propanolu bylo získáno 103,0 g čisté brucinové sole kyseliny (+)-6-nitro-l-indanksrboxylové, ku které byla- po rozpuštění ve vodě přidána zředěná kyselina chlorovodíková.
Vytřepání/s diethyletherem a dalším zpracováním analogickým postupem, jak je popsáno už výše, bylo získáno 29,80 g Sloučeniny 13a.
Teplota tání : 92,0 - 94,0°C
Optická otáčivost /alfa/Q = +83,3O°( c =1,0;) methanol
Příklad 14
Příprava ( + )-1-(6- acetylaminoindan-1-yl-methyl)-4( 4- fluorfenyl)-piperidinu
Sloučenina 14a (+)-Snantiomer Sloučeniny 4a byl připraven z (+) β-nitro-indankarboxylové kyseliny ( Sloučenina 13 a), analogickými postupy, popsanými v Příkladech 2 a 4.
Teplota tání : 145,0 - 146,0°G ‘H-NMR( COC13) :
delta 1,70 - 1 ,90 ( m.J 5H ); 2,00 - 2,15 ( m.JIH ) *,
Optická otáčivost/alfa^/ + 24,3O°( c = i,o; ) methanol
Příklad 15
Příprava 3-/1- (ó-acetylaminoindan-l-yl-methyl)1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl/-6-chlor-1-methy 11H- indolu
Sloučenina15a
Ku roztoku 3-/1-(6- nitroindan-1-yl-ksrbonyl)1,2,3,6- tetrah,ydropyridin-4-yl/-ó-chlor-1H- indolu ( 23,0 g ) j-připraveného analogickým postupem popsaným v Příkladě 10, ve 300,0 ml vysušeného di^rathylformamidu, bylo přidáno 7,30 g terc.-butoxidu draselného při teplotě 10°G. Poté byl ku vzniklé reakční směsi přidán po kapkách během 30,0 minut methyljodid ( 23,20 g ) s směs byla ponechána při teplotě místnosti v klidu přes noc.
Po přidání vody a diethyletheru byla organická fáze zpracována analogickým postupem, popsaným už výše. Získaný surový N-methylovaný indol byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a heptanu, ( 1 : 1), jako elučního činidla, i
Výtěžek 2,75 g.
Redukcí nitroskupiny se železem v 90%ním okyseleném ethanolu, následnou redukcí amidkarbonylové skupiny a finální acetylací anilinové skupiny analogickým postupem, popsaným v Příkladech 10 a 11, byla získána žádaná, v nadpise uvedená Sloučenina 15a.
Teplota tání : IS9,0 - 193,O°C ( promyt s diethyl-) etherem 1H-NM3. (CDC1-J:
delta 1,80 ( široký 3.; 1H)J 1,80 - 1,95 ( m. ;1H
2,10 (3.; 3H); 2,25 - 2,40( m.; 1H); 2,50 - 2,60 (m.;
3H ); 2,70 - 2,95 (m.; 5H); 3,25 ( široký s.;2H ); 3,40 ( ki.; 1H); 3,70 (3.; 3K); 6,15 ( široký 3.; 1H)J 7,00.
( 3.; ih); 7,10 (d.d.; ih); 7,15 ( d.; ih); 7,20 - 7,30 ( m.; 3H ); 7,50 ( s.; ih ); 7,80 ( d.; ih ).
byla
Katalytickou hydrogenací Sloučeniny 15ayanalogickým postupem, popsaným v Příkladš 9, získána následující sloučenina :
3- / 1— (6- acetylaminoindan-1-yl-methyl)-piperidin4- yl/- 6-chlor-1-methyl-1H-indol. oxalát ( Sloučenina 15b )
Teplota tání : 202,0 - 205,0°C ( aceton ) 1τΗ-ΝΜΗ (DMSO-dg):
delta 1,90- 2,15 ( m.; 5H); 2,00 / 3. ; 3K); 2,30 -
2,40 ( m.; 1 H); 2,70 - 3,15 ( m.; »T 3,35 ( d.JIH );
3,50 - 3,70 ( m.; 2K); 3,75 ( s.; 3H 7,00 ( d.d.;
ih ); 7,10 - 7,30 ( rn.*, 3H); 7,55 / k d. ; ih); 7,65( s.;
1H ); 7,65 ( d.; ih); 9,90 ( s.; i H ).
Příklad 16 ( Postup f)
Příprava 4-(4-fluorfenyl)-1-(6-methylaminoindan-1-ylme thyl )-piperidinu, 1,5 oxalátu
I
Sloučenina 16a
Ku roztoku 4-(4-fluorfenyl)-1-(6-methylaminoindan-1-yl-methyl)-piperidinu( 4,0 g), t.j. Sloučenina 2a; a 3,0 ml triethylaminu v dichlormethanu , byl přidán při teplotě 0°C až 5°C po kapkách roztok 1,50 g! ethylchlorformiátu v 15,0 ml dichlormethanu.
Vzniklá reakční smě3 byla míchána oři teolote mÍ3tnosti po dobu 2,C hodin a poté byla nalita do 500,0 ml nasyceného roztoku solanky.
Po oddělení byla organická fáze zpracována analogickým postupem, popsaným už výše.
Výtěžek ethylkarbamátu ve formě látky olejovíté konzistence, byl 4,30 g.
Celé množství výše zmíněného ethylkarbamátu,rozpuštěného ve 25,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, bylo přidáno po kapkách při teplotě 5°C ku suspenzi. 1,20 g tetrahydrohlinitanu lithného ve 20,0 ml vysušeného diethyletheru.
Vzniklá reakční araés byla míchána při teplotě 5°C po dobu další jedné hodiny a nakonec po dobu 5,0 hodin při teplotě místnosti. Přebytek tetrahydrohlinitanu lithného byl rozrušen opatrným přidáním vody a 6,0 ml zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného.
Vyarážené anorganické sole byly odfiltrovány a rozpouštědla byla za vakua odpařena.
Získaná žádaná, v nadpise uvedená sloučenina v surové formě/ byla přečištěna sloupcovou chromatografií na sílikagelu, za použití směsi heptanu a ethylacetátu ( 1 : 1), jako elučního činidla.
Výtěžek činil 1,50 g látky olejovité konzistence.
Krystalizací ze směsi acetonu a ethanolu ( 1 : 1),b.yla získána 1,5x oxalátová sůl Sloučeniny 16a.
Teplota tání : 84,0 - 86,0°0 ^-NMR ( DMSO-dg):
delta 1,75 - 2,10 ( m.; 5H); 2,20 - 2,40 ( m.; 1H);
2,60 ( s.; 3H); 2,60 - 2,90 ( m.; 3H>; 3,00'- 3,15 ( m.J 3H ); 3,40 - 3,80 ( m. J 4H); 6,40 ( d.d.; 1K )*,
6,50 ( d.; IH ); 6,95 ( d.J 1H >; 7,15 ( t.; 2H); 7,35 ( d.d.; 2H ),
Fříklad 17
Příprava 5-chlor-1-(4-piperidinyl)-1H-indolu
Sloučenina 17a
Ku roztoku 20,0 g 5-chlon-lH-indolu ve 450,0 ml N-methyl-2-pyrrolidonu bylo přidáno 82,G_g uhličitanu draselného, 7,50 g bromidu medného a 3,0vlu bronzu. Vzniklá reakční směs byla zahřáta na teplotu 140,0°C a bylo přidáno 22,0 g hydrochloridu 4-brompyridinu a po dalším zahřívání směsi při teplote 150°0 po dobu 1,0 hodiny bylo přidáno dalších 15,0 g hydrochloridu 4-brompyridinu.
Zmíněná operace byla opakována ještě 2x a poté byla reakční směs konečně zahřívána přes noc při teplotě 150,0°C.
Po.ochlazení byly vysrážené anorganické sole ze směsi odfiltrovány a byly přidány 2,0 litry vody; 500,0 ml ethylacetátu a 200,0 ml zředěného vodného roztoku amoniaku.
Nerozpuštěný materiál byl odfiltrován a odstraněn. Organická fáze byla zpracována analogickým postupem popsaným výše a bylo získáno
34,0 g 5-chlor-1-(4-pyridyl)-1H-indolu.
Teplota tání : 153,0 - 155,O°C
Celé množství výše zmíněného produktu bylo bez dalšího čištění rozpuštěno při teplotě 60,0 až 70,0°0 ve 350,0 ml dimethoxyethanu. Poté bylo ku směsi přidáno 14,0 ml methyljodidu a reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 7,0 hodin.
Po ochlazení byla vysrážená kvarternizovaná pyridiniová sůl odfiltrována a promyta s dimethoxyethenem.
Výtěžek : 32,0 g
Teplota tání :: 257,0 - 260,0°C
Celé množství výše zmíněné získané pyridiniové sole bylo nasuspendováno do 450,0 ml ethanolu a 50,Q ml vody. Poté bylo ku vzniklé reakční směsi přidáno po malých částech za stálého míchání a během 1,50 hodiny 16,0 g tetrahydroboritanu sočného.
Po. dalšímr. míchání po dobu 1 ,5Č> hodiny byla vetší část ethanolu zacvskua při teplotě místnosti odpařena a ku směsi bylo přidáno 300,0 ml ethylacetátu a 500,0 ml vody a organické fáze byly zpracovány analogickým postupem, jak bylo popsáno už výše.
Bylo získáno 17,0 g 5-chlor-l-(1 - methyl-1,2,3,6tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indolu, ve formě látky olejovité konzistence.
Ku roztoku 15,0 g tetrahydropyrídinylového derir vátu ve 150,0 ml ledové kyseliny octové/byl přidán oxid platičitý a vzniklá reakční směs byla hvdrogenována v Parrově aparatuře při tlaku 0,303 MPa po dobu
7,0 hodin.
Po odfiltrování katalyzátoru byla většina kyseliny octové za vakua odpařena a v konečné fázi byl surový
5-chlor-1-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indol vytřepán s ethylacetátem z alkalického vodného roztoku.
Výtěžek: 13,0 g látky olejovité konzistence.
Zbývající voda v surovém produktu ( 10,0 g) byla odstraněna odpařením s toluenem. Nakonec byla zbývající látka olejovité konzistence rozpuštěna ve 200,0 ml 1,1,1- trichlorethsnu a k reakční směsi byio přidáno při refluxní teplotě 6,50 ml 2,2,2-trichlorethylchlorformiátu , rozpuštěného ve 20,0 ml 1,1,1- trichlorethanu tak, že přidávání probíhalo po kapkách.
Reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem další 2,0 hodiny, poté byly přidány 2,0 g uhličitanu sodného a zahřívání směsi probíhalo za refluxu pod zpětným chladičem ještě 0,50 hodiny.
Po ochlazení byla směs zfiltrována přes silikagel za použití dichlormethanu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 10,0 g surového karoamétového derivátu
Ku roztoku 6,0 g výše zmíněného karbamátu v 90%ní vodné kyselině octové ( 110,0 ml ) bylo přidáno 12,0 kovového zinku ve formě jemného prášku tak, že přidávání probíhalo po malých částech/při teplotě 45°C·/ během 1,0 hodiny. Poté bylá reakční směs zahřívána při teplotě 50,Q°C po dobu další hodiny. Poté byly zinkové sole odfiltrovány a větší část kyseliny octové byla za vakua odpařena.
Zbývající látka olejovité konzistence byla rozpuštěna ve 200,0 ml vody a 200,0 ml ethyláce tátu.Poté bylo pH vodné fáze upraveno potřebným' množstvím zředěného vodného amoniaku na pH 9,0 .
70Organická fáze byla nakonec zpracována analogickým postupem^popsaným už výše a bylo získáno
3,50 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 17a, ve formě látky olejovité konzistence, která byla použita bez dalšího čištění ku přípravě Sloučeniny 10h.
Příklad 18
Příprava 1- (6- acetylaminoindan-1-yl-methyl)-4acetyloxy-4- (3- trifluormethy1-4-chlorofenyl)piperidinu
Sloučenina 18a
Xu roztoku 6,70 g 1-..( 6- aminoindan-1 -yl-methylΊ -4-hydroxy-4-(3- trifluorme thy1-4-chlorofenyl·-piperidinu , t.j. Sloučenina 2j, a 4,0 ml triethylaminu ve 100,0 ml dichlormethanu, byl přidán po kapkách a při teplotě 0° - 5°0 roztok 2,60 ml chloracstylchloridu v 50,0 ml dichlormethanu.
Vzniklá reakční směs byla míchána přes noc při', teplotě místnosti a poté byla přidána voda a pH bylo upraveno na ^9,0.
Po oddělení byla organická fáze zpracována analogickým postupem, popsaným už výše.
Surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití 4%ního triethylaminu v ethylacetátu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 6,20 g čisté Sloučeniny 18a, ve formě látky olejovité konzistence.
Příklad 19
Příprava 5-chlor-1- /1- (6- methylaminokarbonylaminoindan-1-yl-methyl)-piperidin-4-yl/-1H-indolu
Sloučenina 19a
Ku roztoku 0,90 g 1- /1- (6- aminoindan-1-almethyl)-piperidin-4-yl/-5-chlor-1H-indolu, t.j. Sloučenina 10h, v 10,0 ml dichlormethanu, byly přidány 0,20 ml methylisokyanátu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu £6,0 hodin.
Poté byl dichlormethan odpařen a po přidání ethylacetátu vykrystalizovala žádaná, v nadpise uvedená Sloučenina 19a.
Krystalický produkt byl odfiltrován a vysušen přes noc za vakua při teplotě 80 0.
Výtěžek : 0,60 g
Teplota tání :: 193,0 - 195 ,0°G
'H-OTIE (DMSO-dg):
delta 1,70- 1,85 ( m.; ih); 1,90 - 2,35 ( m.;. 7H ) • 9
2,35 - 2,85 ( m.; 4H ); 2,65 ( d.; 3H ); 3 ,05 - 3,1 5
( m.J 2H ); 3,25 ( ki.; ih ); 4,35 - 4,45 ( m.; 1H) •
5,95 ( d.t.; IH ) ; 6,45 ( d.; IH ); 7,00 - 7,20 (m. 9
3H-· ); 7,50. - 7,65 ( m.; 4H); 8,35 ( 3.; 1H ),
Farmakologická účinnost
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám podle obvyklých postupů. Jako standardní srovnávací látky byly použity MDL 100 907 s antagonistickým účinkem na 5ΗΤ?λ a buspiron s antagonistickým účinkem proti 5-HT^. Zkoušky byly provedeny dále popsaným způsobem, výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 1.
Inhibice vazby 5-HT,^ v mozku
H-8-0H-DPAT na serotoninove krysy in vitro *· ceptory
Tímto způsobem se zjistí, zda je účinná latka schopna 3 způsobit inhibici vazby H-8-CH-DPAT ( 1 nM) na receptory 5-HT., v membránách z krysího mozku bez mozečku. Zkouška 3rug. zkoušky se provádí in vitro podle publikace Hyttel a další, Dev. Pes., 1983, 15, 389 - 404. Podle výsledků této je možno usoudit.na afinitu.pro 5-HT^-receptory.
Inhibice vazby H-ketanserinu na 5-HT-,-receptory-v mozkové kůře krys in vitro
Tímto způsobem je možno stanovit in vitro inhibici -3 vazby ^H-ketanserinu (0,5 nM) na 5-HT2^-receptory na membránách mozkové kůry krys účinnými látkami podle vynálezu in vitro. Zkoušky byly prováděny podle publikace Hyttel, Pharmacology and Toxicology, 61, 126 - 129, 1987.
Tabulka 1
Údaje o vazbě (IC--. v nM nebo % vazby při L00 nM)
slouč.č. 3H 3-OH DPAT (5-H” A) Keianserin (5-H72a)
2a 430. 2.5
2h ' 19%/100. 4.1
4a 11. 4.0
4b 21. 2.9
4c 23. 2.3
4d 12. 5.0
4e 33. 5.0
4f 34. z* «“ co.
4g 31. 230.
4h 11. 2.3
<ii 500. 2.1
4Í 45. 1 3.
4k 240 30.
41 23%/l00 33.
4m 120. 2.7
4n 27. 3.9
4o 11. 51.
4p neprovedeno neprovedeno
5a <“* z— CO 5.1
5b >100.000 37.
5c >1000. 3.9
6a 1200 9.1
6b 1200 5.7
6c 3200 9.9
7a 13. 2.3
11a 23. 42.
11b 21. 44.
11c 13. 15.
11d 29. 13.
11e 27. 130.
11f 3.0 21.
11g 26. 130.
12a 340 3.5
14a 120. 16.
13a 91. 25%/100
15b 25%/100 300.
16a 170. 1.5
buspiron·. 41. 1300.
MOL 100,907 neprovedeno 0.51
Mimoto byly sloučeniny podle vynálezu podrobeny zkouškám na afinitu pro receptor dopaminu D? stanovením schopnosti těchto látek způsobit inhibici vazby H-spiroperidolu na receptory podle publikace Hyttel a další,
J. Neurochem., 1985, 44, 1615. Mimoto byly tyto látky podrobeny zkouškám na inhibici zpětného příjmu 5-HT měřením schopnosti této inhibice na synapsích krysího mozku, kde dochází, in vitro k inhibici příjmu H-serotoninu, zkouška byla prováděna podle publikace Hyttel a Larsen,
Acta Pharmacol. Tox., 1985, 56, doplněk 1, 146 - 153. *
Obecně je možno uvést, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinné při inhibici vazby triciovaného 8-hydroxy-2-dicropylaminotetralinu, 8-OH-DPAT, na receotorv 5-HT..
q ‘ ” 1A i při inhibici vazby UH-ketanserinu na 5-HT?^-receptory in vitro. Některé látky jsou schopné se vázat pouze na jeden ze dvou podtypů serotoninových receptorů, 5-HT.. nebo
5-ΗΤρΑ· Mimoto bylo prokázáno, že některé z uvedených látek mají ješzě tu další výhodu, že způsobují inhibici zpět- '
.. „ „i , ?
ne.no přijmu c-HT. Například sloučeniny, v nichž R~ znamena 2 acetyl, R znamena vodík a Ar znamená 3-indolyl, substituovaný atomem halogenu v poloze 6 nebo 5 nebo sloučeniny, v nichž Ar znamená fenyl, substituovaný chlorem v poloze mají hodnoty IC50 v nižší nanomolární oblasti, tc znamená, že jde o hodnoty 1 - 65 nM. j i
Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy použitelné pro léčení pozitivních i negativních příznaků schizofrenie, pro léčení dalších psychóz, úzkostných poruch, například 1 generalizovaných úzkostných stavů, panických reakcí, obsesivních nutkavých poruch, deprese, alkoholismu, impulsiv- J nich poruch, agresivity, vedlejších příznaků, vyvolaných běžnými antipsychotickými látkami, ischemických stavů, migrény, senilní demence, srdečních a cévních poruch, mimoto zlepšují uvedené látky spánek.
I
Farmaceutické prostředky
Jak již bylo uvedeno, je možno farmaceutické prostředky podle vynálezu připravit běžným způsobem.
Například tablety je možno vyrobit smísením účinné složky s běžnými pomocnými látkami a/nebc ředidly s následným lisováním směsi v běžném tabietcvacím stroji. Jako příklad pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktosu, gumy a podobně. Dalšími pomocnými látkami mehou být barviva, látky pro úpravu chuti, konzervační prostředky a podobně, pokud jsou kompatibilní s účinnou složkou prostředku.
pušzením
Roztoky pro injekční podání je možno připravit rozm účinné složky a případných přísad v části rozpouštědla, s výhodou sterilní vody a pc úpravě na požadovaný objem se roztek sterilizuje a plní dc vhodných ampulí nebo lahviček. Je možno přidat jakoukoliv běžnou přísadu, jako látky pro úpravu osmotického díaku, konzervační prostředky, antioxidaČní látky a podobně.
ky podél vynálezu svým složením.
1) Tablety s obsahem 5,0 mg sloučeniny 4a, přepočítáno na volnou bázi sloučenina 4a laktosa kukuřičný škrob hydroxyp ropyicelulosa mikrokrystalická celulosa , 0 mg 50 mg 30 mg
sodná sůl zesítěné karmělosy typ A stearan hořečnatý
2,4 mg 0,34 mg.
2) Tablety, obsahujíc! 0,5 mg sloučeniny 4d, přepočítáno na volnou bázi
sloučenina 4d 0,5 mg
laktosa 46,9 mg
kukuřičný škrob 23,5 mg
polyvinylpyrrolidon 1,3 mg
mikrokrystalická ceiulosa 14,4 mg
sodná sůl zesítěné karmelosy typA 1,3 mg
stearan hořečnatý Q,53mg
3) Sirup, který obsahuje v 1 ml sloučenina llf 25 mg sorbitol 500 mg hydroxypropylcelulcsa 15 mg glycerol 50 mg methylparaben 1 mg propylparaben 0,1 mg ethanol 0,005 ml látka pro úpravu chuti 0,05mg sodná sůl sacharinu 0,5 mg voda do 1 ml.
4) Injekční roztok, který obsahuje v 1 ml sloučenina 4a 0,5 mg sorbitol 5,1 mg kyselina octová 0,03 mg voda pro inejkční podání do L ml.
Zas tupuje

Claims (3)

1. 4-aryl-l-íindanmethyi, dihydrobenzofuranmethyl nebo dihydrobenzothiofenmethy1)piperidinové, -tetrahydropyridinové nebo -piperazinové deriváty obecného vzorce Z koe tou
Λ ** jsčer. Ξ3 symce-J.
Y znamená skupir.uCHK a druhý z těchto symbolu znamená některou ze skupin CH,, Q a 5, 'ušovar.á Čára. vycházející ze symbolu Z. znamená připadvazou. v jejíž přítomnosti Z znamená atcm uhlíku a v íž nepřítomnosti Z znamená N, CH nebo CCH, znamená fenyl, 2-thienyl, 2-thier.yi. 2-£'urany i, 1-furanyl, 2-pyrimidyl, 1-indolyl, 2-indclyl, 2-indolyl, l-i.nbo 1-2-onyi, 3-i.ndo 1-2-cnyl, 2- nebo 2-ber.zo-uranyl, 2- nebo 2-benzotnicfenyl, 1-naftyl nebo 2-naítyl, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována suostituentem ze skupiny atcm halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, nižší alkylthioskupina, hydroxyskupina, nižší alkylsulfonyl, kyanoskupina, trif lucrmethyl, trifluormethyísuifor.yicxyskupir.a, cykloalkyl, cykicaikyi(nižši)alkyl, nitroskupina, aminoskup i.na, nižš laiky iami.ncskuc i.na nebo dialkylaminoskupina, acyl aminoskup i.na nebo alky le.ndioxyskup i.na o 2 až č atomeer. uhlíku, znamená atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cyklcaikyl(nižší)alky1, cykloalkyK nižší) alkenyl, cykloalkyl(nižší)alkinyl, cyklcalkenyK nižší) alkyl, oykloalkenyl(nižší)alkenyl, cykloalkenyl(nižší)alkinyl, aryl, aryl(nižší)alkyl, acyl, thicacyl, nižší alkylsulfonyl, trifiuormethylsulíonyi nebo anylsulťonyl, nebo <3 □ znamena skupinu R VCC, kde 7 znamená O nebo 5 a R’ znamená nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkyK nižší)alkyl nebe aryl, nebo ’ 0 7 · ’ ' 1 : ' ,0 znamená skupinu R’ R’iC3- nebo R^KyMCS-, kde a nezávisle znamenají vodík, nižší alkyl, oykloalkyl, cykloalkyK nižš i; alky 1 nebe aryl, nebo tvoři spolu s atomem dusíku, na nějž jscu vázány pyrrolidí.nylovou, piperidinylovou neoo petr.ydroazepir.ovcu skupinu, znamená vodík, nižší alkyl, cykloalkyl nebo oykloalkyl(nižší)alkyl nebo a n tvore spolec.oe s atomem dusíku, na nějž jsou vázány skupinu obecněno vzorce 'C'K r
O znamená CaO, C=3 nebo Cn?,
O znamená NK, S, O nebo CH, a m znamená 1 až 4,
3-5
Rw až R nezávisle znamenají vodík, atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkyl80 amínothiokarbonyl, methyIsulfonyl, aminokarbonyl, cyklopropylkarbonyl, methyl, pyrrolidinylkarbonyl nebo 4-flucrf.enylaminokarbonyl.
5. Deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 4, o , . „.
v nichž R~ znamena atom vodíku nebo nizsi alkyl.
6. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebe
1 2
2, v nichž R a R společně tvoří nesubstituovaný laktamový kruh o 5 až 7 členech nebo pyrrolidinylový, piperidir.ylový nebo perhydroazepinový zbytek.
7. Deriváty obecného vzorce I podle některého z r.á□ 3-5 roku i až δ, v nichž R az R znamenají atomy vodíku, fluoru, 3 chloru nebo bromu, methyl, trifluormethyl· nebo acetyl a a až R jsou atomy vodíku.
3. Deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4, v nichž Ar znamená fenyl, 3-indolyl, 1-indclyl nebo pyrimidyl nebo znamená fenyl, 3-indolyl, 1-indolyi nebo pyrimidyl, substituovaný atomem halogenu.
9. Deriváty obecného vzorce I podle některého z r.á1 2 roků 1 až 5 a 7 až 8, v nichž R znamená acetyl, R znamena atom vodíku a Ar znamená indolyl nebo fenyl, substituovaný atomem halogenu.
10. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 9, v nichž Ar znamená 3-indolyl, substituovaný v poloze 5 nebo 6 atomem chloru nebo fluoru nebo fenyl, substituovaný v poloze 4 atomem chloru.
11. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ιοί se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje nejméně jeden derivát podle některého z nároků 1 až 10 spolu s farmaceutickými nosiči nebo ředidly.
12. Použití derivátů podle některého z nároků 1 až 10 nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních soli s kyselinami nebo jejich prekursorů pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení positivních a negativních příznaků schizofrenie nebo pro léčení jiných psychos, úzkostných poruch, generalizovaných úzkostných stavů, panických reakcí, obsesivních nutkavých poruch, deprese, alkoholismu, impuisivních poruch, agrese, vedlejších účinků, vyvolaných běžnými antipsychotickými látkami, ischemických poruch, migrény, senilní demence a srdečních a cévních poruch nebo pro zlepšení spánku.
CZ19963590A 1994-06-08 1995-06-08 4-Aryl-1-(indanemethyl, dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl)piperidine, -tetrahydropyridine or -piperazine derivatives and pharmaceutical preparation in which they are comprised CZ287629B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK64994 1994-06-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ359096A3 true CZ359096A3 (en) 1997-05-14
CZ287629B6 CZ287629B6 (en) 2001-01-17

Family

ID=8095981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19963590A CZ287629B6 (en) 1994-06-08 1995-06-08 4-Aryl-1-(indanemethyl, dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl)piperidine, -tetrahydropyridine or -piperazine derivatives and pharmaceutical preparation in which they are comprised

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6218394B1 (cs)
EP (1) EP0765311B1 (cs)
JP (1) JPH10501524A (cs)
KR (1) KR100383851B1 (cs)
AT (1) ATE196760T1 (cs)
AU (1) AU685284B2 (cs)
BR (1) BR9507929A (cs)
CA (1) CA2192112A1 (cs)
CZ (1) CZ287629B6 (cs)
DE (1) DE69519022T2 (cs)
DK (1) DK0765311T3 (cs)
ES (1) ES2151601T3 (cs)
FI (1) FI964898A0 (cs)
GR (1) GR3035032T3 (cs)
HU (1) HUT76464A (cs)
IL (1) IL114026A (cs)
MX (1) MX9605864A (cs)
NO (1) NO307880B1 (cs)
NZ (1) NZ287852A (cs)
PL (1) PL183096B1 (cs)
PT (1) PT765311E (cs)
RU (1) RU2142458C1 (cs)
SK (1) SK280824B6 (cs)
WO (1) WO1995033721A1 (cs)
ZA (1) ZA954689B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1077213A3 (en) * 1996-06-14 2001-06-13 Eli Lilly And Company Inhibition of serotonin reuptake
US5846982A (en) * 1996-06-14 1998-12-08 Eli Lilly And Company Inhibition of serotonin reuptake
CA2268164A1 (en) * 1996-10-08 1998-04-16 Yao-Chang Xu New serotonin 5-ht1f agonists
US6436940B2 (en) 1996-12-20 2002-08-20 H. Lundbeck A/S Indane or dihydroindole derivatives
ZA9711376B (en) * 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
US6331544B1 (en) 1996-12-20 2001-12-18 H. Lundbeck A/S Indane or dihydroindole derivatives
DE19707628A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
TWI242011B (en) 1997-03-31 2005-10-21 Eisai Co Ltd 1,4-substituted cyclic amine derivatives
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
US6204274B1 (en) 1998-04-29 2001-03-20 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
TW528754B (en) * 1998-04-29 2003-04-21 Wyeth Corp Indolyl derivatibes as serotonergic agents
US6303627B1 (en) 1998-06-19 2001-10-16 Eli Lilly And Company Inhibitors of serotonin reuptake
IL139962A0 (en) * 1998-06-19 2002-02-10 Lundbeck & Co As H 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
UA71590C2 (en) 1998-11-13 2004-12-15 Duphar Int Res Piperazine and piperidine derivatives
AR021509A1 (es) * 1998-12-08 2002-07-24 Lundbeck & Co As H Derivados de benzofurano, su preparacion y uso
DE19934433A1 (de) 1999-07-22 2001-01-25 Merck Patent Gmbh N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate
AU2251801A (en) * 1999-12-20 2001-07-03 Eli Lilly And Company Piperidine derivatives and their use as serotonin receptor antagonists
US6727264B1 (en) 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
SE0202287D0 (sv) * 2002-07-19 2002-07-19 Biovitrum Ab New compounds
WO2004009586A1 (en) 2002-07-19 2004-01-29 Biovitrum Ab Novel piperazinyl-pyrazinone derivatives for the treatment of 5-ht2a receptor-related disorders
US20100130737A1 (en) * 2005-02-18 2010-05-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Regulating Agent of GPR34 Receptor Function
JP5647900B2 (ja) * 2008-01-31 2015-01-07 ノースウエスタン ユニバーシティ 溶液処理型高移動度無機薄膜トランジスタ
US9337573B2 (en) * 2014-07-01 2016-05-10 Foxconn Interconnect Technology Limited Electrical connector assembly with jumper element assembled thereon

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2654104B1 (fr) * 1989-11-07 1992-01-03 Adir Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IE68675B1 (en) * 1990-11-01 1996-07-10 Takeda Chemical Industries Ltd Aminocoumaran derivatives their production and use
FR2670491B1 (fr) * 1990-12-14 1993-02-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Also Published As

Publication number Publication date
RU2142458C1 (ru) 1999-12-10
NO965195L (no) 1997-01-30
AU2669895A (en) 1996-01-04
FI964898A (fi) 1996-12-05
PL183096B1 (pl) 2002-05-31
NZ287852A (en) 1998-07-28
PL317531A1 (en) 1997-04-14
BR9507929A (pt) 1997-09-09
SK280824B6 (sk) 2000-08-14
US20030195356A1 (en) 2003-10-16
HUT76464A (en) 1997-09-29
US6218394B1 (en) 2001-04-17
IL114026A (en) 1999-06-20
NO307880B1 (no) 2000-06-13
PT765311E (pt) 2001-03-30
GR3035032T3 (en) 2001-03-30
JPH10501524A (ja) 1998-02-10
MX9605864A (es) 1998-06-30
DE69519022D1 (de) 2000-11-09
ZA954689B (en) 1996-01-29
IL114026A0 (en) 1995-10-31
SK155096A3 (en) 1997-08-06
ATE196760T1 (de) 2000-10-15
CZ287629B6 (en) 2001-01-17
DK0765311T3 (da) 2001-01-29
US6767907B2 (en) 2004-07-27
WO1995033721A1 (en) 1995-12-14
HU9603371D0 (en) 1997-01-28
FI964898A0 (fi) 1996-12-05
KR100383851B1 (ko) 2003-11-28
AU685284B2 (en) 1998-01-15
EP0765311A1 (en) 1997-04-02
CA2192112A1 (en) 1995-12-14
NO965195D0 (no) 1996-12-05
DE69519022T2 (de) 2001-05-10
ES2151601T3 (es) 2001-01-01
EP0765311B1 (en) 2000-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ359096A3 (en) 4-aryl-1-(indanemethyl, dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophene methyl)piperidine, -tetrahydropyridine or piperazine derivatives and pharmaceutical composition containing thereof
DE69819173T2 (de) Indole und 2,3-dihydroindolderivate, ihre herstellung und verwendung
SK280899B6 (sk) Použitie piperidínových derivátov, piperidínový derivát a farmaceutický prostriedok
EP1727794B1 (en) Novel benzyl(idene)-lactam derivatives
CZ222799A3 (cs) Indanové nebo dihydroindolové deriváty a farmaceutický prostředek
PL187769B1 (pl) Pochodna 2,4-diaminopirymidyny jako antagonista receptora dopaminergicznego D, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zastosowanie pochodnej 2,4-diaminopirymidyny,sposób wytwarzania pochodnej 2,4 diaminopirymidyny
US9029357B2 (en) Benzazole derivatives as histamine H4 receptor ligands
JP3590589B2 (ja) Ｃｎｓ障害の処置のための１−アレーンスルホニル−２−アリール−ピロリジン及びピペリジン誘導体
JP3523198B2 (ja) ムスカリン受容体拮抗剤として２−アリールエチル−（ピペリジン−４−イルメチル）アミン誘導体
CZ287801B6 (en) 4-Phenylpiperazine, 4-phenylpiperidine and 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives and pharmaceutical preparations in which they are comprised
TW200418822A (en) Novel compounds
EP1628968B1 (en) 4-imidazolin-2-one compounds
JP2005518378A (ja) ３，４−ジヒドロ−ｉｈ−イソキノリン−２−イル誘導体
JP2002532472A (ja) ５−ｈｔ１ａ受容体活性を有するアリールピペリジンおよびアリール−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン尿素誘導体
JP2005082508A (ja) ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−ｎ−（１−置換−４−ピペリジニル）ピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
US6743808B1 (en) 4-aryl-1-(indanmethyl, dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) tetrahydropyridines or piperazines
CZ2002499A3 (cs) Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
DE69724000T2 (de) Indan- oder dihydroindol-derivate

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040608