CZ352992A3

CZ352992A3 - Contrast substances for ultrasonic representation

Info

Publication number: CZ352992A3
Application number: CS923529A
Authority: CZ
Inventors: Joseph Yudelson; Susan E Power
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Priority date: 1991-12-04
Filing date: 1992-12-01
Publication date: 1993-09-15
Also published as: PL296827A1; SK352992A3; IS3955A; FI925526A; UY23515A1; NO924679L; JP2769077B2; MY134715A; YU103792A; TW221791B; CA2084432A1; EP0547654A1; US5196183A; MX9206980A; BR9204841A; IL103951A0; KR930012039A; CN1073880A; FI925526A0; AU2857292A

Description

Vynález se týká oblasti diagnostického zobrazování. Konkrétněji se vztahuje na kontrastní látky pro zlepšování obrazů získávaných při použití diagnostické zobrazovací techniky jako je ultrazvukové zobrazování.

Vyšetřovaní vnitrním or doagnostická metod.: , kte a která, je založena na.

.-I oblasti (nad 1 MHz' na rázovány. Obzvláště diagnostiku kardiopatkií jak v echokardíografi i.

Ultrazvukové zebrazov důležitá rozhraní o h neΐi rozdilnýπi je v tento spojení echoř-dím. která se používá pr·:· M-módové tak i dvourozměrné ání se vztahuje na přenos ultrazvukové energie látkou, jejíž akustické vlastnosti jsou takové, že část zaměřeného ultrazvukevého.záření je odrážena (rozptylována.» a je přijímána sondou, která je uležena na povrchu na oblasti, která se má zobrazovat. Intenzita rozptýleného záření je do značné míry závislá na velikosti rozptylových center a na rozdílu v hustotě a stlačitelnosti mezi rozptylovými centry a obklopujícím prostředím. Výsledným obrazům, které se získají převedením rozptýleného ultrazvukového záření na elektrické signály, které se zobrazují na obrazovce, se často nedostává ostrost a jasnost. Bylo proto zaměřeno značené úsilí na navrženi biokompatibilních kontrastních látek, které mohou pc vstříknutí do krevního oběhu zvýšit, intenzitu rozptýleného záření a proto ostrost a jasnost výsledného obrazu a tím usnadnit zlepšenou schopnost pozorování krevního toku průchody v srdci a jiných orguneoh.

Byla již pq?£Í!:.i rftrná prostředí prt u 11 v a z ·> .. k vou kardicechografii, jako je nestabi1izovaný peroxid vodíku, nestabi1izovaný roztek chloridu sodného obohaceny oxidem 1 -.inky·, _:-/,apeuzAÍ.Pe »β·--v e.l a-t -.a·: -.- r*rkr orbublinky stabilizované jinými způsoby, jak je popsáno například v patentových spisech USA č. 4 572 203, 4 774 958 a 4· 844 882. Až dosud' všechny takové látky sestávaly ze stabilizovaných (nestabi1izovaných> bublinek.

•-,: ·'. <· _r

Látka ALBUXEX, systens, sestává z mikr i ok společností Moiecula ojíněl·: pr ipravenvc n scnikaci ··'..· unir.u 'ESA). Jiné svstémy, kteří i 'nVTcy xcveno άη.-υην v Evropě, zahrnují ECHOVÍST a látky ob ahu. ii c i suspenzi částic ·;.· iku. unežstvi zachycených vzduchových bubi·. XV .· V, evst lidského sé jsou vyšetřovány t.j. zobrazovací která obsahuje Všechnv z těchto b když jsou vystaveny krevnímu tlaku, t . ~· . 1 ? U mo 1: ;

spolupracovníci i okázali. že m vostnest 10 sekund při 12b nr· Hg lovinu své účinnosti za 1 až 2 prudký růst těchto rychlostí,

Meltzera R.S. a kol.: Advances r e n c e , 10 4-5/90, C h .i o a g o , lil.

Je tedy potřeba ultrazvukové konstrastní která je odolná proti tlakům, které jsou přítomné v krevním oběhu. Takový materiál by umožnil zviditelnění tkáně a orgánů, které byly až desud nedostupné pro výše popsané trastní látky obsahující bublinky, jako například při ditelftování průtoku krve srdcem, játry a jinými orgány po té, co tato kontrastní látka byla vstřiknuta do vzdálené periferální žíly nebo tepny. Je také potřebné, aby kontrastní látka sestávala z biokompatibilních materiálů a měla rozdělení velikosti částic- takové, že látka snadno prcide plicními kapilárami.

Γ f'’ tiaKŮm, kter:

se .íží svstolickému

J ut; imky US'· ' v v že ECHOVÍST ztrácí mnuty. vyšší tlaky jak je popsáno v pŮSCbi práč i in Echocardiography Ccnfe1á t ky, konz v i P-^:dst at a ~ c ná 1 e z n Podstatou wnálezu n r

-3sahující částice mající průměrnou velikost ne větší než 12 mikronů, přičemž částice obsahují jádro jedné nebo více mastnýth' kys'éiitrižápdUž^Féřfě'’·a^fifénr^serSvěm'''aí ouini ntfv⁴¹ *

Zobrazovací látky podle vynálezu mají s výhodou střední velikost průměru částic 0,1 až 12 mikronů, s výhodou 0,1 až 10 mikronů a nejlépe 0,1 až 8 mikronů.

Vynález vychází ze zjištění, že je možně připravit částice sestávající ~ lidského sérového albuminu a z mast- - y t v - !? 1 1 n . V - - V- - _r i · . .. . - 1 > - „ krevním oběhu. Tyto částice rczpytují například ultra zvukové záření ” úrovních. které js:-u podobné nebo větší ^r-?ž j-ké jsou možné s mikrcbublinkovvmi materislv dosud dicetucne. přičemž se však vyznačuji podstatně vyšší stabilitou.

ncstické zobrazovací látky, obsahující částice mající střejádro jedné nebo iiushem sérovém a.

Kvseim tis·; ca vvtváří disperze jemných částic mastné kyseliny povlečených lidským sérovým albuminem a výsledná disperze se zahřívá pro koagulování lidského sérového: albuminu.

Zejména vynález přináší způsob přípravy diagnostické zobrazovací látky, jako je látka pro ultrazvukové zcbrase připravuje roztok mastné kyseliny kyseliny v rozpouštědle, tento roztok mastné kyseliny se smísí s roztokem HSA pro vytvoření disperze jemných částic mastné kyseliny s povlakem lidského sérového albuminu a výsledná disperze se zahřeje na teplotu nad 90°C při současném rychlém míchání pro koagulování lidského sérového albuminu. Zahřívání zesíťuje molekuly ského sérového albuminu na stabilní síťovou strukturu a t-Jí jakékoli nízkovroucí (organické) rozpouštědlo, kterého by se mohlo použít. I když se zpravidla volí organické rozpouštědlo, které je místitelné s vodou, je také možné použít o z mu® t d e 1 r esmí s > r eInvb - - - >d o ti.

zování, při kterém rozpuštěním mastné ιαvv a i t erna tívn zf’Ue· i'. .:.

-4mastné kyseliny připravuje okyselením roztoku soli, v typickém případě sodné soli, mastné kyseliny, pro vytvoření emulze mastné kyseliny. Potom se přidá lidský sérový albumin, načež následuje ohřev pro koágulování lidského sérového albuminu. Při tomto způosbu se odstraní použití rozpouštědla pro mastnou kyselinu. S výhodou se při tomto způsobu nechává před přidáváním lidského sérového albuminu roztokem mastné kyseliny probublávat plyn.

v ... „ *. r. V r- 1 i - ... 1- 4- - a. η ,. V .' 4- 4- . · í S. · o u · u e • v π £ ~ j_ vat mas i teplotě nr.rná i :<ě abv · ?nés kyselina kysel ina kvselina selin majících 6 až 18 uhlíkových atomů. M&že být nasycená

Γ í f P 74 i i P V 0 í-¹ - ý ^{Ί fcí_i V} í ^c 1 P ’ 1 ¹ - f; ‘ ’ Γ; “ nasycená, s přímém nebo rozvětveným řetězcem. S 'ýh< o karalirm o tělesné teplotě Také vhodné tiastnvch kyselin. Z stíne; takové směsi moheu obsahc” tné kyseliny, které jsou normálně v pevnér stavu p·

32°r, steane tako i mastné kvselinv, které isem kapalné při- teplotě· 32°C, je dávána přednost tomu. byla kapalná při teplotě 3 2°C.

Příklady vhodných mastných kyselin pro použití při přípravě zobrazovacích látek podle vynálezu jsou kaprcnová, kyselina myristevá, kyselina olejová, hexanová, kyselina stearová, kyselina kaprylevá, izostearová, kyselina palmitová a kyselina laurová.

Podíly mastné kyseliny ve zobrazovacích látkách podle vynálezu mohou obsahovat až 50 hmot.%, vztaženo na hmotnost mastné kyseliny nebo kyselin, fyziologicky slučitelné adjuvans, s výhodou adjuvans, které je kapalné při 32°C. Takové adjuvans mohou zahrnovat oleje, například cholesterol, a povrchově aktivní látky. Mohou mít účinky v podobě zlepšování echogenní schopnosti, řízení velikosti částic apod.

Lidský sérový albumin také může být modifikován, například připojením pelvalkyienglykclu, za účelem zvvšení dofcv pobytu látky v organismu,

Je také dávána přednost. abv poměr podílu lidského

-5sérového albuminu k podílu mastné razovací látky podle vynálezu byl --· * -/-ý t ΓΪ-ÍOd 1 C* , C7 ' Ί qn - ^d

Při jednom provedení zobrazovací látka podle vynálezu 'tné kyseliny v roztoku lidského ' zahřátím pro koagulování lidskéh kyseliny v částicích zobod okolo 10:1 do okolo 1:1 .•-6-rl dcu-Jtl-a nejlépe způsobu podle vynálezu se připravuje vysrážením massérového albuminu á po té o sérového albuminu. Běhen tohoto postupu dochází k dostatečnému míchání nebo třepání pro zajištění Přijatelného ústíc výhodném provedení tohoto způosbu se srážení provádí vstřikováním roztoku mastné kyseliny do roztoku lidského sérového albuminu při použití sonikátoru pro dosažení požadovaného promíchání. I když může být použito jakékoli rychlosti míchání. ' e ;.:·^·ΐ-·-ς- η··,ΐ!;;Γ· r y ·' h 1 ·’· ·- r i. - ď n =, 600 PPM. Bylo také·z jištěno, že míra echogenních -schopností muže v z r i s t a t se ' d témat látka připravuje mastné kyseliny,

Ί-’Γίί ' f fu - tť 1*'·'11 1 '“· í '' i\ nim z pus ocu podle vynálezu se z obr. a z o v a.; i T χ ΓΊ , Ž* Z Π *-* L· V A t· Vf X P fi *i íl X S Z jako okyselováním rozteku sodné soli kyseliny, načež se disperze míchá s lidským sérovým albuminem a po dé se zahřívá za účelem koagulování lidského sérového a 1buminu.

Ve výhodném provedení tohoto způsobu se před smícháváním disperze mastné kyseliny s lidským sérovým albuminem nechává probublávat kyselinou plyn za účelem zvýšení echogenních schopností výsledných částic. S výhodou je plyn kyslík, i když mohou' být použity jiné biologicky přijatelné plyny. V těchto provedeních se plyn s výhodou nechává prcbublávat disperzí po dobu alespoň 8 hodin, výhodněji alespoň 24 hodin. Při jednom pokusu (viz příklad 6) se ukázalo probublávání kyslíku disperzí po dobu 6 dní jako podstatně zlepšující eebogenní schopnosti.

S výhodou je zahřívání po vysrážení postupné a pokračuje po dobu alespoň 4? minut, nejvýhodněji alespoň jednu hodinu.

v pr.r·. ' ‘-u ccbra.·-! --.-101 látka zpravidla vstřikuje dc

-6subjektu ve formě disperze částic podle vynálezu ve fysiologicky přijatelné kapalině, přičemž disperze ná zpravidla .procentuelní· podél 0,1- a-ž 34 vřftnot'. /ob j·.) ,'š vyhódóu' od O*,i do 2% a nejvýhodněji okolo 1,5 % hmot./obj.

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude nyní popsán s odvoláním na následující příklady provedení, neomezující jeho rozsah.

PŘÍKLAD 1

Příklad se vztahuje na přípravu ultrazvukové kontrastní látky sestávající z lidského sérového albuminu a kyseliny myristové.

7,5 ml -ní ho roztoku kyseliny my ri st v i rozzooížné tetrahydrofuranu se vstříkla dc 25 ml 2% lidského sérového albuminu, zatímco roztok byl vystaven výstupu ze somkátoru Bear Systems ívp 3⁷5. Výsledná disperze se podrobila sonikac.i po dobu 3 minut, a po této době byla teplota 51^'?, což je značně pod teplotou koagulace lidského sérového albuminu. Disperze se potom zahřívala s mícháním (přibližně 60 ot./min) do bodu, kdy teplota dosáhla přibližně 95^OC. Celková doba spotřebovaná zahřívacím pochodem byla okolo 55 minut. V tomto bodě byla disperze v podstatě prostá tetrahydrofuranu a měla průsvitný vzhled. Částice měly střední průměr okolo 6 mikronů. Vzorek této disprze byl vvštřován zářením o 7 MHz a poskytoval velmi dobrou úroveň rozptylu (echcgenní schopnosti) přibližně 11 raV (milivoltů). To je nejméně o jeden velikostní řád větší, než má voda.

PŘÍKLAD 2

Příklad se vztahuje na použití vysokých rychlostí míchání.

Zopakování přípravy zobrazovací látky na bázi lidského sérového albuminu a kyseliny myristové pcdle příkladu 1 poskytlo zobrazovací látku s úrovní echogenní schopnosti 19 mV. Provedla se podobná příprava, při niž se zvýši]a >·νchlost míchání o řád (z okolo 60 ot min na .-kilo 6 0 0

-Ίot/min). Το má za následek zašlehání velkého množství vzdur chu. Velké zachycené vzduchové bubliny byly vyloučeny tím, —.S *? · V.IjQ p 2_ 2. S- Ξ t 4- *3 ·». r>,.. . ^27 iGJT ^,-y 3. tuto dobu velké bubliny vystouply na vrch kapaliny, načež byly ze dna nádoby odebrány vzorky ke zkoušení. Úroveň echogenní schopnosti takto připravené látky byla 57 mV. Jak je uvedeno výše, byla věnována péče tomu, aby měření nebylo zkresleno velkými zachycenými bublinami. Mikroskopické vyšetření 3000 mrůměrů neukázal;

vetseni bublinv. Při tomto by,bylo možné rozeznat bubliny větší než 0,2 mikronů v průměru. Částice měly průměry v rozmezí ronů. Po jednom měsíci uskladnění od okolo 1 do 12 mikv podmínkách teploty místnosti byla echogenní schopnost prakticky stejná (54 mV). Pro uče Iv srovnání so rvohio nich:;.! 2-— ní lidského sérového albuminu po dobu okolo 600 ot/min. Zpočátku také vykazoval vysoké hodnoty echogenní schopnosti ‘nad 50 mV) ihned po míchání. Intenzita rozptylu však rychle klesala s '· časem·, takže během· několika minut se získávaly signály, které byly sotva nad úrovní pozadí (okolo 2 nv! .

PŘÍKLAD 3

Příklad se vztahuje na přípravu kontrastní látky na bázi lidského sérového albuminu a mastné kyseliny s použitím různých mastných kyselin.

Podle způsobu popsaného v příkladě 1 byly připraveny disperze lidského sérového albuminu s následujícími mastnými kyselinami: kyselinou palmitovou, olejovou, laurovou a stearovou. Všechny z nich vykázaly velmi vysoké echogenní schopnosti (větší než 30 mV).

PŘÍKLAD 4

Příklad se vztahuje na použití organického rozpouštědla nesmísitelného s vodou.

Připravila se disperze lidského sérového albuminu a kyseliny myristové způsobem jOpsaným v příkladě 1, avšak při použiti hexanu na místě ΐ et ralivd r- -fis ra m . Ti mm způsobem se v-4 -·- —-

-8vytvořila emulze oleje ve vodě po smísení hexanového roztoku s lidským sérovým albuminem. Následný ohřev vypudil hexan a ponechal mastnou kyselinu rozptýlenou v lidském sérovém albuminu. Disperze připravená tímto způsobem, mající koncentraci okolo 1,9% pevných látek, prokázala v podstatě stejné úrovně echogenní schopnosti, jako při použití tetrahydrofuranu (27 mV).

PŘÍKLAD 5

Příklad se vztahuje na alternativní přípravu bez použití organického rozpouštědla.

mililitrový vzorek 0,5%-niho roztoku oleátu sodného ve vodě se titroval s 0.N kyseliny chlorovodíkové, takže konečné ρΚ bylo noztek se stai velni zaxaleny vzhledem k vytvoření suspenze kyseliny olejové. Velikost částic měřených optickou mikroskopií byla v oblasti 0,1 mikronu.

3Q^c:·-tíi Vědný přidal do emulze, t 2,0%. Tato směs se více než 60 minut, naměřena echogenní (1,2 mV).

roztok' lidského sérového albuminu se akže konečná koncentrace albuminu byla potom zahřívala při mírném míchání ' po takže konečná teplota byla 94 = C. Byla schopnost 15,9 mV a srovnána s vedou

PŘÍKLAD 6

Příklad demonstruje genní schopnosti.

Připravila se příkladu 5, a čistý dobu 6 dní. Lidský popsáno výše, a smě 30 minut, přičemž Echogenní schopnost vodou (1,2 mV).

I kdv-ž nen teorii, je kékoli vliv použití kyslíku pro zvýšení echoemulze kyseliny olejové, jak je popsáno v kyslík se nechal probublávat emulzí po sérový albumin se přidal způsobem, jak je

S se zahřívala při mírném míchání po dobu na konci této doby byla teplota 94=0. se naměřila jako 93 mV ve srovnání s í pe?., naváno nežne si pe abychom bvli vázáni k i mnout

-9snadno pohlcován kyselinou olejovou. Dá se předpokládat, že během zahřívání je vypouštěný kyslík adsorbován na povrchu kyseliny olejové, kde je zachycován albuminem, který zapoudřuje kyselinu olejovou (vzhledem k zahřívání nad teplotu jeho koagulace). Tyto plynové bubliny se předpokládají jako velmi malé (nebiditelné při 3000 násobném zvětšení) a samozřejmě velmi stab-ilni ve zobrazovací látce. Předpokládá se, že další plyny, jako ie argon, dusík, oxid uhličitý, krypton a oxid dusný budou nit podobné účinky.

Je tak také možné, i bez postupu podporování kyslíkem z tohoto příkladu, je působena echogenní schopnost částic zobrazovací látky podle vynálezu zapouzdřenými m.ikrobublinkami kyslíku, pravděpodobně zachycenými na rozhraní mezi mastnou kyselinou a lidským sérovým albuminem.

PŘÍKLAD 7 .Příklad se vztahuje -na účinek ředění<

Disperze byla 'připravena,' jak ie popsáno 'v příkladě 6.

Vykazovala střední velikost částic 8 mikronů. Echogenní schopnost při 2,5% pevných látek byla 35 mV. Disperze byla rozředěna na polovinu původní koncentrace přidáním vody a byla změřena echogenní schopnost. Teto ředění se opakovalo až byla konečná koncentrace 1/32 původní. Údaje pro tuto řadu pokusů jsou uvedeny níže:

Koncentrace

2,5%

1,25%

0,625%

0,31%

0,155%

0,078%

Údaje ukazují, že rozptylové úrovně při koncentracích až po méně než 0,1%.

Echogenní schopn. (mV)

7,5 tento svstém si oodržuie dobré

-10PŘÍKLAD 8

Příklad demonstruje účinek přidávání malého množství oleátu sodného k disperzi kyseliny olejové a lidského sérového i albuminu před zahříváním.

Připravidla se disperze, jak je popsáno v příkladě 6.

Vykazovala velikost částic 6 až 10 mikronů. Echogenní schopnost při obsahu 2,0% pevných částic byla 20 mV. Připravila ' <=e jiná disnrze, v níž se přidalo malé množství oleátu sodného (2% hmot. lidského sérového albuminu) před zahříváním. Echogenní scheopnost takto připravené látky byla 36 mV při stejné úrovni pevných látek a velikosti částic.

PŘÍKLAD 9

Příklad se tyká účinku tlaku.

Vzorek disperze lidského sérového albuminu a kyseliny . palmitcvé, popsané v příkladě 2 byl vystaven tlaku 160 mm Hg po dobu 30.minut. Echogenní schopnost vykazovala .malou změnu před a'po' vyvinutí tlaku (70 mV v obou případech“, , To demcnstruje stabilitu těchto kontrastních látek vůči změnám tlaku.

PŘÍKLAD 9

Příklad demonstruje účinek ředění mastné kyseliny.

Byla připravena řada disperzí podle příkladu 1, ale část mastné kyseliny, kyseliny myristové v tomto případě, byla nahražena cholesterolem, takže poměry cholesterolu ke kyselině myristové byly 1:1, 2:1 a 1:2. Pouze vzorek obsahující vysoké hladiny kyseliny myristové vykazoval vysoké rozptylové úrovně, t.j. olejové tuky které nejsou mastné kyseliny, například cholesterol, nemají dostatečnou afinitu na lidský sérový albumin pro vytváření stabilních echogenních částic. Spiše působí jako řediva · mohou být tolerovány pouze v menších podílech.

PŘÍKLAD 11

Příklad demonstruje účinek náhradv mastné kvselinv alkoholem

-11(srovnávací příklad).

Připravila se disperze popsaná v příkladě 1, avšak s nahrazením kyseliny myristové mynstylalkoholem. Tento alkohol je také známo jako 1-tetradekanol. Úroveň rozptylu byla mnohem nižší, než jaká se získala s kyselinou myristovou, což ukazuje, že mastné alkoholy nemohou být použity při realizaci vynálezu jako náhrada za kyselinu myristovou.

PŘÍKLAD 12

Tento příklad ukazuje náhradu lidského sérového albuminu dextranem.

Disperze se připravila jak je popsáno v příkladě 1, avšak s náhradou lidského sérového albuminu dextranovým polymerem. Získala se výborná disperze kyseliny myristové, ale velmi malá echogenní schopnost (2,8 mV). To ilustruje jedinečnost lidského sérového albuminu při praktickém používání vynálezu. · .

PŘÍKLAD 13

Jedná se o kontrolní příklad při kterém se nepoužije žádná mastná kyselina.

Provedl se kontrolní pokus, při kterém se sledoval postup z příkladu 1, avšak s vypuštěním mastné kyseliny. Nebyl pozorován žádný rozptyl. Toto opět prokazuje potřebu mastné kyseliny při realizaci vynálezu.

PŘÍKLAD 14

Příklad slouží pro demonstraci levostranného zobrazení srdce .

Disperze se vstříkla do pravé srdeční komory králíka a bylo pozorováno levcstranné zobrazování srdce, udávající, že konstrastní látka migrovala přes plic ' kapiláry do levé srdeční komory. Kromě toho byla pozorována výborná pefuze jater. Dobré výsledky při zobrazování srdce se také dosáhly, když byla injekce provedena přes ušní žílu. Tyto experimenty byla provedeny v centru pro farmaceurický a zobrazovací vý-12zkum v (Massachusetts General Hospital při použití Mhz a zobrazovacího přístroje Acuson Imager.

Claims

1. Diagnostická zobrazovací látka obsahující částice mající střední průměr ne větší než 12 mikronů, vyznačená tím, že uvedené částice obsahují jádro jedné nebo více mastných kyselím zapouzdřené V lidském sérovém albuminu.

2. Diagnostická zobrazovací látka podle nároku 1 vyznačená tím, že střední průměr částic je v rozmezí 0,1 do 12 mikronů.

3. Diagnostická zobrazovací látka podle nároku 2 vyznačená tím, že střední průměr částic je v rozmezí 0,1 do 10 mikronů.

4. Diagnostická zobrazovací látka podle nároku 3 vyznačená tím, že střední průměr částic je v rozmezí 0,1 do

8 mikronů.

5. Diagnostická zobrazovací vyznačená tím, že mastná kyselina má atomů.

látka podle nároku 1 cd 6 do 13 uhlíkových látka podle nároku 1

6. Diagnostická zobrazovací vyznačená tím, že mastná kyselina je nasycená.

7. Diagnostická zobrazovací látka podle nároku 1 vyznačená tím, že mastná kyselina je řetězcem.

sloučenina s přímým

8. Diagnostická zobrazovací látka podle nároku vyznačená tím, že mastná kyselina je nanasycená.

9. Diagnostická zobrazovací látka podle nároku 1 vyznačená tím, že mastná kyselina má rozvětvený řetě.zec.

10. Diagnostická zobrazovací látka podle nároku 1 vyznačená tím, že dále obsahuje adjuvans, které je slučitelné s mastnou kyselinou.

11. Diagnostická zobrazovací látka podle nároku 10 vyznačená tím, že adjuvan^c se volí z fyziologicky přijatelných olejů a povrchově aktivních látek.

12. Diagnostická zobrazovací látka podle nároku 11 vyznačená tím, že adjuvans je cholesterol.

13. Diagnostická zobrazovací látka vedle nároku 10

-

14vyznačená tím, že adjuvans je přítomné v množství až okolo 50 hmot.%, vztaženo na celkovou hmotnost mastné kyseliny.

• 14. Diagnostická zobrazovací látka podle nároku 1 vyznačená tím, že poměr hmotnosti lidského sérového albuminu k mastné kyselině je od 10:1 ke 1:1.

15. Diagnostická zobrazovací látka podle nároku 1 vyznačená tím, že poměr hmotnosti lidského sérového albuminu

A k mastné kyselině je od 6:1 ke 3:1.

16. Diagnostická zobrazovací látka podle nároku 15 vyznačená tím, že poměr hmotnosti lidského sérového albuminu k mastné kyselině je 4:1.

17. Způsob přípravy diagnostické zobrazovací látky obsahující částice mající střední průměr částic větší než 12 mikronů, přičemž tytc částice obsahují jádro jedné nebo více mastných kyselin' zapouzdřené lidským sérovým albuminem, vyznačený tím, že se vytvoří disperze jemných částic mastné kyseliny povlečených lidským sérovým albuminem a výsledná disperze se zahřeje pro koagulaci lidského sérového albuminu.

18. Způsob podle nároku 17 vyznačený tím, že se disprze zahřívá na teplotu nad 90°C.

19. Způsob podle nároku 18 vyznačený tím, že se disperze zahřívá po dobu alespoň 45 minut.

20. Způsob podle nároku 19 vyznačený tím, že se disperze zahřívá po dobu nejméně jedné hodiny.

21. Způsob podle nároku 17 vyznačený tím, že se disperze míchá při rychlosti v rozmezí 60 až 600 ot/min.

22. Způsob podle nároku 17 vyznačený tím, že se připraví roztok mastné kyseliny rozpuštěním mastné kyseliny v rozpouštědle, roztek mastné kyseliny se smíchá s roztokem lidského sérového albuminu na vytvoření disperze jemných částic mastné kyseliny povlečené lidským sérovým albuminem a výsledná disperze se zahřeje na teplotu nad 90°C při rychlém mícháni pro koagulaci lidského sérového albuminu.

23. Způsob podle nároku 17 vyznačené tím, že se okyselí roztok solí mastné kyseliny pro vv t vo ř ení emulze

-15mastné kyseliny, přidá se lidsky sérový albumin a látka se zahřeje pro koagulaci lidského sérového albuminu.

24. Způsob podle nároku 23 vyznačený tím, že se před přidáním lidského sérového albuminu nechá probublávat roztokem mastné kyseliny plyn.

25. Způsob podle nároku 2.4 vyznačený tím, že plyn obsahuje kyslík.

26. Způsob podle nároku 24 nebo 25 vyznačený *tím, že probublávání se nechá probíhat po dobu nejméně 8 hodin.

27. Způsob podle nároku 26 vyznačený tím, že se probublávání nechá probíhat po dobu‘nejméně 24 hodin.

28. Způsob podle nároku 27 vyznačený tím, že probublávání se nechá probíhat po dobu 6 dní.