JPH05194278A - 超音波イメージング用造影剤 - Google Patents
超音波イメージング用造影剤Info
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- JPH05194278A JPH05194278A JP4323081A JP32308192A JPH05194278A JP H05194278 A JPH05194278 A JP H05194278A JP 4323081 A JP4323081 A JP 4323081A JP 32308192 A JP32308192 A JP 32308192A JP H05194278 A JPH05194278 A JP H05194278A
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-
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- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ヒト血清アルブミンでカプセル化した脂肪酸
のコアを含む平均直径１２ミクロン以下の粒子からなる
超音波診断用イメージング剤。 【効果】 生体内において安定で超音波に対して高い散
乱強度を示す。
のコアを含む平均直径１２ミクロン以下の粒子からなる
超音波診断用イメージング剤。 【効果】 生体内において安定で超音波に対して高い散
乱強度を示す。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、診断イメージングの技
術分野に関する。より具体的には、本発明は超音波イメ
ージングとして知られる診断イメージング法を使用する
場合に得られる画像を改良するための造影剤に関する。
術分野に関する。より具体的には、本発明は超音波イメ
ージングとして知られる診断イメージング法を使用する
場合に得られる画像を改良するための造影剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】超音波によるヒトおよび動物の内器官の
検査は、かなり前に導入され、異なるタイプの組織間の
境界面におけるメガヘルツ範囲内（１MHz 以上) にある
超音波の反射に基づく診断方法である。こうして発生し
たエコーが増幅され、次いで画像表示される。これに関
して特に重要なことは、心エコーグラフィー（Ｍモード
と２次元心エコーグラフィーとによる心臓疾患の診断に
使用される）用造像剤にある。
検査は、かなり前に導入され、異なるタイプの組織間の
境界面におけるメガヘルツ範囲内（１MHz 以上) にある
超音波の反射に基づく診断方法である。こうして発生し
たエコーが増幅され、次いで画像表示される。これに関
して特に重要なことは、心エコーグラフィー（Ｍモード
と２次元心エコーグラフィーとによる心臓疾患の診断に
使用される）用造像剤にある。
【０００３】超音波イメージングは、ある物質に向けら
れた超音波の一部が画像を形成すべき領域の表面に置か
れたプローブによって反射（散乱）され、そして受容さ
れるような音響特性である、物質を通過する超音波エネ
ルギーの透過に関連する。散乱波の強度は、散乱中心の
大きさ、ならびに散乱中心と周囲の媒体間の密度および
圧縮率の差異に強く依存する。得られた画像（散乱され
た超音波のスクリーンに画像表示される電気信号への変
換によって得られる）は、鮮鋭さや明瞭さに欠ける場合
がよくある。従って、血流に注入した場合に、散乱波の
強度を高めて得られる画像の鮮鋭さと明瞭さを向上し、
心臓および他の器官の血流を観察する限界を高めうる生
体適合性造影剤の設計に多大な努力が注がれてきた。
れた超音波の一部が画像を形成すべき領域の表面に置か
れたプローブによって反射（散乱）され、そして受容さ
れるような音響特性である、物質を通過する超音波エネ
ルギーの透過に関連する。散乱波の強度は、散乱中心の
大きさ、ならびに散乱中心と周囲の媒体間の密度および
圧縮率の差異に強く依存する。得られた画像（散乱され
た超音波のスクリーンに画像表示される電気信号への変
換によって得られる）は、鮮鋭さや明瞭さに欠ける場合
がよくある。従って、血流に注入した場合に、散乱波の
強度を高めて得られる画像の鮮鋭さと明瞭さを向上し、
心臓および他の器官の血流を観察する限界を高めうる生
体適合性造影剤の設計に多大な努力が注がれてきた。
【０００４】超音波心エコーグラフィー用の各種造影
剤、例えば不安定化過酸化水素溶液、二酸化炭素で高め
られた不安定化塩化ナトリウム溶液、ゼラチンカプセル
化微泡および他の方法で安定化された微泡が、既に公表
されている（米国特許第４，５７２，２０３号、同４，
７１８，４３３号、同４，７７４，９５８号および同
４，８４４，８８２号明細書参照）。従来、これらの造
影剤のいずれも安定化（または不安定化）微泡から構成
されていた。
剤、例えば不安定化過酸化水素溶液、二酸化炭素で高め
られた不安定化塩化ナトリウム溶液、ゼラチンカプセル
化微泡および他の方法で安定化された微泡が、既に公表
されている（米国特許第４，５７２，２０３号、同４，
７１８，４３３号、同４，７７４，９５８号および同
４，８４４，８８２号明細書参照）。従来、これらの造
影剤のいずれも安定化（または不安定化）微泡から構成
されていた。
【０００５】モレキュラー・バイオシステムズ（Molecu
lar Biosystems) から販売されているＡＬＢＵＮＥＸ
は、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）の溶液を超音波処理
することで調製された微泡からなる。ＥＣＨＯＶＩＳＴ
およびＬＥＶＯＶＩＳＴを始めとするヨーロッパでの研
究に基づく他の系は、一定量の気泡を取り込んだガラク
トース粒子懸濁液からなるイメージング剤である。これ
らの泡系のどれも、心臓収縮期の血圧（すなわち、１３
０mmHg以上）に近い圧力がかけられたとき不安定にな
る。メルツアー(Meltzer) と共同研究者は、ＨＳＡ微泡
が１２０mmHgで１０秒間の半減期を示し、ＥＣＨＯＶＩ
ＳＴが１〜２分内にその活性を半分に低減することを示
す。より高い圧力では、その速度は著しく高まる（Melt
zer,R.S.ら、Advance in Echocardiography Conferenc
e, 10/4−5/90, Chicago, IL)。
lar Biosystems) から販売されているＡＬＢＵＮＥＸ
は、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）の溶液を超音波処理
することで調製された微泡からなる。ＥＣＨＯＶＩＳＴ
およびＬＥＶＯＶＩＳＴを始めとするヨーロッパでの研
究に基づく他の系は、一定量の気泡を取り込んだガラク
トース粒子懸濁液からなるイメージング剤である。これ
らの泡系のどれも、心臓収縮期の血圧（すなわち、１３
０mmHg以上）に近い圧力がかけられたとき不安定にな
る。メルツアー(Meltzer) と共同研究者は、ＨＳＡ微泡
が１２０mmHgで１０秒間の半減期を示し、ＥＣＨＯＶＩ
ＳＴが１〜２分内にその活性を半分に低減することを示
す。より高い圧力では、その速度は著しく高まる（Melt
zer,R.S.ら、Advance in Echocardiography Conferenc
e, 10/4−5/90, Chicago, IL)。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】血流に見られる圧力に
抵抗性の超音波造影剤に対するニーズが存在する。この
ような物質は、例えば、造影剤を遠末梢静脈または動脈
に注入した後、心臓、肝臓および他の器官を灌流する血
液の可視化に際し、従来、上記造影剤を含む微泡が利用
しがたいものであった組織および器官を可視化しうるも
のであろう。また、造影剤は生体適合性材料から構成さ
れ、そして肺の毛細血管床を容易に通過するような粒子
サイズ分布を有することも必要である。
抵抗性の超音波造影剤に対するニーズが存在する。この
ような物質は、例えば、造影剤を遠末梢静脈または動脈
に注入した後、心臓、肝臓および他の器官を灌流する血
液の可視化に際し、従来、上記造影剤を含む微泡が利用
しがたいものであった組織および器官を可視化しうるも
のであろう。また、造影剤は生体適合性材料から構成さ
れ、そして肺の毛細血管床を容易に通過するような粒子
サイズ分布を有することも必要である。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、血流でみ
られる圧力に非常に高い安定性を示すヒト血清アルブミ
ン（ＨＳＡ）と脂肪酸からなる粒子を調製できることを
見い出した。これらの粒子は、現在利用できる微泡物質
で得られるのと同等以上のレベルで超音波を散乱する。
より具体的には、本発明はヒト血清アルブミンでカプセ
ル化した脂肪酸のコアを含んでなる超音波イメージング
剤を提供する。
られる圧力に非常に高い安定性を示すヒト血清アルブミ
ン（ＨＳＡ）と脂肪酸からなる粒子を調製できることを
見い出した。これらの粒子は、現在利用できる微泡物質
で得られるのと同等以上のレベルで超音波を散乱する。
より具体的には、本発明はヒト血清アルブミンでカプセ
ル化した脂肪酸のコアを含んでなる超音波イメージング
剤を提供する。
【０００８】もう一つの態様としては、本発明は、(a)
溶媒に脂肪酸を溶解することによる脂肪酸溶液の調製工
程、(b) この脂肪酸溶液をＨＳＡ溶液と混合してＨＳＡ
で被覆した脂肪酸の微粒子分散体を形成する工程、(c)
得られた分散体を激しく攪拌しながら約９０℃の温度で
加熱してＨＳＡを凝固させる工程、を含んでなる超音波
イメージング剤の調製方法を提供する。加熱は、アルブ
ミン粒子を安定な網状構造に架橋し、そして使用される
可能性のある低沸点（有機）溶媒を留去する。水混和性
の有機溶媒を一般に選択するが、水と混和しない溶媒の
使用も可能である。
溶媒に脂肪酸を溶解することによる脂肪酸溶液の調製工
程、(b) この脂肪酸溶液をＨＳＡ溶液と混合してＨＳＡ
で被覆した脂肪酸の微粒子分散体を形成する工程、(c)
得られた分散体を激しく攪拌しながら約９０℃の温度で
加熱してＨＳＡを凝固させる工程、を含んでなる超音波
イメージング剤の調製方法を提供する。加熱は、アルブ
ミン粒子を安定な網状構造に架橋し、そして使用される
可能性のある低沸点（有機）溶媒を留去する。水混和性
の有機溶媒を一般に選択するが、水と混和しない溶媒の
使用も可能である。
【０００９】本発明の別法では、脂肪酸分散体を脂肪酸
の塩（代表的にはナトリウム塩）溶液を酸性化すること
によって調製して脂肪酸の乳濁液を形成する。ＨＳＡを
添加した後、加熱してＨＳＡを凝固させる。この方法で
は、脂肪酸用溶媒の使用が避けれる。
の塩（代表的にはナトリウム塩）溶液を酸性化すること
によって調製して脂肪酸の乳濁液を形成する。ＨＳＡを
添加した後、加熱してＨＳＡを凝固させる。この方法で
は、脂肪酸用溶媒の使用が避けれる。
【００１０】
【具体的な態様】本発明のイメージング剤は、平均直径
０．１〜１２ミクロン、好ましくは０．１〜１０ミクロ
ン、より好ましくは０．１〜８ミクロンを有する必要が
ある。本発明のイメージング剤を形成するのに使用可能
な脂肪酸は、炭素原子６〜１８個をもつ。それは、飽和
〔ＣＨ3(ＣＨ2)n ＣＯＯＨ、式中、ｎは４〜１６の整数
である〕または不飽和の直鎖または分岐鎖であることが
できる。体温（３２℃）において液体であることが好ま
しい。また、脂肪酸混合物も適する。これらの混合物は
３２℃で通常固体である脂肪酸と、同時に３２℃で液体
である脂肪酸を含んでもよいが、混合物が３２℃で液体
であることが好ましい。
０．１〜１２ミクロン、好ましくは０．１〜１０ミクロ
ン、より好ましくは０．１〜８ミクロンを有する必要が
ある。本発明のイメージング剤を形成するのに使用可能
な脂肪酸は、炭素原子６〜１８個をもつ。それは、飽和
〔ＣＨ3(ＣＨ2)n ＣＯＯＨ、式中、ｎは４〜１６の整数
である〕または不飽和の直鎖または分岐鎖であることが
できる。体温（３２℃）において液体であることが好ま
しい。また、脂肪酸混合物も適する。これらの混合物は
３２℃で通常固体である脂肪酸と、同時に３２℃で液体
である脂肪酸を含んでもよいが、混合物が３２℃で液体
であることが好ましい。
【００１１】本発明のイメージング剤を調製する際の使
用に適する脂肪酸類の具体例としては、カプロン酸、ミ
リスチン酸、オレイン酸、ヘキサン酸、ステアリン酸、
カプリン酸、イソステアリン酸、パルミチン酸およびラ
ウリン酸が挙げられる。本発明のイメージング剤の脂肪
酸部は、脂肪酸類と生理学的適合性の補助剤（３２℃で
液体である補助剤が好ましい）の重量基準で５０重量％
以下を含むことができる。このような補助剤としては、
油類（例えば、コレステロール）および界面活性剤を挙
げることができる。それらは、エコー発生率（echogeni
city) を高め、粒子サイズを制御するなどの効果を奏す
る可能性がある。
用に適する脂肪酸類の具体例としては、カプロン酸、ミ
リスチン酸、オレイン酸、ヘキサン酸、ステアリン酸、
カプリン酸、イソステアリン酸、パルミチン酸およびラ
ウリン酸が挙げられる。本発明のイメージング剤の脂肪
酸部は、脂肪酸類と生理学的適合性の補助剤（３２℃で
液体である補助剤が好ましい）の重量基準で５０重量％
以下を含むことができる。このような補助剤としては、
油類（例えば、コレステロール）および界面活性剤を挙
げることができる。それらは、エコー発生率（echogeni
city) を高め、粒子サイズを制御するなどの効果を奏す
る可能性がある。
【００１２】また、ＨＳＡは、器官における免疫反応を
防ぐか、または滞留時間を延長する目的でポリアルキレ
ングリコールの付加により変性されていてもよい。ま
た、本発明のイメージング剤粒子中のＨＳＡ部と脂肪酸
部の割合は、重量基準で約 1０：１〜約１：１、好まし
くは６：１〜３：１、より好ましくは約４：１である。
防ぐか、または滞留時間を延長する目的でポリアルキレ
ングリコールの付加により変性されていてもよい。ま
た、本発明のイメージング剤粒子中のＨＳＡ部と脂肪酸
部の割合は、重量基準で約 1０：１〜約１：１、好まし
くは６：１〜３：１、より好ましくは約４：１である。
【００１３】本発明の一つの態様では、本発明のイメー
ジング剤はＨＳＡ溶液中で脂肪酸を沈殿させ、次いで加
熱してＨＳＡを凝固させることにより調製される。許容
できる粒子サイズ分布を得るために、この操作中十分な
攪拌または混合を行う。本発明の好ましい態様の方法で
は、所望の攪拌を得る目的で超音波処理しながら、ＨＳ
Ａ溶液に脂肪酸を注入することにより沈殿を行う。すべ
ての適する攪拌速度が使用できるが、６０〜６００RPM
の範囲内の速度によるのが好ましい。また、エコー発生
率は攪拌速度を高めれば高めるほど増大することが見い
出された。
ジング剤はＨＳＡ溶液中で脂肪酸を沈殿させ、次いで加
熱してＨＳＡを凝固させることにより調製される。許容
できる粒子サイズ分布を得るために、この操作中十分な
攪拌または混合を行う。本発明の好ましい態様の方法で
は、所望の攪拌を得る目的で超音波処理しながら、ＨＳ
Ａ溶液に脂肪酸を注入することにより沈殿を行う。すべ
ての適する攪拌速度が使用できるが、６０〜６００RPM
の範囲内の速度によるのが好ましい。また、エコー発生
率は攪拌速度を高めれば高めるほど増大することが見い
出された。
【００１４】本発明の別法では、本発明のイメージング
剤は、まず最初に脂肪酸のナトリウム塩溶液を酸性化す
ることにより脂肪酸の水性分散体を調製し、次いでこの
分散体をＨＳＡと混合した後、加熱によりＨＳＡを凝固
する。この方法の好ましい態様の一つは、得られた粒子
のエコー発生率を高めるのに、脂肪酸分散体に気体を通
して泡立たせた後、それをＨＳＡと混合する。好ましく
は、ガスは酸素であるが、他の生物学的に許容される気
体も使用できる。この態様では、気体による分散体の泡
立ては少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも２
４時間行う。ある例（実施例６参照）では、６日間の酸
素による泡立てが実質的にエコー発生率を高めることが
観察された。
剤は、まず最初に脂肪酸のナトリウム塩溶液を酸性化す
ることにより脂肪酸の水性分散体を調製し、次いでこの
分散体をＨＳＡと混合した後、加熱によりＨＳＡを凝固
する。この方法の好ましい態様の一つは、得られた粒子
のエコー発生率を高めるのに、脂肪酸分散体に気体を通
して泡立たせた後、それをＨＳＡと混合する。好ましく
は、ガスは酸素であるが、他の生物学的に許容される気
体も使用できる。この態様では、気体による分散体の泡
立ては少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも２
４時間行う。ある例（実施例６参照）では、６日間の酸
素による泡立てが実質的にエコー発生率を高めることが
観察された。
【００１５】好ましくは、沈殿後の加熱工程は、徐々
に、そして少なくとも約４５分間、好ましくは少なくと
も約１時間続ける。実際上、イメージング剤は、生理的
に許容される液体中の本発明の粒子分散体状で被検者に
注入される。一般に、この分散体は固形分を０．１〜３
％（重量／容量）、好ましくは０．１〜２％（重量／容
量）、より好ましくは約１．５％（重量／容量）有す
る。
に、そして少なくとも約４５分間、好ましくは少なくと
も約１時間続ける。実際上、イメージング剤は、生理的
に許容される液体中の本発明の粒子分散体状で被検者に
注入される。一般に、この分散体は固形分を０．１〜３
％（重量／容量）、好ましくは０．１〜２％（重量／容
量）、より好ましくは約１．５％（重量／容量）有す
る。
【００１６】
【実施例】例１ : ＨＳＡとミリスチン酸からなる超音波造影剤の調
製 テトラヒドロフランに溶解したミリスチン酸の７％溶液
３．５mLを、ヒト血清アルブミンの２％溶液をHeat Sys
tems WP 375 ソニケーターの出力にさらしながらその溶
液２５mLに注入した。温度を５１℃（この温度はＨＳＡ
の凝固温度よりかなり低い）にした後、得られた分散体
を３分間超音波処理した。次に、分散体を攪拌（約６０
RPM)しながら、温度を約９５℃に達するまで加熱した。
加熱工程に要した総時間は約５５分であった。この時点
で、分散体は実質的にテトラヒドロフランを含まず、半
透明状であった。これらの粒子は、約６ミクロンの平均
直径であった。この分散体試料を７Ｍhz照射で試験した
ところ、約１１mV（ミリボルト）レベルの非常に良好な
散乱を示した。この値は、水の値よりも少なくとも１桁
大きな値である。
製 テトラヒドロフランに溶解したミリスチン酸の７％溶液
３．５mLを、ヒト血清アルブミンの２％溶液をHeat Sys
tems WP 375 ソニケーターの出力にさらしながらその溶
液２５mLに注入した。温度を５１℃（この温度はＨＳＡ
の凝固温度よりかなり低い）にした後、得られた分散体
を３分間超音波処理した。次に、分散体を攪拌（約６０
RPM)しながら、温度を約９５℃に達するまで加熱した。
加熱工程に要した総時間は約５５分であった。この時点
で、分散体は実質的にテトラヒドロフランを含まず、半
透明状であった。これらの粒子は、約６ミクロンの平均
直径であった。この分散体試料を７Ｍhz照射で試験した
ところ、約１１mV（ミリボルト）レベルの非常に良好な
散乱を示した。この値は、水の値よりも少なくとも１桁
大きな値である。
【００１７】例２: 高攪拌速度の使用 例１に記載した操作に従いＨＳＡ／ミリスチン酸イメー
ジング剤の調製を繰り返したところ、エコー発生率１９
mVを示すイメージング剤が得られた。攪拌速度を１桁高
め（６０RPM から６００RPM へ）て同様の調製法を実施
した。これは、多量の空気によるホイピングを伴う。多
量の空気を取り込んだ泡は、分散体を２４時間静置する
ことによって除去した。この時、大きな泡は液の上方に
上昇してくるので、試験する試料は容器の底部から採取
した。この調製物のエコー発生率は５７mVであった。上
記のように、この測定は多量の空気を取り込んだ泡に影
響を受けないように注意した。このような泡の存在は、
３０００倍の顕微鏡検査では見られなかった。この倍率
では、直径０．２ミクロンを越える泡を認識できる。こ
れらの粒子は約１〜１２ミクロンの範囲にある直径を有
していた。室温条件下で 1ヶ月保存した後、エコー発生
率は実質的に同じ（５４mV）であった。
ジング剤の調製を繰り返したところ、エコー発生率１９
mVを示すイメージング剤が得られた。攪拌速度を１桁高
め（６０RPM から６００RPM へ）て同様の調製法を実施
した。これは、多量の空気によるホイピングを伴う。多
量の空気を取り込んだ泡は、分散体を２４時間静置する
ことによって除去した。この時、大きな泡は液の上方に
上昇してくるので、試験する試料は容器の底部から採取
した。この調製物のエコー発生率は５７mVであった。上
記のように、この測定は多量の空気を取り込んだ泡に影
響を受けないように注意した。このような泡の存在は、
３０００倍の顕微鏡検査では見られなかった。この倍率
では、直径０．２ミクロンを越える泡を認識できる。こ
れらの粒子は約１〜１２ミクロンの範囲にある直径を有
していた。室温条件下で 1ヶ月保存した後、エコー発生
率は実質的に同じ（５４mV）であった。
【００１８】比較の目的で、ＨＳＡの２％溶液を約６０
０RPM で激しく攪拌した。最初のうち（攪拌直後）は、
これも高いエコー発生率（５０mV以上）を示した。しか
し、約１分でシグナルがバックグランドをわずかに上廻
る（約２mV）にすぎない程、急激に散乱強度は低下し
た。例３ : 各種の脂肪酸を使用するＨＳＡ／脂肪酸造影剤の
調製 例１に記載した方法に従い、パルミチン酸、オレイン
酸、ラウリン酸およびステアリン酸とＨＳＡとの分散体
を調製した。これらのすべてが非常に高いエコー発生率
（３０mVを越える）を示した。
０RPM で激しく攪拌した。最初のうち（攪拌直後）は、
これも高いエコー発生率（５０mV以上）を示した。しか
し、約１分でシグナルがバックグランドをわずかに上廻
る（約２mV）にすぎない程、急激に散乱強度は低下し
た。例３ : 各種の脂肪酸を使用するＨＳＡ／脂肪酸造影剤の
調製 例１に記載した方法に従い、パルミチン酸、オレイン
酸、ラウリン酸およびステアリン酸とＨＳＡとの分散体
を調製した。これらのすべてが非常に高いエコー発生率
（３０mVを越える）を示した。
【００１９】例４: 水に非混和性有機溶媒の使用 テトラヒドロフランに代えヘキサンを使用したこと以
外、例１に記載したようにＨＳＡ／ミリスチン酸の分散
体を調製した。この方法では、ヘキサン溶液をＨＳＡと
混合したとき水中油乳濁液が形成された。次いで加熱し
たところ、ヘキサンが留去すると共に、ＨＳＡ中に分散
された脂肪酸が残存した。この方法で調製した分散体
（固形分濃度約１．９％）は、テトラヒドロフランを使
用して得たものとほぼ同等のエコー発生率（２７mV）を
示した。
外、例１に記載したようにＨＳＡ／ミリスチン酸の分散
体を調製した。この方法では、ヘキサン溶液をＨＳＡと
混合したとき水中油乳濁液が形成された。次いで加熱し
たところ、ヘキサンが留去すると共に、ＨＳＡ中に分散
された脂肪酸が残存した。この方法で調製した分散体
（固形分濃度約１．９％）は、テトラヒドロフランを使
用して得たものとほぼ同等のエコー発生率（２７mV）を
示した。
【００２０】例５: 別法（有機溶媒不使用） 水中オレイン酸ナトリウムの０．５％溶液試料５０mL
を、最終 pＨが３．５になるように０．１Ｎ ＨＣl を
滴下した。オレイン酸懸濁液の形成にともなって溶液は
非常に混濁してきた。光学顕微鏡で測定したところ、粒
子サイズは０．１ミクロン以内であった。この乳濁液に
ヒト血清アルブミンの３０％水溶液を加え、アルブミン
の最終濃度を２．０％とした。次に、最終温度が９４℃
になるように６０分間かけてゆっくり攪拌しながら前記
混合物を加熱した。水（１．２mV）に比べて測定された
エコー発生率は１５．９mVであった。
を、最終 pＨが３．５になるように０．１Ｎ ＨＣl を
滴下した。オレイン酸懸濁液の形成にともなって溶液は
非常に混濁してきた。光学顕微鏡で測定したところ、粒
子サイズは０．１ミクロン以内であった。この乳濁液に
ヒト血清アルブミンの３０％水溶液を加え、アルブミン
の最終濃度を２．０％とした。次に、最終温度が９４℃
になるように６０分間かけてゆっくり攪拌しながら前記
混合物を加熱した。水（１．２mV）に比べて測定された
エコー発生率は１５．９mVであった。
【００２１】例６: エコー発生率を高めるための酸素の
使用 例５に記載したようにオレイン酸乳濁液を調製し、次い
でそれに純粋な酸素を６日間通して発泡させた。上記の
ように、ヒト血清アルブミンを加え、３０分間ゆるやか
に攪拌しながら混合物を加熱した（最終の温度は９４℃
であった）。エコー発生率は、水（１．２mV）に対し、
９３mVと測定された。
使用 例５に記載したようにオレイン酸乳濁液を調製し、次い
でそれに純粋な酸素を６日間通して発泡させた。上記の
ように、ヒト血清アルブミンを加え、３０分間ゆるやか
に攪拌しながら混合物を加熱した（最終の温度は９４℃
であった）。エコー発生率は、水（１．２mV）に対し、
９３mVと測定された。
【００２２】本発明はいずれの理論にも拘束されるもの
でないが、酸素はオレイン酸によって容易に吸収される
ものと思われる。加熱を通じて、溶存酸素がオレイン酸
の表面に吸着され、そのまま、オレイン酸をカプセル化
するアルブミン（その凝固温度を越える加熱で）によっ
て取り込まれるものと想像される。これらの気泡は、非
常に小さく（３０００倍では観察不能）、そしてイメー
ジング剤中に非常に安定であるものと考えられる。他の
気体、例えばアルゴン、窒素、二酸化炭素、クリプトン
および酸化窒素も同様な効果を奏するものと思われる。
でないが、酸素はオレイン酸によって容易に吸収される
ものと思われる。加熱を通じて、溶存酸素がオレイン酸
の表面に吸着され、そのまま、オレイン酸をカプセル化
するアルブミン（その凝固温度を越える加熱で）によっ
て取り込まれるものと想像される。これらの気泡は、非
常に小さく（３０００倍では観察不能）、そしてイメー
ジング剤中に非常に安定であるものと考えられる。他の
気体、例えばアルゴン、窒素、二酸化炭素、クリプトン
および酸化窒素も同様な効果を奏するものと思われる。
【００２３】従って、この例の酸素富化法を使用しない
場合であっても、本発明のイメージング剤粒子のエコー
発生率は、脂肪酸とＨＳＡとの間の境界面に、おそらく
取り込まれるカプセル化された酸素の微泡に影響される
可能性がある。例７ : 希釈の影響 例６に記載したように分散体を調製した。それらは平均
粒子サイズ８ミクロンであった。２．５％固形分におけ
るエコー発生率は３５mVであった。このものを、水の添
加によりもとの濃度の 1／2 に希釈してエコー発生率を
測定した。この希釈を、もとの濃度の 1/32 になるまで
繰り返した。この一連の試験データを下記に示す。
場合であっても、本発明のイメージング剤粒子のエコー
発生率は、脂肪酸とＨＳＡとの間の境界面に、おそらく
取り込まれるカプセル化された酸素の微泡に影響される
可能性がある。例７ : 希釈の影響 例６に記載したように分散体を調製した。それらは平均
粒子サイズ８ミクロンであった。２．５％固形分におけ
るエコー発生率は３５mVであった。このものを、水の添
加によりもとの濃度の 1／2 に希釈してエコー発生率を
測定した。この希釈を、もとの濃度の 1/32 になるまで
繰り返した。この一連の試験データを下記に示す。
【００２４】濃 度 エコー発生率（mV） ２．５％ ３５ １．２５％ ８７ ０．６２５％ ７８ ０．３１％ ２７ ０．１５５％ １７ ０．０７８％ ７．５ これらのデータは、この系が０．１％未満の濃度で良好
な散乱レベルを保持することを示す。
な散乱レベルを保持することを示す。
【００２５】例８: 加熱前にオレイン酸分散体へ少量の
オレイン酸ナトリウムを添加する効果 例６に記載したように分散体を調製した。２．０％固形
分におけるエコー発生率は２０mVであった。加熱前に少
量のオレイン酸ナトリウム（ＨＳＡの２重量％）を加え
て別の分散体を調製した。この分散体のエコー発生率
は、同じ固形分と粒子サイズで３６mVであった。
オレイン酸ナトリウムを添加する効果 例６に記載したように分散体を調製した。２．０％固形
分におけるエコー発生率は２０mVであった。加熱前に少
量のオレイン酸ナトリウム（ＨＳＡの２重量％）を加え
て別の分散体を調製した。この分散体のエコー発生率
は、同じ固形分と粒子サイズで３６mVであった。
【００２６】例９: 圧力の影響 例２に記載したように調製したＨＳＡ／パルミチン酸粒
子分散体試料に３０分間１６０mmHgの圧力をかけた。加
圧の前後でエコー発生率は殆ど変化を示さなかった（ど
ちらも７０mV）。このことは、これらの造影剤の圧力変
化に対する安定性を示す。
子分散体試料に３０分間１６０mmHgの圧力をかけた。加
圧の前後でエコー発生率は殆ど変化を示さなかった（ど
ちらも７０mV）。このことは、これらの造影剤の圧力変
化に対する安定性を示す。
【００２７】例１０: 脂肪酸の希釈効果 コレステロールとミリスチン酸の割合が１：１、２：１
および１：２となるように脂肪酸（この例ではミリスチ
ン酸）の一部をコレステロールで置き換えたこと以外、
例１に記載したように一連の分散体を調製した。高ミリ
スチン酸レベルを含有する試料だけが、高い散乱レベル
を示した。すなわち、脂肪酸でない油（例えば、コレス
テロール）は、安定なエコー発生粒子を創製する程ＨＳ
Ａに十分な親和性をもたない。それらは、むしろ希釈剤
として作用し、より重要でない性質に耐えるに過ぎな
い。
および１：２となるように脂肪酸（この例ではミリスチ
ン酸）の一部をコレステロールで置き換えたこと以外、
例１に記載したように一連の分散体を調製した。高ミリ
スチン酸レベルを含有する試料だけが、高い散乱レベル
を示した。すなわち、脂肪酸でない油（例えば、コレス
テロール）は、安定なエコー発生粒子を創製する程ＨＳ
Ａに十分な親和性をもたない。それらは、むしろ希釈剤
として作用し、より重要でない性質に耐えるに過ぎな
い。
【００２８】例１１: 脂肪酸のアルコールによる代替効
果（比較例） ミリスチン酸に代えてミリスチルアルコールを使用した
こと以外、例１に記載したように分散体を調製した。こ
のアルコールは、１−テトラデカノールとしても知られ
ている。散乱レベルはミリスチン酸で得られるものより
遙かに低く、本発明の実施に際し脂肪酸を脂肪族アルコ
ールで代替できないことを示す。
果（比較例） ミリスチン酸に代えてミリスチルアルコールを使用した
こと以外、例１に記載したように分散体を調製した。こ
のアルコールは、１−テトラデカノールとしても知られ
ている。散乱レベルはミリスチン酸で得られるものより
遙かに低く、本発明の実施に際し脂肪酸を脂肪族アルコ
ールで代替できないことを示す。
【００２９】例１２: ＨＳＡのデキストランによる代替
効果（比較例） ＨＳＡをデキストランポリマーで代替したこと以外、例
１に記載したように分散体を調製した。ミリスチン酸の
優れた分散体を生成したが、非常に低いエコー発生率
（２．８mV）が得られるにすぎなかった。このことは、
本発明の実施に際してＨＳＡの独自性を示す。
効果（比較例） ＨＳＡをデキストランポリマーで代替したこと以外、例
１に記載したように分散体を調製した。ミリスチン酸の
優れた分散体を生成したが、非常に低いエコー発生率
（２．８mV）が得られるにすぎなかった。このことは、
本発明の実施に際してＨＳＡの独自性を示す。
【００３０】例１３: 脂肪酸を含まない対照例 脂肪酸を省略したことを除き例１の操作に従って対照実
験を行った。散乱はまったく観察されなかった。このこ
とは、本発明で脂肪酸が必要なことを示す。例１４ : 心臓の左側部イメージングの実施 例１に記載したように調製した分散体を、ウサギの右心
室に注入し、左心のイメージングを観察したところ、造
影剤は肺動脈の毛細血管床を通過し、肺を通過して左心
室まで移動したことを示した。さらに、この同じ注入か
ら優れた肝臓での消費が観察された。良好な左室のイメ
ージング結果は、また、耳の静脈を介して注入を行った
ときにも得られた。これらの実験は、７．５Ｍhz照射の
アクソンイメージャー(Acuson Imager) を使用して Cen
ter for Pharmaceutical and Imaging Research at the
Massachusetts General Hospital で行った。
験を行った。散乱はまったく観察されなかった。このこ
とは、本発明で脂肪酸が必要なことを示す。例１４ : 心臓の左側部イメージングの実施 例１に記載したように調製した分散体を、ウサギの右心
室に注入し、左心のイメージングを観察したところ、造
影剤は肺動脈の毛細血管床を通過し、肺を通過して左心
室まで移動したことを示した。さらに、この同じ注入か
ら優れた肝臓での消費が観察された。良好な左室のイメ
ージング結果は、また、耳の静脈を介して注入を行った
ときにも得られた。これらの実験は、７．５Ｍhz照射の
アクソンイメージャー(Acuson Imager) を使用して Cen
ter for Pharmaceutical and Imaging Research at the
Massachusetts General Hospital で行った。
【００３１】
【発明の効果】ヒト血清アルブミンでカプセル化した脂
肪酸コアを含む約１２ミクロン未満の平均直径を有する
粒子およびそれらの調製方法が開示される。これらの物
質は、超音波イメージングの造影剤として有用であり、
そして分散微泡から得られる分散強度と同等以上の強度
を示す。さらに、分散微泡に基づく造影剤よりも保存に
安定であるだけでなく生体内での使用にも安定である。
肪酸コアを含む約１２ミクロン未満の平均直径を有する
粒子およびそれらの調製方法が開示される。これらの物
質は、超音波イメージングの造影剤として有用であり、
そして分散微泡から得られる分散強度と同等以上の強度
を示す。さらに、分散微泡に基づく造影剤よりも保存に
安定であるだけでなく生体内での使用にも安定である。
Claims (9)
- 【請求項１】 平均直径１２ミクロン以下の粒子を含ん
でなる診断イメージング剤であって、前記粒子がヒト血
清アルブミンでカプセル化した１種以上の脂肪酸のコア
を含むことを特徴とするイメージング剤。 - 【請求項２】 前記脂肪酸が炭素原子６〜１８個を有す
る請求項１記載のイメージング剤。 - 【請求項３】 コレステロールをさらに含む請求項１記
載のイメージング剤。 - 【請求項４】 ヒト血清アルブミン対脂肪酸の重量比が
1０：１〜１：１である請求項１記載のイメージング
剤。 - 【請求項５】 平均直径１２ミクロン以下の粒子であっ
て、ヒト血清アルブミンでカプセル化した１種以上の脂
肪酸のコアを含んでなる診断イメージング剤の調製方法
において、ヒト血清アルブミンでカプセル化した脂肪酸
の微粒子分散体を形成する工程、および得られた分散体
を加熱してヒト血清アルブミンを凝固させる工程を含む
ことを特徴とする方法。 - 【請求項６】 (a) 溶媒に脂肪酸を溶解することにより
脂肪酸溶液を調製する工程、(b) この脂肪酸溶液をヒト
血清アルブミンと混合してヒト血清アルブミンで被覆し
た脂肪酸の微粒子分散体を形成する工程、および (c)得
られた分散体を激しく攪拌しながら約９０℃の温度で加
熱してヒト血清アルブミンを凝固させる工程、を含んで
なる請求項５記載の方法。 - 【請求項７】 (a) 脂肪酸塩溶液を酸性化して脂肪酸の
乳濁液を形成する工程、(b) ヒト血清アルブミンを添加
する工程、および (c)加熱してヒト血清アルブミンを凝
固させる工程、を含んでなる請求項５記載の方法。 - 【請求項８】 工程(b) の前に気体で脂肪酸溶液を泡立
てる請求項６記載の方法。 - 【請求項９】 気体が酸素を含んでなる請求項８記載の
方法。
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