CZ345095A3 - Benzene derivatives - Google Patents

Benzene derivatives Download PDF

Info

Publication number
CZ345095A3
CZ345095A3 CZ953450A CZ345095A CZ345095A3 CZ 345095 A3 CZ345095 A3 CZ 345095A3 CZ 953450 A CZ953450 A CZ 953450A CZ 345095 A CZ345095 A CZ 345095A CZ 345095 A3 CZ345095 A3 CZ 345095A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
optionally substituted
group
butyl
tert
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ953450A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ289716B6 (cs
Inventor
Nobuhiro Ohio
Tatsuya Kato
Tomokazu Ozaki
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CZ345095A3 publication Critical patent/CZ345095A3/cs
Publication of CZ289716B6 publication Critical patent/CZ289716B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D419/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Benzenové deriváty
Oblast techniky
< O ar
O Γ 73 PO
r“ ' > CO —1 Cb 3a -< G σ o tw 1 <sz
z CO i— ZG > -c O c/x zn *r·
o c < rrn σ U3 5 -u
zc. σ>
“7 o _
Vynález se týká derivátů benzenu obecného vzorce I, definovaného dále a jejich farmaceuticky vhodných solí a jejich všech možných stereoisomerů a optických isomerů, které vykazují inhibiční účinek na přetížení vápníkem, a kromě toho mají vasorelaxační účinnost (vápníkový antagonismus), jakož i inhibiční účinnost na peroxidaci lipidů. Tyto sloučeniny jsou užitečné při prevenci nebo léčbě ischemických chorob a hypertenze.
Dosavadní stav techniky
Poškozování buněk ischemií zhruba probíhá dvěma způsoby. Při prvním z těchto způsobů jsou buňky poškozovány snížením hladiny intracelulárního ATP nebo zvýšením intracelulární koncentrace vápníku atd. za nedostatečného přívodu kyslíku během ischemie. Při druhém z těchto způsobů jsou buňkám vyvolány škody zvýšením přívodu vápníku nebo tvorbou volných radikálů atd. s následnou reperfusí nebo obnovou cév po ischemií (Yoshiwara et al., Metabolism and Disease, 29, 379 (1992)). Jako typické ischemické choroby je možno uvést kardiovaskulární choroby, jako je variantní angína, nestabilní angína a arrhytmie vyvolaná obnovou koronárních cév při PTCA/PCTR/CABG atd. nebo cerebrovas·· kulární choroby, jako je transientní cerebroischemický záchvat, traumatické poškození hlavy a příhody po operaci mozku. Při léčbě variantní angíny nebo nestabilní angíny se například používá nitrosloučenin (jako příklady nitrosloučenin lze uvést nitroglycerin a nicorandil) a antagonistú vápníku (jako příklad antagonistú vápníku lze uvést diltiazem, nifedipine a verapamil) a při léčbě srdečního infarktu nebo koronárního reperfusního poškození s následkem PTCA/PCTR/CABG atd. se zkouší použití inhibitorů 5lipoxygenasy nebo látek pohlcujících radikály. Jako preventivní a léčebná činidla pro ischemické cerebrovaskulární choroby byl zkoušen glyceol (chráněná obchodní známka), ozagrel, nizofenone, ticlopidine, nicaraven atd. se záměrem snížit výskyt cerebrálního edému nebo cerebrovaskulárních křečí v akutním stadiu cerebrovaskulární příhody.
V chronickém stavu se používá látek zvyšujících cerebrální cirkulaci, jako jsou antagonisty vápníku. Jako příklady takových látek je možno uvést nicardipine, cinnarizine a flunarizine. V chronických stádiích se dále používá látek zvyšujících cerebrální cirkulaci s povzbuzujícím účinkem na metabolismus, jako je vinpocetine, nicergoline, pentoxifylline a ifenprodil nebo aktivátorů cerebrálního metabolismu, jako je idebenone, GABA a kalcium hopantenate.
Všech výše uvedených látek se používá za účelem zvýšení krevního toku nebo zlepšení stavu metabolismu v tkáni, která přežila ischemické poškození.
Na základě rozsáhlého výzkumu zaměřeného na nalezení vynikajících preventivních a léčebných činidel pro ischemické choroby nebo hypertensi, která by byla schopna potlačovat tvorbu látek s reaktivním kyslíkem a zvyšování intracelulární koncentrace vápníku (což jsou faktory považované za hlavní příčiny ischemických chorob a hypertenze) byly v souvislosti s vynálezem vyvinuty sloučeniny obecného vzorce I vykazující vasorelaxační účinnost (vápníkový antagonismus), inhibiční účinnost na peroxidaci lipidů a vápníkové přetížení.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou benzenové deriváty obecného
** (I)
A-(CH2)n-NR6R7
Rj představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R2 a R3 které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až β atomy uhlíku;
R,
představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
představuje skupinu obecného vzorce II (II) kde představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou nižší alkenylskupinu s 1 až atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituo vanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu; nebo tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh s dvěma nebo více atomy kyslíku nebo síry, přičemž atomem uhlíku, k němuž je tento kruh vázán je spiroatom; nebo skupinu obecného vzorce III
B (III) kde
B představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupinu obecného vzorce IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV a XVI
** (K) (X) (XI)
(XV) (XVI)
R6 a R7 které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze ze souboru zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, přičemž Rg a R7 nepředstavují současně methylskupinu; nebo Rg a R7 dohromady tvoří popřípadě substituovaný a popřípadě kondenzovaný kruh;
n představuje celé číslo 2, 3, 4, 5 nebo 6;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a možné stereoisomery a optické isomery těchto sloučenin a solí.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrobit způsobem popsaným v následujících postupech A až Q.
(9) (CH2)n-NR θ R 7 cn
Ve schématu ilustrujícím postup A představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R2 a R3 které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R4 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R5 představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou nižší alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu; Rg a R? které mohou být stejné' nebo různé, jsou zvoleny ze ze souboru zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, přičemž Rg a R7 nepředstavují současně methylskupinu; nebo Rg a R7 dohromady tvoří popřípadě substituovaný a popřípadě kondenzovaný kruh; n představuje celé číslo 2, 3, 4, 5 nebo 6; a Z představuje atom halogenu.
Postup B
R6 NH2 (10)
N-^ O (CH2)n-NHR6 (11)
( 9 ) R2 r3
Ve schématu, které charakterizuje postup B mají obecné symboly Rx, R2, R3, R4, R5, Rg, R7 a n výše uvedený význam; Rg představuje popřípadě substituovanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu; a Z představuje atom chloru nebo bromu.
Postup C
N-(CH2)nNRgR7
H2N (CH2)nNR6R
2) (3) (17)
Ve schématu, které ilustruje postup C mají obecné symboly Rlz R2, R3, R4, R5, Rg, R7, Rg, na Z význam uvedený výše.
Postup D
Ve schématu, které ilustruje postup D mají obecné symboly R1, R2, R3, R4, R5, Rg, R? a n význam uvedený výše.
Postup E
(CH2)mC00H (CH2)n-OH 1 . halogenacni 1' činidlo 2) RgOH (20) (19)
R.
(CH2)nCOOR9
O i
(CH2)n-NR6R7 (22)
Ve schématu ilustrujícím postup E mají obecné symboly Rj, R2, R3, R4, R5, Rg, R?, n a Z výše uvedený význam; Rg představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a m představuje celé číslo 1 až 7.
Postup F (22) báze
(CH2)mCOOH (CH2)n-NR6R7 (23)
Ve schématu ilustrujícím postup F mají obecné symboly Rx, R2, R3, R4, R5, Rg, R7, Rg, Rg, n a m výše uvedený význam.
Postup G redukce (22) - R
(CH2)mx1OH
I (CH2)n-NR6R7 (24)
Ve schématu ilustrujícím postup G mají obecné symboly R2, R3, R4, R5, Rg, R?, Rg, R9, n a m výše uvedený význam.
R2 R3
S (CH2)mCONR|QR^|
O I (CH2)n-NR6R7 (28)
Ve schématu ilustrujícím postup H mají obecné symboly R1, R2, R3, R4, R5, Rg, R?, Z, n a m výše uvedený význam; a R10 a R1;L, které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu; nebo R10 a R^ dohromady tvoří popřípadě substituovaný a popřípadě kondenzovaný kruh.
Postup I
(32)
Ve schématu ilustrujícím postup I mají obecné symboly R-j^, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Z a n výše uvedený význam a R9 představuje popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Postup J
(33)
Ve schématu ilustrujícím postup J mají obecné symboly Rj, R2, R3, R4, R5, Rg, R7 a n výše uvedený význam.
Postup K
(35)
Ve schématu ilustrujícím postup K mají obecné symboly Rj, R2, R3, R4, R5, Rg, R7 a n výše uvedený význam; R12 představuje karboxylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu a R13 představuje karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu.
Postup L sulfurační činidlo (3 5) ;R13=CO -
CSNH(CH2)nNR6R (36)
Ve schématu ilustrujícím postup L mají obecné symboly R-l , R2, R3, R4, R5, Rg, R7 a n výše uvedený význam a R13 přestavuje karbonylovou skupinu.
Postup M (36) alkylační činidlo
2) H2NCN *2
CN /
N
II
C - N H(C H2 )nN RgR 7 (37)
Ve schématu ilustrujícím postup M mají obecné symboly Rj, R2, R3, R4, R5, Rg, R? a n výše uvedený význam.
Postup N
X(CH2)nX (39)
Ve schématu ilustrujícím postup N mají obecné symboly Rj, R2, R3, R4, R5, Rg, R7 a n výše uvedený význam; A představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce VI, VIII, XI, XV a XVI
E t
(XV) (XVI) a X představuje atom chloru nebo bromu.
Postup O
(43)
Ve schématu ilustrujícím postup O mají obecné symboly R-l , R2, R3, R4, R5, Rg, R7, n a X výše uvedený význam.
Postup p
(CH2)n-NRfiR7 (46) 2 6 1
Ve schématu ilustrujícím postup P mají obecné symboly Rj, R2, R3, R4, R5, Rg, R7 a n výše uvedený význam
P o s t u p Q
(49)
N Rg R 7
Ve schématu ilustrujícím postup Q mají obecné symboly Rj, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 výše uvedený význam.
Reakční podmínky, za kterých se provádějí postupy A až Q jsou uvedeny v následujících tabulkách.
<Λ
H >0 Ό C ’5S >n o o 3 &>s i
P
I I >® o ο I o d Á H 2 Ό H -P N
S<' ® ? S< 5 ©e >w ® o rt X 44 5 P)44 š +? ® ><D «ΡΟΉ >N X >φ « H rt ^53 s* 5
U rt 0 « -P >® o 5 -P 0 <4 c O β -P >N id <4
Reakční podmínky pro všechny atupne postupu
V) io H 3 ‘2 5 g 5 Λ 3 ‘5 « 2 *§ o «
Í0!M &3 β n 1 ®
O 3 3 Η ’® Ή H >15 25 •P 01 Ή >W O
to
.Js-L n β β o ® 3 β β 3 o o *9 ® h“* •5 &.S § S sai β -P -p >ei >β co o
I >01
I >« s l >N A 1 rt '© I 0 C Tj h
Λ rt Ό η ·γΙ ·Ρ lis &ϋΐ .Ν,-ŽS1· Ž rt X >® -p rt o tr 3 c e +i -P □ M x ΰ .H o o rt o 01 0 H o B -P o A κ * c n ® i +J -P •d >® -d Ťf Č Ό o í o X3 Ol Λ o
CO β v Ό N Φ >N >M >N rt A rt h m β
β
O >® -H Λ5ΐ η ,č
CM O >N 3 (4 Φ >M >H rt «0 A
- id
O ffl 1 n -η >> g
O Λ H 5 44 3 Φ d .(í «»0 >®. rt d r-l u >Q A
S 8 „ μ 3 -P o o -d c >P »0 a a <d ’ΰ τ3
S® *d >m a g£2 g,® Aa 53 3 3-5 5 *5 S >0 β (4 44 3 O 3 >® rd I **>
pól
3 >n υ A° <4 >N rt υ
>N rt o
CM
I β
>® Ή 553 οι o xí O Λ CM β
Ό MD >N O t4 >M >N
A * U) >-* “ rH O '1: o * n •S® <3 H a o rd >Λ P O •H r4 M >i O C Ή O W -d <S5
Ψ '2 3 A· V A CM
C m Ή •o ,S >M 5 A Λ >N (4 m
” >
o
β >® ? 53
β) O
Φ >M >N A N
I
P oi »d a
rt
-P
O o ° 5 >®'® §•555 oi >q o β ® rt p >u .p
X
O
P «d l4 >S O
Π β ~ >® -d
O β Ό Λ -P O
A O
CM .g CM >N Φ rt >M >N
A <4 m ' n o >S..
A< «4
3 53 >1 >d 'd
3·8 (4 Q Q A
Poznámka:
* Racemickou směs (5) je možno rozdělit za použití opticky aktivní organické báze, jako brucinu, cinchonidinu, efedrinu nebo chininu, za vzniku opticky aktivní formy (5).
Přestože se může použít kterékoliv metody obecně používané pro redukci karboxylové kyseliny na alkohol, reakce se přednostně provádí převedením sloučeniny (5) na směsný anhydrid působením ethylchlorkarbonátu atd., po němž následuje redukce tetrahydroboritanem sodným. Tetrahydroboritanu sodného se používá v množství 1 až 30 molárních ekvivalentů, přednostně 10 molárních ekvivalentů.
Reakce se přednostně provádí za přítomnosti jodidu draselného.
Postup Β (7) - (11) — (9) (14)
Reakční podmínky pro všechny stupně postupu B
Stupeň: (7) -> (11) (11) -> (9) (11) -> (14)
Rozpouš- inertní rozpouštědlo stejné jako stejné jako tědlo: (přednostně acetonitril nebo aceton) v předchozím v předchozím
Reakční 0’C až teplota zpětteplota: ného toku (přednostně teplota místnosti až teplota zpětného toku) stejná jako v předchozím stejná jako v předchozím
Reakční 2 až 48 hodin (před- stejná jako stejná jako doba: nostně 5 až 24 hodin) v předchozím v předchozím
Báze:
anorganická báze (přednostně uhličitan draselný £
nebo sodný )
Poznámka: Reakce se přednostně provádí za přítomnosti jodidu draselného.
Postup C (8) -> (16) -> (17) -> (9)
Reakční podmínky pro všechny stupně postupu C
Stupeň: (8) -> (16) (16) -> (17) (17) -> (9)
Rozpouš- tědlo: inertní rozpouštědlo (přednostně acetonitril nebo aceton) alkoholické rozpouštědlo (přednostně methanol nebo ethanol) inertní rozpouštědlo (přednostně benzen nebo toluen)
Reakční teplota: 04C až teplota zpětného toku (přednostně teplota místnosti až teplota zpětného toku) -10*C až 50’C (přednostně 0’C až teplota místnosti) teplota místnosti až teplota zpětného toku (přednostně teplota zpětného toku)
Reakční doba: 0,5 až 24 hodin (přednostně 1 až 5 hodin) 2 až 48 hodin (přednostně 6 až 24 hodin) 0,5 až 24 hodin (přednostně 1 až 5 hodin)
Báze: anorganická báze (přednostně uhličitan draselný nebo sodný) organický amin (přednostně memethylamin nebo ethylamin) nebo hydrát hydrazinu
Postup D
(9) -> (18) Reakční podmínky pro postup D
Stupeň: (9) -> (18)
Rozpouštědlo: voda nebo kyselina (přednostní kyselinou je kyselina octová nebo kyselina chlorovo díková)
Reakční -10°C až teplota zpětného toku
teplota: (přednostně 0 až 50’C)
Reakční 2 až 15 dní
doba: (přednostně 4 až 10 dní)
Kyselina: anorganická kyselina (přednostně 47% kyselina bromovodíková)
Postup E:
(19) -> (21) -> (22)
Reakční podmínky pro všechny stupně postupu E
Stupeň: (19) -> (21) (21) -> (22)
Rozpouštědlo: inertní rozpouštědlo (přednostně dichlor- methan, chloroform nebo diethylether) inertní rozpouštědlo (přednostně aceton, acetonitril, DMF nebo DMSO)
Reakční teplota: -10“C až teplota zpětného toku (přednostně teplota místnosti až teplota zpětného toku) -10°C až teplota zpětného toku (přednostně teplota místnosti až teplota zpětného toku)
Reakční doba 0,5 až 48 hodin (přednostně 4 až 24 hodin) 1 až 48 hodin (přednostně 5 až 24 hodin)
Reakční činidlo: halogenační činidlo (přednostně bromid fosforitý nebo thionylchlorid) anorganická báze (přednostně uhličitan draselný nebo sodný) *
Poznýmka: * Reakce se přednostně provádí za přítomnosti jodidu draselného.
Postup F:
- 27 Reakční
Rozpouštědlo:
Reakční teplota:
Reakční doba:
Báze nebo kyselina:
Postup G:
Reakční
Rozpouštědlo:
Reakční teplota:
Reakční doba:
Redukční činidlo:
(22) -> (23) podmínky pro postup F [(22) -> (23)] voda nebo alkoholické rozpouštědlo (přednostně voda s obsahem methanolu nebo voda s obsahem ethanolu
-10°C až teplota zpětného toku (přednostně teplota místnosti až teplota zpětného toku) až 48 hodin (přednostně 6 až 24 hodin) vodný roztok anorganické báze, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, nebo anorganická kyselina, například kyselina sírová nebo kyselina chlorovodíková (22) -> (24) podmínky pro postup G [(22) -> (24)] inertní rozpouštědlo (přednostně THF, diethyl ether nebo toluen)
-78°C až teplota zpětného toku (přednostně -78°C až teplota místnosti)
0,1 až 24 hodiny (přednostně 1 až 5 hodin lithiumaluminiumhydrid, lithiumborhydid,
DlBAL, komplex boran-THF atd.
Postup Η (25) -> (27) -> (28)
Reakční podmínky pro všechny stupně postupu H
Stupeň: (25) -> (27) (27) -> (28)
Rozpouštědlo: inertní rozpouštědlo (přednostně dichlor- methan, chloroform nebo diethylether) inertní rozpoutědlo (přednostně aceton, acetonitril, DMF nebo DMSO)
Reakční teplota: -10 °C až teplota zpětného toku (přednostně 0°C až teplota zpětného toku) -10°C až teplota zpětného toku (přednostně teplota místnosti až teplota zpětného toku)
Reakční doba 0,5 až 24 hodin (přednostně 2 až 12 hodin) 1 až 48 hodin (přednostně 5 až 24 hodin)
Reakční činidlo: halogenační činidlo (přednostně thionylchlor id) anorganická báze (přednostně uhličitan draselný nebo sodný)
*
Poznámka: * Reakce se přednostně provádí za přítomnosti jodidu draselného.
Postup I (29) -> (30) -> (31) -> (32)
Reakční podmínky pro všechny stupně postupu I
Stupeň; (29) -> (30) (30)+(20)->(31) (31)+(8)->(32)
Rozpouš- tědlo: inertní rozpouštědlo (přednostně dichlormethan chloroform nebo diethylether) stejné jako v předchozím inertní rozpouštědlo (přednostně aceton, aceto nitril, DMF nebo DMSO)
Reakční teplota: -5°C až teplota zpětného toku (přednostně 5C až teplota místnosti ) stejná jako v předchozím -10°C až teplota zpětného toku (přednostně tepl ta místnosti až teplota zpětného toku)
Reakční doba; 0,5 až 12 hodin (přednostně 1 až 3 hodiny) 2 až 72 hodin (přednostně 6 až 24 hodin) 1 až 48 hodin (přednostně 5 až 24 hodin)
Další podmínky: halogenační činidlo (přednostně sulfurylchlorid) anorganická báze (přednostně uhlí čitan draselný nebo sodný)
*
Poznámka; * Reakce se přednostně provádí za přítomnosti jodidu draselného.
Postup J: (9) -> (33)
Reakční podmínky pro postup J [(9) -> (33)]
Rozpouštědlo: inertní rozpouštědlo (přednostně dichlormethan, chloroform nebo THF)
Reakční -10’C až teplota zpětného toku (přednostně
teplota: 0’C až 50’C)
Reakční doba: 0,5 až 48 hodin (přednostně 2 až 10 hodin)
Reakční sulfurační činidlo (přednostně sulfid fosfo-
činidlo: rečný nebo Lawessonovo činidlo)
Postup K: (34) -> (35)
Reakční podmínky pro postup K [(34) -> (35)]
Rozpouštědlo: inertní rozpouštědlo (přednostně THF, diethylether, dichlormethan nebo chloroform)
Reakční -10’C až teplota zpětného toku (přednostně
teplota: -0’C až teplota zpětného toku)
Reakční doba: 0,5 až 48 hodin (přednostně 1 až 24 hodin)
Halogenační činidlo: thionylchlorid, oxalylchlorid, chlorid fosforitý, bromid fosforitý atd. (Poznámka: reakce se přednostně provádí za přítomnosti katalytického množství DMF)
Báze: anorganická báze nebo organická báze (přednostně pyridin nebo triethylamin)
Postup L: (35) -> (36)
Reakční podmínky pro postup L [(35) -> (36)]
Rozpouštědlo: inertní rozpouštědlo (přednostně dichlormethan nebo chloroform)
Reakční -10 °C až teplota zpětného toku (přednostně
teplota: 0’C až 50’C)
Reakční doba: 0,5 až 48 hodin (přednostně 2 až 10 hodin)
Sulfurační sulfid fosforečný nebo Lawessonovu činidlo
činidlo:
Postup M: (36) -> (37)
Reakční podmínky pro postup M [(36) -> (37)]
Rozpouštědlo: inertní rozpouštědlo (přednostně THF)
Reakční -10°C až teplota zpětného toku (přednostně
teplota: 0’C až teplota zpětného toku)
Reakční doba: 0,5 až 48 hodin (přednostně 5 až 24 hodin)
Báze: anorganická báze nebo organická fáze (přednostně natriumhydrid nebo lithiumdiisopropylamid)
Alkylační činidlo: alkylhalogenid (přednostně ethyljodid)
Postup N:
(38) -> (40) -> (41)
Reakční podmínky pro všechny stupně postupu N
Stupeň: (38) -> (40) (40) -> (41)
Rozpouštědlo: inertní rozpouštědlo (přednostně DMF, DMSO, aceton nebo acetonitril) inertní rozpouštědlo (přednostně aceton, nebo acetonitril)
Reakční teplota: -10 °C až teplota zpětného toku (přednostně teplota místnosti až teplota zpětného toku) -10 °C až teplota zpětného toku (přednostně teplota místnosti až teplota zpětného toku)
Reakční doba 0,5 hodiny až 4 dny (přednostně 3 hodiny až 3 dny) 1 až 48 hodin (přednostně 5 až 24 hodin)
Báze: Anorganická báze (přednostně uhličitan draselný nebo sodný) Anorganická báze (přednostně uhličitan draselný nebo sodný)
*
Poznámka:
Reakce se přednostně provádí za přítomnosti jodidu draselného.
Postup O (42) -> (43) -> (44) -> (45)
Reakční podmínky pro všechny stupně postupu 0
Stupeň: (42) -> (43) (43) -> (44) (44) -> (45)
Rozpouš- inertní rozpouš- inertní rozpouš- inertní rozpouš-
tědlo: tědlo (přednostně methanol nebo ethanol) tědlo (přednostně dichlormethan, chloroform nebo di- ethylether) tědlo (přednostně DMF, DMSO, aceton nebo aceto nitril)
Reakční 0’C až teplota -10’C až teplota -10’C až teplota
teplota: zpětného toku (přednostně teplota místnosti až teplota zpětného toku) zpětného toku (přednostně teplota místnosti až teplota zpětného toku) zpětného toku (přednostně teplota místnosti až teplota zpětného toku)
Reakční 1 až 24 hodin 0,5 až 24 hodin 1 až 48 hodin
doba: (přednostně 5 až 20 hodin) (přednostně 1 až 7 hodin) (přednostně 5 až 24 hodin)
Reakční anorganická báze halogenační či- anorganická báze
činidlo: (přednostně uhličitan draselný nebo sodný) nidlo (přednostně bromid fosforitý nebo thionylchlo- rid) (přednostně uhličitan draselný nebo sodný) *
Poznámka*: Reakce se přednostně provádí za přítomnosti jodidu draselného.
Postup P:
Reakční
Stupeň:
Rozpouštědlo:
Reakční teplota:
Reakční doba:
Oxidační činidlo:
(9) -> (46) podmínky pro postup P [(9) -> (46)] (9) -> (46) organická kyselina (přednostně kyselina octová)
-5’C až 40°C (přednostně teplota místnosti)
0,5 až 48 hodin (přednostně 6 až 12 hodin) peroxid vodíku nebo organická peroxokyselina
Postup Q (1) -> (47) -> (48) -> (49)
Reakční podmínky pro všechny stupně postupu Q
Stupeň: (1) -> (47) (47) -> (48) (48) -> (49)
Rozpouš- inertní rozpouš- inertní rozpouš- inertní rozpouš-
tědlo : tědlo (přednost- tědlo (přednost- tědlo (přednost-
ně methanol nebo ně THF nebo di- ně THF nebo chlo
THF) chlormethan) roform)
Reakční teplota: -10’C až teplota zpětného toku (přednostně O’C až teplota místnosti) -10’C až teplota zpětného toku (přednostně 0’C až teplota místnosti ) 0’C až teplota zpětného toku (přednostně teplota místnosti)
Reakční doba: 0,5 až 48 hodin (přednostně 1 až 5 hodin) 0,5 až 24 hodin (přednostně 1 až 5 hodin) 0,5 až 24 hodin (přednostně 1 až 5 hodin)
Báze: anorganická báze nebo organická báze (přednostně pyridin nebo triethylamin)
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu obsahují ve své struktuře jeden nebo dva asymetrické atomy uhlíku. Čisté stereoisomery nebo optické isomery sloučenin podle vynálezu je možno získat způsoby známými z dosavadního stavu techniky. Tak je například možno každý enantiomer oddělovat chromatografii na sloupci HPLC pro optické štěpení nebo frakční krystalizací za použití opticky aktivní kyseliny, přednostně (R)-(-)-l,l'-binaftyl-2,2'-diylhydrogenfosfátu. Výše uvedené techniky separace optických isomerů je možno použít nejen pro konečný produkt, ale také pro meziprodukty obsahující karboxylovou skupinu. V posledním případě se obvykle může použít opticky aktivních bází, jako je brucin. Podobně se diasteromerní směsi, které obsahují jak cis- , tak trans-isomer, mohou dělit na všechny možné optické isomery, tj. cis(+), cis(-), trans(+) a trans(-), za použití konvenčních metod známých odborníkům v tomto oboru.
Stereoisomery a optické isomery sloučenin obecného vzorce I, samozřejmě také spadají do rozsahu vynálezu.
Vynález je podrobněji ilustrován v následujících referenčních příkladech, příkladech provedení a příkladech uvádějících farmakologické zkoušky. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní chrakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
V následujících referenčních příkladech, příkladech provedení a tabulkách 1 až 24 jsou údaje NMR získány za použití zařízení JEOL JNM-FX200 nebo JEOL JNM-EX-270, kromě údajů označených hvězdičkou, které jsou získány za použití zařízení Hitachi R-24B (60 MHz).
Příklady provedeni vynálezu
Referenční příklad 1
Příprava 2-(3,5-diisopropyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-l,3-thiazolidin-4-onu
V benzenu (50 ml) se pod atmosférou dusíku suspenduje 3,5-diisopropyl-4-hydroxybenzaldehyd (5,00 g) a 3-aminopropanol (1,82 g). Reakční nádoba se opatří Dean-Starkovým odlučovačem a suspenze se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklá směs se poté nechá zchladnout a přidá se k ní α-merkaptooctová kyselina (2,23 g). Potom se směs zahřívá ke zpětnému toku další 2 hodiny, načež se z ní odpaří benzen.
Ke zbytku se přidá voda (50 ml) a směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 99 : 1, jako elučního činidla. Získá se 1,97 g (24 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDClj, 60 MHz):
1,23 (12H, d, J=6,6Hz), 1,0-1,8 (2H, m), 2,5-3,8 (7H, m), 3,73 (2H, brs), 5,50 (2H, brs), 6Z92 (2H, s)
Všechny alkoholy uvedené v tabulce 1 až 3 se vyrobí postupem popsaným v referenčním příkladu 1, vždy za použití vhodně substituovaného benzaldehydu a odpovídajícího omega-aminoalkylalkoholu namísto 3,5-diisopropyl-4hydroxybenzaldehydu a 3-aminopropanolu.
Tabulka 1
Rl \ch2v°h
Ref. př .č. R1 n Fyzikální vlastnosti ( π-NMR (CDC1-J)
2 O 3 1, 3-1.7(2H. m), 2.0(lH.brs), 2, 9-3,2 (lH.tnY 3,3-3. 8(3H. b). 3.74a 3,8½ (2H, ABq. J=16, t)Hz), 5,57(1H, s). 6,84 (2H. d. J=8,0Hz), 7, 2GC2H. d, J=8,0Hz). 7, 26(1H. brs)
3 Λ -Q™ 3 1, 4-1.7(2H. b). lt68(lH. brs). 2,26 (6H,s\ 2 9-3, KÍH. b). 3.2-3,3(lH. e) 3, 4-3,8(2½. m), 3,73a 3, 86(2H. ABq. J= 16,0Hz). 5,04(1H. brs). 5, 48C1H. s). 6, 92(2H. s)
4 Λ -O0it * iz t- 3 1, 58(2H. quint, J=6,0Hz). 2,17C9H. s), 2, 6-3.9C5H. m). 3, 70(2H. brs), 5,43 (1H, s\ 5, 83C1H. t>rs), 6,72(1H, s)
5 Λ * Et c 0 1,20(6H. t, J=7, 5Hz), 1,0-1,7(2H, m), 2,55(4H, q, J=7, 5Hz). 2,8~3.6(5H, m), 3,77(2H. brs), 5C27(1H. brs), 5,47 (1H, brs), 6,87(2H. s)
6 * Ke 3 1,35(9H. s), 1.0-2, l(2H,ni), 2,22C3H. s\ 2,7-3,8(5H. e). 3,72(2H. brs), 5, 27(1H, brs), 5, 43(1H, brs), 6,8-7,2 C^H. e)
7 OMe -d-« ^OMs 3 1,4-1,7(2H. m), 2, 9-3,2(1H. m). 3,3“ 4 l(4H.m). 3,72a '.3, &5(2H, ABq, J=16s 0 Hz). 3,89(6H.s). 5,55(1H. s), 6,07 (1H. brs). 6,56(2H, s)
8 zC1 <401* * 3 1,67(2H. quint, J=6,0Hz). 2,7-4.0(7H, e\ 5. 47(1H, s). 6, 87(1H, s), 7,17 (2H. s*)
Tabulka 2
R1 ,Λο \ch2\-oh
Ref. oř. č-. R‘ n Fyzikální vlastnosti (J-H-NMR (CDC1-O)
9 * /V 4 1, 37C18H. s). 1, 2-1, 9(4H. m), 2,6-3,2 (2H.ni). 3, 3-3, 4(3H, m), 3, 67(2H. brs). 5.3O(1H. brs). 5, 53(1H. brs). 7, 00(2H. s)
10 * zv δ 1.40C18H, s). 1,0-1, 8(6H. m). 2, 23C1H. s\ 2, 4-3,O(1H. m). 3.2-3, 8(3H. □). 3,6S(2H. brs). 5t33(lH.s), 5,53C1H. brs). 7,03(2H, s)
11 Me Me “Qoíe * ^Me 3 1, 65C2H. quint. J=6,0Hz), 2, 20(9H, brs) 2. 5-4, 2(7H. m). 3,67C3H. s). 5,87(1H, s\ 6, 77C1H. s)
12 yQ-OUe * /v 3 1, 40(18H, s), 1,2-1,7(2H. m). 2,8-3,7 (5H,m). 3,65(3H. s), 3,72(2H. brs). 5,5O(1H. brs). 7,13(2H. s)
Tabulka 3
R1 \CH2>7-0H
Ref. PŽ. Č. R1 n Fyzikální vlastnosti (1H-NMR (CDCIt))
13 X^Z^OAc 3 1.33C18H. s), 1, 3-1,5(2H. m). 2, 34C3H. s), 3,0-3,3(1H. m), 3,4-3k6(4H. m). 3,72a 3,84(2H, ABq. J=16,0Hz), 5,60 (lH.s). 7,2-7, 3(2H, m)
14 3 1,32(18H, s), 1, 3-1,8(2H, m). 3,0-3,7 (5rí. e). 3.74a 3, 87(2H, ABq, J=16, OHz) 5, 6O(1H. s). 7,14(2H. s), 7,42(1H. s)
15 3 1,42C18H. s), 1,2-1,6(2H. m). 3.0-3,2 (1H. m), 3,3-3, 6(4H, m). 3. 70a ' 3V83 (2H. ABq. J=16, OHz). 5,39CÍH. s), δ, 54 (ÍH,s), 7rll(2H, s)
Referenční příklad 16
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-l,3-thiazolidin-4-onu
3,5-Diterc.butyl-4-hydroxybenzaldehyd (50,0 g) a β-alanin (20,0 g) se pod atmosférou dusíku suspendují v benzenu (500 ml). Reakční nádoba se vybaví Dean-Starkovým odlučovačem a suspenze se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku Vzniklá směs se nechá zchladnout, načež se k ní přidá <xmerkaptooctová kyselina (23,6 g) a reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku dalších 24 hodin. Poté se ze směsi odpaří benzen a ke zbytku se přidá voda (500 ml). Získaná směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštěd41 lo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Získá se 54,6 g (67 %) 2-(3,5-diterc. butyl-4-hydroxyfenyl )-3-( 2-karboxyethyl) -1,3-thiazolidin-4-onu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 164 až 165°C.
NMR (CDC13, 200 MHz) 6:
1.42 (18H, s), 2,2-2,5 (1H, m), 2,5-2,8 (1H, m), 3,0-3,3 (1H, m), 3,5-4,0 (3H, m), 5,33 (1H, s),
5,64 (1H, s), 7,09 (2H, s), 8,5 (1H, brs)
K roztoku získaného 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(2-karboxyethyl)-l,3-thiazolidin-4-onu (100 mg) v tetrahydrofuranu (3 ml) se při -10C pod atmosférou dusíku přikape triethylamin (27 mg) a ethylchlorformiát (28 mg). Vzniklá směs se míchá 1 hodinu při -10 až -5°C, načež se k ní přidá natriumborhydrid (100 mg). Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, načež se naleje do směsi ledu a vody a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Získá se 70 mg (73 %) produktu, který je identický s produktem z referenčního příkladu 15.
Referenční příklad 17
Příprava 2-(3,5-diisopropyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-chlorpropyl)-1,3-thiazolidin-4-onu
K dichlormethanovému (50 ml) roztoku 2-(3,5-diisopropyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-1,3-thiazolidin4-onu (1,97 g) vyrobeného podle referenčního příkladu 1 se pod atmosférou dusíku přidá thionylchlorid (1,04 g). Získaná směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku,, načež se z ní za snížehého tlaku odpaří rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá vodný roztok chloridu sodného a chloroform. Organická vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 1,25 g (60 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutých krystalů o teplotě tání 105 až 106’C.
NMR (CDClj, 60 MHz) 6:
1,23 (12H, d, J=6,6Hz), 1,5-2,1 (2H, m), 2,6-3,8
(6H, m), 3,67 (2H, brs), 5,20 (1H, s), 5, 50 (1H, brs),
6,88 (2H, s)
Referenčn i pří klady 18 až 2 8
Všechny sloučeniny uvedené v tabulkách 4 a 5 se vyrobí postupem popsaným v referenčním příkladu 17 vždy za použití vhodného alkoholu.
Tabulka 4
R1 \CHj\-Cl
Ref. př.č. R1 n Fyzikální vlastnosti P-H-NMR (CDCI3))
18 3 1.7-2, K2H.ni). 2, 8~3,1(1Η. m), 3.48 ('2H. t. J=6, 6Hz). 3, 5-Š, 8C1H. m). ‘3,69 a 3,83(2Ή, ABq. J=16, 0Hz), 5, 59(2H. brs). 6. 86(2H. d. J=8, 0Hz). 7, 22(2H. d, J=8,0Hz)
19 Λ »e 3 1, 6-2. 2(2H. m), 2,26C6H. s). 2,8-3,1 (ΙΗ.πύ, 3, 47(2H, t, J=6. 5Hz), 3,5-3, 8 (1H. m), 3,67a .3,82(21 ABq. J=16.0Hz) 5, 23(1H. brs). 5,53(1H. s). 6,91(1H. s)
20 Λ -G™ * Me 3 1 5-2, 4(2H. m). 2.20C6H, s). 2.27(3H. sl 2, 6-3, 9(4H. m). 3, 67(25. brs). 5. 2O(1H, brs). 5, 87(1H. brs). 6.77(1H. s)
21 zEt -O °“ * Et 3 1,23(6H. t. J-7.5Hz). 1,7-2,2C2H.«). 2,4-3,2(58.«). 3.3-3, fe(3B. ™). 3.70 (2H. brs). 5,20(11 s), 5,50(11 brs), 6. 87(21 s)
22 OHe -Q°h OYe 3 1.7-2,1(21m). 2. 8-3,1(11 m), 3,49 (2l t, J=6,3Hz). 3,5-Š,7(lH.m). 69 a '3,82(21 ABq, J=16,0Hz). 3.90(61 s). 5.58(11 s). 5, 82(11 brs). 6,56 (2H. s)
23 zC1 G>°« 3 1, 6-2, 2(21 m). 2, 8-3,1(11 m), 3,33,6(31 m). 3,68a '3, &2(2H, ABq, J=16,0 Hz). 5.51(11 s). 6,37(11 s), 7,24 (2H. s)
24 -O0“ * A“ 4 1,40(181 s). 1,2-2,0(41 m), 2.6-3,0 (lim). 3,2-3,6(31 m). 3,67(21 brs), 5, 27(11 sl 5,50(11 brs), 7, 02(21 s)
Tabulka 5
R' \CHí\-Cl
Ref. ÍÚL2L Rl n Fyzikální vlastnosti (iH-NMR (CDCl-f))
25 -Q-m * X- 5 1, 40C18H. s). 1,1-2. 0(6H. n). 2. 4*3,0 (lH.m). 3.2-3.8<3H. o). 3,67Ο2& brs). 5.27C1H. s). 5, 50C1H. brs). 7,00(2H. s)
26 -Q-OHe 3 1,6-2.4(2H.di). 2.20C9H. s). 2,5-3,5 (2H. aó. 3, 48(2H, t. J=6. 5Hz). Š, 62(3H. s), 3, 68(2H. brs). 5, 83C1H. brs). 6,68C1H. s)
27 OL· * Xr 3 1.40C18H. s). 1.5-2,2(2H. n), 2,6-3.6 (^H. di), 3.40(2k. t. )=6.5Hz). 3Í63C3H. s). 3,68C2H. brs), 5, 52<1H. brs). 7,13 (2H. s)
28 -Cf * /V 3 1. 40C18H. s). 1.5-2.0(2H. o). 2,6-3,6 (2H. di). 3,40(2H. t, )=6, 5Hz). 3, 68(2H. brs). 5,27( 1H. s). 5, 50( 1H. brs). 7, 02(2 H. s)
Referenční příklad 29
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-brompropyl) -1,3-thiazolidin-4-onu
K roztoku 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3hydroxypropyl)-l,3-thiazolidin-4-onu (2,00 g) získaného podle referenčního příkladu 15 v diethyletheru (20 ml) se pod atmosférou dusíku přidá bromid fosfority (0,74 g). Vzniklá směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Po dokončení reakce se směs nalije do směsi ledu a vody (100 ml) a produkt se extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 1,31 g (56 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutých krystalů o teplotě tání 130 až 131°C.
NMR (CDC13, 60 MHz) δ:
1,43 (18H, s), 1,6-2,2 (2H, m), 2,6-3,6 (2H, m),
3,28 (2H, t, J=6,5Hz), 3,70 (2H, brs), 5,28 (1H, s),
5,53 (1H, brs), 7,05 (2H, s)
Všechny bromidy uvedené v tabulce 6 se vyrobí postupem popsaným v referenčním příkladu 29 vždy za použití vhodného alkoholu.
Tabulka 6
S-Λ
R1 \CH,VBr 1
Ref. př .č. R1 n Fyzikální vlastnosti (-4Í-NMR (CDCI3))
30 Se 3 1, 38(91 s). 1. 5-2, 2(21 m), 2, 23(31 s\ 2,5-3.7(4km). 3, 70(21 brs). 5,17(11 s), 5,50(11 brs), 6,8-7,2 (21 m)
31 -<^2^0Ac 3 1.34(181 s), 1,7-2,1(21 m), 2,35(31 sk 2,9-3,1(11 m). 3, 30(211. J=6.8 Hz). 3,4-3,7(11 m). 3,68 a 3,76 (21 Abq. J=16Hz). 5, 61(11 s). 7, 27(21 s)
32 3 1, 31(181 s). 1,7-2,2(21 m), 2.8-3,1 (lim). 3, 29(211. J=6,3Hz), 3,4-3,7 (11 m). 3.69 a ..3,83(21 ABq, J=16Hz), 5, 6KlH.sk 7,13(^1 s). 7,40(11 s)
Příklad 1
Příprava 2-(3,5-diisopropyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methylN-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-1,3-thiazolidin-4-onu
K roztoku 2-(3,5-diisopropyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3chlorpropyl)-l,3-thiazolidin-4-onu (0,50 g) vyrobeného podle referenčního příkladu 17 a N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy ) ethyl ] aminu (0,30 g) v dimethylformamidu (10 ml) se pod atmosférou dusíku přidá uhličitan sodný (0,29 g) a jodid draselný (0,30 g). Získaná směs se míchá 24 hodin při 80’C, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá voda (20 ml) a vodná směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za snížehého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 97 : 3, jako elučního činidla. Získá se 0,26 g (36 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědého oleje.
NMR (CDClj, 60 MHz) δ:
1,23 (12H, d, J=6,6Hz), 1,4-1,9 (2H, m), 2,17 (3H, s),
2,3-3,8 (8H, m), 3,67 (2H, brs), 3,87 (2H, t, J=5,7Hz), 5,00 (1H, brs), 5,57 (1H, s), 5,80 (2H, s), 6,0-6,7 (3H, m), 6,90 (2H, s)
Příklady 2 až 25
Všechny sloučeniny uvedené v tabulkách 7 až 10 se vyrobí postupem popsaným v příkladu 1, vždy za použití odpovídajícího chloridu a vhodného aminu.
Tabulka Ί \CH,>7-R2
τ R1 n R2 Fyzikální vlastnosti (ÍH-NMR (CDClq))
2 3 1, 5-1,8(2H, m). 2,27(3H. s). 2, 3- 2, 5C2H. m). 2, 73C2H. t. J=5,7Hz), 2, 6-3, K1H. m). 3,5-3,7(1¾. m), 3, 66a 3, 80(2H. ABq. J=16Hz).3^94 (2H. t. J=5,7Hz), 5.59(1H. s), o, 88 (2H.s), 6,2-7, 2(8H. m)
3 Λ 'íe 3 -r°xX> Me 0 1, 5-1. 8C2H. m).2.23(6H.s).2.26' ÓH. si.2, 3-2,5(k m). 2, 68(^H. t. J=5,7Hz),217-2,9(lH,m),3.53,7(1H. m), 3, 65a 3,8K2H. ABq. J =16Hz). 3, 9K2H. t. J=5,7Hz). 4, 90 (1H. brs\ 5, 56C1H. s).o, 90(2H, s) 6,2-6,7(3H. m). 6,88 (2H. s)
4 Me -0OH Me Me 3 AyOyXzO, 1 TQ 1. 5-1.9(2H, m),2,17(3H. s). 2,19 (3H. s). 2. 2K3H, s),2L29(3H, s). 2, 3-2, 5(2H. m), 2, 70(k t, J=5,7 Hz). 2, 6-2, 9(1H. m). 3. 4-3, 8(1¾. m).3,61a· '3, 76(2H. ABq. J=16Hz). 3.9K2H. t. J=5,7Hz).5, 87C3H.br si. 5,95(1H. s), 6,1-6,9(4H, m)
5 Et -Qm 'Et * 3 -r°xX> Me 0 1.18C6H. t.J=7.2Hz), 1.4-1, 8(2H. mi, 2 17C3H, s). 2,3-3, Ϊ(9Η. m). 3, 3-Š. 8C1H. m), 3, 65(^H. brs). 3.8 3C2H. t. J=5, 7Hz). 5, 00C1H. brs), 5, 52C1H. s). 5,78C2H. s). 6, 0-6,7 (3H, m). 6, 80C2H. s)
6 OMe -C^OH OMe 3 /\y 0 \/:GZ θ \ 1 AI„> 1, 5-1,8(2H. m).2,25(3H.s).2í3- 2, 5(2H. m). 2,70(^H. t.J=5,7Hz). 2, 7-2.9C1H. m).3«6-3,8(lH, m).3, 67a «3,79(2H. ABq, J=16Hz). 3. 85 (6H. s)*3. 93C2H. t. J=5,7Hz).l 63 (1H. s). 5’, 89C2H. s). 6,2-6.7(6¾. m)
7 /1 -Qm 'cí 3 fa> 1, 5-2, 0(2H. m). 2, 37C3H. s). 2. 3 2, 9(3H. m). 24 86(^H. t. J=5, 7Hz). 3, 5-3,8(1H. m). 3,64a 3,V9(2H ABq. J=16Hz). 4, 02(2H. t. J=5, 7Hz) 5, 5K1H. s). 5,te(2H. s). 6,1-6,9 (4H. m). 7,14(^11. s)
Tabulka 8 \CH,>t-R2
Př. č. R1 n R2 Fyzikální vlastnosti (rH-NMR (CDClg))
8 Y- % 4 zs/0^^/0. t w 1, 40(18H, s), 1,1-1.9C4H, a). 2, 22(3H. s). 2 2-2,8(bH, a). 2, 65 (2H, t. J=5,7Hz), 3.2-3, 8C1H. a) 3, 65(2H. brs). 3, 88(2H, t, J=5, 7 Hz). 5, 3O(1H, brs), 5, 52(1H. br s). 5,82(2H. s). 6,1-6,9(3H, a), 7, 00(2H. s)
9 * 5 -r°xX> Ke 0 l,40(18H.s), 1,0-1, 8(6H. a). 2, 23(3H. s).2.1-^OÓH. a). 2, 67 (2H. t. J=5,7Hz). 3, 2-3,8(1H. m) 3,67(2H. brs), 3, 90C2H. t, J=5,7 Hz). 5.33C1H. brs). 5, 50( 1H. br s). 5, &0(2H. s), 6,1~6, 7(3H. a), 1, 02(2H. s)
10 We -θ-Οϊε 3 iie ^0 1, 5-1, 9(2H. a), 2,18C3H. s). 2, 2 0(3H. s), 2,26(3H. s). 2, 29C3H, s). 2,3-2, o(2H. a), 2, 70(2H. t, J =5,7Ηζ)Λ, 6-3. O(1H. a). 3,5-4, 0(hH. a). 3.68(3H. s). 3.92(2H, t. J=5,7Hz). 5,89C2H. s\ 5, 94(1 H. s). 6,1-6, 9(4H. a)
11 -ýýlíe 3 -? xX0> Ke 0 1.4K18H. s). 1, 2-1,8(2H. a). 2, 2b(3H.s).2,3-2,5(^H. a), 2,69 (2H. t. J=5, 7Hz). 2,6-2, 9(1H. a) 3,4-3,7(lk. a). 3,65(3H. s). 3, 6 4a .3,77(2H. ABq. J=16Hz). 3.^0 (2H. t. J=5, 7Hz), 5, 57(1H. s),5, 89(2H. s),6, 2-6,8(3H. m), 7, 06 Z On ’
12 3 1, ict.> \ £lii S ) 1 -1 0. 97(3H. t. J=6,8Hz), 1,43G8H. s), 1,2~1, 8(2H. a). 2, 4-2, 6(4H, a). 2,7-3, O(1H. a). 2, 74C2H. t. J=5,7Hz), 3, 4-3, 7(1H. a). 3.66a 3,79(2H. ABq. Sl6 Hz). L 89(2H, t. J=5v7Hz),5, 33 (1H. s\ 5.6K1H. s). 5, 89(2H, s) 6,2-6,8(b. a).7,08(2H.s)
13 ^ζζ>» 3 γ«:> 0.93C6H. d. J=6,3Hz). 1,43(18H. s\ 1.2-1,7(2H. a). 2,41(2H. t, J =5.7hz). ^,6-3,0(4H. a). 3.4-3, 7(1H. a). 3,62a .3,75(2H. ABq. J = 16Hz). 3,feO(2H. t. J=5,7Hz),5, 33(1H. s).5,57(1H. s).5, 89(2H. s). 6^2-6,8(311. a). 7,06(211. s)
Tabulka 9 \CH2VR1
Př.č. Rl n R2 Fyzikální vlastnosti (rH-NMR (CDCI7) )
14 3 ie 1, 43C18H. s), 1,1-1, 8(20. m), 2, 21(30. s). 2, 3Λ 5(20. m). 2,70 (2H. t. J=5.70z),2, 6-3,0(10. m) 3, 4-3,9(30. m), 3,76(3t s). 3, 9 6(20. t. J=5,70z). 5,30(10, s)í 5, 64(10. s), 6,79(4rí. s). 7,09 ($!0. s)
15 * 3 -n IlzX ie 1, 38(18H. s). 1..2-1, 9(20. m). . 2,18(30. s). 2, 3-2, a(20. m). 2, 6 -3,2<3H. m). 3,2-4,2<3H. m). 3, 6 7(20. brs). 3,76(60. s). 5, 22 (1H. s),5,57(10. brs). 6, ^-6, 9 (30. m), 7, 00(20. s)
16 -Q™ 3 Olí e t v«. QUe 1.43(180. s), 1, 3-1.9(2H. m). 2, 2^(30. s). 2, 3-^, 5(^0. m). 2,71 (20. t. J=5,7Hz), 2, 6-3,0(10, m) 3, 4-3,9(3H. m), 3,77(30. s), 3, 8 3(60. s). 3. 97(2H, t. J=5,7Hz). 5.30(10. s\ 5,63(10, s). 6,12 (ks),7,08(ks)
17 -ζΤζθΗ 3 Me 1 ' N\/\z Ο^χΑ^χ- 0, TQ 1,43G8H. s). 1,2-2,0(4H. m), 2, 11(30. s). 2, 2-2, 4(2H. m).2,40 (20. t. J=7,10z), 2,7-2, 9(10. m) 3,4-3,6(lk, m). 3, 66a 3, 80(2H , ABq, jí=160z), 3,87(2H. t. J=5, 7 Hz). 5,31(10. s). 5, 57(10. s). 5, 88(20. s). 6,2-6,8(30. m).7, 07
18 3 ie ^0 kón. 3) -1 1, 43(18H. s). 1,3-1, 9 (6H. m). 2, 07(3H. m). 2,1-2, 5(4H . m). 2, 6-3, O(1H. m). 3, 4-3, 7(1H . 0). 3,67a 3, 80(20, ABq. J=16H z). 3, Š6(2H, t. J=5,7Hz), 5, 30(1 H. s). 5,58(1H. s). b, 88(2H. s). 6,1-6,8(3H. m). 7, 07(20. s)
19 3 n líxX Me ^OMe 1,43G8H. s). 1,2-1.9(2H. m), 2, 0fe(3H. s). 2,1-2,4(^0. m\2,63, 0(10. <n) A 34(2H. s). 3,4-3,7 (10. m). 3,64a '3.78(20. ABq. J= 16Hz). 3, i?4(30, s). 3, 86(30. s). 5,31(10. s). 5,56(10. s). 6,6-6, 9(311. d). 7,06(20. s)
Tabulka 10
\CH2>t-R2
Př. č,. R1 n R2 Fyzikální vlastnosti (iH-NMR (CDCI3))
20 -ά 3 Me Ό, 1,4K18H, s). 1,3-1.· 8C2H, m). 2, 53(3H. s). 2^-2,9(7H. m). 3, 4 -3,7(1H, m). 3,66a 3,81(2H, ABq, J=16Hz), k, 83(3H, s), 3, 84 (3H. s), 5, 3i(lk. s), 5,60(lk, s) 6,6-6, 9C3H. m), 7, lOC^H, s)
21 3 OMe OMe ΓΛ /W\ O'^\=/0Me 1, 43(18H, s), 1.4-3,0(13H, to).· 3, 2-4.2(15H. m),3, Š3C3H. s). 3, 85(3H. s). 3,86C3H. s). 5,30 (1H, s), 5,6K1H. s). 6, 6O(1H. d. J=8.6Kz). 6,94(1H. d. J=8,6Hz). 7,06(2H, s)
22 -ζ^ΟΗ 3 -Ολ Ph 1,36(18H, s), 1,1-1,9(9H. m). 2,1-2. 3(2H. m). 2, 5b(2H. d. J= 6, 6Hz), 2,7-2,9(3H, m), 3, 4-3,6 (1H. 0),3,66 3.79(2H,ABq> 16Hz). 5, 32(1H. s), 5. 62(lH,s), 7, 0:7, 3(7H. m)
23 3 ΓΆ /Ph -N N— λ-_/ \Ph 1,40C18H. s), 1.2-1,8(2H. m). 2,1-2,5(10Η. πύ. 2.7-2,9C1H. m) 3. 4-3,6(lH. m). 3, boa 3,77 (2H. ABq. J=16Hz). 4.16(1H. s), 5,27C1H. s), 5,58(lk. s), 7,04 (2ň. s), 7,1-7. 4C10H. m)
24 -<\2^oh * 3 <YYMe -N\>x^koye 1, 37C18H. s). 1,5-2,0(2H. m). 2,1-3, K8H, m). 3( 4k2H.s). 3, 65(2H. brs). 3,75<6H. s). 5, 39C1H. s), 5. 57(1H. brs), 6, 42 (1H. s),6, 5O(1H, s),7, 02(2H. s)
25 * 3 -Q-^φΟ !íe 1,43(18H. s), 1,0-3.2C15H. to). 3Í00(3H. s). 3,67(2H. brs), 5,27(1H, s), 5,56(1H. brs), 6,7-8, 0(6H. m)
Příklad 26A
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methylN- [ 2- (3,4-methylendioxyfenoxy) ethyl ] amino ] propyl ] -1,3 -thiazolidin-4-onu
K roztoku 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3brompropyl)-l,3-thiazolidin-4-onu (89,3 mg) vyrobeného podle referenčního příkladu 29 a N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]aminu (48,8 mg) v acetonu (5 ml) se pod atmosférou dusíku přidá uhličitan draselný (34,6 mg).
Získaná směs se 10 hodin zahřívá ke zpětnému toku a nechá zchladnout na teplotu místnosti. Anorganická látka se odstraní filtrací a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 97 : 3, jako elučního činidla. Získá se 67,4 mg (60 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 70 až 71°C.
NMR (CDC13, 200 MHz) δ:
1,42 (18H, s), 1,4-1,7 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,3-2,5 (2H, m), 2,68 (2H, t, J=5,9Hz), 2,7-2,9 (1H, m), 3,53,6 (1H, m), 3,66 a 3,80 (2H, ABq, J=16,0Hz), 3,92 (2H, t, J=5,9Hz), 5,32 (1H, s), 5,66 (1H, s), 5,90 (2H, s), 6,2-6,7 (3H, m), 7,09 (2H, s)
Příklady 27 až 34
Všechny sloučeniny uvedené v tabulkách 11 a 12 se vyrobí postupem popsaným v příkladu 26 A, vždy za použití odpovídajícího bromidu a vhodného aminu.
Tabulka 11 \ch2vr2
Př. č. Rl n R2 Fyzikální vlastnosti (J-H-NMR (CDC13))
27 -0™ He n Ú íe 1, 39C9H. s). 1,2-l,8(2H, m), 2, 2 K3H, s),2, 24(3H.s). 2,2-2, 5(2 H. m). 2,67(2H.t. J=5,7&z),2,6- 2, 9(1H. m). 3. 5-3, 8(1H. m), 3, 67 a 3, 80C2H. ABq.Sl6Hz).3,h (2H. t. J=5. 7Hz). 5,19(1H. brs), 5, 58(1H. s5, 5, 88(ks).6,l-
28 0» 3 OX°> Me ^0 i, Kon, m; - -1 1. 41(18H,s).l,5- 1,8<2H, m), 2.00C3H. s). 2,1-2, 4 0E. m). 2, 60, O(1H. m), 3, 27(2 H. s), 3,4-3,7(lH. m), 3, 63a ‘ 3.77(2H. ABq, J=16Hz). 5, 31(1H, s),5, 56(1H. s). 5,90(2H, s), 6,5 -6,8(3H, m). 7,09(2H, s)
29 3 °0 O<ýo -N \=/ íe 1,3K18H, s), 1. 4-1,8(2H, m). 2, 20(3H, s), 2. 2-2, 4(2H, m). 2,67 (2H, t, J=5.7Hz), 2 7-2, 9(1H, m) 3, 4-3.7(1H. m), 3, 67a '.3.80(2 H. ABq. J=16Rz), 3, 9K2H. t, J=5, 7Hz). 5.63(1H, s), 5, 89(2H. s). 6,1-6, &(3H. m). 7.10(2H,s). 7,37(1H. s)
30 ^Z^OAc 3 -^θΌθ> íe 1, 27C18H. s). 1, 4-1,8(2H. m). 2. 16(3H, s), 2,29(3H. s), 2,2-2,4* (2H. m).2, 64(2H. t. J=5, 9Hz). 2, 7-2,9C1H. m). 3,5-3,6(1H. m).3, 62a '3,73(2H. ABq. J=16Hz), 3, 8 9(2H. t. J=5,9Hz), 5, 6K1H. s). 5, 8Q(2H, s), 6, 2-7,2(5H, m)
31 -^Z^OH 3 υΟΛ i 1, 42(18H. s). 1. 5-1, 7(3H, m), 2, 6K2H. t. J=6. 9kz).2, 8-2, 9(1H. m). 2,89(2H. t. J=5, 3Hz). 3, 6-3, 7(1H, m), 3,68a · 3, 78(2H. ABq. J =16Hz). 3,Í95(2H. t. J=5, 3Hz),5. 34Č1H. brs). 5,6O(1H. s). 5.90(2 H. s). 6,2-6,8(3H. m)7,08(2H. s)
32 3 .γ073“γ íe 1.4K18H. s). 1,4-2,0(2H. e).2, 2l(3H, s), 2,20, 6(2H. m), 2,72 (2H. t. J=5. *7Hz). 2v7-3.0(1H. m) 3,4-3,7(111. ni). 308a 3.8K2H . ABq. J=1611z). 3,96(211. 0=5,7 Hz). 5,30(lH. s), 5,6K1H, s). 6, 6-7,3(611. m)
Př.č. · Rl n R: Fyzikální vlastnosti (iH-NMR (CDC1O)
33 3 1,42(183. s). 1, 5-1,8(5H. m). 1.9-2, 1(23. o). 2, 2-2,4(43. m). 2 5-2, 9(33. m). 3, 4-3,7( 1H. o). 3,63a 3,77(23. ABq, J=16Hz), 5, 32(13. s). 5, 60(13. s). 7,05 (^3. s), 7,2-7,4(4H. m)
34 3 -^οχχ:> 1,43(183, s). 1, 5-1,8(4H. o). 1, 8-2,0(23. o). 2,0-2,4(43. o). 2, 5-2,7(23. o). 2 7-2* 9(13. m). 3, 5-3l7(1H. o). 3 67a 3. 78C2H/A Bq. ÍF=16Hz). 4,0-4,2C1H. m). 5, 3 1(13. s). 5, 62(13. s). 5, 9K2H. s). 6, 2-6, fc(33. m). 7, 08(23. s)
Referenční příklad 33
Příprava hydrobromidu 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)3-[3-(N-methylamino)propyl]-1,3-thiazolidin-4-onu
Směs 2- (3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3brompropyl)-l,3-thiazolidin-4-onu (1,10 g) vyrobeného podle referenčního příkladu 29, 40% methanolického roztoku methylaminu (20 ml) a acetonitrilu (15 ml) se míchá 15 hodin pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Po dokončení reakce se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a přebytek methylaminu. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se 0,90 g (76 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle oranžových krystalů o teplotě tání 195 až 196“C.
NMR (CDClj, 60 MHz) 6:
1,42 (18H, s), 1,6-2,2 (2H, m), 2,67 (3H, s), 2,6-3,6 (4H, m), 3,77 (2H, brs), 5,33 (1H, s), 5,63 (1H, brs), 7,08 (2H, s)
Všechny sloučeniny uvedené v tabulce 13 se vyrobí postupem popsaným v referenčním příkladu 33, vždy za použití vhodného aminu namísto methylaminu.
V referenčním příkladu 35 se chromatografické přečištění provádí na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 95 : 5, která obsahuje 1 % triethylaminu, jako elučního činidla.
Tabulka 13
S—Λ <ch2:—r2
Př.č. R1 n R2 Fyzikální vlastnosti (TH-NMR (CDCl-O)
34 * n 0 -NH · HBr λ 0, 4-1,0(4H. m). 1,43C18H, s), 1.5-2.5(3H. m). 2.6-3,7(4H, πύ, 3, 75(2H. brs), 5, 33C1H, brs). 5, 52(1H, brs), 7,07 (2H.s)
35 3 -NH OH 1,43C18H, s). 1,4-l,8(3H, m). 2. 4-3, 2(7H. ni). 3,4-4, 0(4H. m), 5, 30GH. s). 5, 55(1H. s). 7, 06(2H. s)
Příklad 26B
K roztoku hydrobromidu 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl) -3- [ 3- (N-methylamino) propyl ] -l, 3-thiazolidin-4-onu (380 mg) vyrobeného podle referenčního příkladu 33 a 2-(3,4methylendioxyfenoxy)ethylbromidu (260 mg) v acetonu (10 ml) se přidá uhličitan draselný (300 mg). Získaná směs se 10 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a filtrací se z ní odstraní nerozpustná látka. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 97 : 3, jako elučního činidla. Získá se 350 mg (64. %) stejné sloučeniny, jaká byla vyrobena postupem podle příkladu 26 A.
Příklady 35 až 37
Všechny sloučeniny uvedené v tabulce 14 se vyrobí postupem popsaným v příkladu 26 B, vždy reakcí sloučenin z tabulky 13 s vhodným bromidem.
Tabulka 14
N (CH3\-R
Př.č.. R1 n R1 Fyzikální vlastnosti Vh-NMR (CDCI-j) )
35 -O™ * 3 1,43(18H. s). 1,2-2. 0(2H. m). 2,05(33. s). 2, 0-3.ŠC4H. m). Si 40(23. s), 3* 70(^H. brs). 5, 30C 1H. s). 5. 57(13. brs). 7,07(23. s). 7.20(5H. s)
36 -O™ * 3 0,2-0,6(43.31).1, 40C18H. s). 1,2-2,1(23. a). 2, 2-3, 5(53. Λ 3, 57(23. s). 3, 63C2H. brs) 5,23(13. s). 5, 42(13. brs). 6,97(25. s). 7,12(53. s)
37 3 b OH 1,41(185. s). 1, 4-2, 0(2H. m). 2’4-3,0(73. in). 3.4-3, 7(4H. aó. 3,64a .3,77(&H. ABq. J=16 Hz). í), 89(25. t. J=5.7Hz). 5,30(13. s). 5,54(1H. s). 5, 89 (&3. s). 6,1-6, 8(3H. m). 7,06 (23. s)
Příklad 38
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3- [N-methylN-[ 2-hydroxy-3-( 3,4-methylendioxyfenoxy)propyl laminoIpropyl1,3-thiazolidin-4-onu
K roztoku 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3(N-methylamino)propyl]-l,3-thiazolidin-4-onu (0,50 g) vyrobeného podle referenčního příkladu 33 v acetonitrilu (10 ml) se při teplotě místnosti přidá 2,3-epoxypropyl-3,4methylendioxyfenylether (0,26 g) a vzniklá směs se 8 hodin vaří pod zpětným chladičem. Získaná směs se nechá zchlad- 57 nout, nalije do směsi ledu a vody a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Získá se 0,72 g (95 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDC13, 270 MHz) 6:
1,43 (18H, s), 1,4-1,8 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,2-2,6 (4H, m), 2,7-3,0 (1H, m), 3,4-3,7 (1H, m), 3,67 a 3,80 (2H, ABq, J=16,0Hz), 3,8-4,1 (4H, m), 5,33 (1H, s), 5,57 (1H, s), 5,91 (2H, s), 6,2-6,8 (3H, m),
7,09 (2H, s)
Příklady 39 a 40
Sloučeniny uvedené v tabulce 15 se vyrobí postupem popsaným v příkladu 38, vždy za použití vhodného epoxidu.
Tabulka 15
— V V Pr.c . · Rl n R2 Fyzikální vlastnosti (iH-NMR (CDCI3))
39 3 OH Me 1, 43(180. s). 1,4-1.8(2H.m), ; 2,19(3H. s), 2. £-3, Í)(6H. m). 3. 3~3.7(1H. m). 3, 66a .3,79 (2H. ABq. J=l60z), 3,8-4,2(3 H, m). 5,· 3K1H. s). 5,54(10. s) 6,7-7,0(3H. m). 7, 06(2H. s). 7,1-7,5(20.01)
40 3 OH Me 1, 43(180. s). 1,4-1,9(20.o). 2,16(3H. s). 2Λ-3, t)(6H. 01). 3,3-4,2(60. πύ.3, 74(30. s). 5,31(10. s). 5.54(10. s), 6,81 (4H. s).7,06(ŽH, s)
Referenční příklad 36
Příprava 3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propylaminu
Ve 20 ml acetonu se suspenduje N-methyl-N-[2-(3,4methylendioxyfenoxy)ethyl]amin (1,0 g), N-(3-brompropyl)ftalimid (1,51 g) a uhličitan draselný (0,78 g). Vzniklá suspenze se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se nechá zchladnout. Získaná směs se přefiltruje, čímž se odstraní anorganická látka a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 10 : 1, jaká elučního činidla. Získá se N-[3-[N'-methyl-N'-[2-(3,4-methylendioxyf enoxy) ethyl lamino] propyl] ftalimid ve formě hnědého oleje (1,82 g, 93 %).
NMR (CDC13, 60 MHz) δ:
1,5-2,2 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,3-2,9 (4H, m), 3,72 (2H, t, J=7,0Hz)z 3,90 (2H, t, J=6,0Hz), 5,82 (2H, s), 6,0-6,8 (3H, m), 7,4-8,0 (4H, m)
Získaný N-[3-[N’-methyl-N'-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]ftalimid (1,82 g) se rozpustí ve 40% methanolickém roztoku methylaminu (10 ml). Vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po dokončení reakce se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a přebytek methylaminu. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 1 : 1 s obsahem 1 % triethylaminu, jako elučního činidla. Získá se 0,74 g (62 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědého oleje. _________
NMR (CDC13) (60 MHz) 6:
1,33 (2H, s), 1,1-2,1 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,2-3,0 (6H, m), 3,90 (2H, t, J=6,0Hz), 5,77 (2H, s), 6,0-6,8 (3H, m)
Referenční příklad 37
Příprava 2- [ N-methyl-N-[ 2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl ] amino]ethylaminu
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí postupem popsaným v referenčním příkladu 36 za použití N-(2-bromethyl)ftalimidu namísto N-(3-brompropyl)ftalimidu.
NMR (CDC13: 1 (60 MHz) δ:
2,34 (3H, s), 2,0-3,2 (8H, m) , 3,90 (2H, t, J=6jOHz),
5,85 (2H, s), 6,0-6,9 (3H, m)
P ř i k 1 a d 4 1 (metoda A)
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N- [ 2- (3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl ]amino ]propyl ] -5methyl-1,3-thiazolidin-4-onu
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí postupem popsaným v referenčním příkladu 1 za použití 3-[N-methylN-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propylaminu a 2-merkaptopropionové kyseliny namísto 3-aminopropanolu a α-merkaptooctové kyseliny.
NMR (CDC13) (270 MHz) 6:
1,42 (18H, s), 1,2-1,8 (2H, m), 1,58 (3x2/5H, d, J=6,9Hz), 1,65 (3x3/5H, d, J=6,9Hz), 2,20 (3x3/5H, s),
2,23 (3x2/5H, s), 2,2-2,5 (2H, m), 2,6-2,9 (3H, m),
3,4-3,7 (1H, m), 3,8-4,1 (3H, m), 5,29 (2/5H, s), 5,30 (3/5H, s), 5,56 (3/5H, s), 5,57 (2/5H, brs), 5,90 (2H, s), 6,2-6,8 (3H, m), 7,05 (2x2/5H, s), 7,11 (2x3/5H, s)
Příklad 42
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[2-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]ethyl]1,3-thiazolidin-4-onu
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí postupem popsaným v referenčním příkladu 1 za použití 2-[N-methylN-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]ethylaminu namísto
3-aminopropanolu.
NMR (CDClj) (60 MHz) δ:
1,40 (18H, s), 2,20 (3H, s), 2,5-3,0 (5H, m), 3,3-4,1
(3H, m), 3,65 (2H, brs), 5,23 (1H, s ), 5, 73 (1H, s),
5,82 (2H, s), 6,0-6,8 (3H, m), 7,00 (2H, s)
Příklad 43
Příprava 2-(3-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]1,3-thiazolidin-4-onu
2-(3,5-Diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]1,3-thiazolidin-4-on (0,35 g) se rozpustí v kyselině octové (5 ml) a k roztoku se přidá 47% kyselina bromovodíková (5 ml). Získaná směs se míchá 7 dní při teplotě místnosti. Po dokončení reakce se směs nalije do ledově chladného 5% roztoku vodného uhličitanu sodného a zředěná směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 98 s 2, jako elučního činidla. Získá se 0,05 g (16 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědého oleje.
NMR (CDC13) (200 MHz) δ:
1,37 (9H, s), 1,2-1,9 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,1-2,5 (2H, m), 2,71 (2H, t, J=5,7Hz), 2,6-3,0 (1H, m), 3,43,8 (1H, m), 3,67 a 3,80 (2H, ABq, J=16,0Hz), 3,94 (2H, t, J=5,7Hz), 5,60 (1H, s), 5,82 (1H, s), 5,88 (2H, s), 6,1-7,0 (5H, m), 7,14 (1H, s)
Referenční příklad 38
2-(3,5-Diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-l,3-thiazolidin-4-on se vyrobí postupem popsaným v referenčním příkladu 1 za použití 2-merkaptopropionové kyseliny namísto α-merkaptooctové kyseliny.
NMR (CDC13) (200 MHz) δ:
1.43 (18H, s), 1,1-1,7 (2H, m), 1,60 (3xl/4H, d,
J=6,9Hz), 1,67 (3x3/4H, d, J=6,9Hz), 3,0-3,3 (1H, m),
3,3-3,7 (4H, m) z 3,9-4, 2 (1H, m), 5,34 (1/4H, s),
5,36 (3/4H, s), 5,49 (3/4H, s), 5,52 (1/4H, s), 7,07 (2xl/4H, s), 7,12 (2x3/4H, s)
Referenční příklady 39 a 40
Sloučeniny uvedené v tabulce 16 se vyrobí postupem popsaným v referenčním příkladu 38, vždy za použití vhodné α-merkaptokarboxylové kyseliny namísto 2-merkaptopropionové kyseliny.
Ref. př.č. R1 n R3 * 5 Fyzikální vlastnosti pH-NMR (CDC1-O)
39 -<^2^0H 3 1, 40(18H. s). 1,2-1,8(2H. m), 2, 56(1H. brs), 3 0-3,8 (4H.ni), 5,10(lH.s). 5,33(111. s). 5, 57(lH.s). 7, 0-7, 7(7H. m)
40 3 1, 43(18H. s). 1,1-1.8(2H, m). 3,0-3.7(5H, m), 3.8K3H. s), 5, O8(1H. s). 5137(1H. s). 5.58(1H. s), 6.9K2H. d. J= 8Í7Hz). 7,20(^.3), 7,44 (^H.d. J=8,7Hz)
Referenční příklad 41
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-5-karboxymethyl-l,3-thiazolidin-4-on
3, 5-diterc.butyl-4-hydroxybenzaldehyd (23,4 g) a 3aminopropanol (9,01 g) se pod atmosférou dusíku suspendují v benzenu (200 ml). Reakční nádoba se opatří Dean-Starkovým odlučovačem a suspenze se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku.
Získaná směs nechá zchladnout a přidá se k ní thiojablečná kyselina (19,52 g) a v refluxování se pokračuje další 3 hodiny. Poté se ze směsi odpaří benzen a vzniklá pevná látka se překrystaluje z vody s obsahem methanolu. Získá se 10,5 g (25 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 227 až 228’C.
NMR (ds-DMSO) (200 MHz) δ:
1,37 (18H, s), 1,2-1,8 (2H, m), 2,3-2,8 (1H, m), 3,0-3,6 (5H, m), 4,0-4,2 (1H, m), 4,37 (1H, brs), 5,73 (1H, s), 7,10 (2H, s), 7,13 (1H, s)
Referenční příklad 42
2-(3,5-Diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-l,3-thiazolidin-4-on se vyrobí z 2-(3,5- · diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-5-methyl1,3-thiazolidin-4-onu postupem popsaným v referenčním příkladu 17.
NMR (CDClj) (60 MHz) δ:
1.42 (18H, s), 1,1-2,2 (5H, m), 2,7-4,2 (5H, m),
5,23 (1HZ s), 5,43 (1H, brs), 6,97 (2H, brs)
Referenční příklady 43 a 44
Sloučeniny uvedené v tabulce 17 se vyrobí postupem popsaným v referenčním příkladu 29, sloučenina 43 za použití titulní sloučeniny z referenčního příkladu 39 a sloučenina 44 za použití titulní sloučeniny z referenčního příkladu 40.
Ref. př. č. Rl n R3 Fyzikální vlastnosti fÍH-NMR fCDCH))
43 n 0 1. 43C18H. s). 1, 7-2. 3(2H. m), 2 8-3, 7(4H. m). 5,04C1H. s). 5,32(1H. s), 5,6O(1H. s), L 0-7, 7(7H. m)
44 3 1,43Π8Η. s). 1,7-2, 3(2H. m), 2, 9-3. 7(4H. □). 3.Í5K3H. s). 5,03(1H. s). 5, 35C1H. s), 5,61(lH.s). 6.9K2H. d. J= 8,7Hz). 7,21(2H. s). 7,43 (2H. d, J=8,7Hz)
Referenční příklad 45
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-brompropyl)-5-ethoxykarbonylmethyl-l,3-thiazolidin-4-onu
K suspenzi 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3(3-hydroxypropyl)-5-karboxymethyl-l,3-thiazolidin-4-onu (2,45 g) v diethyletheru (30 ml) se přidá bromid fosforitý (3,45 g). Získaná směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, načež se k ní za chlazení ledem přikape ethanol (30 ml). Vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti» Po dokončení reakce se reakční směs nalije do 100 ml směsi ledu a vody a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 20 : 80, jako elučního činidla. Získá se 1,50 g (51 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 154 až 155’C.
NMR (CDC13) (200 MHz) δ:
1,26 (3H, t, J=7,lHz), 1,43 (18H, s), 1,6-2,2 (2H, m),
2,6-3,1 (2H, m), 3,2-3,6 (4H, m), 4,17 (2H, q, J=7,lHz), 4,1-4,4 (1H, m), 5,33 (1H, s), 5,53 (1H, s), 7,14 (2H, s)
Referenční příklad 46
2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl )-3-( 3-brompropyl-5-isopropoxykarbonylmethyl-l, 3-thiazolidin-4-on se vyrobí postupem popsaným v referenčním příkladu 45, za použití isopropylalkoholu namísto ethanolu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 170 až 171°C.
NMR (CDCI3) (200 MHz) δ:
1,24 (6H, d, J=5,7Hz), 1,43 (18H, s), 1,6-2,2 (2H, m),
2,6-3,7 (6H, m), 4,1-4,4 (1H, m), 4,8-5,2 (1H, m)z 5,33 (1H, s), 5,53 (1H, s), 7,14 (2H, s)
Příklad 41 (metoda B)
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methylN- [ 2- (3,4-methylendioxyf enoxy) ethyl ] amino ] propyl ] -5-methyl1,3-thiazolidin-4-onu
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí postupem popsaným v příkladu 1 za použití 2-(3,5-diterc.butyl-466 hydroxyfenyl)-3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-l,3-thiazolidin4-onu vyrobeného podle referenčního příkladu 42. Analytické údaje získané sloučeniny jsou identické se sloučeninou vyrobenou v příkladu 41A.
Příklady 44 a 45
Obě sloučeniny uvedené v tabulce 18 se vyrobí postupem popsaným v příkladu 26A; sloučenina 44 za použití sloučeniny z referenčního příkladu 43 a sloučenina 45 za použití sloučeniny z referenčního příkladu 44, namísto 2-(3,5-d iterč.buty1-4-hydroxyfenyl)-3-(3-brompropy1)-1,3thiazolidin-4-onu.
Tabulka 18
Př. č. Rl n R5 Fyzikální vlastnosti (--H-NMR (CDC1-0)
44 3 1, 4K18H. s), 1, 4-1,9(2H. m). 2,20(33.5). 2,2-2. 5(2H. m), 2,67(2H, t. J=5,7Hz). 2,73,0(1H. m), 3, 3-3,8(1H. n). 3.92C2H, t. J=5,7Hz). 5,03 (1H. s). 5,29(1H. s), 5,65 (lH.s). 5,86C2H. s). 6,16,8(3H, m), 6,9-7,7(7H. m)
45 3 OMe 1,42(18H, s), 1,4-1,9(2H. m). 2,20(3H. s). 2,2-2,5(2H, m), 2,64C2H. t. J=5,7Hz).2,7-3,0 (1H. m). 3, 4-3,'íGH. m). 3,79 (3H.s). 3.92C2H. t. J=5.7Hz) 4,98(1H. s7 5.30GH.S). 5,64GH. s). 5,88(2H, s). 6,1 -6,8(3H. m), 6,85(2H. d. J= 8,7Hz). 7,15(2H. s). 7,41 (k d. J=8,7Hz) -
Příklad 46
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[ 3-[N-methylN-[ 2-(3, 4-me thylendioxyf enoxy) ethyl ] amino] propyl ]-5-ethoxykarbonylmethyl-1,3-thiazolidin-4-onu
Postupem popsaným v příkladu 26A se za použití 2(3,5-diterc. butyl-4-hydroxyf enyl )-3-( 3-brompropyl )-5-ethoxykarbonylmethyl-l,3-thiazolidin-4-onu, získaného v referenčním příkladu 45, namísto 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-brompropyl)-l,3-thiazolidn-4-onu, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 88 až 89C.
NMR (CDClj) (200 MHz) 6:
1,26 (3H, t, J=7,lHz), 1,41 (18H, s), 1,4-1,9 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,3-2,5 (2H, m), 2,67 (2H, t, J=5,7Hz),
2,7-3,0 (2H, m), 3,2-3,7 (2H, m), 3,91 (2H, t, J=5,7Hz), 4,17 (2H, q, J=7,lHz), 4,1-4,4 (1H, m),
5,29 (1H, s), 5,58 (1H, s), 5,89 (2H, s), 6,1-6,8 (3H, m), 7,09 (2H, s)
Příklad47
Postupem popsaným v příkladu 46 se za použití 2(3,5-diterc. butyl-4-hydroxyfenyl )-3-( 3-brompropyl) -5-isopropoxykarbonylmethyl-l,3-thiazolidin-4-onu namísto 2-(3,5diterc. butyl-4-hydroxy f enyl )-3-( 3-brompropyl )-5-ethoxykarbonylmethyl-l,3-thiazolidin-4-onu vyrobí 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[ 3-[N-methyl-N-[ 2-( 3,4-me thylendioxyf enoxy )ethyl]amino]propyl]-5-isopropoxykarbonylmethyl1,3-thiazolidin-4-on ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 81 až 82 °C.
NMR (CDC13) (200 MHz) 6:
1,23 (6H, d, J=5,7Hz), 1,41 (18H, s), 1,4-2,0 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,2-2,5 (2H, m), 2,5-3,0 (4H, m), 3,1-3,7 (2H, m), 3,93 (2H, t, J=5,7Hz), 4,1-4,4 (1H, m), 4,85,2 (1H, m), 5,30 (1H, s), 5,57 (1H, s), 5,89 (2H, s), 6,1-6,8 (3H, m), 7,10 (2H, s)
Příklad 48
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methylN-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-karboxymethyl-1,3-thiazolidin-4-onu
2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methylN-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-ethoxykarbonylmethyl-1,3-thiazolidin-4-on (100 mg) vyrobený podle příkladu 46 se rozpustí v ethanolu (5 ml). K roztoku se přidá roztok hydroxidu sodného (200 mg) ve 20% vodném ethanolu a vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po dokončení reakce se směs neutralizuje IN kyselinou chlorovodíkovou a zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá směs vody (50 ml) a chloroformu (50 ml) a získaná směs se míchá. Organická vrstva se oddělí, promyje roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s n-hexanem. Získá se 80 mg (84 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky.
NMR (CDClj) (200 MHz) δ:
1,41 (18/2H, s), 1,42 (18/2H, s), 1,4-2,4 (2H, m), 2,85 (3/2H, s), 2,90 (3/2H, s), 2,7-3,8 (8H, m), 4,1-4,7 (3H, m), 5,2-5,4 (1H, m), 5,66 (1/2H, brs), 5,81 (1/2H, brs), 5,89 (2H, s), 6,2-6,7 (3H, m), 7,13 (2/2H, s), 7,14 (2/2H, s)
Příklad 49
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methylN-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl)-5-( 2hydroxyethyl)-1,3-thiazolidin-4-onu
K roztoku 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino ] propyl]-5-ethoxykarbonylmethyl-l,3-thiazolidin-4-onu (80 mg) vyrobeného postupem popsaným v příkladu 46 v suchém tetrahydrofuranu (5 ml) se při -78*C přidá lithiumaluminiumhydrid (20 mg). Získaná směs se 3 hodiny míchá při 0’C, načež se k ní přidá voda s obsahem tetrahydrofuranu (5 ml) a v míchání při této teplotě se pokračuje 1 hodinu. Vzniklá směs se neutralizuje 1N kyselinou chlorovodíkovou a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se 68 mg (86 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDClj) (200 MHz) δ:
1,41 (18H, s), 1,3-1,8 (4H, m), 2,19 (3H, s), 2,2-2,5 (3H, m), 2,67 (2H, t, J=5,7Hz), 2,7-2,9 (1H, m), 3,43,6 (1H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 3,91 (2H, t, J=5,7Hz), 4,04 (1H, t, J=5,7Hz), 5,33 (1H, s)z 5,60 (1H, s),
5,90 (2H, s), 6,2-6,7 (3H, m), 7,12 (2H, s)
Referenční příklad 47
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-chlorpropyl)-5-(1-pyrrolidinkarbonylmethyl)-1,3-thiazolidin-4-onu
K suspenzi 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3(3-hydroxypropyl)-5-karboxymethyl-l,3-thiazolidin-4-onu (0,61 g) vyrobeného podle referenčního příkladu 41 v dichlormethanu (20 ml) se přidá thionylchlorid (0,38 g) a katalytické množství dimethylformamidu. Získaná směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a nechá zchladnout na teplotu místnosti, načež se k ní přikape roztok pyrrolidinu (1,02 g) v dichlormethanu (20 ml) za chlazení v ledové lázni. Vzniklá směs se míchá 1 hodinu při této teplotě. Po dokončení reakce se reakční směs nalije do směsi ledu a vody a extrahuje chloformem. Organická vrstva se promyje postupně IN kyselinou chlorovodíkovu a roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 97 : 3, jako elučního činidla a poté překrystaluje ze směsi chloroformu a n-hexanu. Získá se 0,65 g (92 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 193 až 194’C
NMR (CDC13) (200 MHz) 6:
1,43 (18H, s), 1,4-2,2 (6H, m), 2,5-3,1 (2H, m), 3,23,7 (8H, m), 4,2-4,5 (1H, m), 5,29 (1H, s), 5,53 (1H, s), 7,08 (2H, s)
Referenční příklady 48 až 50
Sloučeniny uvedené v tabulce 19 se vyrobí postupem popsaným v referenčním příkladu 47, vždy za použití vhodných aminů.
Tabulka 19
Ref př.č. · R1 η R5 Fyzikální vlastnosti (iH-NMR (CDCÍ3))
48 -^^OH 3 0 1,43C18H. s). 1,4-2,2(23. m). 2 5-3,2(2H. m). 2, 95(3H. s), 3 00(3H.s). 3,3-3, 8(4H. m). 4 1-4, 5(1H. m). 5. $9(1H, s), 5,53(13. s). 7,09(23. s)
49 3 II '-' 0 1, 42(183. s). 1, 6-2. 1(2H. m), 2,6-3.2(23. □). 3,3-3,8 (123. 0). 4, 2-4, 5(13, m), 5,30(13. s), 5, 53(13. s). 7, 08(23. s)
50 3 Me 1 0 1, 41(183. s). 1,6-2,1(2H. m). 2 24(63. s). 2,3-2,6(2H. m), 2 6-3,1(23. m).2,94(3x2/5H ,s),3 01(3x3/5k.s). 3,2-3. 8(73. m). 4,1-4, 5(1H. m). 5,28 (13. s). 5, 52(13. s). 7,08 (23. s)
Příklad 50
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl N- [ 2- (3,4-methylendioxyfenoxy) ethyl ] amino ] propyl ] -5- (1pyrrolidinkarbonylmethyl) -1,3-thiazolidin-4-onu
Postupem popsaným v příkladu 1 se za použití 2(3,5-diterc. butyl-4-hydroxyf enyl )-3-( 3-chlorpropyl) -5- (172 pyrrolidinkarbonylmethyl)-1,3-thiazolidin-4-onu získaného podle referenčního příkladu 47 namísto 2-(3,5-diisopropyl4- hydroxyfenyl)-3-(3-chlorpropyl)-1,3-thiazolidin-4-onu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle hnědého oleje.
NMR (CDC13) (200 MHz) δ:
1,41 (18H, s), 1,4-2,1 (6H, m), 2,20 (3H, s), 2,2-2,5 (2H, m), 2,5-3,1 (4H, m), 3,2-3,8 (6H, m), 3,93 (2H, t J=5,7Hz), 4,2-4,5 (1H, m), 5,29 (1H, s), 5,57 (1H, s), 5,88 (2H, s), 6,1-6,8 (3H, m), 6,9-7,2 (2H, m)
Příklady 51 až 53
Sloučeniny uvedené v tabulce 20 se vyrobí postupem popsaným v příkladu 50, vždy za použití sloučeniny připravené podle některého z referenčních příkladů 48 až 50 namísto 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(chlorpropyl)5- (1-pyrrolidinkarbonylmethyl)-1,3-thiazolidin-4-onu.
Tabulka 20
Př.č. R‘ n R5 Fyzikální vlastnosti (J-H-NMR (CDCItB
51 3 Ó 1,41(183. s). 1, 4-1, 9(2H. m). 2 20(3H.s). 2, 2-2, 5(2H. m). 2,5-3,1(43. π)! 2.94(33. s). 2,9SC3H. s). 3,2-í), 8(2H. m). 3 92(23. t. J=5,7Hz). 4,1-4, 5 (13. o). 5.25(Í3. s). 5, 56(1 H.s). 5,8S(2H. s). 6,1-6,8 (3H. m). 6.9-7,29C2H. m)
52 3 νθ 0 1,41(183. s). 1,4-2,0(2H. n). 2 20(33. s). 2.2-3. 0(5H. a). 3,1-3,8(113. có. 3. &2<2H. t. J=5,7Hz). 4, l-4.5dB.oi), 5,28(13. s). 5,57(13. s). 5, 88(23. s). 6,1-6, 8(33. m). 6,9-7.2(23.01)
53 3 Me 1 0 1, 41(183. s). 2, 0-3, K7H. m). 2, 20(33. s). 2, 31(63. s). 2, 94 (3x2/53. s). 3,01(3x3/53. s). 3, 2-3, 8(53. oi). 3, 92(23. t. J=5, 7Hz). 4,1-4, 5(1H. m), 5,28(1H. s). 5.56C1H. s).5.8 8(23. s). 6,1-fe, 8(33. m). 7, 0-7,2(23. oi)
Referenční příklad 51
Příprava 2- (3,5-diterc.buty1-4-hydroxyfenyl)-3-(3-brompropyl)-5-methoxy-l,3-thiazolidin-4-onu
K roztoku 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)3_(3_brompropyl)-l,3-thiazolidin-4-onu (1,0 g) vyrobeného podle referenčního příkladu 29 v dichlormethanu (15 ml) se za chlazení v lázni z ledu a vody přikape sulfurylchlorid (0,36 g). Získaná směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá methanol. Methanolická směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 0,59 g (48 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědého oleje.
NMR (CDC13) (200 MHz) δ:
1,42 (18H, s) . 1, 5-2,3 (2H, m), 2,8 -3,6 (4H, m),
3,46 (3x2/5H, s), 3,52 (3x3/5H, s), 5,2-6,1 (3H, m),
7,08 (2x2/5H, s), 7,12 (2x3/5H, s)
R e f e r e n č n í P ř í k 1 a d y 5 2 a 5 3
Sloučeniny uvedené v tabulce 21 se vyrobí postupem popsaným v referenčním příkladu 51 za použití ethylenglykolu namísto methanolu.
Řef'. Dř.č.' R1 n R3 Fyzikální vlastnosti (ÍH-NMR (CDC1·,))
52 3 / OH -0/x/ 1,43(185, s). 1,7-2, 4(25. m). 2,8-4,1(95.01), 5,2-5, 9(3H, 01). 7,12(2x/2H.s), 7, 22(2x1/2H.s)
53 3 1, 43(185. s). 1,7-2,3(2H. m). 2, 9-3,7(45.01), 4,1-4,5(45. m). 5,35(15, s), 5, 53(1H. s) 7, 22(25. s)
Příklad 54
Příprava 2-(3,5-diterc. butyl-4-hydroxyf enyl )-3-[ 3-[N-methylN- [ 2- (3,4-methylendioxyfenoxy) ethyl ]amino ]propyl ]-5-methoxyl,3-thiazolidin-4-onu
Postupem popsaným v příkladu 26A se za použití 2(3,5-diterc. butyl-4-hydroxyf enyl )-3-( 3-brompropyl) -5-methoxy-1,3-thiazolidin-4-onu, připraveného podle referenčního příkladu 51, namísto 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)3-(3-brompropyl)-l,3-thiazolidin-4-onu, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého oleje.
NMR (CDCIj) (270 MHz) 6:
1,41 (18H, s), 1,4-1,9 (2H, m), 2,18 (3x2/5H, s), 2,22 (3x3/5H, s), 2,2-3,1 (5H, m), 3,46 (3x2/5H, s), 3,51 (3x3/5H, s), 3,5-3,7 (1H, m), 3,8-4,1 (2H, m), 5,2-5,8 (3H, m), 5,90 (2H, s), 6,1-6,8 (3H, m), 7,21 (2x2/5H, s), 7,26 (2x3/5H, s)
Příklady 55 a 56
Sloučeniny uvedené v tabulce 22 se vyrobí postupem popsaným v příkladu 54, vždy za použití sloučeniny z některého z referenčních příkladů 52 a 53 namísto 2-(3,5diterc. butyl-4-hydroxyf enyl )-3-( 3-brompropyl) -5-methoxy1,3-thiazolidin-4-onu.
R!
u\ ď2
_ v v Pr. c. Rl n R5 Fyzikální vlastnosti (HÍ-NMR (CDCli))
55 3 /OH -0/x/ 1,41(183. s). 1,4-2,0(23. o). 2,18(3*2/53, s), 2,22 (3*3/53. s). 2,2-3,0(5H. o) 3,4-4,1(83. m). 5,2-5,9(3H. 5 90(2H, s). 6,1-6, 8(33. m). 7 09(2*2/5H.s). 7,18(2*3/53. s)
56 n 0 >0 1, 41(183. s). 1, 4-2,0(2H. o). 2 21(33. s). 2,2-2 6(2H, o). 2,68(23. t. J=5,9Hz). 2,73,0(13.0). 3,4-3,7(13. 0). 3,93(23. t. J=š.9Hz). 4,0- 4 5(43.0). 5,h(lH.s) 5 60(ia.s). Mo<2H s). 6 l-6,8(3H.m). 7,18(2H. s)
Příklad 57
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methylN-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-1,3-thiazolidin-4-thionu
2-(3,5-Diterc.butyl-4-hydroxyfenyl-3-[3-[N-methylN-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-1,3-thiazolidin-4-on (217 mg) a Lawessonovo činidlo (194 mg) se suspendují v tetrahydrofuranu (5 ml). Suspenze se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá voda (20 ml) a vodná směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří roz77 pouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 99 : 1, jako elučního činidla. Získá se 181 mg (81 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého oleje.
NMR (CDClj) (200 MHz) δ:
1,41 (18H, s), 1,3-1,8 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,3-2,5 (2H, m), 2,70 (2H, t, J=5,7Hz), 3,1-3,3 (1H, m), 3,93 (2H, t, J=5,7Hz), 3,9-4,1 (1H, m), 4,26 a 4,40 (2H, ABq, J=l6,0Hz), 5,34 (1H, s), 6,18 (2H, s), 6,04 (1H, s), 6,2-7,0 (3H, m), 7,07 (2H, s)
Příklad 58
Příprava N-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl] amino ] propyl ] -3,5-diterc. butyl-4-hydroxybenzamidu
K suspenzi 3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzoové kyseliny (1,00 g) v tetrahydrof uranu (17 ml) se při 0’C přidá oxalylchlorid (0,76 g) a katalytické množství dimethylformamidu. Získaná směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a přebytek oxalylchloridu. Ke zbytku se přidá tetrahydrofuran (8 ml). Vzniklý roztok se při 0’C přikape k roztoku 3-[Nmethyl-N-[ 2-( 3,4-methylendioxyf enoxy) ethyl ] amino ]propylaminu (1,01 g) a trithylaminu (0,41 g) v tetrahydrof uranu (13 ml). Reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti a nalije do chladné vody. Produkt se extrahuje chloroformem.
Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 97 : 3, jako elučního činidla. Získá se 1,35 g (70 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědého oleje.
NMR (CDC13) 6:
1,34 (18xl/3H, s), 1,43 (18x2/3H, s), 1,7-1,9 (2H, m),
2,41 (3H, s), 2,6-2,7 (2H, m), 2,8-2,9 (2H, m), 3,5-3,6 (2H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 5,48 (1H, s), 5,86 (2x2/3H, s), 5,88 (2xl/3H, s), 6,1-6,7 (3H, m), 7,64 (2x2/3H, s), 7,79 (2xl/3H, s), 7,8-8,0 (1H, brs)
Příklad 59
Postupem popsaným v příkladu 58 se z 3,5-diterc. butyl-4-hydroxybenzensulfonové kyseliny a thionylchloridu namísto 3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzoové kyseliny a oxalylchloridu vyrobí 3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzensulfonylchlorid, který se poté převede na N-(3-[N-methyl-N-[2(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-3,5-diterc. butyl-4-hydroxybenzensulfonamid ve formě bezbarvého oleje. NMR (CDCI3) (200 MHz) δ:
1,43 (18H, s), 1,3-1,8 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,51 (2H, t, J=6,3Hz), 2,72 (2H, t, J=6,3Hz), 3,07 (2H, t, J=6,3Hz), 3,97 (2H, t, J=6,3Hz), 5,66 (1H, s), 5,90 (2H, s), 6,2-6,7 (3H, m), 7,67 (2H, s)
Příklad 60
Příprava N-[3-[N-methy1-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzothioamidu
- 79 Postupem popsaným v příkladu 57 za použití N-[3[ N-methyl-N- [ 2- (3,4-methylendioxyf enoxy) ethyl ] amino ] propyl ] 3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzamidu, získaného podle příkladu 58, namísto 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[Nmethyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl ]1,3-thiazolidin-4-onu se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutých krystalů o teplotě tání 114 až 115’C.
NMR (CDClj) (200 MHz) δ:
1,42 (18H, s), 1,6-2,1 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,5-2,9
(4H, m), 3 ,80 (2H, t, J=5,7Hz), 3,8-4,1 (2H, m), 5,44
(1H, s), 5 ,82 (2H, s), 5,8-6,7 (3H, m), 7,5-7,8 (3H,
Příklad 6 1
Příprava N-kyano-N' -[ 3-(N-methyl-N-[ 2- (3,4-methylendioxyf enoxy) ethyl ] amino ]propyl ] -3,5-diterc. butyl-4-hydroxybenzamidinu
K roztoku N-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzothioamidu (1,0 g), vyrobeného podle příkladu 60, v suchém tetrahydrofuranu se při 0’C pod atmosférou dusíku přidá natriumhydrid (0,16 g). Vzniklá směs se míchá 1 hodinu při stejné teplotě a poté se k ní přidá ethyljodid (0,31 g) a v míchání se pokračuje 2 hodiny při teplotě místnosti.
Směs se znovu ochladí na 0’C a přidá se k ní kyanamid (0,84 g) a v míchání se pokračuje 15 hodin při teplotě místnosti. Po dokončení reakce se směs nalije do směsi ledu a vody a produkt se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 99 : 1, jako elučního činidla. Získá se 0,70 g (69 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutých krystalů o teplotě tání 129 až 130°C.
NMR (CDC13) (200 MHz) δ:
1.45 (18H, s), 1,6-2,1 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,6-3,0 (4H, m), 3,6-3,8 (2H, m), 3,83 (2H, t, J=5,7Hz), 5,56 (1H, s), 5,84 (2H, s), 5,8-6,8 (3H, m), 7,48 (2H, s),
8,44 (1H, brs)
Referenční příklad 54
Příprava 3-(3-brompropyl)-5-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl) 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu
K roztoku 5-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-1,3,4oxadiazol-2(3H)-onu (0,50 g) v dimethylformamidu (8 ml) se přidá uhličitan sodný (0,36 g) a dibrompropan (1,74 g) a směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Po dokončení reakce se reakční směs nalije do směsi ledu a vody a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla a potom rekrystalizací ze směsi chloroformu a n-hexanu.
Získá se 0,45 g (63 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 130 až 131°C.
NMR (CDC13) (200 MHz) δ:
1.46 (18H, s), 2,1-2,6 (2H, m), 3,46 (2H, t, J=6,6Hz), 3,93 (2H, t,J=6,6Hz)/ 5,60 (1H, s), 7,63 (2H, s)
Referenční příklady 55 až 58
Sloučeniny uvedené v tabulce 23 se vyrobí postupem popsaným v příkladu 54, vždy za použití vhodné pětičlenné heterocyklické sloučeniny namísto 5-(3,5-diterc.butyl-4hydroxyfenyl)-1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -onu.
Tabulka 23
HO
Br
Ref. př. č. A n Fyzikální vlastnosti (J-H-NKR (CDC1-U)
55 -<í 3 1, 47C18H, s), 2,3-2,5C2H. m), 3, 47(2H. í. J=6,6Hz). 4,12C2H. t. J=6,6Hz). 5, 55(1H. s). 7.47C2H. s)
56 Et Aí 3 1, 32(39. t. J=7,2Hz), 1.46C18H. s), 2,2-2, 6(2H. <n). 3 49(2H.t. J=6, 6Hz). 3,77(2H. q. J=7,2Hz), 4 0K2H. t. J=6 6Hz). SÍSOdH.s). 7,33(2H. s)
57 N-0 t_// A N 3 1, 43(18H. s). 2, 0-2,7(2H. m), 3, 50C2H. t. J=6,6Hz). 3 ,70(29. t. J=6, 6Hz). 5,O6(1H. s), 6, 93(2H. s)
58 N-0 A 1 n 3 1,44(185. s). 2.2-2,6(28.·). 3, 54C2H. 1.1=6, toz). 3 73(25. t. J=6,6Hz). 5,23(18. s). 7,10(2H, s)
Příklad 62
Příprava 5-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methylN-[ 2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyllamino]propyl]-l,3,4oxadiazol-2(3H)-onu
Postupem popsaným v příkladu 26A se za použití 3(3-brompropyl)-5-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-1,3,4oxadiazol-2(3H)-onu, získaného podle referenčního příkladu 54, namísto 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-brompropyl )-l,3-thiazolidin-4-onu, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDClj) (270 MHz) 6:
1,45 (18H, s), 1,8-2,2 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,4-3,0 (4HZ m), 3,7-4,2 (4H, m), 5,60 (1H, s), 5,88 (2H, s), 6,1-6.8 (3H, m), 7,65 (2H, s)
Příklady 63 až 66
Sloučeniny uvedené v tabulce 24 se vyrobí postupem popsaným v příkladu 62, vždy za použití některé ze sloučenin popsaných v tabulce 23, namísto 3-(3-brompropyl)-5-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-l, 3,4-oxadiazol-2(3H)-onu.
4
Ke
Ref. př.č.. A n Fyzikální vlastnosti PH-NMR (CDC1O)
63 /S^° *-/ 1 O 0 1,46(180. s), 1,9-2.1(20. n). 2, 36(3H. s). 2. 5SC2H. t. J=7,2Hz). 2,79(2H.t. J=6,6Hz). 3, 99(2H. t. J=6.6Hz), 4, 0^(2H. t, J=7,2Hz). 5.53(10. s). 5,89(2H. s), 6,1-6,8 (h.m). 7,46(29. s)
64 -x- * <=> / „ Γ \ 3 1,32(39. t. J=7, 29z). 1. 46(180. s). 1,8-2, 2(29. mX 2, 34(39, s). 2,56· (2H. t. J=6,69z). ^,78(20, t. J=5,7 Hz), 3, 76O2H. q. J=V, 2Hz). 3.88 (2H, t, J=6,6Hz). 3, 98(2H, t.‘J=5,7 Hz). 5,51(lH.s). 5,87(2H. s). 6,1-6,^(3H. m). 7, 32(2H, s)
65 •V-0 * \ Άγ-** N Π 0 1, 42(18H. s), 1,7-2, 2(2H. m), 2, 32(3H. s). 2.o9(2kt. J=6,6Hz). 2,77(20. t. J=5,70z). 3,60(20. t. J= 6,6Hz). 3, 96(^0. t. J=5, 7Hz), 5,05 (lH.s). 5,88(20.5). 6.1-6, 8(30. m). 6,95(20.s)
66 N-0 *-χΎο 1 3 1, 4K18H, s). 1.7-2. 2C2H. m). 2, 32(30. s). 2, o8(2k. t. J=6,6Hz). 2,77(20. t.J<7Hz). 3,60(^0. t. J= 6, 6Hz). 3,95(2H. t. J=5,7Hz). 5, 05(10. s). 5, 85(20. s). 6,1-6,8 (3H.o). 6,94(20. s)
Referenční příklad 5 9
Příprava 5- (3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-1-(3-hydroxypropyl)imidazolu
K roztoku 3-hydroxy-N-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzyliden)propylaminu (1,50 g) v methanolu (50 ml) se přidá p-toluensulfonylmethylisokyanid (1,68 g) a uhličitan draselný (1,43 g). Získaná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Po dokončení reakce se reakční směs nalije do směsi ledu a vody a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Surový krystalický produkt se překrystaluje ze směsi chloroformu a diethyletheru. Získá se 1,41 g (82 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutých krystalů o teplotě tání 166 až 167C.
NMR (CDC13) 6:
1,43 (18H, s), 1,5-2,3 (3H, m), 3,53 (2H, t,J-6,6Hz), 4,08 (2H, t, J=6,6Hz), 5,30 (1H, brs), 6,92 (1H, brs), 7,10 (2H, s), 7,50 (1H, s)
Referenční příklad 6 0
Příprava 5-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-1-(3-chlorpropyl)imidazolu
K roztoku 5-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-1(3-hydroxypropyl)imidazolu (1,20 g), získaného podle referenčního příkladu 59, v dichlormethanu (30 ml) se přidá thionylchlorid (0,65 g) a katalytické množství dimethylformamidu. Získaná směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout a nalije do 5% vodného roztoku uhličitanu sodného za chlazení v lázni z ledu a vody. Produkt se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Surový produkt se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a diethyletheru. Získá se 1,09 g (86 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutých krystalů o teplotě tání 178 až 179°C.
NMR (CDC13) 1 (60 MHz) δ:
1,43 (18H, s), 1,6-2,8 (2H, m), 3,35 (2H, t, J=6,6Hz),
4,15 (2H, t, J=6,6Hz), 5,45 (1H, brs), 6,90 (1H, s),
7,05 (2H, s), 7,43 (1H, s)
Příklad 67
Příprava 5-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl) -1-[ 3- [Jíme thyl-N- (2- (3,4-methylendioxyf enoxy) ethyl ] amino ] propyl ] imidazolu
Postupem popsaným v příkladu 1 se za použití
5-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-1-(3-chlorpropyl) imidazolu, získaného podle referenčního příkladu 60, namísto 2-(3,5-diisopropyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-chlorpropyl)-1,3thiazolidin-4-onu, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDC13) (200 MHz) δ:
1,43 (18H, s), 1,5-2,0 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,32 (2H, t, J=6,6Hz), 2,64 (2H, t,J=5,7Hz), 3,88 (2H, t, J=5,7Hz), 3,98 (2H, t, J=6,6Hz), 5,35 (1H, brs), 5,87 (2H, s), 6,1-6,8 (3H, m), 6,96 (1H, s), 7,12 (2H, s), 7,52 (1H, s)
Příklad 68
Příprava 2- (3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[ 3- [N-methylN- [ 2 - (3,4-methylendioxyf enoxy) ethyl ] amino ] propyl ] -1,3-thiazolidin-4-on-l-oxidu
K roztoku 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3[ 3-[N-methyl-N-[ 2-(3,4-methylendioxyf enoxy) ethyl ]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-onu (0,30 g), získaného podle příkladu 26A nebo 26B, v kyselině octové (5 ml) se přidá 35% vodný roztok peroxidu vodíku (0,20 g). Získaná směs se míchá přes noc při teplotě místosti. Po dokončení reakce se reakční směs přidá ke směsi ethylacetátu a 5% vodného roztoku uhličitanu sodného a v míchání se pokračuje. Organická vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Získá se 0,12 g (39 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDClj) (200 MHz) δ:
1,41 (18H, s), 1,4-2,0 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,3-2,7
, m), 2,72 (2H, t, J=5,7Hz), 2,9-3,2 (1H, m), 3 ,37
3,69 (2H, ABq, J=l6Hz), 3,8-4,2 (3H, m), 5,40 ( 1H,
5,61 (1H, s), 5,87 (2H, s), 6,1-6,8 (3H, m), 6 ,94
, s)
Ref e r enční příklad 6 1
Příprava hydrochloridu 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)1,3-thiazolidinu
3,5-Diterc.butyl-4-hydroxybenzaldehyd (5,0 g) se rozpustí v rozpouštědlové směsi methanolu (100 ml) a tetrahydrof uranu (100 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá roztok 2-aminoethanthiolu (1,73 g) v methanolu (10 ml). Získaná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po dokončení reakce se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a ke zbytku se přidá 200 ml směsi ledu a vody. Produkt se extrahuje chloroformem a organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá methanolický roztok chlorovodíku (5 ml). Vzniklá směs se trituruje s diethyletherem. Získá se 5,81 g (82 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého prášku.
NMR (CDCIj) (200 MHz) δ:
1,43 (18H, s), 2,9-3,2 (2H, m), 3,6-3,8 (1H, m),
3,8-4,0 (1H, m), 5,20 (1H, s), 5,46 (1HZ s),
7,2-7,4 (2HZ m)
Referenční příklad 62
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-akryloyl1,3-thiazolidinu
K suspenzi hydrochloridu 2-(3,5-diterc.butyl-4hydroxyfenyl)-l,3-thiazolidinu (1,65 g), vyrobeného podle referenčního příkladu 61, v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá triethylamin (1,52 g). Ke vzniklé směsi se při 0'C přidá akryloylchlorid (0,63 g). Poté se směs míchá 3 hodiny při této teplotě. Po dokončení reakce se reakční směs nalije do směsi ledu a vody a produkt se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje postupně IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Získá se 0,93 g (54 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 147 až 149’C.
NMR (CDClj) (200 MHz) 6:
1,40 (18H, s), 3,0-3,2 (2H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 4,24,5 (1H, m), 5,20 (1H, brs), 5,5-5,8 (1H, m), 5,9-6,6 (3H, m), 6,98 (2H, brs)
Příklad 69
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methylN-[ 2-( 3,4-me thylendioxyf enoxy) ethyl] amino ]propionyl ]-l, 3thiazolidinu
K roztoku 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3akryloyl-1,3-thiazolidinu (0,35 g), získaného podle refereančního příkladu 62, v chloroformu (5 ml) se přidá Nmethyl-2-(3,4-methylendioxyfenoxyJethylamin (0,20 g) a směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Po dokončení reakce se ze směsi za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Získá se 0,41 g (76 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDC13) (200 MHz) δ:
1,41 (18H, s), 2,14 (3H, s), 2,2-2,7 (4H, m), 2,7-2,9 (2H, m), 2,9-3,2 (2H, m), 3,8-4,1 (3H, m), 4,2-4,4 (1H, m), 5,1-5,3 (1H, m), 5,89 (2H, s), 6,02 (1H, brs), 6»27,1 (5H, m)
Příklad 70
Příprava (+)-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[Nmethyl-N- [2-(3,4 -methy lendioxyf enoxy) ethyl ] amino ] propyl ] 1,3-thiazolidin-4-onu
Vzorek sloučeniny vyrobené postupem popsaným v příkladu 26A nebo 26B o hmotnosti 400 mg se podrobí vysokoúčinné kapalinové chromatografii na sloupci pro optické štěpení (CHIRALCEL OD; 2 cm (průměr) x 25 cm). Jako mobilní fáze se použije směsi n-hexanu a isopropylalkoholu v poměru 80 : 20 při průtokové rychlosti 16 ml/min, přičemž detekce se provádí při vlnové délce 280 nm. Zachytí se několik desítek oddělených frakcí a z nich se získá 180 mg sloučeniny uvedené v nadpisu. Specifická rotace hydrochloridu výsledné sloučeniny je uvedena dále.
[α]θ = +36,14’ (c = 0,332, CH2H5OH)
Příklad 71
Příprava (-)-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[Nmethyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]1,3-thiazolidin-4-onu
Vzorek sloučeniny vyrobené postupem popsaným v příkladu 26A nebo 26B o hmotnosti 400 mg se podrobí vysokoúčinné kapalinové chromatografii za použití stejných podmínek jako v příkladu 70. Z několika desítek frakcí se získá 170 mg sloučeniny uvedené v nadpisu. Specifická rotace hydrochloridu výsledné sloučeniny je uvedena dále.
[a]D = -36,72’ (c = 0,610, CH2H5OH)
Příklad 72
Příprava 2,5-trans-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3[3-[N-methyl-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino] propyl ]-5-methyl-l,3-thiazolidin-4-onu
Vzorek sloučeniny vyrobené postupem popsaným v příkladu 41A nebo 41B o hmotnosti 500 mg se podrobí vysokoúčinné kapalinové chromatografii na sloupci silikagelu (YMC-PackSIL SH-043-5; 2 cm (průměr) x 25 cm). Jako mobilní fáze se použije směsi chloroformu a isopropylalkoholu v poměru 97 : 3 při průtokové rychlosti 12 ml/min, přičemž detekce se provádí při vlnové délce 280 nm. Zachytí se několik desítek oddělených frakcí a z nich se získá 150 mg sloučeniny uvedené v nadpisu. Stereochemie se odvodí z dat NMR publikovaných v M. R. Johnson et al., J. Org. Chem., 48, 494 (1983).
NMR (CDC13) (270 MHz) δ:
1,41 (18H, s), 1,5-1,9 (2H, m), 1,58 (3H, d, J=6,9Hz), 2,23 (3H, s), 2,3-2,5 (2H, m), 2,69 (2H, t, J=5,6Hz), 2,7-2.9 (1H, m), 3,5-3,7 (1H, m), 3,94 (2H, t,
J=5,6Hz), 4,02 (1H, dq, J=1,7Z 6,9Hz), 5,28 (1HZ s),
5,57 (1H, d, J=l,7Hz), 5,90 (2H, s), 6,2-6,8 (3H, m), 7,05 (2H, s)
Příklad 73
Příprava 2,5-cis-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3[3-[N-methyl-M-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl ]-5-methyl-l,3-thiazolidin-4-onu
Vzorek sloučeniny vyrobené postupem popsaným v příkladu 41A nebo 41B o hmotnosti 500 mg se podrobí vysokoúčinné kapalinové chromatografii za použití stejných podmínek jako v příkladu 72. Z několika desítek frakcí se získá 140 mg sloučeniny uvedené v nadpisu. Stereochemie se odvodí z dat ΧΗ NMR publikovaných v M. R. Johnson et al., J. Org. Chem., 48, 494 (1983).
NMR (CDCIj) (270 MHz) 6:
1,43 (18H, s), 1,2-2,0 (2H, m), lz65 (3H, d,
J=6,9Hz), 2,20 (3H, m), 2,2-2,5 (2H, m), 2,67 (2H, t, J=5,6Hz), 2,7-3,0 (1H, m), 3,4-3ř8 (1H, m), 3,92 (2H, t, J=5,6Hz), 4,02 (1H, q, J=6,9Hz), 5,30 (1H, s), 5,55 (1H, s), 5,91 (2H, s), 6,2-6,8 (3H, m), 7,12 (2H, s)
Příklad 74
Příprava (+)-2,5-cis-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-.
[ 3- [ N-methy1-N- [ 2- (3,4-methylendioxyf enoxy) ethyl ] amino ] propyl ]-5-methyl-l,3-thiazolidin-4-onu
Vzorek sloučeniny vyrobené postupem popsaným v příkladu 73 se podrobí vysokoúčinné kapalinové chromatografii za použití stejných podmínek jako v příkladu 70. Z několika desítek frakcí se získá sloučenina uvedená v nadpisu. Výsledná sloučenina vykazuje následující specifickou rotaci:
[a]D = +27,59’ (c = 1,000, chloroform)
Příklad 75
Příprava (-)-2,5-cis-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3[ 3 - [ N-methy 1-N- [ 2- (3,4-methylendioxyf enoxy) ethyl ] amino ] propyl ]-5-methyl-l,3-thiazolidin-4-onu
Vzorek sloučeniny vyrobené postupem popsaným v příkladu 73 se podrobí vysokoúčinné kapalinové chromatografii za použití stejných podmínek jako v příkladu 70. Z několika desítek frakcí se získá sloučenina uvedená v nadpisu. Výsledná sloučenina vykazuje následující specifickou rotaci:
[α]θ = -28,39’ (c = 1,000, chloroform)
Zkouška 1
Inhibiční účinek na peroxidaci lipidů in vitro Metoda A
Zkoušená sloučenina se přidá ke králičím lipidům o nízké hustotě (LDL) vyrobeným způsobem popsaným v Havel, R. J. et al., J. Clin. Invest., 34, 1345 (1955) a potom se ke vzorku přidá sojová lipoxygenasa typu IS (SLO) až do konečné koncentrace 40 pg/ml. Oxidace LDL se provádí 24hodinovou inkubací při 37°C v inkubátoru s atmosférou oxidu uhličitého. Roztok oxidovaných LDL se analyzuje gelovou chromátografií a měří se intenzita fluorescence LDL frakce při excitační vlnové délce 360 nm a emisní vlnové délce 430 nm. Výsledky tohoto měření jsou vyjádřeny jako procentické potlačení, a jsou uvedeny v tabulce 25.
Tabulka 25
Sloučenina Procentické potlačení (příklad číslo) 5 x 10“6M 5 x 10“7M
žádná (kontrolní) 100 100
z příkladu 9 5,9 13,5
z příkladu 12 6,4 16,8
z příkladu 17 3,9 16,4
z příkladu 20 0,6 8,7
z příkladu 41 6,2 18,3
z příkladu 57 11,3 22,8
z příkladu 70 5,1 15,2
z příkladu 71 2,8 12,7
diltiazem 110,7 109,1
Metoda B
Zkoušená sloučenina se přidá ke králičím lipidům o nízké hustotě (LDL) vyrobeným způsobem popsaným v Havel, R. J. et al., J. Clin. Invest., 34, 1345 (1955) a potom se ke vzorku přidá síran mědfnatý až do konečné koncentrace ΙμΜ. Oxidace LDL se provádí třepáním při 37“C po dobu 24 hodin. Vytvořený TBARS se měří Yagiho fluorometrickým způsobem (Yagi K., Biochem. Med. 15, 212 (1976)). Výsledky tohoto měření jsou vyjádřeny jako procentické potlačení, a jsou uvedeny v tabulce 26.
Tabulka 26
Sloučenina Procentické potlačení (příklad číslo) 1 x 10-5M
žádná (kontrolní) 100
z příkladu 9 26,4
z příkladu 12 25,9
z příkladu 17 21,0
z příkladu 20 21,3
z příkladu 41 26,3
z příkladu 57 23,0
z příkladu 70 21,1
z příkladu 71 23,8
z příkladu 46 20,4
z příkladu 49 15,7
z příkladu 34 20,5
z příkladu 55 20,0
z příkladu 51 16,6
diltiazem 96,9
Zkouška 2
Vasorelaxační účinek in vitro
Samcům myši Sprague-Dawley (Crj) o hmotnosti 350 až 550 g se vyřízne hrudní aorta a zbaví se obklopující pojivové tkáně. Z aorty se vyřízne kroužek o šířce 2 až 3 mm. Vzniklý preparát se upevné v lázni naplněné 10 ml KrebsHenseleitova roztoku (K-H roztok, pH 7,4, 37°C), který byl předem zpracován probubláváním směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého, za účelem měření isometrického napětí. Změny isometrického napětí se sledují pomocí isometrického měřícího přístroje (TB-611T, výrobek firmy Nihon Kohden Corp.). Před zahájením pokusu se přípravek vystaví protahovacímu napětí 2 g a nechá se 30 minut ekvilibrovat, přičemž K-H roztok se vyměňuje každých 15 minut za čerstvý. Nejprve u přípravku vyvolá předběžná kontrakce výměnou roztoku za lázeň obsahující draselné ionty v 30mM koncentraci. Kontrakce se udržuje po dobu 20 minut a potom se přípravek promyje K-H roztokem. Po dalších 60 minutách (K-H roztok se každých 20 minut vyměňuje za čerstvý) se znovu indukuje kontrakce stejným způsobem, jaký byl popsán výše.
Po stabilizaci kontrakce se začne do systému dodávat kumulativním způsobem v polovičními logaritmickými přírůstky zkoušená sloučenina nebo diltiazem, za účelem získání dat pro křivku závislosti odpovědi na koncentraci.
Koncentrace při 30mM koncentraci draselných iontů se považuje za 100 %. Jako hodnoty IC50 se označují koncentrace léčiva, při nichž dojde k 50% uvolnění kontrakce. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 27.
Tabulka 27
Sloučenina (příklad číslo) Vasorelaxační účinek IC5Q (μΜ)
26 0,037
1 0,17
8 0,17
9 0,028
11 0,021
12 0,063
17 0,028
19 0,11
41 0,056
72 0,098
73 0,049
70 0,30
71 0,027
55 0,021
49 0,023
74 0,141
75 0,022
diltiazem 0,11
Zkouška 3
Inhibiční účinek na přetížení vápníkem in vitro Metoda A
Ze srdce samců krysy Sprague-Dawley o hmotnosti 300 až 500 g se za použití metody s enzymovou perfusí připraví inkubované ventrilulární myocyty. Na takto získané normální myocyty tyčinkového tvaru se působí po dobu 30 minut zkoušenou sloučeninou nebo diltiazemem a přidá se 100 μg/ml veratrinu. Po 5 minutách se pozoruje tvar buněk za účelem zjištění poměru přežití, který je měřítkem účinnosti zkoušené sloučeniny. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 28.
Tabulka 28
Sloučenina (příklad číslo)
Poměr přežití buněk
26 ++
8 ++
9 ++
12 ++
20 +
diltiazem -
Poznámky: ++: Buňky přežily téměř úplně při 10“7M koncentraci.
+ : Buňky přežily téměř úplně při 10“8M koncentraci. - : Buňky zahynuly téměř úplně při 10“8M koncentraci
Metoda B
Účinnost se stanovuje stejným způsobem jako při metodě A pouze s tím rozdílem, že se použije 50 pg/ml veratridinu místo 100 pg/ml veratrinu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 29.
Tabulka 29
Sloučenina Koncentrace, při níž buňky (příklad číslo) téměř úplně přežijí (μΜ)
0,32
0,32
0,32
- 97 Tabulka
9 - pokračování
Sloučenina (příklad číslo)
Koncentrace, při níž buňky téměř úplně přežijí (μΜ) diltiazem
0,32
0,32 *
Poznámka:
Buňky téměř úplně zahynou při
ΙμΜ koncentraci.
Struktura sloučenin z předchozích příkladů je charakterizována v následujících tabulkách 30 až 37.
Tabulka 30 Rí
(CHOn-NO;
R 1 R2 R3 R4 R 5 n - NRgR7
1 OH i p r ‘ P r H H O 0
2 OH H H H H 3 //
3 OH Me Me H H 3 //
4 OH Me Me M e H 3 //
5 OH E t E t H H O 0 //
6 OH OMe OMe H H n 0 //
7 OH C 1 C 1 H H n 0 //
8 OH ‘Bu ‘Bu H H 4 //
9 OH ‘Bu ‘Bu H H 5 //
10 OMe Me Me Me H O 0 //
11 OMe ‘Bu ‘Bu H H 3 //
12 OH ‘Bu ‘Bu H H 3 rx>
13 OH ‘Bu ‘Bu H H 3
14 OH ‘Bu ‘Bu H H 3 Íe ^OMe
15 OH ‘Bu ‘Bu H H 3 Íe
16 OH ‘Bu ‘B u H H 3 je
OMe
Me
17 OH ‘B u ‘B u H H 3
Tabulka 31
100
Tabulka 32
101
Tabulka 33
102
Tabulka 34
103
104
Tabulka 36
105
Tabulka. 37
R:
(CH,)n-NRsRT
R 1 R2 R3 R 4 R 5 n - NRgRy
70 OH •‘Bu 'Bu H H n 0 r’w>
71 OH lBu ‘Bu H H 3 //
72 OH 'B u 'Bu H Me 3 //
73 OH 'Bu 'Bu H Me 0 //
74 OH 'Bu 'Bu H Me 3 //
r» r* ΙΌ OH 'B u 'Bu H Me 3 //
Průmyslová využitelnost
Jak již bylo uvedeno, vykazují sloučeniny podle vynálezu inhibiční účinek na peroxidaci lipidů, vasorelaxační účinek a inhibiční účinek na přetížení vápníkem. Z toho důvodů jich lze používat jako preventivních nebo léčebných činidel při ischemických chorobách a hypertenzi.
£ o
Γ“' to 2 C- o C o O cc
105 O o czx Cí zn oc «
—1 < o 9 6 o zc
—— —
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (29)

1. Benzenové deriváty obecného vzorce I kde
4=4:
A —- ( C H2 )n — N RgR ? (I)
Rj představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R2 a R3 které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R4 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
A představuje skupinu obecného vzorce II (II) kde představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, po~
106 případě substituovanou nižší alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu; nebo tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh s dvěma nebo více atomy kyslíku nebo síry, přičemž atomem uhlíku, k němuž je tento kruh vázán je spiroatom; nebo skupinu obecného vzorce III
B (III) kde
B představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupinu obecného vzorce IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV a XVI (VI) (YH) ( W)
107
O (XV) (χνΐ)
R6 a R7 které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze ze souboru zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou
108 heterocyklickou skupinu, přičemž Rg a R7 nepředstavují současně methylskupinu; nebo Rg a R7 dohromady tvoří popřípadě substituovaný a popřípadě kondenzovaný kruh;
n představuje celé číslo 2, 3, 4, 5 nebo 6;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a možné stereoisomery a optické isomery těchto sloučenin a solí.
2. Benzenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I kde představuje hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R2 a R3 které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
r4 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
A představuje skupinu obecného vzorce II
109 kde
Rg představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkoxy skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu; nebo tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh s dvěma nebo více atomy kyslíku nebo síry, přičemž atomem uhlíku, k němuž je tento kruh vázán je spiroatom; nebo skupinu obecného vzorce III
B (III) kde představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupinu obecného vzorce IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV a XVI (IV) (V)
110 (XV) (X VI)
111
Rg a R7 které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze ze souboru zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, přičemž Rg a R7 nepředstavují současně methylskupinu; nebo Rg a R7 dohromady tvoří popřípadě substituovaný a popřípadě kondenzovaný kruh;
n představuje celé číslo 2, 3, 4, 5 nebo 6?
a jejich farmaceuticky vhodné soli a možné stereoisomery a optické isomery těchto sloučenin a solí.
3. Benzenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I kde (I)
Rj představuje hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R2 a R3 které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
představuje atom vodíku nebo methylskupinu;
112 (II) představuje skupinu obecného vzorce II kde
Re představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu; nebo tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh s dvěma nebo více atomy kyslíku nebo síry, přičemž atomem uhlíku, k němuž je tento kruh vázán je spiroatom; nebo skupinu obecného vzorce III
Β (III) kde představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupinu obecného vzorce IV, V, VI, VII, VIII a IX °2 'Ν'
H (IV) (V)
113 (K)
Rg a Ry které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze ze souboru zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, přičemž Rg a R7 nepředstavují současně methylskupinu; nebo Rg a R7 dohromady tvoří popřípadě substituovaný a popřípadě kondenzovaný kruh;
n představuje celé číslo 2, 3, 4 nebo 5;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a možné stereoisomery a optické isomery těchto sloučenin a solí.
114
4. Benzenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I kde
R1 představuje hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R2 a R3 které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího methylskupinu, ethylskupinu, isopropylskupinu a terc.butylskupinu;
R4 představuje atom vodíku nebo methylskupinu;
představuje skupinu obecného vzorce II kde (II)
R5 představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkoxy skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituo115 vanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu; nebo tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh s dvěma nebo více atomy kyslíku nebo síry, přičemž atomem uhlíku, k němuž je tento kruh vázán je spiroatom; nebo skupinu obecného vzorce III
B (III) kde
B představuje skupinu obecného vzorce IV __ (iv)
S
Rg a R7 které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze ze souboru zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, přičemž Rg a R? nepředstavují současně methylskupinu; nebo Rg a R7 dohromady tvoří popřípadě substituovaný a popřípadě kondenzovaný kruh;
n představuje celé číslo 2, 3, 4 nebo 5;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a možné stereoisomery a optické isomery těchto sloučenin a solí.
116
5. Benzenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I kde (I)
R, představuje hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
představuje terc.butylskupinu;
představuje terc.butylskupinu;
představuje atom vodíku;
představuje skupinu obecného vzorce II kde
R5 představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkoxy skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou
117 heterocyklickou skupinu; nebo tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh s dvěma nebo více atomy kyslíku nebo síry, přičemž atomem uhlíku, k němuž je tento kruh vázán je spiroatom;
R6 a R7 které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze ze souboru zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, přičemž Rg a R7 nepředstavují současně methylskupinu; nebo Rg a R? dohromady tvoří popřípadě substituovaný a popřípadě kondenzovaný kruh;
n představuje celé číslo 2, 3, 4 nebo 5;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a možné stereoisomeiy a optické isomery těchto sloučenin a solí.
6. Benzenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I kde
Rj představuje hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
představuje terc.butylskupinu;
118
R,
R, představuje představuje představuj e terč.butylskupinu;
atom vodíku;
skupinu obecného vzorce II (II) kde
R5 představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkoxy skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu; nebo tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh s dvěma nebo více atomy kyslíku nebo síry, přičemž atomem uhlíku, k němuž je tento kruh vázán je spiroatom;
Rg a R7 které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze ze souboru zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, přičemž Rg a R7 nepředstavují současně methylskupinu; nebo Rg a R7 dohromady tvoří popřípadě substituovaný a popřípadě kondenzovaný kruh;
119 η
představuje celé číslo 2, 3, 4 nebo 5;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a možné stereoisomery a optické isomery těchto sloučenin a solí.
7. Benzenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I
A-(CH2)n-NR6R7 (i) kde
R.
představuje hydroxylovou skupinu;
představuje terč.butylskupinu;
představuje terc.butylskupinu;
představuje atom vodíku;
představuje skupinu obecného vzorce II kde (ií) představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkoxy
120 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu; nebo tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh s dvěma nebo více atomy kyslíku nebo síry, přičemž atomem uhlíku, k němuž je tento kruh vázán je spiroatom;
R6 a R7 které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze ze souboru zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovai nou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, přičemž Rg a R7 nepředstavují současně methylskupinu; nebo Rg a R7 dohromady tvoří popřípadě substituovaný a popřípadě kondenzovaný kruh;
n představuje celé číslo 2, 3, 4 nebo 5;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a možné stereoisomery a optické isomery těchto sloučenin a solí.
8. Benzenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I (I) představuje hydroxylovou skupinu;
představuje terc.butylskupinu;
121
Rg představuje terc.butylskupinu;
R4 představuje atom vodíku;
A představuje skupinu obecného vzorce II kde
R5 představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkoxy skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu; nebo tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh s dvěma nebo více atomy kyslíku nebo síry, přičemž atomem uhlíku, k němuž je tento kruh vázán je spiroatom;
Rg a R7 které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze ze souboru zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, přičemž Rg a R? nepředstavují současně methylskupinu; nebo Rg a R7 dohromady tvoří popřípadě substituovaný a popřípadě kondenzovaný kruh;
122 n představuje celé číslo 3;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a možné stereoisomery a optické isomery těchto sloučenin a solí.
9. Benzenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I kde
R, představuje představuje představuje představuje představuje acyloxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku;
terč.butylskupinu;
terč.butylskupinu;
atom vodíku;
skupinu obecného vzorce II kde (II) představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkoxy
123 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu; nebo tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh s dvěma nebo více atomy kyslíku nebo síry, přičemž atomem uhlíku, k němuž je tento kruh vázán je spiroatom;
Rg a R7 které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze ze souboru zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, přičemž Rg a R7 nepředstavují současně methylskupinu; nebo Rg a R7 dohromady tvoří popřípadě substituovaný a popřípadě kondenzovaný kruh;
n představuje celé číslo 2, 3, 4 nebo 5;
a jejich farmaceuticky vhodné soli optické isomery těchto sloučenin a a možné stereoisomery a solí.
10. Benzenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I kde (I)
Rj představuje nižší álkóxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
představuje terc.butylskupinu;
124
R, představuje představuje představuje terč.butylskupinu;
atom vodíku;
skupinu obecného vzorce II (II)
R5 představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkoxy skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu; nebo tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh s dvěma nebo více atomy kyslíku nebo síry, přičemž atomem uhlíku, k němuž je tento kruh vázán je spiroatom;
R6 a R7 které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze ze souboru zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, přičemž Rg a R7 nepředstavují současně methylskupinu; nebo Rg a R7 dohromady tvoří popřípadě substituovaný a popřípadě kondenzovaný kruh;
125 n představuje celé číslo 2, 3, 4 nebo 5;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a možné stereoisomery a optické isomery těchto sloučenin a solí.
11. Benzenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I
R.
Rpředstavuje představuje představuje představuje představuje methoxyskupinu;
terč.butylskupinu;
terč.butylskupinu;
atom vodíku;
skupinu obecného vzorce II (II) kde
Re představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkenylskupinu s 1 až
126
6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkoxy skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu; nebo tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh s dvěma nebo více atomy kyslíku nebo síry, přičemž atomem uhlíku, k němuž je tento kruh vázán je spiroatom;
Rg a R7 které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze ze souboru zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, přičemž Rg a R7 nepředstavují současně methylskupinu; nebo Rg a R? dohromady tvoří popřípadě substituovaný a popřípadě kondenzovaný kruh;
n představuje celé číslo 2, 3, 4 nebo 5;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a možné stereoisomery a optické isomery těchto sloučenin a solí.
12. Benzenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I kde
127 představuje hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
představuje terc.butylskupinu;
představuje terc.butylskupinu;
představuje atom vodíku;
představuje skupinu obecného vzorce II (II) kde
R5 představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu; nebo tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh s dvěma nebo více atomy kyslíku nebo síry, přičemž atomem uhlíku, k němuž je tento kruh vázán je spiroatom;
Rg a R7 které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze ze souboru zahrnujícího atom vodíku a popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž Rg a R7 nepředstavují současně methylskupinu; nebo Rg a R7 dohromady tvoří popřípadě substituovaný a popřípadě kondenzovaný kruh;
128 n představuje celé číslo 2, 3, 4 nebo 5;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a možné stereoisomery a optické isomery těchto sloučenin a solí.
vzorce I
Benzenové deriváty podle nároku 1 obecného
Rn představuje hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
představuje terc.butylskupinu;
představuje terc.butylskupinu;
představuje atom vodíku;
představuje skupinu obecného vzorce II kde
129
R5 představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu; nebo tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh s dvěma nebo více atomy kyslíku nebo síry, přičemž atomem uhlíku, k němuž je tento kruh vázán je spiroatom;
R6 a R7 které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze ze souboru zahrnujícího atom vodíku a popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž Rg a R7 nepředstavují současně methylskupinu; nebo Rg a R7 dohromady tvoří popřípadě substituovaný a popřípadě kondenzovaný kruh;
n představuje celé číslo 3;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a možné stereoisomery a optické isomery těchto sloučenin a solí.
14. Benzenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I představuje hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
130
R.
představuje představuje představuje představuje terč.butylskupinu;
terč.butylskupinu;
atom vodíku;
skupinu obecného vzorce II (II) kde
R5 představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu; nebo tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh s dvěma nebo více atomy kyslíku nebo síry, přičemž atomem uhlíku, k němuž je tento kruh vázán je spiroatom;
Rg a R7 které mohou být stejné nebo různé, představují vždy popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž Rg a R7 nepředstavují současně methylskupinu; nebo Rg a R7 dohromady tvoří popřípadě substituovaný a popřípadě kondenzovaný kruh;
představuje celé číslo 2,
3, 4 nebo 5;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a možné stereoisomery a optické isomery těchto sloučenin a solí.
131
15. Benzenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I kde (I)
RR>
představuje hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
představuje terc.butylskupinu;
představuje terc.butylskupinu;
představuje atom vodíku;
představuje skupinu obecného vzorce II kde
R5 představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu; nebo tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh s dvěma nebo
132 více atomy kyslíku nebo síry, přičemž atomem uhlíku, k němuž je tento kruh vázán je spiroatom;
Rg a R7 které mohou být stejné nebo různé, představují vždy popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž Rg a R7 nepředstavují současně methylskupinu; nebo Rg a R7 dohromady tvoří popřípadě substituovaný a popřípadě kondenzovaný kruh;
n představuje celé číslo 3;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a možné stereoisomery a optické isomery těchto sloučenin a solí.
vzorce I
Benzenové deriváty podle nároku 1 obecného
Rx představuje hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s
1 až 9 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
představuje představuj e představuj e terč.butylskupinu;
terč.butylskupinu;
atom vodíku;
133
A představuje skupinu obecného vzorce II kde představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu; nebo tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh s dvěma nebo více atomy kyslíku nebo síry, přičemž atomem uhlíku, k němuž je tento kruh vázán je spiroatom;
Rg představuje popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
R7 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethylskupinu, 3(3,4-methylendioxyfenoxy)propylskupinu, 4-(3,4methylendioxyfenoxy)-n-butylskupinu a 3,4-dimethoxyfenylmethylskupinu; nebo seskupení -NRgR7 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího 4-(N-2-benzothiazolyl-N-methylamino)piperidylskupinu, 4-fenylmethylpiperidylskupinu, 4-(3,4methylendioxyfenoxy)piperidylskupinu a 4-(2,3,4trimethoxyfenylmethyl)piperazinylskupinu;
n představuje celé číslo 2, 3, 4 nebo 5;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a možné stereoisomery a optické isomery těchto sloučenin a solí.
134
17. Benzenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I kde
A-(CH2)n-NR6R7 (I)
R.
RR, představuje hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo nižší álkóxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
představuje terc.butylskupinu;
představuje terc.butylskupinu;
představuje atom vodíku;
představuje skupinu obecného vzorce II (II) kde
R5 představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší álkóxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu; nebo tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh s dvěma nebo
135 více atomy kyslíku nebo síry, přičemž atomem uhlíku, k němuž je tento kruh vázán je spiroatom;
R6 představuje popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
R7 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-(3,4-methylendioxyfenoxyJethylskupinu, 3(3,4-methylendioxyfenoxy)propylskupinu, 4-(3,4methylendioxyfenoxy )-n-butylskupinu a 3,4-dimethoxyfenylmethylskupinu; nebo seskupení -NRgR7 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího 4-(N-2-benzothiazolyl-N-methylamino)piperidylskupinu, 4-fenylmethylpiperidylskupinu, 4-(3,4methylendioxyfenoxy)piperidylskupinu a 4-(2,3,4trimethoxyfenylmethy1)pipera z inylskupinu;
n představuje celé číslo 3;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a možné stereoisomery a optické isomery těchto sloučenin a solí.
18. Benzenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I představuje hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
136
R2 představuje terč.butylskupinu; R3 představuje terč.butylskupinu; R4 představuje atom vodíku; A představuje skupinu obecného vzorce II
kde (II)
R5 představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu; nebo tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh s dvěma nebo více atomy kyslíku nebo síry, přičemž atomem uhlíku, k němuž je tento kruh vázán je spiroatom;
R6 představuje popřípadě methylskupinu nebo ethylskupinu;
R? představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethylskupinu, 3(3,4-methylendioxyfenoxy)propylskupinu, 4-(3,4methylendioxyfenoxy)-n-butylskupinu a 3,4-dimethoxyfenylmethylskupinu; nebo seskupení -NRgR7 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího 4-(N-2-benzothiazolyl-N-methylamino)piperidylskupinu, 4-fenylmethylpiperidylskupinu, 4-(3,4137 methylendioxyfenoxy)piperidylskupinu a 4-(2,3,4trimethoxyfenylmethyl)piperazinylskupinu;
n představuje celé číslo 2, 3, 4 nebo 5;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a možné stereoisomery a optické isomery těchto sloučenin a solí.
19. Benzenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I
R-^ představuje hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s
1 až 9 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R2 představuje terc.butylskupinu;
R3 představuj e terč.butylskupinu;
R4 představuje atom vodíku;
A představuje skupinu obecného vzorce II (II)
138 kde
R5 představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu; nebo tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh s dvěma nebo více atomy kyslíku nebo síry, přičemž atomem uhlíku, k němuž je tento kruh vázán je spiroatom;
R6 představuje popřípadě methylskupinu nebo ethylskupinu;
R7 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethylskupinu, 3(3,4-methylendioxyfenoxy)propylskupinu, 4-(3,4methylendioxyfenoxy)-n-butylskupinu a 3,4-dimethoxyfenylmethylskupinu; nebo seskupení -NRgR? představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího 4-(N-2-benzothiazolyl-N-methylamino)piperidylskupinu, 4-fenylmethylpiperidylskupinu, 4-(3,4methylendioxyfenoxy)piperidylskupinu a 4-(2,3,4trimethoxyfenylmethyl)piperazinylskupinu;
n představuje celé číslo 3;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a možné stereoisomery a optické isomery těchto sloučenin a solí.
20. Benzenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I (I)
139 kde
R1 představuje hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; r2 představuje terc.butylskupinu; R3 ·» představuje terc.butylskupinu; R4 představuje atom vodíku; A představuje skupinu obecného vzorce II S-1—R= / V /^0 GI) N ** kde R5 představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh s dvěma nebo více atomy kyslíku nebo síry, přičemž atomem uhlíku, k němuž je tento kruh vázán je spiroatom; R6 představuje methylskupinu; R7 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnují“ čího 2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethylskupinu, 3(3,4-methylendioxyfenoxy)propylskupinu, 4-(3,4methylendioxyf enoxy )-n-butylskupinu a 3,4-di-
140 methoxyfenylmethylskupinu; nebo seskupení -NRgR7 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího 4- (N-2-benzothiazolyl-N-methylamino) piperidylskupinu, 4-fenylmethylpiperidylskupinu, 4-(3,4methylendioxyfenoxy)piperidylskupinu a 4-(2,3,4trimethoxyfenylmethyl)piperazinylskupinu ?
n představuje celé číslo 2, 3, 4 nebo 5;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a možné stereoisomery a optické isomery těchto sloučenin a solí.
21. Benzenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I **
A-(CH2)„-NR6R7 (i)
Rj představuje hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s
1 až 9 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R2 představuje terc.butylskupinu;
R3 představuje terc.butylskupinu;
R4 představuje atom vodíku;
A představuje skupinu obecného vzorce II
141 (II) kde
R5 představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh s dvěma nebo více atomy kyslíku nebo síry, přičemž atomem uhlíku, k němuž je tento kruh vázán je spiroatom;
Rg představuje methylskupinu;
R7 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethylskupinu, 3(3,4-methylendioxyfenoxyJpropylskupinu, 4-(3,4methylendioxyfenoxy)-n-butylskupinu a 3,4-dimethoxyfenylmethylskupinu? nebo seskupení -NRgR7 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího 4-(N-2-benzothiazolyl-N-methylamino)piperidylskupinu, 4-fenylmethylpiperidylskupinu, 4-(3,4methylendioxyfenoxy)piperidylskupinu a 4-(2,3,4trimethoxyfenylmethyl)piperazinylskupinu;
n představuje celé číslo 3;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a možné stereoisomery a optické isomery těchto sloučenin a solí.
22. Benzenové deriváty podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího
142
2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyllamino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-on, (+)-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2 (3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-1,3-thia zolidin-4-on, (-)-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2 (3,4-methylendioxyfenoxy)ethyllamino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-on,
2- (3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-ethyl-N-[2(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyllaminoIpropyl1-1,3-thiazolidin-4-on,
2- (3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[4-[N-methyl-N-[2(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyllamino)butyl]-l,3-thiazolidin-4-on,
2- (3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[5-(N-methyl-N-[2(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl1amino]penty11-1,3-thiazolidin-4-on,
2- (3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[3(3,4-methylendioxyfenoxy)propyl1amino]propyl]-1,3-thiazolidin-4-on,
2-(3,5-diisopropyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl1amino]propyl1-1,3-thiazolidin-4-on,
2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl) -3-[3-[1-[4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)piperazinyl]Ipropyl1-1,3-thiazolidin-4-on,
2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyllaminoIpropyl1-5-methyl-l,3thiazolidin-4-on,
143
2.5- cis-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)— 3—[3-[N-methylN-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl1,3-thiazolidin-4-on, (-)-2,5-cis-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl N- [ 2- (3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl1,3-thiazolidin-4-on, (+)-2,5-cis-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl N- [ 2 - (3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl1,3-thiazolidin-4-on,
2.5- trans-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methylN- [ 2- (3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl- .
1,3-thiazolidin-4-on,
2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[4-(3,4methylendioxyfenoxy)butyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-on,
5-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-l-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]imidazol,
2- (3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4thion,
5-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-ethyl-2-[3-[N-methyl-N[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-1,2,4-triazol3- on,
N-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzaraid,
3-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-5-[3-[N-methyl-N[ 2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propoxy]-l,2,4oxadiazol,
2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N[ 2—(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-(2-hydroxyethyl)-1,3-thiazolidin-4-on,
144
2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl) -3-[3-[N-methyl-N[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-ethoxykarbonylmethyl-1,3-thiazolidin-4-on,
N-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzensulfonamid,
2-(3,5-diterc.buty1-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N[ 2- (3,4-methylendioxyf enoxy) ethyl ] amino ] propyl ] -5-methoxy1,3-thiazolidin-4-on,
2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl) -3-[3-[N-methyl-N[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-isopropoxykarbonylmethyl-1,3-thiazolidin-4-on,
2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl] -5- (2-hydroxyethoxy)-1,3-thiazolidin-4-on, spiro[2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N£2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-1,3-thiazolidin-4-on-5,2’-[l,3]dioxolan],
2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N[2—(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-N,N-dimethylkarbamoylmethyl-1,3-thiazolidin-4-on,
2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[1-(4-benzylpiperidyl]propyl]-l,3-thiazolidin-4-on a
2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-[1-[4-(3,4-methylendioxyfenoxy)piperidyl]]propyl]-1,3-thiazolidin-4-on a jejich farmaceuticky vhodné soli.
23. Benzenové deriváty podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího
2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-1,3-thiazolidin-4-on,
145 (+)-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-on, (-)-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfeny1)-3-[3-[N-methyl-N-[2(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-1,3-thiazolidin-4-on,
2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-ethyl-N-[2(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-1,3-thiazolidin-4-on,
2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[3t (3,4-methylendioxyfenoxy)propyl]amino]propyl]-1,3-thiazolidin-4-on,
2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)—3—[3—[N-methyl-N-[2(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl-l,3thiazolidin-4-on,
2.5- CÍS-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methylN-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl1,3-thiazolidin-4-on, (-)-2,5-CÍS-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl1,3-thiazolidin-4-on, (+)-2,5-cis-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl1,3-thiazolidin-4-on,
2.5- trans-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methylN-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl1,3-thiazolidin-4-on,
5-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-1-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4me thylendioxyf enoxy)ethyl]amino]propyl]imidazol,
146
2- (3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl) -3-[3-[ N-methyl-N-[2-(3,4methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4thion,
5- (3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl) -4-ethyl-2- [ 3-[N-methyl-N[ 2- (3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl ]amino ]propyl ] -1,2,4-triazol3- on,
N- [ 3- [ N-methyl-N- [ 2- (3,4-methylenidoxyfenoxy) ethyl ] amino ] propyl]-3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzamid,
3-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-5-[3-[N-methyl-N[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino jpropoxy]-1,2,4oxadiazol,
2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N[ 2-(3,4-methylendioxyf enoxy) ethyl ] amino] propyl ]-5-(2-hydroxyethyl)-l,3-thiazolidin-4-on,
2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N[ 2- (3,4-methylendioxyf enoxy) ethyl ] amino ] propyl ] -5-ethoxykarbonylmethyl-1,3-thiazolidin-4-on,
N- [ 3- [ N-methyl-N- [ 2- (3,4-methylendioxyf enoxy) ethyl ] amino ] propyl]-3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzensulfonamid,
2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N[ 2-(3,4-methylendioxyf enoxy) ethyl] amino] propyl ]-5-methoxy1,3-thiazolidin-4-on,
2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3- [ 3- [ N-methyl-N[ 2-( 3,4-methylendioxyfenoxy) ethyl ] amino] propyl ]-5-isopropoxykarbonylmethyl-1,3-thiazolidin-4-on,
2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N[ 2-( 3,4-methylendioxyf enoxy) ethyl ] amino ] propyl ]-5-( 2-hydroxyethoxy)-1,3-thiazolidin-4-on, spiro [ 2- (3,5-diterc. butyl-4-hydroxyf enyl) -3- [ 3- [ N-methy1-N[ 2- (3,4-methylendioxyf enoxy) ethyl ] amino ] propyl ] -1,3-thiazolidin-4-on-5,2'-[l,3]dioxolan],
147
2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N[2-(3 ,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-N, N-dimethylkarbamoylmethyl-1,3-thiazolidin-4-on a
2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[1-(4-benzyl)piperi dyl]propyl]-l,3-thiazolidin-4-on a jejich farmaceuticky vhodné soli.
24. Benzenový derivát podle nároku 1, kterým je 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2(3,4-methylendioxyfenoxy)ethylJ amino]propyl]-1,3-thiazolidin-4-on, jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo jejich možné optické isomery.
25. Benzenový derivát podle nároku 1, kterým je ( + )-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N- [2(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-on nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
26. Benzenový derivát podle nároku 1, kterým je (-)-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-on nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
27. Benzenový derivát podle nároku 1, kterým je 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl ]amino]propyl ]-5-methyl-l, 3thiazolidin-4-on, jeho farmaceuticky vhodná sůl, jejich možné stereoisomery nebo optické isomery.
28. Benzenový derivát podle nároku 1, kterým je
2,5-CÍS-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[ 3-[N-methylN- [ 2- (3,4-methylendioxyfenoxy) ethyl ] amino ] propyl ] -5-methyll,3-thiazolidin-4-on, jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo jejich možné optické isomery.
148
29. Benzenový derivát podle nároku 1, kterým je
2,5-trans-2- (3,5-diterc. butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methylN-[ 2-( 3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl lamino]propyl]-5-methyl1.3- thiazolidin-4-on, jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo jejich možné optické isomery.
30. Benzenový derivát podle nároku 1, kterým je (-)-2,5-CÍS-2- (3,5-diterc. butyl-4-hydroxyf enyl)-3-[3-[ N-methylN-[ 2-( 3,4-me thylendioxyf enoxy) ethyl lamino ] propyl]-5-methyl1.3- thiazolidin-4-on nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
31. Benzenový derivát podle nároku 1, kterým je ( + )-2, S-cis-2- (3,5-diterc. butyl-4-hydroxyf enyl)-3-[3-[ N-methylN-[2-(3,4-methy lendioxyf enoxy) ethyl ] amino ] propyl ] -5-methyl1.3- thiazolidin-4-on nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
01-2494-95-Če
CZ19953450A 1993-06-23 1994-06-23 Léčivo pro léčení ischemických chorob, benzenové deriváty a terapeutické prostředky na jejich bázi CZ289716B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15224893 1993-06-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ345095A3 true CZ345095A3 (en) 1996-12-11
CZ289716B6 CZ289716B6 (cs) 2002-03-13

Family

ID=15536338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19953450A CZ289716B6 (cs) 1993-06-23 1994-06-23 Léčivo pro léčení ischemických chorob, benzenové deriváty a terapeutické prostředky na jejich bázi

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0705816B1 (cs)
KR (1) KR100262419B1 (cs)
CN (1) CN1038582C (cs)
AT (1) ATE196464T1 (cs)
CA (1) CA2165662A1 (cs)
CZ (1) CZ289716B6 (cs)
DE (1) DE69425970T2 (cs)
ES (1) ES2152319T3 (cs)
FI (1) FI956151A (cs)
HU (1) HUT75102A (cs)
NO (1) NO305956B1 (cs)
PL (1) PL176687B1 (cs)
RO (1) RO115518B1 (cs)
RU (1) RU2127254C1 (cs)
SK (1) SK164795A3 (cs)
TW (1) TW403734B (cs)
UA (1) UA43338C2 (cs)
WO (1) WO1995000471A1 (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5998452A (en) * 1993-06-23 1999-12-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzene derivatives, compositions and methods for treating ischemic diseases
CN1088991C (zh) * 1994-12-22 2002-08-14 中外制药株式会社 局部缺血病治疗剂
JP2001504821A (ja) * 1996-11-12 2001-04-10 イーライ・リリー・アンド・カンパニー チアゾリジノンライブラリーを作製するためのコンビネーション法
US6174908B1 (en) 1999-05-10 2001-01-16 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
JP2002517385A (ja) * 1998-06-05 2002-06-18 イカゲン インク． カリウムチャネル阻害剤
JP2004002206A (ja) * 2000-07-26 2004-01-08 Chugai Pharmaceut Co Ltd 光学活性なチアゾリジノン誘導体の製造方法
IL159765A0 (en) * 2001-07-16 2004-06-20 Euro Celtique Sa Aryl substituted thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
TW200412948A (en) * 2002-08-23 2004-08-01 Ionix Pharmaceuticals Ltd Therapeutic compounds
FR3120368B1 (fr) * 2021-03-02 2024-01-19 Michelin & Cie Monomères contenant un motif 4-thiazolidinone et leurs polycondensats polyamide, polyester et polyuréthane.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2623048A (en) * 1948-04-05 1952-12-23 Parke Davis & Co 4-thiazolidone derivatives and process for preparing the same
US2520179A (en) * 1949-02-02 1950-08-29 Sterling Drug Inc 4-thiazolidones and a method for preparation thereof
US3309377A (en) * 1964-10-19 1967-03-14 Sterling Drug Inc 3-[(2-oxazolidinone-3-yl)-alkyl]-4-thiazolidinones and their preparation
FR2504528A1 (fr) * 1981-04-23 1982-10-29 Choay Sa Dialcoxy (2,4) benzenesulfonamides n-substitues
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
CA1285572C (en) * 1985-08-09 1991-07-02 Jill Ann Panetta Di-t-butylphenol compounds
GB8820442D0 (en) * 1988-08-30 1988-09-28 Usherwood P N R Therapeutic polyamine amides
CA2076012A1 (en) * 1990-02-14 1991-08-15 Yasuyuki Kato Agent for inhibiting the formation of denatured ldl

Also Published As

Publication number Publication date
HU9503775D0 (en) 1996-02-28
NO955176D0 (no) 1995-12-20
AU6982994A (en) 1995-01-17
WO1995000471A1 (fr) 1995-01-05
CA2165662A1 (en) 1995-01-05
FI956151A (fi) 1996-02-19
SK164795A3 (en) 1996-10-02
EP0705816B1 (en) 2000-09-20
HUT75102A (en) 1997-04-28
ES2152319T3 (es) 2001-02-01
EP0705816A4 (en) 1997-05-28
RO115518B1 (ro) 2000-03-30
PL176687B1 (pl) 1999-07-30
ATE196464T1 (de) 2000-10-15
CN1127502A (zh) 1996-07-24
EP0705816A1 (en) 1996-04-10
RU2127254C1 (ru) 1999-03-10
PL312471A1 (en) 1996-04-29
NO955176L (no) 1996-02-23
AU674239B2 (en) 1996-12-12
DE69425970D1 (de) 2000-10-26
FI956151A0 (fi) 1995-12-20
CZ289716B6 (cs) 2002-03-13
KR100262419B1 (ko) 2000-09-01
TW403734B (en) 2000-09-01
UA43338C2 (uk) 2001-12-17
CN1038582C (zh) 1998-06-03
DE69425970T2 (de) 2001-01-18
NO305956B1 (no) 1999-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5416066A (en) 1,4-benzothiazepine derivatives
US6620831B2 (en) Indazoles substituted with 1,1-dioxoisothiazolidine useful as inhibitors of cell proliferation
CZ345095A3 (en) Benzene derivatives
US4652561A (en) Naphtho[1,2-b]-1,4-thiazepinones
EP0885883B1 (en) Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical applications thereof
US4115382A (en) 3,3-Dichloro-2-azetidinone derivatives having basic substituents
CZ20031772A3 (cs) Derivát dihydronaftalenu a činidlo obsahující tento derivát jako účinnou složku
US5030639A (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
WO1998052935A1 (fr) Composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU196776B (en) Process for production of 1,5-benzotiasepin-derivatives and medical compositions containg these substances
JP3263241B2 (ja) 虚血性疾患に有用なベンゼン誘導体
EP0799614A1 (en) Remedy for ischemic diseases
FI85491C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonsyraderivat.
US4959359A (en) Phenyl-thiazepinones as calcium regulating agents
FR2514354A1 (fr) Nouveaux derives de 5-aminoisoxazole et procedes de leur preparation
US4992432A (en) 3-phenyl-thiazepinones as calcium regulating agents
CZ281936B6 (cs) Ethery oximů thieno-cyklopentanonů, jejich sole, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
JPH02292271A (ja) ベンゾチアゼピンの誘導体、それらの製造方法及び得られる中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物
JPH08225449A (ja) 虚血性疾患治療剤
CZ292867B6 (cs) Způsob cyklizace anilinových derivátů
JPH0673033A (ja) １，４−ベンゾチアジン誘導体
MXPA06005590A (en) 5-(benz- (z) -ylidene) -thiazolidin-4-one derivatives as immunosuppressant agents

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030623