CZ307876B6 - Denní dávková jednotka obsahující komplex estrogen-cyklodextrin - Google Patents

Abstract

Denní dávková jednotka pro inhibici ovulace obsahující i) mikronizovaný drospirenon a mikronizovaný komplex ethinylestradiolu a cyklodextrinu, kde drospirenon je přítomen v množství od 2 do 4 mg a ethinylestradiol je přítomen v množství od 0,01 do 0,05 mg; a ii) jednu či více pomocných látek; kde tato denní dávková jednotka je prostá polyvinylpyrrolidonu.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká denních dávkových jednotek obsahujících komplex cyklodextrinestrogen s velmi vysokou chemickou stabilitou estrogenu. Vynález poskytuje při skladování lepší fýzikální stabilitu komplexů cyklodextrin-estrogen a chemickou stabilitu estrogenu, jako je ethinyl-estradiol.

Dosavadní stav techniky

Degradace estrogenu, jako je ethinylestradiol, v běžných farmaceutických produktech je jedním z nejkritičtějších problému s ohledem na skladovatelnost produktu. Stabilizace estrogenu lze dosáhnout buď zabalením produktu do hermetických obalů nebo účinněji, jako v předkládaném vynálezu, skutečnou stabilizací farmaceutického produktu.

Farmaceutické produkty obsahující přírodní nebo synteticky připravené pohlavní hormony často obsahují nízké dávky těchto účinných látek. Při malých množstvích účinné látky požadovaných pro jednu dávku pohybujících se často mezi 0,1 pg a 500 pg je obtížné spolehlivě připravovat jednotkové dávkové formy se stálým množstvím účinného činidla, které by se v rámci jedné šarže nebo mezi šaržemi nelišilo. Tak nelze splnit požadavky na jednotnost obsahu vyhlášené zdravotnickými orgány.

Degradace těchto malých množství účinné látky je dalším faktorem, který přispívá k fluktuaci účinné látky v nízkodávkových přípravcích.

Obecně jsou tyto nízkodávkové přípravky obsahující nestabilní účinná činidla problematická, a to pokud jde o jejich přípravu, skladování a použiti, a existuje potřeba poskytnutí prostředků pro stabilizaci těchto přípravků.

Komplexace estrogenů s cyklodextriny se rozsáhle používá pro zlepšení stability, rozpustnosti či biologické dostupnosti. Například dokument EP 0349091 popisuje kompozice obsahující komplexy 17-P-estradiolu a dimethyl-P-cyklodextrinu pro zlepšení nazálního podávání, Fridriksdottir a kol. (Die Pharmazie, sv. 51, 1996, str. 39 až 42) popisují komplexy cyklodextrinu a 17-P-estradiolu pro zlepšení rozpustnosti ve vodném roztoku za účelem vylepšení sublinguální aplikace. Na zlepšení rozpustnosti se soustředí také dokument US 4596795, který se týká komplexu α-, β- a γ-cyklodextrinů a jejich derivátů s testosteronem, progesteronem a estradiolem. Dokument US 4383992 popisuje ve vodě rozpustné inkluzní sloučeniny vytvořené komplexací steroidních sloučenin, jako např. estrogenu s beta-cyklodextrinem.

Dokument US 5798338 uvádí, že při vytvoření clathrátů (komplexů) β-cyklodextrinu a 17-aethinylestradiolu se omezuje oxidativní degradace 17-a-ethinylestradiolu.

Nicméně, přestože může komplexace estrogenu s cyklodextriny řešit kritické potíže s ohledem na rozpustnost, biologickou dostupnost a stabilitu, stále ještě zbývají další problémy k vyřešení před tím, než budou komplexy účinných činidel, jako jsou estrogeny, a cyklodextrinu vhodné pro použití ve farmaceutických produktech. Konkrétně jsou komplexy náchylné k rozštěpení na volný estrogen a cyklodextrin, zejména při kontaktu s vodou. Výsledkem fyzikální nestability komplexů cyklodextrin-estrogen jsou významná množství volného estrogenu přítomná v kompozicích například kvůli vystavení vodnému prostředí v průběhu výrobního procesu, zejména během granulace. Následkem toho může dojít k omezení doby použitelnosti kompozice kvůli degradaci volného estrogenu.

- 1 CZ 307876 B6

Navíc se, díky fyzikální nestabilitě komplexu cyklodextrin-estrogen a chemické nestabilitě volného estrogenu, nedosáhlo zamýšlené zlepšené biologické dostupnosti, o níž se usilovalo komplexací estrogenu s cyklodextrinem.

Za účelem stabilizace kompozic obsahujících komplexy cyklodextrinu a estrogenu byly provedeny rozličné pokusy. Kompozici lze například stabilizovat pomocí stabilizace komplexu samotného. Tak se dokument US 4727064 pokouší stabilizovat komplexy použitím amorfních forem komplexu. Alternativně lze komplexy stabilizovat a zvýšit jejich rozpustnost přidáním polymerů k reakčnímu médiu při komplexací, jak je popsáno v Loftsson a kol. (Int. J. Pharmaceutics, sv. 110, 1994, str. 169 až 177). Také dokument EP 0579435 popisuje komplexy estradiolu a cyklodextrinu, přičemž přidání polymerů k reakčnímu médiu zvyšuje stabilitu komplexu.

Kompozice lze stabilizovat také vyhnutím se granulačnímu stupni při výrobním procesu kompozice, jak je popsáno v dokumentu WO 00/21570.

V oboru existuje potřeba způsobů přípravy fyzikálně stabilních komplexů cyklodextrinu a estrogenu a kompozic, které zlepšují stabilitu jak komplexu, tak volného estrogenu. Dále v oboru existuje potřeba granulátových přípravků, které poskytují stabilní komplexy cyklodextrinestrogen.

Podstata vynálezu

Úkolem vynálezu je poskytnout stabilní a homogenní farmaceutický produkt obsahující estrogen, v němž je stabilita estrogenu významně lepší než v běžných produktech, které obsahují komplexní estrogen nebo senzitivní komplexy cyklodextrinu a estrogenu. Degradace estrogenu, jako je ethinylestradiol, v běžných produktech představuje jednu z nejkritičtějších potíží s ohledem na skladovatelnost produktu.

Překvapivě bylo zjištěno, že se produktů se zlepšenou stabilitou estrogenu dosáhne pomocí komplexace estrogenu a cyklodextrinu, správnou volbou pomocných látek nebo/a vhodnou úpravou výrobního procesu. Následkem toho se zlepšuje skladovatelnost produktu obsahujícího estrogen.

Proto se předkládaný vynález týká denních dávkových jednotek obsahujících mikronizovaný drospirenon a mikronizovaný komplex ethinylestradiolu a cyklodextrinu, kde drospirenon je přítomen v množství od 2 do 4 mg a ethinylestradiol je přítomen v množství od 0,01 do 0,05 mg; a ii) jednu či více pomocných látek; přičemž tato denní dávková jednotka je prostá polyvinylpyrrolidonu.

Výhodně je v předkládaném vynálezu ethinylestradiol v denní dávkové jednotce přítomen v množství od 0,015 do 0,04 mg. V dalším výhodném provedení předmětného vynálezu je ethinylestradiol přítomen v množství od 0,015 do 0,03 mg. V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu je drospirenon přítomen v množství od 2,5 do 3,5 mg. V dalším výhodném provedení tohoto je drospirenon přítomen v množství 3 mg.

Výhodně je cyklodextrin přítomný v dávkové jednotce zvolen ze skupiny sestávající z acyklodextrinu, β-cyklodextrinu, γ-cyklodextrinu a jejich derivátů. Výhodněji je cyklodextrinem (β-cyklodextrin nebo jeho deriváty. Ještě výhodněji je cyklodextrinem β-cyklodextrin.

Výhodně je denní dávková jednotka podle předkládaného vynálezu ve formě granulátového přípravku, kde uvedený granulátový přípravek má relativní vlhkost nepřekračující 60 %, stanoveno při teplotě mezi 20 a 40 °C.

-2CZ 307876 B6

Výhodněji je denní dávková jednotka podle předkládaného vynálezu ve formě granulátového přípravku, kde uvedený granulátový přípravek má relativní vlhkost nepřekračující 55 %, stanoveno při teplotě mezi 20 a 40 °C.

Denní dávková jednotka podle předkládaného vynálezu výhodně dále obsahuje antioxidant.

Denní dávková jednotka, která je předmětem předkládaného vynálezu, je výhodně ve formě tablety, kapsle nebo sáčků. V ještě výhodnějším provedení je denní dávková jednotka ve formě tablety.

Denní dávkové jednotky podle předkládaného vynálezu lze použít jako léčiva. V souladu s tím se popisuje použití pro přípravu léčiva pro antikoncepci u žen, pro hormonální substituční terapii nebo pro ošetřování akné či PMDD (premenstruální dysfunkční poruchy) dalším provedením předkládaného vynálezu.

V širším pojetí se popisuje způsob zlepšení stability estrogenu ve farmaceutické kompozici, která obsahuje komplex estrogen-cyklodextrin a jednu či více pomocných látek v granulátovém přípravku, přičemž tento způsob zahrnuje stupně: i) vytvoření komplexu uvedeného estrogenu a cyklodextrinu; a ii) smíchání uvedeného komplexu s jednou či více pomocnými látkami za granulačních podmínek tak, že relativní vlhkost konečného granulátu nepřekročí 60 %, stanoveno při teplotě mezi 20 a 40 °C.

Nakonec se popisuje způsob přípravy kompozice obsahující granulátový přípravek komplexu estrogenu a cyklodextrinu, při němž příprava granulátového přípravku zahrnuje stupně, při nichž:

i) se získá komplex uvedeného estrogenu a cyklodextrinu;

ii) komplex a jedna či více pomocných látek se vloží do granulátoru; a iii) na vložený komplex a jednu či více pomocných látek se za granulačních podmínek aplikuje kapalina tak, že se získá granulát s relativní vlhkostí nepřekračující 60 %, stanoveno při teplotě mezi 20 a 40 °C.

Termín komplex má znamenat komplex estrogenu a cyklodextrinu, v němž je molekula uvedeného estrogenu alespoň částečně vsunuta do dutiny jedné cyklodextrinové molekuly. Dále může být molekula estrogenu alespoň částečně vsunuta do dutiny více cyklodextrinových molekul a dvě části jediné estrogenové molekuly mohou být každá vsunuta do jedné cyklodextrinové molekuly tak, že poměr mezi cyklodextrinem a estrogenem činí 2:1. Proto lze komplex nazvat jako inkluzní komplex (clathrát) estrogenu a cyklodextrinu. Podobně může komplex obsahovat vice než jednu molekulu estrogenu alespoň částečně vsunutou do jedné či více cyklodextrinových molekul, kde jsou například dvě estrogenové molekuly alespoň částečně vsunuty do jediné cyklodextrinové molekuly tak, že poměr mezi cyklodextrinem a estrogenem činí 1:2. Komplexy, v nichž je komplexována jedna estrogenové molekula s jednou či více cyklodextrinovými molekulami, se jistě používají jako například 1 estrogenová molekula komplexovaná s 2 cyklodextrinovými molekulami nebo 3 cyklodextrinovými molekulami. Typicky je komplexem ethinylestradiol-P-cyklodextrin připraveným podle popsaného způsobu komplex jedné molekuly ethinyl-estradiolu a dvou molekul β-cyklodextrinu. Termín komplex ethinylestradiol-P-cyklodextrin či „ΕΕ-β-CD má znamenat komplex ethinylestradiolu a βcyklodextrinu v libovolném poměru.

Termín granulátový přípravek se vztahuje k přípravku prášku, přičemž se velikost částic tohoto prášku zvyšuje buď při zpracování pomocí kapaliny nebo stlačením. Kapalinou může být libovolný druh vodných či organických rozpouštědel nebo jejich směsi, případně dále obsahujících pojivo, jako je škrob. Tak se v širším pojetí termín granulátový přípravek týká granulí, pelet a stlačeného prášku nebo libovolné částice vytvořené granulaci, peletaci nebo stlačením prášku tak, že se vytvoří částice s velikostí alespoň přibližně 100 pm.

-3CZ 307876 B6

Termín cyklodextrin má znamenat cyklodextrin nebo jeho derivát, a rovněž tak směsi různých cyklodextrinu, směsi různých derivátů cyklodextrinu a směsi různých cyklodextrinu a jejich derivátů. Cyklodextrin je dále definován v souladu s předkládaným vynálezem.

Nyní byly vyvinuty produkty, v nichž bylo dosaženo značného zlepšení stability estrogenu kombinovanými prostředky. Jedním z těchto prostředků je ochrana estrogenu vytvořením cyklodextrinového komplexu. Jiným z těchto prostředků je vhodná úprava granulačního procesu tak, že se například při přípravě granulátového přípravku zamezí štěpení komplexu na volný estrogen a cyklodextrin. Ukázalo se, že komplex ethinylestradiolu a β-cyklodextrinu je při vystavení účinkům vody pouze málo stabilní. Ve skutečnosti se v případě, že se komplex rozpustí ve vodě, přibližně 50 % komplexu rozštěpí na volný ethinylestradiol a cyklodextrin během 3 minut (viz příklad 6). Proto se, bez omezení na konkrétní teorii, stabilita produktů alespoň částečně zlepší omezením štěpení komplexu na volný estrogen při výrobním procesu, a tím snížením obsahu volného estrogenu v konečném produktu.

Proto se první provedení předkládaného vynálezu týká denní dávkové jednotky, která obsahuje: mikronizovaný drospirenon a mikronizovaný komplex ethinylestradiolu a cyklodextrinu, kde drospirenon je přítomen v množství od 2 do 4 mg a ethinylestradiol je přítomen v množství od 0,01 do 0,05 mg;

ii) jednu či více pomocných látek; kde tato denní dávková jednotka je prostá polyvinylpyrrolidonu.

Počátečním obsahem estrogenu je míněno hmotnostní množství estrogenu obsaženého v kompozici po připravení konečného přípravku.

Podle jednoho provedení je kompozice ve formě tablety připravené přímým stlačením kompozice.

Podle dalšího provedení se komplex estrogenu a cyklodextrinu upraví do podoby granulátového přípravku, jak je zde definován.

Podle výhodných provedení vykazuje kompozice takovou stabilitu, že množství uvedeného estrogenu činí po skladování po dobu 12 měsíců při 40 °C a 75% relativní vlhkosti alespoň 90 % hmotn./hmotn., výhodněji alespoň 95 % hmotn./hmotn., nejvýhodněji alespoň 97 % hmotn./hmotn., jako je alespoň 98 % hmotn./hmotn., vztaženo k počátečnímu obsahu estrogenu.

Jedním z dalších prostředků pro zlepšení stability estrogenu v těchto přípravcích a kompozicích zahrnuje vhodný výběr pomocných látek tak, že je obsah pomocných látek schopných vyvolat degradaci ethinylestradiolu v přípravcích minimalizován nebo vyloučen. Jednou z těchto kritických pomocných látek je polyvinylpyrrolidon, který se typicky používá jako pojivo pro granulaci ve fluidním loži. Jak je zde popsáno, je ethinylestradiol vůči polyvinylpyrrolidonu senzitivní a přesto, že je ethinylestradiol chráněn ve formě clathrátů, dochází v přípravcích a kompozicích k degradaci významného množství ethinylestradiolu. Například kompozice obsahující polyvinylpyrrolidon a připravené podle příkladu 3 dokumentu US 5798338 pomocí granulace ve fluidním loži vykazují nízkou stabilitu s ohledem na ethinylestradiol. Ukázalo se, že se v těchto kompozicích po skladování po dobu 12 měsíců při teplotě 40 °C a 75% relativní vlhkosti sníží obsah ethinylestradiolu o 25 %, vztaženo k počátečnímu obsahu ethinylestradiolu (viz tabulka 1.3, příklad 1, tableta A). Proto se jedno popsané provedení týká kompozic/přípravků s nízkým obsahem sloučenin s relativně vysokým oxidačním potenciálem, jako je oxidační potenciál vyšší než nebo stejný jako potenciál oxidační polyvinyl-pyrrolidonu.

Kompozice/přípravky podle předkládaného popisu výhodně obsahují například méně polyvinylpyrrolidonu než kompozice z příkladu 3 dokumentu US 5798338. Výhodněji se vhodná popsaná provedení týkají kompozic/přípravků obsahujících nejvýše 2 % hmotn./hmotn. polyvinylpyrrolidonu, výhodně nejvýše 1 % hmotn./hmotn., výhodněji nejvýše 0,5 %

-4CZ 307876 B6 hmotn./hmotn., nejvýhodněji nejvýše 0,2 % hmotn./hmotn. polyvinylpyrrolidonu. Obzvláště výhodná provedení se dále týkají kompozic/přípravků v podstatě prostých polyvinylpyrrolidonu.

Výše uvedené prostředky, jednotlivě či působící ve shodě, vedou ke kompozicím, v nichž je estrogen stabilnější než v běžných kompozicích obsahujících polyvinylpyrrolidon, které jsou připravovány přímým stlačením nebo nevhodným granulačnim procesem ve fluidním loži. Takto poskytované stabilní kompozice se vyznačují obsahem uvedeného estrogenu po skladování po dobu 3 měsíců při 40 °C a 75% relativní vlhkosti ve výši alespoň 90 % hmotn./hmotn., vztaženo k počátečnímu obsahu uvedeného estrogenu. Výhodně činí obsah uvedeného estrogenu po skladování po dobu 3 měsíců při 40 °C a 75% relativní vlhkosti alespoň 92 % hmotn./hmotn., výhodněji alespoň 94 % hmotn./hmotn., ještě výhodněji alespoň 96 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji alespoň 98 % hmota../hmota., vztaženo k počátečnímu obsahu uvedeného estrogenu.

Kompozice jsou rovněž stabilní při vyšších teplotách, např. při 60 °C a 75% relativní vlhkosti, přičemž stabilita je taková, že obsah estrogenu stanovený po 3 měsících skladování při 60 °C a 75% relativní vlhkosti, činí 85 % hmotn./hmotn., vztaženo k počátečnímu obsahu uvedeného estrogenu, výhodně alespoň 90 % hmotn./hmotn., výhodněji alespoň 92 % hmotn./hmotn., ještě výhodněji alespoň 94 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji alespoň 96 % hmotn./hmotn., vztaženo k počátečnímu obsahu uvedeného estrogenu.

Významné je, že jsou popsané kompozice v porovnání s běžnými kompozicemi stabilnější ve vnějším prostředí. Tak mají zde popisované kompozice lepší stabilita při skladování po dobu 12 měsíců při 25 °C a 60% relativní vlhkosti, takže množství uvedeného estrogenu činí alespoň 95 % hmotn./hmotn., vztaženo k počátečnímu obsahu uvedeného estrogenu. Výhodně činí obsah estrogenu po skladování po dobu 12 měsíců při 25 °C a 60% relativní vlhkosti alespoň 96 % hmotn./hmotn., výhodněji alespoň 97 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji alespoň 98 % hmotn./hmotn., vztaženo k počátečnímu obsahu estrogenu.

Odborníkovi v oboru je zřejmé, že lze estrogen zvolit ze skupiny zahrnující ethinylestradiol (EE), estradiol, estradiolsulfamáty, estradiolvalerát, estradiolbenzoát, estron, estriol, estriolsukcinát a konjugované estrogeny, včetně konjugovaných koňských estrogenu, jako je estronsulfát, 17β— estradiolsulfát, 17a-estradiolsulfát, equilinsulfát, 17P-dihydroequilinsulfát, 17adihydroequilinsulfát, equileninsulfát, 17P-dihydroequileninsulfát a 17a-dihydroequileninsulfát nebo jejich směsi. Obzvláště výhodné estrogeny se zvolí ze skupiny zahrnující ethinylestradiol (EE), estradiolsulfamáty, estradiolvalerát, estradiolbenzoát, estron a estronsulfát nebo jejich směsi, především ethinylestradiol (EE), estradiolvalerát, estradiolbenzoát a estradiolsulfamáty. Nejvýhodnější je ethinylestradiol (EE).

Při výhodném provedení, při němž je estrogenem ethinylestradiol (EE), jsou dobře známé některé degradační produkty. Nestabilní kompozice, např. kompozice obsahující senzitivní komplex ethinylestradiolu a cyklodextrinu, které se připravují uvedenými běžnými granulačními postupy, tak obsahují degradační produkty ethinylestradiolu, zejména po skladování po určitou dobu. Protože se v uvedených běžných kompozicích degraduje více ethinylestradiolu než v popsaných kompozicích (viz příklad 2, tabulka 1.3), mohou běžné kompozice obsahovat vyšší množství těchto degradačních produktů.

V souladu s tím je stabilita podle jednoho popsaného provedení taková, že celkový molámí součet známých degradačních produktů ethinylestradiolu činí nejvýše 0,8 %, vztaženo k počátečnímu obsahu ethinylestradiolu. Pokud je estrogenem ethinylestradiol, tak celkový molámí součet 6-a-hydroxy-ethinylestradiolu, 6-P-hydroxy-ethinylestradiolu, 6-ketoethinylestradiolu, A-6,7-ethinylestradiolu a Δ-9,11-ethinylestradiolu po skladování po dobu 12 měsíců při 25 °C a 60% relativní vlhkosti činí nejvýše 0,8 %, vztaženo k počátečnímu molámímu obsahu ethinylestadiolu. Výhodně činí celkový molámí součet za těchto skladovacích podmínek nejvýše 0,7 % a výhodněji nejvýše 0,6 %.

-5CZ 307876 B6

Stabilita je dále taková, že celkový molámí součet 6-a-hydroxy-ethinylestradiolu, 6-βhydroxy-ethinylestradiolu, 6-keto-ethinylestradiolu, A-6,7-ethinylestradiolu a Δ-9,11ethinylestradiolu stanovený po skladování po dobu 12 měsíců při 40 °C a 75% relativní vlhkosti činí nejvýše 3 %, vztaženo k počátečnímu molámímu obsahu ethinylestadiolu. Výhodně činí celkový molámí součet za těchto skladovacích podmínek nejvýše 2 % a výhodněji nejvýše 0,6 %.

Jak bylo uvedeno, je úkolem předkládaného vynálezu poskytnout farmaceutickou kompozici/farmaceutický přípravek obsahující komplex estrogenu a cyklodextrinu, kde je stabilita uvedeného estrogenu významně zlepšena oproti běžným kompozicím/přípravkům. Proto kompozice/přípravek pro další zlepšení stability nebo zajištění stability provedení obsahuje dále antioxidant. Antioxidant může být obsažen v granulátovém přípravku nebo přidán ke kompozici jako další pomocná látka.

Cyklodextrin lze zvolit ze skupiny zahrnující a-cyklodextrin, β-cyklodextrin, γ-cyklodextrin a jejich deriváty. Cyklodextrin může být modifikován tak, že některé či všechny primární či sekundární hydroxylové skupiny makrocyklu, či oboje, mohou být alkylovány či acylovány. Způsoby modifikace těchto alkoholů jsou odborníkovi v oboru dobře známé a mnohé jsou komerčně dostupné. Tak mohou některé či všechny hydroxylové skupiny cyklodextrinu modifikovat cyklodextrin ve smyslu substituce skupinou O-R či O-C(O)-R, kde R znamená popřípadě substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, popřípadě substituovanou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, popřípadě substituovanou alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, popřípadě substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu. Tak může substituent R znamenat methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou skupinu nebo hexylovou skupinu. Proto může být skupinou O-C(O)-R acetát. Dále lze k derivatizaci cyklodextrinu použít R s běžně používanou 2-hydroxyethylovou skupinou či 2hydroxypropylovou skupinou. Dále mohou být cyklodextrinové alkoholy perbenzylované, perbenzoylované nebo benzylované či benzoylované na právě jedné straně makrocyklu, nebo je benzylováno či benzoylováno pouze 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 hydroxylových skupin. Přirozeně mohou být cyklodextrinové alkoholy peralkylované nebo peracylované, jako např. permethylované nebo peracetylované, nebo alkylované či acylované, jako např. methylované či acetylované, na právě jedné straně makrocyklu, nebo je alkylováno či acylováno, jako např. methylováno či acetylováno, pouze 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 hydroxylových skupin.

Komplex estrogen-cyklodextrin lze získat způsoby odborníkovi v oboru známými (např. US 5798338).

Komplex ethinylestradiol^-cyklodextrin lze také získat koprecipitací, jak je uvedeno následovně: Ethinylestradiol se rozpustí v ethanolu; β-cyklodextrin se rozpustí při 45 °C ve vodě; roztok ethinylestradiolu se přidá k roztoku beta-cyklodextrinu; získaná suspenze se míchá po dobu několika hodin při 20 až 25 °C a následně při 2 °C; produkt krystalizace se izoluje a suší.

Alternativně lze komplex ethinylestradiol^-cyklodextrin získat následovně: Ethinylestradiol se rozpustí v acetonu; β-cyklodextrin se rozpustí při 45 °C ve vodě; roztok ethinylestradiolu se přidá k roztoku β-cyklodextrinu; získaná suspenze se míchá po dobu několika hodin při teplotách nižších než 25 °C; produkt krystalizace se poté izoluje a suší.

Výhodně může komplex cyklodextrinu a estrogenu vykazovat danou lipofilitu (hydrofobitu). Proto se ve vhodných popsaných provedeních rozdělovači koeficient n-oktanol/voda komplexu při pH 7 pohybuje přibližně od 2 do 5, výhodně od 3 do 4. Další výhodná provedení zahrnují komplex v krystalické formě. Tak se v užším pohledu popisují krystalické komplexy estrogenu a cyklodextrinu. Termín krystalický se vztahuje k různým modifikacím fyzikální struktury sloučeniny, kde část sloučeniny může být v amorfní formě. Krystalické sloučeniny mohou být

-6CZ 307876 B6 charakteristické hydratací a obsahem krystalické vody. Komplexy mohou být definovány pomocí příkladu zde uvedených, jako jsou hydratované komplexy popsané v příkladu 12. Krystalický komplex může obsahovat části volného ethinylestradiolu a volného cyklodextrinu.

Výhodně komplex obsahuje β-cyklodextrin nebo jeho derivát, nejvýhodněji β-cyklodextrin. Proto je podle obzvláště výhodného provedení, které je kombinací výhodných provedení, estrogenem ethinylestradiol a cyklodextrinem β-cyklodextrin.

Podle alternativního provedení obsahuje kompozice dále jedno či více terapeuticky účinných činidel. Tak podle tohoto provedení kompozice dále obsahuje progestogen. Progestogen lze zvolit ze skupiny zahrnující drospirenon, levonorgestrel, norgestrel, gestoden, dienogest, cyproteronacetát, norethisteron, norethisteronacetát, desorgestrel, 3-ketodesorgestrel. Výhodným progestogenem je však drospirenon.

Podle výhodného provedení, při němž je terapeuticky účinnou látkou drospirenon, může být drospirenon popřípadě mikronizovaný. Podle výhodného provedení, při němž je terapeuticky účinnou látkou drospirenon, může být všechen či v podstatě všechen uvedený drospirenon přítomen jako komplex s cyklodextrinem. Jak je odborníkovi v oboru zřejmé, může být výsledkem štěpení komplexu drospirenon-cyklodextrin směs drospirenonu komplexovaného s cyklodextrinem a nekomplexovaného (volného) drospirenonu. Jako v případě nekomplexovaného drospirenonu může být také komplexovaný drospirenon mikronizovaný.

Tak se výhodné provedení týká kompozice/přípravku, kde je estrogenem ethinylestradiol a jednou či více terapeuticky účinnými látkami drospirenon. Dalším zajímavým provedením je v této souvislosti provedení, při němž je mikronizovaný jak komplex estrogen-cyklodextrin, tak drosperinon.

Jak bylo uvedeno, obsahují kompozice a přípravky nízké dávky účinného činidla, takže typická popsaná provedení obsahují estrogen v množství odpovídajícím terapeuticky ekvivalentnímu množství ethinylestradiolu činícím přibližně od 0,002 % hmotn./hmotn. do 2 % hmotn./hmotn.

Podle dalších typických provedení obsahují kompozice/pripravky estrogen, tj. ethinylestradiol, v množství přibližně od 0,002 % hmotn./hmotn. do 2 % hmotn./hmotn. Výhodně množství činí přibližně od 0,004 % hmotn./hmotn. do 0,2 % hmotn./hmotn., výhodněji přibližně od 0,008 % hmotn./hmotn. do 0,1 % hmotn./hmotn., nejvýhodněji přibližně od 0,02 % hmotn./hmotn. do 0,05 % hmotn./hmotn.

Pokud se vezme v úvahu množství cyklodextrinu, jako např. ve výhodných provedeních, kde je estrogenem ethinylestradiol a cyklodextrinem je β-cyklodextrin, činí množství ethinylestradiolu v poměru ke komplexu ethinylestradiol^-cyklodextrin přibližně od 5 % hmotn./hmotn. do 20 % motn./hmotn., výhodně přibližně od 8 % hmotn./hmotn. do 15 % hmotn./hmotn., nejvýhodněji přibližně od 9 % hmotn./hmotn. do 13 % hmotn./hmotn.

Poměr mezi estrogenem a cyklodextrinem lze dále upravit v souladu s předkládaným popisem. Proto je podle vhodných provedení množství estrogenu v poměru k cyklodextrinu takové, že se molámí poměr mezi estrogenem a cyklodextrinem pohybuje přibližně od 2:1 do 1:10, výhodně přibližně od 1:1 do 1:5, nejvýhodněji přibližně od 1:1 do 1:3, jako je např. 1:1 a 1:2.

V provedeních, v nichž kompozice dále obsahuje terapeuticky účinnou sloučeninu, a uvedenou sloučeninou je drospirenon, pohybuje se množství drospirenonu přibližně od 0,4 % hmotn./hmotn. do 20 % hmotn./hmotn., výhodně přibližně od 0,8 % hmotn./hmotn. do 10 % hmotn./hmotn., výhodněji přibližně od 1,5 % hmotn./hmotn. do 5 % hmotn./hmotn.

Dalším úkolem předkládaného popisu je poskytnout kompozici nebo přípravek, jak jsou zde popsány, upravený do podoby jednotkové dávky, výhodně jako tabletu, kapsli či sáčky.

-7 CZ 307876 B6

Typické provedení předkládaného řešení se týká kompozice nebo přípravku v podobě granulí, pelet nebo suchých stlačených směsí, které mohou být naplněny do tvrdých želatinových kapslí nebo sáčků nebo stlačeny do tabletových jader. V tom případě kompozice nebo přípravek obsahuje (% hmotn./hmotn.):

i) účinné činidlo: komplex ethinylestradiolu a β-cyklodextrinů;

ii) 0 až 95 % hmotn./hmotn. plnidel, jako např. laktózy, škrobu, celulózy nebo/a dalších;

iii) 0 až 15 % hmotn./hmotn. pojiv, jako např. škrobu, celulózy, hydroxypropylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy, maltodextrinu nebo/a dalších;

iv) 0 až 5 % hmotn./hmotn. glidantů, jako např. koloidního oxidu křemičitého nebo/a dalších;

v) 0 až 15 % hmotn./hmotn. desintegračních činidel, jako např. škrobu, kalcium-karmelózy, natrium-crosskarmelózy, natrium-karboxymethyl-škrobu nebo/a dalších;

ví) 0 až 5 % hmotn./hmotn. stabilizerů/antioxidantů, jako např. tokoferolacetátu, propylgalátu, kyseliny askorbové, askorbylpalmitátu nebo/a dalších; a vii) 0 až 5 % hmota, /hmota, lubrikantů, jako např. stearátu horečnatého nebo/a dalších.

V provedeních, v nichž kompozice/přípravek dále obsahuje terapeuticky účinnou sloučeninu, jako je progestogen, výhodně drospirenon, může typický přípravek dále obsahovat 0,1 až 15 % hmotn./hmotn. drospirenonu.

Obzvláště zajímavé provedení se týká jednotkové dávkovači formy obsahující:

drospirenon (mikronizovaný) 3,00 mg ethinylestradiol jako β-cyklodextrinový clathrát (mikronizovaný) 0,02 mg* laktózu 48,18 mg* * kukuřičný škrob 28,00 mg stearát horečnatý 0,8 mg vodu (pomocný prostředek pro zpracování)

0,02 znamená koncentraci ethinylestradiolu (bez β-cyklodextrinu). Množství ethinylestradiolu v β-cyklodextrinovém clathrátů činí 9,5 až 12,5 %.

množství laktózy se upraví množství β-cyklodextrinu.

Další provedení předkládaného popisu se týká způsobu zlepšování stability estrogenu ve farmaceutické kompozici, která obsahuje estrogen a jednu či více pomocných látek, přičemž tento způsob zahrnuje stupně: i) vytvoření komplexu uvedeného estrogenu a cyklodextrinu; a ii) smíchání uvedeného komplexu za granulačních podmínek s jednou či více pomocnými látkami tak, že relativní vlhkost konečného granulátu nepřekročí 60 %, stanoveno při teplotě mezi 20 a 40 °C.

Jak je zde popsáno, jsou výsledkem tohoto způsobu stabilizace kompozice, které jsou stabilnější než běžné kompozice. Důležité znaky vedoucí k lepší stabilitě se týkají, alespoň částečně, granulačního procesu a vhodné volby pomocných látek. Proto se způsob zlepšování stability týká vhodné úpravy relativní vlhkosti granulátového přípravku. Nej důležitější je skutečnost, že relativní vlhkost nesmí překročit 60% relativní vlhkost, stanoveno při teplotě mezi 20 a 40 °C. Výhodně relativní vlhkost nepřekračuje 55 %, výhodněji nepřekračuje 45 %, nejvýhodněji nepřekračuje 40 %, stanoveno při teplotě mezi 20 a 40 °C.

Stabilita estrogenu ve farmaceutické kompozici, která obsahuje estrogen a jednu či více pomocných látek se dá dále zlepšit způsobem, který zahrnuje stupně: i) vytvoření komplexu uvedeného estrogenu a cyklodextrinu; a ii) přidání pomocných látek v takovém množství, že se minimalizuje celkové množství pomocných látek, které vykazují větší či stejný oxidační potenciál než polyvinylpyrrolidon.

- 8 CZ 307876 B6

Cílem je omezit či minimalizovat množství pomocných látek, které mají větší či stejný oxidační potenciál než polyvinylpyrrolidon.

Tak se způsob stabilizace týká také omezení obsahu pomocných látek s větším či stejným oxidačním potenciálem v porovnání s polyvinylpyrrolidonem, včetně omezení obsahu polyvinylpyrrolidonu v kompozicích/pripravcích. Tak se zajímavá provedení předkládaného řešení týkají těch provedení, v nichž jedna či více pomocných látek zahrnuje polyvinylpyrrolidon v množství nejvýše 2 % hmotn./hmotn. Výhodně činí množství nejvýše 1 % hmotn./hmotn., výhodněji nejvýše 0,5 % hmotn./hmotn., nejvýhodněji nejvýše 0,2 % hmotn./hmotn. Podle velmi výhodného provedení se způsob zlepšení stability týká vyloučení polyvinylpyrrolidonu z farmaceutické kompozice. Tak se způsob stabilizace estrogenu ve farmaceutické kompozici týká kompozice/přípravku v podstatě prosté(ho) polyvinylpyrrolidonu.

Dále se popisuje způsobu přípravy kompozic a přípravků, které jsou stabilní a homogenní a takové, jak je popsáno výše. Vhodné podmínky způsobu zahrnují stupně přípravy granulační kapaliny, individuálního vložení účinných činidel a jedné či více pomocných látek do zařízení vhodného pro granulaci, granulace a sušeni. Takto získané granule výhodně vykazují relativní vlhkost nejvýše 60 %.

Tak se popisuje způsob přípravy kompozice obsahující komplex estrogenu a cyklodextrinu, který zahrnuje stupně, při nichž: i) se získá komplex uvedeného estrogenu a cyklodextrinu; ii) komplex a jedna či více pomocných látek se vloží do granulátoru; a iii) na vložený komplex a jednu či více pomocných látek se za granulačních podmínek aplikuje kapalina tak, že se získá granulát s relativní vlhkostí nepřekračující 60 %, stanoveno při teplotě mezi 20 a 40 °C.

Výsledkem způsobu jsou nové kompozice obsahující méně degradovaný estrogen a méně degradačních produktů v porovnání s kompozicemi připravenými běžnými způsoby, jako jsou granulační techniky s použitím polyvinylpyrrolidonu nebo/a techniky, při nichž není relativní vlhkost vhodně upravována.

Tak jsou podle výhodných provedení granulační podmínky ještě více omezeny tak, že relativní vlhkost granulátového přípravku nepřekročí 55 %, výhodněji nepřekročí 45 %, nejvýhodněji nepřekročí 40 %, stanoveno při teplotě mezi 20 a 40 °C. Dále se omezuje množství polyvinylpyrrolidonu.

Jak bylo uvedeno, obsahuje přípravek nízké dávky účinných činidel, zejména komplexu ethinylestradiol-cyklodextrin. Proto je důležité dosáhnout homogenního přípravku a splnit požadavky jednotnosti obsahu. Tak je při přípravě kompozic/přípravků obsahujících nízké dávky účinné látky nutno vzít v úvahu důležitou otázku homogennosti granulátového přípravku. Běžnou praxí při přípravě nizkodávkových přípravků je použití předsměsí účinné látky s pomocnou látkou, např. laktózou. Předsměs se obvykle připravuje v rámci odděleného mísícího stupně. Nyní byl však podle popsaného řešení nalezen způsob přípravy nizkodávkových přípravků bez použití stupně přemíchání účinného činidla s vhodnou pomocnou látkou.

Tak se zajímavé provedení týká způsobu popsaného výše, při němž se komplex a popřípadě další jedno či více terapeuticky účinných činidel poskytují jako jednotlivá činidla, aniž by byla předmísena s pomocnými látkami. Podle dalšího provedení se do granulátoru přidá jedno či více terapeuticky účinných činidel, jako je drospirenon.

Jak bylo uvedeno, vede vhodně upravený popsaný způsob k přípravě homogenních šarží granulátového přípravku. V případě, že jsou dále výsledkem způsobu jednotkové dávkovači formy, jako jsou tablety, je dosaženo jednotnosti obsahu. Tak podle velmi vhodných popsaných provedení vyhovují šarže konečného granulátu nebo/a konečných jednotkových dávkovačích forem požadavku jednotnosti obsahu tak, že se pohybuje v rozmezí 85 a 115 %, výhodně v rozmezí 90 a 110 %, výhodněji v rozmezí 95 a 105 %. Jednotnost obsahu se stanovuje výběrem

-9CZ 307876 B6 náhodných vzorků granulátového přípravku nebo náhodným výběrem 10 tablet ze šarže tablet a nakonec vypočtením variačního koeficientu na základě jednotlivých množství estrogenu.

Uvedené nízké dávky se v této souvislosti týkají kompozic/přípravků obsahujících komplex v množství přibližně od 0,005 % hmotn./hmotn. do 20 % hmotn./hmotn., výhodně přibližně od 0,01 % hmotn./hmotn. do 2 % hmotn./hmotn., výhodněji přibližně od 0,05 % hmotn./hmotn. do 1 % hmotn./hmotn., ještě výhodněji přibližně od 0,1 % hmotn./hmotn. do 0,7 % hmotn./hmotn., nejvýhodněji přibližně od 0,15 % hmotn./hmotn. do 0,5 % hmotn./hmotn.

Granulaci lze provádět pomocí libovolného zařízení, které poskytne stabilní a homogenní granulát. To znamená libovolné zařízení vhodné pro získání granulí s relativní vlhkosti činící při teplotách od 20 do 40 °C nejvýše 60 %. Podle výhodného provedení se však granulační podmínky zajišťují pomocí granulace ve fluidním loži.

Dále se popisuje použití kompozic, které jsou popsány zde a v příkladech, pro přípravu léčiva pro ženskou antikoncepci, hormonální substituční terapii, nebo pro léčení akné či PMDD (premenstruálních dysfunkčních poruch).

Použití sloučeniny pro hormonální substituční terapii se týká léčení menopauzálních, premenopauzálních nebo/a postmenopauzálních symptomů u ženy. Léčivo se vhodně upraví v souladu se všeobecnými znalostmi odborníka v oboru farmaceutik, typicky pro orální podávání.

Podle výhodného provedení je léčivo vhodné k inhibici ovulace u ženy. Kromě schopnosti inhibovat ovulaci se zjistilo, že popsaná kompozice vykazuje výrazné antiandrogenní účinky a lze ji proto použít při prevenci nebo léčení poruch vyvolaných androgeny, zejména akné. Takové použití může být nezávisle či souběžné s použitím pro antikoncepci popsaným výše. Protože je drospirenon antagonista aldosteronu, vykazuje dále diuretické účinky, a je proto vhodná k působení proti účinkům ethinylestradiolu ve smyslu retence vody.

Jak bylo uvedeno, zahrnuje použití kompozic k přípravě léčiva pro orální podávání výhodně použití kompozic obsahujících komplex ethinylestradiolu a β-cyklodextrinu a dále terapeuticky účinné činidlo. Nejvýhodněji je činidlem drospirenon. V kombinaci podle výhodných provedení činí dávka ethinylestradiolu od 0,015 do 0,04 mg, zejména přibližně od 0,015 do 0,03 mg, a dávka drospirenonu činí přibližně od 2,5 do 3,5 mg, zejména přibližně 3 mg, pro denní dávkovači jednotku. Výhodněji obsahují popsané kompozice množství drospirenonu, které odpovídá denní dávce ve výši přibližně od 3,0 do 3,5 mg, a ethinylestradiol v množství odpovídajícím přibližně do 0,015 do 0,03 mg.

Přípravkem pro použití při inhibici ovulace může být jednorázová kompozice, tj. přípravek, v němž zůstává množství každého činidla po celé období 21 dnů konstantní, nebo se mohou množství každého z účinných činidel během období 21 dnů lišit za vytvoření vícefázového přípravku, např. dvou- či třífázového přípravku, v podstatě, jak je popsán např. v EP 1481724.

Podle zajímavého provedení, které se týká použití léčiva k inhibici ovulace, se léčivo podává každý den alespoň 21 po sobě jdoucích dnů, denní dávkovači jednotka obsahuje kombinaci drospirenonu v množství přibližně od 2 přibližně do 4 mg a ethinylestradiolu v množství přibližně od 0,01 do přibližně 0,05 mg, což následuje podávání, každý den po dobu 7 či méně po sobě jdoucích dnů, denní dávkovači jednotky neobsahující žádné účinné činidlo, nebo alternativně nepodávání žádné dávkovači jednotky po dobu 7 či méně dnů.

Podle dalšího vhodného provedení se každá z denních dávkovačích jednotek obsahujících kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu podává po dobu 21, 22, 23 nebo 24 po sobě jdoucích dnů a každou z denních dávkovačích jednotek neobsahujících žádné účinné činidlo lze podávat po dobu 7, 6, 5 nebo 4 po obě jdoucích dnů, jak je to vhodné. Dále lze denní dávkovači jednotky obsahující kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu podávat po dobu 28 po sobě jdoucích dnů

- 10CZ 307876 B6 nebo 30 či 31 po sobě jdoucích dnů. Použití uvedeného léčiva vhodně zahrnuje podávání, každý den po dobu alespoň 21 po sobě jdoucích dnů, denní dávkovači jednotky obsahující kombinaci drospirenonu v množství přibližně od 2 do přibližně 4 mg a ethinylestradiol v množství přibližně od 0,01 do přibližně 0,05 mg, následované podáváním, každý den po dobu 7 či méně po sobě jdoucích dnů, denní dávkovači jednotky obsahující ethinylestradiol samotný v množství přibližně od 0,01 do přibližně 0,05 mg.

Podle této alternativní metody lze denní dávkovači jednotky obsahující kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu vhodně podávat po dobu 21, 22, 23 nebo 24 po sobě jdoucích dnů a denní dávkovači jednotky obsahující samotný ethinylestradiol lze poté podávat po dobu 7, 6, 5 nebo 4 po obě jdoucích dnů, jak je to vhodné. Podle dalšího provedení této metody se denní dávkovači jednotky obsahující kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu podávají 2 až 4 krát, výhodně 2 či 3 krát, 28 po sobě jdoucích dnů, což následuje podávání denních dávkovačích jednotek obsahujících kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu po dobu 21 po sobě jdoucích dnů a následně podávání denních dávkovačích jednotek obsahujícího ethinylestradiol samotný po dobu 7 po sobě jdoucích dnů.

Předkládaný vynález dále dokreslují příklady provedení vynálezu.

Příklady uskutečnění vynálezu

Příklad 1 popisuje farmaceutický produkt podle některých provedení předkládaného vynálezu spolu s farmaceutickými produkty odborníkovi v oboru známými. Tabulka 1.3 ukazuje vlastnosti, pokud jde o stabilitu, v porovnání se známými přípravky, po určitém časovém období za kontrolovaných podmínek okolního prostředí. Údaje ukazují, že výsledkem přímého stlačení práškové směsi je dobrá stabilita ethinylestradiolu, pokud je poskytován v podobě cyklodextrinového komplexu (produkt D). Produkt E byl připraven jako prostý polyvinylpyrrolidonu podle předkládaného vynálezu. Tento produkt také vykazoval dobrou stabilitu ethinylestradiolu, přestože byl připraven pomocí granulace. Avšak v případě, že produkt obsahoval polyvinylpyrrolidon a byl připraven podle příkladu 3 v US 5798338 (tableta A), byl tento produkt málo stabilní.

Příklad 2 ilustruje stabilitu EE v přípravcích D a E v porovnání s jinými přípravky, pokud jde o degradační produkty izolované ze vzorků po skladování po určité časové období za kontrolovaných podmínek okolního prostředí.

Příklad 3 popisuje složení jednoho provedení předkládaného vynálezu, kde kompozice dále obsahuje drospirenon.

Příklad 4 popisuje morfologii či některé fyzikální charakteristiky typické dávkovači formy přípravku podle předkládaného vynálezu.

Příklad 5 popisuje typický způsob přípravy tablety.

Příklad 6 popisuje metodu, v rámci níž byly zjišťovány určité fýzikální vlastnosti, jmenovitě rychlostní konstanta disociační konstanty komplexu EE a CD. Bylo zjištěno, že poločas 1:1 komplexu činí 155,8 s a disociační konstanta činí 4,45 x I0² s '.

Příklad 7 popisuje metodu, v rámci níž byla zjišťována rovnovážná konstanta stability (konstanta vzniku) komplexu EE a CD. Byla zjištěna konstanta stability 1:1 komplexu ve výši 9,5 x 10 ⁴ mok¹. Bylo zjištěno, že se rozpustnost komplexovaného ethinylestradiolu v porovnání s volným steroidem zlepšila.

- 11 CZ 307876 B6

Příklad 8 popisuje metodu, v rámci níž byla zjišťována rovnovážná konstanta stability (konstanta vzniku) komplexu EE a CD v kyselém prostředí. Popisuje se konstanta stability 1:1 a 1:2 komplexu v kyselém prostředí. Bylo zjištěno, že se rozpustnost komplexovaného ethinylestradiolu v kyselém prostředí v porovnání s volným steroidem zlepšila.

Příklad 9 popisuje metodu, v rámci niž bylo zjištěno, že disociační konstanta kyseliny (pK_a) komplexu EE-CD ve vodném prostředí činí přibližně 10,51 oproti pK_a volného steroidu, která činila přibližně 10,25.

Příklad 10 popisuje metodu, v rámci níž byl stanovován rozdělovači koeficient n-oktanol/voda komplexu EE-CD a jeho závislost na pH. Jeho hodnoty logP se pohybovaly od 3,20 do 3, 53.

Příklad 11 diskutuje, zda může komplex ethinylestradiol-P-cyklodextrin existovat v četných pevných formách, a poskytuje způsoby testování, pomocí nichž lze detekovat a odlišovat tyto formy.

Příklad 12 popisuje typické přípravy komplexu EE-CD.

Příklady uskutečnění vynálezu

Příklad 1

Degradace ethinylestradiolu v různých přípravcích

Byla zjišťována srovnávací data, pokud jde o stabilitu, o pěti tabletových přípravcích obsahujících ethinylestradiol. Různé přípravky se vzájemně lišily, pokud jde o způsob přípravy, použití ethinylestradiolu ve formě cyklodextrinového komplexu a použití polyvinylpyrrolidonu 25.000 (PVP). Tableta A byla připravena způsobem popsaným v US 5798338, příklad 3, pomocí granulace ve fluidním loži založené na předmíchání účinných látek s laktózou a na neupravování relativní vlhkosti granulí. Tablety B, C a E byly připraveny v souladu se způsobem přípravy popisovaným v rámci předkládaného vynálezu.

Tabulka 1.1

Souhrn parametrů filmem potažených tablet
Tableta	Způsob přípravy	Účinné činidlo	Excipient
A	granulace ve fluidním loži'	komplex ΕΕ-β-CD	* PVP
B	granulace ve fluidním loži*4	EE	r PVP
c	granulace ve fluidním loži	EE
D	přímé stlačení	komplex ΕΕ-β-CD
E	granulace ve fluidním loži**	komplex ΕΕ-β-CD

granulace ve fluidním loži popsaná v příkladu 3 US 5798338, granulace ve fluidním loži popsaná v příkladu 5 zde,

PVP = polyvinylpyrrolidon, EE = ethinylestradiol, CD = cyklodextrin

- 12CZ 307876 B6

Tabulka 1.2

Složení testovaných přípravků
		Tablety
Slotem:	A	..............B.............1 C	0	E
EE		z i Z	-	-
ΕΕ-β-CD	z		z	z
DRS P	-	z | z	z	z
láktózá	z	z i z	z	z
kukuřičný škrob	z	z i z	z	z
mikrocelulóza	-	- -	z	-
škrob 1500	v	Z 1	-	-
PVP 25.000	z	Z 1	-	-
stearát horečnatý	z	z | z	ν'	z

Výsledky

Obsah ethinylestradiolu byl stanovován pomocí HPLC již po připravení (start) a po skladování při různých podmínkách po dobu 3 a 12 měsíců. Obsah ethinylestradiolu byl vyjádřen v poměru k počátečnímu obsahu ethinylestradiolu, který byl přidán do každého přípravku.

Tabulka 1.3

	Obsah ethinylestradiolu	(% regenerovaného)
		3 mě	sít	_:e	1 12 měsíců |
Přípravek	start	4 0 °C,		60 °C,	j 25 *C,	40 °C,
		75% RH		75% RH	Ϊ 60% RH	75% RH
A	93, 1	86,3		7 7 8	i 93,8	75, 9
........................»»»»»»»»»'				.....		..........,
B	38, 9	94,3		70,7	1 95,6	85,7
C	100,1 9 9, 1	95,-8 96,2		8 6, 1 86, 1	i 100,1 ϊ 99,1	<s ύ i ; .Z xi |f J. ; 92,1
D	101,5 102,7	98,8 100,7		9 6, 4 98, 6	| 101,4 ί 101,8	99, 9 | 100,0 |
	103.2 103.3	1 Π1 Ά 1 U 1 jř 102, 0		95,4 9 6, 6	: J 0 t) r Š 101,8	98,9 | 99,3

RH = relativní vlhkost

Příklad 2

Tvorba oxidačních degradačních produktů ethinylestradiolu

Obsah známých oxidačních degradačních produktů ethinylestradiolu byl stanovován pomocí HPLC po skladování po dobu 12 měsíců při 25 °C a 60% relativní vlhkosti (RH). Molámí obsah každého degradačního produktu byl vyjádřen v poměru k počátečnímu molámímu obsahu

- 13CZ 307876 B6 ethinylestradiolu, který byl přidán do každého přípravku. Byly testovány 4 přípravky a rovněž čistý ethinylestradiol (EE) a komplex ethinylestradiol-P-cyklodextrin (ΕΕ-β-CD).

Tabulka 2.1

n.d. = nedetekovatelné; 6-a-OH-EE = 6-a-hydroxy-ethinylestra-diol; 6-β-ΟΗ-ΕΕ = 6-βhydroxy-ethinylestradiol; 6-keto-EE = 6—keto-ethinylestradiol; Δ-9,11-ΕΕ = Δ9,11ethinylestradiol.

Tabulka 2.2

n.d. = nedetekovatelné; 6-a-OH-EE = 6-a-hydroxy-ethinylestra-diol; 6-β-ΟΗ-ΕΕ = 6-βhydroxy-ethinylestradiol; 6-keto-EE = 6-keto-ethinylestradiol; Δ9,11-ΕΕ = Δ9,11ethinylestradiol.

- 14CZ 307876 B6

Příklad 3

Popisuje se typická kompozice obsahující tabletové jádro. Tabletové jádro může být popřípadě potaženo filmem nebo cukrem za použití popisovaných látek. Konkrétní látky jsou typickými 5 vhodnými látkami podle vynálezu, vynález však není omezen na tyto látky.

Tabulka 3

Látka	Konkrétní látky	Množství % hmotn.
Tabletové jádro:
Účinné činidlo I	estrogeny ve formě komplexu s cyklodextrinem
Účinné Činidlo li	progestogen
Plnidlo	laktóza, škrob, celulóza	0 až 95 %
Po j ivo	škrob, celulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, maltodextrin	0 až 15 %
Glidant	koloidni oxid křemičitý	0 až 5 %
D e s i n t e g r a č n i činidlo	škrob, kalciumkarmelóza, natriumcrosskarmelóza, natrium-karboxymethy1-š krob	0 až 15 %
Stabilízer/anti- oxidant	tokoferolacetát, propylgallát, kyselina askorbová, askorbylpalmitát	0 až -5 %
Lubrikant	stearát horečnatý	0 až 5 %
Filmový potah:
F iImové p o jIvo	hydroxypropylmethylcelu1ó za, deriváty polyakrylové kyseliny, Eudagrit	20 až 100 %
Plastifikátor	polye thylenglykol	0 až 20 %
Plnidlo	talek, oxid titaničitý, uhličitan vápenatý	0 až 20 %
Pigment	oxid titaničitý, uhličitan vápenatý	0 až 20 %
Barvivo	pigmenty na bázi oxidu železitého	0 až 10 %

- 15CZ 307876 B6

Cukrový potah:
Fotahovací činidlo	sacharóza	30 až 90 %
Plastifikátor	povidon 700000, polyethylenglykol 6000	0 až 10 %
P1nidlo/pata ho vé činidlo	talek, oxid titančitý, uhličitan vápenatý	10 až 50 %
Zvlhčovadlo	glycerol	0 až 5 %
Pigment	oxid titaničitý, uhličitan vápenatý	0 až 10 %
Barvivo	pigmenty na bázi oxidu železitého	0 až 10 %
Leštidlo	vosk	0 až 0,5

Příklad 4

Výhodné kompozice

Výhodná kompozice se skládá ze složek uvedených níže. Velikost šarže činí 200 000 až 550 000 tablet (místo vývoje), respektive 2,5 mil. tablet až 5 mil. tablet (místo výroby). Voda se použije jako pomocný prostředek pro zpracování při přípravě tabletové hmoty (granulace ve ío fluidním loži) a filmového potahu.

Látka	Jedna tableta (mg)	Vývoj (kg)	Výroba (kg)
Drospirenon	3,0	1, 650	7,500
Komp 1 ex e th i rty lestradiol- β~ ~cyklodextrin, mi kro	0', 0 2 0 *	0,011*	0,050*
Monohydrát laktózy	48,18	28, 439	120,450
Kukuřičný škrob	28,0	15,400	70,000
Stearát hořečnatý	0,8**	0, 440**	2,000**
Hmotnost tabletové hmoty	80,0 mg	44,000 kg	200,000 kg
Hydroxypropylmethylcelu1 ó za	1, 51Ó8	0,83424	3,792
Talek.	0,3036	0,16698	0,759
Oxid titaničitý	1,1748	0,64614	2,937
Pigment na bázi oxidu železí tého, červený	0,0048	0,00264	0,012
hmotnost· filmového potahu	•3r0:-mg	1,650 kg	7,500 kg
celková hmotnost	83,0 mg	'15, 850 kg	207,500 kg

*: daná množství označují množství ethinylestradiolu

- 16CZ 307876 B6

Příklad 5

Způsob přípravy

Způsob přípravy zahrnuje následující stupně:

• Příprava granulační kapaliny

V purifikované vodě se suspenduje kukuřičný škrob a tato suspenze se za míchání přidá do purifikované vody.

• Příprava granulí

Do granulátoru s fluidním ložem se vloží laktóza, drospirenon mikro 15, komplex ethinylestradiol-P-cyklodextrin mikro a kukuřičný škrob (část). Aktivuje se kontinuální fluidní lože a aplikuje se granulační kapalina. Suší se. Zkontroluje se relativní vlhkost granulátové hmoty. Pokud je to nutné, suší se granulátová hmota až do dosažení požadovaného rozmezí relativní vlhkosti (30 až 45 %).

• Příprava tabletové hmoty

Do granulátoru s fluidním ložem se vloží kukuřičný škrob (část) a stearát horečnatý. Směs se míchá.

• Stlačení tabletové hmoty

Do tabletových jader se provádí na rotačním tabletovacím zařízení.

• Příprava suspenze filmového potahu

V purifikované vodě se suspenduje talek, pigment na bázi oxidu železitého a oxid titaničitý a suspenze se homogenizuje. Za míchání se ve vodě rozpustí hydroxypropylmethylcelulóza. Směsi se smíchají a homogenizují a zkontroluje se výtěžek.

• Filmový potah

Tabletová jádra se vloží do vhodného potahovacího zařízení a zahřejí se.

Za horkovzdušného sušení se na rotující jádra rozprašováním kontinuálně nanáší příslušné množství suspenze filmového potahu. Jádra se leští a zkontroluje se jednotnost hmotnosti, doba desintegrace a výtěžek.

Příklad 6

Štěpení komplexu ΕΕ-β-CD

Byla stanovována rychlostní konstanta disociační konstanty komplexu ΕΕ-β-CD ve vodném roztoku.

Způsob testování

Komplex ethinylestradiol^-cyklodextrin se při rozpouštění ve vodě štěpí na své složky, tj. ethinylestradiol (EE) a ligand β-cyklodextrin (CD), v souladu se zákonem rovnováhy působení hmoty.

- 17CZ 307876 B6

1.	EL + CD o EE.CD	Kn =	Ceecd
Cee -Ccd
2.	EE.CD + CD θ EE.CD2	K12 =	CEECD2
Ceecd -Ccd

V rámci této studie byla zjišťována rychlost štěpení 1:1 komplexu pomocí metody obnovení zastaveného proudu s kondukto-metrickou detekcí. Byla použita nepřímá metoda založená na kompetitivní reakci pomocí natriumdodecylsulfátu (SDS), který rovněž vytváří komplex. SDS jako sůl ve vodném roztoku disociuje a dostatečně přispívá k vodivosti. Pokud se anion DS váže na β-cyklodextrin, je vytvořený komplex ve vodě méně mobilní než volný ion DS a elektrická vodivost roztoku se snižuje. Rozdíl ve vodivosti volného aniontu DS~ a komplexovaného aniontu byl použit k detekci kinetiky uvolňování ethinylestradiolu z clathrátového komplexu pomocí zařízení pro kinetiku zastaveného proudu s detektorem vodivosti.

Souhrn výsledků

Bylo zjištěno, že disociační. rychlostní konstanta 1:1 komplexu ethinylestradiol^-cyklodextrin činí:

K_d = 4,45.10^-3 s^_1.

Za podmínek prvního řádu bylo vypočteno, že poločas disociace 1:1 komplexu ethinylestradiolβ-cyklodextrin činí:

ti/2 = 155,8 s (2,6 min).

Příklad 7

Konstanta stability komplexu ΕΕ-β-CD ve vodném roztoku

Byla stanovována rovnovážná konstanta stability (konstanta vzniku) komplexu ΕΕ-β-CD ve vodném roztoku.

Podklady

Léčivá látka, tj. komplex ethinylestradiol^-cyklodextrin, je clathrátový komplex obsahující jednu molekulu ethinylestradiolu a dvě molekuly β-cyklodextrinu.

Tvorba clathrátů ethinylestradiol^-cyklodextrin ve vodném roztoku z jeho složek, tj. ethinylestradiolu (S) a ligandu β-cyklodextrinu (L), je podle zákona působení hmoty definována následujícími rovnicemi.

CSL

1. S + L = SL Kn= ----

Cs-Cl

CSL2

2. SL + L = SL₂ Ki2= -------

Csl · Cl

Rovnovážná konstanta stability (konstanta vzniku) Ku byla stanovována pomocí metody fázové rozpustnosti. Pro K12 byly získány pouze hrubé odhady.

- 18CZ 307876 B6

Souhrn výsledků

Pomocí techniky diagramu fázové rozpustnosti (PSD) byla u vodných roztoků při 20 °C získána následující data.

Konstanta stability 1:1 komplexu:	Ku = 9,5 . 104 mol1.
Rozpustnost ethinylestradiolu:	See = 2,17 . ÍO-5 mol/1 (6,43 . ÍO-3 g/1)
Rozpustnost 1:1 komplexu:	Sn = 1,92 . ÍO-3 mol/1 (2,75 g/1)
Rozpustnost 1:2 komplexu:	S12 = 1,44 . ÍO 3 mol/1 (3,7 g/1)

Příklad 8

Konstanta stability komplexu ΕΕ-β-CD v 0,lM HC1

Byla stanovována rovnovážná konstanta stability (konstanta vzniku) komplexu ΕΕ-β-CD v 0,lM HC1, způsobem popsaným v příkladu 7.

Souhrn výsledku

Pomocí techniky diagramu fázové rozpustnosti (PSD) byla v O,1M HC1 při 20 °C získána následující data.

Konstanta stability 1:1 komplexu: Ku =1,56 . 10⁴ mol^-1.

Celková konstanta stability 1:1 komplexu (= Ku . K12) :

Rozpustnost ethinylestradiolu:

Rozpustnost 1:1 komplexu:

Rozpustnost 1:2 komplexu:

Příklad 9

K*i2= cca 1,6 . 10⁴ mol \

S_EE = 1,68 . ΙΟ“⁴ mol/1 (0,05 g/1)

Sn = 2 . 10’ mol/1 (2,9 g/1)

S₁₂ = 5 . ÍO“⁴ mol/1 (1,3 g/1)

Disociační konstanta komplexu ΕΕ-β-CD ve vodném roztoku

Byla stanovována disociační konstanta komplexu ΕΕ-β-CD ve vodném prostředí.

Podklady

Léčivá látka, tj. komplex ethinylestradiol^-cyklodextrin, je clathrátový komplex obsahující jednu molekulu ethinylestradiolu a dvě molekuly β-cyklodextrinu.

Ve vodném roztoku se komplex ethinylestradiol^-cyklo-dextrin štěpí na své složky podle zákona působení hmoty. K potlačení disociace komplexu ethinylestradiol^-cyklodextrin byl při měřeních použit vodný roztok obsahující přibližně třísetnásobný (0,0114 molámí) přebytek βcyklodextrinu nad ethinylestradiolem. Hodnota pK_a byla stanovována fotometrickou titrační metodou podle návodu uvedeného v Enviromental Assessment Technical Handbook.

- 19CZ 307876 B6

Souhrn výsledků

Bylo zjištěno, že disociační konstanta kyseliny komplexu ethinylestradiol-P-cyklodextrin činí při 20 °C:

pK_a= 10,51 + 0,03.

Pro srovnání, pK_a ethinylestradiolu za nepřítomnosti β-cyklodextrinu činí: pK_a = 10,25 ± 0,04.

Příklad 10

Hodnota log P komplexu ΕΕ-β-CD Podklady

Léčivá látka, tj. komplex ethinylestradiol^-cyklodextrin, je komplex obsahující jednu molekulu ethinylestradiolu a dvě molekuly β-cyklodextrinu.

Bylo zjišťováno rozdělování komplexu ethinylestradiol^-cyklodextrin za rovnováhy ve dvoufázovém systému, n-oktanol/voda. Lze stanovit pouze celkové množství ethinylestradiolu ve vodné a oktanolové fázi. Výsledkem je zřejmý rozdělovači koeficient n-oktanol/voda ethinylestradiolu. Ke stanovení závislosti zřejmého rozdělovacího koeficientu n-oktanol/voda ethinylestradiolu na pH byla měření provedena při pH 5, 7 a 9 metodou protřepávání baňky podle směrnice OECD 107^υ. Měření byla provedena za použití vodného roztoku pufrovaného na pH 5, 7 a 9. Koncentrace ethinylestradiolu byla stanovována v každé fázi po uvedení do rovnováhy při 25 °C pomocí HPLC.

Souhrn výsledků

Závislost’ zřejmého rozdělovacího	koeficient	uethinyle strad i o Tu
pH	střední přibl. se i přibl. log PC,H směrodatnou odchylkou |	95% intervaly spolehlivostí pro / přibl > log Pow
5	2395 ± 623	3, 38	3,28 až 3,46
/	3424 + 1298 |	3,53	3,35 až 3,67
9	1579 ± 505	3,20	3,08 až 3,29

Příklad 11

Pevné formy komplexu ethinylestradiol^-cyklodextrin

Byly nalezeny mnohé pevné formy komplexu ethinylestradiol^-cyklodextrin, a byly poskytnuty způsoby testování, pomocí nichž lze detekovat a odlišovat tyto formy.

Podklady

Různé krystalizační produkty získané za odlišných podmínek krystalizace, sušení a skladování byly zkoumány s ohledem na formu jejich pevného stavu. Za účelem identifikace a charakterizace pevných forem byla použita metoda zvolená, jak bylo pokládáno za vhodné a možné, z následujících analytických metod:

rentgenová prášková difirakce (XRPD) diferenční termální analýza (DTA) v kombinaci s termogravimetrií (TG) diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) v kombinaci s termogravimetrií (TG)

-20CZ 307876 B6

Souhrn výsledků

Znaky tvoření komplexu byly získány zkoumáním čistého ethinylestradiolu a beta-cyklodextrinu, mechanických směsí obou látek, a rovněž tak vzorků komplexu ethinylestradiol-betacyklodextrin pomocí rentgenové práškové difirakce a termální analýzy. V souladu s těmito výzkumy by v komplexu mělo být vázáno alespoň přibližně 90 % ethinylestradiolu.

Převládající formou komplexu ethinylestradiol-beta-cyklodextrin je forma hydrátu obsahující různé množství vody. Variabilita obsahu vody je následkem inherentní vlastnosti volného cyklodextrinu, a rovněž tak jeho inkluzních sloučenin (komplexy či clathráty) a vyrovnání alespoň části hydrátové vody s okolní atmosférou. Při skladování se utvoří rovnovážný obsah vody, který závisí na teplotě, tlaku a relativní vlhkosti. Hydrátová voda se může snadno uvolnit z krystalové mřížky. Za přísnějších podmínek sušení lze odstranit všechnu krystalovou vodu, výsledný materiál je však extrémně hygroskopický, a proto nevýznamný pro léčivé látky. To samé platí pro plně vodu nasycené hydráty, které jsou stabilní pouze v přítomnosti mateřské kapaliny nebo při relativní vlhkosti vyšší než 97 %. Proto se jakákoliv diskuse o pevných formách komplexu ethinylestradiol-P-cyklodextrin soustředila na charakterizaci rozmezí hydrátů vykazujících střední obsah vody s horní hranicí při nasycení vodou.

Hydrátová voda je součástí krystalové mřížky, a proto jsou změny obsahu vody spojeny se změnami krystalové mřížky. Toto ukazují odlišnosti rentgenových práškových obrazců šarží clathrátů s odlišným obsahem vody. Podle těchto obrazců lze rozlišit čtyři různé typy. Šarže typu I obsahuje méně než 1 % vody. U šarží typu II a II bylo zjištěno mezi 4 a 10 % vody, respektive 8 a 15 %. Typ IV se vyznačuje obsahem vody vyšším než 15 %. Mezi dvěma sousedními typy však neexistuje jasná dělicí čára. Poloha difrakčních píků se stupňovitě mění kvůli bobtnání a smršťování krystalové mřížky během sorpce či desorpce vody. Zkoumání těchto čtyř typů pomocí diferenční termální analýzy v kombinaci s termogravimetrií ukázala, že k dehydrataci dochází mezi 25 a 170 °C.

Různé formy se snadno a reverzibilně přeměňují při úpravě podmínek okolní vlhkosti. Toto chování ukazuje významnou rigiditu strukturální kostry, která nedovoluje velké změny základního uspořádání beta-cyklodextrin/ethinylestradiolových stavebních bloků pevné látky během hydratace a dehydratace.

Příklad 12

Příprava komplexu ethinylestradiol-beta-cyklodextrin

Komplex ethinylestradiol-beta-cyklodextrin se získá následovně:

Způsob 1 (Pl):

Ethinylestradiol se rozpust! v ethanolu. β-Cyklodextrin se rozpustí při 45 °C ve vodě. Roztok ethinylestradiolu se přidá k roztoku β-cyklodextrinu. Získaná suspenze se míchá po dobu několika hodin při 20 až 25 °C a následně při 2 °C. Produkt krystalizace se izoluje a suší způsoby popsanými níže.

Způsob 2 (P2):

Ethinylestradiol se rozpust! v acetonu. β-Cyklodextrin se rozpustí při 45 °C ve vodě. Roztok ethinylestradiolu se přidá k roztoku beta-cyklodextrinu. Získaná suspenze se míchá po dobu několika hodin při teplotách nižších než 25 °C. Poté se izoluje produkt krystalizace a suší se způsoby popsanými níže.

-21 CZ 307876 B6

Mechanické směsi β-cyklodextrinu a ethinylestradiolu se připraví navážením a následnou homogenizací rozmělněním v achátovém moždíři.

p.t. = pokojová teplota

Tabulka 12.1a Krystalizační produkty komplexu

Šarže	Podmínky rozpouštění/zpracování	-ns.m ee t«i	obsah vody 5,57
Im21S0	P :1.,: dušeni ·ν& vakuové dusící 'komoře:	10, 0
Ιπι21δ1	P 1, sušení ve vakuové sušicí komoře	11,2	5,2 6
'17'..·'	P 1, sušeni 1 h: při p.t. pomocí P;05 ve vakuové sušičce'	n. d.	6,5
Lrn2182/2	P 1, sušeni n při put. pomptí ;/é. vakuové sušičce	...........Ή; d...........	< v. t>z d
ΙΓ12182/3	p 1, sušeni 4 h při p.t. pomocí P;05 ve vakuové sušičce	η. a.	6, 4
Im2182/4	P 1, sušení 4 h pří p,-t... poitidcí :ΡΖ0:$ w vakuové· dušičce'	n.d·..	7,7
Imll82/5	P 1, sušení 43,5 hlprí pít . pomocí PjOj: ve vakuové· :sušičee<	1:0':, 8	4,'4'7
Im2182/6 Set:	P i, proraytí acetonem,, sušeni 3 h při 2 °C pomoci P;Oj, ve vakuové sušičce	10,9	4,65
I.m2182/7	P 1, promytí acetonem a vodou sušení 3 h při 2 °C pomocí P20s ve vakuové sušičce	: 40,6	4,47
Im2183:/V	P 1, sušení několik hodin při p.t. pomocí P-.O5 ve vakuové sušučce	11,4	4,21
Im21S3/VT	F 1, sušení ve vakuové sušicí komoře	1®,7'	5/0
Im2183/L	ř 1, uchovávána na< vzduchu ''	11, 4	1/2
imž-iea/vini	P 1, sušení ve vakuové sušicí komoře a' poté uchovávaná na vzduchu	10, 6	8,7:5·
im2184	P 1, sušení ve vakuové sušicí komoře	10,9	5:,:6 7
Im2188	P i, 20 h při. p.t.	10i, 8:	11,-85:
ImžlSOf.	P 1, sušení ve vakuové sušicí komoře - ld	” , d r	-
Im2191f.	P 1, sušení ve vakuové sušicí komoře - ld	n.d.	“

ΐ.ι 219(.	P 1, sušení ve vakuové sušicí komoře - 5d	10,6 7··,·5
....................	P 1, sušeni ve vakuové sušicí komoře - 5d	: 10,6 7,7
28052591	šarže Im2190 inikronizovaná	10,7 8,23
Σγγ.2 220	P 2, sušení ve vakuové sušicí komoře	1S-, 7 3,61
Im2221	P 1, sušení ve vakuové sušicí komoře	10,2 5,78
Im2222	P 1, sušení ve vakuové sušicí komoře	10,4 5,57
Im2223	P 1, sušení ve vakuové sušicí komoře	10,1 5,64
Im2224	P 2, sušení ve vakuové sušicí komoře	10,4 5,75

-22CZ 307876 B6

Tabulka 12. lb Krystalizační produkty komplexu

S-arže·'	Podmínky rozpouštěni/zpracováni	obsah EE Aj	obsah vody: AI
Im2225/1	2 1; prsmyti 2x vadou; ssšění ve vakuové, sušicí komoře	11,2	3, 34
111)222 5/2	P í; Erromytí 2x vodou, Ix aceto«ušení ve vakuové sušící korv re	10,5	3,31
7m2225/3	P ; [ růmytí 2x vodou, Ix scetx'r-r, lx vodou; sušení ve vakuově, sušicí/ komoře	1C, 9	3,8
Tm2230	;P 1; promytí lx vodou, lx aceitoneis, lx vodou; sušení ve sušicí kowře	10, 8	4,35
Am2231	F ριL_ lx vodou, lx ace- fcanea, ux vodou; sušení ve > 3χ c--. -í komoře	1.1	2,63
111224 0	~ ,, promyt' ix vcvcu, Ix aceronem 1/ (.dCu, suření ve v a kuove sušíci koř < re	10,5	6,71
28052531,SVS1 0% PH	šará^ po g.duem cyklu sory ce/dc soroc; , nechávaná při 0% RH	'C f-J i ;	< 1%5 i
;Im2180,5VSl 0% RH	Šarže Im21S0 po cyklu sorpce/desorpce, uchovávaná při 0« Rh	n. d:.	< 1%S i
) Im218ÍJ, DVSl 4 5/ RH	šarže TmilHG uchovávaná při 45% RH	n . d.	6,55 1
1312180,2251 70% RH	Šarže ira2.180 uchovávaná při 70%	: Ω , d .	9/53
Tm2185,WSl 75% RH'	šarže ImŽlŠC uchovávaná při 75% ;RH	; ώ . d.	9,as
Im2180,DVSl 93% RH	šarže Im2180 uchovávaná při 93% RH	ΐ n.d.	-15'

0, 3d lig (Cló₄)_a šarže untŽlSO uchovávaňá 3 a aa : n.d. n*3,

MgíClfyH

lm2190,5d 97% RH	šarže Im2190 uchovávaná 5. d při 97% RH	n.d.	-16,75
lm2120,7d 9'7% RH	šarže lsi219C uchovávaná 7 d při 37% RH	a. d.	-16,5 5
2 805 25 91,7d ifcíCIQs	jšarže 28052591 uchovávaná 7 d za Kg(£104;2	n. d.	< ΰ,Α
28852591,75 97« RH	šarže 28052591 uchovávaná 7 d při 37% RH	:nd,	15, 9 5
28052591, vlhká	šarže 28052:5:91 suspendovaná ve vodě, bez sušeni
;38052591,7d 75% SR	šarže 28052591 schovávaná 7 0 při A§5 RH	s.a.	10,5®

⁵ vypočteno z obsahu vody výchozího materiálu a pozorované změny hmoty

Claims (13)

1. Denní dávková jednotka pro inhibici ovulace, vyznačující se tím, že obsahuje:

i) mikronizovaný drospirenon a mikronizovaný komplex ethinylestradiolu a cyklodextrinu, kde

15 drospirenon je přítomen v množství od 2 do 4 mg a ethinylestradiol je přítomen v množství od 0,01 do 0,05 mg;

-23CZ 307876 B6 ii) jednu či více pomocných látek;

kde tato denní dávková jednotka je prostá polyvinylpyrrolidonu.

2. Dávková jednotka podle nároku 1, vyznačující se tím, že ethinylestradiol je přítomen v množství od 0, 015 do 0, 04 mg.

3. Dávková jednotka podle nároku 2, vyznačující se tím, že ethinylestradiol je přítomen v množství od 0, 015 do 0,03 mg.

4. Dávková jednotka podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že drospirenon je přítomen v množství od 2,5 do 3,5 mg.

5. Dávková jednotka podle nároku 4, vyznačující se tím, že drospirenon je přítomen v množství 3 mg.

6. Dávková jednotka podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že cyklodextrin je zvolen ze skupiny sestávající z a-cyklodextrinu, β-cyklodextrinu, γcyklodextrinu a jejich derivátů.

7. Dávková jednotka podle nároku 6, vyznačující se tím, že cyklodextrinem je β-cyklodextrin nebo jeho deriváty.

8. Dávková jednotka podle nároku 7, vyznačující se tím, že cyklodextrinem je β-cyklodextrin.

9. Dávková jednotka podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že je ve formě granulátového přípravku a kde uvedený granulátový přípravek má relativní vlhkost nepřekračující 60 %, stanoveno při teplotě mezi 20 a 40 °C.

10. Dávková jednotka podle nároku 9, vyznačující se tím, že tento granulátový přípravek má relativní vlhkost nepřekračující 55 %, stanoveno při teplotě mezi 20 a 40 °C.

11. Dávková jednotka podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že dále obsahuje antioxidant.

12. Dávková jednotka podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že je ve formě tablety, kapsle nebo sáčků.

13. Dávková jednotka podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedená dávková jednotka je ve formě tablety.