HU230745B1 - Drospirenont és etinil-ösztradion-ciklodextrin komplexet tartalmazó készítmények - Google Patents

Drospirenont és etinil-ösztradion-ciklodextrin komplexet tartalmazó készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU230745B1
HU230745B1 HU1500492A HUP1500492A HU230745B1 HU 230745 B1 HU230745 B1 HU 230745B1 HU 1500492 A HU1500492 A HU 1500492A HU P1500492 A HUP1500492 A HU P1500492A HU 230745 B1 HU230745 B1 HU 230745B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
complex
cyclodextrin
estradiol
estrogen
composition
Prior art date
Application number
HU1500492A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Backensfeld
Wolfgang Heil
Ralph Lipp
Original Assignee
Bayer Intellectual Property Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Intellectual Property Gmbh filed Critical Bayer Intellectual Property Gmbh
Publication of HUP1500492A2 publication Critical patent/HUP1500492A2/hu
Publication of HU230745B1 publication Critical patent/HU230745B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

idrospsrenont és etinil-ösztrad-on-cikfodextrin komplexet tartóin tózó készítmények
A találmány tárgya az ösztrogénnek igen nagy kémiai stabilitást biztosító dklodextrin-ósztrogén komplex tartalmú gyógyszerkompoziciók és gyógyszerkészítmények, A találmány megvalósításával a dklooextrtn-ösztrogén komplexek jobb fizikai stabilitását és az ösztrogének, így az etinií-ösztradiol támlás alatti jobb kémiai stóbilltását érjük eh .Az ösztrogének, így az etlnii-ősztradioí lebomlása közönséges gyógyszerkészítményekben egyike a legkritikusabb kérdések a termék eltarthatósága szempontjából, Az ösztrogén stabilizációja részint a termék hermetikus csomagolásával, vagy hatásosabban, a gyógyszerkészítmény aktuális stabilizációjával érhető el.
A természetes vagy szintetikus szexhormonokat tartalmazó gyógyszerkészítmények. ezeket a hatóanyagokat gyakran kis dózisokban tartalmazzák. Az aktív anyagok egy dózishoz szükséges kis mennyiségeinek biztosítása, amelyek gyakran a 0,1. íig-SOO ág tartományba esnek, megnehezíti az egység dózis készítmények gyártását a hatóanyag gyártásróí-gyártásra megbízhatóan állandó mennyiségeinek megtartásával, így az egészségügyi hatóságoknak, a hatóanyag tartalom egyenletességévei szemben támasztott követelményeit az ipar nem tudja kielégíteni.
A fentieken kívül, az aktív anyagok ilyen kis mennyiségeinek bomlása tovább nehezíti az alacsony dózisu készítményekben a hatóanyag egyenletességének biztosítását,
Általánosságban elmondható, hogy az. ilyen alacsony dózisu, nem stabil hatóanyagot tartalmazó készítmények előállítása, tároláséi és felhasználása egyaránt problematikus és ezért szükség van az ilyen készítmények stabilizálását elősegítő eszközökre.
Az ösztrogének cikiodextrtnekkeí képzett komplexe széles körben alkalmazott eszköz a stabilitás, oldékonyság vagy biológiai értékeshlés javítása céljából. Például, az EP 0 349 093. számú szabadalmi leírás olyan készítményeket Ismertet, amelyek a nazális beadás javítása céljából készült 3.?-p~Ö$ztradioí/dimetíl-p-eikiodextrin komplexeket tartalmaznak, Fridríksdottír és társai {Díe Pharmazie, vol, 51, 1996, pages 3942) dkíodexttin/ 17-p-ösztradioí komplexeket írnak le. amelyek az oldékonyságot javítják vizes oldatban, és ezáltal javítják a szubiinguális alkalmazhatóságot, A javított oldékonyság áll a 4 596 /95 számú amerikai szabadalmi leírás központjában is, amely ο-, p- és yciklodextrínsk és származékaik tesztoszteronnal, progeszteronnal, és ösztradiolla! képzett koplexelt ismerteti. A 4 383 992 számú USA-beii szabadalmi le.? .4
A írás egy vizoidható zárvány vegyülafet ismertet, amelyet egy sxteroid vegyidet, így ösztrogén és béts-cskiodextrin komplex képzésével állítanak elő.
Az 5 798 338 számú USA-be-M szabadalmi leírás azt Ismerteti, hogy a l7-oetind-ósztrsdiöl oxldatív lebomlása csökken a ú-cíklodexfr;n és r?-o-etinii-osztrad;oi közötti kíatrát (komplex.; képződés után
Azonban,, bér az őszi-regének ciklodextrínekkel való komplexképzése kritikus nehézségeket oldhat meg az oldékonyságf biológiai értékesülés és stabilitás terén, vannak még további megoldandó problémák annak eléréséhez,, hogy aktív anyagok, így ösztrogének, és okiodextrmek komplexe; alkalmasak legyenek gyógyszerkészítményekben való felhasználásra. Nevezetesen, a komplexek hajlamosak arra, hogy szabad ösztrogénre es cikiodextnnre. dlsszcdaljanak, főként vízzel való érintkezés után. A ciklodaxtr in-ösztrogén komplexek úzikas stabilitásának hiánya azt eredményezi, hogy a szabad ösztrogén jelentős mennyiségei vannak jelen a készítményben, annak következtében, hogy például feldolgozás alatt, főként granuiélás alatt vizes közeg hatása éri a készítményt. Tehát, a szabad ösztrogén bomlása következtében a készítmény élettartama csökkenhet.
Tavába, az ösztrogén és cfklodextrín közötti kompiexképzödésnek köszönhető vártjobb biológiai értékesülés sem érhető el a ösztrogón-cikíooextrin komplex fizikai stabilitásának hiánya, és a szabad ösztrogén kémia- instabilitása miatt,
A cl ki oda xtrm-ösztrogén komplexeket tartalmazó készítmények stabilizálására különféle erőfeszítések történtek. Például, a készítmény staniuzlharé magárnak a komplexnek a stabilizálásával, így a 4 727 064 számú USA-beli szabadalmi leírás szerint a készítmények stabJzálasát a komplex amorf formában való alkalmazásával érik el. Alternatív módon eljárva. a komplexek stabilizálhatok, és oldékonységuk növelhető úgy, hogy a komplexképződés alatt a reakcióelegyhex polimereket adnak, ezt Ismerteti a következő Irodalom; Loftsson és társai, int J. Pharmaoeotícs, Vo/, Γ10, 1994, 169177. Az HP 0579435 számú szabadalmi leírás szintén öszíradiol-céúodextrm komplexeket ismertet, ahol a polimereknek a reai<c;oeíegyhez való adásával a komplexek vtabíktosi konstansa növekszik.
A készítmények úgy is stabilizálhatők, hogy kiküszöbölik a granulálási lépést a készítmény előállítási eljárásában, amint azt a WO 00/21570 számú nemzetközi szabadaim; leírás ismertet;.
A fentiekben ismertetetett módszerek sem oldják meg maradéktalanul a problémát, így továbbra is szükség van fizikailag stabil cikiodaxtrln-osztrogén komplexeket és készítményeket eredményező eljárásra, amelynek segítségével mind a komplexek, mind a készítmények stabilitása javítható. Szükség van továbbá olyan granulált készítményekre, amelyek fizikailag stabil clklodexthn-ösztrogén komplexek előállítását teszik lehetővé.
A találmány célkitűzése egy ösztrogént tartalmazó stabil és homogén gyógyszerkészítmény előállítás®, ahol az ösztrogén stabilitása jelentős mértékben javul a komplexbe zárt ösztrogéneket vagy érzékeny c;kioóaxtrln-ö$ztmgén komplexeket tartalmazó Ismert termékek stabilitásához hasonlítva. Az bsztrooének,. így az etimlösztradíol bomlása közönséges termékekben egyike a legkritikusabb problémának a termék eltarthatósága szempontjából,
Meglepődéssel tapasztaltuk, hogy jobb ösztrogén stabilitással rendelkező termékeket kapunk az ösztrogénnek cikiodextrtnekkel való komplexképzésévsl az excípiensek értelmes kiválasztásával és/vagy a gyártás; eljárás megfelelő adaptálásával, Mindezekből következően ez ösztrogén tartalmú termék tárolhatósága javok
Tehát, egy fontos szempontból a találmány olyan készítményekre és kompozíciókra vonatkozik, amelyek olyan,, egy ösztrogén és egy ciklodextrtn között képzett komplexeket tartalmaznak, amelyek a garantálással való előállítás ellenére is stabilak. A találmány első célkitűzése tehát olyan készítmény előállítása,, amely agy oszírogén és egy ciklodextrin között képzett komplexet tartalmaz, ahol a készítmény egy granulált' készítmény, amely granulált készítmény relatív ned vessegtarta; ma legfeljebb 60%, 20-C és 40;:C közötti hőmérsékleten meghatározva.
Egy további szempontból a találmány olyan készítményekre vonatkozik., amelyek I) egy ösztrogén és egy ciklodextrtn közötti komplexet; és ii) egy vagy több excípienst tartalmaznak', a készítmény stabilitása olyan, hogy 12 hónapos,. lOrtTon, 75% relatív nedvességtartalomnál (RH) való támlás után az ösztrogén legalább 85 tömeg/tömeg %-ban van jelen a készítményben, Egy megfelelő megvalósítási forma esetén a kompozíció egy, a fenti komplexet tartalmazó granulált készítményt tartalmaz, Egy további célszerű megvalósítási forma szerint a kompozíciót közvetlenül tablettává sajtoljuk vagy más ezzel ekvivalens egység dózis formákká alakítjuk.
Tehát, az eddigi tapasztalatokkal ellentétben elmond hatjuk, hogy lehetséges stabil, egy granulált készítményben ösztrogén-ciklodextrln-komplexet tartalmazó kompozíciókat előállítani.
A találmány szerinti kompozíciók gyógyszerként használhatók. Ennek megfelelően, a találmány szeműt- kompozíció alkalmazása nőnemű egyebek fogamzásgátlására, hormonbelyettesítö terápiára, vagy ®kne vagy PMOO (menstruáció előtt- ölszfunkciós rendellenességek) kezelésére szolgáló gyógyszer előállításában, szintén a találmány oltalmi körébe tartozik.
Bővebb értelemben a találmány tárgya eljárás ösztrogén stáblistának javítására egy gyógyszerkompozícióban, amely egy ösztrogén-cíklodextrín komplexet és egy vagy több excípienst tartalmaz egy granulált készítményben,, ahol az eljárás a következő lépésekből éli;
I) komplex képzése az ösztrogén és egy ciklodextrtn között;, és ii) granulálási körülmények között a komplex összekeverése egy vagy több excípisnssel olyan módon, hogy a kész granulátum relatív nedvességtartalma legfeljebb 60% legyen 20’C és 40:1C közötti hőmérsékleten meghatározva.
Végül,, a találmány tárgya eljárás osztrogén-cikíodextrin komplex granulált készítményt tartalmazó kompozíció előállítására, ahol a granulált készítmény előállítása a kővetkező lépések szerinti
I) a komplexet, egy vagy több segédanyagot és adott esetben egy vagy többi terápiásán aktív szert egy granuláló berendezésbe töltjük;
li) a betöltött komplexhez granulálási körülmények között hozzáadunk egy folyadékot és az egy vagy több exclpienst úgy, hogy olyan granulátumot kapjunk, amelynek relatív nedvességtartalma nem haladja meg s 60%-ot 20°C és 4ö”C közötti hőmérsékleten meghatározva A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen.
A komplex kifejezés egy ösztrogén és egy cíklodextrin között képzett komlexet jelent, ahol az ösztrogén molekulája legalább részlegessn beilleszkedik egy cíklodextrin molekula üregébe. Továbbá, az ösztrogén molekula legalább részlegesen beilleszkedhet több cikioosxf-m molekula üregébe, és egy egyes ösztrogén molekula két csoportja beslleszkedhet egy Oiklodextrin molekulába 2:1 arányt képezve a cíklodextrin és ösztrogén között, így a komplex egy ösztrogén és egy cikioóextrm között képzett zórványkompioxnek (kiorrát) nevezhető. Hasonlóképpen, a komplex több mint egy molekula osztrogént is tartalmazhat., amelyek legalább részlegesen be-lieszksdnek egy vagy több cíklodextrin molekulába, így például 2 osztrogén molekula beilleszkedhet legalább részlegesen egy oiklodextrin molekulába, 1:2 arányt képezve a cíklodextrin és ösztrogén között. Az olyan komplexek keletkezese, ahol egy ösztrogén molekula képez komplexet egy vagy több cíklodextrin molekulával,· eivárbetóbb, mint ahol 1 ösztrogén molekula képez komplexet 2 oiklodextrin molekulával vagy 3 c-klodextrin molekulával. Általában, a találmány szerint előállított et-nil-ösztradloí-pclkiodextrin komplex előnyösen olyan komplex, amely egy molekula etinii-ósztradíol és két molekula b-clklodextr(n kozott képződik.
Az ,!etinil--ösztradlol-i>-clkiodextrin komplex' kifejezés vagy 'Έό-β-CD” jelzés egy, ebníi-osztrad-ol és ő-clkiodextrin között keletkezett bármilyen arányú komplexet jelent, ,A granulált készítmény kifejezés por alaké készítményt jelent., ahol a por részecskemérete megnövekszik egy folyadékkal való feldolgozás, vagy sajtolás következtében, A folyadék bármilyen vizes vagy szerves oldószer, vagy ezek keveréke lehet, amely adott esetben valamilyen kötőanyagot, így keményítőt is tartalmazhat. így a granulált készítmény szélesebb értelemben granulátumokat, peilefeket ás sajtolt port vagy bármilyen, a por garanuláiásávei, peíetizálásávai vagy sajtoiásóvai előállított, legalább körűi belül 100 um átlagos részecske méretű részecskét jelent,
A ciklodextrin kifejezés egy dklodextrint vagy valamilyen származékét', valamint különféle clklodextrlnek keverékeit, különféle ctklodextrin-származékok keverékeit, és különféle clklodextrínek és származékaik keverékeit jelenti. A clkíodextrin definíciója továbbiakban a találmány szerinti,
A találmány értelmében olyan termékeket fejlesztettünk ki, ahol kombinált eszközökkel az ösztrogén stabilitás jelentős megnövekedését értük el. Egyik ilyen eszköz az ösztrogén védelme clkíodextrin komplex képzésével, Másik eszköz a granulálási eljárás okos alkalmazása úgy, begy például a komplex szabad ösztrogénre és dkfodextrinre való disszociációját a granulált készítmény előállítása során visszaszorítjuk, A leírásban mérési adatokkal igazoljuk, hogy egy, etiml-ösztradíol és B-ciklodextrin között képződött komplex gyengébb stabilitású, ha víz éri. Abban az esetben, amikor a komplex feloldódik vízben, a komplexnek körülbelül 50%-a disszociál szabad etiniiösztradloí-lá és dklodextdnné 3 percen belül (lásd ö. Példa), így elmondhatjuk, hogy a termékek stabilitása, legalább részben javul, ha az előállítási eljárás alatt korlátozzuk a komplex disszociációját szabad őszt regénre, ezáltal korlátozzuk a végtermék szabad ösztrogén tartalmát,
A fentiek értelmében a találmány elsődlegesen egy készítményre vonatkozik, amely egy ösztrogén és egy clkíodextrin között képzett komplexet tartalmaz, ahol a készítmény egy granulált, készítmény, s garanuíált készítmény reiat.lv nedvességtartalma legfeljebb 60%, 20'C és 40’C közötti hőmérsékleten meghatározva, Előnyösen, a relatív nedvességtartalom legfeljebb 55%, előnyösen legfeljebb 45%, legelőnyösebben legfeljebb 40%, 20% és <40% közötti hőmérsékleten meghatározva.
Amint már említettük, a találmány szerinti megoldás érzékeny ösztrogénclkíodextrin komplexeket tartalmazó stabil termékeket eredményez, így, egy második szempont szerint a találmány tárgya kompozíció, amely tartalmaz.
I) egy ösztrogén és egy clkíodextrin között képzett, komplexet; és ii) egy vagy több excipienst, a kompozíció stabilitása olyan, hogy összehasonlítva a kiindulási ösztrogén tartalommal, az ösztrogén legalább 85 íömeg/tömeg %bán van jelen :i 2 hónapon át 40%-on és 75% relatív nedvességtartalomnál való tárolás után, A kiindulási ösztrogén tartalom az ösztrogénnek. az a lemért tömege, amelyet beleteszünk a kompozícióba a kész készítmény előállítása során.
Egyik megvalósítási formája szerint a kompozíció tabletta formában van jelen.. amit a kompozíció dlrekt ssjtolásával állítunk elő.
Egy másik magvalósítási forma szerint az ösztrogén-ciklodextrin komplexet a taIáImany szerint granuIá11 készí tménnyé alaki tjuk.
Előnyös kiviteli alakokban a kompozíció stabilitása olyan, hogy az ösztrogén legalább 90 tömeg/tömsg %< még előnyösebben legalább 95% tömeg/tomeg %, legelőnyösebben legalább 97% tőmeg/tőmeg %-ban van jelen íí kezdeti ösztrogén tarta lomhoz viszonyítva, 12 hónapon át 40'C hőmérsékleten és 75% relatív nedvességtartalomnál (RH) való tárolás után.
Egy további eszköz, az ösztrogén stabilitásának javítására ilyen készítményekben és kompozíciókban az excípiensek okos kiválasztása, úgy, hogy az excípíenstartaiom képes legyen arra, hogy az etínfi-ösztradiöl bomlását minimálisra csökkentse, vagy kiküszöbölje a készítményekből. Egy kritikus excipiens a polivíniipirroiidon, amelyet általánosan kötő szerként használnak fluid ágyas granulálási eljárásban. Amint már említettük, az etinil-ösztradiol érzékeny a poitvinil-pirrolidonra és az etiníl· ösztradioi jelentős mennyisége elbomlik a készítményekben és kompozíciókban, ha az etirsil-ösz.tradlolt klatrát formájában nem védjük. Például, polivinlí-pirroiidont tartalmazó, az. 5 798 338 számú USA-beíi szabadalmi leírás 3. példája szerint fluid ágyas granuláíással előállított készítmények rossz stabilitást matatnak az. etinií -os/tradiolt. tekintve. Azt találtuk, hogy az ilyen készítményben 12 hónapos, 40-C hőmérsékleten és 75% relatív nedvességtartalom mellett való tárolás után az etinil-ösztradiol tartalom 25%-kaí csökken az ereden etinií-ösztradioi tartalomhoz viszonyítva, (lásd 1.4 Táblázat, 1. Példa, A Táblázat), Ezért a találmány olyan kompozíciókra/készitményekre vonatkozik, ahol a viszonylag magas oxidációs potenciálú, vagyis a poliviniíplrroiídonénál nagyobb, vagy hasonló oxidációs potenciálú vegyületek tartalma alacsony, A találmány különösen érdekes megvalósítási formáját jelentik a gyakorlatilag poüvinii-pirrolidonmentes kompozíciék/készítmények.
Az előzőekben ismertetett megoldások olyan kompozíciókat eredményeznek, ahol az ösztrogén stabilabb, mint a közönséges, poiívlnii-pirroiidont tartalmazó kompozíciókban, amelyeket direkt sajtoiássaí vagy egy nem megfelelő fiuidágyas granulálási eljárással állítanak eiö, Az igy létrehozott stabil kompozíciók azzal jellemezhetők, hogy az ösztrogén tartalom 3 hónapos, 40öC-on és 75% relatív nedvességtartalom (RH) mellett való tárolás után legalább 90 tómeg/tömeg%, az eredeti o-sztrogén tartalomhoz viszonyítva. Előnyösen az ösztrogén tartalom 3 hónapos, 40’’’ C-on és 75% relatív nedvességtartalom (PH) mellett való tárolás után legalább 92 tömeg/tőmeg %, még előnyösebben legalább 94 tömeg/tőmeg %, ennél is előnyösebben legalább 9ö tömeg/tömeg %. és iegeíünyöseoben legalább 38 töineg/törneg %, az eredeti ösztro·· gén tarts lomhoz viszonyítva.
Hasonlóképpen, a kompozíciók magasabb hőmérsékleteken, így SÖ^ C-oo és 75%-os relatív nedvességtartalomnál is stabilak,, és a stabilitás olyan, hogy az ösztrcgéntsrtaiom 3 hónapos, SO'C-on és 75% relatív nedvességtartalom mellett való tárolás után 85 tömeg/tömeg % az ereded ösztrogén tartalomhoz viszonyítva'. Azösz.írogéntartalom előnyösen legalább 90 tömeg/tömeg % w/w, még -slom/orebben legalább 32 fő meg/tömeg %, ennél is előnyösebben legalább 34 tomeg/tomen %< legelőnyösebben legalább 95 tömeg/tömeg % az eredeti ösztrogén tartalomhoz viszonyítva.
Nagy fontosságú, hogy a találmány szerinti kompozíciók környezeti körülmények között stabilabbak., mmta közönséges kompozíciók. Így, a leírásban ismertetett kompozíciók 12 hónapos, 2SöC-on és 60% relatív nedvességtartalom mellett való támlás után stabilabbak, ami azt jelenti, hogy bennük az oszfrogén legalább 95 tömeg/fomeg %-bsn van jelen az eredeti ösztrogén tartalomhoz viszonyítva. Az ösztrogéntartaiom 12 hónapos,. 25’C-on és 60% relatív nedvességtartalom mellett való tárolás után előnyösen legalább 96 tömeg %,. még előnyösebben legalább 97 tomag/tömsg%, legelőnyösebben legalább 98 tomsg/tomeg % az eredeti osztrogéntar· talomhoz v-szonyítva.
Amint az a szakember számára nyilvánvaló, az csztrogén a következő csoportból választható lehet: etiníl-ösztradtoí (££), öszfradloí, ösztradiOi-szulfamátok, ösztradíoi-valerát, ösztradiol-benzoát, ösztron, ösztríoi, ösztriol-szukeinát és konjugált ösztrogének, -ds értve a konjugáit ekvin ösztrcgsneket, mint az ösztron-szulfát, 1.7β· ösztradiol · szulfát, 17o-ösztradiol-szulfát, ekvilin-szu líát, 17S~d 1 híd roekviiin-szul fát, i/Q-dihidroekviiln-szolfát, ekviíersm-szulfáf, X?ú-dih;dreekv!ienin-szuifát és !7odih-droekv-ienln-szulfst vagy ezek keverékei. Különösen fontos osztrogénsk a következő csoportból választottak: etmii-ösztradiol (EÖ), osztradioí-szullámátok, ösztradsoivalerát, ösztradiol-benzoát, csztron, és öszíron-S2Uifat vagy ezek keverékei, főként az etlnli-ösztradioi (Eö), ösztrod-onvalerát, ösztradiol-benzoát és ösztradiol-szulfamafok. Legelőnyösebb az étim!-ösztradiol (Eö).
Abban az előnyös megvalósítási formában, ahol az ösztrogén etinil-ösztradiol (EÖ),< bizonyos bomlástermékek jói ismertek, így, nem-stabil kompozíc-ők, például olyanok, amelyek egy érzékeny eflnll-ösztradiol-dklodextrln komplexet tartalmaznak, és amelyeket közönséges granulálási módszerekkel állítunk elő, az etmii-öszíradiol bomlástermékeit tartalmazzák, főként hosszabb tárolásé penódns után. Ezen kívül, művel több etinil-ösztradiol bomlik a közönséges kompozíciókban, mint a találmány szerintiekben (lásd 2. Példa, 1.3 Táblázat), a közönséges kompozíciók nagyobb mennyiségekben tartalmazhatják ezeket a bomlástermékeket.
Ebből következően, a találmány szerint; egyik megvalósítási formában a stabilitás olyan, hogy az etírsü-ösztradioí ísmerert bomlástermékei mennyiségeinek moláris összege legfeljebb 0,8% eredeti etinibösztradiol tartalomhoz viszonyítva, így, ahol ösztrogénként etinii-ösztradiolt alkalmazunk, a 6-c-hidroxl-etinll-osztradíob 8·β · hldroxl-etinil-ösztradiob δ-keto-etinii-ösztradlös, A-ó,7-etinil-osztradioi és Δ-9,11stinli-ösztraö;ol bomlástermékek moláris összege 12 hónapos, 2.5’C-on és 60% relatív nedvességtartalom (R.H) mellett való tárolás után legfeljebb 0,8% az eredeti stinllÖsztradioi moláris tartalomhoz, viszonyítva,
A melléktermékek moláris összege ilyen tárolás; körülmények között előnyösen legfeljebb 0,7% és még előnyösebben legfeljebb 0,6%,
Továbbá, a stabilitás olyan, hogy 12 hónapig 4€/C hőmérsékleten és 75% relatív nedvességtartalom melletti tarolás után a ő-c-hidroxí-etmu-ösztradiol, 6-βhidroxl-etin-l-ösztradioi.. S-keto-etínli-ösztradioi, 0-6,.7-etinll-öszfr’aölol és Δ-9,Π etinll-dsztradiol melléktermékek mennyisége-nak moláris összege legfeljebb 3% az etlnli-ösztradlol eredeti moláris tartalmához viszonyítva, Előnyösen, a melléktermékek mennyiségeinek moláris összege legfeljebb 2%, legelőnyösebben 0,6% üyen tárolási körűimenyek között.
Amint mar ismertettük, a találmány célkitűzése olyan gyógyszerkompozlciö/gyógyszsrkészítmény előállítása, amely egy ősz bog énnkb^*-» -o~ {.< ~Awt tstcaímaz, s“c szeszt :g~f _<<
basoniftvg a közönséges kompozfciókkal/készitményekkeb A stabilitás további javítása vagy a találmány szerint· készítmény stabilitásának megőrzése céljából a kompozíciék/készltmények még egy sntíoxidáns is tartalmaznak. Az antiox;dáns a garanciáit készítményhez adható., vagy további excípiensként a kompozícióhoz adható hozzá.
A ciklodextrln o.-ciklodextrin, i'i-ciklodextrin, ycikíodextrin és ezek származékai lehet. A eíkiodextrín módosítható olyan módon, hogy a makrociklus primer vagy szekunder hfdroxiícsoportjai, vagy mindkettő közül néhányat, vagy mindegyiket cikkezzük vagy sciíezzük, Ezeknek az alkoholoknak a módosításéra szolgáló megfelelő eljárások a szakember számára az irodalomból jól Ismert, és rendelkezésre álló eljárások, így, a eíkiodextrín bidroxilcsoportjai közül néhány, vagy mindegyik módosítható, ennek következtében a cüdodextnnek egy O-R. általános képletű., vagy egy O-C(O)-R általános képletű csoporttal szobsztltuáitak, ahol R jelentése adott esetben szubsztítaélt C- < 6 aíkií, adott esetben szabsztiluáif C-^-s aíkenll, adott esetben sztíbszfitoáií C~i.6 alkinll, adott esetben szubsztlíuáit arií- vagy heteroanlcsoport, Közelebbről, R. lehet meíli, etil, propií, búb:, pentil, vagy hsxllesöpört. Ebből következően az O-C(Ö)-R csoport acetátcsoport lehet. Továbbá, a közönségesen alkalmazott 2hidroxi-etil-csoporttal vagy 2-bidrcxi'propii-csoporttal R clkíocextrin-származékok előállítására használható. A fentieken kívül a eíkiodextrín alkoholok per-penzilezhetök, *
perbenzoilszbetők? vagy benzíiszhetők vagy benzcílezhetök a makrolidnak csak egy oldalán, vagy ahol csak sz 1,2,3,4,,5, vagy 6-hldroxilesöpörtek benzüezettek vagy benzoiiezettek, 'Természetesen a cikiodextrln alkoholok perel kitelhetek vagy peracliezhetök, így permeblezhetok vagy peracetllezhetők, vagy aíkilezhetak vagy acliazbeíők, így írsetilszbetők vagy acetliezbetök, a makrolidnak csak egy oidaíán, vagy ahol csak az :1,2,3,4,5, vagy 6-hidroxüek alküezeítek vagy acHezertek, így meplez.eb.ek vagy acetllezettek.
Az ősztrogérí-clklodextrln komplex ismert módszerekkel, például az 5 738 33S számú USA-beíi szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állítható elő.
Az etlnii-ősztradíol-ö-ciklodextőn komplexet együttes kicsapássa? is eiöáliithatjuk, a kővetkező modem az etmd-ösztradlolt etanolban léloldjuk; a ís-ciklodextnnt 4SnC hőmérsékleten vízben feloldjuk; az etlnlí-ősztradiol oldatot hozzáadjuk a bétadkiodextrín oldathoz; a kapott szoszpenziót néhány órán át keverjük 20s - 2S'C hőmérsékleten majd 2;C hőmérsékleten; a kr-stályosodott terméket Izoláljuk és szárítjuk.
Alternatív módon eljárva, az etlnll-ósztradiol-ő-dklodextrln komplexet a következő módon ;s előállíthatjuk:
Az etinli-ösztradíolt acetonban feloldjuk; a β-ciklodextr-nt 4542 hőmérsékleten vízben oldjuk; az eh mí-ösztrádiói oldatot hozzáadjuk a p-cidodextrin oldathoz; a kapott szuszpenzjőfc néhány órán át keverjük 2S< alatti hőmérsékleten; ezt követően a kristályosodott terméket Izoláljuk és szárítjuk,
Előnyösen, a eiklodextrm és ösztmgén között előállított komplex adott lipoblltással {hidrofóblíássaí} rendelkezhet. így., a találmány egy megfelelő megvalósítási formája az, ahol a komplex n-oktanoí/víz megoszlási koefficiense pH-? értéken a körülbelül 2-5, előnyösen a körülbelül 3-4 tartományba esik. További fontos megvalósítási forma, amely a komplexet kristályos forsnában tartalmazza. így, szőkébb értelemben, a találmány tárgya kristályos ösztrogén-ci kiodextrin komplexek, A “kristályos kifejezés a vegyidet fizikai szerkezetének különféle módosulásaira vonatkozik, ahol a vegyüiet egy része amorf formában lehet.
A kristályos vegyületek hidratáltak és kristályvízzel szennyezettek lehetnek, A komplexeket a leírás példái illusztrálják, így a hidratált komplexeket a 12. példa ismerteti, A kristályos komplex tartalmazhat szabad etmií-ösztradio! és szabad cikiodextrln részeket Is.
A komplex előnyösen β-dkíodextrint vagy származékát, legelőnyösebben βciklodextrlnt tartalmaz. így, előnyös megvalósítási módok kombinációjaként a találmány egy különösen előnyős megvalósítása az, ahol az ösztrogér- etmil-ösztradioí és a clklodextrin f;~c· kiodextrin.
A találmány egy alternatív megvalósítása szerint a kompozíció még egy vagy több terápiásán aktív szert Is tartalmaz. Ennek megfelelően ebben r?. megvalósítási tormában a kompozíció egy progesztogént is tartalmaz. A progesztogén a következő csoportból választott lebet; drospirenon, isvonorgesztrei, norgesztreh gesztedén, dienogest, clproteron- ecetét,, noretlszteron, noretiszteron-acetát, dezorgesztrel, 3keto-dezorgesztrsí. Az előnyős progestogén drospirenon.
Az előnyös megvalósítási formában, ahol « terápiásén aktív szer drospirenon, ez a drospirenon adott esetben mikronizáit lábét. Az előnyös megvalósítási formában, adói a terápiásán aktív szer drospirenon, az egész drospirenon, vagy gyakorlatilag az egész drospirenen clkiodextrinnei képzett komplex tormában ledet jelen. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a örospirenon-clklodextrln komplex disszociációja egy clkiodextrinnei komplexet képzett drospirenon és komplexbe nem kötött (szabad i drospirenon keverékét eredményezi. Amint a nem-komplex drospnenon esetében, a komplexbe zári drospirenon szintén mikronizáit ledet, így, 2 találmány egy előnyős megvalósítása szerint a találmány tárgya kompozíció/készitmény, ahol ez ösztrogén etíoil-ösztradioí és 22 egy vagy több terápiásán aktív szer drospirenon. Egy másik előnyös megvalósítás szermt m-nd az ösztrogénciklodextrin komplex, mind a drospirenon mikronizáit.
Am.nt mar ismertettük, a kompozíciók és készítmények az aktív szerek fes dOZsSö-t Lör'tűíOiöZZek, syy áZ öSzbOyAfl tó köt ülbeíö; ő,002 tömeg/tőösey-áj-i tomeg/tömeg % közötti mennyiségű etinü-ösztradíokal terápiásán ekvivalens mennyiségben ven jelen.
Egy másik tipikus megvalósítási forma szerint, a kompozídók/készítmények az ösztrogén!, így az etiml-osztramolt körülbelül 0,002 tomeg/tomeg % - 2 tomeg/tömeg % mennyiségben tartalmazzák. Ez a mennyiség előnyösen körülbelül 0,004 tömeg/tömeg % - 0,2 tömeg/tömeg %, még előnyösebben körülbelül 0,008 tömeg/tömeg % - 0,1 tömeg/tömeg %, legelőnyösebben körülbelül 0,02 tömeg/tömeg % - 0,05 tömeg/tömeg % közötti.
A Ciklodextrin mennyiségét tekintve, az olyan előnyös megvalósítás· formák esetében, ahol az. ösztrogén etlnii-ösztradiok és 2 ciklodextrin jí-clklodextrln, az etsn-lösztradioi mennyisége az stmil-ösztradiolO-ciklodextrin komplexhez viszonyítva körülbelül 5 tömeg/tömeg % - 20 tömeg/íomeg % közötti., előnyösen körülbelül Stőmeg/tőmsg % - 15 tömeg/tömeg % közötti, legelőnyösebben körülbelül 9 tömeg/tömeo % - 13 tömeg/tömeg % között;.
A találmány érteimében az ösztrogén és a ciklodextrin közötti arány beállítható. Ezért megfelelő esetben az ösztrogén olyan mennyiségben van jelen a ciklodextrin mennyiségéhez viszonyítva, hogy az ösztrogén és a ciklodextrin közötti móíarány köt 1 rülbelül 2:1 - 1:10 közötti, előnyösen körülbelül 1:1 - 1:5 közötti, legelőnyösebben körülbelül 1:1 - 1:3 közötti, Így 1:1 és 5:2,
Az olyan megvalósítási formákban,, ahoi a kompozíció agy további terápiásán hatékony vegye letet Is tartalmaz, és ez a vágyóiét drosplrenon, a drosplrenon körülbelül ö;4 % - 20 tömeg/tömeg % közötti,, előnyösen körülbelül ö,S tömeg/tömeg % 10 tömeg/tömeg % közötti, még előnyösebben körülbelül 1,5 tömeg/tömeg % 5 tömso/tömeg % közötti mennyiségben van jelen a készítményben,
A találmány egy további tárgya egység dózis formában, előnyösen tabletta,, kapszula vagy zacskós formában kikészített kompozíció vagy készítmény,
A találmány egy tipikus megvalósítási formája granulátum., peüet vagy száraz sajtolt keverék formájú készítmény vagy keverék, amely kemény zselatin kapszulákba vagy zacskókba tölthető, vagy tabiettamagokka sajtolható, Ez esetben a kompozíció vagy készítmény a következőket tartalmazza tömeg/tömeg %-bsn kifejezve:
i) Aktív szer; etínfoösztradiol és β-eikiodexfrfoek komplexe:
irt 0-95% töltőanyag,. így iaktóz, keményítő, cellulóz és/vagy más anyagok;
lüj 0-15% kötőanyag, Így keményítő, cellulóz,, hiclroxi-propll-cellulóz, tüdroxipropil-rnetii-ceiiuióz, maitodextrin és/vagy más anyagok; rvj 0-5% glldánsok, így kolloid szlllcium-dioxid és/vagy más anyagok; v) 0-15% szétesést elősegítő anyagok, így keményítő, karrnellóz-kalcium, térhálós ka;melloz-ísebium. kdfboxi-meL·: keményítő nábíuu't es más anyagok, vij 0-5% stabilizáló szsr/aetloxjdánSj Így töcopheröi-acetát, propíí-gálát, aszkorbmsav, aszkorbm-palrmtát és/vagy más anyagok; és yil) 0-5 % lubrikáns, Így magnézlum-stearét és/vagy más anyagok.
Az olyan megvalósítási formában, ahol kompozíc/készítmény még egy terápiás szert, így progestogént, előnyösen drospirenont tartalmaz, a készítmény tipikus esetben még további 0,1-15 tömeg/tömeg % drosplrenont tartalmazna!.
A találmány egy különösen ügyelemre méltó megvalósítás', formája egy egység dózis forrna, amely a következőket tartalmazza:
Drosplrenon (m-kronizált) 3,00 mg
Etiníl-ösztradioi ü-clkiodexthn klatrát formában (mikronjáéit) 0,02 mg* baktöz 48,.lö mg**
Kukohcakeményítő 28,00 mg
Magnéziem-staarát 0,8 mg
Viz (feldolgozási segédanyag) *' 0,02 az etlnil-Ősztradiol koncentrációja (a β-ciklodsxthn nincs tekintetbe véve), A βcikiooextrin klatrátban az etinil-ösztradiol mennyisége 9,5 - 12,5 % közötti.
A Iaktóz mennyisége a ó-oiklodextrln mennyiségéhez van beállítva.
A találmány tárgya még az eljárás az ösztrogén stabilitásának növelésére egy kompozícióban, amely egy granulált készítményben ösztrogént és egy/vagy több excípienst tartalmaz, amely eljárás a következő lépésekből áll;
I) Az ösztrogén és egy ciklodextrin között komplex képzése; és h) granulálási körülmények között a komplex összekeverése egy vagy több exdpiensse! úgy, hogy a kész granulátum relatív nedvességtartalma 60% fölé ne emelkedjék, 20-C 4ö*C közötti hőmérsékleten meghatározva,
Amint már ismertettük, ez a stabilizálási módszer olyan készítményeket eredményez, amelyek a vizsgálati eredmények szerint stabilabbak, minta közönséges készítmények. A megnöveke-dett stabilitáshoz vezető fontos faktorok, legalább is részben, a granulálási eljárás és az excípiensek megfelelő megválasztása, így, a stabilitás javításának módszerében legfontosabb a granulált készítmény relatív nedvességtartalmának. megfelelő megválasztása, Legfontosabb, hogy a relatív nedvességtartalom nem haladhatja meg a 60%-os relatív nedvességtartalmat, 2.0!>C és 4ö:?C közötti hőmérsékleten mérve. A relatív nedvességtartalom előnyösen nem haladhatja meg az 55%-ot, még előnyösebben a 45%-ot, legelőnyösebben a 40%-of, 2O':C és 40'-C közötti hőmérsékleten meghatározva,
Egy másik vonatkozásban a találmány tárgya eljárás egy ösztrogén stabilitásának növelésére egy ösztrogént és egy vagy több excípienst tartalmazó gyógyszerkompozícióban, a módszer a következő lépésekből áll:
I) az ösztrogén és egy ciklodextrin között komplex képzése; és ii) egy excipiens hozzáadása olyan mennyiségben, hogy minimalizáljuk az olyan excípiensek összes mennyiségét, amelyek oxidációs potenciálja nagyobb vagy hasonló, mint a poiiVinii-p-rroiidon oxidációs potenciálja,
A célkitűzés az olyan adalékanyagok mennyiségének korlátozása vagy mini malizálása, amelyek, oxidációs potenciálja nagyobb, vagy hasonló a polívinil-ptrrolldon oxidációs potenciáljához., így, a stabilizálási eljárás tárgya az olyan adalékanyagok mennyiségének korlátozása vagy minimalizálása is, amelyek oxidációs potenciálja nagyobb, vagy hasonló a polivinil-pirrőlidon oxidációs potenciáljához, beleértve a polivinil-plrrolidon mennyiségének iimitálását a kompozíciókban/készítményekben.
Egy Igen előnyös megvalósítási forma szerint, a stabilitás javítására szolgáló eljárás lényege a polivínil-pirroíidon kizárása a gyógyszerkészítményből, így, az ösztrogén stabilizálási eljárás egy gyógyszerkészítményben polivlnii-pirroildontói gyakorlatilag mentes készítmény re,/keverékre vonatkozik,
A. találmány egy még további tárgya eljárás a fentiekben leírt stabil és homogén készítmények és keverékek előállítására. Megfelelő eljárási körülmények.; egy granuláló folyadék előállításé, egy granuláló berendezésbe az. aktív szerek és az egy vagy több adalékanyag behelyezése egyenként, granulálás és szárítás, Előnyös esetben az így kapott granulátum relatív nedvességtartalma legfeljebb 60%.
A fentiek érteimében a találmány tárgya eljárás egy ösztrogén és egy dkíodextrin kozott készült komplexet tartalmazó granulált készítmény előállítására, amely eljárás a következő lépésekből áll:
i) a komplexet és egy vagy több excíplenst egy granuláló berendezésbe töltjük;
sí) a betöltött komplexhez és az egy vagy több exdpienshez granulálási körülmények között egy folyadékot adunk ügy, hogy olyan granulátumot kapjunk, amelynek relatív nedvességtartalma nem haladja meg a 60%-oty 20°C és 40” C közötti hőmérsékleten meghatározva.
Az eljárással olyan üj kompozíciókat. kapunk, amelyek kevesebb lebomlott ösztrogént és kevesebb bomlásterméket, tartalmaznak, összehasonlítva a közönséges eljárásokkal előállított kompozíciókkal, ahol a granulálási módszerekben poliviniipirrolidont használnak és/vagy olyan módszerekkel, ahol a relatív nedvességtartalom nincs megfelelően beállítva, .ilyen módon, a találmány előnyös megvalósítási formáiban 3 granulálási körülmények. még jobban korlátozottak, ügy, hogy a garnuláít készítmény relatív nedvességtartalma nem haladhatja meg az 55%-ot, előnyösen a 45%-ot, legelőnyösebben a 40%-ot, 20°C és 40''C közötti hőmérsékleten meghatározva, Ezen kívül a poíivínll-pirrolidon alkalmazása kizárt.
Amint már ismertettük, 3 készítmény az aktív anyagok, főként az etinílösztradioi-cikiodextrin komplex kis dózisait tartalmazza. Ebből következően kritikus a homogén készítmény előállítása, az anyagok egyenletes eloszlása. így, fontos paraméter az aktív anyagok kis dózisait tartalmazó kompozíc-ők/készitmények előállításánál a granulált készítmény homogenitásának biztosítása. A kis dózisú készítmények előállításánál ismert gyakorlat az aktív szerek előkeverékeínek alkalmazása valamilyen adalékanyaggal, így például laktózzai. Az elökeveréket általában egy külön keverési lépésben állítják elő, azonban kutatásaink során kidolgoztunk egy kis dózisú készítmények eíőaliítására való eljárást, amelyet az aktív anyag valamilyen excíplenssel való eiökeverési lépése nélkül hajtunk végre, így a találmány tárgya a fent ismertetett eljárás, ahol a komplexet és adott esetben a további egy vagy több terápiásán aktív anyagot, mint különálló szereket al kaimazzuk, anélkül, hogy excípiens(ekk)el vasú elökeverésí lépést alkalmaznánk. Egy tovább; megvalósítási mód szerint egy vagy több terápiásán aktív szert, így drcspirenont is adunk később a granuláló berendezésbe.
Amint már ismertettük, a találmány szermti eljárás megfelelő alkalmazásával homogén granulált készítmény adagokat állítunk elő. He az eljárással egység dőzss formákét, így tablettát állítunk elő, a találmány szerint eljárássá! biztosított, ez egyenletes hatóanyageíosziás, Így, a találmány egy igen előnyös megvalósítási formája értelmében a kész. garnuiátum és/vagy kész egység dóz.-s eleget tesz a tartalmi egyenletesség követelményének, ügy, hogy ez a 85% - ϊ 15% közötti, előnyösen 9ö% - 1 1.0% közötti, még előnyösebben a 95% - 105% közötti tartományba esik. A tartalom egyenletességet úgy határozzuk meg, hogy 10 mintát veszünk tandem a granulált keverékből vagy rsndom veszünk 10 tablettát egy tabletta gyártási adagból, minden mintában vagy tablettában meghatározzuk a kvantitatív ösztrogén tartalmat és végül az egyedi ösztregén smennyíségek atapján kiszámítjuk a variáe-ós koefficienst.
A kis dózisok ebben a vonatkozásban olyan kompozíciókra/ /készítményekre vonatkoznak, amelyek a komplexet körülbelül 0,005 tömeg/tömeg % - 2.0 tömeg/tömeg % közötti, előnyösen körülbelül 0,01 tömeg/tömeg % - z. tőmeg/tömeg % közötti, még előnyösebben körülbelül 0,.05 tömeg/tömeg % - 1. tömeg/tömeg % közötti, ennél is előnyösebben körülbelül 0,1 tömeg/tömeg % - 0,7 temeg/fömeg %> közöl.ti. legelőnyösebben kő; ölbelül 0,15 tömeg/tömeg % - 0,-5 tőmsg/töme.g% közötti mennyiségben tartalmazzák.
A granulálási bármilyen berendezés segítségével végrehajthatjuk,, amely képes a találmány szerinti stabil és homogén granulátum létrehozására. Ez bármely olyan berendezésre vonatkoz· k, amely képes arra, hogy segítségévei olyan granulátumot kapjunk, amelynek relatív nedvességtartalma legfeljebb 60%, 20vC és 40’C közötti hőmérsékleten meghatározva, Egy előnyös megvalósítási forma szerint eljárva, a granulálási fluidágyas granuláló berendezésben hajtjuk végre.
A találmány tárgya továbbá a leírásban ás a példákban ismertetett módon előállított, készítmények alkalmazása női páciensekben születésszabályozásra, bor· rnonheiyetresítö terápiában, vagy akne vagy PMDD (menstruáció előtti diszfunkcös rendellenesség) kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában,
A találmány szarlat készítmény hormon helyettesítő terápiában való alkalmazása a menopauza, prp-menopauza, és/vagy poszt-menopauza tüneteinek kezelését jelenti női páciensek esetén,
A. gyógyszert a szakember számára ismert módon előállított, általában orális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmények, formájában kikészítve alkalmazzuk,
Egy előnyös megvalósítási formában, a gyógyszer alkalmas egy női páciens esetében a peteérés meggátolására. Ettől eltekintve, a találmány szerinti készítmény kifejezett antí-androgen tulajdonságokká! rendelkezik,, ezért androgén-incukált rendellenességek, főként akne megelőzésében vagy kezelésében alkalmazható, Ez az alkalmazás az előbb ismertetett kontracepöv alkalmazástól független, vagy azzal egyidejű is lehet. Továbbá, mivel a drospirenon egy aidosztaron antagomsts,. dluretikus tulajdonságokkal rendelkezik, ezért alkalmas az etinil-ösztradioi viz-v-sszatartó tulajdonságainak a közömbösítésére.
Amint már említettük, a készítmények alkalmazása orális beadásra alkalmas gyógyszer előállításában előnyösen etinil-ösztradioi és β-cfklodextrín közötti komplexet tartalmazó készítmények alkalmazását, és egy további aktív szer alkalmazását jelenti. Legelőnyösebben, ez a szer drospirenon. Egy előnyös készítményben az etinm ősztradioi dózisa 0,0:15 mg - ü,04 mg között·, főként körülbelül 0,015 mg - 0,03 mg közötti, és a drospirenon dózisa körülbelül 2,5 mg 3,5 mg közötti, főként körülbelül 3 mg egy napi egység dózisban. Közelebbről,, a találmány szerinti készítményekben a drospirenon mennyisége egy napi dózisnak megfelelően körülbelül 3,0 - 3,5 mg közötti, az eíinsl-ösztradioí mennyisége körülbelül 0,015 - 0,03 mg közötti.
A peteérés gátlására szolgáló gyógyszer lehet egyfázisú készítmény, vagyis olyan készítmény, ahol az egyik aktív szer mennyiségei állandóak maradnak a teljes, legalább 21 napos perióduson át, vagy lehet többfázisú, így két- vagy bárom fázisú készítmény az EP 148 724 számú szabadalmi leírásban Ismertetettek szerint, ahol ez egyik vagy :í;.:;üket üktsv szer f'oenrtyfsege: valtoznetnak a legalaob zl napos periódusén keresztül,
A találmány egy figyelemreméltó megvalósítási formája peteérés gátlására szolgáié gyógyszer alkalmazására vonatkozik, a gyógyszert, egymást követő 21 napon keresztül minden nap beadjuk, egy napi dózis drospirenon körülbelül 2 mg - körülbelül 4 mg közötti és etmil-ösztradlol körülbelül 0,01 ~ körülbelül 0,05 mg közötti mennyiségének kombinációját tartalmazza, a beadás után 7, vagy ennél kevesebb egymást követő napon át a napi dózis nem tartalmaz aktív szert, vagy alternatív módon eljárva, 7, vagy ennél kevesebb napon át a páciens nem kap egység dózist.
Egy tovább; lantos megvalósítási forma szerint mindegyik, a drospirenon és etinil-ösztradioi kombinációját, tartalmazó napi egység dózist beadjuk 21, 2.2, 23 vagy 24 egymást kővető napon, és mindegyik, aktív anyagot nem tartalmazó napi dózist kívánt esetben beadhatjuk 7, 5, 5 vagy 4 egymást követő napon. Továbbá, eljárhatunk úgy, hogy a drospirenon és slínii-ösztradiol kombinációját tartalmazó napi egység dózist bead hatjuk 28 vagy 30 vagy 31 egymást követő napon. Ennek a gyógyszernek az alkalmazasa azt jelenti, hogy a legalább egymást követő 21 napnak mindegyikén olyan egység dózist vesz be a páciens, amely drospirenon körülbelül 2 mg körülbelül 4 mg közötti és etíníí-ősztradioi körülbelül 0,01 - körülbelül 0,05 mg közötti mennyiségeinek kombinációját tartalmazza, majd a beadás után 7, vagy ennél kevesebb egymást Követő nap mindegyikén a napi dózis egység esek etinH-ösztrsdiolt tartalmaz, körülbelül 0,01 mg - körülbelül 0,05 mg között! mennyiségben.
E szerint az alternatív módszer szerint eljárva a drospirenon és etmslosztradiö; kombi nációját tartalmazó napi egység dózis egységeket 21, 22.. 23 vagy 24 egymást követő napon át adhatjuk be, a csak ebníi-ösztradiolt tartalmazó napi egység dózis egységeket Kívánt esetben 7« ő< 5 vagy 4 egíymást követő napon át adhatjuk be. Az eljárás egy további megvalósítása szerint a drospsrenoo és etmil-öszcraoloí kombinációját tartalmazó napi egység dózist 2-4-szer, előnyösen 2 vagy 3-szor egymást követő 28 napon ár beadjuk, majd a beadást kővetően a drospirenon és etlnllöszbmdlol Kombinációját tartalmazó napi egység dózist 2.x egymást követő napon át adjuk be, ezt követi a esek afinii-ösztradiolt tartalmazó nap? egység dózisok beadása 7 egymást, követő napon át.
A találmányt illusztráló példákat az alábbiakban Ismertetjük:
Az.1,feélda; egy, a Találmány megvalósítási termái szerinti gyógy $70------' * ményt ismertet az irodaiamban ismert gyógyszerkészítményekkel együtt. Az 1.3 Táblázat a meghatározott sdo után, szabályozott körülmények között mért stabilitás? értékeket ismerteti -smert készítmények stabilitás· értékeivel összehasonlítva. Ezek az adatok azt mutatják, begy a porkeverék öirekt összesajtoiása ciklodextrui komplex esetén az etinli-dsztradiol jő stabilitását eredményezi (D termék). Az ő termék a találmány érteimében poiívinll-p-rroildof-’-mentes. Ez a termék szintén ;ő ebnii-oszíradiOf stabilitást mutatott annak ellenére, hogy granulálási eljárással készült. Azonban abban az esetben, amikor a termék az 5 798 338 számú USA-bei! szabadalmi leírás 3. példájában Ismertettetek szenet előállítva (A tabletta) pollvirdí-pl trolidon t tartalmazott, a termek gyenge stabilitást mutatott,
A 2,példa az etlnil-ösztradlo? stabilitást illusztrál ja a D és E készítményekben, összehasonlítva más készítményekkel,, a stabilitást meghatározott idő után, szabályozott körülmények között való tárolás után a mintákból Izolált bomlástermékek menynyíségsiben ki fejezve.
A 3. példa egy olyan találmány szerint megvalósítás· formát Ismertet, ahol a Kompozíció meg drosplrenont is tartalmaz.
A 4. példa egy találmány szerinti Kompozíció tipikus dózis formájának morfológiáját és bizonyos fiz;kai jellemzőit ismerted.
Az 5.példa egy tipikus tabletta előállítási eljárást ismertet.
A 6. példa azt a módszert ismerteti, «mellyel az etinii-ösztradioi-cikiodextrin komplex bizonyos fizika? tulajdonságait,, nevezetesen a dlsszoclációs sebességi konstansát határoztuk meg. A mérések szerint az. 1: .1 komplex eltárelhatóság; ideje 155,.8 másodperc, és a dlsszoclációs Konstans 4,45 x 10-3 másodperc''.
A /...„példa azt a módszert ismerteti, amellyel ez etln'-l-ösztradiol-Cikiodextrin komplex egyensúlyi stabilitási konstansát (képződési konstans) mértük, Az 1:1 komplex stabilitás! konstansa a mérések szerint 9,5 x 10-4 M' \ A komplexbe zárt etinilösztradiPi oldékonysága a szabad szteroldéval összehasonlítva jobbnak bizonyult.
A 3, példa azt a módszert ismertet'·, amellyel az etlnii-osztradscl-cikiodextífr: komplex eoyeosólyl stabilitás·: konstansát (képződési konstans) mértük savas közegben, A példa ismerteti az 1:1 ás 1:2 komplexek stabilitását savas közegben, A komplexbe zári etin-i-ösztradibl oídékonysána savas közegben jobbnak bizonyult, m-nta szabad sztáromé.
A 9. példa azt a módszert Ismerteti, amellyel az etmil-ösztracílol-oiklodextrin komplex savas disszooláoiós konstansát (pKa) határoztuk meg. Vizes közegben a komplex pka értékét körűidéiül 10,51 értéknek találtuk, összehasonlítva a szabad sztercrd pka értékével, amely körülbelül 10,25.
A 3 0. példa azt a módszert Ismerted, amellyel az etin-l-osztradsol-olkiodexton komplex n-oktanol/v-'z megoszlási koefficienset, és pH függését határoztuk meg. A komplex lóg P értéktartományé 3,20 - 3,53 közötti.
A 13. nélna azt ismerteti, hogy az erinli- osztrad-ol-ú -olklodextr-n komplex letez.het-e többféle szilárd állapotú formában, és Ismertet; a módszert, amellyel ezek a formák és egymástól való elkülönítésük igazolható,
A 12.,..pé.lda t-pikus et:nii-osztrad;oi-c;kiodextrin komplex előállítás; eljárásokat Ismertet.
X, példa
A; etm/Z-öszírsoVo/ Pom/ása .ku/önböző kssz/öményeköer?
ürínli-öszfrad-oií (ü'Öi tartalmazó öt tabletta készítmény összehasonlító stabilitási adatait vizsgáltuk, A különböző készítmények egymástól előállítás; eljárásaikban, az etinii-ösztradiolnak oiklodextrin komplex (EŐ-8-CD-komplex) formában való alkalmazásában, és ε; polivinll-pirrolidon 2.5 ÖOÖ (PVP) alkalmazásában különböznek. Az A tablettát az 5 298 338 számú USA-beii szabadalmi leírás 3, példájában ismertetettek szerint állítottuk elő, fluid agyas granulálási eljárással,, amelyet az aktív alkotórész iaktózzal való elokeverésével hajtottunk végre, és a granulátumok relatív nedvességtartalmát nem állítottuk be. A S, C és ü tablettákat a leírásban ismertetett előállítási? eljárással állítottuk elő.
1.1 Tábládat
Fűm bevonatos tabletták paraméterei
Tabletta Előállítási eljárás Aktív szer Excípiens
A fluid ágyas granulálóé* ΕΟ-β-CD komplex ~ PVP
3 fluid ágyas granulálási EÖ pyp
C fluid ágyas granuláíás* *= EÖ
0 Direkt sajtol ás Eö-0'CD komplex
£ fluid ágyas granulálási Eö'b-CD komplex
* ágyas grantf/áfás az 5 798 338 sz, (/SÁ-be/í szadabam?;' fe/rás 3. pe/bá?a szenet x*: f?o/d ágyas g/aoy/áíás a fe/rás 5, pé/dá/a szerZnf, PVP ~ po/ivinil-pi/roÍidorK
1,2 Táblásat
Eredmények
Az etínií-ösztradiol (Eö) tártaimét HPLC-vei közvetlenül a gyártás után (start) és a különböző körülmények kozott 3 és 12 nőnapon át tartó tárolás után határoztuk meg, Az etinií-ösztradioi tartalmat az eredeti eUnü-ósztradiol tartalomhoz viszonyítva fejeztük ki.
EtsnO-ösztradíol tartalom (¾ kinyert}
Készítmény .......'.....··> kezdet 3 hónap 12 hónap i
......................................... 40%,75% 60X75% 25X60% <Xc,?5%
A 93.. 1 86,3 77/3 93,8 75,9
B 98,9 94,3 70,7 95,6 85,7
C ü 00, ü. 95,6 86,1 100,1 92,1
99,1 96,2 66,1 99,1 ,,,,,, I 92,.1
D 101,5 98,8 96% 101% 99,9
102,7 100,7 98,6 101,8 100 0
£ 103,2 101,3 96,4 100,5 98,9
103,3 1 02,0 96,6 101,8 99,3
2,Példa
Eíiníi-öszcrscíic!! o*IP<ípv bomlástermékek képződése
Az etinsi-ösztradiol Ismert cxldatív lebomlási termékeit nagynyomású foiyadékkromatográftáva! (HPLC) határoztuk meg 12 hónapon at 25% hőmérsékleten és 60 % relativ nedvességtartalom íEH) melled, való tárolás után. A bomlástermékek moláris mennyiségét a készítményhez adott etmd-ösxíradloí ereded moláris mennyiségéhez viszonyítva fejeztük ki. Négy készítményt és a tiszte efinil-ösztradlelt valamint az etinií'-ós2tradiol*p-cikiodextrln komlexet vizsgáltok.
2,1 Táblázat Stabilitási eredmények 12 hónapos., 2S°C hőmérsékleten, 60% relatív nedvességtartalom mellett való tárolás után
Bomlástermékek képződése (az eredeti £0 tartalom % -bán)
készítmények 5-O.-OH-SC? 6-β-θκ-Έό 6-Ksfö-eö \9,ll-Eö összes
£Ö 0,004 0,005 n.d 0,38 0,389
Χ-β-CD :0,002 0,003 n>d 0,38 0,385
6 0,04 δ%7· ®ί:κ:κ™: ”::K1Í4'K:”K ......1,20
G 0,05 0,09 0.11 0,73
0,04 0,0? 0,08 0,70 0,91
0 0,01 0,02 n.d 0,49 0,52
0,01 0,01 n.d 0,45 0,47
ε 0,03 0,01 n.d 0,46 0,50
0,02 0,01 n.d 0,40 0,43
n.d ~ nem mérhető; 6-«-QH-£ő - δ-α-h-droKi-etinii-ősztradiöi; 6~<3OH-SÖ ~ 6-3hldroxi-etlnú-ösztradloi: 6-Keto-Eö 6-keto- etinll-ösztradml; ;\9,11-EO ~ n9,l!~ etinll-ósztradiol.
2.2 Táblázat Stabilitási eredmények. 12 hónapos,. 40°C hőmérsékleten, 75% relatív nedvességtartalom mellett való támlás után
Bomlástermékek képződése (ez eredeti EÖ tartalom %-ban)
Készítmények 6-a-ÖH-EÖ O-p-OH-EÖ 8-Katc-EÖ aS,Í1-EÖ összes Ismert
EQ 0,004 0,005 n.d 0,38 0,389
EÖ-8-CD 0,002 0,003 n,d 0,38 0,383-
B 0,16 0,25 1,92 3,14 5,47
0,33 0-61 1,03 1,86 3,83 ;
c 0,28 0,54 0,6? 1,59 3,28
0,03 0,09 0,10 0,79 1,01
D 0,03 0,10 0,09 0,79 0,98
0,08 0,19 0,30 0,93 1,50
£ : .............. 0,08 0,19 0,41 0,89 1,58 0
n.d ~ nem mérhető; 6-<.-OH-EÖ = é-a-hidroxl-etiníl-ósztradíol; δ-β-ΌΗ-Eő ~ S-i>· hidroxi-etinií-ösztradlob 6-Keto-Eö - δ-keto- etinií-csztradiOl; n9,ll-EO = n9,lletin-í-ösztradioi.
3, példa
Tabletta magot tartalmazó tipikus kompozíciókat ismertetünk, A tabletta mag adott esetben a megfelelő adalékanyagok felhasználáséval készítve film- vagy cukorbevonatos lehet, A specifikus adalékanyagok a teljesség igénye nélkül a találmány szennbek lehatnék.
3, Táblázat
Ai kötőrész Speclf 1 kos adalékenyagok Mennyiség tö- meg/tőmeg %
TaWefta mag:
T. aktív szar ösztrogének ciklodextrin komplex formában
Π aktív szer egy progesztagén ' . ............... ...........................
Tőltőanyaq laktóz, keményítő, cellulóz 1 0-05% ΐ
Kötőanyag keményítő, cellulóz; h-droxí-propilén 11 u 1 ö z, π 1 d rnxl · prop 11 - mets i -cél 1 u I óz., maitodsxtrm i 0,15%
Glldáns kolloid öszllicium-dmxid i í o-sbí t
Dezintegráns < t: j s keményítő, karmeilóz-kalbium.. térne- 1 lós karmellóz-nátnum, ksrbexi-metsl- keményitó nátrium O-Í55O
StablHzlőszer/ sndoxioans tocopnerol-acetát,. propll-gslíát, sszko rb i nsav, aszko rbl n-pa 1 m; tát 0-5%
Lubríkáns msgnéziom-síearát 0-5%
P/7m óe vonat;
Film bevonó szer bídroxi-prc-pll-metH-eeliutöz, poliakrílsav származékok, Eudraglt 20-100%
Lágyító polietilén-glikoi 0-20% j
Töltőanyag te 1 kurn, titán d 1 oxid, kaI cium kSri’í&nat 0-2050
Pigment titán-dioxití 0-20%
Színez.őszer VQS(Tn)-QXÍd 0-10%
Cukor bevonat;
Sevonőszer szacharóz 30-90¾
Lágyító povidon /0000, poiíetiién-glikoi 6000 0-10%
Töltőanyag/ bevorsószer taikum, títán-dioxid, kalcium- karbonát 10-50%
Kedvesítőszer glicerin Baí% (|
Pigment titán - d I oxld, ka i ci u m - ke r ben á t 0-10% 1 , .....-
Szirsezőszer vas(ITI.)-ox;d pigmentek Ö'1Ö%
Fényesítőszer viasz 8,05%
£%η yős kompoz!c/ők
Egy előnyös kompozíció sz alább felsorolt komponenseket tsrtalmgzza. A bstch (egyszerre előállított adag) méret 200 000 - S50 000 tabletta (kísérleti méret) és 2,5
Μ4 tabletta-legfeljebb 5 Min tabletta (gyártási méret). A vizet a tabletta massza és a film bevonó anyag feldolgozási segédanyagaként használtuk ífluld ágyas granulálási
Adalékanyag ;.................................................................... Egy tabletta <^g) Kísérlet : j CM) Gyártás (kg)
Drospmsnon, mikro 15 h i 3,0 1,650 7,500
£tí nÜ-Ösztradfsf-p- cíklodextrln komplex, mikro 0,020* ........0,01X*........ : Í9,|Sp:
baktóz mono hidrát 48,3 S 2-5,439 120,450
Kukorica kemény íto 28,0 15,400 70,000
Magnézium-stearat 0,8»> 0,440*« 2,000**
Tabletta messze tömeg 80,0 mg 44,000 kg 200,000 kg
= Hidroxl-propil-metíl· CiZÍluiOZ 1,5155 0,83424 3,732
telkem 0,3036 0,16698 0,753
Titán-díoxid 1,1748 0,54614 2,937
i VasGifrOXid p;g1 ment, vörös 0,0048 0,00264 0,0:12
fi 1 mbevonat tömege 3,0 mg 1.650 kg 7,500 kg
) összes tömeg 83,.0 mg § 45,$$0 kg l..................................................... i 207,530 kö
«: a megadott mennyiségek az etmií-ösztradio; mennyiségére vonatkoznak
5. példa
Söá/díás/' e.yárás
Az előállítás- eljárás a következő lépésekből áll;
a granuláló folyadék előállítása: a kukoricakeményítőt tisztított vízben szuszpendál juk és a szuszpsnz-ót keverés közben tisztított vízhez adjuk
- granulátumok előállítása: a laktózf. dmspírenon mikro 15-öt, etinll-ősztradíal-Oclklodextrin komplex mikro-t és a kukoricakeményítőt (részletekben) beleadagoljuk a fluid-ágyas granuláló berendezésbe. Elindítjuk s folyamatos fluidágyas műveletet és beadagoljuk a granuláló folyadékot. Szárítás. A granuláló massza relatív nedvességtartalmának mérése. Kívánt esetben a granuláló masszát szárítjuk a kívánt relatív nedvességtartalom (30-45%) eléréséig.
- A tabieftamassza előállítása: kukoricakeményítőt (részietekbe n' és magnéziumstearátot adagolunk a fluid ágyas granuláló berendezésbe., összekeverjük.
·&:
· A tabiettamassza sajtolása: egy forgó tabbzttázó cepben tabletta magokat ál ütünk elő
- A filmbevonó szuszpenzió előállítása: talkumot, vasini-oxld pigment vöröset és ti·· tán-dloxidot tisztított vízben szuszpendáíunk és homogenizáljuk a szuszpenzlöt, Hldroxi-propíí-mstil-ceiiuiö2t tisztított vízben keverés közben feloldunk, A keveréket, egyesítjük és kiszámítjuk a termelést, ~ rümbevonat: a tabletta magokat egy megfelelő bevonó berendezésbe helyezzük és fei melegítjük, A megfelelő mennyiségű ulmbevonö szuszpenzlót a forgó tablettamagokra permetezzük, és eközben forró levegővel szárítjuk. Ezt követően fényesítjük, majd mérjük » tömeg egyenieteségét, szétesés! Időt és a termelést,
6, példa
Az £O-/?-C£> komplex oVs.szoo;áe/öya
Az ΕΟ-β-CD komplex dlsszoclácíós konstansának sebesség: konstansét vizes oldatban határozzuk meg.
Teszí módszer
Vízben feloldva az etiml-ösztradíol-jl-c-kíodexírin komplex komponenseire, Whil-ösztradioira (EO) és β-akloclextrln ligandumra (CD) cksszociái, a torneghatás egyensúlyának törvényét követve,
CEOCD
L Eö e CD <.......x EO-CD Kn « ------C<:o ,C;o
Gg&Zfe
2, EÖ-CD * CD t—x Eö-CD? Kja = —~~~~—™
A vizsgálatban az 1:1 komplex dísszoelácíós sebességét határoztuk meg egy megszakított áramlás relaxációs módszerrel, konöuktomstríás detektálással. Egy mdírekt módszert alkalmaztunk, amely egy kompetíciós reakción alapult, a szintén komplex! képző nátrium-dndecüszulfát (SOS) alkalmazásával, Az SOS só formájában císszociaí vizes oldatban ás eléggé szétoszlik a vezetéshez. Amikor az SD' anion kötődik a b-cikdodextrmhez, a képződött komplex vízben kevésbé mozgékony lesz, mint a szabad SD' ion és az oldat elektromos vezetőképessége csökken. A szabad DS' anion és a komplexbe kötött anion vezetőképességében megmutatkozó különbséget használtuk sz etlnll-ösztradlolnak a klatrát komplexből való felszabadulási kinetikája méréséhez., A méréshez megszakított áramlása kinetikus berendezést használtunk vezetőképesseget mérő detektorral, eredmények
Az etinil~őszíradíoi~ú-eiklod£xtrin 1:1 komplex disszociációs sebességi konstansa a mérés szerint; Kd ~ 4,45.1O<: S';.
Elsőrendű reakciók körülményei között az stmii-ösztradiol-ű-oskiödexírm 1:1 komplex felezési ideje; t155,8 másodperc (2,6 perc).
ftm/Z-ösztrőd/O’-p-Cík/odektr/n Jrl komp/ex stap/Afés; kenscsnsp. vmes íXbatden
Reghatárcztck az stmíí-ösztradiói-^cibödtórid l:l komplex egyensúlyi stabilitási konstansát (képződési konstans).
Az etl?u!-ö5ZtradiOÍ-T-cikiodextrin komplex drog anyaga egy klatrát komplex., amely agy molekula etinil-ösztradioit és; két molekula P-olklodextrlnt tartalmaz.
Az etinil-ösztraPml-ű-ciklodextrin klatrát képződése vizes oldatban komponenseiből, az etinü-ösztradfoibó; (S) és a β· Ciklodextrln lioandbói (L) a következő egyenlettel írható le, a tömeghatás törvénye alapján:
C-sv l,S + L=Sl K:; = .............................
CS.Cj;
CSL2
2~ St .4- k « St-Z: K:j - ..........................
A K<< egyensúlyi stabilitási konstanst (képződési konstans) egy fáz;s oidékonysági módszerrel határoztuk meg, A K-me vonatkozóan csak egy durva Pécslest kaptunk,.
őredméoyek
A fázis oldékonysági diagram módszerrel (PSO) vizes oldatban, 20®C-on a kö vetkező adatokat kaptuk.
Az l:i komplex stabilitási konstansa: Az etinil-ösztrsdiol oídékonysága:
Az 1:1 komplex oídékonysága:
Az 1:2 komplex oídékonysága:
(3,7 S/l)
Kn - 9,5 ΙΟ'’ M 1
Seo =2,17 1O'S rool/i (6,43 10’3 g/l) Sü = 1,92 10’2 moi/1 (2,75 g/l)
Si? ~ 1.44 10'- mol/l f *
S< példa
A? eb'n//-ös^raö/oAfec/A/odextfín komplex síaód/íásk konstansa 0,2 M sósav o/öat&gp
Az etmil-ösztradloí-íi-dkiodextrin komplex stabil-tasi konstansát (képződést konstans) 0,1 M sósav oldatáén a 7. példában ismertetettek szer Ά határoztuk meg, £reoVr,:ényeK
A fázis oldékonysági diagram módszerről (PSD) 0,1 M sósav oldatban, 20'C~on a kővetkező adatokat kaptuk.
Az :’·;! komplex stabilitási konstansa
Az 1:2 komplex teljes stabilitás; konstansa
Az etinil-ösztrgdiö! oidékonysága:
Az 1:1 komplex oldékonysáoa;
Az 1:2 komplex oldékonysága:
k.; = 1 tó 10' M te· K;<;):
Ki2 = kb.3,6 ΙΟ'4 M': S^· = 1,68 10’4 moí/f (0,05 g/l)
S,; - 2 10 ' moh'! (2.9 g/l)
S12 = 5 XQ'* moi/i
Sx példa
Az éO-b-CP komplex msszcc/áe/ós konstansa v/zss o/tíarban
Az SC-S-CD komplex sav disszociaclós konstansát határoztuk meg vizes közegben
Az etmíi-ösztradloi-ü-dkiodexthn komplex drog anyaga egy kiatrát komplex, amely egy molekula etmll-öszt rád lóiból és két molekula β-ciklodextrinböl áll. Vizes oldatban az etmíl-ösztradiol-p-elklodextrin komplex két komponensére dlsszoclél a tömeghatás törvénye alapján. Az etírúi-ösztradioi-S-cfkiodextrin komplex disszociációjának visszaszorítására a mérésekben egy vizes oldatot használtunk, amely 300-szoros (0,0114 molnys) feleslegben ó-ciklodextriní tartalmazott az etmii-ösztradsolhoz viszonyítva, A, pka értéket totometnés tttrátáss módszerrel mértük, az Environmentai Assessment. Technics! Handbook előírásait követve.
Eredmények
Az etsnil-ösztradlol-ü-ciklodaxthn komplex sav dísszociáciős konstansa 2C*C~on meg határozva: pKa -- 10,5 le 0.03
Összehasonlításul, az st-nií-ösztradicí p-Ka értéke b-clklodextrln nélkül: pKa ~ 10,25 ± 0,04
X®, péMá
Az £ö-/í-C£.' komp/ex dog P értéke
Az ©□ηΠ-οδζίΓδόίοΕβ-ακϊοάδΧνπο komplex elrúg anyaga egy komplex, amely egy molekula etiníl-ösztradiolt és két molekula p-cíkiodextrint tartalmaz.
Az etin-l-ösztradiol-íí-ciklodextrin komplex egyensúlyi megoszlását egy kétfázisú, n-oktanol/viz rendszerben határoztuk meg. Csak az etinil-ösztradioi összes: menynyíségét határozhattuk meg a vizes és oktanoios fázisban. Az eredmény az etlnllősztradioi látszólagos megoszlási koefficiense. Az etmii-ösztradioi látszólagos noktsnol/víz megoszlási koefficiense pH függésének meghatározása céljából a méréseket pH«5,7 és 9 értékeken végeztük a lombik rázásos módszer síkaimazzsávaj az OECD 107: előírásai szerint. A méréseket vizes, pK-5, ? és 9 értékekre pulferolt oldatban hajtottuk végre. Az etinii-ósztradioi koncentrációját minden fázisban az egyensúly elérése után 25% hőmérsékleten HPLC-vel határoztuk meg.
Eredmények
Az etinil-ösztradioi látszólagos megoszlási koefficiensének pH függése
pH v Átlagos közelítő %>Λ. standard r ..........r eltérésekkel közel ítő lóg P,,,v 95%-os konfidencia intervaliu- Ϊ mok a közelítő í iog Pf,,s -ra
5 239S-:u23 3,28 3,23-3,46
7 3424el29ö 3,53 ....................................................................................... 3,33-5,6/
| 9 X579ú505 3,20 3,0-5,29
11. péUda
Az eőmüf~Ő$zbn3o7o/-P-cf.k;obe,<t.Hn xomp/ex szvárd áéepobv forrná/
Meghatároztuk az etmii-ösztradiol-j3-cik!odextnn komplex több szilárd állapotú formáját, és ismertetjük a szilárd állapotú formák azonosítására és megkülönböztetésére szolgáié teszt módszereket. .Számos, különféle kristályosítási, szárítási és tárolási körülmények között kapott kristályosítási termék szilárd állapotú formáját vizsgáltuk.
A következő analitikai módszerek között választottunk a szilárd állapotú formák azonosítására és jellemzésére:
Röntgen por diffrakció tXRPD) differenciális tsrmáhs analízis (DTA; termogravimetrlávai (TG) kombinálva differenciális scannmg kalorsmetris (DSC) termogrevimetriával (TG) kombinálva
Eref/mények
A komplex képződés bizonyítékait kaptuk meg tiszta etinii-ösztraríiol és bétacikíodsxtrln, a két anyag mechanikai keverékeinek mintái, valamint az étink27 ösztratílol-béta-cikíodextrm Komplex minták röntgen pardlffrakelós és termába analízss vizsgálatával. A vizsgálatok szerinrsz etlnfl-Öszfradiol legalább 90 %-a komplexbe kell kötődjön.
Az etin-l-osztradíol-p-dklodextrin komplex túlnyomórészt egy változó mennyiségű vizet tartalmazó hidrát forma. A víztartalom változékonyságé e szabad ciKiodextrin valamint zárványvegyuletei (komplexek és klatrétok) belső tulajdonságából, és a hidrát víz legalább egy részének a Környező atmoszférával való egyensúlyából következik. Tároláskor egy egyensúlyi víztartalom jön létre a hőmérséklettől, nyomástól és a relatív nedvességta-rtaiomtói függően, A hidrát víz könnyen eltávozik a kristályrácsból. Komolyabb szárítási körülmények Között minden kristályvíz «irávoiítható, bár a kapott anyag rendkívül blgroszkópos és ezért gyógyszer anyagként nem elkaimazbsíö, Ugyanez érvényes vízzel teljesen telített hidrátok esetén, amelyek csak. anyaiüg jelenlétében vagy 9?%-nál nagyobb relatív nedvességtartalom esetén stabilak. Így, az etimi-ösztradsol-íí-cikiodextrin komplex szrárd állapotú formáinak tárgyalása olyan hidrát, tartomány jellemzésére kel? koncentrálódjék, amelynek közepes 3 víztartalma a vízzel való telítettség felső határa mellett,
A hidrát víz egy részét képezi a kristályrácsnak és ezért a víztartalom megváltoztatása- a kristályrács változásaival járnak. Ez a különböző víztartalmú klatrát adagok röntgen pord.-ffra kelés pályáinak különbözőségeiben nyilvánul rneg, A pályák szerint négy különböző adag típus különíthető el. Az i típusú adagok 1 %-nál Kevesebb vizet tartalmaznak, A Π és Ui típusú adagokban 4 % - ÍO % Közötti v-zet, és 3 % - lő % közötti vizet találtunk,, megfelelőien. A TV típusú adagok 2.5 Tá-nái nagyobb víztartalommal jellemezhetők. Azonban nincs éles határvonal két szomszédos típus Között.
A diffrakciós csúcsok helyzete a kristályrács víz. szorpció és deszorpció következtében létrejövő duzzadása és zsugorodása következtében fokozatosan változik. A, négy típus különböző termális analízissel és fermogravimetriávai való vizsgálatai azt mutatják, hogy a dehforácfo ás I7ü-°C között, történik meg.
A különböző formák a környezeti nedvesség; körülmények beállításával könynyen és reverz;bilisen egymásba alakíthatók. Ez a viselkedés a szerkezet? háló jelentős merevségét jelzi; ami nem teszi lehetővé azt, hogy hldretálás és deh;dtat.á;ás alatt a szilárd anyag béta-clkfodextrln/etinü-ösztradioi építő blokkjainak elrendeződése nagyon megváltozzék,
Az eövíV-őszó'adVc-hbéös-ci'.kjndezb' vt fcomp/ex e?Óá;7.áása Az etinil-ösztradiol-béttí-Cíksodexb'ln Komplexet együttes kicsapással a következők szerint állítjuk elő;
2.8
1, Eljárás (Pl): az etinll-oszrrsd;olt etanolban feloldjuk, A β-clkludextrlnt AS'-c hőmérsékleten vízben feloldjuk. Az etinil-Ösztradioíos oldatot hozzáadjuk a β-ciklodextrln oldathoz. A kapott szuszpenziöt 2O0C - 25°C közötti hőmérsékleten néhány órán át keverjük, majd 2CC hőmérsékleten tovább folytatjuk a keverési. A kristályosodott termeket a fentiekben ismertetett módon izoláljuk és szántjuk.
2, Eljárás (P2): az etibil-osztrad-olt aoatonban feloldjuk. A β-clklodextrlnt 45°C hőmérsékleten vízben oldjuk. Az etlnil- ósztradioi oldatot hozzáadjuk a β-dkiodextrln solutlon is added to the beta-cyclodextrln solutlon. The obtalned oldathoz, A kapott szuszpenziót néhány órán át keverjük 25SC alatti hőmérsékleten, Ezt követően a \nstáiyosodott terméket a fentiek szennt izoláljuk és szárítjuk.
A β-dkíodextrin és ez etinll-ösztradiol mechanikai keverékeit mérés és azt követő, őrléssel történő homogenszáiás után kapjuk meg.
12.1a Táblázat: a komplex kristályosítási terméke;
adag ? oldószer/kezelés; körülmények .EÖ tartalom? %) j víztartaiom(%)
ImzloO Pl egy vákuumos szárító kamrában szárítva 10.9 <37.........
...................................................... Im21Sl Pl, eqy vákuumos szá- rító kamrában szárítva 11,.2 5,26
Im2182/1 Pl, 1 órán keresztül szoba hő mérsekIete n foszfor-pentoxíd felett szárítva egy vákuum exszikkáto rban szárítva n.d. 6,5
Imi 182/2 Pl. 2 órán keresztül szobahőmérsékleten foszto r- pe n tox id fel ett szárítva egy vákuum exszikkátorban szárítva 11,2 5,26
im23 82/3 Pl, 4 órán keresztül szó ba h ő mérsé k létén foszfor-pentoxld felett szárítva egy vákuum exszlkkátorban szárítva n.d. 6,5
lm 2182/4..... Pl, 4 órán keresztül szobahőmérsékleten rúd. 6,5
ϊ 4
foszfor-pentoxid felett ΐ szárítva egy vákuum i exszikkátorban szárítva
Im2lS2/5 Pl, 4 3,5 órán keresztül szoba tsö mérnek 1 ete n .. . . . ... ...... foszfor-pentoxío lelett - . szárítva egy vákuum exsslkkátorban szárítva 10,8 t™ : / 4,4 7 i
im2182/6 Act. Pl,acetonnal mosva, 3 árán át 2“C-on foszfor* peníoxid felett, vákuum exsz-kkátorosn szárítva io 4,65
Im2182/7 ki, acetonnal és vízzel mosva, 3 órám át 2'C- ou foszfor-pentoxid felett, vákuum exszikká- torban szárítva 10,5 4,47
lm2183/V í: | Pl, néhány órán át szobahőmérsékleten foszfor-oentoxlo felett, vá- k u u m e xsz k k á torb a n szárítva 11,4 4,21
Im2153/VT Pl, vákuum szárító ΐ 10,7 kamrában szárítva i 5,59
Xm2i83/L Pl, levegőn tárolva 11,4 10,2
Xm2l83/VT*L Pl, vákuum szárító kamrában szárítva, majd levegőn tárolva .....„„„................. 10,6 8,? 5
lm 2184 Pl, vákuum szárító ka m rá bán szá r í tva 10,9 5,50
Im21«8 Pi, 20 óra szobahmérséki öten 10,8 11,85
Im219öf Pl, vákuum szárító kamrában szárítva- ld n,d.
ImSlSlf i Pl-vákuum szárító kamrában szárítva-Id n,d.
Xm2190 Pl, vákuum szárító kamrában szárítva-Sd io,e ................. 7,5 i.
* *
lm 210 2 : Pl, vákuum szárító kamrában szárítva-5d 10,6 7,7
...................................................... 28052591 Im2.l90 mikrpmzélt adag tó........... . ; 10,7 8,23
lm2220 P2, vákuum szántó kamrában szárítva 19,61: í
Im222l Pl. vákuum szántó kamrában szárítva 10,2 5,78
ím2222 Pl, vákuum szárító ka m rá ba n szé rí tva Ilii tó >5%
Im22B Pl, vákuum szántó kamrában szárítva 10,1 5.-64
Im2224 P2, vákuum szárító kamrában szárítva 10,4 5,75
12.2b Táblázat: a komplex kristályosodási termékei
adag öldószer/kezeiésí körülmények 11,2 :...........
Tm2225/i Pl, kétszer mosva % vízzel, vákuum; szárító kamrában szárítva 10,5 3,31
Tm2225/2 Pl, kétszer mosv3 vízzel, egyszer acélon na I , vakuum szárító kamrában szárít- V'p 10,9 3,8 |
lm 225/3 Pl, kétszer mosva vízzel, egyszer ace- tonnái, egyszer vízzel, vákuum szárító kamrában szárítva 10,9 3,8
Im2230 Pl. egyszer vízzel. egyszer acetonnal, egyszer vízzel mosva, vákuum szárító kamrában szárítva 10,8 4,35
Ím2231 Pl, egyszer vízzel, 11 2.-63
: : < :: egyszer acetonnal, egyszer vízzel mosva, vákuum szárító kamrában szárítva
Im224ö X Pl, egyszer vízzel, egyszer acetonnai. egyszer vízzel mosva, vákuum szárító kamrában szárítva 3 0,5
28052531,0751 0%RH 28052531 adag, egy szorpcíós/deszorpciós ciklus után, tárolás 0% RH-n n.d. <1 %5 ..............,.,....................
Im2180,0751 0%RH ím23.80 adag, egy szorpciós/deszcrpctcs ciklus után, tárolás 0% RH-n n.d.
ím 2180,0793 4:5 ImzlSö adag, •4 5%RH-n táróivá r-.d. 6,5'
im21S0,üvSl 70%RH Im2i80 agag, 70>%RH-n tétolva n,d. _____ 9,5'::
i Jm2X80,DVSl 7595RH Im2i80 adag, 75%RH-n táróivá n.d. 9,5S
lm2180,DV5l 93%RH 10-)23.80 adag, $3%RH-n táróivá n.d. 9,5S
ii 14)3:1:80,3 Mg(ClCu};; nap ;m21S0 adag, 3 napig Mg(ClCb);; relett táráivá n,d- -15
i ím2190 nap,37%R'tf 5 Im2190 adag, 5 napig 37 RH~~ szántva rúd. n.d.
Im2l@Ö nap,97%PH :: ::.p im213u adag, 7 napig 97 % P,H-n szárítva n,d. -3.6,1'?
28052591,7 MgíGöb.? nap 280552531 7 napig MgtCiCu);? lelett szárítva : r-.d. <0,3s
28052531, nap,97%RH 7 28Ö52591 adag, 7 napig 97%RH-n tá- n,d. ' 16,9S
i roiva
2S0525&1, nedves 28052591 adag. vízbe n s z u s zp a π d á I v a, szárítás nincs
28852591, ó 75%RH ' napig 28052591 adag, 7 napig 75%RH~n stárolva n.d. 1Ö,5S
a kiindulási anyag víztartalmából és a megfigyelt tömeg változásból számolva n.d. nem mérhető RH relatív nedvességtartalom
Fontos kiviteli alakok
A, Készítmény, amety egy ösztrogén és egy ciklodsxtrin közötti komplexet tartalmaz, amely készítmény egy granulált készítmény, amely granulált készítménynek a reiatfe· nedvesség tartóimé legfeljebb &ö%. 20°C és ACrtC között; hőmérsékleten meghatározva,
ü. Az A, kivitel szermt· készítmény, ahol 2 granulált készítmény relatív nedvességtartalma legfeljebb 55%, előnyösen legfeljebb 45%, legelőnyösebben legfeljebb 40%; 20°C és 40°C közötti hőmérsékleten meghatározva,
C, Az A, vagy », kivitel szerinti készítmény, ahol az ösztrogán a következő csoportból választott; etm-í- ösztradiol (£0), esztradiol, öszvrsdíol-szulfamátok, esztradiol valeraí, öszfradiol-benzoáí, ösztron. osztron-szuífát és ezek származékai,
D, Az A-C. kivitelek bármelyike szerint! készítmény, ahol az ösztrogán a kővetkező csoportból választott: etinil-ösztradioi (EÖ), ösztradiol-szulfamátok, öszíradiol-vaierát, ösztradiol-benzoát, ösztren, ösztron-szolfát és ezek keverékei,
E, Az A-D. kivitelek bármelyike szemű készítmény, ahol az ösztrogén ebmS-öszí;árkok
F, Az A-5, kivitelek bármelyike szerinti készítmény, ahol a cikiodextrin a következő csoportból valasztottt: a-eiklodexírín,. β-ciklodextrín, y-clkiodextrin és ezek származékai,
G, Az r, kivitel szerint; készítmény, ahol a ciklodextrln ő ciklodextrln vagy származékai.
H, Az A-C, kivitelek bármelyike szerint; készítmény, amely legfeljebb 2 tömsg/tömeg % po5Í{vinii--psrroíióor;)-L előnyösen legfeljebb 1 tomeg/tömeg%, még előnyösebben legfeljebb 0,5 tömeg/tömeg%; legelőnyösebben legfeljebb 0,2 tömeg/tömeg% rx?li(yínil - pirroüdon) -t tartalmaz.
I, Az A-H. kivitelek bármelyike szerinti készítmény, amely még egy vagy több terápiásán aktív szert Is tartalmaz.
3, Az i, kivitel szerinti készítmény, ahol az egy vagy több terápiásán aktív szer egy progesztogén,
M, AJ, kivitel szerint: készítmény, ahöl a progesztogén 2 következő csoportból választott: drospirenon, iayönocgeszfréi, nsrgesztreí,- gesztorién, dienpgeszb, ölproíerenacetát. noretiszteron, noretiszteron-acetát, dezorgesztrel, 3-keto-dszorgesztrel, előnyösen drospirsnon.
L, A K, kivitel szerint; készítmény, ahol a progesztogén drosplrenom
M, Az L, kivitel szerinti készítmény, ahol a drosp-renon rmkronizáit.
N, A K-FI, kivitelek bármelyike szerinti készítmény, ahol az csztrogén étin; -ösztradioi és az egy vagy több terápiásán aktív szer drospirenon.
O, Az A-N, kivitelek bármelyike szerinti készítmény, ahol s komplex mikronízált.
P, Az A-ö, k-vsíelek bármelyike szerinti készítmény, amely még egy sntioxsdánst =s tartalmaz,
Q, Az A-P. kivitelek bármelyike szerinti készítmény, amelyben sz ösztrogén a Cikiodextrinhes viszonyítva olyan mennyiségben ven jelen, begy az ösztrogán és a eíklodextnn között.; mólarány körülbelül 2:1 - 1:10 közötti, előnyösen körülbelül 1:3 1:5 közötti, legelőnyösebben körülbelül 3:1-3:3 közötti, így 1:3 és 1.2.
R, Kompozíció, amely tartalmaz:
l) egy ősztrogán és egy cíklodextrin közötti komplexet; és is) egy vagy több excíplenst, a kompozíció stabilitása olyan, begy az ösztrogén legalább 85 íömeg/tömeg% menynyiségbers van jelen a kiindulási ösztrogén tartalomhoz viszonyítva, 12 hónapos, 40°C hőmérsékleten és 755¾ relatív nedvességtartalom (P.H) mellett való tárolás áfán,
S, Az R, kivitel szerinti kompozíció, ahol az ösztrogén és cskioöextrsn közötti komplex egy, az 1-17. igénypont szerint; készítmény formájában kialakított.
T, Az «., vagy S, kivitel szerinti kompozíció, ahol az ösztrogén mennyisége körülbelül 0,002 tömeg/tömegkA - 2 tömeg/tömeg % közötti etiníl-csztraciol terápiásán ekvivalens mennyiségének megfelelő,
U, Az R-7. kivitelek bármelyike szerinti kompozíció, ahol az ósztrogén mennyisége körülbelül 0,002 tömeg/tomegöó- 2 tömeg/tömsg% közötti, előnyösen körülbelül 0,004 tomeg/tömsg% - 0,2 temsg/tőm~g% közötti, még előnyösebben körülbelül 0/J0-8 tomeg/fbmegké - 0,1 tőmeg/tömeg% közötti, legelőnyösebben körülbelül 0,02 tőmsg/íömeg% - 0,05 tő meg/tömegét· közötti.
V, Az R-U. kivitelek bármelyike szerint- kompozíció ahol az öszírogén etínll-ösztradlol és a cüíioöextrm p-c-kicdextrln, az etinü-öszrradio! mennyisége az etinil-ösztradAk- βcíklodextrin komplexhez ν-szonyítva körülbelül 5 tömeg/tömeg% - 20 tömeg/tömegűé közotts, előnyösen körülbelül 8 tömeg/tömeg% * 15 íömeg/temeg% közötti, legelőnyösebben körülbelül 9 tőmeg/tömeg% -13 íömeg/tömeg% közötti.
W, Az R-V. kivitelek bármelyike szerinti kompozíció, ahol δ további terápiás szer Orospirenon, amely körülbelül 0,4% - 20 íomeg/t:ömeg% közötti, előnyösen körülbelül 0,8 tömsg/tömegkA - 3 0 tőmeg/tómeg% között;, még előnyösebben körülbelül 3,5 tömsg/tömsg% -5 fömeg/tömeg% közötti.
X, Az R-W, kivitelek bármelyike szerinti kompozíció alkalmazása nőnemű egyebek fogamzásgátláséra használható gyógyszer előáilitására.
Y, Az R-W, kivitelek bármelyike szerinti kompozíció alkalmazása női hormonheiyetlesítő terápiában használatos gyógyszer előállítására.
Z, Phárás egy ösztrogén stabilitásának növelésére gyógyszerkészítményben, amely egy ösztrogént és egy vagy több excípienst tartalmaz egy granulált készítményben, azzal jellemezve, hogy * ί: <
i) az ösztrogén és egy clkíodextrin között egy komplexet képezünk; és ií) granulálási körülmények között a komplexet egy vagy több excíp-enssel keverjük össze úgy,, hogy a végső granulátum relatív nedvességtartalma nem haladja meg a 60%-ot, zO'-'C és 40°C közötti hőmérsékleten meghatározva,
AA, A Z. kivitel szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az egy vagy több excípiens poHívínii-pirroildcnj-t tartalmaz legfeljebb 2 tömeg/tömeg%, előnyösen legfeljebb 1 tömeg/tömeg%, még előnyösebben legfeljebb 0,5 tömeg/tömeg%, legelőnyösebben legfeljebb 0,2 tömeg/tömeg% mennyiségben.
AB, Eljáí-ás egy Ösztrogén és egy citódextrln közőttii komplexét tartáimázó granulál készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy
i) a komplexet, adott esetben egy vagy több terápiásán aktív szert és egy vagy több excíplenst egy granuláló berendezésbe töltjük;
íö granulálási körülmények között egy folyadékot töltünk a betöltött, komplexhez és e. egy vagy több exdpienshez úgy,, hogy a kapott granulátum relatív nedvességtartalma nem Haladja mag a 60%-ot, 20°C és 40*C közötti hőmérsékleten meghatározva
AC, Az AB. kivitel szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a komplexet és az adott esetben jelen lévő egy vagy több terápiásán aktív szert excipiensfekjel való élőkévé rés nélkül, külön szerként alkalmazzuk.
AD, Az AB. vagy AC. kivitel szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan granulált készítményt alkalmazunk, melynek relatív nedvességtartalma nem haladja meg az 55% ot, előnyösen a 45%-ot, legelőnyösebben a 40%-ot, 20% és 40eC közötti hőmérsékleten meghatározva.

Claims (11)

1, Napi dózisegység, ovuláció gatiásám, mely tartalmaz: i) mikronizált dmspirenont és ηΙίηϋ-οΡζόΑίόίο! elklodextrinnei képzett mikrenizáit komplexét, ahol a ó'fosplfönen 2 mg - 4 mg mennyiségben van jelen, és ahol azetiníl· ösztradlo! 0,01. mg - 0,ö5 mg mennyiségben van jelen; és
11} egy vagy több excipienst; és ahol a napa dózisegység pobvinü-psrroüdon mentes.
2, Az. I, igénypont szerinti dózisegység, ahol az etinlhősztradiö! 0,015 mg 0,04 mg mennyiségben ven jelen.
3, A 2, igénypont szénné dózisegység, ahol az etinil-ösztmdioi 0.,015 mg - 0,03 mg mennyiségben van jelen,
4, A2 előző igénypontok bármelyike szerinti dózisegység, ahol a drospirenon 2,.S mg ·· 3,S mg mennyiségben van jelen.
5, A 4, igénypont szerinti dózisegység, ahol a drospirenon 3 mg mennyiségben ven jelen, \ 4'Jó?o gém,» Am dói reiv ke <· oó’veqynn érni -ο<η i v o-ekiodextrlnt, h-clkiedextrim, és y-cikiodextrinf tartalmazó csoportból van kiválasztva, ?, A ö, igénypont szerinti dózisegység, ahol a cikiodextnn a ó-eikíödextrim
8. A ?. igénypont szerinti dózisegység, ahol a cikíodextrin a β-eiklodextrin,
9, Az előző igénypontok bármelyike szerinti dózisegység, ahol az említett készítmény granulált készítmény formájában van, és ahol az említett granulált készítmény relatív nedvességtartalma 0-50%.. 20cC és 4Q*C közötti hőmérsékleten meghatározva.
10. A 9, igénypont szerinti dózisegység, ahol a granulált készítmény relatív ned vességtartairna 0-55%, 20°C és 4Ö9C kőzett! hőmérsékleten meghatározva,
11. Az előző igénypontok bármelyike szerinti dózisegység, mely égy antioxidéhst is tartalmaz.
12, Az előző igénypontok bármelyike szermtl dózisegység, ahol az említett dézisegység tabletta, kapszula vagy tasak formájában van,
13, A 12. igénypont szerinti dózisegység, ahol az említett dózisegység tabletta formájában van,
HU1500492A 2000-12-20 2001-12-20 Drospirenont és etinil-ösztradion-ciklodextrin komplexet tartalmazó készítmények HU230745B1 (hu)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25648400P 2000-12-20 2000-12-20
US60/256,484 2000-12-20
EP00610135A EP1216713A1 (en) 2000-12-20 2000-12-20 Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes
EP00610135.6 2000-12-20
PCT/IB2001/002605 WO2002049675A1 (en) 2000-12-20 2001-12-20 Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP1500492A2 HUP1500492A2 (en) 2003-11-28
HU230745B1 true HU230745B1 (hu) 2018-01-29

Family

ID=26073713

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1500492A HU230745B1 (hu) 2000-12-20 2001-12-20 Drospirenont és etinil-ösztradion-ciklodextrin komplexet tartalmazó készítmények
HU0302499A HU230299B1 (hu) 2000-12-20 2001-12-20 Ösztrogén-ciklodextrin-komplex tartalmú készítmények

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0302499A HU230299B1 (hu) 2000-12-20 2001-12-20 Ösztrogén-ciklodextrin-komplex tartalmú készítmények

Country Status (30)

Country Link
US (3) US6958326B2 (hu)
EP (3) EP1216713A1 (hu)
JP (2) JP4782364B2 (hu)
KR (3) KR20030070905A (hu)
CN (1) CN1268396C (hu)
AT (1) ATE311204T1 (hu)
AU (3) AU1941802A (hu)
BG (1) BG66050B1 (hu)
BR (1) BRPI0116417B8 (hu)
CA (2) CA2756207C (hu)
CY (2) CY1106071T1 (hu)
CZ (2) CZ305671B6 (hu)
DE (1) DE60115499T2 (hu)
DK (2) DK1353700T3 (hu)
EA (2) EA007411B1 (hu)
EE (1) EE05282B1 (hu)
ES (2) ES2639537T3 (hu)
HK (1) HK1055397A1 (hu)
HR (2) HRP20030592B1 (hu)
HU (2) HU230745B1 (hu)
IL (3) IL156437A0 (hu)
LT (1) LT1632237T (hu)
ME (1) MEP38108A (hu)
MX (1) MXPA03005636A (hu)
NO (1) NO332726B1 (hu)
NZ (1) NZ526847A (hu)
RS (2) RS57801B1 (hu)
SI (2) SI1632237T1 (hu)
SK (1) SK287500B6 (hu)
WO (1) WO2002049675A1 (hu)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6787531B1 (en) * 1999-08-31 2004-09-07 Schering Ag Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
US20020132801A1 (en) * 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
US6992075B2 (en) * 2003-04-04 2006-01-31 Barr Laboratories, Inc. C(14) estrogenic compounds
US7790201B2 (en) 2003-09-03 2010-09-07 Mallinckrodt Inc. Granular sustained release preparation and production thereof
US8022053B2 (en) 2004-11-02 2011-09-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oral solid dosage forms containing a low dose of estradiol
UY29527A1 (es) 2005-05-13 2006-12-29 Schering Ag Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato.
US20070287684A1 (en) 2006-05-22 2007-12-13 Irshad Chaudry Methods and compositions for treating trauma-hemorrhage using estrogen and derivatives thereof
CN101489563A (zh) 2006-07-06 2009-07-22 拜耳先灵医药股份有限公司 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂
US8617597B2 (en) 2006-07-06 2013-12-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid
PL1886694T3 (pl) * 2006-08-10 2009-11-30 Jenapharm Gmbh Doustna postać leku do antykoncepcji
HUP0700826A3 (en) * 2007-12-20 2010-03-29 Richter Gedeon Nyrt Coated tablet containing drospirenone and process for producing the same
US20090269403A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Shaked Ze Ev Oral contraceptive dosage forms and methods of making such dosage forms
US8735374B2 (en) * 2009-07-31 2014-05-27 Intelgenx Corp. Oral mucoadhesive dosage form
UY32836A (es) 2009-08-12 2011-03-31 Bayer Schering Pharma Ag Partículas estabilizadas que comprenden 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato
US10610528B2 (en) 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
US20110136815A1 (en) 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
BR112012026115B1 (pt) 2010-04-15 2019-12-24 Bayer Ip Gmbh forma de dosagem oral sólida, seu uso, e unidade de acondicionamento
US20130140210A1 (en) 2010-04-15 2013-06-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Low-dosed solid oral dosage forms for hrt
WO2012120365A1 (en) 2011-03-07 2012-09-13 Aurobindo Pharma Limited Stable pharmaceutical composition comprising ethinyl estradiol
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
US8586527B2 (en) 2011-10-20 2013-11-19 Jaipal Singh Cerivastatin to treat pulmonary disorders
CN102512688A (zh) * 2011-12-29 2012-06-27 上海新华联制药有限公司 尼尔雌醇-β-环糊精包合物及制剂和制备方法
PL2806877T3 (pl) 2012-01-23 2020-06-01 Sage Therapeutics, Inc. Formulacje neuroaktywnego steroidu zawierające kompleks allopregnanolonu i eteru sulfobutylowego beta-cyklodekstryny
RU2494757C1 (ru) * 2012-04-12 2013-10-10 Леонид Леонидович Клопотенко Фармацевтическая композиция, содержащая фермент дезоксирибонуклеазу, альфа-фетопротеин и глицирризиновую кислоту или ее соли: глицирризинат аммония, или дикалия, или тринатрия
WO2013172969A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 The Uab Research Foundation Methods and compositions for treating trauma-hemorrhage using estrogen and derivatives thereof
EP3957309A1 (en) 2012-08-21 2022-02-23 Sage Therapeutics, Inc. Preparation of a composition comprising allopregnanolone and sulfobutylether-beta-cyclodextrin
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
NO3106148T3 (hu) 2015-06-18 2018-08-11
MA45276A (fr) 2015-06-18 2018-04-25 Sage Therapeutics Inc Solutions de stéroïdes neuroactifs et leurs méthodes d'utilisation
WO2016203009A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Mithra Pharmaceuticals S.A. Orodispersible tablet containing estetrol
GEP20217243B (en) 2015-06-18 2021-04-26 Sprl Estetra Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
HUE054551T2 (hu) 2015-06-18 2021-09-28 Estetra Sprl Ösztetrolt tartalmazó, szájban diszpergálódó tabletta
RU2640081C1 (ru) * 2016-07-11 2017-12-26 Общество с ограниченной ответственностью "ЛАЙФ САЙНСЕС ОХФК" Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, способы его получения (варианты)
KR20220144885A (ko) 2016-08-05 2022-10-27 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 월경통 및 생리통의 관리방법
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
JOP20200260A1 (ar) 2018-04-19 2019-10-19 Estetra Sprl مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث
EP3666260A1 (en) * 2018-12-13 2020-06-17 Laboratorios Leon Farma SA Ethinyl estradiol-beta-cyclodextrin complex and process for preparing thereof
CN114225050B (zh) * 2022-01-29 2022-12-13 国家卫生健康委科学技术研究所 炔雌醇环糊精复合物的制备及应用
CN116617157A (zh) * 2023-05-25 2023-08-22 国家卫生健康委科学技术研究所 一种制备pH响应性炔雌醇复合水凝胶的方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4154820A (en) * 1976-02-23 1979-05-15 Akzona Incorporated Compositions containing alkali metal sulfate salts of conjugated estrogens and antioxidants as stabilizers
DE2652761C2 (de) 1976-11-16 1985-11-21 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
JPS5527558A (en) * 1978-08-18 1980-02-27 Tokico Ltd Gas spring
HU190356B (en) 1981-10-27 1986-08-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing steroid-gamma-cyclodextrin inclusion complexes with high water-solubility
US4383992A (en) 1982-02-08 1983-05-17 Lipari John M Water-soluble steroid compounds
US4596795A (en) * 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4727077A (en) 1985-02-20 1988-02-23 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them
US4877774A (en) 1987-09-09 1989-10-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Administration of steroid hormones
NL8801670A (nl) * 1988-07-01 1990-02-01 Walter Adrianus Josephus Johan Farmaceutisch preparaat.
US5229370A (en) 1988-08-15 1993-07-20 Ammeraal Robert N Water soluble branched beta cyclodextrin steroid complex
DE3916112A1 (de) 1989-05-16 1990-11-22 Schering Ag Dihydrospirorenon als antiandrogen
US4978532A (en) 1989-08-11 1990-12-18 Pharmedic Co. Dosage form for administration of dehydroepiandrosterone
JP3207212B2 (ja) 1991-03-01 2001-09-10 久光製薬株式会社 吸収促進剤およびこれを含有する外用剤
US5324718A (en) * 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
US5472954A (en) 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
DE4426709A1 (de) 1994-07-20 1996-01-25 Schering Ag Steroidale Sexualhormone enthaltende feste Arzneiformen
BR9509019B1 (pt) * 1994-09-22 2009-01-13 comprimido isento de solventes orgÂnicos.
JP2920611B2 (ja) 1995-12-11 1999-07-19 株式会社シーエーシー 皮膚炎の治療外用剤
ES2223081T3 (es) * 1996-07-26 2005-02-16 Wyeth Metodo anticonceptivo oral monofasico y kit que comprende una combinacion de progestina y estrogeno.
WO1998007414A1 (en) * 1996-08-22 1998-02-26 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances and method for preparing same
DE19652196A1 (de) * 1996-12-16 1998-06-18 Jenapharm Gmbh Homogene steroidhaltige Präformulierungen zur Herstellung niedrigdosierter fester und halbfester pharmazeutischer Zubereitungen
DE19654609A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Schering Ag Therapeutische Gestagene zur Behandlung von Premenstrual Dysphoric Disorder
DE19848303A1 (de) * 1998-10-14 2000-04-20 Schering Ag Kombination aus Gestagenen und Zuckern
ATE257332T1 (de) * 1999-03-18 2004-01-15 Bristol Myers Squibb Co Vitamin formulierung für kardiovaskuläre gesundheit
JP2000336032A (ja) * 1999-05-26 2000-12-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd ピペラジンアセトアミド誘導体を含有する徐放性経口医薬品組成物
NZ517845A (en) * 1999-08-31 2004-12-24 Schering Ag Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive
CN101934078A (zh) * 2000-01-18 2011-01-05 拜耳先灵医药股份有限公司 包含屈螺酮和雌激素的药物组合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
DK1353700T3 (da) 2006-03-20
EA011275B1 (ru) 2009-02-27
ES2249387T3 (es) 2006-04-01
EE05282B1 (et) 2010-04-15
IL156437A (en) 2008-03-20
IL188250A0 (en) 2008-03-20
EP1216713A1 (en) 2002-06-26
JP2009102424A (ja) 2009-05-14
HUP1500492A2 (en) 2003-11-28
CY1119806T1 (el) 2018-06-27
AU2006225232B2 (en) 2007-09-27
US20070093451A1 (en) 2007-04-26
BG108002A (bg) 2004-08-31
RS50362B (sr) 2009-11-10
LT1632237T (lt) 2017-10-10
DK1632237T3 (en) 2017-09-25
RS20090299A (en) 2009-11-10
HRP20070198A2 (en) 2007-09-30
CZ2015831A3 (hu) 2003-11-12
AU2006225232A1 (en) 2006-10-26
NO20032805L (no) 2003-08-20
EE200300298A (et) 2003-12-15
CY1106071T1 (el) 2011-06-08
CA2432151A1 (en) 2002-06-27
BRPI0116417B1 (pt) 2019-04-02
NO20032805D0 (no) 2003-06-19
NO332726B1 (no) 2012-12-27
BG66050B1 (bg) 2010-12-30
HK1055397A1 (en) 2004-01-09
AU1941802A (en) 2002-07-01
MEP38108A (en) 2011-02-10
CZ20031985A3 (cs) 2003-11-12
CA2756207A1 (en) 2002-06-27
RS57801B1 (sr) 2018-12-31
JP2004518656A (ja) 2004-06-24
BR0116417A (pt) 2003-12-30
MXPA03005636A (es) 2003-10-06
AU2002219418B2 (en) 2006-07-06
YU51203A (sh) 2006-08-17
HUP0302499A2 (hu) 2003-11-28
CN1268396C (zh) 2006-08-09
IL156437A0 (en) 2004-01-04
HRP20070198B1 (hr) 2019-04-19
EP1632237B1 (en) 2017-06-21
EP1632237A3 (en) 2006-04-12
ATE311204T1 (de) 2005-12-15
IL188250A (en) 2012-02-29
DE60115499T2 (de) 2006-08-10
CA2756207C (en) 2014-02-11
AU2002219418C1 (en) 2002-07-01
WO2002049675A1 (en) 2002-06-27
CN1482921A (zh) 2004-03-17
KR101275372B1 (ko) 2013-06-14
EP1353700A1 (en) 2003-10-22
ES2639537T3 (es) 2017-10-27
KR20030070905A (ko) 2003-09-02
DE60115499D1 (de) 2006-01-05
US6958326B2 (en) 2005-10-25
PL361799A1 (en) 2004-10-04
AU2006225232B8 (en) 2007-11-15
EP1632237A2 (en) 2006-03-08
EA200600884A1 (ru) 2006-10-27
KR20080108161A (ko) 2008-12-11
KR20090120015A (ko) 2009-11-23
HRP20030592B1 (en) 2007-05-31
BRPI0116417B8 (pt) 2021-05-25
CZ305671B6 (cs) 2016-02-03
SI1353700T1 (sl) 2006-02-28
NZ526847A (en) 2005-01-28
CZ307876B6 (cs) 2019-07-10
HUP0302499A3 (en) 2012-02-28
EP1353700B1 (en) 2005-11-30
US20020173487A1 (en) 2002-11-21
SK287500B6 (sk) 2010-12-07
EA007411B1 (ru) 2006-10-27
US20050182024A1 (en) 2005-08-18
EA200300669A1 (ru) 2004-02-26
US7569557B2 (en) 2009-08-04
JP4782364B2 (ja) 2011-09-28
CA2432151C (en) 2012-01-24
SI1632237T1 (sl) 2017-10-30
US7163931B2 (en) 2007-01-16
SK9142003A3 (en) 2004-03-02
JP5015976B2 (ja) 2012-09-05
HRP20030592A2 (en) 2005-06-30
HU230299B1 (hu) 2015-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230745B1 (hu) Drospirenont és etinil-ösztradion-ciklodextrin komplexet tartalmazó készítmények
CN101116666B (zh) 包含雌激素-环糊精复合物的组合物
PL203449B1 (pl) Kompozycja zawieraj aca kompleks estrogenu z cyklodekstryn a, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie kompleksu i kompozycji