PL203449B1

PL203449B1 - Kompozycja zawieraj aca kompleks estrogenu z cyklodekstryn a, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie kompleksu i kompozycji

Info

Publication number: PL203449B1
Application number: PL361799A
Authority: PL
Inventors: Backensfeld Thomas; Heil Wolfgang; Lipp Ralph
Original assignee: Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date: 2000-12-20
Filing date: 2001-12-20
Publication date: 2009-10-30

Description

Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca kompleks estrogenu z cyklodekstryn a, sposób wytwarzania kompozycji oraz zastosowanie kompleksu i kompozycji estro- genu z cyklodekstryn a. Wynalazek znajduje zastosowanie w przemy sle farmaceutycznym, w wytwa- rzaniu preparatów o wi ekszej stabilno sci fizycznej kompleksów cyklodekstryna-estrogen oraz wi ekszej stabilno sci chemicznej estrogenów, takich jak etynyloestradiol, podczas przechowywania. Degradacja estrogenów, takich jak etynyloestradiol, w stanowi w przypadku konwencjonalnych produktów farmaceutycznych jedno z najbardziej krytycznych zagadnie n w odniesieniu do okresu przechowywania produktu. Stabilizacj e estrogenu mo zna osi agn ac poprzez pakowanie produktu w hermetycznych pojemnikach b ad z - skuteczniej, tak jak w niniejszym wynalazku - poprzez rzeczywi- st a stabilizacj e produktu farmaceutycznego. Produkty farmaceutyczne zawieraj ace naturalne lub syntetyczne hormony p lciowe cz esto za- wieraja niskie dawki tych aktywnych sk ladników. Bior ac pod uwag e niewielk a ilosc aktywnego sk ladni- ka, wymagan a dla pojedynczej dawki, znajduj ac a si e cz esto w zakresie 0,1-500 µg, problematyczne staje si e wytworzenie preparatów w postaci jednostek dawkowanych z wiarygodnie sta la ilo scia ak- tywnego sk ladnika, nie ró zni ac a si e od siebie w obr ebie jednej serii lub pomi edzy ró znymi seriami produktu. Nie mo zna zatem spe lni c wymogów jednorodno sci zawarto sci, stawianych przez organiza- cje nadzoruj ace opiek e zdrowotn a. Ponadto degradacja tych niewielkich ilo sci aktywnego sk ladnika równie z przyczynia si e do fluk- tuacji tego aktywnego sk ladnika w preparatach zawieraj acych jego nisk a dawk e. Ogólnie te zawieraj ace nisk a dawk e preparaty, zawieraj ace niestabilne aktywne sk ladniki, s a problematyczne pod wzgl edem wytwarzania, przechowywania i stosowania i istnieje potrzeba zapew- nienia sposobu stabilizacji takich preparatów. Dla poprawy stabilno sci, rozpuszczalno sci lub biodost epno sci stosuje si e powszechnie tworze- nie kompleksów estrogenów z cyklodekstrynami. Np. EP 0 349 091 ujawnia kompozycje zawieraj ace kompleksy 17- ß-estradiolu z dimetylo- ß-cyklodekstryn a dla poprawy podawania drog a donosow a, Fridriksdottir i wsp. (Die Pharmazie, tom 51, 1996, str. 39-42) opisuj a kompleksy cyklodekstryny z 17- ß- -estradiolem dla poprawy rozpuszczalno sci w roztworze wodnym, dzi eki czemu poprawia si e podawa- nie droga podj ezykow a. Poprawa stabilno sci stanowi la równie z przedmiot US 4596795, dotycz acego kompleksu pomi edzy a-, ß- i ?-cyklodekstrynami i ich pochodnymi a testosteronem, progesteronem i estradiolem. US 4383992 ujawnia rozpuszczalny w wodzie zwi azek wlaczeniowy wytworzony w wyniku po laczenia w kompleks zwi azku sterydowego, takiego jak estrogen, z beta-cyklodekstryn a. Ponadto US 5798338 ujawnia, ze oksydacyjna degradacja 17- a-etynyloestradiolu jest mniejsza po wytworzeniu klatratów (kompleksów) pomi edzy ß-cyklodesktryn a a 17- a-etynyloestradiolem. Jednak ze chocia z tworzenie kompleksów estrogenów z cyklodekstrynami mo ze rozwi aza c kry- tyczne zagadnienia zwi azane z rozpuszczalno scia, biodost epno sci a i stabilno sci a, to zanim komplek- sy aktywnych substancji, takich jak estrogeny i cyklodekstryny, b ed a mog ly zosta c zastosowane w produktach farmaceutycznych, konieczne jest rozwi azanie szeregu innych problemów. Problemy te polegaj a na tym, ze kompleksy podatne s a na dysocjacj e do postaci wolnego estrogenu i cyklodek- stryny, szczególnie w przypadku kontaktu z wod a. Brak stabilno sci fizycznej kompleksów cyklodek- stryna-estrogen prowadzi do znacznej ilo sci wolnego estrogenu obecnego w kompozycji w wyniku np. ekspozycji na srodowisko wodne w procesie wytwarzania, zw laszcza podczas granulacji. Wynikiem tego mo ze by c skrócenie okresu przydatno sci preparatu w wyniku degradacji wolnego estrogenu. Ponadto nie uzyskuje si e planowanej poprawionej biodost epno sci, do jakiej dazy si e podczas tworzenia kompleksów estrogenu z cyklodekstryn a, ze wzgl edu na fizyczn a niestabilno sc kompleksu cyklodesktryna-estrogen i chemiczn a niestabilno sc wolnego estrogenu. Poczyniono ró zne próby celem ustabilizowania kompozycji zawieraj acych kompleksy cyklodek- stryny i estrogenu. Np. kompozycj e mo zna ustabilizowa c poprzez stabilizacj e samego kompleksu. US 4727064 podejmuje prób e stabilizacji kompleksów poprzez zastosowanie amorficznych postaci kom- pleksu. Alternatywnie kompleksy mo zna stabilizowa c i zwi eksza c ich rozpuszczalno sc poprzez doda- wanie polimerów do o srodka reakcji podczas tworzenia kompleksów, jak ujawniaj a Loftsson i wsp. (Int. J. Pharmaceutics, tom 110, 1994, str. 169-177). EP 0579435 ujawnia równie z kompleksy estradiolu z cyklodekstrynami, w których dodatek polimerów do o srodka reakcji zwi eksza sta la stabilno sci kom- pleksu. Kompozycje mo zna równie z stabilizowa c poprzez unikni ecie etapu granulacji w procesie ich wytwarzania, jak ujawnia WO 00/21570.PL 203 449 B1 3 Kompozycje zawieraj ace kompleks estrogenu z cyklodekstryn a znane s a z publikacji takich jak EP 0 349 091, US 4,727,064, EP 0 579 435 i WO 00/21570. Publikacja EP 0 349 091 ujawnia kompozycj e zawieraj ac a estradol i/lub progesteron w kombi- nacji z dimetylo- ß-cyklodekstryn a. Opisany tam preparat dotyczy kompozycji do nosa w postaci ciek lej. W opisie patentowym US 4,727,064 ujawniono syntezy pewnych postaci cyklodekstryn i ich kompleksów z ró znymi steroidami. Publikacja nie ujawnia jednak wprost kompozycji zawieraj acej kompleks estrogenu z cyklodekstryn a. W opisie patentowym EP 0 579 435 ujawniono kompozycj e farmaceutyczn a kompleksu estro- genu z cyklodekstryn a z dodatkiem poliwinylopirolidonu w ró znych st ezeniach, nie wi ekszych jednak od 2%. Rozwa za si e tam pewne sposoby poprawiania rozpuszczalno sci s labo rozpuszczalnych substancji leczniczych, m.in analizuje si e rozpuszczalno sc hydrokortizonu w wodnym roztworze 2-hydroksypropylo- - ß-cyklodekstryny w obecno sci poliwinylopirolidonu wyst epuj acego w ró znych ilo sciach. Ujawniono sposób stabilizacji kompleksu estradiolu z cyklodekstrynami przez dodatek do srodowiska reakcji po- limerów, m.in. karkoksymetylozelulozy i poliwinylopirolidonu. Z publikacji WO 00/21570 znany jest kompleks cyklodekstryny z gestagenem, a nie - jak w obec- nym wynalazku kompleksu cyklodekstryny z estrogenem. Ponadto, w publikacji nic nie wspomina si e o minimalizowaniu zawarto sci poliwinylopirolidonu (PVP) w kompozycji zawieraj acej kompleks estro- genu z cyklodekstryn a. Natomiast wyra znie si e wskazuje na fakt, ze je sli kompozycja zawiera gesta- gen w postaci wolnego zwi azku, a nie w postaci kompleksu z cyklodekstryn a, to jest ona niestabilna w obecno sci PVP. W publikacji wskazuje si e równie z, ze po skompleksowaniu gestagenu z cyklodek- stryn a, jego stabilno sc wyra znie si e poprawia - nawet w obecno sci PVP. Ogólna wymowa publikacji WO 00/21570 jest zatem taka, ze PVP mo ze wchodzi c w sk lad kompozycji zawieraj acych gestagen, bez szkodliwego wp lywu na jego stabilno sc pod warunkiem, ze kompozycja zawiera gestagen w po- staci kompleksu z cyklodekstryn a. Wymienione wy zej publikacje nie ujawniaj a jednak ze kompozycji zawieraj acej kompleks estro- genu z cyklodekstryn a w postaci sta lej, a zw laszcza w postaci granulatu, czy te z wytworzonego w warunkach granulacji. Istnieje zatem wyra zne zapotrzebowanie na proces wytwarzania stabilnych pod wzgl edem fi- zycznym kompleksów cyklodekstryny z estrogenem oraz na kompozycje poprawiaj ace stabilno sc za- równo kompleksu, jak i wolnego estrogenu. Istnieje ponadto zapotrzebowanie na preparaty w postaci granulatu, umo zliwiaj ace stabilne pod wzgl edem fizycznym kompleksy cyklodekstryna-estrogen. Na- przeciw wymienionym zapotrzebowaniom wychodzi obecny wynalazek. Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie stabilnego i jednorodnego produktu farmaceutycz- nego zawieraj acego estrogen, w którym stabilno sc estrogenu uleg la istotnej poprawie w porównaniu z produktami konwencjonalnymi, zawieraj acymi estrogen powi azany w kompleksy lub wra zliwe kompleksy cyklodekstryny z estrogenem. Degradacja estrogenów - takich jak etynyloestradiol - w konwencjonalnych produktach stanowi najbardziej krytyczne zagadnienie w odniesieniu do okresu przechowywania produktu. Nieoczekiwanie odkryto, ze produkty o zwi ekszonej stabilno sci estrogenu uzyskuje si e poprzez laczenie estrogenu w kompleksy z cyklodekstrynami, dok ladny wybór rozczynników i(lub) w la sciwe dostosowanie procesu wytwarzania. W wyniku tego wyd lu za si e okres przechowania produktu zawie- rajacego estrogen. Wymienione aspekty zawarto w obecnym wynalazku który uj eto w sk ladzie kom- pozycji, w sposobie wytwarzania kompozycji oraz w zastosowaniu kompleksu estrogenu z cyklodek- stryn a, których istot e przedstawiono poni zej. Kompozycja wed lug wynalazku, zawieraj aca kompleks estrogenu z cyklodekstryn a w prepara- cie w postaci granulatu, oraz opcjonalnie jeden lub wi ecej rozczynników, charakteryzuje si e tym, ze wymieniony granulowany preparat zawiera poliwinylopirolidon w st ezeniu nie wi ekszym ni z 2% wag. przy czym kompozycja ma tak a stabilno sc, ze zawartosc estrogenu wynosi co najmniej 85% wag. w odniesieniu do wyj sciowej zawarto sci estrogenu po przechowywaniu przez 12 miesi ecy w tempera- turze 40°C i przy 75% wilgotno sci wzgl ednej (RH). W wymienionej kompozycji estrogen wybrany jest z grupy obejmuj acej etynyloestradiol (EE), estradiol, sulfaminiany (amidosulfoniany) estradiolu, walerianian estradiolu, benzoesan estradiolu, estron oraz siarczan estronu, b ad z ich mieszaniny. Korzystnie, gdy estrogen wybrany jest z grupy obejmuj acej etynyloestradiol (EE), sulfaminiany (amidosulfoniany) estradiolu, walerianian estradiolu, benzoesan estradiolu, estron oraz siarczan estronu b ad z ich mieszaniny, a najkorzystniej, gdy estro- genem jest etynyloestradiol.PL 203 449 B1 4 Dla kompozycji wed lug wynalazku korzystne jest, gdy cyklodekstryn a wybrana jest z grupy obejmuj acej a-cyklodekstryn e, ß-cyklodekstryn e, ?-cyklodekstryn e, i ich pochodne, a najkorzystniej gdy cyklodekstryn a jest ß-cyklodekstryna lub jej pochodne. Kompozycja mo ze zawiera c estrogen w ilo sci równowa znej terapeutycznie ekwiwalentnej ilo sci etynyloestradiolu, korzystnie w ilo sci od 0,002 do 2% wag. Dla kompozycji korzystne jest, gdy estrogen znajduje si e w ilo sci od 0,002 do 2% wag., ko- rzystniej od 0,004 do 0,2% wag. jeszcze korzystniej od 0,008 do 0,1% wag., a najkorzystniej od 0,02 do 0,05% wag. Dla kompozycji wed lug wynalazku korzystnie jest, gdy estrogenem jest etynyloestradiol, a cy- klodekstryn a jest ß-cyklodekstryna, przy czym zawarto sc etynyloestradiolu w stosunku do kompleksu etynyloestradiol- ß-cyklodekstryna wynosi od 5 do 20% wag., korzystnie od 8 do 15% wag., a najko- rzystniej od 9 do 13% wag. Korzystne jest te z, gdy zawarto sc estrogenu w stosunku do cyklodekstryny jest taka, ze stosunek molarny estrogenu do cyklodekstryny wynosi od 2:1 do 1:10, korzystnie od 1:1 do 1:5, a najkorzystniej od 1:1 do 1:3, tak jak 1:1 i 1:2. Kompozycja wed lug wynalazku mo ze zawiera c równie z jeden lub wi ecej terapeutycznie aktyw- nego sk ladnika, korzystnie gdy jest nim progestagen. Progestagen mo ze by c wybrany jest z grupy obejmuj acej drospirenon, lewonorgestrel, norgestrel, gestoden, dienogest, octan cyproteronu, norety- steron, octan noretysteronu, dezogestrel, 3-keto-dezogestrel, a korzystnie gdy jest nim drospirenon, szczególnie drospirenon mikronizowany. Drospirenon mo ze znajdowa c si e w ilo sci od 0,4 do 20% wag., korzystniej w ilo sci od 0,8 do 10%wag., a najkorzystniej gdy jest on w ilo sci od 1,5 do 5% wag. Dla kompozycji wed lug wynalazku korzystne jest, gdy preparat w postaci granulatu ma wilgot- nosc wzgl edn a nie wi eksz a niz 55%, korzystniej nie wi eksz a ni z 45%, a najkorzystniej gdy ma nie wi eksz a ni z 40%, mierzon a w temperaturze od 20 do 40°C. Korzystne jest te z, gdy kompozycja wed lug wynalazku zawiera poliwinylopirolidon w ilo sci nie wi ekszej ni z 1% wag., korzystnie nie wi ekszej ni z 0,5% wag., a najkorzystniej nie wi ekszej ni z 0,2% wag., oraz gdy zawiera antyoksydant, a jeden lub wi ecej rozczynników wybranych jest z grupy obej- mujacej skrobi e, celuloz e, hydroksypropyloceluloz e, hydroksypropylo-metyloceluloz e i maltodekstryn e, a tak ze gdy kompleks estrogenu z cyklodekstryn a jest mikronizowany. Sposób wytwarzania kompozycji wed lug wynalazku, zawieraj acy kompleks estrogenu z cyklo- dekstryn a, w którym wytwarza si e kompleks estrogenu z cyklodekstryn a, za ladowuje si e kompleks oraz jeden lub wi ecej rozczynników, do granulatora, a tak ze dodaje si e p lyn do za ladowanego kom- pleksu oraz jeden lub wi ecej rozczynników, w warunkach granulacji, charakteryzuje si e tym, ze warun- ki granulacji s a takie, i z uzyskuje si e granulki o wilgotno sci wzgl ednej nie przekraczaj acej 60%, mie- rzonej w temperaturze od 20 do 40°C, i gdzie rozczynnikiem jest poliwinylopirolidon, obecny w kom- pozycji w ilo sci nie wi ekszej ni z 2% wag. Dla sposobu wed lug wynalazku korzystne jest, gdy wilgotno sc wzgl edna preparatu w postaci granulatu nie przekracza 55%, korzystnie gdy nie przekracza 45%, a najkorzystniej gdy nie przekra- cza 40%, gdy mierzona jest w temperaturze od 20 do 40°C. Równie korzystne jest, gdy estrogen wybrany jest z grupy obejmuj acej etynyloestradiol (EE), es- tradiol, sulfaminiany (amidosulfoniany) estradiolu, walerianian estradiolu, benzoesan estradiolu, estron oraz siarczan estronu, b ad z ich mieszaniny, a najkorzystniej jest, gdy estrogenem jest etynyloestradiol. W sposobie wed lug wynalazku korzystne jest, gdy stosuje si e poliwinylopirolidonu w ilo sci nie wi ekszej ni z 1% wag., korzystnie wi ekszej ni z 0,5% wag., a najkorzystniej gdy jest ona nie wi eksza ni z 0,2% wag., a rozczynniki wybrane s a z grupy obejmuj acej skrobi e, celuloz e, hydroksypropylo- celuloz e, hydroksypropylometylo-celuloz e i maltodekstryn e. Innym aspektem wynalazku jest kompozycja uzyskana wyzej opisanym sposobem. Kolejnym aspektem wynalazku jest zastosowanie kompleksu estrogenu z cyklodekstryn a, które charakteryzuje si e tym, ze kompleks estrogenu z cyklodekstryn a stosuje si e w antykoncepcji hormo- nalnej u kobiet, gdzie kompleks ma posta c kompozycji zawieraj acej granulowany preparat tego kom- pleksu, i ze kompozycja zawiera poliwinylopirolidon w ilo sci nie wi ekszej ni z 2% wag., przy czym kom- pozycja ma tak a stabilno sc, ze zawarto sc estrogenu wynosi co najmniej 85% wag. w odniesieniu do pocz atkowej zawarto sci estrogenu po przechowywaniu przez 12 miesi ecy w temperaturze 40°C i wil- gotno sci wzgl ednej (RH) wynosz acej 75%. Kompozycje wed lug niniejszego wynalazku mo zna stosowa c jako leki. W zwi azku z tym kom- pleks estrogenu z cyklodekstryn a stosuje si e do wytwarzania leku przeznaczonego do hormonalnej terapii zast epczej u kobiet, które to zastosowanie charakteryzuje si e tym, ze gdy lek zawiera kompozycj ePL 203 449 B1 5 zawieraj ac a kompleks w postaci granulatu, oraz gdy preparat w postaci granulatu zawiera poliwinylopiroli- don, to wyst epuje on w st ezeniu nie wi ekszym ni z 2% wag., przy czym lek ten charakteryzuje si e tak a sta- bilno sci a, ze zawarto sc estrogenu wynosi co najmniej 85% wag. w odniesieniu do pocz atkowej zawarto sci estrogenu po przechowywaniu przez 12 miesi ecy w temperaturze 40°C i wilgotno sci wzgl ednej (RH) wy- nosz acej 75%. Wymienione zastosowanie odnosi si e równie z do kompozycji wed lug wynalazku. Okre slenie „kompleks” ma oznacza c kompleks estrogenu z cyklodekstryn a, w którym cz astecz- ka estrogenu zosta la co najmniej w cz esci umieszczona wewn atrz jamy jednej cz asteczki cyklodek- stryny. Ponadto cz asteczka estrogenu mo ze by c co najmniej w cz esci umieszczona w jamie jednej lub wi ekszej liczby cz asteczek cyklodekstryny, a dwie domeny jednej cz asteczki estrogenu mog a zosta c umieszczone w jednej cz asteczce cyklodekstryny, daj ac stosunek cyklodekstryny do estrogenu wyno- sz acy 2:1. Kompleks mo zna zatem okre sli c jako kompleks wlaczeniowy (klatraty) pomi edzy estroge- nem a cyklodekstryn a. Podobnie kompleks zawiera c mo ze wi ecej ni z jedn a cz asteczk e estrogenu co najmniej w cz esci umieszczon a w jednej lub wi ecej cz asteczce cyklodekstryny, gdzie np. 2 cz asteczki estrogenu s a co najmniej cz esciowo umieszczone w jednej cz asteczce cyklodekstryny, daj ac stosunek cyklodekstryny do estrogenu wynosz acy 1:2. Oczywi scie mo zliwe s a kompleksy, w których jedna cz a- steczka estrogenu wchodzi w kompleks z jedn a lub wi eksz a liczb a cz asteczek cyklodekstryny, np. 1 cz asteczka estrogenu po laczona w kompleks z 2 lub 3 cz asteczkami cyklodekstryny. Typowo kom- pleks etynyloestradiol- ß-cyklodekstryna, wytworzony wed lug niniejszego wynalazku, jest korzystnie kompleksem jednej cz asteczki etynyloestradiolu z 2 cz asteczkami ß-cyklodekstryny. Okre slenie „kompleks etynyloestradiol- ß-cyklodekstryna” lub „EE- ß-CD” oznacza kompleks o do- wolnym stosunku pomi edzy etynyloestradiolem a ß-cyklodekstryn a. Okre slenie „preparat w postaci granulatu” oznacza preparat w postaci proszku, w którym wiel- ko sc cz astek zwi eksza si e podczas obróbki z p lynem lub poprzez wyciskanie. P lynem mo ze by c do- wolnego rodzaju rozpuszczalnik wodny lub organiczny b ad z ich mieszaniny, opcjonalnie zawieraj ace równie z substancj e wiaz ac a, tak a jak skrobia. W zwi azku z tym „preparat w postaci granulatu” odnosi sie w szerokim uj eciu do granulek, peletek i wyciskanego proszku lub dowolnej cz astki, wytworzonych poprzez granulacj e, peletkowanie lub wyciskanie proszku w taki sposób, ze wytworzone cz astki maj a wymiary oko lo 100 µm. Okre slenie „cyklodekstryna” oznacza cyklodekstryne lub jej pochodn a, a tak ze mieszaniny ró z- nych cyklodekstryn, mieszaniny ró znych pochodnych cyklodekstryn i mieszaniny ró znych cyklodek- stryn i ich pochodnych. Cyklodekstryna jest ponadto okre slona wed lug wynalazku. Wynalazcy niniejszego wynalazku opracowali produkty, w których poprzez po laczenie ró znych srodków uzyskano znaczna popraw e stabilno sci estrogenu. Jednym z takich srodków jest ochrona estrogenu poprzez wytworzenie kompleksu z cyklodekstryn a. Innym sposobem jest staranne dosto- sowanie procesu granulacji w taki sposób, aby np. ograniczy c dysocjacj e kompleksu do wolnego es- trogenu i cyklodekstryny podczas tworzenia granulatu. Wynalazcy niniejszego wynalazku dostarczyli dane wskazuj ace, ze kompleks etynyloestradiolu z ß-cyklodekstryn a jest ma lo stabilny po ekspozycji na wod e. W istocie w przypadku, w którym kompleks rozpuszcza si e w wodzie, oko lo 50% kompleksu ulega dysocjacji do wolnego etynyloestradiolu i cyklodekstryny w czasie 3 minut (patrz niniejszy przy- k lad 6). Zatem, nie wiaz ac si e z zadn a konkretn a teori a, stabilno sc produktów ulega przynajmniej cz e- sciowej poprawie poprzez ograniczenie dysocjacji kompleksu do wolnego estrogenu w procesie wy- twarzania, z ograniczeniem tym samym zawarto sci wolnego estrogenu w ko ncowym produkcie. Jak ju z zaznaczono, niniejszy wynalazek prowadzi do stabilnych produktów zawieraj acych wra zliwe kompleksy estrogenu z cyklodekstryn a. Wyjsciow a ilosc estrogenu nale zy rozumie c jako wa zon a ilo sc estrogenu zawartego w kompozycji podczas wytwarzania gotowego preparatu. W jednej postaci kompozycja ma posta c tabletki wytworzonej poprzez bezpo srednie wyci sni ecie kompozycji. Korzystnie kompozycja zawiera ograniczon a ilo sc poliwinylopirolidonu. W innej postaci z kom- pleksu estrogenu z cyklodesktryn a wytworzony zostaje preparat w postaci granulatu. Sposób poprawy stabilno sci estrogenu w takich preparatach i kompozycjach polega na dok ladnym wyborze rozczynników, w taki sposób, aby zminimalizowa c lub wyeliminowa c zawarto sc rozczynników mog acych indukowa c degradacj e etynyloestradiolu. Jednym z takich kluczowych rozczynników jest poliwinylopirolidon, typowo stosowany jako srodek wi azacy dla granulacji w z lo zu fluidalnym. Jak ujawnia niniejszy wynalazek, etynyloestradiol jest zwi azkiem wra zliwym na poliwinylopirolidon, który powoduje degradacj e istotnych ilo sci etynyloestradiolu w preparatach i kompozycjach, natomiast etynyloestradiol jest chroniony w postaci klatratu. Np. kompozycje zawieraj ace poliwinylopirolidon i wytworzone jakPL 203 449 B1 6 ujawniono w przyk ladzie 3 US 5798338 poprzez granulacj e w z lo zu fluidalnym charakteryzuj a si e ni- sk a stabilno sci a etynyloestradiolu. Wynalazcy niniejszego wynalazku odkryli, ze w takiej kompozycji ilo sc etynyloestradiolu zmniejsza si e o 25% w stosunku do zawarto sci wyj sciowej po przechowywaniu przez 12 miesi ecy w temperaturze 40°C i przy wilgotno sci wzgl ednej 75% (patrz tab. 1.4, przyk lad 1, tab. A). W zwi azku z tym jeden aspekt wynalazku dotyczy kompozycji/preparatów o niskiej zawarto sci zwi az- ków o wysokim potencjale oksydacyjnym, np. o potencjale oksydacyjnym przewy zszaj acym lub zbli zo- nym do potencja lu poliwinylopirolidonu. Np. kompozycje/preparaty wed lug niniejszego wynalazku korzyst- nie zawieraj a mniej poliwinylopirolidonu ni z kompozycje z przyk ladu 3 US 5798338. Korzystniej odpo- wiednie postacie niniejszego wynalazku odnosz a si e do kompozycji/preparatów zawieraj acych najwy- zej 2% (stosunek wagowo-wagowy) poliwinylopirolidonu, korzystnie najwy zej 1% (stosunek wagowo- -wagowy), korzystniej najwy zej 0,5% (stosunek wagowo-wagowy), najkorzystniej najwy zej 0,2% (sto- sunek wagowo-wagowy) poliwinylopirolidonu. Ponadto szczególnie interesuj ace postacie odnosz a si e do kompozycji/preparatów zasadniczo pozbawionych poliwinylopirolidonu. Zastosowanie powy zszych sposobów, pojedynczo lub lacznie, spowodowa lo uzyskanie kompo- zycji, w których estrogen jest bardziej stabilny ni z w konwencjonalnych kompozycjach zawieraj acych poliwinylopirolidon, wytwarzanych poprzez bezpo srednie wyciskanie lub poprzez niew la sciwy proces granulacji w z lo zu fluidalnym. Uzyskane w ten sposób stabilne kompozycje charakteryzuj a si e zawar- to sci a tego estrogenu na poziomie co najmniej 90% (stosunek wagowo-wagowy) w stosunku do wyj- sciowej zawarto sci estrogenu po przechowywaniu przez 3 miesi ace w temperaturze 40°C i 75% wil- gotno sci wzgl ednej (RH). Korzystnie zawartosc tego estrogenu wynosi co najmniej 92% (stosunek wagowo-wagowy), korzystniej co najmniej 94% (stosunek wagowo-wagowy), jeszcze korzystniej co najmniej 96% (stosunek wagowo-wagowy), a najkorzystniej co najmniej 98% (stosunek wagowo- -wagowy) w stosunku do wyj sciowej zawarto sci estrogenu po przechowywaniu przez 3 miesi ace w temperaturze 40°C i 75% wilgotno sci wzgl ednej (RH). Kompozycje s a równie z stabilne w wy zszych temperaturach, np. w temperaturze 60°C i przy 75% wilgotno sci wzgl ednej, gdzie ta stabilno sc charakteryzuje si e tym, ze zawartosc tego estrogenu, usta- lona po 3 miesi acach przechowywania w temperaturze 60°C i 75% wilgotno sci wzgl ednej (RH), wyno- si 85% (stosunek wagowo-wagowy) w stosunku do wyj sciowej zawarto sci estrogenu, korzystnie co najmniej 90% (stosunek wagowo-wagowy), korzystniej co najmniej 92% (stosunek wagowo-wagowy), jeszcze korzystniej co najmniej 94% (stosunek wagowo-wagowy), a najkorzystniej co najmniej 96% (stosunek wagowo-wagowy) w stosunku do wyj sciowej zawarto sci estrogenu. Co wa zne, kompozycje wed lug wynalazku s a bardziej stabilne w warunkach otoczenia w po- równaniu z konwencjonalnymi kompozycjami. Ujawnione kompozycje charakteryzuj a si e wy zsz a sta- bilno sci a po przechowywaniu przez 12 miesi ecy w temperaturze 25°C i przy 60% wilgotno sci wzgl ed- nej (RH), tak ze ilo sc tego estrogenu jest równa co najmniej 95% (stosunek wagowo-wagowy) w sto- sunku do wyj sciowej zawarto sci estrogenu. Korzystnie zawarto sc estrogenu wynosi co najmniej 96% (stosunek wagowo-wagowy), korzystniej co najmniej 97% (stosunek wagowo-wagowy), najkorzystniej co najmniej 98% (stosunek wagowo-wagowy) w stosunku do wyj sciowej zawarto sci estrogenu po przechowywaniu przez 12 miesi ecy w temperaturze 25°C i przy 60% wilgotno sci wzgl ednej (RH). Jak zauwa zy fachowiec, estrogen wybrac mo zna z grupy obejmuj acej etynyloestradiol (EE), es- tradiol, sulfaminiany (amidosulfoniany) estradiolu, walerianian etsradiolu, benzoesan estradiolu, es- tron, estriol, bursztynian estriolu oraz estrogeny sprz ezone, w tym sprz ezone estrogeny ko nskie, takie jak siarczan estronu, siarczan 17 ß-estradiolu, siarczan 17 a-estradiolu, siarczan ekwiliny, siarczan 17 ß- -dihydroekwiliny, siarczan 17 a-dihydroekwiliny, siarczan ekwileniny, siarczan 17 ß-dihydroekwileniny, siarczan 17 a-dihydroekwileniny b ad z ich mieszaniny. Szczególnie interesuj ace s a estrogeny pocho- dz ace z grupy, na któr a sk ladaj a si e etynyloestradiol (EE), sulfaminiany (amidosulfoniany) estradiolu, walerianian etsradiolu, benzoesan estradiolu, estron oraz siarczan estronu lub ich mieszaniny, przede wszystkim etynyloestradiol (EE), walerianian estradiolu, benzoesan estradiolu i sulfaminiany (amido- sulfoniany) estradiolu. Najkorzystniejszy jest etynyloestradiol (EE). W korzystnej postaci, w której estrogenem jest etynyloestradiol (EE), dobrze znane s a pewne produkty degradacji. Niestabilne kompozycje, np. te zawierajace wra zliwy kompleks etynyloestradiolu z cyklodekstryn a, wytworzone tymi konwencjonalnymi sposobami granulacji, zawieraj a produkty de- gradacji etynyloestradiolu, w szczególno sci po przechowywaniu przez pewien czas. Ponadto, ponie- wa z w tych konwencjonalnych kompozycjach wi ecej etynyloestradiolu ulega degradacji ni z w kompozycji opracowanej przez wynalazców niniejszego wynalazku (patrz przyk lad 2, tab. 1.3), konwencjonalne kompozycje mog a zawiera c wi eksze ilo sci tych produktów degradacji.PL 203 449 B1 7 W zwi azku z powy zszym wed lug jednej postaci niniejszego wynalazku stabilno sc jest taka, ze suma molarna znanych produktów degradacji etynyloestradiolu wynosi najwy zej 0,8% w stosunku do wyj sciowej zawarto sci etynyloestradiolu. Zatem w przypadku, gdy estrogenem jest etynyloestradiol, suma molarna produktów: 6- a-hydroksyetynyloestradiolu, 6- ß-hydroksyetynyloestradiolu, 6-keto- -hydroksyetynyloestradiolu, ?6,7-etynyloestradiolu oraz ?9,11-etynyloestradiolu wynosi najwy zej 0,8% w stosunku do wyj sciowej molarnej zawarto sci etynyloestradiolu po przechowywaniu przez 12 miesi e- cy w temperaturze 25°C i przy 60% wilgotno sci wzgl ednej (RH). Korzystnie suma molarna produktów wynosi w tych warunkach przechowywania najwy zej 0,7%, a najkorzystniej najwy zej 0,6%. Ponadto stabilno sc jest taka, ze suma molarna produktów: 6- a-hydroksyetynyloestradiolu, 6- ß- -hydroksyetynyloestradiolu, 6-keto-etynyloestradiolu, ?6,7-etynyloestradiolu oraz ?9,11-etynyloestradiolu wynosi najwy zej 3% w stosunku do wyj sciowej molarnej zawarto sci etynyloestradiolu po przechowywaniu przez 12 miesi ecy w temperaturze 40°C i przy 75% wilgotno sci wzgl ednej (RH). Korzystnie suma molarna produktów wynosi w tych warunkach przechowywania najwy zej 2%, a najkorzystniej najwy zej 0,6%. Jak zaznaczono, celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie kompozycji/preparatu farma- ceutycznego, zawieraj acego kompleks estrogenu z cyklodekstryn a, w którym stabilno sc tego estroge- nu jest istotnie wy zsza w porównaniu z kompozycjami/preparatami konwencjonalnymi. Dla dalszej poprawy stabilno sci lub zapewnienia stabilno sci postaci wynalazku kompozycja/preparat zawiera rów- nie z antyoksydant. Antyoksydant mo ze zosta c umieszczony w preparacie w postaci granulatu lub dodany do kompozycji jako dodatkowy rozczynnik. Cyklodekstryn e wybra c mo zna z grupy, na któr a sk ladaj a si e a-cyklodekstryna, ß-cyklodekstryna, ?-cyklodekstryna oraz ich pochodne. Cyklodekstryn e mo zna modyfikowa c w taki sposób, aby niektóre z lub wszystkie pierwszo- i(lub) drugorz edowe grupy hydroksylowe makrocyklu uleg ly alkilacji lub acy- lacji. Sposoby modyfikacji tych alkoholi s a dobrze znane fachowcom, a wiele z nich jest dost epnych na rynku. Niektóre z lub wszystkie grupy hydroksylowe cyklodekstryny mog a zosta c podstawione gru- p a O-R lub O-C(O)-R, gdzie R jest opcjonalnie podstawiony C 1-6 alkilem, opcjonalnie podstawiony C 2-6 alkenylem, opcjonalnie podstawiony C 2-6 alkinylem, opcjonalnie podstawiony grup a arylow a lub hete- roarylow a. R mo ze w zwi azku z tym by c grup a metylow a, etylow a, propylow a, butylow a, pentylow a lub heksylow a. W zwi azku z tym O-C(O)-R mo ze by c octanem. Ponadto, w powszechnie stosowanej gru- pie 2-hydroksyetylowej lub 2-hydroksypropylowej R mo zna stosowa c do uzyskania pochodnych cyklo- dekstryny. Ponadto alkohole cyklodekstrynowe mog a by c benzylowane w pozycji per, benzoilowane w pozycji per, b ad z benzylowane lub benzoilowane po jednej stronie makrocyklu b ad z gdzie benzyla- cji lub benzoilacji ulegaj a jedynie hydroksyle 1,2,3,4,5 lub 6. Oczywi scie alkohole cyklodekstrynowe mog a by c alkilowane lub acylowane w pozycji per, np. metylowane lub acetylowane w pozycji per b ad z alkilowane lub acylowane, np. metylowane lub acylowane tylko po jednej stronie makrocyklu b ad z gdzie metylacji lub acylacji ulegaj a jedynie hydroksyle 1,2,3,4,5 lub 6. Kompleks estrogen- cyklodekstryna mo zna uzyska c sposobami znanymi fachowcom (np. US 5798338). Kompleks etynyloestradiol- ß-cyklodekstryna mo zna równie z uzyska c poprzez ko-precypitacj e w nast epuj acy sposób: etynyloestradiol rozpuszcza si e w etanolu, ß-cyklodekstryna rozpuszcza si e w temperaturze 45°C w wodzie; roztwór etynyloestradiolu dodaje si e do roztworu ß-cyklodekstryny; uzyskan a zawiesin e miesza si e przez kilka godzin w temperaturze 20-25°C, a nast epnie w temperatu- rze 2°C; produkt krystalizacji izoluje si e i suszy. Alternatywnie kompleks etynyloestradiol- ß-cyklodekstryna mo zna uzyska c w nast epuj acy sposób: etynyloestradiol rozpuszcza si e w acetonie; ß-cyklodekstryn e rozpuszcza si e w temperaturze 45°C w wo- dzie; roztwór etynyloestradiolu dodaje si e do roztworu ß-cyklodekstryny; uzyskan a zawiesin e miesza si e przez kilka godzin w temperaturze poni zej 25°C, a nast epnie produkt krystalizacji izoluje si e i suszy. Korzystnie kompleks cyklodekstryny z estrogenem mo ze charakteryzowa c si e pewnym stop- niem lipofilno sci (hydrofobowo sci). Odpowiednie postacie wynalazku dotycz a kompleksu o wspó l- czynniku podzia lu n-oktanol/woda wynosz acym przy pH 7 od 2 do 5, korzystnie oko lo 3-4. Inne intere- suj ace postacie zawieraj a kompleks w postaci krystalicznej. W zwi azku z tym w ograniczonym aspek- cie wynalazek dotyczy krystalicznych kompleksów estrogenu i cyklodekstryny. Okre slenie „krystalicz- ny” dotyczy ró znych modyfikacji struktury fizycznej zwi azku, gdzie cz esc zwi azku mo ze znajdowa c si e w postaci amorficznej. Zwi azki krystaliczne mog a charakteryzowa c si e uwodnieniem i zawarto scia wody krystalicznej. Kompleksy mo zna wreszcie okre sli c podanymi tutaj przyk ladami, jak uwodnione kompleksy ujawnione w przyk ladzie 12. Ponadto kompleks krystaliczny mo ze zawiera c cz esci wolne- go etynyloestradiolu i wolnej cyklodekstryny.PL 203 449 B1 8 Korzystnie kompleks zawiera ß-cyklodekstryn e lub jej pochodn a, najkorzystniej ß-cyklodekstryn e. Zatem w szczególnie korzystnej postaci wynalazku, stanowi acej po laczenie korzystnych postaci, es- trogenem jest etynyloestradiol a cyklodestryn a jest ß-cyklodekstryna. W alternatywnej postaci wynalazku kompozycja zawiera równie z jeden lub wi ecej terapeutycz- nie aktywnych srodków. W tej postaci kompozycja zawiera tak ze progestagen. Progestagen wybra c mo zna z grupy, na któr a sk ladaj a si e: drospirenon, lewonorgestrel, norgestrel, gestoden, dienogest, octan cyproteronu, noretysteron, octan noretysteronu, dezogestrel, 3-keto-dezogestrel. Korzystnym progestagenem jest jednak ze drospirenon. W korzystnej postaci, w której terapeutycznie aktywn a substancj a jest drospirenon, ten drospire- non mo ze opcjonalnie by c w postaci mikronizowanej. W korzystnej postaci, w której terapeutycznie ak- tywn a substancj a jest drospirenon, ca ly lub zasadniczo ca ly drospirenon mo ze wyst epowa c w komplek- sie z cyklodekstryn a. Jak zauwa zy fachowiec, dysocjacja kompleksu drospirenon-cyklodekstryna mo ze prowadzi c do uzyskania mieszaniny cyklodekstryny powi azanej w kompleks z drospirenonem oraz nie powi azanego w kompleks (wolnego) drospirenonu. Tak jak w przypadku drospirenonu nie powi azane- go w kompleks, drospirenon powi azany w kompleks równie z mo ze by c w postaci mikronizowanej. Zatem korzystna posta c wynalazku dotyczy kompozycji/preparatu, w którym estrogenem jest etynyloestradiol, a dodatkowym aktywnym terapeutycznie srodkiem jest drospirenon. Inna interesuj a- ca posta c to taka, w której zarówno kompleks estrogen-cyklodekstryna, jak i drospirenon, s a w postaci mikronizowanej. Jak zaznaczono, kompozycje i preparaty zawieraj a niewielkie dawki aktywnej substancji, tak ze typowe postacie wynalazku zawieraj a estrogen w ilo sci terapeutycznie równowa znej oko lo 0,002-2% (stosunek wagowo-wagowy) etynyloestradiolu. W jeszcze innych typowych postaciach kompozycje/preparaty zawieraj a estrogen, etynyloestra- diol, w ilo sci oko lo 0,002-2% (stosunek wagowo-wagowy). Korzystnie ilo sc ta wynosi oko lo 0,004-0,2% (stosunek wagowo-wagowy), korzystniej oko lo 0,008-0,1% (stosunek wagowo-wagowy), najkorzystniej oko lo 0,02-0,05% (stosunek wagowo-wagowy). Bior ac pod uwag e ilo sc cyklodekstryny, tak jak w korzystnych postaciach, w których estrogenem jest etynyloestradiol, a cyklodekstryn a jest ß-cyklodekstryna, zawarto sc etynyloestradiolu w stosunku do kompleksu etynyloestradiol- ß-cyklodekstryna wynosi oko lo 5-20% (stosunek wagowo-wagowy), korzyst- nie oko lo 8-15% (stosunek wagowo-wagowy), najkorzystniej oko lo 9-13% (stosunek wagowo-wagowy). Ponadto wed lug wynalazku stosunek estrogenu do cyklodekstryny mo zna zmienia c. Zatem w odpowiednich postaciach zawarto sc estrogenu w stosunku do cyklodekstryny jest taka, ze stosunek molarny estrogenu do cyklodekstryny wynosi oko lo 2:1-1:10, korzystnie oko lo 1:1-1:5, najkorzystniej oko lo 1:1-1:3, jak 1:1 i 1:2. W postaciach, w której kompozycja zawiera równie z terapeutycznie aktywny zwi azek, a zwi azkiem tym jest drospirenon, znajduje si e on w ilo sci oko lo 0,4-20% (stosunek wagowo-wagowy), korzystnie oko lo 0,8-10% (stosunek wagowo-wagowy), korzystniej oko lo 1,5-5% (stosunek wagowo-wagowy). Kolejnym celem wynalazku jest dostarczenie kompozycji lub preparatu, zgodnie z niniejszym opi- sem, umieszczonych w postaci jednostki dawkowanej, korzystnie w postaci tabletki, kapsu lki lub saszetki. Typowa posta c wynalazku dotyczy kompozycji lub preparatu w postaci granulek, peletek lub suchych wyciskanych mieszanek, którymi mo zna nape lnia c twarde kapsu lki zelatynowe lub saszetki, b ad z wyt lacza c z nich rdzenie tabletek. W takim przypadku kompozycja lub preparat zawieraj a (% wagowo-wagowe): i) substancj e aktywn a: kompleks etynyloestradiolu i ß-cyklodekstryn; ii) 0-95% (stosunek wagowo-wagowy) srodków wype lniaj acych, takich jak laktoza, skrobia, celu- loza i(lub) inne iii) 0-15% (stosunek wagowo-wagowy) srodków wiazacych, takich jak skrobia, celuloza, hydro- ksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, maltodekstryna i(lub) inne; iv) 0-5% (stosunek wagowo-wagowy) srodków po slizgowych, takich jak koloidalny dwutlenek krzemu i(lub) inne; v) 0-15% (stosunek wagowo-wagowy) srodków rozdrabniaj acych, takich jak skrobia, karmeloza wapniowa, usieciowana karmeloza sodowa, karboksymetyloskrobia sodowa i(lub) inne; vi) 0-5% (stosunek wagowo-wagowy) substancji stabilizuj acych/antyoksydantów, takich jak octan tokoferolu, glausan propylu, kwas askorbinowy, palmitynian askorbylu i(lub) inne; oraz vii) 0-5% (stosunek wagowo-wagowy) srodków smaruj acych, takich jak stearynian magnezu i(lub) inne.PL 203 449 B1 9 W postaci, w której kompozycja/preparat zawiera równie z terapeutycznie aktywny zwi azek, taki jak progestagen, korzystnie drospirenon, typowy preparat mo ze równie z zawiera c 0,1-15% (stosunek wagowo-wagowy) drospirenonu. Szczególnie interesuj aca posta c dotyczy jednostki dawkowanej zawieraj acej: Drospirenon (mikronizowany) 3,00 mg Etynyloestradiol w postaci klatratu z ß-cyklodekstryn a (mikronizowany) 0,02 mg* Laktoza 48,18 mg** Skrobia kukurydziana 28,00 mg Stearynian magnezu 0,8 mg Woda ( srodek pomocniczy podczas wytwarzania) *0,02 to st ezenie etynyloestradiolu (bez uwzgl ednienia ß-cyklodekstryny). Ilo sc etynyloestradiolu w klatra- cie z ß-cyklodekstryn a wynosi 9,5-12,5%. ** Ilosc laktozy nale zy dostosowa c do ilo sci ß-cyklodekstryny Kolejny aspekt wynalazku dotyczy sposobu poprawy stabilno sci estrogenu w kompozycji farma- ceutycznej, zawieraj acej estrogen oraz jeden lub wi ecej rozczynników w preparacie w postaci granula- tu, który to sposób obejmuje nast epuj ace etapy: i) wytworzenie kompleksu tego estrogenu z cyklodek- stryn a oraz ii) zmieszanie w warunkach granulacji tego kompleksu wraz z jednym lub wi eksz a liczb a rozczynników w taki sposób, aby wilgotno sc wzgl edna ostatecznego granulatu nie przekracza la 60%, jak ustalono w temperaturze w granicach 20-40°C. Jak opisano, ten sposób stabilizacji prowadzi do uzyskania kompozycji charakteryzuj acych si e wy zsz a stabilno scia ni z ta, jaka cechuje kompozycje konwencjonalne. Wa zne cechy, prowadz ace do zwi ekszenia stabilno sci, s a zwi azane - przynajmniej w cz esci - z procesem granulacji oraz w la sciwym doborem rozczynników. W zwi azku z tym sposób zwi ekszenia stabilno sci dotyczy odpowiedniego dostosowania wilgotno sci wzgl ednej preparatu. Najwa zniejsze jest, aby wilgotno sc wzgl edna nie prze- kracza la 60% (jak ustalono w temperaturze w granicach 20-40°C). Korzystnie wilgotnosc wzgl edna nie przekracza 55%, korzystniej nie przekracza 45%, najkorzystniej nie przekracza 40% (jak ustalono w temperaturze w granicach 20-40°C). W kolejnym aspekcie wynalazek dotyczy sposobu zwi ekszenia stabilno sci estrogenu w kompo- zycji farmaceutycznej, zawieraj acej estrogen oraz jeden lub wi ecej rozczynników, który to sposób obejmuje nast epuj ace etapy: i) wytworzenie kompleksu tego estrogenu z cyklodekstryn a oraz ii) dodanie rozczynników w takiej ilo sci, aby zminimalizowa c ogóln a ilosc rozczynników o poten- cjale oksydacyjnym wy zszym od lub zbli zonym do potencja lu oksydacyjnego poliwinylopirolidonu. Celem jest ograniczenie lub zminimalizowanie zawarto sci w kompozycji/preparacie rozczynni- ków o potencjale oksydacyjnym wy zszym od lub zbli zonym do potencja lu oksydacyjnego poliwinylopi- rolidonu. Zatem sposób stabilizacji dotyczy równie z ograniczenia zawarto sci rozczynników o potencja- le oksydacyjnym wy zszym od lub zbli zonym do potencjalu oksydacyjnego poliwinylopirolidonu, w tym ograniczenia poliwinylopirolidonu. W zwi azku z tym interesuj ace postacie wynalazku zawieraj a poliwi- nylopirolidon w ilo sci najwy zej 2% (stosunek wagowo-wagowy). Korzystnie zawartosc ta wynosi naj- wy zej 1% (stosunek wagowo-wagowy), korzystniej najwy zej 0,5% (stosunek wagowo-wagowy), najko- rzystniej najwy zej 0,2% (stosunek wagowo-wagowy). W bardzo korzystnej postaci sposób zwi eksza- nia stabilno sci polega na wykluczeniu poliwinylopirolidonu z kompozycji farmaceutycznej. Zatem spo- sób stabilizacji estrogenu w kompozycji farmaceutycznej opiera si e na kompozycji/preparacie zasad- niczo nie zawieraj acych poliwinylopirolidonu. Jeszcze innym celem wynalazku jest dostarczenie procesu wytwarzania kompozycji i prepara- tów, charakteryzuj acych si e opisan a powy zej stabilno scia i jednorodno scia. Odpowiednie warunki procesu obejmuj a etapy wytworzenia p lynu do granulacji, za ladowanie aktywnych sk ladników oraz jednego lub wi ekszej liczby rozczynników do odpowiedniego urz adzenia do granulacji, granulacj e oraz suszenie. W korzystnej postaci uzyskane w ten sposób granulki maj a wilgotno sc wzgl edn a najwy zej 60%. W zwi azku z tym wynalazek dotyczy procesu produkcji preparatu w postaci granulatu, zawieraj ace- go kompleks estrogenu z cyklodekstryn a, który to proces produkcji sk lada si e z nast epuj acych etapów: i) za ladowania kompleksu oraz jednego lub wi ecej rozczynników do granulatora ii) dodania do za ladowanego kompleksu i jednego lub wi ecej rozczynników w warunkach granu- lacji p lynu z uzyskaniem granulek o wilgotno sci wzgl ednej nie przekraczaj acej 60%, jak ustalono w temperaturze w granicach 20-40°C.PL 203 449 B1 10 Proces ten prowadzi do uzyskania nowych kompozycji, zawieraj acych mniej zdegradowanego estrogenu i mniej produktów degradacji w porównaniu z kompozycjami wytwarzanymi z zastosowa- niem konwencjonalnych procesów, takich jak techniki granulacji z zastosowaniem poliwinylopirolidonu i(lub) techniki, w których nie dostosowano w odpowiedni sposób wilgotno sci wzgl ednej. Zatem w korzystnych postaciach wynalazku warunki granulacji znajduj a si e pod jeszcze sci slejsz a kontrol a, tak ze wilgotno sc wzgl edna granulatu nie przekracza 55%, korzystnie nie przekracza 45%, najkorzystniej nie przekracza 40%, jak ustalono w temperaturze w granicach 20-40°C. Ograniczona jest ponadto ilo sc poliwinylopirolidonu. Jak zaznaczono, preparat zawiera niskie dawki aktywnych srodków, w szczególno sci komplek- su etynyloestradiol-cyklodekstryna. Dlatego krytycznie wa zne jest uzyskanie jednorodnych preparatów oraz spe lnienie wymogów jednorodno sci zawarto sci. Wa znym zagadnieniem do rozwa zenia podczas wytwarzania kompozycji/preparatów zawieraj acych niskie dawki aktywnego sk ladnika jest zatem jed- norodno sc preparatu w postaci granulatu. Powszechnie stosowana praktyka podczas wytwarzania preparatów zawieraj acych nisk a dawk e aktywnego sk ladnika polega na stosowaniu wst epnych mie- szanek aktywnego sk ladnika z rozczynnikiem, np. laktoz a. T e wst epn a mieszank e wytwarza si e za- zwyczaj w oddzielnym etapie mieszania. Jednak ze wynalazcy niniejszego wynalazku opracowali pro- ces wytwarzania preparatów zawieraj acych niskie dawki bez stosowania etapu wst epnego mieszania aktywnego sk ladnika z odpowiednim rozczynnikiem. W zwi azku z tym interesuj aca posta c wynalazku dotyczy opisanego powy zej sposobu, w którym kompleks oraz opcjonalnie dodatkowo jeden lub wi ecej z terapeutycznie aktywnych sk ladników do- starczany jest jako poszczególny sk ladnik bez wst epnego mieszania z rozczynnikami. W innej powi a- zanej postaci do granulatora dodawany jest równie z jeden lub wi ecej z terapeutycznie aktywnych sk ladników, np. drospirenon. Jak zaznaczono, odpowiednio dostosowany proces wed lug wynalazku prowadzi do wytworze- nia jednorodnych serii preparatu w postaci granulatu. W przypadku, gdy proces prowadzi tak ze do uzyskania jednostek dawkowanych, takich jak tabletki, uzyskuje si e jednorodno sc zawarto sci. Zatem w bardzo odpowiednich postaciach wynalazku partie ostatecznego granulatu i(lub) gotowych jedno- stek dawkowanych charakteryzuj a si e jednorodno scia zawarto sci w zakresie 85-115%, korzystnie w zakresie 90-110%, korzystniej w zakresie 95-105%. Jednorodno sc zawarto sci ustala si e poprzez losowe pobranie 10 próbek preparatu w postaci granulatu lub losowe pobranie 10 tabletek z serii, okre slenie ilo sciowej zawarto sci estrogenu w ka zdej z badanych próbek lub tabletek oraz na koniec obliczenie wspó lczynnika zmienno sci w oparciu o poszczególne zawarto sci estrogenu. Niskie dawki powo lywane w tym kontek scie dotycz a kompozycji/preparatów zawieraj acych kom- pleks w ilo sci oko lo 0,005-20% (stosunek wagowo-wagowy), korzystnie oko lo 0,01-2% (stosunek wagowo- -wagowy), korzystniej oko lo 0,05-1% (stosunek wagowo-wagowy), jeszcze korzystniej oko lo 0,1-0,7% (stosunek wagowo-wagowy), najkorzystniej oko lo 0,15-0,5% (stosunek wagowo-wagowy). Granulacj e mo zna prowadzi c przy u zyciu dowolnego sprz etu, pozwalaj acego na uzyskanie sta- bilnego i jednorodnego granulatu wed lug wynalazku. Oznacza to ka zdy sprz et odpowiedni do uzyska- nia granulek o wilgotno sci wzgl ednej najwy zej 60% w temperaturach w zakresie 20-40°C. Jednak ze w korzystnej postaci warunki granulacji uzyskuje si e poprzez granulacj e w z lo zu fluidalnym. Kolejny przedmiot wynalazku dotyczy stosowania kompozycji opisanych tutaj oraz w przyk la- dach w wytwarzaniu leku do stosowania jako srodek antykoncepcyjny dla kobiet, srodek w hormonal- nej terapii zast epczej lub w leczeniu tr adziku lub PMDD (zespo lu dysfunkcji przedmiesi aczkowej). Stosowanie zwi azku wed lug niniejszego wynalazku w hormonalnej terapii zast epczej dotyczy lecze- nia u kobiety objawów menopauzy, objawów przed- i(lub) pomenopauzalnych. Lek ma odpowiednio po- stac zgodn a z ogóln a wiedz a fachowca, typowo posta c przeznaczon a do stosowania doustnego. W korzystnej postaci lek jest odpowiedni do hamowania owulacji u kobiety. Poza zdolno sci a do hamowania owulacji odkryto, ze kompozycja wed lug wynalazku charakteryzuje si e wyra znymi w la sciwo sciami antyandrogenowymi, w zwi azku z czym mo zna j a stosowa c w prewencji lub leczeniu chorób wywo lywanych androgenami, w szczególno sci tr adziku. Takie zastosowanie mo ze by c niezale zne od lub uzupe lniaj ace w stosunku do stosowania w ujawnionych powy zej celach antykoncepcji. Ponadto, poniewa z drospirenon jest antagonist a aldosteronu, charakteryzuje si e w la sciwo sciami diuretycznymi i jest w zwi azku z tym odpowiedni do przeciwdzia lania zatrzymuj acym wod e dzia laniom etynyloestradiolu. Jak zaznaczono, stosowanie kompozycji w wytwarzaniu leku przeznaczonego do podawania doust- nego korzystnie obejmuje stosowanie kompozycji zawieraj acych kompleks etynyloestradiolu z ß-cyklo- dekstryn a oraz terapeutycznie aktywn a substancj e. Najkorzystniej substancj a t a jest drospirenon.PL 203 449 B1 11 W po laczeniu z korzystnymi postaciami dawka etynyloestradiolu wynosi 0,015-0,04 mg, w szczegól- no sci oko lo 0,015-0,03 mg, a dawka drospirenonu wynosi oko lo 2,5-3,5 mg, w szczególno sci oko lo 3 mg dla dziennej jednostki dawkowanej. Konkretniej kompozycje wed lug wynalazku zawieraj a drospi- renon w dziennej jednostce dawkowanej w ilo sci odpowiadaj acej oko lo 3,0-3,5 mg, a etynyloestradiol w ilo sci odpowiadaj acej oko lo 0,015-0,03 mg. Lek do stosowania w hamowaniu owulacji mo ze by c kompozycj a jednofazow a, tzn. preparatem, w którym ilo sci ka zdego z aktywnych sk ladników znajduj a si e na sta lym poziomie w okresie co najmniej 21 dni b ad z ilo sc jednego lub obu aktywnych sk ladników mo ze zmienia c si e w okresie co najmniej 21 dni, stanowi ac preparat wielofazowy, np. dwu- lub trójfazowy, zasadniczo jak ujawniono np. w EP 148724. W interesuj acej postaci niniejszego wynalazku, dotycz acej zastosowania leku do hamowania owulacji, lek podaje si e ka zdego dnia przez co najmniej 21 kolejnych dni, gdzie dzienna jednostka dawkowana zawiera po laczenie drospirenonu w ilo sci oko lo 2-4 mg z etynyloestradiolem w ilo sci oko lo 0,01-0,05 mg, po czym nast epuje codzienne podawanie przez 7 lub mniej kolejnych dni dziennej jed- nostki dawkowanej nie zawieraj acej aktywnego sk ladnika b ad z alternatywnie - niestosowanie jedno- stek dawkowanych przez 7 lub mniej dni. W kolejnej odpowiedniej postaci ka zd a dzienn a jednostk e dawkowan a zawieraj ac a po laczenie dro- spirenonu z etynyloestradiolem nale zy podawa c przez 21, 22, 23 lub 24 kolejne dni, a ka zd a z dziennych jednostek dawkowanych nie zawieraj acych aktywnego sk ladnika mo zna podawa c przez 7, 6, 5 lub 4 kolej- ne dni, w zale zno sci od potrzeb. Ponadto dzienne jednostki dawkowane zawieraj ace po laczenie drospire- nonu z etynyloestradiolem mo zna podawa c przez 28 kolejnych dni lub 30 b ad z 31 kolejnych dni. Odpo- wiednio stosowanie tego leku obejmuje podawanie ka zdego dnia przez co najmniej 21 kolejnych dni dziennej jednostki dawkowanej zawieraj acej po laczenie drospirenonu w ilo sci oko lo 2-4 mg z etynyloestra- diolem w ilo sci oko lo 0,01-0,05 mg, po czym nast epuje podawanie ka zdego dnia przez 7 lub mniej kolej- nych dni dziennej jednostki dawkowanej zawieraj acej etynyloestradiol w ilo sci oko lo 0,01-0,05 mg. W tym alternatywnym sposobie dzienne jednostki dawkowane zawieraj ace polaczenie drospire- nonu z etynyloestradiolem mo zna odpowiednio podawa c przez 21, 22, 23 lub 24 kolejne dni, a dzien- ne jednostki dawkowane zawieraj ace sam etynyloestradiol mo zna podawa c przez 7, 6, 5 lub 4 kolejne dni, w zale zno sci od potrzeb. W kolejnej postaci sposobu dzienne jednostki dawkowane zawieraj ace po laczenie drospirenonu z etynyloestradiolem podaje si e 2-4, korzystnie 2 lub 3 razy w ci agu 28 kolej- nych dni, po czym nast epuje podawanie dziennych jednostek dawkowanych zawieraj acych po laczenie drospirenonu z etynyloestradiolem przez 21 kolejnych dni, a nast epnie podawanie dziennych jedno- stek dawkowanych zawieraj acych sam etynyloestradiol przez 7 kolejnych dni. Niniejszy wynalazek zostanie dalej zdefiniowany przyk ladami. Skrócony opis przyk ladów Przyk lad 1 ujawnia produkt farmaceutyczny wed lug niektórych postaci niniejszego wynalazku wraz z produktami farmaceutycznymi znanymi fachowcom. Tabela 1.3 przedstawia stabilno sc w po- równaniu ze znanymi preparatami po sta lym okresie czasu w kontrolowanych warunkach srodowiska. Dane pokazuj a, ze bezpo srednie wyci sni ecie mieszaniny proszku prowadzi do du zej stabilno sci etyny- loestradiolu znajduj acego si e w kompleksie z cyklodekstryn a (produkt D). Produkt E wytworzono we- d lug niniejszego wynalazku w taki sposób, ze nie zawiera poliwinylopirolidonu. Produkt ten równie z charakteryzuje si e wysok a stabilno sci a etynyloestradiolu pomimo wytworzenia poprzez granulacj e. Jednak ze w przypadku, gdy produkt zawiera poliwinylopirolidon i jest wytwarzany wed lug przyk ladu 3 US 5798338 (Tabletka A), jego stabilno sc jest niska. Przyk lad 2 przedstawia stabilnosc EE w preparatach D i E w porównaniu z innymi preparatami pod wzgl edem produktów rozpadu izolowanych z próbek po przechowywaniu przez sta ly okres czasu w kontrolowanych warunkach srodowiska. Przyk lad 3 ujawnia zawarto sc jednej postaci niniejszego wynalazku, gdzie kompozycja zawiera równie z drospirenon. Przyk lad 4 opisuje morfologi e lub pewne w la sciwo sci fizyczne typowej postaci dawkowanej pre- paratu wed lug niniejszego wynalazku. Przyk lad 5 ujawnia typowy proces wytwarzania tabletki. Przyk lad 6 opisuje sposób, w jaki badano pewne w lasciwo sci fizyczne, tzn. stala szybko sci re- akcji sta lej dysocjacji kompleksu EE z CD. Ustalono, ze okres pó ltrwania kompleksu 1:1 wynosi 155,8 sek., a sta la dysocjacji 4,45 x 10 -3 s -1 .PL 203 449 B1 12 Przyk lad 7 opisuje sposób, w jaki badano sta la stabilno sci w stanie równowagi (sta la tworzenia) kompleksu EE z CD. Ustalono, ze sta la stabilno sci kompleksu 1:1 wynosi 9,5 x 10 -4 M -1 . Stwierdzono, ze rozpuszczalno sc estradiolu w postaci kompleksu by la wy zsza w porównaniu z wolnym steroidem. Przyk lad 8 opisuje sposób, w jaki badano sta la stabilno sci w stanie równowagi (sta la tworzenia) kompleksu EE z CD w o srodku kwa snym. Ujawniono stala stabilno sci kompleksu 1:1 i 1:2 w osrodku kwa snym. Stwierdzono, ze rozpuszczalno sc estradiolu w postaci kompleksu by la wy zsza w porówna- niu z wolnym steroidem w o srodku kwa snym. Przyk lad 9 ujawnia sposób, w którym ustalono, ze sta la dysocjacji kwasu (pK a ) kompleksu EE- -CD w srodowisku wodnym wynosi oko lo 10,51 w porównaniu z warto scia pK a wolnego sterydu, wy- nosz ac a okolo 10,25. Przyk lad 10 opisuje sposób, w którym ustalono wspó lczynnik podzia lu n-oktanol-woda kompleksu EE-CD oraz zale zno sc tego wspó lczynnika od pH. Jego warto sc log P znajduje si e w zakresie 3,20-5,53. Przyk lad 11 omawia, czy kompleks etynyloestradiol- ß-cyklodekstryna mo ze wyst epowa c w mnogim stanie sta lym oraz dostarcza sposoby testowania, dzi eki którym mo zna wykry c i rozró zni c takie postacie. Przyk lad 12 opisuje typowe sposoby wytwarzania kompleksu EE-CD. Przyk lady P r z y k l a d 1 Degradacja etynyloestradiolu w ró znych preparatach Badano porównawcz a stabilno sc pi eciu preparatów w postaci tabletek zawieraj acych etynylo- estradiol. Ró zne preparaty ró zni ly si e pomi edzy sob a pod wzgl edem procesu wytwarzania, stosowa- nia etynyloestradiolu w postaci kompleksu z cyklodekstryn a oraz stosowania poliwinylopirolidonu 25.000 (PVP). Tabletk e A wytworzono w sposób ujawniony w US 5798338, przyk lad 3, poprzez gra- nulacj e w z lo zu fluidalnym w oparciu o wst epne zmieszanie aktywnego sk ladnika z laktoz a i bez do- stosowania wilgotno sci wzgl ednej granulek. Tabletki B, C i E wytworzono zgodnie z ujawnionym tutaj procesem wytwarzania. T a b e l a 1.1 Podsumowanie parametrów tabletek powlekanych b lonk a Tabletka Proces wytwarzania Aktywny sk ladnik Rozczynnik A Granulacja w z lo zu fluidalnym* Kompleks EE- ß-CD + PVP B Granulacja w z lo zu fluidalnym** EE + PVP C Granulacja w z lo zu fluidalnym* * EE D Bezpo srednie wyciskanie Kompleks EE- ß-CD E Granulacja w z lo zu fluidalnym** Kompleks EE- ß-CD *Granulacja w z lozu fluidalnym jak ujawniono w przyk ladzie 3 US 5798338, **granulacja w z lozu fluidalnym jak ujawniono w niniejszym przyk ladzie 5; PVP = poliwinylopirolidon. T a b e l a 1.2 Sk lad badanych preparatów Tabletki Sk lad A B C D E 1 2 3 4 5 6 EE - v v - - EE- ß-CD v - - v v DRSP - v v v v Laktoza v v v vPL 203 449 B1 13 cd. tabeli 1.2 1 2 3 4 5 6 Skrobia kukurydziana v v v v v Mikroceluloza - - - v - Skrobia 1500 v v - - - PVP 25.000 v v - - - Stearynian Mg v v v v v Wyniki Zawarto sc etynyloestradiolu ustalono przy pomocy HPLC tu z po wytworzeniu (start) oraz po przechowywaniu w ró znych warunkach przez 3-12 miesi ecy. Zawarto sc etynyloestradiolu wyra zono wzgl edem wyj sciowej zawarto sci etynyloestradiolu, jak a dodano do ka zdego preparatu. T a b e l a 1.3 Zawarto sc etynyloestradiolu (% odzyskanej) Preparat Start 3 miesi ace 12 miesi ecy 40°C, 75% RH 60°C, 75% RH 25°C, 60% RH 40°C, 75% RH A 93,1 86,3 77,8 93,8 75,9 B 98,9 94,9 70,7 95,6 85,7 C 100,1 99,1 95,8 96,2 86,1 86,1 100,1 99,1 92,1 92,1 D 101,5 102,7 98,8 100,7 96,4 98,6 101,4 101,8 99,9 100,0 E 103,2 103,3 101,3 102,0 96,4 96,6 100,5 101,8 98,9 99,3 P r z y k l a d 2 Powstawanie produktów oksydacyjnej degradacji etynyloestradiolu Zawarto sc znanych produktów oksydacyjnej degradacji etynyloestradiolu ustalono przy pomocy HPLC po przechowywaniu przez 12 miesi ecy w temperaturze 25°C i przy 60% wilgotno sci wzgl ednej (RH). Molarna zawarto sc ka zdego z produktów degradacji wyra zono w odniesieniu do wyj sciowej zawarto sci molarnej etynyloestradiolu, dodanego do ka zdego z preparatów. Badano cztery preparaty oraz czysty etynyloestradiol i kompleks etynyloestradiol- ß-cyklodekstryna. T a b e l a 2.1 Wyniki stabilno sci po 12 miesi acach, 25°C, 60% RH Powstawanie produktów degradacji (% wyj sciowej zawarto sci EE) Preparaty 6- a-OH-EE 6- ß-OH-EE 6-keto-EE ?9,11-EE Lacznie znanych EE 0,004 0,005 n.d. 0,38 0,389 EE- ß-CD 0,002 0,003 n.d. 0,38 0,385 B 0,04 0,07 0,32 0,74 1,20 C 0,05 0,04 0,09 0,07 0,11 0,08 0,73 0,70 1,00 0,91 D 0,01 0,01 0,02 0,01 n.d. n.d. 0,49 0,45 0,52 0,47 E 0,03 0,02 0,01 0,01 n.d. n.d. 0,46 0,40 0,50 0,43PL 203 449 B1 14 n.d. = niewykrywalny, 6- a-EE = 6- a-hydroksy-etynyloestradiol, 6- ß-EE = 6- ß-hydroksy-etynyloestra- diol, 6-keto-EE = 6-keto-etynyloestradiol, ?9,11-EE = ?9,11-etynyloestradiol T a b e l a 2.2 Wyniki stabilno sci po 12 miesi acach, 40°C, 75% RH Powstawanie produktów degradacji (% wyj sciowej zawarto sci EE) Preparaty 6- a-OH-EE 6- ß-OH-EE 6-keto-EE ?9,11-EE Lacznie znanych EE 0,004 0,005 n.d. 0,38 0,389 EE- ß-CD 0,002 0,003 n.d. 0,38 0,385 B 0,16 0,25 1,92 3,14 5,47 C 0,33 0,28 0,61 0,54 1,03 0,87 1,86 1,59 3,83 3,28 D 0,03 0,03 0,09 0,10 0,10 0,09 0,79 0,79 1,01 0,98 E 0,08 0,08 0,19 0,19 0,30 0,41 0,93 0,89 1,50 1,58 n.d. = niewykrywalny, 6- a-EE = 6- a-hydroksy-etynyloestradiol, 6- ß-EE = 6- ß-hydroksy-etynyloestra- diol, 6-keto-EE = 6-keto-etynyloestradiol, ?9,11-EE = ?9,11-etynyloestradiol P r z y k l a d 3 Opisano typowe kompozycje stanowi ace rdze n tabletek. Rdze n tabletek mo ze zosta c opcjonal- nie powleczony b lonk a lub cukrem z zastosowaniem opisanych sk ladników. Konkretne sk ladniki s a typowymi odpowiednimi sk ladnikami wed lug wynalazku, ale nie tylko. T a b e l a 3 Sk ladnik Konkretne sk ladniki Ilo sc % (stosunek wagowo-wagowy) 1 2 3 Rdze n tabletki: Aktywny sk ladnik I Estrogeny w postaci kompleksu z cyklodekstryn a Aktywny sk ladnik II Progestagen Wype lniacz Laktoza, skrobia, celuloza 0-95% Substancja wi azaca Skrobia, celuloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, maltodekstryna 0-15% Substancja po slizgowa Koloidalny dwutlenek krzemu 0-5% Substancja rozdrabniajaca Skrobia, karmeloza sodowa, usieciowana karmeloza sodowa, karboksymetyloskrobia sodowa 0-15% Stabilizator/anty- oksydant Octan tokoferolu, galusan propylu, kwas askorbinowy, palmitynian askorbylu 0-5% Substancja smaruj aca Stearynian magnezu 0-5% Pow loka (b lonka) Srodek wi azacy b lonk e Hydroksypropylometyloceluloza, pochodne kwasu poliakrylowego, Eudragit 20-100% Zmi ekczacz Glikol polietylenowy 0-20% Wype lniacz Talk, dwutlenek tytanu, w eglan wapnia 0-20% Pigment Dwutlenek tytanu, w eglan wapnia 0-20% Substancja koloryzuj aca Pigmenty tlenku zelaza 0-10%PL 203 449 B1 15 cd. tabeli 3 1 2 3 Pow loka (cukier) Srodek powlekaj acy Sacharoza 30-90% Zmi ekczacz Powidon 700000, glikol polietylenowy 6000 0-10% Wype lniacz/ srodek powlekaj acy Talk, dwutlenek tytanu, w eglan wapnia 10-50% Nawil zacz Glicerol 0-5% Pigment Dwutlenek tytanu, w eglan wapnia 0-10% Substancja koloryzuj aca Pigmenty tlenku zelaza 0-10% Srodek poleruj acy Wosk 0-0,5% P r z y k l a d 4 Korzystne kompozycje Korzystna kompozycja sk lada si e z ponizszych sk ladników. Wielko sc serii wynosi odpowiednio 200000-550000 tabletek (miejsce bada n) oraz 2,5-5 milionów tabletek (miejsce produkcji). W procesie wytwarzania masy tabletkowej (granulacja w z lo zu fluidalnym) oraz pow loki (b lonki) jako srodek po- mocniczy stosuje si e wod e. Sk ladnik Jedna tabletka (mg) Badania (kg) Produkcja (kg) Drospirenon, mikro 15 3,0 1,650 7,500 Kompleks etynyloestradiol- ß-cyklodekstryna, mikro 0,020* 0,011* 0,050* Monohydrat laktozy 48,18 26,499 120,450 Skrobia kukurydziana 28,0 15,400 70,000 Stearynian magnezu 0,8** 0,440** 2,000** Masa tabletkowa 80,0 mg 44,000 kg 200,000 kg Hydroksypropylometyloceluloza 1,5168 0,83424 3,792 Talk 0,3036 0,16698 0,759 Dwutlenek tytanu 1,1748 0,64614 2,937 Pigment tlenku zelaza, czerwony 0,0048 0,00264 0,012 Waga pow loki (b lonki) 3,0 mg 1,650 kg 7,500 kg Waga ca lkowita 83,0 mg 45,650 kg 207,500 kg *warto sci oznaczaj a ilo sc etynyloestradiolu P r z y k l a d 5 Proces wytwarzania Proces wytwarzania sk lada si e z nast epuj acych etapów: Wytwarzanie p lynu do granulacji: zawiesi c skrobi e kukurydzian a w oczyszczonej wodzie i mie- szaj ac doda c t e zawiesin e do wody oczyszczonej. Wytwarzanie granulek: Do urz adzenia do granulacji ze z lo zem fluidalnym wprowadzi c laktoz e, drospirenon (mikro) 15, kompleks etynyloestradiol- ß-cyklodekstryna (mikro) oraz skrobi e kukurydzian a (czes c). Aktywowa c ci ag le z lo ze fluidalne i dodac p lyn do granulacji. Wysuszy c. Sprawdzi c wilgotno sc wzgl edn a masy granulatu. Wysuszy c mas e granulatu - je zeli konieczne - a z do uzyskania wilgotno sci wzgl ednej w po zadanym zakresie (30-45%). Wytwarzanie masy tabletkowej: Do urz adzenia do granulacji ze z lozem fluidalnym wprowadzi c skrobi e kukurydzian a (cz esc) i stearynian magnezu. Zmiesza c.PL 203 449 B1 16 Wyciskanie masy tabletkowej: Do uformowania rdzenia tabletek nale zy wykorzysta c obrotowa maszyn e do tabletkowania. Wytwarzanie zawiesiny tworz acej b lonk e: W wodzie oczyszczonej zawiesi c talk, czerwony barwnik tlenku zelaza i dwutlenek tytanu; zawiesin e homogenizowa c. Hydroksymetyloceluloz e rozpu sci c mieszajac w wodzie oczyszczonej. Mieszanin e po laczy c i homogenizowa c; sprawdzi c wydajno sc. Powlekanie b lonk a: Rdzenie tabletek wprowadzi c do odpowiedniego urz adzenia do powlekania i rozgrza c. Sprayem nanie sc odpowiedni a ilo sc zawiesiny tworz acej b lonk e w sposób ci ag ly na obra- caj ace si e rdzenie, susz ac ciep lym powietrzem. Wypolerowa c i sprawdzi c jednorodnosc wagi, czas rozpadu i wydajno sc. P r z y k l a d 6 Dysocjacja kompleksu etynyloestradiol- ß-cyklodekstryna Ustalono stala dysocjacji kompleksu EE- ß-CD w roztworze wodnym. Sposób badania Po rozpuszczeniu w wodzie kompleks etynyloestradiol- ß-cyklodekstryna ulega dysocjacji na po- szczególne sk ladniki, etynyloestradiol (EE) oraz ligand ß-cyklodekstryn e (CD) zgodnie z równowag a prawa dzia lania mas. 1. EE + CD ? EE-CD K 11 = C EECD /(C EE · C CD ) 2. EE-CD + CD ? EE-CD 2 K 12 = C EECD2 /(C EECD · C CD ) W tym badaniu szybko sc dysocjacji kompleksu 1:1 ustalono z zastosowaniem metody relaksa- cyjnej z zatrzymanym przep lywem z wykrywaniem konduktometrycznym. Zastosowano sposób po- sredni w oparciu o reakcj e kompetycyjn a z zastosowaniem dodecylosiarczanu sodu (SDS), który rów- nie z tworzy kompleks. SDS jako sól ulega dysocjacji w roztworze wodnym i w wystarczaj acy sposób przyczynia si e do przewodno sci. Gdy anion SD - zwi aze si e z ß-cyklodekstryn a, utworzony kompleks b edzie mniej ruchliwy ni z wolne aniony SD - w wodzie, a przewodno sc elektryczna roztworu zmniejszy sie. Ró znic e przewodno sci wolnych anionów DS - a anionów w kompleksie stosowano do wykrywania kinetyki uwalniania etynyloestradiolu z kompleksu w laczeniowego przy pomocy kinetycznego aparatu z zatrzymanym przep lywem i wykrywaczem przewodno sci. Podsumowanie wyników Ustalono, ze sta la dysocjacji kompleksu etynyloestradiol- ß-cyklodekstryna w stosunku 1:1 wy- nosi: K d = 4, 45.10 -3 . s -1 Obliczono, ze w warunkach pierwszego rz edu czas po lowicznej dysocjacji kompleksu etynylo- estradiol- ß-cyklodekstryna w stosunku 1:1 wynosi: t 1/2 = 155.8 sek. (2,6 min.). P r z y k l a d 7 Sta la stabilno sci kompleksu EE- ß-CD w roztworze wodnym Ustalono stala stabilno sci w stanie równowagi (stala tworzenia) kompleksu EE- ß-CD w roztwo- rze wodnym. Wprowadzenie Substancj a leku - kompleksem etynyloestradiol- ß-cyklodekstryna - jest kompleks w laczeniowy za- wieraj acy jedn a cz asteczk e etynyloestradiolu i dwie cz asteczki ß-cyklodekstryny. Powstawanie kompleksu w laczeniowego etynyloestradiol- ß-cyklodekstryna w roztworze wodnym ze sk ladników - etynyloestradiolu (S) i ligandu ß-cyklodekstryny (L) okre slono nast epuj acymi równaniami zgodnie z prawem dzia lania mas. 1. S + L = SL K 11 = C SL /(C S - C L ) 2. SL + L = SL 2 K 12 = C SL2 /(C SL - C L ) Sta la stabilno sci w stanie równowagi (sta le tworzenia) K 11 ustalono technik a rozpuszczalno sci faz. Dla K 12 uzyskano jedynie przybli zon a warto sc szacunkow a. Podsumowanie wyników Technik a diagramu rozpuszczalno sci faz (PSD) w roztworach wodnych w temperaturze 20°C uzyskano nast epuj ace dane: Sta la stabilno sci kompleksu 1:1 K 11 = 9,5.10 4 M -1 Rozpuszczalnosc etynyloestradiolu S EE = 2,17.10 -5 mol/l (6,43.10 -3 g/l) Rozpuszczalnosc kompleksu 1:1 S 11 = 1,92.10 -3 mol/l (2,75g/l) Rozpuszczalnosc kompleksu 1:2 S 12 = 1,44.10 -3 mol/l (3,7g/l)PL 203 449 B1 17 P r z y k l a d 8 Sta la stabilno sci kompleksu EE- ß-CD w 0,1 M HCl Sta la stabilno sci w stanie równowagi (sta la tworzenia) kompleksu EE- ß-CD w 0,1 M HCl ustalo- no jak opisano w przyk ladzie 7. Podsumowanie wyników Technik a diagramu rozpuszczalno sci faz (PSD) w 0,1 M HCl w temperaturze 20°C uzyskano nast epuj ace dane: Sta la stabilno sci kompleksu 1:1 K 11 = 1,56.10 4 M -1 Ogólna sta la stabilno sci kompleksu 1:2 (= K 11 .K 12 ): K 12 = oko lo 1,6.10 4 M -1 Rozpuszczalnosc etynyloestradiolu S EE = 1,68.10 -4 mol/l (0,05 g/l) Rozpuszczalnosc kompleksu 1:1 S 11 = 2.10 -3 mol/l (2,9 g/l) Rozpuszczalnosc kompleksu 1:2 S 12 = 5.10 -4 mol/l (1,3 g/l) P r z y k l a d 9 Sta la dysocjacji kompleksu EE- ß-CD w roztworze wodnym Ustalono stala dysocjacji kwasowej kompleksu EE- ß-CD w roztworze wodnym Wprowadzenie Substancj a leku - kompleksem etynyloestradiol- ß-cyklodekstryna - jest kompleks w laczeniowy zawieraj acy jedn a cz asteczk e etynyloestradiolu i dwie cz asteczki ß-cyklodekstryny. W roztworze wod- nym kompleks etynyloestradiol- ß-cyklodekstryna ulega dysocjacji na sk ladniki zgodnie z prawem dzia- lania mas. Aby powstrzyma c dysocjacj e kompleksu etynyloestradiol- ß-cyklodekstryna w pomiarach zastosowano roztwór wodny zawieraj acy oko lo 300-krotny (0,0114 molarny) nadmiar ß-cyklodekstryny w stosunku do etynyloestradiolu. Warto sc pKa mierzono miareczkowaniem fotometrycznym zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w Environmental Assessment Technical Handbook. Podsumowanie wyników Ustalono, ze sta la kwa snej dysocjacji kompleksu etynyloestradiol- ß-cyklodekstryna w tempera- turze 20°C wynosi: pKa = 10,51 ± 0,03. Dla porównania warto sc pKa etynyloestradiolu pod nieobecno sc ß-cyklodekstryny wynosi: pKa = 10,25 ± 0,04. P r z y k l a d 10 Wartosc log P kompleksu EE- ß-CD Wprowadzenie Substancj a leku - kompleksem etynyloestradiol- ß-cyklodekstryna - jest kompleks w laczeniowy zawieraj acy jedn a cz asteczk e etynyloestradiolu i dwie cz asteczki ß-cyklodekstryny. Podzia l kompleksu etynyloestradiol- ß-cyklodekstryna okre slono równowag a w uk ladzie dwufazowym - n-oktanol/woda. Ustali c mo zna jedynie ca lkowit a ilosc etynyloestradiolu w fazie wodnej i w oktanolu. Wynikiem jest pozorny wspó lczynnik podzia lu n-oktanol/woda etynyloestradiolu. Dla ustalenia zale zno sci pozornego wspó l- czynnika podzia lu n-oktanol/woda etynyloestradiolu od pH pomiary prowadzono przy pH równym 5, 7 i 9 z wstrz asaniem zlewki, zgodnie z wytyczn a 107 OECD 1) . Pomiary prowadzono w roztworach wod- nych buforowanych do pH 5, 7 i 9. St ezenie etynyloestradiolu w ka zdej z faz po ekwilibracji w tempe- raturze 25° ustalono przy pomocy HPLC. Podsumowanie wyników Zale zno sc pozornego wspó lczynnika podzia lu etynyloestradiolu od pH pH Sredni przybli zony P ow z odchyleniami standardowymi Przybli zony log P ow 95% przedzia ly ufno sci dla przybli zonego log P ow 5 2395 ± 623 3,38 3,28 - 3,46 7 3424 ± 1298 3,53 3,35 - 3,67 9 1579 ± 505 3,20 3,08 - 3,29PL 203 449 B1 18 P r z y k l a d 11 Postacie sta le kompleksu etynyloestradiol- ß-cyklodekstryna Ustalono wiele sta lych postaci etynyloestradiolu- ß-cyklodekstryny i dostarczono sposoby ba- dawcze, dzi eki którym mo zna wykrywa c i rozró znia c takie postacie. Wprowadzenie W ró znych warunkach krystalizacji, suszenia i przechowywania uzyskano i zbadano w odniesieniu do postaci sta lych szereg produktów krystalizacji. Zastosowano odpowiednie i mo zliwe do zastosowa- nia poni zsze sposoby analityczne do zidentyfikowania i scharakteryzowania postaci w stanie sta lym: Rentgenowska metoda proszków krystalicznych (XRPD) Analiza termiczna ró znicowa (DTA) w po laczeniu z termograwimetri a (TG) Kalorymetria skaningowa ró znicowa w po laczeniu z termograwimetri a (TG) Podsumowanie wyników Dowody na powstawanie kompleksów uzyskano badaj ac czysty etynyloestradiol i beta- -cyklodekstryn e, mechaniczne mieszaniny obu substancji oraz próbki kompleksu etynyloestradiol- -beta-cyklodesktryna rentgenowsk a metod a proszków krystalicznych i analiz a termiczn a. Zgodnie z tymi badaniami co najmniej oko lo 90% etynyloestradiolu powinno by c zwi azanych w kompleksie. Dominuj ac a postaci a kompleksu etynyloestradiol-beta-cyklodesktryna jest hydrat zawieraj acy ró zn a ilo sc wody. Zmienno sc zawarto sci wody jest konsekwencj a naturalnych w la sciwo sci wolnej cy- klodekstryny, a tak ze zwi azków w laczeniowych (kompleksów b ad z klatratów) i ustanowienia równo- wagi przynajmniej cz esci wody hydratu z otaczaj ac a atmosfer a. Podczas przechowywania ustanawia sie zawarto sc wody w stanie równowagi, która zale zy od temperatury, ci snienia i wilgotno sci wzgl ed- nej. Woda hydratu mo ze zosta c w latwy sposób usuni eta z sieci przestrzennej kryszta lu. W ostrzej- szych warunkach suszenia usun ac mo zna ca la wod e krystaliczn a, jednak ze powstajacy materia l jest niezwykle higroskopijny, a zatem bez znaczenia zatem dla substancji leku. To samo dotyczy hydratów w pe lni nasyconych wod a, charakteryzuj acych si e stabilno sci a jedynie w obecno sci p lynu macierzystego lub w warunkach wilgotno sci wzgl ednej przekraczaj acej 97%. W zwi azku z tym dyskusja na temat po- staci sta lych kompleksu etynyloestradiol- ß-cyklodekstryna musi koncentrowa c si e na w la sciwo sciach szeregu hydratów, maj acych ró zn a zawartosc wody, gdzie górn a granic a jest nasycenie wod a. Woda hydratu jest cz esci a struktury krystalicznej, zatem zmiany zawarto sci wody wi aza si e ze zmianami struktury krystalicznej. Przejawia si e to ró znicami wzorca w rentgenowskiej metodzie prosz- ków krystalicznych dla partii klatratu o ró znej zawarto sci wody. Wed lug tych wzorców wyró zni c mo zna cztery ró zne rodzaje. Partie typu I zawieraj a poni zej 1% wody. W partiach typu II i III zawarto sc wody znajduje si e w granicach odpowiednio 4-10% i 8-15%. Typ IV cechuje si e zawarto sci a wody powy zej 15%. Nie ma jednak ze wyra znego rozgraniczenia pomi edzy s asiednimi typami. Umiejscowienie szczytów dyfrakcji zmienia si e stopniowo ze wzgl edu na puchni ecie i obkurczanie si e struktury krystalicznej podczas sorpcji lub desorpcji wody. Badania czterech typów, prowadzone metoda analizy termicznej ró znicowej w po laczeniu z termograwimetri a wykaza ly, ze odwodnienie zachodzi w przedziale 25-170°C. Te ró zne postacie w latwy i odwracalny sposób wzajemnie w siebie przechodz a, dostosowuj ac sie do wilgotno sci otoczenia. Zachowanie to wskazuje na znaczn a sztywno sc strukturalnej ramy, która nie pozwala na g lebokie zmiany podstawowego uk ladu beta-cyklodekstryna/etynyloestradiol z tworze- niem bloków substancji sta lej podczas uwodnienia i odwodnienia. P r z y k l a d 12 Wytwarzanie kompleksu etynyloestradiol-beta-cyklodekstryna Kompleks etynyloestradiol-beta-cyklodekstryna uzyskano poprzez ko-precypitacj e w nast epuj a- cy sposób: Proces 1 (P1): Etynyloestradiol rozpuszczono w etanolu. ß-cyklodekstryn e rozpuszczono w temperaturze 45°C w wodzie. Roztwór etynyloestradiolu dodano do roztworu ß-cyklodekstryny. Uzyskan a zawiesin e mieszano przez kilka godzin w temperaturze 20-25°C, a nast epnie 2°C. Produkt krystalizacji izolowano i suszono z zastosowaniem poni zej opisanych sposobów. Proces 2 (P2): Etynyloestradiol rozpuszczono w acetonie. ß-cyklodekstryn e rozpuszczono w temperaturze 45°C w wodzie. Roztwór etynyloestradiolu dodano do roztworu ß-cyklodekstryny. Uzyskan a zawiesin e mieszano przez kilka godzin w temperaturze poni zej 25°C. Nast epnie produkt krystalizacji izolowano i suszono z zastosowaniem poni zej opisanych sposobów. Mechaniczne mieszaniny ß-cyklodekstryny i etynyloestradiolu wytworzono poprzez odwa zenie, a nast epnie homogenizacj e przez mielenie w mo zdzierzu agatowym.PL 203 449 B1 19 T a b e l a 12.1a: Produkty krystalizacji kompleksu Seria Rozpuszczalnik/warunki traktowania Zawarto sc EE (%) Zawarto sc wody (%) Im2180 P 1, suszenie w szafkowej suszarce pró zniowej 10,9 5,57 Im2181 P 1, suszenie w szafkowej suszarce pró zniowej 11,2 5,26 Im2182/1 P 1, suszenie przez 1 godz. w temperaturze pokojowej na P 2 O 5 w eksykatorze pró zniowym n.d. 6,5 Im2182/2 P 1, suszenie przez 2 godz. w temperaturze pokojowej na P 2 O 5 w eksykatorze pró zniowym n.d. 6,5 Im2182/3 P 1, suszenie przez 4 godz. w temperaturze pokojowej na P 2 O 5 w eksykatorze pró zniowym n.d. 6,4 Im2182/4 P 1, suszenie przez 4 godz. w temperaturze pokojowej na P 2 O 5 w eksykatorze pró zniowym n.d. 7,7 Im2182/5 P 1, suszenie przez 43,5 godz. w temperaturze pokojowej na P 2 O 5 w eksykatorze pró zniowym 10,8 4,47 Im2182/6 Act. P 1, p lukanie acetonem, suszenie przez 3 godz. W temperaturze 2°C na P 2 O 5 w eksykatorze pró zniowym 10,9 4,65 Im2182/7 P 1, p lukanie acetonem i wod a, suszenie przez 3 godz. w temperaturze 2°C na P 2 O 5 w eksykatorze pró zniowym 10,6 4,47 Im2183/V P 1, suszenie przez kilka godzin w temperaturze pokojowej na P 2 O 5 w eksykatorze pró zniowym 11,4 4,21 Im2183/VT P 1, suszenie w szafkowej suszarce pró zniowej 10,7 5,59 Im2183/L P 1, przechowywanie na powietrzu 11,4 10,2 Im2183/VT+L P 1, suszenie w szafkowej suszarce pró zniowej, a nast epnie przechowywanie na powietrzu 10,6 8,75 Im2184 P 1, suszenie w szafkowej suszarce pró zniowej 10,9 5,60 Im2188 P 1, 20 godz. w temperaturze pokojowej 10,8 11,85 Im2190f. P 1, suszenie w szafkowej suszarce pró zniowej - 1d n.d. - Im2191f. P 1, suszenie w szafkowej suszarce pró zniowej - 1d n.d. - Im2190 P 1, suszenie w szafkowej suszarce pró zniowej - 5d 10,6 7,5 Im2191 P 1, suszenie w szafkowej suszarce pró zniowej - 5d 10,6 7,7 28052591 Seria Im2190 mikronizowana 10,7 8,23 Im2220 P 2, suszenie w szafkowej suszarce pró zniowej 10,7 5,61 Im2221 P 1, suszenie w szafkowej suszarce pró zniowej 10,2 5,78 Im2222 P 1, suszenie w szafkowej suszarce pró zniowej 10,4 5,57 Im2223 P 1, suszenie w szafkowej suszarce pró zniowej 10,1 5,64 Im2224 P 2, suszenie w szafkowej suszarce pró zniowej 10,4 5,75PL 203 449 B1 20 T a b e l a 12.1b: Produkty krystalizacji kompleksu Seria Rozpuszczalnik/warunki traktowania Zawarto sc EE (%) Zawarto sc wody (%) Im2225/1 P 1, p lukanie 2 x wod a; suszenie w szafkowej suszarce pró zniowej 11,2 3,34 Im2225/2 P 1, p lukanie 2 x wod a, 1 x acetonem; suszenie w szafkowej suszarce pró zniowej 10,5 3,31 Im2225/3 P 1, p lukanie 2 x wod a, 1 x acetonem, 1 x wod a; suszenie w szafkowej suszarce pró zniowej 10,9 3,8 Im2230 P 1, p lukanie 1 x wod a, 1 x acetonem, 1 x wod a; suszenie w szafkowej suszarce pró zniowej 10,8 4,35 Im2231 P 1, p lukanie 1 x wod a, 1 x acetonem, 1 x wod a; suszenie w szafkowej suszarce pró zniowej 11 2,63 Im2240 P 1, p lukanie 1 x wod a, 1 x acetonem, 1 x wod a; suszenie w szafkowej suszarce pró zniowej 10,5 6,71 28052591, DVS1 0% RH Seria 28052591 po jednym cyklu sorpcji/desorpcji, przechowywana w 0% RH n.d. < 1% 5 Im2180, DVS1 0% RH Seria Im2180 po jednym cyklu sorpcji/desorpcji, przechowywana w 0% RH n.d. < 1% 5 Im2180, DVS1 45% RH Seria Im2180 przechowywana w 45% RH n.d. 6,5 5 Im218 0, DVS1 70% RH Seria Im2180 przechowywana w 70% RH n.d. 9,5 5 Im2180, DVS1 75% RH Seria Im2180 przechowywana w 75% RH n.d. 9,5 5 Im2180, DVS1 93% RH Seria Im2180 przechowywana w 93% RH n.d. ~15 5 Im2180, 3d Mg (ClO 4 ) 2 Seria Im2180 przechowywana 3d na Mg(ClO 4 ) 2 n.d. n.d. Im2190, 5d 97% RH Seria Im2190 przechowywana 5d w 97% RH n.d. ~16,7 5 Im2190, 7d 97% RH Seria Im2190 przechowywana 7d w 97% RH n.d. ~16,5 5 28052591, 7d Mg(ClO 4 ) 2 Seria 28052591 przechowywana 7d na Mg(ClO 4 ) 2 n.d. < 0,1 5 28052591, 7d 97% RH Seria 28052591 przechowywana 7d w 97% RH n.d. 16,9 5 28052591, mokra Seria 28052591, zawieszona w wodzie, bez suszenia - - 28052591, 7d 75% RH Seria 28052591 przechowywana 7d w 75% RH n.d. 10,5 5 5 obliczone w oparciu o zawartosc wody wyj sciowego materia lu i obserwowan a zmian e masy PL PL

Claims

1. Zastrze zenia patentowe 1. Kompozycja zawieraj aca: i) kompleks estrogenu z cyklodekstryn a w preparacie w postaci granulatu, oraz opcjonalnie ii) jeden lub wi ecej rozczynników,PL 203 449 B1 21 znamienna tym, ze wymieniony granulowany preparat zawiera poliwinylopirolidon w st ezeniu nie wi ekszym ni z 2% wag., przy czym kompozycja ma tak a stabilno sc, ze zawarto sc estrogenu wynosi co najmniej 85% wag. w odniesieniu do wyj sciowej zawarto sci estrogenu po przechowywaniu przez 12 miesi ecy w temperaturze 40°C i przy 75% wilgotno sci wzgl ednej (RH).

2. Kompozycja wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze estrogen wybrany jest z grupy obejmuj a- cej etynyloestradiol (EE), estradiol, sulfaminiany (amidosulfoniany) estradiolu, walerianian estradiolu, benzoesan estradiolu, estron oraz siarczan estronu, b ad z ich mieszaniny.

3. Kompozycja wed lug zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, ze estrogen wybrany jest z grupy obejmuj acej etynyloestradiol (EE), sulfaminiany (amidosulfoniany) estradiolu, walerianian estradiolu, benzoesan estradiolu, estron oraz siarczan estronu b ad z ich mieszaniny.

4. Kompozycja wed lug któregokolwiek z poprzednich zastrze ze n, znamienna tym, ze estro- genem jest etynyloestradiol.

5. Kompozycja wed lug któregokolwiek z poprzednich zastrze ze n, znamienna tym, ze cyklo- dekstryn a wybrana jest z grupy obejmuj acej a-cyklodekstryn e, ß-cyklodekstryn e, ?-cyklodekstryn e, i ich pochodne.

6. Kompozycja wed lug któregokolwiek z poprzednich zastrze ze n, znamienna tym, ze cyklo- dekstryn a jest ß-cyklodekstryna lub jej pochodne.

7. Kompozycja wed lug któregokolwiek z poprzednich zastrze ze n, znamienna tym, ze estro- gen znajduje si e w ilo sci równowa znej terapeutycznie ekwiwalentnej ilo sci etynyloestradiolu i wynosi od 0,002 do 2% wag.

8. Kompozycja wed lug zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, ze estrogen znajduje si e w ilo sci od 0,002 do 2% wag, korzystnie od 0,004 do 0,2% wag., jeszcze korzystniej od 0,008 do 0,1% wag., a najkorzystniej od 0,02 do 0,05% wag.

9. Kompozycja wed lug któregokolwiek z poprzednich zastrze ze n, znamienna tym, ze estro- genem jest etynyloestradiol, a cyklodekstryn a jest ß-cyklodekstryna, przy czym zawarto sc etynylo- estradiolu w stosunku do kompleksu etynyloestradiol- ß-cyklodekstryna wynosi od 5 do 20% wag., korzystnie od 8 do 15% wag., a najkorzystniej od 9 do 13% wag.

10. Kompozycja wed lug któregokolwiek z poprzednich zastrze ze n, znamienna tym, ze zawar- tosc estrogenu w stosunku do cyklodekstryny jest taka, ze stosunek molarny estrogenu do cyklodek- stryny wynosi od 2:1 do 1:10, korzystnie od 1:1 do 1:5, a najkorzystniej od 1:1 do 1:3, tak jak 1:1 i 1:2.

11. Kompozycja wed lug któregokolwiek z poprzednich zastrze ze n, znamienna tym, ze zawiera równie z jednego lub wi ecej terapeutycznie aktywnego sk ladnika.

12. Kompozycja wed lug zastrz. 11, znamienna tym, ze jednym lub wi ecej terapeutycznie ak- tywnym sk ladnikiem jest progestagen.

13. Kompozycja wed lug zastrz. 12, znamienna tym, ze progestagen wybrany jest z grupy obej- mujacej drospirenon, lewonorgestrel, norgestrel, gestoden, dienogest, octan cyproteronu, noretyste- ron, octan noretysteronu, dezogestrel, 3-keto-dezogestrel, korzystnie drospirenon.

14. Kompozycja wed lug zastrz. 13, znamienna tym, ze progestagenem jest drospirenon.

15. Kompozycja wed lug zastrz. 14, znamienna tym, ze drospirenon jest mikronizowany.

16. Kompozycja wed lug zastrz. 14 albo 15, znamienna tym, ze drospirenon znajduje si e w ilo- sci od 0,4 do 20% wag., korzystniej od 0,8 do 10% wag., a najkorzystniej od 1,5 do 5% wag.

17. Kompozycja wed lug któregokolwiek z poprzednich zastrze ze n, znamienna tym, ze preparat w postaci granulatu ma wilgotno sc wzgl edn a nie wi eksz a ni z 55%, korzystniej nie wi eksz a ni z 45%, a najkorzystniej nie wi eksz a ni z 40%, mierzon a w temperaturze od 20 do 40°C.

18. Kompozycja wed lug któregokolwiek z poprzednich zastrze ze n, znamienna tym, ze zawiera poliwinylopirolidon w ilo sci nie wi ekszej ni z 1% wag., korzystnie nie wi ekszej zastrze ze n, znamienna tym, ze zawiera ni z 0,5% wag., a najkorzystniej nie wi ekszej ni z 0,2% wag.

19. Kompozycja wed lug któregokolwiek z poprzednich zastrze ze n, znamienna tym, ze jednego lub wi ecej rozczynników wybranych jest z grupy obejmuj acej skrobi e, celuloz e, hydroksypropylocelu- loz e, hydroksypropylometyloceluloz e i maltodekstryn e.

20. Kompozycja wed lug któregokolwiek z poprzednich zastrze ze n, znamienna tym, ze kom- pleks jest mikronizowany.

21. Kompozycja wed lug któregokolwiek z poprzednich zastrze ze n, znamienna tym, ze zawiera równie z antyoksydant.

22. Sposób wytwarzania kompozycji zawieraj acej kompleks estrogenu z cyklodekstryn a, w którym: i) wytwarza si e kompleks estrogenu z cyklodekstryn a;PL 203 449 B1 22 ii) za ladowuje si e kompleks oraz jeden lub wi ecej rozczynników, do granulatora; iii) dodaje si e p lyn do za ladowanego kompleksu oraz jeden lub wi ecej rozczynników, w warun- kach granulacji, znamienny tym, ze warunki granulacji s a takie, i z uzyskuje si e granulki o wilgotno sci wzgl ednej nie przekraczaj acej 60%, mierzonej w temperaturze od 20 do 40°C, i gdzie rozczynnikiem jest poliwinylo- pirolidon, obecny w kompozycji w ilo sci nie wi ekszej ni z 2% wag.

23. Sposób wed lug zastrz. 22, znamienny tym, ze wilgotno sc wzgl edna preparatu w postaci granulatu nie przekracza 55%, korzystnie gdy nie przekracza 45%, a najkorzystniej gdy nie przekra- cza 40%, gdy mierzona jest w temperaturze od 20 do 40°C.

24. Sposób wed lug zastrz. 22 albo 23, znamienny tym, ze estrogen wybrany jest z grupy obej- mujacej etynyloestradiol (EE), estradiol, sulfaminiany (amidosulfoniany) estradiolu, walerianian estra- diolu, benzoesan estradiolu, estron oraz siarczan estronu, b ad z ich mieszaniny.

25. Sposób wed lug któregokolwiek z zastrz. 22-24, znamienny tym, ze estrogenem jest etyny- loestradiol.

26. Sposób wed lug któregokolwiek z zastrz. 22-25, znamienny tym, ze stosuje si e poliwinylopi- rolidon w ilo sci nie wi ekszej ni z 1% wag., korzystniej nie wi ekszej ni z 0,5% wag., a najkorzystniej nie wi ekszej ni z 0,2% wag. 27. Sposób wed lug któregokolwiek z zastrz. 22-26, znamienny tym, ze jeden lub wi ecej roz- czynników wybranych jest z grupy obejmuj acej skrobi e, celuloz e, hydroksypropyloceluloz e, hydroksy- propylometyloceluloz e i maltodekstryn e. 28. Kompozycja uzyskana sposobem zdefiniowanym w którymkolwiek z zastrz. 22-

27. 29. Zastosowanie kompleksu estrogenu z cyklodekstryn a w antykoncepcji hormonalnej u kobiet, który to kompleks ma posta c kompozycji zawieraj acej granulowany preparat tego kompleksu, zna- mienne tym, ze gdy kompozycja zawiera poliwinylopirolidon to jest on w ilo sci nie wi ekszej ni z 2% wag., przy czym kompozycja ma tak a stabilnosc, ze zawartosc estrogenu wynosi co najmniej 85% wag. w odniesieniu do pocz atkowej zawarto sci estrogenu po przechowywaniu przez 12 miesi ecy w temperaturze 40°C i wilgotno sci wzgl ednej (RH) wynosz acej 75%. 30. Zastosowanie wed lug zastrz. 29, znamienne tym, ze kompozycja jest równie z okre slona którymkolwiek z zastrz. 2-21, lub zastrz. 28. 31. Zastosowanie kompleksu estrogenu z cyklodekstryn a do wytwarzania leku przeznaczonego do hormonalnej terapii zast epczej u kobiet, gdzie lek zawiera kompozycj e zawieraj ac a kompleks w postaci granulatu, znamienne tym, ze je zeli preparat w postaci granulatu zawiera poliwinylopiroli- don, to wyst epuje on w st ezeniu nie wi ekszym ni z 2% wag., oraz ze lek ten charakteryzuje si e tak a stabilno scia, ze zawarto sc estrogenu wynosi co najmniej 85% wag. w odniesieniu do pocz atkowej zawarto sci estrogenu po przechowywaniu przez 12 miesi ecy w temperaturze 40°C i wilgotno sci wzgl ednej (RH) wynosz acej 75%. 32. Zastosowanie wed lug zastrz. 31, znamienne tym, ze kompozycja jest równie z okre slona którymkolwiek z zastrz. 2-21, lub zastrz.

28. Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,00 z l. PL PL