NO332726B1 - Preparat med ostrogen¿syklodekstrinkompleks, fremgangsmate for fremstilling av det samme og fremgangsmate for a forbedre ostrogenstabilitet samt anvendelse av preparatet - Google Patents

Preparat med ostrogen¿syklodekstrinkompleks, fremgangsmate for fremstilling av det samme og fremgangsmate for a forbedre ostrogenstabilitet samt anvendelse av preparatet Download PDF

Info

Publication number
NO332726B1
NO332726B1 NO20032805A NO20032805A NO332726B1 NO 332726 B1 NO332726 B1 NO 332726B1 NO 20032805 A NO20032805 A NO 20032805A NO 20032805 A NO20032805 A NO 20032805A NO 332726 B1 NO332726 B1 NO 332726B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
estrogen
cyclodextrin
preparation
complex
approx
Prior art date
Application number
NO20032805A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20032805L (no
NO20032805D0 (no
Inventor
Ralph Lipp
Thomas Backensfeld
Wolfgang Heil
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of NO20032805D0 publication Critical patent/NO20032805D0/no
Publication of NO20032805L publication Critical patent/NO20032805L/no
Publication of NO332726B1 publication Critical patent/NO332726B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

Farmasøytiske preparater omfattende lave doser av sensitive komplekser mellom et østrogen og et syklodekstrin med forbedret stabilitet er tilveiebrakt. l bestemte utførelsesformer omfatter preparatet et kompleks mellom etynyløstradiol og P-syklodekstrin i et granulert preparat og i en ytterligere utførelsesform omfatter preparatet en begrenset mengde av polyvinylpyrrolidon, ettersom denne eksipiensen ble funnet å degradere etynyløstradiol. Videre er en fremgangsmåte for å forbedre stabiliteten til østrogen i en blanding og for produksjon av en slik stabilt preparat tilveiebrakt. I hovedsak fremstilles det granulerte preparatet under nøyaktig kontroll av den relative fuktighet.

Description

Oppfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelse angår preparater, som omfatter et syklodekstrin-østrogenkompleks som gir østrogenet en veldig høy kjemisk stabilitet. Oppfinnelsen muliggjør en forbedret fysisk syklodekstrin-østrogenkompleksstabilitet og kjemisk østrogenstabilitet, slik som for etynyløstradiol, under lagring. Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av preparatet og en fremgangsmåte for å forbedre østrogenstabiliteten i et preparat samt anvendelse av preparatet.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Degradering av østrogener, slik som etynyløstradiol, i etablerte farmasøytiske produkter er et av de mest kritiske punkter med hensyn til produktholdbarhet. Østrogenstabilisering kan bli oppnådd enten ved innpakning av produkt i hermetiske containere, eller mer effektivt ved faktisk stabilisering av det farmasøytiske produktet som i den foreliggende oppfinnelse.
Farmasøytiske produkter som inneholder naturlige eller syntetisk avledede kjønnshormoner, består ofte av lave doser av disse aktive ingrediensene. Gitt de små mengdene av aktiv ingrediens som kreves pr. enkeltdose, ofte i området 0,1-500^g, er det problematisk å produsere doseenhetsformuleringer med konsekvent pålitelige mengder av aktivt middel som ikke varierer innenfor en produksjonsserie eller mellom produksjonsserier. Dermed kan det være at det uniforme innholdskravet satt av helsemyndighetene ikke blir innfridd.
Dessuten er degraderingen av disse små mengdene av aktiv ingrediens en ekstra bidragsyter til variasjonene når det gjelder den aktive ingrediens i lavdoseformuleringer.
Generelt består disse lavdoseformuleringene av ustabile aktive midler som er problematiske med hensyn til deres fremstilling, lagring og bruk. Det er et behov for å tilveiebringe fremgangsmåter for stabilisering av slike formuleringer.
Kompleksdannelse mellom østrogen og syklodekstriner er
i allmenn bruk for å forbedre stabilitet, løselighet eller biologisk tilgjengelighet. For eksempel redegjør EP 0349091 for blandinger som består av komplekser mellom 17-p-østradiol og dimetyl-p-syklodekstrin for forbedret nasal administrering.
Fridriksdottir et al. (Die Pharmazie, vol. 51, 1996, s. 39-42) beskriver komplekser mellom syklodekstrin og 17-p-østradiol for forbedret vannoppløselighet til bedre påføring under tungen. Forbedret oppløselighet er også fokus i US 4 596 795, som angår et kompleks mellom a-, P~og y-syklodekstriner og derivater derav med testosteron, progesteron og østradiol. US 4 383 992 beskriver en vannløselig inklusjonsforbindelse dannet ved kompleksdannelse mellom en steroidforbindelse, slik som østrogen, og p-syklodekstrin.
Dessuten beskriver US 5 798 338 at den oksidative degraderingen av 17-a-etynyløstradiol blir redusert under dannelsen av inneslutningsforbindelser (komplekser) mellom P~syklodekstrin og 17-a-etynyløstradiol.
Imidlertid er det enda flere problemer som må løses før komplekser mellom aktive midler, slik som østrogener og syklodekstriner, er velegnet for bruk i farmasøytiske produkter, selv om kompleksdannelsen mellom østrogener og syklodekstriner kan løse kritiske punkter med hensyn til løselighet, biologisk tilgjengelighet og stabilitet. Det vil si at kompleksene har en tendens til å dissosiere til fritt østrogen og syklodekstrin, spesielt i kontakt med vann. Mangelen på fysisk stabilitet hos syklodekstrin-østrogenkompleksene resulterer i betydelige mengder fritt østrogen til stede i blandingene som f.eks. har sin årsak i eksponering overfor vannholdig medium under fremstillingsfremgangsmåten, spesielt under granulering. Som en konsekvens av dette kan blandingers holdbarhet bli redusert på grunn av degraderingen av fritt østrogen.
Den tiltenkte forbedringen i biologisk tilgjengelighet, søkt oppnådd ved kompleksdannelse mellom østrogen og syklodekstrin, blir dessuten ikke oppnådd på grunn av mangel på fysisk stabilitet i syklodekstrin-østrogenkomplekset og den kjemiske instabiliteten til det frie østrogenet.
Forskjellige forsøk er blitt gjort for å stabilisere blandingene som består av komplekser mellom syklodekstrin og østrogen. Blandingen kan f.eks. bli stabilisert ved stabilisering av selve komplekset. US 4 727 064 forsøker derfor å stabilisere komplekser etter bruk av amorfe former. Komplekser kan alternativt bli stabilisert og få økt sin oppløselighet ved å tilsette polymerer til reaksjonsmediet etter kompleksdannelse, som beskrevet av Loftsson et al. (Int. J. Pharmaceutics, vol. 110, 1994, s. 169-177). EP 0579435 gjør også rede for komplekser mellom østradiol og syklodekstriner hvor tilsetningen av polymerer til reaksjonsmediet øker stabilitetskonstanten til komplekset.
Blandingene kan også bli stabilisert ved å unngå et granuleringstrinn i blandingens fremstillingsfremgangsmåte, som beskrevet i WO 00/21570.
Det er et behov for fremgangsmåter innenfor fagområdet for fremstilling av fysisk stabile komplekser mellom syklodekstrin og østrogen og for blandinger som forbedrer stabiliteten både til komplekset og det frie østrogenet. Det er videre et behov innenfor fagfeltet for granulerte formuleringer som tillater fysisk stabile syklodekstrin-østrogenkomplekser.
Oppsummering av oppfinnelsen
Et formål med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et stabilt og homogent farmasøytisk produkt som inneholder et østrogen, hvori østrogenstabiliteten er signifikant forbedret i forhold til etablerte produkter som har østrogener i komplekser eller sensitive komplekser mellom syklodekstrin og østrogen. Et av de mest kritiske punktene med hensyn til produktholdbarhet er degraderingen av østrogener, slik som etynyløstradiol, i etablerte produkter.
Det er overraskende funnet at produkter med forbedret østrogenstabilitet oppnås ved hjelp av kompleksdannelse mellom østrogen og syklodekstriner, samt den veloverveide seleksjonen av eksipienser og/eller riktig justering av fremstillingsfremgangsmåten. Følgelig blir holdbarheten til et produkt som inneholder østrogen, forbedret.
Derfor angår et viktig aspekt av oppfinnelsen formuleringer og blandinger som omfatter komplekser mellom østrogen og syklodekstrin som er stabile til tross for produksjon ved hjelp av granulering. Det vil si at oppfinnelsen i et første aspekt angår en formulering som omfatter et kompleks mellom østrogen og syklodekstrin, hvori formuleringen er et granulert preparat og hvori tidligere nevnte granulerte preparat har en relativ fuktighet som maksimalt er 60 %, som bestemt ved en temperatur mellom 20 °C og 40 °C.
I et annet aspekt angår oppfinnelsen blandinger som omfatter i) et kompleks mellom østrogen og syklodekstrin; og ii) én eller flere eksipiens(er). Blandingen har en stabilitet som er slik at tidligere nevnte østrogen utgjør minst 85 vekt/vekt % av det opprinnelige østrogeninnholdet etter 12 måneders lagring ved 40 °C og med en relativ fuktighet på 75 %
(RH). I en egnet utførelsesform omfatter blandingen et granulert preparat som inneholder tidligere nevnte kompleks. I enda en egnet utførelsesform blir blandingen direkte sammenpresset til en tablett eller ekvivalente doseenhetsformer.
Derfor er det, i strid med tidligere funn, mulig å oppnå stabile blandinger som omfatter et østrogen-syklodekstrinkompleks i et granulert preparat.
Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes som medikamenter. Anvendelsen av preparatet, som beskrevet nedenfor for fremstillingen av et medikament for kvinneprevensjon, for hormonell erstatningsterapi, for behandling av akne eller PMDD (premenstruell dysfunksjonssykdom), er følgelig et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse.
I vid forstand angår den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å forbedre østrogenstabiliteten i en farma-søytisk blanding som omfatter et østrogen-syklodekstrinkompleks og én eller flere eksipiens(er) i et granulert preparat. Fremgangsmåten omfatter følgende trinn: i) dannelse av et kompleks mellom tidligere nevnte
østrogen og et syklodekstrin; og
ii) blanding av tidligere nevnte kompleks med én eller flere eksipiens(er) under granuleringsbetingelser, slik at den relative fuktighet til sluttgranulatet ikke overskrider 60 %, som bestemt ved en temperatur mellom 20 °C og 40 °C.
Til slutt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en blanding som omfatter et granulert preparat av et kompleks mellom østrogen og syklodekstrin, hvori bearbeidingen av det granulerte preparatet omfatter disse trinnene: i) innlasting av komplekset og én eller flere eksipiens (er) og valgfritt et terapeutisk aktivt middel (midler) inn i en granulator;
ii) tilføring av en væske til det innlastede kompleks og én eller flere eksipiens(er) under granuleringsbetingelser, for således å oppnå granuler som har en relativ fuktighet som ikke overskrider 60 %, som bestemt ved en temperatur mellom 20 °C og 40 °C.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Begrepet "kompleks" er ment å bety et kompleks mellom østrogen og syklodekstrin, hvori et molekyl og tidligere nevnte østrogen i det minste er delvis ført inn i hulrommet til et syklodekstrinmolekyl. Videre kan et østrogenmolekyl i det minste være delvis ført inn i hulrommet til flere syklodekstrinmolekyler, og to halvdeler av ett enkelt østrogenmolekyl kan begge være ført inn i hvert sitt syklodekstrinmolekyl for således å gi et forhold på 2:1 mellom syklodekstrin og østrogen. Således kan komplekset kalles en inklusjonsforbindelse (inneslutningsforbindelse) mellom østrogen og syklodekstrin. På en lignende måte kan komplekset omfatte mer enn ett østrogenmolekyl som i det minste er delvis ført inn i ett eller flere syklodekstrinmolekyler, hvor f.eks. to østrogenmolekyler i det minste er delvis ført inn i ett enkelt syklodekstrinmolekyl for således å gi et forhold på 1:2 mellom syklodekstrin og østrogen. Komplekser hvor ett østrogenmolekyl har dannet et kompleks med ett eller flere syklodekstrinmolekyler, er absolutt forventet, slik som et østrogenmolekyl i kompleks med to syklodekstrinmolekyler eller tre syklodekstrinmolekyler. Etynyløstradiol-p-syklodekstrinkomplekset, som blir preparert ved hjelp av den foreliggende oppfinnelse, er typisk og helst et kompleks mellom et etynyløstradiolmolekyl og to p-syklodekstrinmolekyler.
Begrepet "etynyløstradiol-p-syklodekstrinkompleks" eller "EE-p-CD" er ment å bety et kompleks i et hvilket som helst forhold mellom etynyløstradiol og p-syklodekstrin.
Begrepet "granulert preparat" angår et pulverpreparat hvor partikkelstørrelsen til pulveret enten blir økt etter behandling med en væske eller ved sammenpressing. Væsken kan være en hvilken som helst type vandig eller organisk løsnings-middel eller blandinger derav, som videre valgfritt omfatter et bindemiddel som stivelse. Således angår et "granulert preparat"
i vid forstand granuler, pelleter og sammenpresset pulver eller en hvilken som helst partikkel dannet ved granulering, pelleter-ing eller sammenpressing av pulver, slik at gjennomsnitts-partikkelstørrelsen som blir dannet, i det minste er ca. 100^m.
Begrepet "syklodekstrin" er ment å bety syklodekstrin eller et derivat derav, så vel som forskjellige syklodekstrin-blandinger, forskjellige syklodekstrinderivatblandinger og blandinger av forskjellige syklodekstriner og deres derivater. Syklodekstrinet blir ytterligere definert i henhold til oppfinnelsen .
Oppfinnerne har utviklet produkter hvor det er blitt oppnådd en bemerkelsesverdig forbedring av østrogenstabiliteten ved hjelp av en kombinasjon av virkemidler. Ett slikt virkemiddel er beskyttelsen av østrogenet ved å danne et syklodekstrinkompleks. Et annet slikt virkemiddel er den veloverveide tilpasningen av granuleringsfremgangsmåten, slik at f.eks. dissosiasjonen av komplekset til fritt østrogen og syklodekstrin blir begrenset under det granulerte preparatets fremstillingsfremgangsmåte. Oppfinnerne har tilveiebrakt data som indikerer at et kompleks mellom etynyløstradiol og p-syklodekstrin har en dårlig stabilitet når det kommer i kontakt med vann. Faktisk dissosierer ca. 50 % av komplekset til fritt etynyløstradiol og syklodekstrin innen 3 minutter hvis komplekset blir oppløst i vann (se eksempel 6). Uten at man begrenser seg til én bestemt teori, blir stabiliteten til produktene derfor i det minste delvis forbedret ved å begrense kompleksdissosiasjonen til fritt østrogen under fremstillingsfremgangsmåten, og dermed begrenses innholdet av fritt østrogen i det ferdige produktet.
Derfor angår et første aspekt av oppfinnelsen en formulering som omfatter: i) et kompleks mellom et østrogen og et syklodekstrin i et granulert preparat, hvori det granulerte preparat når det omfatter polyvinylpyrrolidon, er til stede i en konsentrasjon på maksimalt 2 vekt/vekt %; og eventuelt
ii) én eller flere eksipienser;
der preparatet har en stabilitet som er slik at østrogenet foreligger i en mengde på minst 85 vekt/vekt % i forhold til det
opprinnelige innholdet av østrogen etter 12 måneders lagring ved 40 °C og med en relativ fuktighet på 75 % (RH) .
Som allerede fastslått, har den foreliggende oppfinnelse ført til stabile produkter som omfatter sensitive komplekser mellom østrogen og syklodekstrin. Derfor angår et annet aspekt av oppfinnelsen en blanding som omfatter: i) et kompleks mellom østrogen og syklodekstrin; og ii) én eller flere eksipiens(er), hvor blandingen har en stabilitet som er slik at tidligere nevnte østrogen utgjør minst 85 vekt/vekt % av det opprinnelige østrogeninnholdet etter 12 måneders lagring ved 40 °C, og med en relativ fuktighet på 75 % (RH). Det opprinnelige østrogeninnhold bør bli forstått som den innveide østrogenkvantiteten som ble inkludert i blandingen under produksjonen av den ferdige formuleringen.
I én utførelsesform er blandingen her i tablettform, produsert ved direkte sammenpressing av blandingen. Blandingen, som her vil bli beskrevet, omfatter en begrenset polyvinylpyrrolidonmengde.
Komplekset mellom østrogen og syklodekstrin, som blir definert her, blir i enda en annen utførelsesform formulert til det granulerte preparatet.
I foretrukne utførelsesformer har blandingen en stabilitet som er slik at tidligere nevnte østrogen utgjør minst 90 vekt/vekt %, helst minst 95 vekt/vekt %, helst minst 97 vekt/vekt %, og aller helst minst 98 vekt/vekt % av det opprinnelige østrogeninnholdet etter 12 måneders lagring ved 40 °C og med en relativ fuktighet på 75 % (RH).
Et ytterligere virkemiddel for forbedring av østrogenstabiliteten i slike formuleringer og blandinger omfatter den veloverveide utvelgelsen av eksipienser, slik at innholdet av eksipienser som er i stand til å starte degradering av etynyl-østradiol, blir minimalisert eller ekskludert fra formuleringene. Én slik kritisk eksipiens er polyvinylpyrrolidon, som typisk blir brukt som et bindemiddel under svevesjiktsgranulering. Etynyløstradiol er, som beskrevet her, følsom overfor polyvinylpyrrolidon, og signifikante etynyløstradiolkvantiteter blir degradert i formuleringene og blandingene, ikke desto mindre blir etynyløstradiol beskyttet som en inneslutningsforbindelse. For eksempel har blandinger som omfatter polyvinylpyrrolidon, og som er preparert slik som beskrevet i eksempel 3 i US 5 798 338 ved hjelp av svevesjiktsgranulering, en lav etynyløstradiol-stabilitet. Oppfinnerne har funnet ut at i en slik blanding reduseres etynyløstradiolinnholdet med 25 % i forhold til det opprinnelige etynyløstradiolinnholdet etter 12 måneders lagring ved 40 °C og med en relativ fuktighet på 75 % (se tabell 1.4, eksempel 1, tabell A). Derfor angår et aspekt av oppfinnelsen blandinger/formuleringer som har et lavt innhold av forbindelser med relativt høyt oksideringspotensial som er større enn eller er lik det til polyvinylpyrrolidon. For eksempel inneholder blandingene/formuleringene i den foreliggende oppfinnelse helst mindre polyvinylpyrrolidon enn blandingene i eksempel 3 i US 5 798 338. Egnede utførelsesformer av oppfinnelsen angår blandinger/formuleringer som maksimalt omfatter 2 vekt/vekt % polyvinylpyrrolidon, helst maksimalt 1 vekt/vekt %, helst maksimalt 0,5 vekt/vekt %, og aller helst maksimalt 0,2 vekt/vekt % polyvinylpyrrolidon. Dessuten angår spesielt interessante utførelsesformer blandinger/formuleringer som i hovedsak ikke inneholder polyvinylpyrrolidon.
De ovenfor nevnte virkemidler har ved å handle indi-viduelt eller sammen resultert i blandinger hvor østrogenet er mer stabilt enn i etablerte blandinger som omfatter polyvinylpyrrolidon som blir produsert ved direkte sammenpressing eller ved en feilaktig svevesjiktsgranuleringsfremgangsmåte. Det blir således tilveiebrakt stabile blandingerkarakterisert vedet innhold av tidligere nevnte østrogen som utgjør minst 90 vekt/vekt % av opprinnelig østrogeninnhold etter 3 måneders lagring ved 40 °C og med en relativ fuktighet på 75 % (RH) . Helst utgjør innholdet av tidligere nevnte østrogen minst 92 vekt/vekt %, helst minst 94 vekt/vekt %, helst 96 vekt/vekt %, og aller helst minst 98 vekt/vekt % av det opprinnelige østrogeninnholdet etter 3 måneders lagring ved 40 °C og med en relativ fuktighet på 75 % (RH).
Blandingene er likeledes også stabile ved høyere temperaturer, f.eks. ved 60 °C, og med en relativ fuktighet på 75 %, hvori stabiliteten er slik at et østrogeninnhold som blir bestemt etter 3 måneders lagring ved 60 °C og med en relativ fuktighet på 75 % (RH) utgjør 85 vekt/vekt % i forhold til det opprinnelige innholdet av tidligere nevnte østrogen. Helst utgjør østrogeninnholdet i det minste 90 vekt/vekt %, helst i det minste 92 vekt/vekt %, helst minst 94 vekt/vekt % og aller helst i det minste 96 vekt/vekt % av det opprinnelige innholdet av tidligere nevnte østrogen.
Det er viktig at blandingene i henhold til oppfinnelsen er mer stabile ved rombetingelser sammenlignet med etablerte blandinger. Blandingene som beskrives her, har således en forbedret stabilitet ved 12 måneders lagring ved 25 °C og med en relativ fuktighet på 60 % (RH), slik at tidligere nevnte østrogen i det minste utgjør 95 vekt/vekt % av det opprinnelige innholdet av tidligere nevnte østrogen. Østrogeninnholdet utgjør helst minst 96 vekt/vekt %, helst minst 97 % vekt/vekt %, og aller helst minst 98 vekt/vekt % av det opprinnelige østrogeninnholdet etter 12 måneders lagring ved 25 °C og med en relativ fuktighet på 60 % (RH).
Noe en fagperson vil sette pris på, er at østrogenet kan bli valgt fra gruppen bestående av etynyløstradiol (EE), østradiol, østradiolsulfamater, østradiolvalerat, østradiolbenzoat, østron, østriol, østriolsuksinat og konjugerte østrogener som inkluderer konjugerte hesteøstrogener, slik som østronsulfat, 17p-østradiolsulfat, 17a-østradiolsulfat, ekvilin-sulfat, 17p-dihydroekvilinsulfat, 17a-dihydroekvilinsulfat, ekvileninsulfat, 17p-dihydroekvileninsulfat og 17a-dihydroekvileninsulfat eller blandinger derav. Spesielt interessante østrogener blir valgt fra gruppen bestående av etynyløstradiol (EE), østradiolsulfamater, østradiolvalerat, østradiolbenzoat, østron og østronsulfat eller blandinger derav, særlig etynyløstradiol (EE), østradiolvalerat, østradiolbenzoat og østradiolsulfamater. Mest foretrukket er etynyløstradiol (EE).
Noen av degraderingsproduktene er vel kjent i den foretrukne utførelsesformen hvori østrogenet er etynyløstradiol (EE). Spesielt etter en tids lagring omfatter således de ustabile blandingene, som f.eks. består av et sensitivt kompleks mellom etynyløstradiol og syklodekstrin som blir produsert ved hjelp av tidligere nevnte etablerte granuleringsfremgangsmåter, degraderingsprodukter av etynyløstradiol. Dessuten kan etablerte blandinger omfatte høyere kvantiteter av disse degraderingsproduktene, siden mer etynyløstradiol blir degradert i tidligere nevnte etablerte blandinger enn i dem utviklet av de aktuelle oppfinnerne (se eksempel 2, tabell 1.3).
Følgelig er stabiliteten i henhold til én utførelses-form av den foreliggende oppfinnelse slik at en molar sluttsum av degraderingsprodukter fra etynyløstradiol maksimalt utgjør 0,8 % av det opprinnelige etynyløstradiolinnholdet. Når østrogenet er etynyløstradiol, utgjør således det molare sluttsumproduktet av 6-a-hydroksyetynyløstradiol, 6-p-hydroksyetynyl-østradiol, 6-ketoetynyløstradiol, A-6,7- etynyløstradiol og A-9,11-etynyløstradiol totalt sett makimalt 0,8 % av det opprinnelige molare etynyløstradiolinnholdet, som bestemt etter 12 måneders lagring ved 25 °C og med en relativ fuktighet på 60 %
(RH). Helst utgjør det molare sluttsumproduktet til sammen maksimalt 0,7 % og helst 0,6 % ved disse lagringsbetingelsene.
Videre er stabiliteten slik at et molart sluttsum-produkt av 6-a-hydroksyetynyløstradiol, 6-|3-hydroksyetynyløstradiol, 6-ketoetynyløstradiol, A-6,7-etynyløstradiol og A-9,11-etynyløstradiol totalt sett utgjør makimalt 3 % av det molare etynyløstradiolinnholdet, som bestemt etter 12 måneders lagring ved 40 °C og med en relativ fuktighet på 75 % (RH). Helst utgjør det molare sluttsumproduktet til sammen maksimalt 2 % og helst 0,6 % ved disse lagringsbetingelsene.
Som angitt, er et formål med den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en farmasøytisk blanding/farmasøytisk formulering som består av et kompleks mellom østrogen og syklodekstrin, hvori stabiliteten til tidligere nevnte østrogen er signifikant forbedret i forhold til etablerte blandinger/formuleringer. Blandingene/formuleringene omfatter i tillegg en antioksidant, for således ytterligere å forbedre stabiliteten eller sikre stabiliteten til utførelsesformene i henhold til oppfinnelsen. Antioksidanten kan enten bli inkludert i det granulerte preparatet eller bli tilsatt blandingen som en ekstra eksipiens.
Syklodekstrinet kan bli valgt fra a-syklodekstrin, P~syklodekstrin, y-syklodekstrin og derivater derav. Syklodekstrinet kan bli modifisert, slik at noen eller alle primære eller sekundære hydroksylgrupper i hovedringen eller begge kan bli alkylert eller acylert. Fremgangsmåter for å modifisere disse alkoholene er vel kjent for fagpersoner, og mange er kommersielt tilgjengelige. Således kan noen eller alle hydroksylgrupper i syklodekstrinet i modifiserte syklodekstriner ha blitt byttet ut med en O-R-gruppe eller en 0-C(0)-R-gruppe, hvor R er en utbyttet Ci-6-alkylgruppe, en valgfritt utbyttet C2-6_alkenylgruppe, en valgfritt utbyttet C2-6-alkynylgruppe, en valgfritt utbyttet arylgruppe eller heteroarylgruppe. Således kan R være en metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, pentyl- eller heksylgruppe. Følgelig kan 0-C(0)-R være en acetatgruppe. Videre kan R bli brukt til å lage derivater av syklodekstrin med de vanlig benyttede 2-hydroksy-etyl- eller 2-hydroksypropylgruppene. Dessuten kan syklodekstrinalkoholene bli perbenzylert eller perbenzoylert eller benzylert eller benzoylert bare på én side av hovedringen, eller hvor bare 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 hydroksylgrupper blir benzylert eller benzoylert. Naturligvis kan syklodekstrinalkoholene bli peralkylert eller peracylert, slik som permetylert eller per-acetylert, eller alkylert eller acylert, slik som metylert eller acetylert, på bare én side av hovedringen, eller hvor bare 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 hydroksylgrupper blir alkylert eller acylert, slik som metylert eller acetylert. Østrogen-syklodekstrinkomplekset kan bli oppnådd ved fremgangsmåter som er vel kjent for fagpersoner (f.eks. US 5 798 338).
Etynyløstradiol-p-syklodekstrinkomplekset kan også bli oppnådd ved hjelp av medutfelling på følgende måte: etynyløstradiol blir oppløst i etanol; p-syklodekstrin blir oppløst i vann ved 45 °C; etynyløstradiolløsningen blir tilsatt til p-syklo-dekstrinløsningen; den oppnådde løsning blir rørt i noen timer ved 20-25 °C og etterpå ved 2 °C; krystalliseringsproduktet blir isolert og tørket.
Alternativt kan etynyløstradiol-p-syklodekstrinkomplekset bli oppnådd på følgende måte: etynyløstradiol blir oppløst i aceton; p-syklodekstrin blir oppløst i vann ved 45 °C; etynyl-østradiolløsningen blir tilsatt til p-syklodekstrinløsningen; den oppnådde løsning blir rørt i noen timer ved temperaturer under 25 °C; etterpå blir krystalliseringsproduktet isolert og tørket.
Helst har komplekset mellom syklodekstrin og østrogen en gitt fettløselighet (hydrofobisitet). Således angår egnede utførelsesformer av oppfinnelsen dem hvor komplekset har en for-delingskoeffisient for n-oktanol/vann ved pH 7, som varierer fra 2 til 5, helst fra ca. 3 til 4. Ytterligere interessante ut-førelsesformer omfatter komplekset i en krystallinsk form. Således angår oppfinnelsen i et begrenset aspekt krystallinske komplekser mellom østrogen og syklodekstrin. Begrepet "krystallinsk" angår forskjellige modifiseringer av den fysiske strukturen til en forbindelse. Krystallinske forbindelser kan blikarakterisert vedå bli hydrert og ved innholdet av krystallinsk vann. Kompleksene kan til slutt bli definert ved eksemplene som blir tilveiebrakt her, slik som de hydrerte kompleksene beskrevet i eksempel 12. Det krystallinske komplekset kan dessuten inneholde noe fritt etynyløstradiol og fritt syklodekstrin.
Helst består komplekset av p-syklodekstrin eller et derivat derav, aller helst p-syklodekstrin. I en spesielt foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen, som er en kombinasjon av foretrukne utførelsesformer, er således østrogenet etynyløstradiol, og syklodekstrinet er p-syklodekstrin.
I en alternativ utførelsesform av oppfinnelsen omfatter blandingen videre et terapeutisk aktivt middel (midler). Videre omfatter blandingen i denne utførelsesformen et progestogen. Progestogenet kan bli valgt fra gruppen bestående av drospirenon, levonorgestrel, norgestrel, gestoden, dienogest, cyproteronacetat, noretisteron, noretisteronacetat, desorgestrel og 3-ketodesorgestrel. Imidlertid er drospirenon det foretrukne progestogen.
I den foretrukne utførelsesformen, hvor den terapeutisk aktive substans er drospirenon, kan tidligere nevnte drospirenon valgfritt være mikronisert. I den foretrukne utførelsesformen hvor den terapeutisk aktive substans er drospirenon kan alt eller praktisk talt alt av tidligere nevnte drospirenon være til stede i et kompleks med syklodekstrin. Dissosiasjonen av drospirenon-syklodekstrinkomplekset kan resultere i en blanding av drospirenon i kompleksdannelse med syklodekstrin og drospirenon som ikke er i kompleks (fritt), noe en fagperson vil vite å sette pris på. Drospirenonet bundet i et kompleks kan også være mikronisert, slik tilfellet var for drospirenon som ikke er bundet i et kompleks.
En foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen angår således en blanding/formulering hvor østrogenet er etynyløstradiol, og hvor den ene eller flere aktive ingrediens(er) er drospirenon. En ytterligere interessant utførelsesform med til-knyting hertil er hvor både østrogen-syklodekstrinkomplekset og drospirenonet er mikronisert.
Blandingene og formuleringene omfatter som sagt lave doser av aktivt middel, slik at typiske utførelsesformer i henhold til oppfinnelsen omfatter en østrogenmengde som tilsvarer en terapeutisk ekvivalent etynyløstradiolmengde fra ca.
0,002 vekt/vekt % til ca. 2 vekt/vekt %.
I enda en typisk utførelsesform omfatter blandingen/formuleringen østrogenet etynyløstradiol i en mengde fra ca. 0,002 vekt/vekt % til ca. 2 vekt/vekt %. Helst er mengden fra ca. 0,004 vekt/vekt % til 0,2 vekt/vekt %, helst fra ca. 0,008 vekt/vekt % til 0,1 vekt/vekt %, og aller helst fra ca. 0,02 vekt/vekt % til 0,05 vekt/vekt %.
Når syklodekstrinmengden blir tatt i betraktning, slik som i foretrukne utførelsesformer hvor østrogenet er etynyl-østradiol og syklodekstrinet er p-syklodekstrin, utgjør etynyl-østradiolmengden ca. 5 vekt/vekt % til ca. 20 vekt/vekt %, helst fra ca. 8 vekt/vekt % til 15 vekt/vekt %, og aller helst fra ca. 9 vekt/vekt % til 13 vekt/vekt % i forhold til etynyløstradiol-p-syklodekstrinkomplekset.
I henhold til oppfinnelsen kan dessuten forholdet mellom østrogenet og syklodekstrinet bli justert. I egnede utførelsesformer er derfor østrogenmengden slik i forhold til syklodekstrinet at det molare forhold mellom østrogenet og syklodekstrinet er fra ca. 2:1 til 1:10, helst fra ca. 1:1 til 1:5, og aller helst fra ca. 1:1 til 1:3, slik som 1:1 og 1:2.
I utførelsesformer hvor blandingen i tillegg omfatter en terapeutisk aktiv forbindelse, og tidligere nevnte forbindelse er drospirenon, er drospirenonmengden fra ca. 0,4 vekt/vekt % til 20 vekt/vekt %, helst fra ca. 0,8 vekt/vekt % til 10 vekt/vekt %, og aller helst fra ca. 1,5 vekt/vekt % til ca. 5 vekt/vekt %.
Et ytterligere formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en blanding eller en formulering som beskrevet heri, videre formulert i en doseenhetsform, helst slik som en tablett, kapsel eller porsjonspakke.
En typisk utførelsesform av oppfinnelsen angår en blanding eller formulering i form av granuler, pelleter eller tørre, sammenpressede blandinger som kan bli fylt i harde gelatinkapsler eller porsjonsposer eller bli sammenpresset til
tablettkjerner. I det tilfellet omfatter blandingen eller formuleringen (vekt/vekt %): i) aktivt middel: kompleks mellom etynyløstradiol og
P-syklodekstrin;
ii) 0-95 vekt/vekt % fyllstoffer, slik som laktose,
stivelse, cellulose og/eller andre;
iii) 0-15 vekt/vekt % bindemidler, slik som stivelse,
cellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, maltodekstrin og/eller andre;
iv) 0-5 vekt/vekt % glidemidler, slik som kolloidalt
silisiumdioksid og/eller andre;
v) 0-15 % desintegrasjonsmidler, slik som stivelse,
karmellosekalsium, krosskarmellosenatrium, karboksymetylstivelsenatrium og/eller andre;
vi) 0-15 vekt/vekt % stabilisatorer/antioksidanter,
slik som tokoferolacetat, propylgallat, askorbinsyre, askorbinpalmitat og/eller andre; og
vii) 0-5 vekt/vekt % smøremidler, slik som
magnesiumstearat og/eller andre.
I utførelsesformen hvor blandingen/formuleringen videre omfatter en terapeutisk aktiv forbindelse, slik som progestogen, og da helst drospirenon, kan en typisk formulering videre omfatte 0,1-15 vekt/vekt % drospirenon.
En spesielt interessant utførelsesform angår en doseenhetsform som omfatter: Drospirenon (mikronisert) 3,00 mg Etynyløstradiol som en inneslutnings-
forbindelse til p-syklodekstrin
(mikronisert) 0,02 mg<*>Laktose 48,18 mg<**>Maisstivelse 28,00 mg Magnesiumstearat 0,8 mg
Vann (fremgangsmåtehjelpemiddel)
<*>0,02 er etynyløstradiolkonsentrasjonen (uten å ta p-syklodekstrin med i betraktningen). Etynyløstradiolmengden i p-syklo-dekstrininneslutningsforbindelsen er 9,5 til 12,5 %.<**>Laktosemengden justeres i forhold til p-syklodekstrinmengden.
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for å forbedre østrogenstabiliteten i en farmasøytisk blanding i form av et granulert preparat, som omfatter østrogen og én eller flere eksipiens(er). Fremgangsmåten for å forbedre østrogenstabiliteten i et preparat omfatter trinnene: i) dannelse av et kompleks mellom nevnte østrogen og
et syklodekstrin; og
ii) blanding av nevnte kompleks med én eller flere eksipiens(er) under granuleringsbetingelser, slik at den relative fuktighet i sluttgranulatet ikke overskrider 60 %, som bestemt ved en temperatur
mellom 20 °C og 40 °C;
hvori én eller flere eksipiens(er), når den (de) er polyvinylpyrrolidon, er til stede i preparatet i en konsentrasjon som maksimalt er 2 vekt/vekt %.
Stabiliseringsmetoden som beskrives her, resulterer i blandinger som er mer stabile enn dem rapportert for etablerte blandinger. De viktigste momentene som leder til den forbedrede stabiliteten, angår i det minste delvis granuleringsfremgangsmåten og det riktige valg av eksipienser. Fremgangsmåten for forbedret stabilitet angår således den riktige justeringen av relativ fuktighet i det granulerte preparatet. Aller viktigst er det at den relative fuktigheten ikke får overskride 60 %, som bestemt ved en temperatur mellom 20 °C og 40 °C. Helst overskrider ikke den relative fuktigheten 55 %, helst ikke over 45 %, og aller helst ikke over 40 %, som bestemt ved en temperatur mellom 20 °C og 40 °C.
I et ytterligere aspekt herav angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for forbedring av østrogenstabiliteten i en farma-søytisk blanding som omfatter et østrogen og én eller flere eksipiens(er). Fremgangsmåten omfatter følgende trinn: i) kompleksdannelse mellom tidligere nevnte østrogen
og syklodekstrin; og
ii) tilsetning av eksipienser i en mengde for å minimalisere den totale mengden av eksipienser som har et oksideringspotensial som er større enn eller lik det til polyvinylpyrrolidon.
Hensikten er å begrense eller minimalisere mengden av eksipienser som har et oksideringspotensial som er større enn eller lik det til polyvinylpyrrolidon.
Stabiliseringsfremgangsmåten angår således også begrensning av innholdet av eksipienser med et oksideringspotensial som er større enn eller lik det til polyvinylpyrrolidon, inkludert å begrense polyvinylpyrrolidoninnholdet i blandingene/formuleringene. Interessante utførelsesformer av oppfinnelsen angår således dem hvor én eller flere eksipiens(er) omfatter polyvinylpyrrolidon i en mengde på maksimalt 2 vekt/vekt %. Helst er mengden maksimalt 1 vekt/vekt %, helst maksimalt 0,5 vekt/vekt %, og aller helst 0,2 vekt/vekt %. I en meget foretrukket utførelsesform angår fremgangsmåten for forbedret stabilitet utelukkelse av polyvinylpyrrolidon fra den farmasøytiske blandingen. Således angår en fremgangsmåte for å stabilisere østrogen i en farmasøytisk blanding en blanding/formulering som i hovedsak er fri for
polyvinylpyrrolidon.
Enda et ytterligere formål ved oppfinnelsen er å tilveiebringe en klargjøringsfremgangsmåte for blandinger og formuleringer som er stabile og homogene, som beskrevet ovenfor. Egnede fremgangsmåtebetingelser omfatter trinnene for klar-gjøring av en granuleringsvæske, individuell innlåsting av de aktive midlene og én eller flere eksipiens(er) i egnet granuler-ingsutstyr for granulering og tørking. I en her foretrukket utførelsesform har de således oppnådde granuler en relativ fuktighet på maksimalt 60 %.
Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av et preparat som omfatter et kompleks mellom et østrogen og et syklodekstrin, hvor fremgangsmåten omfatter trinnene: i) oppnåelse av et kompleks mellom et østrogen og et
syklodekstrin;
ii) tilføring av komplekset og én eller flere eksipienser til en granulator;
iii) tilføring av en væske til det innlastede kompleks og én eller flere eksipienser under granuleringsbetingelser, for således å oppnå granuler som har en relativ fuktighet som ikke overskrider 60 %,
som bestemt ved en temperatur mellom 20 °C og 40 °C; hvori én eller flere eksipiens(er), når
de(n) er polyvinylpyrrolidon, er til stede i preparatet i en konsentrasjon som maksimalt er 2 vekt/vekt %.
Fremgangsmåten har ført til nye blandinger som omfatter mindre degradert østrogen og færre degraderingsprodukter sammenlignet med de blandingene som er produsert ved etablerte fremgangsmåter, slik som de granuleringsteknikkene som gjør bruk av polyvinylpyrrolidon og/eller teknikker hvor den relative fuktigheten ikke er riktig justert.
I foretrukne utførelsesformer i henhold til oppfinnelsen er således granuleringsbetingelsene enda mer begrenset, slik at den relative fuktighet i granuleringspreparatet ikke overskrider 55 %, helst ikke overskrider 45 %, og aller helst ikke overskrider 40 %, som bestemt ved en temperatur mellom 20 °C og 40 °C. Polyvinylpyrrolidonmengden er dessuten begrenset.
Formuleringen består som nevnt av lave doser av de aktive midlene, spesielt etynyløstradiol-syklodekstrinkomplekset. Følgelig er det kritisk å oppnå homogene formuleringer og imøtekomme kravene om innholdsuniformitet. Et viktig spørsmål som således må tas i betraktning når det produseres blandinger/formuleringer som inneholder lave doser av den aktive ingrediens, er homogeniteten til det granulerte preparatet. Vanlig praksis gjelder ved bruken av forblandinger med den aktive ingrediens og en eksipiens, f.eks. laktose, når det skal produseres lavdoseformuleringer. Forblandingen er normalt laget i et separat blandingstrinn. Oppfinnerne har imidlertid utviklet en fremstillingsfremgangsmåte for lavdoseformuleringer uten bruken av et trinn for på forhånd å blande det aktive midlet med en egnet eksipiens.
En interessant utførelsesform av oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte som beskrevet ovenfor, hvori komplekset og eventuelt ytterligere et terapeutisk aktivt middel (midler) blir tilveiebrakt som individuelle midler uten å bli blandet med eksipienser på forhånd. I en ytterligere relatert utførelsesform blir et terapeutisk middel (midler), slik som drospirenon, i tillegg tilsatt til granulatoren.
Den riktig justerte fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har som nevnt ført til produksjonen av homogene produksjonsserier av det granulerte preparatet. I tilfellet hvor fremgangsmåten videre fører til doseenhetsformer, slik som tabletter, er innholdsuniformitet oppnådd. I meget egnede utførelsesformer av oppfinnelsen overholder således produksjonsseriene av sluttgranulatet og/eller sluttdoseenhetsformene innholdsuniformiteten, slik at den er innenfor området fra 85 % til 115 %, helst innenfor området fra 90 % til 110 %, aller helst innenfor området fra 95 % til 105 %. Innholdsuniformiteten blir bestemt ved å ta 10 tabletter fra en tablettproduksjonsserie, for så å fastslå det kvantitative østrogeninnholdet i hver enkelt prøve-tablett og til slutt regne ut variasjonskoeffisienten basert på de individuelle østrogenkvantitetene.
De lave dosene som det i denne sammenhengen blir referert til, angår blandinger/formuleringer som omfatter en kompleksmengde fra ca. 0,005 vekt/vekt % til 20 vekt/vekt %, helst fra ca. 0,01 vekt/vekt % til 2 vekt/vekt %, helst fra ca. 0,05 vekt/vekt % til 1 vekt/vekt %, helst fra ca. 0,1 vekt/vekt % til 0,7 vekt/vekt %, og aller helst fra ca. 0,15 vekt/vekt % til 0,5 vekt/vekt %.
Granuleringen kan tilveiebringes ved hjelp av ethvert produksjonsutstyr som vil tilveiebringe et stabilt og homogent granulat i henhold til oppfinnelsen. Det vil si ethvert produksjonsutstyr som egner seg til å oppnå granuler som har en relativ fuktighet på maksimalt 60 % ved temperaturer fra 20 °C til 40 °C. I en foretrukket utførelsesform blir imidlertid granuleringsbetingelsene tilveiebrakt ved hjelp av svevesjiktsgranulering. Et ytterligere formål ved oppfinnelsen er relatert til bruken av de her og i eksemplene beskrevne blandinger for klar-gjøringen av et medikament for kvinneprevensjon, for hormonerstatningsterapi eller for behandlingen av akne eller PMDD (premenstruell dysfunksjonssykdom).
Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen anvendelse av et kompleks mellom et østrogen og et syklodekstrin som prevensjonsmiddel for kvinner, der nevnte kompleks er i form av et preparat omfattende et granulert preparat av nevnte kompleks, hvori preparatet når det omfatter polyvinylpyrrolidon, er til stede i en konsentrasjon på maksimalt er 2 vekt/vekt %, og blandingen har en stabilitet som er slik at nevnte østrogen er i en konsentrasjon på minst 85 vekt/vekt % av det opprinnelige østrogeninnholdet etter 12 måneders lagring ved 40 °C, og med en relativ fuktighet på 75 % (RH).
Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av et kompleks mellom et østrogen og et syklodekstrin for fremstilling av et hormonmedikament for erstatningsterapi hos kvinner, der medikamentet omfatter et preparat omfattende nevnte kompleks i et granulert preparat, hvori det granulerte preparat, når det omfatter polyvinylpyrrolidon, er til stede i en konsentrasjon som maksimalt er 2 vekt/vekt %, der medikamentet har en stabilitet som er slik at nevnte østrogen er i en mengde på minste 85 vekt/vekt % av det opprinnelige østrogeninnholdet etter 12 måneders lagring ved 40 °C, og med en relativ fuktighet på 75 % (RH).
Bruken av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse for hormonerstatningsterapi angår behandlingen av meno-pause-, premenopause- og/eller postmenopausesymptomer hos en kvinne. Medikamentet blir blandet i henhold til generell kunn-skap for en farmasøytisk fagperson, slik at det er velegnet og typisk for oral administrering.
I en foretrukket utførelsesform er medikamentet egnet for å hemme eggløsning hos en kvinne. Bortsett fra dens evne til å hemme eggløsning, er blandingen ifølge oppfinnelsen blitt funnet å besitte tydelige antiandrogene egenskaper og kan derfor bli brukt til å forhindre eller behandle androgeninduserte syk-dommer, i særdeleshet akne. Slik bruk kan være uavhengig av eller ledsage bruken som et prevensjonsmiddel, som beskrevet ovenfor. Siden drospirenon er en aldosteronantagonist, har det dessuten urindrivende egenskaper og er derfor egnet til å mot-virke vannoppsamlingsegenskapene til etynyløstradiol.
Bruken av blandingene for klargjøringen av et medikament for oral administrering omfatter som nevnt helst bruken av blandingene med et kompleks mellom etynyløstradiol og p-syklodekstrin og ytterligere et terapeutisk aktivt middel. Aller helst er midlet drospirenon. I en kombinasjon av foretrukne utførelsesformer er etynyløstradioldosen fra 0,015 mg til 0,04 mg, mer bestemt fra ca. 0,015 mg til 0,03 mg, og drospire-nondosen er fra ca. 2,5 mg til 3,5 mg, mer bestemt ca. 3 mg for en dagsdoseenhet. Blandingene ifølge oppfinnelsen omfatter mer bestemt en drospirenonmengde som svarer til en daglig dose fra ca. 3,0 til 3,5 mg og en etynyløstradiolmengde som svarer til ca. 0,015 til 0,03 mg.
Medikamentet brukt til å hemme eggløsning kan være en enfaseblanding, f.eks. et preparat hvor mengdene av det ene aktive midlet forblir konstant i løpet av minst en 21 dagers periode, eller mengdene av det ene aktive middel eller begge aktive midler kan varieres i det minste i perioden på 21 dager for å skape et multifasepreparat, f.eks. et to- eller trefase-preparat, hovedsakelig som beskrevet i f.eks. EP 148724.
I en interessant utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse som angår bruken av et medikament for å hemme egg-løsningen, blir medikamentet i en dagsdoseenhet som omfatter en kombinasjon av en drospirenonmengde fra ca. 2 mg til ca. 4 mg, og en etynyløstradiolmengde fra ca. 0,01 til ca. 0,05 mg, administrert hver dag i minst 21 påfølgende dager. Deretter følger administrering av en dagsdoseenhet som ikke inneholder noe aktivt middel, hver dag i 7 påfølgende dager eller mindre, eller alternativt ingen administrering av noen doseenheter.
I en ytterligere egnet utførelsesform skal hver av de daglige doseenhetene, som omfatter en kombinasjon drospirenon og etynyløstradiol, administreres i 21, 22, 23 eller 24 påfølgende dager, og hver av de daglige doseenhetene som ikke inneholder aktivt middel kan administreres i 7, 6, 5 eller 4 påfølgende dager, slik det synes hensiktsmessig. Den daglige doseenheten, som omfatter en kombinasjon av drospirenon og etynyløstradiol, kan dessuten administreres i 28 påfølgende dager eller 30 eller 31 påfølgende dager. Bruken av tidligere nevnte medikament omfatter egnet administrering hver dag i minst 21 påfølgende dager av en daglig doseenhet som omfatter en kombinasjon av en drospirenonmengde på fra ca. 2 mg til ca. 4 mg og en etynyl-østradiolmengde på fra ca. 0,01 mg til ca. 0,05 mg, etterfulgt av administrering hver dag i 7 påfølgende dager eller mindre av en daglig doseenhet som bare inneholder en etynyløstradiolmengde på fra ca. 0,01 mg til ca. 0,05 mg.
I denne alternative fremgangsmåten kan den daglige doseenheten, som omfatter kombinasjonen av drospirenon og etynyløstradiol, passende bli administrert i 21, 22, 23 eller 24 påfølgende dager. Den daglige doseenheten som bare omfatter etynyløstradiol alene, kan så bli administrert i 7, 6, 5 eller 4 påfølgende dager, slik det synes hensiktsmessig. I ytterligere en utførelsesform av fremgangsmåten blir den daglige doseenheten, som omfatter en kombinasjon av drospirenon og etynyl-østradiol, administrert 2-4 ganger, helst 2 eller 3 ganger, i 28 påfølgende dager. Dette etterfølges av administrering av de daglige doseenhetene, som omfatter en kombinasjon av drospirenon og etynyløstradiol, i 21 påfølgende dager og derpå administrering av daglige doseenheter som omfatter etynyløstradiol alene i 7 påfølgende dager.
Den foreliggende oppfinnelse blir ytterligere definert ved eksemplene.
Kort beskrivelse av eksemplene
Eksempel 1 beskriver et farmasøytisk produkt i henhold til noen utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse sammen med farmasøytiske produkter som er kjent for en fagperson. Tabell 1.3 illustrerer ytelsen med tanke på stabiliteten sammenlignet med kjente formuleringer etter en fastsatt tidsperiode med kontrollerte miljøbetingelser. Dataene viser at direkte sammenpressing av pulverblandingen resulterer i en god etynyl-østradiolstabilitet når den tilveiebringes i form av et syklodekstrinkompleks (produkt D). Produkt D ble klargjort slik at det skulle være fritt for polyvinylpyrrolidon i henhold til den foreliggende oppfinnelse. Dette produktet fremviser også en god etynyløstradiolstabilitet til tross for produksjon ved hjelp av granulering. Imidlertid har produktet lav stabilitet i tilfeller hvor produktet inkluderer polyvinylpyrrolidon og blir produsert i henhold til eksempel 3 i US 5 798 338 (tablett A).
Eksempel 2 illustrerer EE-stabiliteten i formuleringene D og E sammenlignet med andre formuleringer med tanke på ned-brytningsprodukter isolert fra prøvene etter lagring over en fastsatt tidsperiode med kontrollerte miljøbetingelser.
Eksempel 3 beskriver innholdet av en utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse, hvor blandingen i tillegg omfatter drospirenon.
Eksempel 4 beskriver morfologien og noen fysiske karak-teristika til en typisk doseform av en formulering i henhold til den foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 5 beskriver en typisk fremgangsmåte for fremstilling av en tablett.
Eksempel 6 beskriver fremgangsmåten hvor bestemte fysiske egenskaper, nemlig dissosiasjonsratekonstanten til komplekset mellom EE og CD, ble studert. Halveringstiden til 1:1-komplekset ble bestemt til å være 155,8 s, og dissosiasjonskonstanten ble bestemt til å være 4,45 x IO-3 s"1.
Eksempel 7 beskriver fremgangsmåten hvor likevektsstabilitetskonstanten (dannelseskonstanten) til komplekset mellom EE og CD ble studert. Stabilitetskonstanten til 1:1-komplekset ble funnet å være 9,5 x IO<-4>M<-1>. Løseligheten til etynyløstradiol i et kompleks ble funnet å være forbedret i forhold til det frie steroidet.
Eksempel 8 beskriver fremgangsmåten hvor likevektsstabilitetskonstanten (dannelseskonstanten) til komplekset mellom EE og CD i et surt medium ble studert. Stabilitetskonstanten til 1:1- og 1:2-komplekset i surt medium beskrives. Løseligheten til etynyløstradiol i et kompleks ble funnet å være forbedret i forhold til det frie steroidet i surt medium.
Eksempel 9 beskriver fremgangsmåten hvor syredissosiasjonskonstanten (pKa) til EE-CD-komplekset i et vannholdig medium ble bestemt til å være ca. 10,51 sammenlignet med det frie steroidets pKapå ca. 10,25.
Eksempel 10 beskriver fremgangsmåten hvor fordelings-koeffisienten for n-oktanol/vann i EE-CD-komplekset ble bestemt, og dets avhengighet av pH. Dets log P-verdi varierer fra 3,20 til 3,53.
Eksempel 11 diskuterer hvorvidt etynyløstradiolkomplek-set kan eksistere i flere faststofformer, og hvordan tilveiebringe testmetoder som kan påvise og skille mellom slike former.
Eksempel 12 beskriver typiske tilberedninger av et EE-CD-kompleks.
Eksempler
Eksempel 1
Degradering av etynyløstradiol i forskjellige formuleringer
Det er blitt undersøkt sammenlignbare stabilitetsdata for fem tablettformuleringer som omfatter etynyløstradiol. De forskjellige formuleringene skiller seg fra hverandre med hensyn til fremstillingsfremgangsmåte, bruken av etynyløstradiol i et syklodekstrinkompleks og bruken av polyvinylpyrrolidon 25 000 (PVP). Tablett A ble fremstilt som beskrevet i US 5 798 338, eksempel 3, ved hjelp av svevesjiktsgranulering basert på for-blanding av aktiv ingrediens med laktose og ingen justering av granulenes relative fuktighet. Tablettene B, C og E ble fremstilt i henhold til fremstillingsfremgangsmåten beskrevet heri.
Resultater
Etynyløstradiolinnholdet ble fastslått ved hjelp av HPLC rett etter produksjon (start) og etter lagring ved forskjellige betingelser i 3 og 12 måneder. Etynyløstradiol-innholdet ble uttrykt i relasjon til det opprinnelige etynyl-østradiolinnholdet som ble tilsatt hver enkelt formulering.
Eksempel 2
Dannelse av oksideringsdegraderingsprodukter fra etynyløstradiol
Innholdet av kjente oksideringsdegraderingsprodukter fra etynyløstradiol ble bestemt ved HPLC etter 12 måneders lagring ved 25 °C og med en relativ fuktighet på 60 % (RH) . Det molare innhold av hvert degraderingsprodukt blir uttrykt i relasjon til det opprinnelige molare etynyløstradiolinnhold som ble tilsatt til hver enkelt formulering. Det ble undersøkt fire formuleringer så vel som rent etynyløstradiol og etynyløstradiol-p-syklodekstrinkomplekset.
Tabell 2. 1
Stabilitetsresultater etter 12 måneder, 25 °C, 60 % RH n.d. = ikke påvibart; 6-a-OH-EE = 6-a-hydroksyetynyløstradiol; 6-p-OH-EE = 6-p-hydroksyetynyløstradiol; 6-keto-EE = 6-keto-etynyløstradiol; A9,11-EE = A9,11-etynyløstradiol n.d. = ikke påvibart; 6-a-OH-EE = 6-a-hydroksyetynyløstradiol; 6-p-OH-EE = 6-p-hydroksyetynyløstradiol; 6-keto-EE = 6-keto-etynyløstradiol; A9,11-EE = A9,11-etynyløstradiol
Eksempel 3
Det blir beskrevet typiske blandinger som utgjør en
tablettkjerne. Tablettkjernen kan valgfritt få et film- eller sukkerbelegg ved hjelp av de beskrevne ingrediensene. De bestemte ingrediensene er typisk egnede ingredienser i henhold til oppfinnelsen, men er ikke begrenset til disse.
Eksempel 4
Foretrukne blandinger
En foretrukket blanding består av bestanddelene i listen nedenfor. Produksjonsseriestørrelsene er henholdsvis 200 000/500 000 tabletter (utviklingssted) og 2,5 millioner
tabletter opp til 5 millioner tabletter (produksjonssted). Vann blir brukt som et fremgangsmåtehjelpemiddel for produksjonen av tablettmassen (svevesjiktsgranulering) og filmbeleggingen.
Eksempel 5
Fremstillingsfremgangsmåte
Fremstillingsfremgangsmåten omfatter følgende trinn: • Klargjøring av granuleringsvæsken: Finfordel maisstivelsen i renset vann og tilsett denne oppløsningen i renset vann med omrøring.
• Klargjøring av granulene:
Introduser laktose, drospirenon mikro 15, etynyl-østradiol-p-syklodekstrinkompleks mikro og mais stivelse (porsjon) inn i svevesjiktsgranulatoren og tilsett granuleringsvæske. Tørk den granulerte massen og sjekk den relative fuktigheten. Tørk den granulerte massen inntil det ønskelige relative
fuktighetsområdet blir nådd (30-45 %).
Klargjøring av tablettmassen:
Introduser maisstivelsen (porsjon) og magnesiumstearat til svevesjiktsgranulatoren og bland.
Sammenpressing av tablettmassen:
Utfør ved hjelp av en roterende pelleteringsmaskin for dannelse av tablettkjerner.
Klargjøring av filmbeleggoppløsningen: Finfordel talkum, rødt jernoksidpigment og titan-dioksid i renset vann og homogeniser oppløsningen. Oppløs hydroksypropylmetylcellulose i renset vann under omrøring. Kombiner og homogeniser blandingen og sjekk utbyttet.
Filmbelegging:
Introduser tablettkjernene til et egnet beleg-gingsmiddel og varm dem opp. Spray kontinuerlig en passende filmbeleggingsoppløsningsmengde på roterende kjerner mens det tørkes med varm luft. Poler og sjekk vektuniformitet, desintegrasjonstid og utbytte.
Eksempel 6
Dissosiasjon av EE- p- CD- komplekset
Dissosiasjonsratekonstanten til EE-p-CD-komplekset i vandig løsning er blitt bestemt.
Testmetode
Etynyløstradiol-p-syklodekstrinkomplekset dissosierer til sine komponenter, etynyløstradiol (EE) og liganden p-syklodekstrin (CD), når det blir løst i vann ifølge massevirknings-lovens likevekt:
I denne studien ble dissosiasjonsraten til 1:1-komplekset bestemt ved hjelp av en avbrutt strømrelaksasjonsmetode med metrisk deteksjon av ledningsevne. En indirekte metode ble tatt i bruk, basert på en utkonkurreringsreaksjon med natriumdodecyl-sulfat (SDS), som også danner et kompleks. SDS, som er et salt, dissosierer i en vandig løsning og bidrar tilstrekkelig til ledningsevnen. Når SD~-anionet binder p-syklodekstrin, er komplekset som blir dannet mindre mobilt enn det frie SD~-ionet i vann, og den elektriske ledningsevnen til løsningen vil reduseres. Forskjellen i ledningsevne mellom det frie SD~-anionet og anionet i kompleks ble brukt til å påvise frigjøringskinetikken av etynyløstradiol fra inneslutningsforbindelseskomplekset ved hjelp av et apparat for avbrutt strømkinetikk med deteksjon av ledningsevne.
Resultatoppsummering
Dissosiasjonsratekonstanten til etynyløstradiol-p-syklodekstrin-1:1-komplekset ble bestemt til å være: Kd= 4,45-IO-<3>s"<1>. Under førstegradsbetingelser ble dissosiasjonshalver-ingstiden til etynyløstradiol-p-syklodekstrin-1:1-komplekset kalkulert til å være: ti/2= 155,8 s (2,6 min).
Eksempel 7
Stabilitetskonstanten til EE- p- CD- komplekset i vandig løsning
Likevektsstabilitetskonstanten (dannelseskonstanten) til EE-p-CD-komplekset i vandig løsning ble fastslått.
Bakgrunn
Medikamentkomplekset etynyløstradiol-p-syklodekstrin er et inneslutningsforbindelseskompleks som inneholder ett etynyl-østradiolmolekyl og to p-syklodekstrinmolekyler. Dannelsen av etynyløstradiol-p-syklodekstrininneslutningsforbindelsen i vandig løsning fra dens komponenter etynyløstradiol (S) og liganden P~syklodekstrin (L) blir definert ved de følgende ligningene i henhold til massevirkningsloven:
Likevektsstabilitetskonstanten (dannelseskonstanten) Knble bestemt ved hjelp av en faseløselighetsteknikk. For K12ble det bare oppnådd et grovt estimat.
Resultatoppsummering
De følgende data ble oppnådd ved hjelp av faseløselig-hetsdiagramteknikken (PSD) i vandige løsninger ved 20 °C. Stabilitetskonstanten
til 1:1-komplekset: Kn= 9,5-10<4>M<-1>
Løseligheten til
etynyløstradiol: SEE = 2,17-10<-5>mol/l (6,43-10<-3>g/l) Løseligheten til
1:1-komplekset: Sn = 1,92-10<-3>mol/l (2,75 g/l) Løseligheten til
l:2-komplekset: Si2= 1,44-10<-3>mol/l (3,7 g/l)
Eksempel 8
Stabilitetskonstanten til EE- p- CD- komplekset i 0, 1 M HC1
Likevektsstabilitetskonstanten (dannelseskonstanten) til EE-p-CD-komplekset i 0,1 M HC1 ble bestemt som beskrevet i eksempel 7.
Resultatoppsummering
De følgende data ble oppnådd ved hjelp av faseløselig-hetsdiagramteknikken (PSD) i 0,1 M HC1 ved 20 °C. Stabilitetskonstanten
til 1:1-komplekset: Kn= 1,56-10<4>M<-1>
Generell stabilitets-
konstant til 1:2-
komplekset (= Kn-Ki2) : k\2= ca. 1,6-10<4>M<-1>
Løseligheten til
etynyløstradiol: SEE = 1,68-10<-4>mol/l (0,05 g/l) Løseligheten til
1:1-komplekset: Sn = 2-10<-3>mol/l (2,9 g/l)
Løseligheten til
l:2-komplekset: Si2= 5-10<-4>mol/l (1,3 g/l)
Eksempel 9
Dissosiasjonskonstanten til EE- p- CD- komplekset i vandig løsning
Syredissosiasjonskonstanten til EE-p-CD-komplekset i vandig løsning ble bestemt.
Bakgrunn
Medikamentsubstanskomplekset etynyløstradiol-p-syklodekstrin er en inneslutningsforbindelse som inneholder ett etynyløstradiolmolekyl og to p-syklodekstrinmolekyler. Etynyl-østradiol-p-syklodekstrinkomplekset dissosierer til sine komponenter i henhold til massevirkningsloven i vandig løsning. Det ble brukt et 300 ganger (0,0114 molar) overskudd av p-syklodekstrin i forhold til etynyløstradiol under målingene, for å holde igjen dissosiasjonen av etynyløstradiol-p-syklodekstrinkomplekset i en vandig løsning. pKa ble bestemt ved hjelp av en fotometrisk titreringsmetode etter retningslinjer gitt i "Environmental Assessment Technical Handbook".
Resultatoppsummering
Syredissosiasjonskonstanten til etynyløstradiol-p-syklodekstrinkomplekset ved 20 °C ble bestemt til å være: pKa= 10,51 + 0,03. Til sammenligning er pKa til etynyløstradiol i fravær av p-syklodekstrin: pKa= 10,25 ± 0,04.
Eksempel 10
Log P- verdien til EE- p- CD- komplekset
Bakgrunn
Medikamentsubstanskomplekset etynyløstradiol-p-syklodekstrin er en inneslutningsforbindelse som inneholder ett etynyløstradiolmolekyl og to p-syklodekstrinmolekyler. Spaltningen av etynyløstradiol-p-syklodekstrinkomplekset blir bestemt etter ekvilibrering i et tofasesystem, n-oktanol/vann. Bare den totale etynyløstradiolmengden i den vandige fasen og oktanolfasen kan bestemmes. Resultatet er den tilsynelatende frodelingskoeffisienten for n-oktanol/vann i etynyløstradiol. For å fastslå pH-avhengigheten til den tilsynelatende for- delingskoeffisienten for n-oktanol/vann i etynyløstradiol ble målinger utført ved pH 5, 7 og 9 ved hjelp av en flaskeristings-metode i henhold til OECD-retningslinje 1071' . Målingene ble utført i vandige løsninger bufret til pH 5, 7 og 9. Etynyløstra-diolkonsentrasjonen i hver fase etter likevekt ved 25 °C ble bestemt ved hjelp av HPLC.
Resultatoppsummering
Eksempel 11
Etynyløstradiol- P- syklodekstrinkompleksets faststoffversjoner
Flere faststoffversjoner av etynyløstradiol-p-syklodekstrinkomplekset ble bestemt, og testmetodene som kan påvise og skille mellom slike versjoner, ble tilveiebrakt.
Bakgrunn
Et mangfold av krystalliseringsprodukter, oppnådd under forskjellige krystalliserings-, tørke- og lagringsbetingelser, ble undersøkt med hensyn til deres faststoffversjon. Et utvalg av de følgende analytiske metoder ble tatt i bruk, slik det ble ansett passende og mulig, for å identifisere og karakterisere faststoffversjonene:
røntgenstrålepulverdiffraksjon (XRPD)
differensiell termoanalyse (DTA) i kombinasjon med termogravimetri (TG)
differensiell kalorimetrisk skanning (DSC) i kombinasjon med termogravimetri (TG).
Resultatoppsummering
Bevis for kompleksdannelse blir oppnådd ved under-søkelse av rent etynyløstradiol og p-syklodekstrin, mekaniske blandinger av begge substansene så vel som prøver av etynyl-østradiol-p-syklodekstrinkompleks ved hjelp av røntgenstråle-pulverdiffraksjon og termoanalyse. Ifølge disse undersøkelsene bør minst 90 % av etynyløstradiolet være bundet i komplekset.
Hydratet er den rådende etynyløstradiol-p-syklodeks-trinkompleksversjonen som kan bestå av varierende vannmengder. Variasjonen i vanninnhold er en konsekvens av en iboende egen-skap til fritt syklodekstrin, så vel som dets inklusjonsforbin-delser (komplekser eller inneslutningsforbindelser), og like-vekten mellom i det minste en del av hydratvannet og omgivel-senes atmosfære. En likevekt når det gjelder vanninnhold blir etablert under lagring og avhenger av temperatur, trykk og relativ fuktighet. Hydratvannet kan med letthet bli tapt fra krystallgitteret. Under mer alvorlige tørkebetingelser kan alt krystallvann bli fjernet, imidlertid er det resulterende materialet ekstremt hygroskopisk og derfor ikke relevant når det gjelder medikamentsubstansen. Det samme gjelder fullstendig vannmettede hydrater som bare er stabile i nærvær av moderlut, og med en relativ fuktighet på mer enn 97 %. Derfor må enhver diskusjon rundt faststoffversjoner av etynyløstradiol-p-syklodekstrinkomplekset konsentreres om karakteriseringen av et hydratutvalg som har et intermediært vanninnhold med den øvre grense ved vannmetning.
Hydratvannet er en del av krystallgitteret, og derfor vil forandringer i vanninnhold være forbundet med forandringer i krystallgitteret. Dette manifesterer seg i forskjeller i røntgenstrålepulvermønsteret for produksjonsserier med inne-slutningsf orbindelser med ulikt vanninnhold. Ifølge disse mønstrene kan fire forskjellige typer bli atskilt. Produksjonsserier av type I inneholder mindre enn 1 % vann. I produksjonsserier av typene II og III blir det henholdsvis funnet mellom 4 % og 10 % vann og mellom 8 % og 15 % vann. Type IV blirkarakterisert vedet vanninnhold på mer enn 15 %. Imidlertid er det ingen klar skillelinje mellom to nabotyper. Posisjonen til diffraksjonstopper blir forandret gradvis på grunn av svelling og krymping av krystallgitteret under vannopptak og vannutskil-lelse. Undersøkelser av de fire typene ved hjelp av differen siell termoanalyse i kombinasjon med termogravimetri har vist at dehydreringen finner sted mellom 25 °C og 170 °C. De forskjellige formene blir lett og reversibelt vekslet mellom ved justering av de omliggende fuktighetsbetingelsene. Denne oppførselen indikerer betydelig stivhet i det strukturelle rammeverket som ikke tillater dyptgående forandringer på det grunnleggende arrangement av p-syklodekstrin-/etynyløstradiolbyggestenene til det faste stoffet under hydrering eller dehydrering.
Eksempel 12
Fremstilling av etynyløstradiol-( 3- syklodekstrinkomplekset
Etynyløstradiol-p-syklodekstrinkomplekset blir oppnådd ved medutfelling som følger: Fremgangsmåte 1 (Pl): Etynyløstradiol blir oppløst i etanol. p-syklodekstrin blir oppløst ved 45 °C i vann. Etynyl-østradiolløsningen blir tilsatt til p-syklodekstrinløsningen. Den oppnådde løsningen blir omrørt i noen timer ved 20-25 °C og etterpå ved 2 °C. Krystalliseringsproduktet blir isolert og tørket ved fremgangsmåtene beskrevet nedenfor.
Fremgangsmåte 2 (P2): Etynyløstradiol blir oppløst i aceton, p-syklodekstrin blir oppløst ved 45 °C i vann. Etynyl-østradiolløsningen blir tilsatt til p-syklodekstrinløsningen. Den oppnådde løsningen blir omrørt i noen timer under 25 °C. Etterpå blir krystalliseringsproduktet isolert og tørket ved fremgangsmåtene beskrevet nedenfor.
De mekaniske blandingene av p-syklodekstrin og etynyl-østradiol blir preparert ved veiing og etterpå homogenisering ved oppmaling i en agatmorter.

Claims (34)

1. Preparat, karakterisert vedat det omfatter: i) et kompleks mellom et østrogen og et syklodekstrin i et granulert preparat, hvori det granulerte preparat når det omfatter polyvinylpyrrolidon, er til stede i en konsentrasjon på maksimalt 2 vekt/vekt %; og eventuelt ii) én eller flere eksipienser; der preparatet har en stabilitet som er slik at østrogenet foreligger i en mengde på minst 85 vekt/vekt % i forhold til det opprinnelige innholdet av østrogen etter 12 måneders lagring ved 40 °C og med en relativ fuktighet på 75 % (RH) .
2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert vedat østrogenet velges fra gruppen bestående av etynyløstradiol (EE), østradiol, østradiolsulfamater, østradiolvalerat, østradiolbenzoat, østron, østronsulfat og blandinger derav.
3. Preparat ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat østrogenet er valgt fra gruppen bestående av etynyløstradiol (EE), østradiolsulfamater, østradiolvalerat, østradiolbenzoat, østron, østronsulfat og blandinger derav.
4. Preparat ifølge ethvert av de foregående krav,karakterisert vedat østrogenet er etynyløstradiol.
5. Preparat ifølge ethvert av de foregående krav,karakterisert vedat syklodekstrinet er valgt fra gruppen bestående av a-syklodekstrin, p-syklodekstrin, y-syklodekstrin og derivater derav.
6. Preparat ifølge ethvert av de foregående krav,karakterisert vedat syklodekstrinet er P~syklodekstrin eller derivater derav.
7. Preparat ifølge ethvert av de foregående krav,karakterisert vedat østrogen er i en mengde som tilsvarer en terapeutisk ekvivalent etynyløstradiolmengde på ca. 0,002-2 vekt/vekt %.
8. Preparat ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat østrogenet er i en mengde fra ca. 0,002 vekt/vekt % til 2 vekt/vekt %, helst fra ca. 0,004 vekt/vekt % til 0,2 vekt/vekt %, mer foretrukket fra ca. 0,008 vekt/vekt % til 0,1 vekt/vekt %, mest foretrukket fra ca. 0,02 vekt/vekt % til 0,05 vekt/vekt %.
9. Preparat ifølge ethvert av de foregående krav,karakterisert vedat østrogenet er etynyløstradiol og syklodekstrinet er p-syklodekstrin, der etynyløstradiol er i en mengde i forhold til etynyløstradiol-p-syklodekstrinkomplekset fra ca. 5 vekt/vekt % til 20 vekt/vekt %, mer foretrukket fra ca. 8 vekt/vekt % til 15 vekt/vekt %, mest foretrukket fra ca. 9 vekt/vekt % til 13 vekt/vekt %.
10. Preparat ifølge ethvert av de foregående krav,karakterisert vedat østrogen er i en mengde i forhold til syklodekstrinet slik at et molart forhold mellom østrogenet og syklodekstrinet er fra ca. 2:1 til 1:10, mer foretrukket fra ca. 1:1 til 1:5, mest foretrukket fra ca. 1:1 til 1:3, slik som 1:1 og 1:2.
11. Preparat ifølge ethvert av de foregående krav,karakterisert vedat det videre omfatter ett eller flere terapeutisk aktive midler.
12. Preparat ifølge krav 11, karakterisert vedat det ene eller flere terapeutisk aktive midler er et progestogen.
13. Preparat ifølge krav 12, karakterisert vedat progestogenet er valgt fra gruppen bestående av drospirenon, levonorgestrel, norgestrel, gestoden, dienogest, cyproteronacetat, noretisteron, noretisteronacetat, desorgestrel og 3-ketodesorgestrel, helst drospirenon.
14. Preparat ifølge krav 13, karakterisert vedat progestogenet er drospirenon.
15. Preparat ifølge krav 14, karakterisert vedat drospirenonet er mikronisert .
16. Preparat ifølge ethvert av krav 14 eller 15,karakterisert vedat drospirenon er i en mengd fra ca. 0,4 vekt/vekt % til 20 vekt/vekt %, mer foretrukket fra ca. 0,8 vekt/vekt % til 10 vekt/vekt %, mest foretrukket fra ca.
1,5 vekt/vekt % til 5 vekt/vekt %.
17. Preparat ifølge ethvert av de foregående krav,karakterisert vedat det granulerte preparatet har en relativ fuktighet på maksimalt 55 %, mer foretrukket maksimalt 45 %, mest foretrukket maksimalt 40 %, som bestemt ved en temperatur mellom 20 °C og 40 °C.
18. Preparat ifølge ethvert av de foregående krav,karakterisert vedat det omfatter maksimalt 1 vekt/vekt %, mer foretrukket maksimalt 0,5 vekt/vekt %, mest foretrukket maksimalt 0,2 vekt/vekt % polyvinylpyrrolidon.
19. Preparat ifølge ethvert av de foregående krav,karakterisert vedat den ene eller flere eksipiens(er) er valgt fra gruppen bestående av stivelse, cellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og maltodekstrin.
20. Preparat ifølge ethvert av de foregående krav,karakterisert vedat komplekset er mikronisert.
21. Preparat ifølge ethvert av de foregående krav,karakterisert vedat det videre omfatter en antioksidant.
22. Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat som omfatter et kompleks mellom et østrogen og et syklodekstrin,karakterisert vedat den omfatter trinnene: i) oppnåelse av et kompleks mellom et østrogen og et syklodekstrin; ii) tilføring av komplekset og én eller flere eksipienser til en granulator; iii) tilføring av en væske til det innlastede kompleks og én eller flere eksipienser under granuleringsbetingelser, for således å oppnå granuler som har en relativ fuktighet som ikke overskrider 60 %, som bestemt ved en temperatur mellom 20 °C og 40 °C; hvori én eller flere eksipiens(er), når de(n) er polyvinylpyrrolidon, er til stede i preparatet i en konsentrasjon som maksimalt er 2 vekt/vekt %.
23. Fremgangsmåte ifølge krav 22,karakterisert vedat den relative fuktigheten til det granulerte preparatet ikke overskrider 55 %, mer foretrukket ikke overskrider 45 %, mest foretrukket ikke overskrider 40 %, som bestemt ved en temperatur mellom 20 °C og 40 °C.
24. Fremgangsmåte ifølge krav 22 eller 23,karakterisert vedat østrogenet er valgt fra gruppen bestående av etynyløstradiol (EE), østradiol, østradiolsulfamater, østradiolvalerat, østradiolbenzoat, østron og østronsulfat eller blandinger derav.
25. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 22-24,karakterisert vedat østrogenet er etynyløstradiol.
26. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 22-25,karakterisert vedat den omfatter maksimalt 1 vekt/vekt %, mer foretrukket maksimalt 0,5 vekt/vekt %, mest foretrukket maksimalt 0,2 vekt/vekt % polyvinylpyrrolidon.
27. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 22-26,karakterisert vedat den ene eller flere eksipiens(er) er valgt fra gruppen bestående av stivelse, cellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og maltodekstrin.
28. Fremgangsmåte for å forbedre østrogenstabiliteten i et preparat, karakterisert vedat den omfatter trinnene: i) dannelse av et kompleks mellom nevnte østrogen og et syklodekstrin; og ii) blanding av nevnte kompleks med én eller flere eksipiens(er) under granuleringsbetingelser, slik at den relative fuktighet til sluttgranulatet ikke overskrider 60 %, som bestemt ved en temperatur mellom 20 °C og 40 °C; hvori én eller flere eksipiens(er), når den (de) er polyvinylpyrrolidon, er til stede i preparatet i en konsentrasjon som maksimalt er 2 vekt/vekt %.
29. Fremgangsmåte ifølge krav 28,karakterisert vedat den ene eller flere eksipienser omfatter en polyvinylpyrrolidon i en mengde som maksimalt utgjør 1 vekt/vekt %, mer foretrukket maksimalt 0,5 vekt/vekt %, mest foretrukket maksimalt 0,2 vekt/vekt %.
30. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 28-29,karakterisert vedat en eksipiens er valgt fra gruppen bestående av stivelse, cellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og maltodekstrin.
31. Anvendelse av et kompleks mellom et østrogen og et syklodekstrin som prevensjonsmiddel for kvinner, der nevnte kompleks er i form av et preparat omfattende et granulert preparat av nevnte kompleks, hvori preparatet når det omfatter polyvinylpyrrolidon, er til stede i en konsentrasjon på maksimalt er 2 vekt/vekt %, og blandingen har en stabilitet som er slik at nevnte østrogen er i en konsentrasjon på minst 85 vekt/vekt % av det opprinnelige østrogeninnholdet etter 12 måneders lagring ved 40 °C, og med en relativ fuktighet på 75 % (RH) .
32. Anvendelse ifølge krav 31, hvori nevnte preparat videre er angitt som i ethvert av kravene 2-21.
33. Anvendelse av et kompleks mellom et østrogen og et syklodekstrin for fremstilling av et hormonmedikament for erstatningsterapi hos kvinner, der medikamentet omfatter et preparat omfattende nevnte kompleks i et granulert preparat, hvori det granulerte preparat, når det omfatter polyvinylpyrrolidon, er til stede i en konsentrasjon som maksimalt er 2 vekt/vekt %, der medikamentet har en stabilitet som er slik at nevnte østrogen er i en mengde på minste 85 vekt/vekt % av det opprinnelige østrogeninnholdet etter 12 måneders lagring ved 40 °C, og med en relativ fuktighet på 75 % (RH) .
34. Anvendelse ifølge krav 33, hvori nevnte preparat videre er angitt som i ethvert av kravene 2-21.
NO20032805A 2000-12-20 2003-06-19 Preparat med ostrogen¿syklodekstrinkompleks, fremgangsmate for fremstilling av det samme og fremgangsmate for a forbedre ostrogenstabilitet samt anvendelse av preparatet NO332726B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25648400P 2000-12-20 2000-12-20
EP00610135A EP1216713A1 (en) 2000-12-20 2000-12-20 Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes
PCT/IB2001/002605 WO2002049675A1 (en) 2000-12-20 2001-12-20 Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20032805D0 NO20032805D0 (no) 2003-06-19
NO20032805L NO20032805L (no) 2003-08-20
NO332726B1 true NO332726B1 (no) 2012-12-27

Family

ID=26073713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20032805A NO332726B1 (no) 2000-12-20 2003-06-19 Preparat med ostrogen¿syklodekstrinkompleks, fremgangsmate for fremstilling av det samme og fremgangsmate for a forbedre ostrogenstabilitet samt anvendelse av preparatet

Country Status (30)

Country Link
US (3) US6958326B2 (no)
EP (3) EP1216713A1 (no)
JP (2) JP4782364B2 (no)
KR (3) KR20030070905A (no)
CN (1) CN1268396C (no)
AT (1) ATE311204T1 (no)
AU (3) AU1941802A (no)
BG (1) BG66050B1 (no)
BR (1) BRPI0116417B8 (no)
CA (2) CA2756207C (no)
CY (2) CY1106071T1 (no)
CZ (2) CZ305671B6 (no)
DE (1) DE60115499T2 (no)
DK (2) DK1353700T3 (no)
EA (2) EA007411B1 (no)
EE (1) EE05282B1 (no)
ES (2) ES2639537T3 (no)
HK (1) HK1055397A1 (no)
HR (2) HRP20030592B1 (no)
HU (2) HU230745B1 (no)
IL (3) IL156437A0 (no)
LT (1) LT1632237T (no)
ME (1) MEP38108A (no)
MX (1) MXPA03005636A (no)
NO (1) NO332726B1 (no)
NZ (1) NZ526847A (no)
RS (2) RS57801B1 (no)
SI (2) SI1632237T1 (no)
SK (1) SK287500B6 (no)
WO (1) WO2002049675A1 (no)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6787531B1 (en) * 1999-08-31 2004-09-07 Schering Ag Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
US20020132801A1 (en) * 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
US6992075B2 (en) * 2003-04-04 2006-01-31 Barr Laboratories, Inc. C(14) estrogenic compounds
US7790201B2 (en) 2003-09-03 2010-09-07 Mallinckrodt Inc. Granular sustained release preparation and production thereof
US8022053B2 (en) 2004-11-02 2011-09-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oral solid dosage forms containing a low dose of estradiol
UY29527A1 (es) 2005-05-13 2006-12-29 Schering Ag Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato.
US20070287684A1 (en) 2006-05-22 2007-12-13 Irshad Chaudry Methods and compositions for treating trauma-hemorrhage using estrogen and derivatives thereof
CN101489563A (zh) 2006-07-06 2009-07-22 拜耳先灵医药股份有限公司 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂
US8617597B2 (en) 2006-07-06 2013-12-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid
PL1886694T3 (pl) * 2006-08-10 2009-11-30 Jenapharm Gmbh Doustna postać leku do antykoncepcji
HUP0700826A3 (en) * 2007-12-20 2010-03-29 Richter Gedeon Nyrt Coated tablet containing drospirenone and process for producing the same
US20090269403A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Shaked Ze Ev Oral contraceptive dosage forms and methods of making such dosage forms
US8735374B2 (en) * 2009-07-31 2014-05-27 Intelgenx Corp. Oral mucoadhesive dosage form
UY32836A (es) 2009-08-12 2011-03-31 Bayer Schering Pharma Ag Partículas estabilizadas que comprenden 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato
US10610528B2 (en) 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
US20110136815A1 (en) 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
BR112012026115B1 (pt) 2010-04-15 2019-12-24 Bayer Ip Gmbh forma de dosagem oral sólida, seu uso, e unidade de acondicionamento
US20130140210A1 (en) 2010-04-15 2013-06-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Low-dosed solid oral dosage forms for hrt
WO2012120365A1 (en) 2011-03-07 2012-09-13 Aurobindo Pharma Limited Stable pharmaceutical composition comprising ethinyl estradiol
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
US8586527B2 (en) 2011-10-20 2013-11-19 Jaipal Singh Cerivastatin to treat pulmonary disorders
CN102512688A (zh) * 2011-12-29 2012-06-27 上海新华联制药有限公司 尼尔雌醇-β-环糊精包合物及制剂和制备方法
PL2806877T3 (pl) 2012-01-23 2020-06-01 Sage Therapeutics, Inc. Formulacje neuroaktywnego steroidu zawierające kompleks allopregnanolonu i eteru sulfobutylowego beta-cyklodekstryny
RU2494757C1 (ru) * 2012-04-12 2013-10-10 Леонид Леонидович Клопотенко Фармацевтическая композиция, содержащая фермент дезоксирибонуклеазу, альфа-фетопротеин и глицирризиновую кислоту или ее соли: глицирризинат аммония, или дикалия, или тринатрия
WO2013172969A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 The Uab Research Foundation Methods and compositions for treating trauma-hemorrhage using estrogen and derivatives thereof
EP3957309A1 (en) 2012-08-21 2022-02-23 Sage Therapeutics, Inc. Preparation of a composition comprising allopregnanolone and sulfobutylether-beta-cyclodextrin
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
NO3106148T3 (no) 2015-06-18 2018-08-11
MA45276A (fr) 2015-06-18 2018-04-25 Sage Therapeutics Inc Solutions de stéroïdes neuroactifs et leurs méthodes d'utilisation
WO2016203009A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Mithra Pharmaceuticals S.A. Orodispersible tablet containing estetrol
GEP20217243B (en) 2015-06-18 2021-04-26 Sprl Estetra Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
HUE054551T2 (hu) 2015-06-18 2021-09-28 Estetra Sprl Ösztetrolt tartalmazó, szájban diszpergálódó tabletta
RU2640081C1 (ru) * 2016-07-11 2017-12-26 Общество с ограниченной ответственностью "ЛАЙФ САЙНСЕС ОХФК" Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, способы его получения (варианты)
KR20220144885A (ko) 2016-08-05 2022-10-27 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 월경통 및 생리통의 관리방법
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
JOP20200260A1 (ar) 2018-04-19 2019-10-19 Estetra Sprl مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث
EP3666260A1 (en) * 2018-12-13 2020-06-17 Laboratorios Leon Farma SA Ethinyl estradiol-beta-cyclodextrin complex and process for preparing thereof
CN114225050B (zh) * 2022-01-29 2022-12-13 国家卫生健康委科学技术研究所 炔雌醇环糊精复合物的制备及应用
CN116617157A (zh) * 2023-05-25 2023-08-22 国家卫生健康委科学技术研究所 一种制备pH响应性炔雌醇复合水凝胶的方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4154820A (en) * 1976-02-23 1979-05-15 Akzona Incorporated Compositions containing alkali metal sulfate salts of conjugated estrogens and antioxidants as stabilizers
DE2652761C2 (de) 1976-11-16 1985-11-21 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
JPS5527558A (en) * 1978-08-18 1980-02-27 Tokico Ltd Gas spring
HU190356B (en) 1981-10-27 1986-08-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing steroid-gamma-cyclodextrin inclusion complexes with high water-solubility
US4383992A (en) 1982-02-08 1983-05-17 Lipari John M Water-soluble steroid compounds
US4596795A (en) * 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4727077A (en) 1985-02-20 1988-02-23 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them
US4877774A (en) 1987-09-09 1989-10-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Administration of steroid hormones
NL8801670A (nl) * 1988-07-01 1990-02-01 Walter Adrianus Josephus Johan Farmaceutisch preparaat.
US5229370A (en) 1988-08-15 1993-07-20 Ammeraal Robert N Water soluble branched beta cyclodextrin steroid complex
DE3916112A1 (de) 1989-05-16 1990-11-22 Schering Ag Dihydrospirorenon als antiandrogen
US4978532A (en) 1989-08-11 1990-12-18 Pharmedic Co. Dosage form for administration of dehydroepiandrosterone
JP3207212B2 (ja) 1991-03-01 2001-09-10 久光製薬株式会社 吸収促進剤およびこれを含有する外用剤
US5324718A (en) * 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
US5472954A (en) 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
DE4426709A1 (de) 1994-07-20 1996-01-25 Schering Ag Steroidale Sexualhormone enthaltende feste Arzneiformen
BR9509019B1 (pt) * 1994-09-22 2009-01-13 comprimido isento de solventes orgÂnicos.
JP2920611B2 (ja) 1995-12-11 1999-07-19 株式会社シーエーシー 皮膚炎の治療外用剤
ES2223081T3 (es) * 1996-07-26 2005-02-16 Wyeth Metodo anticonceptivo oral monofasico y kit que comprende una combinacion de progestina y estrogeno.
WO1998007414A1 (en) * 1996-08-22 1998-02-26 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances and method for preparing same
DE19652196A1 (de) * 1996-12-16 1998-06-18 Jenapharm Gmbh Homogene steroidhaltige Präformulierungen zur Herstellung niedrigdosierter fester und halbfester pharmazeutischer Zubereitungen
DE19654609A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Schering Ag Therapeutische Gestagene zur Behandlung von Premenstrual Dysphoric Disorder
DE19848303A1 (de) * 1998-10-14 2000-04-20 Schering Ag Kombination aus Gestagenen und Zuckern
ATE257332T1 (de) * 1999-03-18 2004-01-15 Bristol Myers Squibb Co Vitamin formulierung für kardiovaskuläre gesundheit
JP2000336032A (ja) * 1999-05-26 2000-12-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd ピペラジンアセトアミド誘導体を含有する徐放性経口医薬品組成物
NZ517845A (en) * 1999-08-31 2004-12-24 Schering Ag Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive
CN101934078A (zh) * 2000-01-18 2011-01-05 拜耳先灵医药股份有限公司 包含屈螺酮和雌激素的药物组合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
DK1353700T3 (da) 2006-03-20
EA011275B1 (ru) 2009-02-27
ES2249387T3 (es) 2006-04-01
EE05282B1 (et) 2010-04-15
IL156437A (en) 2008-03-20
IL188250A0 (en) 2008-03-20
EP1216713A1 (en) 2002-06-26
JP2009102424A (ja) 2009-05-14
HUP1500492A2 (en) 2003-11-28
CY1119806T1 (el) 2018-06-27
AU2006225232B2 (en) 2007-09-27
US20070093451A1 (en) 2007-04-26
BG108002A (bg) 2004-08-31
RS50362B (sr) 2009-11-10
LT1632237T (lt) 2017-10-10
DK1632237T3 (en) 2017-09-25
RS20090299A (en) 2009-11-10
HRP20070198A2 (en) 2007-09-30
CZ2015831A3 (no) 2003-11-12
AU2006225232A1 (en) 2006-10-26
NO20032805L (no) 2003-08-20
EE200300298A (et) 2003-12-15
CY1106071T1 (el) 2011-06-08
CA2432151A1 (en) 2002-06-27
BRPI0116417B1 (pt) 2019-04-02
NO20032805D0 (no) 2003-06-19
BG66050B1 (bg) 2010-12-30
HK1055397A1 (en) 2004-01-09
AU1941802A (en) 2002-07-01
MEP38108A (en) 2011-02-10
CZ20031985A3 (cs) 2003-11-12
CA2756207A1 (en) 2002-06-27
RS57801B1 (sr) 2018-12-31
JP2004518656A (ja) 2004-06-24
BR0116417A (pt) 2003-12-30
MXPA03005636A (es) 2003-10-06
AU2002219418B2 (en) 2006-07-06
YU51203A (sh) 2006-08-17
HUP0302499A2 (hu) 2003-11-28
CN1268396C (zh) 2006-08-09
IL156437A0 (en) 2004-01-04
HRP20070198B1 (hr) 2019-04-19
EP1632237B1 (en) 2017-06-21
EP1632237A3 (en) 2006-04-12
ATE311204T1 (de) 2005-12-15
IL188250A (en) 2012-02-29
DE60115499T2 (de) 2006-08-10
CA2756207C (en) 2014-02-11
AU2002219418C1 (en) 2002-07-01
WO2002049675A1 (en) 2002-06-27
CN1482921A (zh) 2004-03-17
KR101275372B1 (ko) 2013-06-14
EP1353700A1 (en) 2003-10-22
ES2639537T3 (es) 2017-10-27
KR20030070905A (ko) 2003-09-02
DE60115499D1 (de) 2006-01-05
US6958326B2 (en) 2005-10-25
PL361799A1 (en) 2004-10-04
AU2006225232B8 (en) 2007-11-15
EP1632237A2 (en) 2006-03-08
EA200600884A1 (ru) 2006-10-27
KR20080108161A (ko) 2008-12-11
KR20090120015A (ko) 2009-11-23
HRP20030592B1 (en) 2007-05-31
BRPI0116417B8 (pt) 2021-05-25
CZ305671B6 (cs) 2016-02-03
SI1353700T1 (sl) 2006-02-28
NZ526847A (en) 2005-01-28
CZ307876B6 (cs) 2019-07-10
HUP0302499A3 (en) 2012-02-28
EP1353700B1 (en) 2005-11-30
US20020173487A1 (en) 2002-11-21
HU230745B1 (hu) 2018-01-29
SK287500B6 (sk) 2010-12-07
EA007411B1 (ru) 2006-10-27
US20050182024A1 (en) 2005-08-18
EA200300669A1 (ru) 2004-02-26
US7569557B2 (en) 2009-08-04
JP4782364B2 (ja) 2011-09-28
CA2432151C (en) 2012-01-24
SI1632237T1 (sl) 2017-10-30
US7163931B2 (en) 2007-01-16
SK9142003A3 (en) 2004-03-02
JP5015976B2 (ja) 2012-09-05
HRP20030592A2 (en) 2005-06-30
HU230299B1 (hu) 2015-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO332726B1 (no) Preparat med ostrogen¿syklodekstrinkompleks, fremgangsmate for fremstilling av det samme og fremgangsmate for a forbedre ostrogenstabilitet samt anvendelse av preparatet
CN101116666B (zh) 包含雌激素-环糊精复合物的组合物
TWI287993B (en) Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes
PL203449B1 (pl) Kompozycja zawieraj aca kompleks estrogenu z cyklodekstryn a, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie kompleksu i kompozycji

Legal Events

Date Code Title Description
CREP Change of representative

Representative=s name: PLOUGMANN & VINGTOFT POSTBOKS 1003 SENTRUM OSLO, 0

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

MK1K Patent expired