CZ20031985A3 - Kompozice obsahující komplex estrogen-cyklodextrin a způsob její přípravy - Google Patents

Kompozice obsahující komplex estrogen-cyklodextrin a způsob její přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ20031985A3
CZ20031985A3 CZ20031985A CZ20031985A CZ20031985A3 CZ 20031985 A3 CZ20031985 A3 CZ 20031985A3 CZ 20031985 A CZ20031985 A CZ 20031985A CZ 20031985 A CZ20031985 A CZ 20031985A CZ 20031985 A3 CZ20031985 A3 CZ 20031985A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
estrogen
cyclodextrin
composition
complex
estradiol
Prior art date
Application number
CZ20031985A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ305671B6 (cs
Inventor
Thomas Backensfeld
Wolfgang Heil
Ralph Lipp
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ20031985A3 publication Critical patent/CZ20031985A3/cs
Publication of CZ305671B6 publication Critical patent/CZ305671B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

Kompozice obsahující komplex estrogen-cyklodextrin a způsob její přípravy
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká farmaceutických kompozic a přípravků obsahujících komplex cyklodextrin-estrogen s velmi vysokou chemickou stabilitou estrogenu. Vynález poskytuje při skladování lepší fyzikální stabilitu komplexů cyklodextrin-estrogen a chemickou stabilitu estrogenů, jako je ethinylestradiol.
Dosavadní stav techniky
Degradace estrogenů, jako je ethinylestradiol, v běžných farmaceutických produktech je jedním z nej kritičtějších problému s ohledem na skladovatelnost produktu. Stabilizace estrogenu lze dosáhnout buď zabalením produktu do hermetických obalů nebo účinněji, jako v předkládaném vynálezu, skutečnou stabilizací farmaceutického produktu.
Farmaceutické produkty obsahující přírodní nebo synteticky připravené pohlavní hormony často obsahují nízké dávky těchto účinných látek. Při malých množstvích účinné látky požadovaných pro jednu dávku pohybujících se často mezi 0,1 gg a 500 gg je obtížné spolehlivě připravovat jednotkové dávkové formy se stálým množstvím účinného činidla, které by se v rámci jedné šarže nebo mezi šaržemi nelišilo. Tak nelze splnit požadavky na jednotnost obsahu vyhlášené zdravotnickými orgány.
Degradace těchto malých množství účinné látky je dalším faktorem, který přispívá k fluktuaci účinné látky v nízkodávkových přípravcích.
Obecně jsou tyto nízkodávkové přípravky obsahující nestabilní účinná činidla problematická, a to pokud jde o • ·· ·· ···· ·· ···· • · · · · · * ·· · ··· · · · ···· ····· ·· · · · ·· jejich přípravu, skladování a použití, a existuje potřeba poskytnutí prostředků pro stabilizaci těchto přípravků.
Komplexace estrogenů s cyklodextriny se rozsáhle používá pro zlepšení stability, rozpustnosti či biologické dostupnosti. Například dokument EP 0 349 091 popisuje kompozice obsahující komplexy 17-p~estradiolu a dimethyl-p-cyklodextrinu pro zlepšení nazálního podávání, Fridriksdottir a kol. (Die Pharmazie, sv. 51, 1996, str. 39 až 42) popisují komplexy cyklodextrinu a 17-p-estradiolu pro zlepšení rozpustnosti ve vodném roztoku za účelem vylepšení sublinguální aplikace. Na zlepšení rozpustnosti se soustředí také dokument US 4,596,795, který se týká komplexu α-, β- a γ-cyklodextrinů a jejich derivátů s testosteronem, progesteronem a estradiolem. Dokument US 4,383,992 popisuje ve vodě rozpustné inkluzní sloučeniny vytvořené komplexací steroidních sloučenin, jako např. estrogenů s beta-cyklodextrinem.
Dokument US 5,798,338 uvádí, že při vytvoření clathrátů (komplexů) β-cyklodextrinu a 17-a-ethinylestradiolu se omezuje oxidativní degradace 17-a-ethinylestradiolu.
Nicméně, přestože může komplexace estrogenů s cyklodextriny řešit kritické potíže s ohledem na rozpustnost, biologickou dostupnost a stabilitu, stále ještě zbývají další problémy k vyřešení před tím, než budou komplexy účinných činidel, jako jsou estrogeny, a cyklodextrinů vhodné pro použití ve farmaceutických produktech. Konkrétně jsou komplexy náchylné k rozštěpení na volný estrogen a cyklodextrin, zejména při kontaktu s vodou. Výsledkem fyzikální nestability komplexů cyklodextrin-estrogen jsou významná množství volného estrogenů přítomná v kompozicích například kvůli vystavení vodnému prostředí v průběhu výrobního procesu, zejména během granulace. Následkem toho může dojít k omezení doby použitelnosti kompozice kvůli degradaci volného estrogenů.
Navíc se, díky fyzikální nestabilitě komplexu cyklodextrin-estrogen a chemické nestabilitě volného estrogenu, nedosáhlo zamýšlené zlepšené biologické dostupnosti, o níž se usilovalo komplexací estrogenu s cyklodextrinem.
Za účelem cyklodextrinu a Kompozici lze stabilizace kompozic obsahujících komplexy estrogenu byly provedeny rozličné pokusy, například stabilizovat pomocí stabilizace komplexu samotného. Tak se dokument US 4,727,064 pokouší stabilizovat komplexy použitím amorfních forem komplexu. Alternativně lze komplexy stabilizovat a zvýšit jejich rozpustnost přidáním polymerů k reakčnímu mediu při komplexaci, jak je popsáno v Loftsson a kol. (Int. J. Pharmaceutics, sv. 110, 1994, str. 169 až 177) . Také dokument EP 0579435 popisuje komplexy estradiolu a cyklodextrinů, přičemž přidání polymerů k reakčnímu mediu zvyšuje stabilitu komplexu.
Kompozice lze stabilizovat také vyhnutím se granulačnímu stupni při výrobním procesu v dokumentu WO 00/21570.
kompozice, jak je popsáno
V oboru existuje potřeba způsobů přípravy fyzikálně stabilních komplexů cyklodextrinu a estrogenu a kompozic, které zlepšují stabilitu jak komplexu, tak volného estrogenu. Dále v oboru existuje potřeba granulátových přípravků, které poskytují stabilní komplexy cyklodextrin-estrogen.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je poskytnout stabilní a homogenní farmaceutický produkt obsahující estrogen, v němž je stabilita estrogenu významně lepší než v běžných produktech, které obsahují komplexní estrogen nebo senzitivní komplexy cyklodextrinu a estrogenu. Degradace estrogenů, jako je ethinylestradiol, v běžných produktech představuje jednu
z nejkritičtějších potíží s ohledem na skladovatelnost produktu.
Překvapivě bylo zjištěno, že se produktů se zlepšenou stabilitou estrogenu dosáhne pomocí komplexace estrogenu a cyklodextrinů, správnou volbou pomocných látek nebo/a vhodnou úpravou výrobního procesu. Následkem toho se zlepšuje skladovatelnost produktu obsahujícího estrogen.
Proto se předkládaný vynález týká přípravků a kompozic obsahujících komplexy estrogenu a cyklodextrinů, které jsou stabilní, přestože se připravují granulací. To znamená, že se první provedení předkládaného vynálezu týká přípravku obsahujícího komplex estrogenu a cyklodextrinů, přičemž je přípravkem granulátový přípravek, přičemž uvedený granulátový přípravek vykazuje relativní vlhkost nejvýše 60 %, stanoveno při teplotě mezi 20 °C a 40 °C.
Podle dalšího provedení se předkládaný vynález týká kompozic obsahujících i) komplex estrogenu a cyklodextrinů; a ii) jednu či více pomocných látek, přičemž kompozice vykazuje takovou stabilitu, že množství uvedeného estrogenu činí po skladování po dobu 12 měsíců při 40 °C a 75% relativní vlhkosti alespoň 85 % hmotn./hmotn. vztaženo k počátečnímu obsahu estrogenu. Ve výhodném provedení kompozice obsahuje granulátový přípravek obsahující uvedený komplex. V dalším výhodném provedení je kompozice stlačena přímo do podoby tablety nebo odpovídajících jednotkových dávkovačích forem.
Tak lze, na rozdíl od dřívějších zjištění, získat stabilní kompozice obsahující komplex estrogen-cyklodextrin v granulátovém přípravku.
Kompozice podle předkládaného vynálezu lze použít jako léčiva. V souladu s tím je použití kompozic popsaných níže pro přípravu léčiva pro antikoncepci u žen, pro hormonální
substituční terapii nebo pro ošetřování akné či PMDD (premenstruální dysfunkční poruchy) dalším provedením předkládaného vynálezu.
V širším pojetí se předkládaný vynález týká způsobu zlepšení stability estrogenu ve farmaceutické kompozici, která obsahuje komplex estrogen-cyklodextrin a jednu či více pomocných látek v granulátovém přípravku, přičemž tento způsob zahrnuje stupně:
i) vytvoření komplexu uvedeného estrogenu a cyklodextrinu; a ii) smíchání uvedeného komplexu s jednou či více pomocnými látkami za granulačních podmínek tak, že relativní vlhkost konečného granulátu nepřekročí 60 %, stanoveno při teplotě mezi 20 °C a 40 °C.
Nakonec se předkládaný vynález týká způsobu přípravy kompozice obsahující granulátový přípravek komplexu estrogenu a cyklodextrinu, při němž příprava granulátového přípravku zahrnuje stupně:
i) vložení komplexu, jedné či více pomocných látek a popřípadě jednoho či více terapeuticky účinných činidel do granulátoru;
ii) aplikace kapaliny na vložený komplex a jednu či více pomocných látek za granulačních podmínek tak, že se získá granulát s relativní vlhkostí nepřekračující 60 %, stanoveno při teplotě mezi 20 °C a 40 °C.
Termín „komplex má znamenat komplex estrogenu a cyklodextrinu, v němž je molekula uvedeného estrogenu alespoň částečně vsunuta do dutiny jedné cyklodextrinové molekuly. Dále může být molekula estrogenu alespoň částečně vsunuta do dutiny více cyklodextrinových molekul a dvě části jediné estrogenové molekuly mohou být každá vsunuta do jedné cyklodextrinové molekuly tak, že poměr mezi cyklodextrinem a estrogenem činí 2:1. Proto lze komplex nazvat jako inkluzní komplex (clathrát) estrogenu a cyklodextrinu. Podobně může
komplex obsahovat více než jednu molekulu estrogenu alespoň částečně vsunutou do jedné či více cyklodextrinových molekul, kde jsou například dvě estrogenové molekuly alespoň částečně vsunuty do jediné cyklodextrinové molekuly tak, že poměr mezi cyklodextrinem a estrogenem činí 1:2. Komplexy, v nichž je komplexována jedna estrogenová molekula s jednou či více cyklodextrinovými molekulami, se jistě používají jako například 1 estorgenová molekula komplexovaná s 2 cyklodextrinovými molekulami nebo 3 cyklodextrinovými molekulami. Typicky je komplexem ethinylestradiol-p-cyklodextrin připraveným podle předkládaného vynálezu komplex jedné molekuly ethinylestradiolu a dvou molekul β-cyklodextrinu. Termín „komplex ethinylestradiol-p-cyklodextrin či „ΕΕ-β-CD má znamenat komplex ethinylestradiolu a β-cyklodextrinu v libovolném poměru.
Termín „granulátový přípravek se vztahuje k přípravku prášku, přičemž se velikost částic tohoto prášku zvyšuje buď při zpracování pomocí kapaliny nebo stlačením. Kapalinou může být libovolný druh vodných či organických rozpouštědel nebo jejich směsí, případně dále obsahujících pojivo, jako je škrob. Tak se v širším pojetí termín „granulátový přípravek týká granulí, pelet a stlačeného prášku nebo libovolné částice vytvořené granulací, peletací nebo stlačením prášku tak, že se vytvoří částice s velikostí alespoň přibližně 100 μιη.
Termín „cyklodextrin má znamenat cyklodextrin nebo jeho derivát, a rovněž tak směsi různých cyklodextrinů, směsi různých derivátů cyklodextrinů a směsi různých cyklodextrinů a jejich derivátů. Cyklodextrin je dále definován v souladu s předkládaným vynálezem.
Nyní byly vyvinuty produkty, v nichž bylo dosaženo značného zlepšení stability estrogenu kombinovanými prostředky. Jedním z těchto prostředků je ochrana estrogenu vytvořením cyklodextrinového komplexu. Jiným z těchto prostředků je vhodná úprava granulačního procesu tak, že se například při # toto to· toto·· ·· ···· ···· ·« · ·· « to·· ··· · · · přípravě granulátového přípravku zamezí štěpení komplexu na volný estrogen a cyklodextrin. Ukázalo se, že komplex ethinylestradiolu a β-cyklodextrinu je při vystavení účinkům vody pouze málo stabilní. Ve skutečnosti se v případě, že se komplex rozpustí ve vodě, přibližně 50 % komplexu rozštěpí na volný ethinylestradiol a cyklodextrin během 3 minut (viz příklad 6). Proto se, bez omezení na konkrétní teorii, stabilita produktů alespoň částečně zlepší omezením štěpení komplexu na volný estrogen při výrobním procesu, a tím snížením obsahu volného estrogenu v konečném produktu.
Proto se první provedení předkládaného vynálezu týká přípravku obsahujícího komplex estrogenu a cyklodextrinu, přičemž přípravkem je granulátový přípravek, přičemž uvedený granulátový přípravek vykazuje relativní vlhkost nejvýše 60 %, stanoveno při teplotě mezi 20 °C a 40 °C. Výhodně činí relativní vlhkost nejvýše 50 %, výhodněji nejvýše 45 % a nej výhodněji nejvýše 40 %, stanoveno při teplotě mezi 20 °C a 40 °C.
Jako bylo uvedeno, poskytuje předkládaný vynález stabilní produkty obsahující senzitivní komplexy estrogenu a cyklodextrinu. Proto se podle druhého provedení předkládaný vynález týká kompozice obsahující:
i) komplex estrogenu a cyklodextrinu; a ii) jednu či více pomocných látek, přičemž kompozice vykazuje takovou stabilitu, že množství uvedeného estrogenu činí po skladování po dobu 12 měsíců při 40 °C a 75% relativní vlhkosti alespoň 85 % hmotn./hmotn. vztaženo k počátečnímu obsahu estrogenu. Počátečním obsahem estrogenu je míněno hmotnostní množství estrogenu obsaženého v kompozici po připravení konečného přípravku.
Podle jednoho provedení je kompozice ve formě tablety připravené přímým stlačením kompozice. Výhodně kompozice
obsahuje omezené množství polyvinylpyrrolidonu, jak je popsáno níže.
Podle dalšího provedení se komplex estrogenu a cyklodextrinu upraví do podoby granulátového přípravku, jak je zde definován.
Podle výhodných provedení vykazuje kompozice takovou stabilitu, že množství uvedeného estrogenu činí po skladování po dobu 12 měsíců při 40 °C a 75% relativní vlhkosti alespoň 90 % hmotn./hmotn., výhodněji alespoň 95 % hmotn./hmotn., nejvýhodněji alespoň 97 % hmotn./hmotn., jako je alespoň 98 % hmotn./hmotn., vztaženo k počátečnímu obsahu estrogenu.
kritických se typicky
Jak je zde clathrátu, významného
Jedním z dalších prostředků pro zlepšení stability estrogenu v těchto přípravcích a kompozicích zahrnuje vhodný výběr pomocných látek tak, že je obsah pomocných látek schopných vyvolat degradaci ethinylestradiolu v přípravcích minimalizován nebo vyloučen. Jednou z těchto pomocných látek je polyvinylpyrrolidon, který používá jako pojivo pro granulaci ve fluidním loži, popsáno, je ethinylestradiol vůči polyvinylpyrrolidonu senzitivní a přesto, že je ethinylestradiol chráněn ve formě dochází v přípravcích a kompozicích k degradaci množství ethinylestradiolu. Například kompozice obsahující polyvinylpyrrolidon a připravené podle příkladu 3 dokumentu US 5,798,338 pomocí granulace ve fluidním loži vykazují nízkou stabilitu s ohledem na ethinylestradiol. Ukázalo se, že se v těchto kompozicích po skladování po dobu 12 měsíců při teplotě 40 °C a 75% relativní vlhkosti sníží obsah ethinylestradiolu o 25 %, vztaženo k počátečnímu obsahu ethinylestradiolu (viz tabulka 1.3, příklad 1, tableta A). Proto se jedno provedení předkládaného vynálezu týká s nízkým obsahem sloučenin s relativně potenciálem, jako je oxidační potenciál stejný jako potenciál oxidační polyvinylkompozic/přípravků vysokým oxidačním vyšší než nebo * · ·♦« · « · ··· · pyrrolidonu. Kompozice/přípravky podle předkládaného vynálezu výhodně obsahují například méně polyvinylpyrrolidonu než kompozice z příkladu 3 dokumentu US 5,798,338. Výhodněji se vhodná provedení předkládaného vynálezu týkají kompozic/přípravků obsahujících nejvýše 2 % hmotn./hmotn. polyvinylpyrrolidonu, výhodně nejvýše 1 % hmotn./hmotn., výhodněji nejvýše 0,5 % hmotn./hmotn., nejvýhodněji nejvýše 0,2 % hmotn./hmotn. polyvinylpyrrolidonu. Obzvláště výhodná provedení se dále týkají kompozic/přípravků v podstatě prostých polyvinylpyrrolidonu.
Výše uvedené prostředky, jednotlivě či působící ve shodě, vedou ke kompozicím, v nichž je estrogen stabilnější než v běžných kompozicích obsahujících polyvinylpyrrolidon, které jsou připravovány přímým stlačením nebo nevhodným granulačním procesem ve fluidním loži. Takto poskytované stabilní kompozice se vyznačují obsahem uvedeného estrogenu po skladování po dobu 3 měsíců při 40 °C a 75% relativní vlhkosti ve výši alespoň 90 % hmotn./hmotn., vztaženo k počátečnímu obsahu uvedeného estrogenu. Výhodně činí obsah uvedeného estrogenu po skladování po dobu 3 měsíců při 40 °C a 75% relativní vlhkosti alespoň 92 % hmotn./hmotn., výhodněji alespoň 94 % hmotn./hmotn., ještě výhodněji alespoň 96 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji alespoň 98 % hmotn./hmotn., vztaženo k počátečnímu obsahu uvedeného estrogenu.
Kompozice jsou rovněž stabilní při vyšších teplotách, např. při 60 °C a 75% relativní vlhkosti, přičemž stbilita je taková, že obsah estrogenu stanovený po 3 měsících skladování při 60 °C a 75% relativní vlhkosti, činí 85 % hmotn./hmotn., vztaženo k počátečnímu obsahu uvedeného estrogenu, výhodně alespoň 90 % hmotn./hmotn., výhodněji alespoň 92 % hmotn./hmotn., ještě výhodněji alespoň 94 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji alespoň 96 % hmotn./hmotn., vztaženo k počátečnímu obsahu uvedeného estrogenu.
Významné je, že jsou kompozice podle předkládaného vynálezu v porovnání s běžnými kompozicemi stabilnější ve vnějším prostředí. Tak mají zde popisované kompozice lepší stabilitu při skladování po dobu 12 měsíců při 25 °C a 60% relativní vlhkosti, takže množství uvedeného estrogenu činí alespoň 95 % hmotn./hmotn., vztaženo k počátečnímu obsahu uvedeného estrogenu. Výhodně činí obsah estrogenu po skladování po dobu 12 měsíců při 25 °C a 60% relativní vlhkosti alespoň 96 % hmotn./hmotn., výhodněji alespoň 97 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji alespoň 98 % hmotn./hmotn., vztaženo k počátečnímu obsahu estrogenu.
Odborníkovi v oboru je zřejmé, že lze estrogen zvolit ze skupiny zahrnující ethinylestradiol (EE), estradiol, estradiolsulfamáty, estradiolvalerát, estradiolbenzoát, estron, estriol, estriolsukcinát a konjugované estrogeny, včetně konjugovaných koňských estrogenů, jako je estronsulfát, 17p-estradiolsulfát, 17a-estradiolsulfát, equilinsulfát, 170-dihydroequilinsulfát, 17a-dihydroequilinsulfát, equileninsulfát, 17β-dihydroequileninsulfát a 17a-dihydroequileninsulfát nebo jejich směsi. Obzvláště výhodné estrogeny se zvolí ze skupiny zahrnující ethinylestradiol (EE), estradiolsulfamáty, estradiolvalerát, estradiolbenzoát, estron a estronsulfát nebo jejich směsi, především ethinylestradiol (EE), estradiolvalerát, estradiolbenzoát a estradiolsulfamáty. Nejvýhodnější je ethinylestradiol (EE).
estrogenem degradační obsahuj ící
Při výhodném provedení, při němž je ethinylestradiol (EE), jsou dobře známé některé produkty. Nestabilní kompozice, např. kompozice senzitivní komplex ethinylestradiolu a cyklodextrinu, které se připravují uvedenými běžnými granulačními postupy, tak obsahují degradační produkty ethinylestradiolu, zejména po skladování po určitou dobu. Protože se v uvedených běžných kompozicích degraduje více ethinylestradiolu než v kompozicích podle předkládaného vynálezu (viz příklad 2, tabulka 1.3), « * * • « » » · · • ·« * « • » 4 4 4 · • · « 4 · ·· < «4 ·♦ ··<·· <· «··· mohou běžné kompozice obsahovat vyšší množství těchto degradačních produktů.
V souladu s tím je stabilita podle jednoho provedení předkládaného vynálezu taková, že celkový molární součet známých degradačních produktů ethinylestradiolu činí nejvýše 0,8 %, vztaženo k počátečnímu obsahu ethinylestradiolu. Pokud je estrogenem ethinylestradiol, tak celkový molární součet 6-a-hydroxy-ethinylestradiolu, 6-p~hydroxy-ethinylestradiolu, 6-keto-ethinylestradiolu, Δ-6,7-ethinylestradiolu a A-9,ll-ethinylestradiolu po skladování po dobu 12 měsíců při 25 °C a 60% relativní vlhkosti činí nejvýše 0,8 %, vztaženo k počátečnímu molárnímu obsahu ethinylestadiolu. Výhodně činí celkový molární součet za těchto skladovacích podmínek nejvýše 0,7 % a výhodněji nejvýše 0,6 %.
Stabilita je dále taková, že celkový molární součet 6-a-hydroxy-ethinylestradiolu, δ-β-hydroxy-ethinylestradiolu, 6-keto-ethinylestradiolu, Δ-6,7-ethinylestradiolu a A-9,ll-ethinylestradiolu stanovený po skladování po dobu 12 měsíců při 40 °C a 75% relativní vlhkosti činí nejvýše 3 %, vztaženo k počátečnímu molárnímu obsahu ethinylestadiolu. Výhodně činí celkový molární součet za těchto skladovacích podmínek nejvýše 2 % a výhodněji nejvýše 0,6 %.
Jak bylo uvedeno, je úkolem předkládaného vynálezu poskytnout farmaceutickou kompozici/farmaceutický přípravek obsahující komplex estrogenu a cyklodextrinu, kde je stabilita uvedeného estrogenu významně zlepšena oproti běžným kompozicím/přípravkům. Proto kompozice/přípravek pro další zlepšení stability nebo zajištění stability provedení podle vynálezu obsahuje dále antioxidant. Antioxidant může být obsažen v granulátovém přípravku nebo přidán ke kompozici jako další pomocná látka.
• 44 44 • 444 44 • 44·
*· * * • 4 • 4 4 4
• 4· 4 4 • • 4 4
• · 4 4 * 4 4 4 • 4
·* * 44 • 4 4 44 4·
Cyklodextrin lze zvolit ze skupiny zahrnující a-cyklodextrin, β-cyklodextrin, γ-cyklodextrin a jejich deriváty. Cyklodextrin může být modifikován tak, že některé či všechny primární či sekundární hydroxylové skupiny makrocyklu, či oboje, mohou být alkylovány či acylovány. Způsoby modifikace těchto alkoholů jsou odborníkovi v oboru dobře známé a mnohé jsou komerčně dostupné. Tak mohou některé či všechny hydroxylové skupiny cyklodextrinu modifikovat cyklodextrin ve smyslu substituce skupinou 0-R či O-C(O)-R, kde R znamená popřípadě substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, popřípadě substituovanou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, popřípadě substituovanou alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, popřípadě substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu. Tak může substituent R znamenat methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou skupinu nebo hexylovou skupinu. Proto může být skupinou O-C(O)-R acetát. Dále lze k derivatizaci cyklodextrinu použít R s běžně používanou 2-hydroxyethylovou skupinou či 2-hydroxypropylovou skupinou. Dále mohou být cyklodextrinové alkoholy perbenzylované, perbenzoylované nebo benzylované či benzoylované na právě jedné straně makrocyklu, nebo je benzylováno či benzoylováno pouze 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 hydroxylových skupin. Přirozeně mohou být cyklodextrinové alkoholy peralkylované nebo peracylované, jako např. permethylované nebo peracetylované, nebo alkylované či acylované, jako např. methylované či acetylované, na právě jedné straně makrocyklu, nebo je alkylováno či acylováno, jako např. methylováno či acetylováno, pouze 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 hydroxylových skupin.
Komplex estrogen-cyklodextrin lze získat způsoby odborníkovi v oboru známými (např. US 5, 798,338).
Komplex ethinylestradiol-p-cyklodextrin lze také získat koprecipitací, jak je uvedeno následovně: Ethinylestradiol se rozpustí v ethanolu; β-cyklodextrin se rozpustí při 45 °C ve vodě; roztok ethinylestradiolu se přidá k roztoku beta-cyklodextrinu; získaná suspenze se míchá po dobu několika hodin při 20 až 25 °C a následně při 2 °C; produkt krystalizace se izoluje a suší.
Alternativně lze komplex ethinylestradiol-p-cyklodextrin získat následovně: Ethinylestradiol se rozpustí v acetonu; β-cyklodextrin se rozpustí při 45 °C ve vodě; roztok ethinylestradiolu se přidá k roztoku β-cyklodextrinu; získaná suspenze se míchá po dobu několika hodin při teplotách nižších než 25 °C; produkt krystalizace se poté izoluje a suší.
Výhodně může komplex cyklodextrinu a estrogenu vykazovat danou lipofilitu (hydrofobitu). Proto se ve vhodných provedeních předkládaného vynálezu rozdělovači koeficient n-oktanol/voda komplexu při pH 7 pohybuje přibližně od 2 do 5, výhodně od 3 do 4. Další výhodná provedení zahrnují komplex v krystalické formě. Tak se vynález v užším pohledu týká krystalických komplexů estrogenu a cyklodextrinu. Termín „krystalický se vztahuje k různým modifikacím fyzikální struktury sloučeniny, kde část sloučeniny může být v amorfní formě. Krystalické sloučeniny mohou být charakteristické hydratací a obsahem krystalické vody. Komplexy mohou být definovány pomocí příkladů zde uvedených, jako jsou hydratované komplexy popsané v příkladu 12. Krystalický komplex může obsahovat části volného ethinylestradiolu a volného cyklodextrinu.
Výhodně komplex obsahuje β-cyklodextrin nebo jeho derivát, nejvýhodněji β-cyklodextrin. Proto je podle obzvláště výhodného provedení předkládaného vynálezu, které je kombinací výhodných provedení, estrogenem ethinylestradiol a cyklodextrinem β-cyklodextrin.
Podle alternativního provedení předkládaného vynálezu obsahuje kompozice dále jedno či více terapeuticky účinných činidel. Tak podle tohoto provedení kompozice dále obsahuje progestogen. Progestogen lze zvolit ze skupiny zahrnující drospirenon, levonorgestrel, norgestrel, gestoden, dienogest, cyproteronacetát, norethisteron, norethisteronacetát, desorgestrel, 3-keto-desorgestrel. Výhodným progestogenem je však drospirenon.
Podle výhodného provedení, při němž je terapeuticky účinnou látkou drospirenon, může být drospirenon popřípadě mikronizovaný. Podle výhodného provedení, při němž je terapeuticky účinnou látkou drospirenon, může být všechen či v podstatě všechen uvedený drospirenon přítomen jako komplex s cyklodextrinem. Jak je odborníkovi v oboru zřejmé, může být výsledkem štěpení komplexu drospirenon-cyklodextrin směs drospirenonu komplexovaného s cyklodextrinem a nekomplexovaného (volného) drospirenonu. Jako v případě nekomplexovaného drospirenonu může být také komplexovaný drospirenon mikronizovaný.
Tak se výhodné provedení předkládaného vynálezu týká kompozice/přípravku, kde je estrogenem ethinylestradiol a jednou či více terapeuticky účinnými látkami drospirenon. Dalším zajímavým provedením je v této souvislosti provedení, při němž je mikronizovaný jak komplex estrogen-cyklodextrin, tak drosperinon.
Jak bylo uvedeno, obsahují kompozice a přípravky nízké dávky účinného činidla, takže typická provedení podle vynálezu obsahují estrogen v množství odpovídajícím terapeuticky ekvivalentnímu množství ethinylestradiolu činícím přibližně od 0,002 % hmotn./hmotn. do 2 % hmotn./hmotn.
Podle dalších typických provedení obsahují kompozice/přípravky estrogen, tj . ethinylestradiol, v množství přibližně od 0,002 % hmotn./hmotn. do 2 % hmotn./hmotn. Výhodně množství činí přibližně od 0,004 % hmotn./hmotn. do 0,2 % hmotn./hmotn., výhodněji přibližně od 0,008 % hmotn./hmotn. do
0,1 % hmotn./hmotn., nejvýhodněji přibližně od 0,02 % hmotn./hmotn. do 0,05 % hmotn./hmotn.
Pokud se vezme v úvahu množství cyklodextrinu, jako např. ve výhodných provedeních, kde je estrogenem ethinylestradiol a cyklodextrinem je β-cyklodextrin, činí množství ethinylestradiolu v poměru ke komplexu ethinylestradiol-p-cyklodextrin přibližně od 5 % hmotn./hmotn. do 20 % hmotn./hmotn., výhodně přibližně od 8 % hmotn./hmotn. do 15 % hmotn./hmotn., nejvýhodněji přibližně od 9 % hmotn./hmotn. do 13 % hmotn./hmotn.
Poměr mezi estrogenem a cyklodextrinem lze dále upravit v souladu s předkládaným vynálezem. Proto je podle vhodných provedení množství estrogenu v poměru k cyklodextrinu takové, že se molární poměr mezi estrogenem a cyklodextrinem pohybuje přibližně od 2:1 do 1:10, výhodně přibližně od 1:1 do 1:5, nejvýhodněji přibližně od 1:1 do 1:3, jako je např. 1:1 a 1:2.
V provedeních, v nichž kompozice dále obsahuje terapeuticky účinnou sloučeninu, a uvedenou sloučeninou je drospirenon, pohybuje se množství drospirenonu přibližně od 0,4 % hmotn./hmotn. do 20 % hmotn./hmotn., výhodně přibližně od 0,8 % hmotn./hmotn. do 10 % hmotn./hmotn., výhodněji přibližně od 1,5 % hmotn./hmotn. do 5 % hmotn./hmotn.
Dalším úkolem předkládaného vynálezu je poskytnout kompozici nebo přípravek, jak jsou zde popsány, upravený do podoby jednotkové dávky, výhodně jako tabletu, kapsli či sáčky.
Typické provedení předkládaného vynálezu se týká kompozice nebo přípravku v podobě granulí, pelet nebo suchých stlačených směsí, které mohou být naplněny do tvrdých želatinových kapslí nebo sáčků nebo stlačeny do tabletových jader. V tom případě kompozice nebo přípravek obsahuje (% hmotn./hmotn.):
i) účinné činidlo: komplex ethinylestradiolu a β-cyklodex-
trinů;
ii) 0 až 95 % hmotn./hmotn. plnidel, jako např. laktózy,
škrobu, celulózy nebo/a dalších;
iii) 0 až 15 % hmotn./hmotn. pojív, jako např. škrobu,
celulózy, hydroxypropylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy, maltodextrinu nebo/a dalších;
iv) 0 až 5 % hmotn./hmotn. glidantů, jako např. koloidního oxidu křemičitého nebo/a dalších;
v) 0 až 15 % hmotn./hmotn. desintegračních činidel, jako např. škrobu, kalcium-karmelózy, natrium-crosskarmelózy, natrium-karboxymethyl-škrobu nebo/a dalších;
vi) 0 až 5 % hmotn./hmotn. stabilizerů/antioxidantů, jako např. tokoferolacetátu, propylgalátu, kyseliny askorbové, askorbylpalmitátu nebo/a dalších; a vii) 0 až 5 % hmotn./hmotn. lubrikantů, jako např. stearátu hořečnatého nebo/a dalších.
V provedeních, v nichž kompozice/přípravek dále obsahuje terapeuticky účinnou sloučeninu, jako je progestogen, výhodně drospirenon, může typický přípravek dále obsahovat 0,1 až 15 % hmotn./hmotn. drospirenonu.
Obzvláště zajímavé provedení se týká jednotkové dávkovači formy obsahující:
drospirenon (mikronizovaný) 3,00 mg ethinylestradiol jako β-cyklodextrinový clathrát (mikronizovaný) 0,02 mg* laktózu 48,18 mg** kukuřičný škrob 28,00 mg stearát hořečnatý 0,8 mg vodu (pomocný prostředek pro zpracování)
0,02 znamená koncentraci ethinylestradiolu (bez β-cyklodextrinu) . Množství ethinylestradiolu v β-cyklodextrinovém clathrátu činí 9,5 až 12,5 %.
množství laktózy se upraví množství β-cyklodextrinu.
Další provedení předkládaného vynálezu se týká způsobu zlepšování stability estrogenu ve farmaceutické kompozici, která obsahuje estrogen a jednu či více pomocných látek, kterýžto způsob zahrnuje stupně:
i) vytvoření komplexu uvedeného estrogenu a cyklodextrinu; a ii) smíchání uvedeného komplexu za granulačních podmínek s jednou či více pomocnými látkami tak, že relativní vlhkost konečného granulátu nepřekročí 60 %, stanoveno při teplotě mezi 20 °C a 40 °C.
Jak je zde popsáno, jsou výsledkem tohoto způsobu stabilizace kompozice, které jsou stabilnější než běžné kompozice. Důležité znaky vedoucí k lepší stabilitě se týkají, alespoň částečně, granulačního procesu a vhodné volby pomocných látek. Proto se způsob zlepšování stability týká vhodné úpravy relativní vlhkosti granulátového přípravku. Nejdůležitější je skutečnost, že relativní vlhkost nesmí překročit 60% relativní vlhkost, stanoveno při teplotě mezi 20 °C a 40 °C. Výhodně relativní vlhkost nepřekračuje 55 %, výhodněji nepřekračuje 45 %, nejvýhodněji nepřekračuje 40 %, stanoveno při teplotě mezi 20 °C a 40 °C.
Podle dalšího provedení se předkládaný vynález týká způsobu zlepšování stability estrogenu ve farmaceutické kompozici, která obsahuje estrogen a jednu či více pomocných látek, kterýžto způsob zahrnuje stupně:
i) vytvoření komplexu uvedeného estrogenu a cyklodextrinu; a ii) přidání pomocných látek v takovém množství, že se minimalizuje celkové množství pomocných látek, které vykazují větší či stejný oxidační potenciál než polyvinylpyrrolidon.
Cílem je omezit či minimalizovat množství pomocných látek, které mají větší či stejný oxidační potenciál než polyvinylpyrrolidon.
Tak se způsob stabilizace týká také omezení obsahu pomocných látek s větším či stejným oxidačním potenciálem v porovnání s polyvinylpyrrolidonem, včetně omezení obsahu polyvinylpyrrolidonu v kompozicích/přípravcích. Tak se zajímavá provedení předkládaného vynálezu týkají těch provedení, v nichž jedna či více pomocných polyvinylpyrrolidon v množství nejvýše 2 %
Výhodně činí nejvýše 0,5 hmotn./hmotn.
množství nejvýše % hmotn./hmotn., Podle látek zahrnuje hmotn./hmotn.. 1 % hmotn./hmotn., výhodněji nejvýhodněji nejvýše 0,2 % velmi výhodného provedení se způsob zlepšení stability týká vyloučení polyvinylpyrrolidonu z farmaceutické kompozice. Tak se způsob stabilizace estrogenu ve farmaceutické kompozici týká kompozice/přípravku v podstatě prosté(ho) polyvinylpyrrolidonu.
Dalším úkolem předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobu přípravy kompozic a přípravků, které jsou stabilní a homogenní a takové, jak je popsáno výše. Vhodné podmínky způsobu zahrnují stupně přípravy granulační kapaliny, individuálního vložení účinných činidel a jedné či více pomocných látek do zařízení vhodného pro granulací, granulace a sušení. Podle výhodného provedení vykazují takto získané granule relativní vlhkost nejvýše 60 %.
Tak se předkládaný vynález týká způsobu přípravy granulátového přípravku obsahujícího komplex estrogenu a cyklodextrinů, kde zpracování granulátového přípravku zahrnuje stupně:
i) vložení komplexu a jedné či více pomocných látek do granulátoru;
ii) aplikace kapaliny na vložený komplex a jednu či více pomocných látek za granulačních podmínek za zisku granulí s relativní vlhkostí nepřekračující 60 %, stanoveno při teplotě mezi 20 °C a 40 °C.
Výsledkem způsobu jsou nové kompozice obsahující méně degradovaný estrogen a méně degradačních produktů v porovnání s kompozicemi připravenými běžnými způsoby, jako jsou granulační techniky s použitím polyvinylpyrrolidonu nebo/a techniky, při nichž není relativní vlhkost vhodně upravována.
Tak jsou podle výhodných provedení předkládaného vynálezu granulační podmínky ještě více omezeny tak, že relativní vlhkost granulátového přípravku nepřekročí 55 %, výhodněji nepřekročí 45 %, nejvýhodněji nepřekročí 40 %, stanoveno při teplotě mezi 20 °C a 40 °C. Dále se omezuje množství polyvinylpyrrolidonu.
Jak bylo uvedeno, obsahuje přípravek nízké dávky účinných činidel, zejména komplexu ethinylestradiol-cyklodextrin. Proto je důležité dosáhnout homogenního přípravku a splnit požadavky jednotnosti obsahu. Tak je při přípravě kompozic/přípravků obsahujících nízké dávky účinné látky nutno vzít v úvahu důležitou otázku homogennosti granulátového přípravku. Běžnou praxí při přípravě nízkodávkových přípravků je použití předsměsí účinné látky s pomocnou látkou, např. laktózou. Předsměs se obvykle připravuje v rámci odděleného mísícího stupně. Nyní byl však podle předkládaného vynálezu nalezen způsob přípravy nízkodávkových přípravků bez použití stupně předmíchání účinného činidla s vhodnou pomocnou látkou.
Tak se zajímavé provedení předkládaného vynálezu týká způsobu popsaného výše, při němž se komplex a popřípadě další jedno či více terapeuticky účinných činidel poskytují jako jednotlivá činidla, aniž by byla předmísena s pomocnými látkami. Podle dalšího provedení se do granulátoru přidá jedno či více terapeuticky účinných činidel, jako je drospirenon.
Jak bylo uvedeno, vede vhodně upravený způsob podle předkládaného vynálezu k přípravě homogenních šarží granulátového přípravku. V případě, že jsou dále výsledkem způsobu jednotkové dávkovači formy, jako jsou tablety, je dosaženo jednotnosti obsahu. Tak podle velmi vhodných provedení předkládaného vynálezu vyhovují šarže konečného granulátu nebo/a konečných jednotkových dávkovačích forem požadavku jednotnosti obsahu tak, že se pohybuje v rozmezí 85 % a 115 %, výhodně v rozmezí 90 % a 110 %, výhodněji v rozmezí 95 % a 105 %. Jednotnost obsahu se stanovuje výběrem 10 náhodných vzorků granulátového přípravku nebo náhodným výběrem 10 tablet ze šarže tablet a nakonec vypočtením variačního koeficientu na základě jednotlivých množství estrogenu.
Uvedené nízké dávky se v této souvislosti týkají kompozic/přípravků obsahujících komplex v množství přibližně od 0,005 % hmotn./hmotn. do 20 % hmotn./hmotn., výhodně přibližně od 0,01 % hmotn./hmotn. do 2 % hmotn./hmotn., výhodněji přibližně od 0,05 % hmotn./hmotn. do 1 % hmotn./hmotn., ještě výhodněji přibližně od 0,1 % hmotn./hmotn. do 0,7 % hmotn./hmotn., nejvýhodněji přibližně od 0,15 % hmotn./hmotn. do 0,5 % hmotn./hmotn.
Granulaci lze provádět pomocí libovolného zařízení, které poskytne stabilní a homogenní granulát podle vynálezu. To znamená libovolné zařízení vhodné pro získání granulí s relativní vlhkostí činící při teplotách od 20 °C do 40 °C nejvýše 60 %. Podle výhodného provedení se však granulační podmínky zajišťují pomocí granulace ve fluidním loži.
Další úloha předkládaného vynálezu se týká použití kompozic, které jsou popsány zde a v příkladech, pro přípravu léčiva pro ženskou antikoncepci, hormonální substituční terapii, nebo pro léčení akné či PMDD (premenstruálních dysfunkčních poruch).
Použití sloučeniny podle předkládaného vynálezu pro hormonální substituční terapii se týká léčení léčení menopauzálních, premenopauzálních nebo/a postmenopauzálních symptomů u ženy. Léčivo se vhodně upraví v souladu se všeobecnými znalostmi odborníka v oboru farmaceutik, typicky pro orální podávání.
Podle výhodného provedení je léčivo vhodné k inhibici ovulace u ženy. Kromě schopnosti inhibovat ovulaci se zjistilo, že kompozice podle vynálezu vykazuje výrazné antiandrogenní účinky a lze ji proto použít při prevenci nebo léčení poruch vyvolaných androgeny, zejména akné. Takové použití může být nezávisle či souběžné s použitím pro antikoncepci popsaným výše. Protože je drospirenon antagonista aldosteronu, vykazuje dále diuretické účinky, a je proto vhodná k působení proti účinkům ethinylestradiolu ve smyslu retence vody.
Jak bylo uvedeno, zahrnuje použití kompozic k přípravě léčiva pro orální podávání výhodně použití kompozic obsahujících komplex ethinylestradiolu a β-cyklodextrinu a dále terapeuticky účinné činidlo. Nejvýhodněji je činidlem drospirenon. V kombinaci podle výhodných provedení činí dávka ethinylestradiolu od 0,015 mg do 0,04 mg, zejména přibližně od 0,015 mg do 0,03 mg, a dávka drospirenonu činí přibližně od 2,5 mg do 3,5 mg, zejména přibližně 3 mg, pro denní dávkovači jednotku. Výhodněji obsahují kompozice podle vynálezu množství drospirenonu, které odpovídá denní dávce ve výši přibližně od 3,0 do 3,5 mg, a ethinylestradiol v množství odpovídajícím přibližně do 0,015 do 0,03 mg.
Přípravkem pro použití při inhibici ovulace může být jednofázová kompozice, tj. přípravek, v němž zůstává množství každého činidla po celé období 21 dnů konstantní, nebo se mohou množství každého z účinných činidel během období 21 dnů lišit za vytvoření vícefázového přípravku, např. dvou- či ·· ··· · ···· ·· · ·* · ··· to to · · · · třífázového přípravku, v podstatě, jak je popsán např. v EP 148 724.
Podle zajímavého provedení předkládaného vynálezu, které se týká použití léčiva k inhibici ovulace, se léčivo podává každý den alespoň 21 po sobě jdoucích dnů, denní dávkovači jednotka obsahuje kombinaci drospirenonu v množství přibližně od 2 mg přibližně do 4 mg a ethinylestradiolu v množství přibližně od 0,01 do přibližně 0,05 mg, což následuje podávání, každý den po dobu 7 či méně po sobě jdoucích dnů, denní dávkovači jednotky neobsahující žádné účinné činidlo, nebo alternativně nepodávání žádné dávkovači jednotky po dobu 7 či méně dnů.
Podle dalšího vhodného provedení se každá z denních dávkovačích jednotek obsahujících kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu podává po dobu 21, 22, 23 nebo 24 po sobě jdoucích dnů a každou z denních dávkovačích jednotek neobsahujících žádné účinné činidlo lze podávat po dobu 7, 6, 5 nebo 4 po obě jdoucích dnů, jak je to vhodné. Dále lze denní dávkovači jednotky obsahující kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu podávat po dobu 28 po sobě jdoucích dnů nebo 30 či 31 po sobě jdoucích dnů. Použití uvedeného léčiva vhodně zahrnuje podávání, každý den po dobu alespoň 21 po sobě jdoucích dnů, denní dávkovači jednotky obsahující kombinaci drospirenonu v množství přibližně od 2 mg do přibližně 4 mg a ethinylestradiol v množství přibližně od 0,01 do přibližně 0,05 mg, následované podáváním, každý den po dobu 7 či méně po sobě jdoucích dnů, denní dávkovači jednotky obsahující ethinylestradiol samotný v množství přibližně od 0,01 do přibližně 0,05 mg.
Podle této alternativní metody lze denní dávkovači jednotky obsahující kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu vhodně podávat po dobu 21, 22, 23 nebo 24 po sobě jdoucích dnů a denní dávkovači jednotky obsahující samotný ethinylestradiol ·· ·· ♦··
lze poté podávat po dobu 7, 6, 5 nebo 4 po obě jdoucích dnů, jak je to vhodné. Podle dalšího provedení této metody se denní dávkovači jednotky obsahující kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu podávají 2 až 4 krát, výhodně 2 či 3 krát, 28 po sobě jdoucích dnů, což následuje podávání denních dávkovačích jednotek obsahujících kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu po dobu 21 po sobě jdoucích dnů a následně podávání denních dávkovačích jednotek obsahujícího ethinylestradiol samotný po dobu 7 po sobě jdoucích dnů.
Předkládaný vynález dále dokreslují příklady provedení vynálezu.
Stručný popis příkladů provedení vynálezu
Příklad 1 popisuje farmaceutický produkt podle některých provedení předkládaného vynálezu spolu s farmaceutickými produkty odborníkovi v oboru známými. Tabulka 1.3 ukazuje vlastnosti, pokud jde o stabilitu, v porovnání se známými přípravky, po určitém časovém období za kontrolovaných podmínek okolního prostředí. Údaje ukazují, že výsledkem přímého stlačení ethinylestradiolu, cyklodextrinového práškové pokud komplexu je dobrá poskytován D) . Produkt stabilita v podobě E byl směsi je (produkt připraven jako prostý polyvinylpyrrolidonu podle předkládaného vynálezu. Tento produkt také vykazoval dobrou stabilitu ethinylestradiolu, přestože byl připraven pomocí granulace. Avšak v případě, že produkt obsahoval polyvinylpyrrolidon a byl připraven podle příkladu 3 v US 5,798,338 (tableta A), byl tento produkt málo stabilní.
Příklad 2 ilustruje stabilitu EE v přípravcích D a E v porovnání s jinými přípravky, pokud jde o degradační produkty izolované ze vzorků po skladování po určité časové období za kontrolovaných podmínek okolního prostředí.
• 44 ·
4 * · 4 4 4 4 · ·
4 · 4 * ♦ 4
4 4 4 · 4
4 · · · 4
4· 444 44
Příklad 3 popisuje složení jednoho provedení předkládaného vynálezu, kde kompozice dále obsahuje drospirenon.
Příklad 4 popisuje morfologii či některé fyzikální charakteristiky typické dávkovači formy přípravku podle předkládaného vynálezu.
Příklad 5 popisuje typický způsob přípravy tablety.
Příklad 6 popisuje metodu, v rámci níž byly zjišťovány určité fyzikální vlastnosti, jmenovitě rychlostní konstanta disociační konstanty komplexu EE a CD. Bylo zjištěno, že poločas 1:1 komplexu činí 155,8 s a disociační konstanta činí 4,45 x 103 s-1.
Příklad 7 popisuje metodu, v rámci níž byla zjišťována rovnovážná konstanta stability (konstanta vzniku) komplexu EE a CD. Byla zjištěna konstanta stability 1:1 komplexu ve výši 9,5 x 10-4 mol-1. Bylo zjištěno, že se rozpustnost komplexovaného ethinylestradiolu v porovnání s volným steroidem zlepšila.
Příklad 8 popisuje metodu, v rámci níž byla zjišťována rovnovážná konstanta stability (konstanta vzniku) komplexu EE a CD v kyselém prostředí. Popisuje se konstanta stability 1:1 a 1:2 komplexu v kyselém prostředí. Bylo zjištěno, že se rozpustnost komplexovaného ethinylestradiolu v kyselém prostředí v porovnání s volným steroidem zlepšila.
Příklad 9 popisuje metodu, v rámci níž bylo zjištěno, že disociační konstanta kyseliny (pKa) komplexu EE-CD ve vodném prostředí činí přibližně 10,51 oproti pKa volného steroidu, která činila přibližně 10,25.
Příklad 10 popisuje metodu, v rámci níž byl stanovován rozdělovači koeficient n-oktanol/voda komplexu EE-CD a jeho • ·* ·· ·♦·· ·· ···· • * · · ·♦ · ·· · • »« · · · · · · · · · · • · « ··· ···· ··· ·· ·· · ·♦ ·· závislost na pH. Jeho hodnoty logP se pohybovaly od 3,20 do 3, 53.
Přiklad 11 diskutuje, zda může komplex ethinylestradiol-β-cyklodextrin existovat v četných pevných formách, a poskytuje způsoby testováni, pomoci nichž lze detekovat a odlišovat tyto formy.
Příklad 12 popisuje typické přípravy komplexu EE-CD.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Degradace ethinylestradiolu v různých přípravcích
Byla zjišťována srovnávací data, pokud jde o stabilitu, o pěti tabletových přípravcích obsahujících ethinylestradiol. Různé přípravky se vzájemně lišily, pokud jde o způsob přípravy, použití ethinylestradiolu ve formě cyklodextrinového komplexu a použití polyvinylpyrrolidonu 25.000 (PVP). Tableta A byla připravena způsobem popsaným v US 5,798,338, příklad 3, pomocí granulace ve fluidním loži založené na předmíchání účinných látek s laktózou a na neupravování relativní vlhkosti granulí. Tablety B, C a E byly připraveny v souladu se způsobem přípravy popisovaným v rámci předkládaného vynálezu.
Tabulka 1.1
Souhrn parametrů filmem potažených tablet
Tableta Způsob přípravy Účinné činidlo Excipient
A granulace ve fluidním loži* komplex ΕΕ-β-CD + PVP
B granulace ve fluidním loži** EE + PVP
C granulace ve fluidním loži** EE
D přímé stlačení komplex ΕΕ-β-CD
E granulace ve fluidním loži** komplex ΕΕ-β-CD
• ·· 99 ·♦*· ·* ····
9 · * * * · · * • « · · · · ··· ·* ·· · granulace ve fluidním loži popsaná v příkladu 3 US 5,798,338, granulace ve fluidním loži popsaná v příkladu 5 zde,
PVP = polyvinylpyrrolidon, EE = ethinylestradiol, CD = cyklodextrin
Tabulka 1.2
Složeni testovaných přípravků
Složení: Tablety
A B c D E
EE - Z z - -
ΕΕ-β-CD Z - - z Z
DRSP - z z z z
laktóza Z z z z z
kukuřičný škrob z z z z z
mikrocelulóza - - - z -
škrob 1500 z z - - -
PVP 25.000 z z - - -
stearát hořečnatý z z z z z
Výsledky
Obsah ethinylestradiolu byl stanovován pomocí HPLC již po připraveni (start) a po skladování při různých podmínkách po dobu 3 a 12 měsíců. Obsah ethinylestradiolu byl vyjádřen v poměru k počátečnímu obsahu ethinylestradiolu, který byl přidán do každého přípravku.
4 · 4 · · · «4 4444
4444 * 4 · ·
4 · 4 4*4
444444 44* ·
Tabulka 1.3
Obsah ethinylestradiolu (% regenerovaného)
Přípravek start 3 měsíce 12 měsíců
40 °C, 75% RH 60 °C, 75% RH 25 °C, 60% RH 40 °C, 75% RH
A 93,1 86, 3 77,8 93,8 75, 9
B 98,9 94,9 70,7 95,6 85,7
C 100,1 95, 8 86,1 100,1 92,1
99,1 96,2 86,1 99,1 92,1
D 101,5 98,8 96,4 101,4 99, 9
102,7 100,7 98,6 101, 8 100, 0
E 103,2 101,3 96, 4 100, 5 98, 9
103, 3 102,0 96, 6 101, 8 99,3
RH = relativní vlhkost
Příklad 2
Tvorba oxidačních degradačních produktů ethinylestradiolu
Obsah známých oxidačních degradačních produktů ethinylestradiolu byl stanovován pomocí HPLC po skladování po dobu 12 měsíců při 25 °C a 60% relativní vlhkosti (RH) . Molární obsah každého degradačního produktu byl vyjádřen v poměru k počátečnímu molárnímu obsahu ethinylestradiolu, který byl přidán do každého přípravku. Byly testovány 4 přípravky a rovněž čistý ethinylestradiol (EE) a komplex ethinylestradiol-p-cyklodextrin (ΕΕ-β-CD).
·» ·««· *· * · · * « · » · · · • < * « * ·
Tabulka 2.1
Výsledky stability po 12 měsících, 25 °C, 60% RH
Tvorba degradačních produktů (% počátečního obsahu EE)
Přípravky 6-a-OH-EE 6-β-ΟΗ-ΕΕ 6-keto-EE Δ9,11-EE celkem známé
EE 0,004 0,005 n.d. 0,38 0,389
ΕΕ-β-CD 0, 002 0,003 n.d. 0,38 0,385
B 0, 04 0,07 0,32 0,74 1,20
C 0, 05 0,09 0,11 0,73 1,00
0, 04 0,07 0,08 0,70 0,91
D 0, 01 0,02 n.d. 0, 49 0,52
0,01 0,01 n.d. 0,45 0,47
E 0, 03 0,01 n.d. 0,46 0,50
0,02 0,01 n.d. 0,40 0,43
n.d. = nedetekovatelné; 6-a-OH-EE = 6-a-hydroxy-ethinylestradiol; 6-β-ΟΗ-ΕΕ = 6-p-hydroxy-ethinylestradiol; 6-keto-EE = 6-keto-ethinylestradiol; Δ9,11-EE = Δ9,11-ethinylestradiol.
Tabulka 2.2
Výsledky stability po 12 měsících, 40 °C, 75% RH
Tvorba degradačních produktů (% počátečního obsahu EE)
Přípravky 6-a-OH-EE 6-β-ΟΗ-ΕΕ 6-keto-EE Δ9,11-EE celkem známé
EE 0, 004 0, 005 n.d. 0,38 0, 389
ΕΕ-β-CD 0, 002 0, 003 n.d. 0,38 0, 385
B 0,16 0,25 1,92 3,14 5,47
C 0,33 0,61 1, 03 1,86 3,83
0,28 0,54 0, 87 1,59 3,28
D 0,03 0,09 0,10 0,79 1,01
0,03 0,10 0,09 0,79 0,98
E 0,08 0,19 0,30 0,93 1,50
0,08 0,19 0,41 0,89 1,58
*· » · « · ·· · · t · · · · • · · * • *« *· • «*» · • · ♦ · « · · · • » · ♦ * • · · · · • ·« ·*
n.d. = nedetekovatelné; 6-α-ΟΗ-ΕΕ = 6-a-hydroxy-ethinylestradiol; 6-β-ΟΗ-ΕΕ = δ-β-hydroxy-ethinylestradiol; 6-keto-EE = 6-keto-ethinylestradiol; Δ9,11-EE = Δ9,11-ethinylestradiol.
Příklad 3
Popisuje se typická kompozice obsahující tabletové jádro. Tabletové jádro může být popřípadě potaženo filmem nebo cukrem za použití popisovaných látek. Konkrétní látky jsou typickými vhodnými látkami podle vynálezu, vynález však není omezen na tyto látky.
Tabulka 3
Látka Konkrétní látky Množství % hmotn.
Tabletové jádro:
Účinné činidlo I estrogeny ve formě komplexu s cyklodextrinem
Účinné činidlo II progestogen
Plnidlo laktóza, škrob, celulóza 0 až 95 %
Poj ivo škrob, celulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, maltodextrin 0 až 15 %
Glidant koloidní oxid křemičitý 0 až 5 %
Desintegrační činidlo škrob, kalciumkarmelóza, nat- riumcrosskarmelóza, natrium-karboxymethyl-škrob 0 až 15 %
Stabilizer/anti- oxidant tokoferolacetát, propylgallát, kyselina askorbová, askorbylpalmitát 0 až 5 %
Lubrikant stearát hořečnatý 0 až 5 %
Filmový potah:
Filmové pojivo hydroxypropylmethylcelulóza, deriváty polyakrylové kyseliny, Eudagrit 20 až 100 %
·· »··*
4· *
·· *
C · • · • · • * ·· ··*· • » * · « · · · • · · · » • Λ · · · • *· «·
Plastifikátor polyethylenglykol 0 až 20 %
Plnidlo talek, oxid titaničitý, uhličitan vápenatý 0 až 20 %
Pigment oxid titaničitý, uhličitan vápenatý 0 až 20 %
Barvivo pigmenty na bázi oxidu železitého 0 až 10 %
Cukrový potah:
Potahovací činidlo sacharóza 30 až 90 %
Plastifikátor povidon 700000, polyethylenglykol 6000 0 až 10 %
Plnidlo/potahové činidlo talek, oxid titančitý, uhličitan vápenatý 10 až 50 %
Zvlhčovadlo glycerol 0 až 5 %
Pigment oxid titaničitý, uhličitan vápenatý 0 až 10 %
Barvivo pigmenty na bázi oxidu železitého 0 až 10 %
Leštidlo vosk 0 až 0,5
Příklad 4
Výhodné kompozice
Výhodná kompozice se skládá ze složek uvedených níže. Velikost šarže činí 200 000 až 550 000 tablet (místo vývoje), respektive 2,5 mil. tablet až 5 mil. tablet (místo výroby). Voda se použije jako pomocný prostředek pro zpracování při přípravě tabletové hmoty (granulace ve fluidním loži) a filmového potahu.
• ·* ·♦ ···· ·· ···· • · · · · · · · · · • · · ··· ··· • · · *·>· ···« ··«·· ·· · ·· ··
Látka Jedna tableta (mg) Vývoj (kg) Výroba (kg)
Drospirenon 3,0 1, 650 7,500
Komplex ethinylestradiol-β-cyklodextrin, mikro 0,020* 0,011* 0,050*
Monohydrát laktózy 48,18 26,499 120,450
Kukuřičný škrob 28,0 15,400 70,000
Stearát hořečnatý 0, 8** 0,440** 2,000**
Hmotnost tabletové hmoty 80,0 mg 44,000 kg 200,000 kg
Hydroxypropylmethylcelulóza 1,5168 0,83424 3,792
Talek 0,3036 0,16698 0,759
Oxid titaničitý 1,1748 0,64614 2, 937
Pigment na bázi oxidu železitého, červený 0,0048 0,00264 0,012
hmotnost filmového potahu 3,0 mg 1, 650 kg 7,500 kg
celková hmotnost 83,0 mg 45,650 kg 207,500 kg
*: daná množství označují množství ethinylestradiolu
Příklad 5
Způsob přípravy
Způsob přípravy zahrnuje následující stupně:
• Příprava granulační kapaliny
V purifikované vodě se suspenduje kukuřičný škrob a tato suspenze se za míchání přidá do purifikované vody.
• Příprava granulí
Do granulátoru s fluidním ložem se vloží laktóza, drospirenon mikro 15, komplex ethinylestradiol-p-cyklodextrin mikro a kukuřičný škrob (část). Aktivuje se kontinuální fluidní lože a aplikuje se granulační kapalina. Suší se.
* « • · · ·
- 32 Zkontroluje se relativní vlhkost granulátové hmoty, to nutné, suší se granulátová hmota až do požadovaného rozmezí relativní vlhkosti (30 % až 45 %) • Příprava tabletové hmoty
Do granulátoru s fluidním ložem se vloží kukuřičný škrob (část) a stearát hořečnatý. Směs se míchá.
• Stlačení tabletové hmoty do tabletových jader se provádí na rotačním tabletovacím zařízení.
• Příprava suspenze filmového potahu
V purifikované vodě se suspenduje talek, pigment na bázi oxidu železitého a oxid titaničitý a suspenze se homogenizuje. Za míchání se ve vodě rozpustí hydroxypropylmethylcelulóza. Směsi se smíchají a homogenizují a zkontroluje se výtěžek.
• Filmový potah
Tabletová jádra se vloží do vhodného potahovacího zařízení a zahřejí se.
Za horkovzdušného sušení se na rotující jádra rozprašováním kontinuálně nanáší příslušné množství suspenze filmového potahu. Jádra se leští a zkontroluje se jednotnost hmotnosti, doba desintegrace a výtěžek.
Pokud je dosažení
Přiklad 6
Štěpení komplexu ΕΕ-β-CD
Byla stanovována rychlostní konstanta disociační konstanty komplexu ΕΕ-β-CD ve vodném roztoku.
Způsob testování
Komplex ethinylestradiol^-cyklodextrin se při rozpouštění ve vodě štěpí na své složky, tj. ethinylestradiol (EE) a ligand β-cyklodextrin (CD), v souladu se zákonem rovnováhy působení hmoty.
1.
EE + CD O EE.CD
Ku =
CeECD
CeE · Ccd
2.
EE.CD + CD O EE.CD2 KX2
CEECD2
Ceecd · Ccd
V rámci této studie byla zjišťována rychlost štěpení 1:1 komplexu pomocí metody obnovení zastaveného proudu s konduktometrickou detekcí. Byla použita nepřímá metoda založená na kompetitivní reakci pomocí natriumdodecylsulfátu (SDS), který rovněž vytváří komplex. SDS jako sůl ve vodném roztoku disociuje a dostatečně přispívá k vodivosti. Pokud se anion DS váže na β-cyklodextrin, je vytvořený komplex ve vodě méně mobilní než volný ion DS a elektrická vodivost roztoku se snižuje. Rozdíl ve vodivosti volného aniontu DS a komplexovaného aniontu byl použit k detekci kinetiky uvolňování ethinylestradiolu z clathrátového komplexu pomocí zařízení pro kinetiku zastaveného proudu s detektorem vodivosti.
• · · · · ·
Souhrn výsledků
Bylo zjištěno, že disociační rychlostní konstanta 1:1 komplexu ethinylestradiol-p-cyklodextrin činí:
Kd = 4,45.10-3 s-1.
Za podmínek prvního řádu bylo vypočteno, že poločas disociace 1:1 komplexu ethinylestradiol-p-cyklodextrin činí:
ti/2 = 155,8 s (2,6 min).
Příklad 7
Konstanta stability komplexu ΕΕ-β-CD ve vodném roztoku
Byla stanovována rovnovážná konstanta stability (konstanta vzniku) komplexu ΕΕ-β-CD ve vodném roztoku.
Podklady
Léčivá látka, tj . komplex ethinylestradiol^-cyklodextrin, je clathrátový komplex obsahující jednu molekulu ethinylestradiolu a dvě molekuly β-cyklodextrinu.
Tvorba clathrátu ethinylestradiol^-cyklodextrin ve vodném roztoku z jeho složek, tj. ethinylestradiolu (S) a ligandu β-cyklodextrinu (L) , je podle zákona působení hmoty definována následujícími rovnicemi.
1. S + L = SL
CSL
Ku =
Cs · CL
2.
SL + L = SL2
Kl2 =
Crl2
Csl · cL ·· ·· ···· ·· ···· • · ··· · · « * · » · · «ι ···· • · · · · ·» » · · ··
Rovnovážná konstanta stability (konstanta vzniku) Ku byla stanovována pomocí metody fázové rozpustnosti. Pro Ki2 byly získány pouze hrubé odhady.
Souhrn výsledků
Pomocí techniky diagramu fázové rozpustnosti (PSD) byla u vodných roztoků při 20 °C získána následující data.
Konstanta stability 1:1 komplexu: Ku = 9, 5 . 104 mol-1.
Rozpustnost ethinylestradiolu: See — 2,17 . 10-5 mol/1
(6,43 . 10-3 g/D
Rozpustnost 1:1 komplexu: Sn = 1,92 . 10-3 mol/1
(2,75 g/1)
Rozpustnost 1:2 komplexu: Sl2 = 1,44 . 10-3 mol/1
Rozpustnost 1:1 komplexu:
(3,7 g/1)
Příklad 8
Konstanta stability komplexu ΕΕ-β-CD v O,1M HC1
Byla stanovována rovnovážná konstanta stability (konstanta vzniku) komplexu ΕΕ-β-CD v O,1M HC1, způsobem popsaným v příkladu 7.
Souhrn výsledků
Pomocí techniky diagramu fázové rozpustnosti (PSD) byla v O,1M HC1 při 20 °C získána následující data.
Konstanta stability 1:1 komplexu: Ku = 1,56 . 104 mol-1.
Celková konstanta stability 1:1 komplexu (= Ku . Ki2) :
K*i2 = cca 1,6 . 104 mol-1.
Rozpustnost ethinylestradiolu: SEE = 1,68 . 10-4 mol/1 (0,05 g/1)
Sn = 2 · 10-3 mol/1 • · · · · · ···· ····· ·» · ·· ·· (2,9 g/1)
Rozpustnost 1:2 komplexu: S12 = 5 . 10’4 mol/1 (1,3 g/1)
Příklad 9
Disociační konstanta komplexu ΕΕ-β-CD ve vodném roztoku
Byla stanovována disociační konstanta komplexu ΕΕ-β-CD ve vodném prostředí.
Podklady
Léčivá látka, tj. komplex ethinylestradiol^-cyklodextrin, je clathrátový komplex obsahující jednu molekulu ethinylestradiolu a dvě molekuly β-cyklodextrinu.
Ve vodném roztoku se komplex ethinylestradiol^-cyklodextrin štěpí na své složky podle zákona působení hmoty. K potlačení disociace komplexu ethinylestradiol^-cyklodextrin byl při měřeních použit vodný roztok obsahující přibližně třísetnásobný (0,0114 molární) přebytek β-cyklodextrinu nad ethinylestradiolem. Hodnota pKa byla stanovována fotometrickou titrační metodou podle návodu uvedeého v Enviromental Assessment Technical Handbook.
Souhrn výsledků
Bylo zjištěno, že disociační konstanta kyseliny komplexu ethinylestradiol^-cyklodextrin činí při 20 °C:
pKa = 10,51 ± 0,03.
Pro srovnání, pKa ethinylestradiolu za nepřítomnosti β-cyklodextrinu činí: pKa = 10,25 ± 0,04.
• ·· ·· ···· ·· ···· ···· · · · · · · • ·· · · · · · · ·····♦· · · · · • · » · · » ···· ·· · · · »» » · · ··
Příklad 10
Hodnota log P komplexu ΕΕ-β-CD
Podklady
Léčivá látka, tj. komplex ethinylestradiol-p-cyklodextrin, je komplex obsahující jednu molekulu ethinylestradiolu a dvě molekuly β-cyklodextrinu.
Bylo zjišťováno rozdělování komplexu ethinylestradiol-β-cyklodextrin za rovnováhy ve dvoufázovém systému, n-oktanol/voda. Lze stanovit pouze celkové množství ethinylestradiolu ve vodné a oktanolové fázi. Výsledkem je zřejmý rozdělovači koeficient n-oktanol/voda ethinylestradiolu. Ke stanovení závislosti zřejmého rozdělovacího koeficientu n-oktanol/voda ethinylestradiolu na pH byla měření provedena při pH 5, 7 a 9 metodou protřepávání baňky podle směrnice OECD
1071*. Měření byla provedena za použití vodného roztoku pufrovaného na pH 5, 7 a 9. Koncentrace ethinylestradiolu byla stanovována v každé fázi po uvedení do rovnováhy při 25 °C pomocí HPLC.
Souhrn výsledků
Závislost zřejmého rozdělovacího koeficientu ethinylestradiolu
PH střední přibl. Pow se směrodatnou odchylkou přibl. log Pow 95% intervaly spolehlivosti pro přibl. log Pow
5 2395 ± 623 3,38 3,28 až 3,46
7 3424 ± 1298 3,53 3,35 až 3,67
9 1579 ± 505 3,20 3,08 až 3,29
to*
Příklad 11
Pevné formy komplexu ethinylestradiol-p-cyklodextrin
Byly nalezeny mnohé pevné formy komplexu ethinylestradiol-β-cyklodextrin, a byly poskytnuty způsoby testování, pomocí nichž lze detekovat a odlišovat tyto formy.
Podklady
Různé krystalizační produkty získané za odlišných podmínek krystalizace, sušení a skladování byly zkoumány s ohledem na formu jejich pevného stavu. Za účelem identifikace a charakterizace pevných forem byla použita metoda zvolená, jak bylo pokládáno za vhodné a možné, z následujících analytických metod:
rentgenová prášková difrakce (XRPD) diferenční termální analýza (DTA) v kombinaci s termogravimetrií (TG) diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) v kombinaci s termogravimetrií (TG)
Souhrn výsledků
Znaky tvoření komplexu byly získány zkoumáním čistého ethinylestradiolu a beta-cyklodextrinu, mechanických směsí obou látek, a rovněž tak vzorků komplexu ethinylestradiol-beta-cyklodextrin pomocí rentgenové práškové difrakce a termální analýzy. V souladu s těmito výzkumy by v komplexu mělo být vázáno alespoň přibližně 90 % ethinylestradiolu.
Převládající formou komplexu ethinylestradiol-beta-cyklodextrin je forma hydrátu obsahující různé množství vody. Variabilita obsahu vody je následkem inherentní vlastnosti volného cyklodextrinu, a rovněž tak jeho inkluzních sloučenin
• · · · · · ·· · · · • · · · · • · · · · · • » · · · · • · » · · ·» (komplexy či clathráty) a vyrovnání alespoň části hydrátové vody s okolní atmosférou. Při skladování se utvoří rovnovážný obsah vody, který závisí na teplotě, tlaku a relativní vlhkosti. Hydrátová voda se může snadno uvolnit z krystalové mřížky. Za přísnějších podmínek sušení lze odstranit všechnu krystalovou vodu, výsledný materiál je však extrémně hygroskopický, a proto nevýznamný pro léčivé látky. To samé platí pro plně vodu nasycené hydráty, které jsou stabilní pouze v přítomnosti mateřské kapaliny nebo při relativní vlhkosti vyšší než 97 %. Proto se jakákoliv diskuse o pevných formách komplexu ethinylestradiol-p-cyklodextrin soustředila na charakterizaci rozmezí hydrátů vykazujících střední obsah vody s horní hranicí při nasycení vodou.
Hydrátová voda je součástí krystalové mřížky, a proto jsou změny obsahu vody spojeny se změnami krystalové mřížky. Toto ukazují odlišnosti rentgenových práškových obrazců šarží clathrátu s odlišným obsahem vody. Podle těchto obrazců lze rozlišit čtyři různé typy. Šarže typu I obsahuje méně než 1 % vody. U šarží typu II a II bylo zjištěno mezi 4 % a 10 % vody, respektive 8 % a 15 %. Typ IV se vyznačuje obsahem vody vyšším než 15 %. Mezi dvěma sousedními typy však neexistuje jasná dělící čára. Poloha difrakčních píků se stupňovitě mění kvůli bobtnání a smršťování krystalové mřížky během sorpce či desorpce vody. Zkoumání těchto čtyř typů pomocí diferenční termální analýzy v kombinaci s termogravimetrií ukázala, že k dehydrataci dochází mezi 25 °C a 170 °C.
Různé formy se snadno a reverzibilně přeměňují při úpravě podmínek okolní vlhkosti. Toto chování ukazuje významnou rigiditu strukturální kostry, která nedovoluje velké změny základního uspořádání beta-cyklodextrin/ethinylestradiolových stavebních bloků pevné látky během hydratace a dehydratace.
• * * · · · · · · < ··· ··♦ · · · ······· ··· · • · » ··· · » · · • · · · » ·» « «» · ·
Příklad 12
Příprava komplexu ethinylestradiol-beta-cyklodextrin
Komplex ethinylestradiol-beta-cyklodextrin se získá následovně:
Způsob 1 (Pl):
Ethinylestradiol se rozpustí v ethanolu. β-Cyklodextrin se rozpustí při 45 °C ve vodě. Roztok ethinylestradiolu se přidá k roztoku β-cyklodextrinu. Získaná suspenze se míchá po dobu několika hodin při 20 až 25 °C a následně při 2 °C. Produkt krystalizace se izoluje a suší způsoby popsanými níže.
Způsob 2 (P2):
Ethinylestradiol se rozpustí v acetonu. β-Cyklodextrin se rozpustí při 45 °C ve vodě. Roztok ethinylestradiolu se přidá k roztoku beta-cyklodextrinu. Získaná suspenze se míchá po dobu několika hodin při teplotách nižších než 25 °C. Poté se izoluje produkt krystalizace a suší se způsoby popsanými níže.
Mechanické směsi β-cyklodextrinu a ethinylestradiolu se připraví navážením a následnou homogenizací rozmělněním v achátovém moždíři.
p.t.= pokojová teplota ♦ · ♦ · * · • · · · · · •» ·
Tabulka 12.1a Krystalizační produkty komplexu
Šarže Podmínky rozpouštění/zpracování obsah EE [%] obsah vody [%]
Im2180 P 1, sušení ve vakuové sušící komoře 10, 9 5,57
Im2181 P 1, sušení ve vakuové sušící komoře 11,2 5,26
Im2182/1 P 1, sušení 1 h při p.t. pomocí P205 ve vakuové sušičce n.d. 6, 5
Im2182/2 P 1, sušení 2 h při p.t. pomocí P205 ve vakuové sušičce n.d. 6, 5
Im2182/3 P 1, sušení 4 h při p.t. pomocí P205 ve vakuové sušičce n.d. 6,4
Im2182/4 P 1, sušení 4 h při p.t. pomocí P205 ve vakuové sušičce n.d. 7,7
Im2182/5 P 1, sušení 43,5 h při p.t. pomocí P205 ve vakuové sušičce 10,8 4,47
Im2182/6 Act. P 1, promytí acetonem, sušení 3 h při 2 °C pomocí P205 ve vakuové sušičce 10, 9 4,65
Im2182/7 P 1, promytí acetonem a vodou sušení 3 h při 2 °C pomocí P205 ve vakuové sušičce 10, 6 4, 47
Im2183/V P 1, sušení několik hodin při p.t. pomocí P205 ve vakuové sušičce 11,4 4,21
Im2183/VT P 1, sušení ve vakuové sušící komoře 10,7 5,59
Im2183/L P 1, uchovávána na vzduchu 11,4 10,2
Im2183/VT+L P 1, sušení ve vakuové sušící komoře a poté uchovávána na vzduchu 10, 6 8,75
Im2184 P 1, sušení ve vakuové sušící komoře 10, 9 5, 60
Im2188 P 1, 20 h při p.t. 10,8 11,85
Im2190f. P 1, sušení ve vakuové sušící komoře - ld n. d. -
Im2191f. P 1, sušení ve vakuové sušící komoře - ld n.d. -
Im2190 P 1, sušení ve vakuové sušící komoře - 5d 10, 6 7,5
Im2191 P 1, sušení ve vakuové sušící komoře - 5d 10, 6 7,7
28052591 šarže Im2190 mikronizovaná 10, 7 8,23
Im2220 P 2, sušení ve vakuové sušící komoře 10,7 5,61
Im2221 ? 1, sušení ve vakuové sušící komoře 10,2 5,78
Im2222 P 1, sušení ve vakuové sušící komoře 10,4 5, 57
Im2223 P 1, sušení ve vakuové sušící komoře 10, 1 5, 64
Im2224 ? 2, sušení ve vakuové sušící komoře 10, 4 5, 75
·· ··· ·
Tabulka 12.1b Krystalizační produkty komplexu
Šarže Podmínky rozpouštění/zpracování obsah EE [%] obsah vody [%]
Im2225/1 P 1; promytí 2x vodou; sušení ve vakuové sušící komoře 11,2 3,34
Im2225/2 P 1; promytí 2x vodou, lx acetonem; sušení ve vakuové sušící komoře 10, 5 3, 31
Im2225/3 P 1; promytí 2x vodou, lx acetonem, lx vodou; sušení ve vakuové sušící komoře 10, 9 3, 8
Im2230 P 1; promytí lx vodou, lx acetonem, lx vodou; sušení ve vakuové sušící komoře 10, 8 4,35
Im2231 P 1; promytí lx vodou, lx acetonem, lx vodou; sušení ve vakuové sušící komoře 11 2,63
Im2240 P 1; promytí lx vodou, lx acetonem, lx vodou; sušení ve vakuové sušící komoře 10, 5 6,71
28052591,DVS1 0% RH šarže 28052591 po jednom cyklu sorpce/desorpce, uchovávaná při 0% RH n.d. < 1%5
Im2180,DVSl 0% RH šarže Im2180 po cyklu sorpce/desorpce, uchovávaná při 0% RH n.d. < 1%5
Im2180,DVSl 45% RH šarže Im2180 uchovávaná při 45% RH n.d. 6, 55
Im2180,DVSI 70% RH šarže Im2180 uchovávaná při 70% RH n.d. 9,55
Im2180,DVSl 75% RH šarže Im2180 uchovávaná při 75% RH n.d. 9, 55
Im2180,DVSl 93% RH šarže Im2180 uchovávaná při 93% RH n.d. ~155
Im2180,3d Mg(C104)2 šarže Im2180 uchovávaná 3 d za Mg(C104)2 n.d. n.d.
Im2190,5d 97% RH šarže Im2190 uchovávaná 5 d při 97% RH n.d. -16,75
Im2190,7d 97% RH šarže Im2190 uchovávaná 7 d při 97% RH n.d. ~16,55
28052591,7d Mg(C104)2 šarže 28052591 uchovávaná 7 d za Mg(C104)2 n.d. < 0, l5
28052591,7d 97% RH šarže 28052591 uchovávaná 7 d při 97% RH n.d. 16, 95
28052591, vlhká šarže 28052591 suspendovaná ve vodě, bez sušení
28052591,7d 75% RH šarže 28052591 uchovávaná 7 d při 75% RH n.d. 10,55
5 vypočteno z obsahu vody výchozího materiálu a pozorované změny hmoty

Claims (35)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kompozice vyznačující se tím, že obsahuje:
    i) komplex estrogenu a cyklodextrinů v granulátovém přípravku, přičemž v případě, že uvedený granulátový přípravek obsahuje polyvinylpyrrolidon, je přítomen v koncentraci nejvýše 2 % hmotn./hmotn.; a případně ii) jednu či více pomocných látek, přičemž kompozice vykazuje takovou stabilitu, že množství uvedeného estrogenu po skladování po dobu 12 měsíců při 40 °C a 75% relativní vlhkosti činí alespoň 85 % hmotn./hmotn., vztaženo k počátečnímu obsahu uvedeného estrogenu.
  2. 2. Kompozice podle nároku 1 tím, že je estrogen ethinylestradiol, estradiol, valerát, estradiolbenzoát, estron a estronsulfát směsi.
    vyznačuj zvolen ze skupiny estradiolsulfamáty, i c i se zahrnuj ící estradiolnebo jejich
  3. 3. Kompozice podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že je estrogen zvolen ze skupiny zahrnující ethinylestradiol, estradiolsulfamáty, estradiolvalerát, estradiolbenzoát, estron a estronsulfát nebo jejich směsi.
  4. 4. Kompozice podle libovolného z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že estrogenem je ethinylestradiol.
  5. 5. Kompozice podle libovolného z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že je cyklodextrin zvolen ze skupiny zahrnující a-cyklodextrin, β-cyklodextrin, γ-cyklodextrin a jejich deriváty.
    • ·· · • · 9 9
    99 99
  6. 6. Kompozice podle libovolného z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že cyklodextrinem je β-cyklodextrin nebo jeho deriváty.
  7. 7. Kompozice podle libovolného z nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že estrogen je v množství odpovídajícím terapeuticky ekvivalentnímu množství ethinylestradiolu ve výši přibližně od 0,002 % hmotn./hmotn. do 2 % hmotn./hmotn.
  8. 8. Kompozice podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se t í m , že množství estrogenu činí přibližně od 0,002 % hmotn./hmotn. do 2 % hmotn./hmotn., výhodně přibližně od
    0,004 % hmotn./hmotn. do 0,2 % přibližně od 0,008 % hmotn./hmotn, nejvýhodněji přibližně od 0,02 % hmotn./hmotn.
    hmotn./hmotn., výhodněj i do 0,1 % hmotn./hmotn., hmotn./hmotn. do 0,05 %
  9. 9. Kompozice podle libovolného z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že estrogenem je ethinylestradiol a cyklodextrinem je β-cyklodextrin, množství ethinylestradiolu v poměru ke komplexu ethinylestradiol^-cyklodextrin činí přibližně od 5 % hmotn./hmotn. do 20 % hmotn./hmotn., výhodně přibližně od 8 % hmotn./hmotn. do 15 % hmotn./hmotn., nejvýhodněji přibližně od 9 % hmotn./hmotn. do 13 % hmotn./hmotn.
  10. 10. Kompozice podle libovolného z nároků 1 až 9 vyznačující se tím, že množství estrogenu v poměru k cyklodextrinu je takové, že se molární poměr mezi estrogenem a cyklodextrinem pohybuje přibližně od 2:1 do 1:10, výhodně přibližně od 1:1 do 1:5, nejvýhodněji přibližně od 1:1 do 1:3, jako je 1:1 a 1:2.
    * ·· ·* ···· »· ···· • · » · · · · · « · ······· · · · · • · · · · · · * « · ·· · · ♦ · · « · · · ·
  11. 11. Kompozice podle libovolného z nároků 1 až 10 vyznačující se tím, že dále obsahuje jedno či více terapeuticky účinných činidel.
  12. 12. Kompozice podle libovolného z nároků 1 až 11 vyznačující se tím, že jedním či více terapeutickými činidly je progestogen.
  13. 13. Kompozice podle nároku 12 vyznačující se tím, že je progestogen zvolen ze skupiny zahrnující drospirenon, levonorgestrel, norgestrel, gestoden, dienogest, cyproteronacetát, norethisteron, norethisteronacetát, desorgestrel, 3-keto-desorgestrel, výhodně drospirenon.
  14. 14. Kompozice podle nároku 13 vyznačující se tím, že je progestogenem je drospirenon.
  15. 15. Kompozice podle nároku 14 vyznačující se tím, že je drospirenon mikronizovaný.
  16. 16. Kompozice podle nároku 14 nebo 15 vyznačující se t í m , že se množství drospirenonu pohybuje přibližně od 0,4 % hmotn./hmotn. do 20 % hmotn./hmotn., výhodně přibližně od 0,8 % hmotn./hmotn. do 10 % hmotn./hmotn., výhodněji přibližně od 1,5 % hmotn./hmotn. do 5 % hmotn./hmotn.
  17. 17. Kompozice podle libovolného z nároků 1 až 16 vyznačující se tím, že granulátový přípravek vykazuje relativní vlhkost nejvýše 55 %, výhodně nejvýše 45 %, nejvýhodněji nejvýše 40 %, stanoveno při teplotě mezi 20 °C a 40 °C.
  18. 18. Kompozice podle libovolného z nároků 1 až 17 vyznačující se tím, že obsahuje nejvýše 1 % ·· *4 ··*· ·· 4*44 ·**· ·♦* 4
    44 4 4 4 «44 •4 · 4 · 4 «444
    444 44 *4 « 44 44 hmotn./hmotn., výhodně nejvýše 0,5 % hmotn./hmotn., výhodněji nejvýše 0,2 % hmotn./hmotn. polyvinylpyrrolidonu.
  19. 19. Kompozice podle libovolného z nároků 1 až 18 vyznačující se tím, že jedna či více pomocných látek je zvolena ze skupiny zahrnující škrob, celulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu a maltodextrin.
  20. 20. Kompozice podle libovolného z nároků 1 až 19 vyznačující se tím, že je komplex mikronizovaný.
  21. 21. Kompozice podle libovolného z nároků 1 až 20 vyznačující se tím, že dále obsahuje antioxidant.
  22. 22. Způsob přípravy kompozice obsahující komplex estrogenu a cyklodextrinu vyznačující se tím, že:
    i) se získá komplex uvedeného estrogenu a cyklodextrinu;
    ii) komplex a jedna či více pomocných látek se vloží do granulátoru; a iii) na vložený komplex a jednu či více pomocných látek se za granulačních podmínek aplikuje kapalina tak, že se získá granulát s relativní vlhkostí nepřekračující 60 %, stanoveno při teplotě mezi 20 °C a 40 °C, přičemž v případě, že je jednou či více pomocnými látkami polyvinylpyrrolidon, je v kompozicí přítomen v koncentraci nejvýše 2 % hmotn./hmotn.
  23. 23. Způsob podle nároku 22 vyznačující se tím, že relativní vlhkost granulátu nepřevyšuje 55 %, výhodně nepřevyšuje 45 %, nejvýhodněji nepřevyšuje 40 %, stanoveno při teplotě mezi 20 °C a 40 °C.
  24. 24. Způsob podle nároku 22 nebo 23 vyznačující se t i m , že se estrogen zvolí ze skupiny zahrnující ethinylestradiol, estradiol, estradiolsulfamáty, estradiol- 47 ·« »·Μ 99 9999
    9 9 9 9 9 9 9 9
    99 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 99 9 9 « 9 9 99 valerát, estradiolbenzoát, estron a estronsulfát nebo jejich směsi.
  25. 25. Způsob podle libovolného z nároků 22 až 24 vyznačující se tím, že estrogenem je ethinylestradiol.
  26. 26. Způsob podle libovolného z nároků 22 až 25 vyznačující se tím, že obsahuje nejvýše 1 % hmotn./hmotn., výhodně nejvýše 0,5 % hmotn./hmotn., výhodněji nejvýše 0,2 % hmotn./hmotn. polyvinylpyrrolidonu.
  27. 27. Způsob podle libovolného z nároků 22 až 26 vyznačující se tím, že se jedna či více pomocných látek zvolí ze skupiny zahrnující škrob, celulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu a maltodextrin.
  28. 28. Kompozice vyznačující se tím, že se získá způsobem podle libovolného z nároků 22 až 27.
  29. 29. Způsobu zlepšení stability estrogenu ve farmaceutické kompozici vyznačující se tím, že:
    i) se vytvoří komplex uvedeného estrogenu a cyklodextrinů; a ii) uvedený komplex se smíchá za granulačních podmínek s jednou či více pomocnými látkami tak, že relativní vlhkost konečného granulátu nepřekročí 60 %, stanoveno při teplotě mezi 20 ° C a 40 °C, přičemž v případě, že je jednou či více pomocnými látkami polyvinylpyrrolidon, je v kompozici přítomen v koncentraci nejvýše 2 % hmotn./hmotn.
  30. 30. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že jednou či více pomocnými látkami je polyvinylpyrrolidon v množství nejvýše 1 % hmotn./hmotn., výhodně nejvýše 0,5 % hmotn./hmotn., výhodněji nejvýše 0,2 % hmotn./hmotn.
    • ♦ « rr «*44 ·· 4 44 4 4*4 0 4 • • 4 4 • 44 • « t • · • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 « 44 44 44 4 * * 44
  31. 31. Způsob podle libovolného z nároků 29 až 30 vyznačující se tím, že se jedna či více pomocných látek zvolí ze skupiny zahrnující škrob, celulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu a maltodextrin.
  32. 32. Použití komplexu estrogenu a cyklodextrinu k přípravě léčiva pro ženskou antikoncepci, při němž je uvedený komplex ve formě kompozice obsahující granulovaný přípravek uvedeného komplexu, přičemž pokud uvedená kompozice obsahuje polyvinylpyrrolidon, je přítomen v koncentraci nejvýše 2 % hmotn./hmotn., přičemž kompozice vykazuje takovou stabilitu, že množství uvedeného estrogenu po skladování po dobu 12 měsíců při 40 °C a 75% relativní vlhkosti činí alespoň 85 % hmotn./hmotn., vztaženo k počátečnímu obsahu uvedeného estrogenu.
  33. 33. Použití podle nároku 32, při němž je uvedená kompozice dále definována jako v libovolném z nároků 2 až 21 nebo jako je definována v nároku 28.
  34. 34. Použití komplexu estrogenu a cyklodextrinu k přípravě léčiva pro ženskou hormonální substituční terapii, při němž uvedené léčivo obsahuje kompozici obsahující uvedený komplex v granulátovém přípravku, přičemž pokud uvedený granulátový přípravek obsahuje polyvinylpyrrolidon, je přítomen v koncentraci nejvýše 2 % hmotn./hmotn., přičemž léčivo vykazuje takovou stabilitu, že množství uvedeného estrogenu po skladování po dobu 12 měsíců při 40 °C a 75% relativní vlhkosti činí alespoň 85 % hmotn./hmotn., vztaženo k počátečnímu obsahu uvedeného estrogenu.
  35. 35. Použití podle nároku 34, při němž je uvedená kompozice dále definována jako v libovolném z nároků 2 až 21 nebo jako je definována v nároku 28.
CZ2003-1985A 2000-12-20 2001-12-20 Farmaceutické kompozice obsahující komplex estrogen-cyklodextrin a způsob její přípravy CZ305671B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25648400P 2000-12-20 2000-12-20
EP00610135A EP1216713A1 (en) 2000-12-20 2000-12-20 Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031985A3 true CZ20031985A3 (cs) 2003-11-12
CZ305671B6 CZ305671B6 (cs) 2016-02-03

Family

ID=26073713

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2015-831A CZ307876B6 (cs) 2000-12-20 2001-12-20 Denní dávková jednotka obsahující komplex estrogen-cyklodextrin
CZ2003-1985A CZ305671B6 (cs) 2000-12-20 2001-12-20 Farmaceutické kompozice obsahující komplex estrogen-cyklodextrin a způsob její přípravy

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2015-831A CZ307876B6 (cs) 2000-12-20 2001-12-20 Denní dávková jednotka obsahující komplex estrogen-cyklodextrin

Country Status (29)

Country Link
US (3) US6958326B2 (cs)
EP (3) EP1216713A1 (cs)
JP (2) JP4782364B2 (cs)
KR (3) KR101275372B1 (cs)
CN (1) CN1268396C (cs)
AT (1) ATE311204T1 (cs)
AU (3) AU2002219418B2 (cs)
BG (1) BG66050B1 (cs)
BR (1) BRPI0116417B8 (cs)
CA (2) CA2432151C (cs)
CY (2) CY1106071T1 (cs)
CZ (2) CZ307876B6 (cs)
DE (1) DE60115499T2 (cs)
DK (2) DK1632237T3 (cs)
EA (2) EA007411B1 (cs)
EE (1) EE05282B1 (cs)
ES (2) ES2249387T3 (cs)
HR (2) HRP20030592B1 (cs)
HU (2) HU230299B1 (cs)
IL (3) IL156437A0 (cs)
LT (1) LT1632237T (cs)
ME (1) MEP38108A (cs)
MX (1) MXPA03005636A (cs)
NO (1) NO332726B1 (cs)
NZ (1) NZ526847A (cs)
RS (2) RS57801B1 (cs)
SI (2) SI1353700T1 (cs)
SK (1) SK287500B6 (cs)
WO (1) WO2002049675A1 (cs)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6787531B1 (en) * 1999-08-31 2004-09-07 Schering Ag Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
US20020132801A1 (en) * 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
US6992075B2 (en) * 2003-04-04 2006-01-31 Barr Laboratories, Inc. C(14) estrogenic compounds
JP2007504239A (ja) * 2003-09-03 2007-03-01 マリンクロッド・インコーポレイテッド 顆粒状持続放出製剤およびその製造
RU2375053C2 (ru) * 2004-05-18 2009-12-10 Кемийски Инштитут Новая водорастворимая форма коэнзима q10 в форме комплекса включения с бета-циклодекстрином, способ ее получения и ее применение
US8022053B2 (en) * 2004-11-02 2011-09-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oral solid dosage forms containing a low dose of estradiol
UY29527A1 (es) 2005-05-13 2006-12-29 Schering Ag Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato.
US20070287684A1 (en) 2006-05-22 2007-12-13 Irshad Chaudry Methods and compositions for treating trauma-hemorrhage using estrogen and derivatives thereof
CN101489563A (zh) * 2006-07-06 2009-07-22 拜耳先灵医药股份有限公司 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂
US8617597B2 (en) 2006-07-06 2013-12-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid
EP1886694B1 (de) * 2006-08-10 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Perorale Arzneiform mit Dienogest und Ethinylestradiol zur Kontrazeption
HUP0700826A3 (en) * 2007-12-20 2010-03-29 Richter Gedeon Nyrt Coated tablet containing drospirenone and process for producing the same
CA2725578A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Evestra, Inc. Oral contraceptive dosage forms comprising a progestogen dispersed in an enteric polymer and further comprising an estrogen
US8735374B2 (en) * 2009-07-31 2014-05-27 Intelgenx Corp. Oral mucoadhesive dosage form
UY32836A (es) 2009-08-12 2011-03-31 Bayer Schering Pharma Ag Partículas estabilizadas que comprenden 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato
US20110136815A1 (en) 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
US10610528B2 (en) 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
US20130140210A1 (en) 2010-04-15 2013-06-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Low-dosed solid oral dosage forms for hrt
CN102985070A (zh) 2010-04-15 2013-03-20 拜耳知识产权有限责任公司 用于hrt的极低剂量的固体口服剂型
WO2012120365A1 (en) 2011-03-07 2012-09-13 Aurobindo Pharma Limited Stable pharmaceutical composition comprising ethinyl estradiol
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
US8586527B2 (en) 2011-10-20 2013-11-19 Jaipal Singh Cerivastatin to treat pulmonary disorders
CN102512688A (zh) * 2011-12-29 2012-06-27 上海新华联制药有限公司 尼尔雌醇-β-环糊精包合物及制剂和制备方法
SMT202000008T1 (it) 2012-01-23 2020-03-13 Sage Therapeutics Inc Formulazione di steroide neuroattivo comprendente un complesso di allopregnanolone e solfobutil eter beta-ciclodestrina
RU2494757C1 (ru) * 2012-04-12 2013-10-10 Леонид Леонидович Клопотенко Фармацевтическая композиция, содержащая фермент дезоксирибонуклеазу, альфа-фетопротеин и глицирризиновую кислоту или ее соли: глицирризинат аммония, или дикалия, или тринатрия
US9359451B2 (en) 2012-05-15 2016-06-07 The Uab Research Foundation Methods and compositions for treating trauma-hemorrhage using estrogen and derivatives thereof
HRP20220005T1 (hr) 2012-08-21 2022-04-01 Sage Therapeutics, Inc. Alopregnanolon za liječenje refraktornog epileptičnog statusa
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
ES2800774T3 (es) 2015-06-18 2021-01-04 Estetra Sprl Unidad de dosificación orodispersable que contiene un componente de estetrol
MD3310345T2 (ro) 2015-06-18 2021-07-31 Estetra Sprl Comprimată orodispersabilă ce conține estetrol
MA45276A (fr) 2015-06-18 2018-04-25 Sage Therapeutics Inc Solutions de stéroïdes neuroactifs et leurs méthodes d'utilisation
MD3310346T2 (ro) 2015-06-18 2021-06-30 Estetra Sprl Comprimată orodispersabilă ce conține estetrol
DK3106148T3 (en) 2015-06-18 2018-05-07 Mithra Pharmaceuticals S A Orodispersible dosing unit containing an estetrol component
RU2640081C1 (ru) * 2016-07-11 2017-12-26 Общество с ограниченной ответственностью "ЛАЙФ САЙНСЕС ОХФК" Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, способы его получения (варианты)
CA3178291A1 (en) 2016-08-05 2018-04-12 Estetra Srl Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
JOP20200260A1 (ar) 2018-04-19 2019-10-19 Estetra Sprl مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث
EP3666260A1 (en) * 2018-12-13 2020-06-17 Laboratorios Leon Farma SA Ethinyl estradiol-beta-cyclodextrin complex and process for preparing thereof
CN114225050B (zh) * 2022-01-29 2022-12-13 国家卫生健康委科学技术研究所 炔雌醇环糊精复合物的制备及应用
CN116617157B (zh) * 2023-05-25 2025-02-18 国家卫生健康委科学技术研究所 一种制备pH响应性炔雌醇复合水凝胶的方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4154820A (en) * 1976-02-23 1979-05-15 Akzona Incorporated Compositions containing alkali metal sulfate salts of conjugated estrogens and antioxidants as stabilizers
DE2652761C2 (de) 1976-11-16 1985-11-21 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
JPS5527558A (en) * 1978-08-18 1980-02-27 Tokico Ltd Gas spring
HU190356B (en) 1981-10-27 1986-08-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing steroid-gamma-cyclodextrin inclusion complexes with high water-solubility
US4383992A (en) 1982-02-08 1983-05-17 Lipari John M Water-soluble steroid compounds
US4596795A (en) * 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4727077A (en) * 1985-02-20 1988-02-23 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them
US4877774A (en) 1987-09-09 1989-10-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Administration of steroid hormones
NL8801670A (nl) * 1988-07-01 1990-02-01 Walter Adrianus Josephus Johan Farmaceutisch preparaat.
US5229370A (en) 1988-08-15 1993-07-20 Ammeraal Robert N Water soluble branched beta cyclodextrin steroid complex
DE3916112A1 (de) 1989-05-16 1990-11-22 Schering Ag Dihydrospirorenon als antiandrogen
US4978532A (en) * 1989-08-11 1990-12-18 Pharmedic Co. Dosage form for administration of dehydroepiandrosterone
JP3207212B2 (ja) 1991-03-01 2001-09-10 久光製薬株式会社 吸収促進剤およびこれを含有する外用剤
US5324718A (en) * 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
US5472954A (en) * 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
DE4426709A1 (de) 1994-07-20 1996-01-25 Schering Ag Steroidale Sexualhormone enthaltende feste Arzneiformen
CN1101681C (zh) * 1994-09-22 2003-02-19 阿克佐诺贝尔公司 用湿制粒法制备剂量单位的方法
JP2920611B2 (ja) 1995-12-11 1999-07-19 株式会社シーエーシー 皮膚炎の治療外用剤
ES2223081T3 (es) * 1996-07-26 2005-02-16 Wyeth Metodo anticonceptivo oral monofasico y kit que comprende una combinacion de progestina y estrogeno.
DE69734988T2 (de) * 1996-08-22 2006-09-21 Jagotec Ag Zubereitungen enthaltend mikropartikel von wasserunlöslichen stoffen und verfahren zu deren herstellung
DE19652196A1 (de) * 1996-12-16 1998-06-18 Jenapharm Gmbh Homogene steroidhaltige Präformulierungen zur Herstellung niedrigdosierter fester und halbfester pharmazeutischer Zubereitungen
DE19654609A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Schering Ag Therapeutische Gestagene zur Behandlung von Premenstrual Dysphoric Disorder
DE19848303A1 (de) * 1998-10-14 2000-04-20 Schering Ag Kombination aus Gestagenen und Zuckern
EP1036510B1 (en) * 1999-03-18 2004-01-07 Bristol-Myers Squibb Company Vitamin formulation for cardiovascular health
JP2000336032A (ja) * 1999-05-26 2000-12-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd ピペラジンアセトアミド誘導体を含有する徐放性経口医薬品組成物
PT1380301E (pt) * 1999-08-31 2009-03-30 Bayer Schering Pharma Ag Combinação farmacêutica compreendendo etinilestradiol e drospirenona para utilização como contraceptivo
SI1611892T1 (sl) * 2000-01-18 2010-01-29 Bayer Schering Pharma Ag Farmacevtski sestavki, ki obsegajo drospirenon

Also Published As

Publication number Publication date
CZ307876B6 (cs) 2019-07-10
EP1353700B1 (en) 2005-11-30
NZ526847A (en) 2005-01-28
NO332726B1 (no) 2012-12-27
YU51203A (sh) 2006-08-17
CA2432151C (en) 2012-01-24
EP1632237A2 (en) 2006-03-08
EA011275B1 (ru) 2009-02-27
US6958326B2 (en) 2005-10-25
BRPI0116417B1 (pt) 2019-04-02
CZ305671B6 (cs) 2016-02-03
PL361799A1 (en) 2004-10-04
EE200300298A (et) 2003-12-15
US7569557B2 (en) 2009-08-04
HU230299B1 (hu) 2015-12-28
EP1353700A1 (en) 2003-10-22
ATE311204T1 (de) 2005-12-15
HRP20030592A2 (en) 2005-06-30
HU230745B1 (hu) 2018-01-29
SI1353700T1 (sl) 2006-02-28
SK9142003A3 (en) 2004-03-02
EP1216713A1 (en) 2002-06-26
HRP20070198B1 (hr) 2019-04-19
HUP0302499A3 (en) 2012-02-28
SI1632237T1 (sl) 2017-10-30
MXPA03005636A (es) 2003-10-06
CY1119806T1 (el) 2018-06-27
LT1632237T (lt) 2017-10-10
EA007411B1 (ru) 2006-10-27
DE60115499D1 (de) 2006-01-05
RS57801B1 (sr) 2018-12-31
MEP38108A (en) 2011-02-10
JP5015976B2 (ja) 2012-09-05
CN1268396C (zh) 2006-08-09
SK287500B6 (sk) 2010-12-07
AU1941802A (en) 2002-07-01
KR101275372B1 (ko) 2013-06-14
BG66050B1 (bg) 2010-12-30
DK1632237T3 (en) 2017-09-25
WO2002049675A1 (en) 2002-06-27
AU2006225232A1 (en) 2006-10-26
EP1632237B1 (en) 2017-06-21
HUP1500492A2 (en) 2003-11-28
AU2006225232B2 (en) 2007-09-27
AU2006225232B8 (en) 2007-11-15
RS20090299A (en) 2009-11-10
US20070093451A1 (en) 2007-04-26
KR20080108161A (ko) 2008-12-11
JP4782364B2 (ja) 2011-09-28
IL188250A (en) 2012-02-29
AU2002219418B2 (en) 2006-07-06
ES2639537T3 (es) 2017-10-27
BR0116417A (pt) 2003-12-30
CN1482921A (zh) 2004-03-17
IL156437A (en) 2008-03-20
HUP0302499A2 (hu) 2003-11-28
CA2756207A1 (en) 2002-06-27
AU2002219418C1 (en) 2002-07-01
KR20030070905A (ko) 2003-09-02
US20050182024A1 (en) 2005-08-18
CA2432151A1 (en) 2002-06-27
DE60115499T2 (de) 2006-08-10
KR20090120015A (ko) 2009-11-23
DK1353700T3 (da) 2006-03-20
RS50362B (sr) 2009-11-10
IL156437A0 (en) 2004-01-04
EE05282B1 (et) 2010-04-15
EA200300669A1 (ru) 2004-02-26
BRPI0116417B8 (pt) 2021-05-25
US7163931B2 (en) 2007-01-16
CA2756207C (en) 2014-02-11
HK1055397A1 (en) 2004-01-09
US20020173487A1 (en) 2002-11-21
CY1106071T1 (el) 2011-06-08
ES2249387T3 (es) 2006-04-01
JP2004518656A (ja) 2004-06-24
JP2009102424A (ja) 2009-05-14
BG108002A (bg) 2004-08-31
CZ2015831A3 (cs) 2003-11-12
EP1632237A3 (en) 2006-04-12
IL188250A0 (en) 2008-03-20
NO20032805L (no) 2003-08-20
EA200600884A1 (ru) 2006-10-27
NO20032805D0 (no) 2003-06-19
HRP20030592B1 (en) 2007-05-31
HRP20070198A2 (hr) 2007-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031985A3 (cs) Kompozice obsahující komplex estrogen-cyklodextrin a způsob její přípravy
HK1055397B (en) Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes
HK1087941B (en) Compositions comprising drospirenone and a complex between ethinyl-estradiol and a cyclodextrin
HK1087941A (en) Compositions comprising drospirenone and a complex between ethinyl-estradiol and a cyclodextrin
ME00293B (me) Sastavi estrogen-ciklodekstrin kompleksa
PL203449B1 (pl) Kompozycja zawieraj aca kompleks estrogenu z cyklodekstryn a, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie kompleksu i kompozycji

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20211220