CZ303665B6 - Farmaceutický prostredek - Google Patents
Farmaceutický prostredek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303665B6 CZ303665B6 CZ20032095A CZ20032095A CZ303665B6 CZ 303665 B6 CZ303665 B6 CZ 303665B6 CZ 20032095 A CZ20032095 A CZ 20032095A CZ 20032095 A CZ20032095 A CZ 20032095A CZ 303665 B6 CZ303665 B6 CZ 303665B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ischemia
- kidney
- renal
- hours
- transplantation
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims abstract description 33
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- URZONQSEPBBTSB-HNCPQSOCSA-N methanesulfonamide;(2r)-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O.CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(O)=O)C=C1 URZONQSEPBBTSB-HNCPQSOCSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 27
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 21
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 claims description 14
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 13
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 claims description 5
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000008545 L-lysines Chemical class 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N lysine Chemical compound NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 26
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 13
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 13
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 13
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 5
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 4
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 4
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 4
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 4
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 4
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000021709 Delayed Graft Function Diseases 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011685 brown norway rat Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KQDRVXQXKZXMHP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]-n-methylsulfonylpropanamide Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NS(C)(=O)=O)C=C1 KQDRVXQXKZXMHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXVRLFIKHYCFJS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(Cl)=O)C=C1 QXVRLFIKHYCFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- -1 D, L-lysine salt Chemical class 0.000 description 2
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010060872 Transplant failure Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000002796 renal vein Anatomy 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108700042768 University of Wisconsin-lactobionate solution Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N levibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000011242 neutrophil chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000082 organ preservation Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004926 tubular epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Popsáno je pouzití methansulfonamidu (R)-ibuprofenu k výrobe léciv k lécbe a prevenci funkcního poskození v dusledku reakcí odvrzení transplantovaných orgánu. S výhodou se jedná o pouzití netoxických solí methansulfonamidu (R)-ibuprofenu, jako je sul L-lysinu, k prevenci a lécbe reakcí odvrzení transplastovaných ledvin.
Description
Farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká použití methansulfonamidu (R)-ibuprofenu a netoxických solí takové látky pro výrobu léčiva k léčbě a prevenci funkčního poškození, vyplývajícího z reakcí odvržení transplantovaných orgánů.
io
Dosavadní stav techniky
Transplantace orgánů a zejména orgánů typu ledvin učinila v posledních několika dekádách podstatné pokroky v uvádění zlepšených imunosupresivních režimů, konzervace orgánů a v před15 operační i pooperacní léčbě. Přesto je zde stále značný prostor pro zlepšení, zejména pokud se týká zlepšení dlouhodobých výsledků. Počáteční ischemické/renerfuzní poškození, vznikající druhotně vzhledem k získání orgánu, jeho uchovávání a transplantaci, bylo vždy spojeno s následujícím poškozením a selháním transplantátu. U ledvinové transplantace je nepřítomnost okamžité funkce aloimplantátu známá pod názvem „opožděná funkce štěpu (DGF, dalayed graft function), která je běžně a široce definována jako potřeba dialýzy během prvního týdne po transplantaci. Opožděné fungování štěpuje nejběžnější komplikací u aloimplantátu v období bezprostředně po transplantaci, postihující až do 50 % primárních ledvinových transplantátů od zemřelých (A. O. Ojo se spoluautory, Delayed graft function: risk factors and implications for renal allograft survival. Transplantation 63(7), 968 až 974, 1977; O. H. J. Koning se spoluautory, Risk factors for delayed graft function in cadaveric kidney transplantation, Transplantation 63(11), 1620 až 1628, 1977).
když DGF implantovaných aloimplantátů mohou způsobit různé faktory, existují hromadící se pokusné i klinické důkazy, naznačující, že postischemické reperfuzní poškození aloimplantátu může představovat hlavní klíčový jev, odpovídající za výskyt DGF. Existuje také jednomyslná shoda v tom, že kombinace DGF a časného odvržení je vážným indikátorem špatného přežívání Štěpu a v tom, že výskyt DGF vede ke zvýšenému riziku akutního odvržení (M. Carmellini se spoluautory, Delayed graft function adversely affect one-yera survival of cadaveric renak transplants, Transplant. Proč. 28(1), 359 až 360, 1996). Nyní je už známo, že patogeneze ische35 mického/reperfuzního poškození zahrnuje cytokiny a zvláště molekuly přilnavé k povrchu, jejichž exprese zahajuje připojení buněk zánětu.
Důkazy získané u pokusných zvířat s akutní ledvinovou ischémií prokázaly, že mezibuněčná adhezní (přilnavá) molekula-1 (ICAM-1, intercellular adhesion molecule-1) je aktivována (up40 regulated) okamžitě po poškození a následuje infiltrace neutrofilů, buněk T a makrofágů. Interleukin 8 (IL-8), cytokin s mohutným chemotaktickým účinkem na polymorfonukleámí buňky (PMN), může být vytvářen aktivací endoteliálních buněk, ke které dochází po reperfusi a může přispívat ke komplexnímu stavu, vedoucímu nakonec k opožděné funkci štěpu, způsobené ischemickým/reperfuzním poškozením.
Nedávno byly objeveny nové sloučeniny, které selektivně inhibují biologickou aktivitu IL—8. Z nich R(-)-N-[2-(4-isobutylfenyl)propionyl]-methansulfonamid, který je zde označován jako methansulfonamid (R)-Íbuprofenu, ajeho L-ly sinová sůl (zde označovaná jako DF 1681B), byly popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 00/24 710 jako selektivní in vitro inhibitory chemotaxe neutrofilů, indukované účinkem IL -8 a tedy jako látky, vhodné pro léčbu patologických stavů, závislých na neutrofilech.
Nyní bylo také prokázáno, že DF 1681B inhibuje u myšího modelu chemotaxi in vivo a inhibuje i infiltraci PMN u různých modelů ischemického/reperfuzního poškození u myší a potkanů albínů.
- 1 CZ 303665 B6
Ovšem podle současného stavu techniky není selektivní inhibice chemotaxe, indukované prostřednictvím IL-8, dostatečnou podmínkou k ochraně transplantovaného orgánu před funkčním poškozením. Ve skutečnosti vědecká literatura rozeznává množství faktorů, zúčastněných v etiologii opoždění funkčního zotavení transplantovaných ledvin, a z těchto faktorů se IL-8 určitě nezdá být jedním z nejdůležitějších: je například popsáno, že IL-8, spolu s IL-3 a rozpuštěným CD 23 (N. Kutukculer se spoluautory, Transplantation 59(3), 333 až 340), 1995) nemají žádné diagnostické využití při odvržení orgánu, jestliže jsou v každém případě vysoké hladiny těchto markérů přítomné rovněž u pacientů po transplantaci, u nichž se odvržení neprojevilo. Nadto vědecká literatura kromě IL—3, IL-8 a CD-23 rozeznává jako možné patogenní faktory opoždění io funkčního zotavení transplantovaného orgánu také různé jiné případně prozánětlivé molekuly, jako jsou například IL-Ιβ, IL-2, IL-10, IL—17, MIP-Ιβ, MCP-1 a podobně. Z takových údajů vyplývá, že specifický inhibitor zánětlivé odpovědi, nebo přinejmenším náboru leukocytů, by se zdál nezbytným pro inhibování reperfuzního poškození při transplantaci orgánu, zejména pak ledvin.
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že oproti jakýmkoliv předpokladům podle výše diskutovaného stavu techniky, methansulfonamid (R)-ibuprofenu a jeho lysinová sůl (L-lysinu nebo D,L-lysinu) jsou látkami účinnými při ochraně proti funkčnímu poškození při transplantaci orgánu, a to zvláště ledvin. Nadto bylo prokázáno, že stejné látky jsou aktivní i při prevenci ischemického/reperfuzního poškození.
Taková aktivita byla prokázána na pokusném modelu transplantátu ledvin u potkanů albínů, podrobně předloženém dále. U tohoto modelu prokázala látka DF 1681B aktivitu při uchování ledvinové funkce bezprostředně po ischemickém/reperfuzním poškození, které následovalo po syngenní transplantaci ledvin a rovněž ochranu vůči infiltraci leukocytů v transplantátu, která vzniká po postischemické reperfuzi.
V pokusu bylo použito samců potkanů albínů kmene Lewis (RT11) (Charles River, Calco Italia
S.p.A, Itálie). Všechna zvířata měla volný přístup k potravě a vodě. Studie byla prováděna na modelu syngenní ho ledvinového transplantátu, využívajícím výše uvedená zvířata jako dárce i příjemce štěpu. Zvířata sloužící jako donor byla podrobena anestezi účinkem leptofenu. Levá ledvina byla připravena uvolněním močovodu od jeho připojení. Ledvinová tepna byla odkrojením oddělena od ledvinové žíly. Darovaná ledvina a močovod byly odstraněny „najednou“ (en bloc) a vypláchnuty roztokem Belzer (UW), obsahujícím 1000 U/ml heparinu. Pak byla ledvina umístěna do ledově chladného roztoku Belzer (UW) na dobu 4 až 6 hodin (chladová ischemie) až do okamžiku transplantace. Příjemci byli připraveni vyjmutím levé ledviny. Léčba zvířat pro40 střednictvím DF 1681B je shrnuta níže.
Ledvinové stěny byly před transplantací promyty fysiologickým roztokem. Mezi ledvinovou tepnou příjemce a dárce byla vytvořena spojka, stejně jako mezi ledvinovou žílou se spojkou typu „konec ke konci“ (end-to-end“). Cévní svorky byly uvolněny po 30 minutách (ischemie za tep45 la). Močovody dárce a příjemce byty připojeny koncem ke konci. Poté byla odstraněna vlastní pravá ledvina zvířete. Zvířata byla následně umístěna do jednotlivých metabolickýeh klecí pro měření denního množství produkované moče jako indexu obnovení ledvinové funkce. Po 16 a po 24 hodinách byla ledvinová funkce hodnocena měřením koncentrace kreatininu v krvi.
Zvířata byla usmrcena 24 hodin po transplantaci ledviny. Ledvinový štěp byl odebrán, nakrájen na plátky a vložen do Dubosq-Brazilova roztoku pro stanovení tradiční histologické analýzy pod světelným mikroskopem. Nadto byly další ledvinové fragmenty zmraženy v tekutém dusíku a použity k imunohistochemické analýze infiltrátu buněk zánětu (polymorfonukleárních buněk, buněk pozitivních vzhledem k MHC třídy II, hlavnímu histokompatibilnímu komplexu třídy II).
. 2 _
Používány byly následující pokusné skupiny zvířat:
Skupina 1 (n=3): potkani albíni jako příjemci ledvinového štěpu, vystavení 4 hodinové chladové ischemií a léčení látkou DF 1681B jako inhibitorem IL-8.
Skupina 2 (n=3): potkani albíni jako příjemci ledvinového štěpu, vystavení 4 hodinové chladové ischemií a léčení vehikulem.
Skupina 3 (n=3): potkani albíni jako příjemci ledvinového Štěpu, vystavení 6 hodinové chladové io ischemií a léčení látkou DF 1681B jako inhibitorem IL-8.
Skupina 4 (n=3): potkani albíni jako příjemci ledvinového štěpu, vystavení 6 hodinové chladové ischemií a léčení vehikulem.
Příjemci byli předléčeni jeden den před pokusem (15 mg/kg, subkutánně). Zvířata pak obdržela intravenózní injekci DF 1681B (15 mg/kg) bezprostředně před reperfuzí transplantované ledviny. Další podání sloučeniny (15 mg/kg, subkutánně) bylo provedeno 2 hodiny po transplantaci. Kontrolní zvířata obdržela vehikulum ve stejných časových intervalech a za použití stejných způsobů podání jako zvířata léčená pomocí DF 1681B.
Nadto se prokázalo, že DF 1681B je aktivní při ochraně ledvinové funkce bezprostředně po ischemickém/reperfuzním poškození, následujícím po alotransplantaci ledvin. Použity byly následující pokusné skupiny:
Skupina 1 (n-9): potkani Brown Norway jako příjemci ledvinového štěpu od potkanů Lewis, vystavení óhodinové chladové ischemii a léčení vehikulem.
Skupina 2 (n=5): potkani Brown Norway jako příjemci ledvinového štěpu od potkanů Lewis, vystavení óhodinové chladové ischemii a léčení inhibitorem IL-8, látkou DF 1681B.
Příjemci byli předléčeni jeden den před pokusem (20 mg/kg, subkutánně). Zvířata pak obdržela intravenózní injekci DF 1681B (20 mg/kg) bezprostředně před reperfuzí transplantované ledviny. Další podání sloučeniny (20 mg/kg, subkutánně) bylo provedeno 2 hodiny po transplantaci. Kontrolní zvířata obdržela vehikulum ve stejných časových intervalech a za použití stejných způsobů podání jako zvířata léčená pomocí DF1681B.
Údaje byly analyzovány za použití neparametrického Kruskal-Wallisova testu pro vícečetná srovnání, nebo Tukey-Cicchettiho testem.
Výsledky
Obr. 1 a tabulka 1 znázorňují koncentrace kreatininu v plazmě u potkanů kmene Lewis 16 a 24 hodin po přijetí syngenního ledvinového transplantátu, předem vystaveného 4 a óhodinové chladové ischemii. U zvířat, která přijala ledvinu po čtyřhodinové ischemii, dosáhl kreatinin v plaz45 mě, zvýšený po chirurgickém zákroku, takových hodnot, které byly 16 a 24 hodin po zákroku významně vyšší než hodnoty, pozorované u kontrolní skupiny zvířat, která obdržela neischemické syngenní ledvinové transplantáty. Léčba prostřednictvím DF 1681B chránila zvířata před zhoršením ledvinové funkce; hodnoty koncentrace kreatininu v plazmě byly po 24 hodinách zcela srovnatelné s hodnotami naměřenými u zvířat, která obdržela neischemické syngenní ledvinové transplantáty (tabulka 2).
Podle očekáváni indukovala šestihodinová ischemie závažnější poškození ledvinové funkce, jak je doloženo významně vyššími hladinami kreatininu v plazmě než u zvířat, která obdržela syngenní ledvinový transplantát po čtyřhodinové ischemii (obr. a tabulka 1). Látka DF 1681B
- j CZ 303665 B6 významně snížila koncentrace kreatininu v plazmě na hodnoty, které však byly stále významně vyšší než ty, naměřené u zvířat, která obdržela neischemický syn gen ní ledvinový transplantát.
Podrobné histochemické hodnocení infiltrace leukocytů v transplantované ledvině, studované 24 hodin po transplantaci, je shrnuto v tabulce 2. U ledvin, které podstoupily čtyřhodinovou chladovou ischemii, bylo nalezeno velké množství granulocytů v intersticiální oblasti a v menším rozsahu i v intraglomerulárních a periglomerulámích oblastech. Testovaná sloučenina snižuje infiltrát PMN a zmenšuje, oslabuje tubulární změny, indukované ischemií/reperfuzí. Počet granulocytů v intraglomerulámí oblasti byl početně, ne však významně snížen inhibitorem IL-8. Buněčné infiltráty po šestihodinové ischemii nepřibývají ve srovnání s hodnotami po čtyřhodinové ischemii shodným způsobem. Intersticiální (vmezeřené) zánětové buňky byly účinkem DF 1681B opět významně sníženy (p< 0,01). Pokud se týká neutrofílů, počet buněk hlavního histokompatibilního komplexu třídy II (MHC II) byl nižší u ledvin transplantovaných po šesti- a čtyřhodinové ischemii. Buňky byly detegovány hlavně v intersticiální oblasti (tabulka 3) ajejich počet nebyl ovlivněn inhibitorem IL-8.
Histologická hodnocení glomerulamích, intersticiálních a tubulámích poškození, pozorovaných na řezech ledvin transplantovaných po čtyřhodinové a šestihodinové chladové ischemii a studovaných 24 hodin po transplantaci, jsou uvedena v Tabulce 4. Při sledování světelnou mikroskopií byly transplantované ledviny charakterizovány degenerativními změnami tubulámích epiteliálních buněk především v proximálních tubulech, které se projevovaly bobtnáním buněk, vakuolizací a nekrózou (ad tabulka 4). Látka DF 1681B oslabila, ale nenormalizovala tubulární změny po čtyřhodinové ischemii. Nadto bylo tubulární slévání nalezeno v celých ledvinách. Ložiskové ischemické změny byly detegovány v glomerulech pouze těch ledvin, které byly vystaveny šestihodinové ischemii a použití DF 1681B jim zabránilo.
Látka DF 1681B je tedy schopná zabránit druhotnému poškození ledvinové funkce po chladové ischemii. Tato sloučenina snižuje počet buněčných infiltrátu a omezuje tubulární změny, indukované ischemii. Tyto údaje byly potvrzeny i u dalších zvířat. Šestihodinová ischemie indukuje velmi vážné poškození ledvinové funkce.
V tabulce 5 je uveden účinek DF 1681B na koncentrace kreatininu v séru u potkanů „Brown Norway rat“ 16 a 24 hodin po přijetí alogenního ledvinového implantátu odebraného potkanům kmene Lewis. U všech potkanů, kteří obdrželi dávku 20 mg/kg této sloučeniny, bylo shodně pozorováno významné zabránění nárůstu hladin kreatininu v séru.
Výše uvedené údaje jasně ukazují, že methansulfonamid (R)-ibuprofenu nebo jeho lysinová sůl (sůl L-lysinu nebo D,L-lysinu) mohou být výhodně použity v lékařské praxi.
K tomuto účelu budou methansulfonamid (R)~ibuprofenu nebo jeho lysinová sůl vhodně formovány do farmaceutických prostředků, které mohou být podávány orálním, parenterálním, rektálním nebo místním způsobem, před anebo po chirurgické transplantaci. Příklady vhodných prostředků zahrnují tobolky, tablety, čípky, sirupy, kapky, suspenze, emulze, injikovatelné sterilní roztoky, ampulky se sterilními lyofilizovanými prášky pro injekce, prostředky s řízeným uvolňováním, transdermální prostředky, masti a podobně. Postupy a nosiče používané k přípravě takových prostředků jsou zcela běžné, tak jak jsou popsány například v příručce Remingtonů Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., New York, USA, 17. vydání.
Farmaceutické prostředky by měly být s výhodou podávány v jednotkových dávkovačích formách, obsahujících od 1 do 500 mg a lépe od 10 do 100 mg methansulfonamidu (Rj-ibuprofenu, nebo odpovídající množství jeho lysinové sole. V závislosti na okolnostech mohou být uvažovány také vyšší dávky.
Podání může být prováděno v jediné dávce nebo rozdělené do více aplikací, rozprostřených ve vhodném časovém období, běžně v rozmezí od několika dnů před chirurgickým výkonem po
-4CZ 303665 B6 několik týdnů po výkonu. Methansulfonamid (Rý ibuproícnu nebo jeho lysinová sůl mohou být. pokud je to nezbytné, podávány v kombinaci s jinými léčivy s doplňkovým, nebo v každém případě vhodným účinkem, například s proti zánět li vým i činidly, imunosupresivy, analgetiky nebo s protitrombotickými činidly,
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1: údaje jsou uvedeny jako průměr ± směrodatná odchylka. Prázdný rámeček udává rozmezí ío hodnot sérového kreatininu u kontrolních zvířat, která obdržela syngenní štěp, nevystavený chladové ischemii (neischemické kontroly).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava methansulfonamidu R-ibuprofenu
Suspenze R(-)-2-(4-isobutylfenyl)~propionové kyseliny (R-ibuprofenu, 4 g,0,019 mol) v thionylchloridu (7,4 ml) byla 4 hodiny udržována za varu pod zpětným chladičem (za refluxu) a poté byla ponechána přirozeným způsobem zchladnout na teplotu místnosti. Nadbytek thionyichloridu byl odpařen pod vakuem.
Poslední stopy thionyichloridu byly odstraněny dvojnásobným promytím zbylé hmoty několika kapkami vysušeného dioxanu a odpařením rozpouštědla pod vakuem. Bylo tak získáno 4,66 g (0,019 mol) R(-)-2-(4-isobutylfenyl)-propionylchloridu ve formě žlutého oleje, který byl rozpuštěn v několika mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu (THF).
Odděleně byl do suspenze terciárního butoxidu draselného (2,73 g, 0,0244 mol) v bezvodém THF (28 ml) přidán methansulfonamid (2,3 g, 0,0243 mol) a směs byla míchána 30 minut při teplotě místnosti. Poté byl za míchání přidán roztok R(-)-2-(4-isobutylfenyl)-propionylchIorídu (4,66 g; 0,019 mol), získaný výše popsaným postupem a reakční směs byla ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti.
Oddělené anorganické sole byly odfiltrovány, rozpouštědlo bylo odpařeno pod vakuem a olejovitý zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan (30 ml) a nasycený roztok fosforečnanu sodného. Organická fáze byla promyta vodou (2x10 ml) a vodné fáze byly extrahovány dichlormethanem (2x10 ml). Spojené organické extrakty byty vysušeny nad síranem sodným, rozpouštědlo bylo odpařeno a poté byl přidán roztok olejovitého zbytku v bezvodém methylalkoholu (10 ml), se dvěma malými kapkami koncentrované kyseliny sírové, k esterifikování jakýchkoliv stop nepřeměněné R(-)-2-(4-isobutylfenyl)-propionové kyseliny na methylester.
Směs byla ponechána přes noc při teplotě místnosti, pak bylo rozpouštědlo opatrně odpařeno pod vakuem a zbytek byl rozdělen mezi vodu (10 ml) a dichlormethan (25 ml). Vodné fáze byly odstraněny a organická fáze byla extrahována nasyceným roztokem NaHCCh (2 x 20 ml). Zásadité fáze byly spojeny, okyseleny koncentrovanou HCl a extrahovány dichlormethanem (3x15 ml). Po běžném promytí do neutrální reakce byly organické extrakty vysušeny nad síranem sod50 ným a rozpouštědlo bylo odpařeno pod vakuem k získání 1,86 g (0,0066 mol) R(->-N-[2-(4isobutylfenyl)propionyl]methansulfonamidu:
teplota tání = 103 až 105 °C; [a]D = -68° (c= 1; CH3OH);
'H-NMR (DMSO-d6) δ 7,3 (d, 2H, J - 8 Hz); 7,09 ((d, 2H, J=7 Hz); 3,42 (q, IH, J = 8 Hz); 2,8 (s, 3H); 2,45 (d, 2H, J=7 Hz); 1,55 (m, IH); 1,3 (d, 3H, J=8 Hz); 0,95 (d, 6H, J=7 Hz).
- 5 CZ 303665 B6
Přiklad 2
Příprava L(+)-lysinové sole methansulfonamidu R—ibuprofenu
Roztok L(+)-lysinu (129 mg; 0,88 mmol) ve vodě (1,3 ml) byl přidán k roztoku R(-)-N-[2-<4isobutylfenyl)propionyl]methansulfonamidu (250 mg; 0,88 mmol) v 1 ml methylalkoholu. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbylá hmota byla převedena do ethyletheru (5 ml) a míchána přes noc pri teplotě místnosti. Krystalický, vysoce hygroskopický materiál, který se oddělil, byl rychle zfiltrován pod dusíkovou atmosférou, na filtru promyt bezvodým ethyl etherem a sušen 2 hodiny ío pod vakuem pri 50 °C k poskytnutí 360 mg R(- >-N-[2-(4-isobutylťenyl)propionylJmethansulfonamidové sole L(+)-lysinu ve formě tmavě žlutého prášku.
[a]D = -17,3° (c=l, 15; CH3OH);
'H-NMR (D2O) δ 7,30 (dd, 4H, J=8 Hz); 3,77 (t, IH, J=7 Hz); 3,65 (q, IH, >7 Hz); 3,05 is (m, 5H); 2,52 (d, 2H, J=7 Hz); 1,92 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,50 (m, 3H); 1,40 (d, 3H, J=7 Hz);
0,90 (d, 6H, J=7 Hz).
Tabulka 1
Účinek DF 1681B na sérový kreatinin u potkanů albínů, kteří obdrželi syngenní ledvinový transplantát
| zvíře | skupina | í ř pfasmatický kreatinin (mg/100 ml) | |
| 16 h | 24 h | ||
| 10 gr 1 | vehikuíum (4 h) | 2,27 | 2,58 |
| 11 | 1,82 | 1,14 | |
| 12 | 2,24 | 2,49 | |
| 13 | 2,30 | 2,09 | |
| 2,16±0,23* | 2,08+0,66* I ............. . | ||
| 1A | DF 1681B (4h) | 1,09 | 0,99 |
| 2A | 0;74 | 0,64 | |
| 3A | 0,89 | 0,71 | |
| í | 0,91±0,18° | 0,78+0,19° | |
| 2D | vehikuíum (6h) | 2,76 | 2,91 |
| 3D | 2,39 | I 3,64 | |
| 4D | 3,58 | 3,27 | |
| 2,91±0,61** | 3,27±0,37** i |
-6CZ 303665 B6
| ---—1 i1E | DF 1681B (6h) | 2,32 | 1,89 |
| !|2E | 2,54 | 1,87 I | |
| 3E | 1.84 | 1.72 | |
| ΐ | 2,23±0,36*Δ | 1,83±0,09ΔΔ |
| i | kontr. rozmezí | I | 0.5- 0,6 |
| jí | neischemické i syngenní ledviny | ί ; ! |
Údaje jsou vyjádřeny jako průměrtsměrodatná odchylka * p<0,05, **p<0,01 oproti kontrolám ° p<0,05 oproti vehikulu (4 hodiny)
ΔΔ p<0,05 oproti vehikulu (6 hodin)
Δ p<0,05 oproti DF1681 (4 hodiny)
Tabulka 2
Účinek DF 1681B na počet granulocytů, počítaných pro každé zvíře v alespoň 10 náhodně zvolených polích vysoce výkonného mikroskopu (X400)
| zvi re | I i i i | granulocyty | ||||
| intraglom. | periglom. | intravask. | perivask. | interstic. | ||
| vehikulum (4h) | 6,2+6 i | 4±4 | i0,3±1 í | 10+6 I | 21,6+11 i li i | |
| 10gr1 | í 4,7±4,4 | 5,3±3,4 ; 1,7±2,9 | 9,7+9,9 | 25,8±11,6Ί | ||
| 11 : 1 8,1 ±20,2 | 7,6±8,1 | i 15+14,8 | 12±7 | 39,8±29,9 | ||
| 12 | ! 33+11.3 i | 74;3±43,9 | 9,4+7,2 | 48+29 | 135,7+31,5! | |
| 13 | Η 5,5+13,1 j22,8+34,4 | 6,6±6,9 | 19,9±18,7 | 55,7±53,9 | ||
| I 1 A i | DF1681ET 7,4+4,7 i 5,3±4;5 (4h) i , | i 1,5±2.4 | 3±0,8 i 9,1±6.4 i i ’ i Ί | |||
| l 2A i 14+15,4 | 4 | 0 ! 8+2.6 i 1 1+4,8 | ||||
| ! 3A i; | 7+2,9 | 7+8 ! 8+5,3 ! 5,3+4.5 i 16,2+8.3 I i __i_ . __ | ||||
| P i- I | i 9,5±3,9 | 5,4±1,5 | 3,2+4,3 ! 5,4+2,5‘ I 12,1±3,7‘ |
- 7 CZ 303665 B6
| |2D | vehikulum (6h) | 10,4±5,8 | 7,3±4,3 | 3,3±2,0 | 5,8±3,3 l | ! 25,4±22 ! |
| 3D | 12,3+9,5 | 2,9±1,1 | 1,4±2,1 | 5,6+2,7 | 23,6±18 | |
| 4D | 10,5+7,6 | 2,8+2,1 | 0 | 1,3±2,3 | 23,1+6,0 | |
| II | 11,1±111 | 4,3±2,6 | 1,6+1,7 | 4,2±2,5 j | 24±1,2 | | |
| 1E I | DF1681B (6h) | | 5,0±6,0 i I | 1,0±1,8 | 0,2±0,4 | 1,0±1,3 | 2,5±4,6 |
| 2E | 3,7±3,0 | 3,2±1,9 | 0 | 6,8±8,9 | 4,8±5,6 | |
| i 3E | 7,7+6,5 | 2,2+1,2 | 3,0±4,0 | 4,5+4,4 | 1,6±1,2 | |
| 5,5±2,0° | 2,1 + 1,1 I | 4,1±2,9 | 3±1,7° |
Údaje jsou vyjádřeny jako průměi+směrodatná odchylka * p<0,05, oproti vehikulu (6 hodin) ° p<0,05 oproti vehikulu (4 hodiny)
Tabulka 3
Účinek DF 1681B na počet intesticiálních buněk positivních vzhledem k MHC II, počítaných pro io každé zvíře v alespoň 10 náhodně zvolených polích vysoce výkonného mikroskopu (X400)
| zvíře | skupina | MHC II + |
| 10gr1 j | vehikulum (4 h) | 11,5+7 |
| 11 | 16,6+5 | |
| i 12 | 7,7±2,8 | |
| 13 | 12,8±7,2 | |
| ! | 12,2±3,7 | |
| i [ | ||
| 1A I | DF 1681B (4h) | 5,1 ±6,2 |
| 2A | 9,1±2 | | |
| 3A i | 11,9+6,3 I | |
| I 1 i | 15,2±7,4 |
- 8CZ 303665 B6
| --------[ 2D | vehikulum (Sh) | - 6.9+2 l| |
| 3D | ί | 1 7,3±8,9 |
| 4D | 21,3±3,6 | |
| 15,2+7,4 | ||
| 1E | I DF 1681B <6h) | 10,5+4,7 Ϊ |
| 2E | i | 13,1±7 |
| 3E | 19,7+3,3 | |
| 14,4±4,7 j |
Údaje jsou vyjádřeny jako pru mě r± směrodatná odchylka
Tabulka 4: semikvantitativní stav ledvinového poškození
| zvíře | skupina | histologické poškození | ||
| glomerulární (počet) | interst ici áin í (počet) | 1 tubulámí I (počet) j | ||
| 10 | vehikulum (4 h) | 0 | 2 | 1,3 j i í |
| 11 | 0 | 2 | í 1 l i | |
| 12 | - | - | _ | |
| 13 | 0 | 3 | 0,7 | |
| 0 | 2,3±0,6 | 1±0,3 | ||
| 1A | DF 1681B (4h) | 0 | 2,5 | 1,5 i i |
| 2A | I- | 0 | 2 | 0,7 |
| 3A | 0 | ί 2 i | 0,5 | |
| í I | 0 | ί 2±0,3 i | 0,7±0,6 i 11 |
-9 CZ 303665 B6
| 2D | vehikulum (6h) | 1 | i 2 i I | 1,33 I! i I |
| 3D | 1 | i2·5 | 1,33 | |
| 4D | 1 | .2.5 | 1,2 | |
| 1 | ' 2,3+0,3 | 1,3+0,1 í | ||
| 1E | DF 1681B (6h) | 0 | i3 í | 17 |
| 2E | 0 | 3 | 17 i | |
| 3E | 0 | i3 | 1,2 | |
| 0 | i 3 | 1,5+0,3 |
Údaje jsou vyjádřeny jako průměr±směrodatná odchylka
Tabulka 5: Účinek DF 1681B na sérový kreatinin u potkanů, kteří obdrželi alogenní ledvinový implantát
| ; potkani Brown Norway | skupina : plasmatický kreatinin (mg/100 ml) | |
| 16h ί 24 h j f | ||
| ' 1T | vehikulum '1.4 174 | |
| 2T i 1,27 | 1,20 | |
| 3T | 0,82 | 0,96 |
| 4T | ’ 2.23 | 2,28 |
| ) 5T | 2.67 í 2,67 | |
| ; 6T | 2.23 2,29 | |
| 7T | : 1,66 2,37 | |
| 8T i ; | i 1 ;67 I 1,6 | |
| ' 9T | 1.86 i 1,9 | |
| : průměr + | 175 1,86 !! |
0,56
0,59 i směr. odchylka
- 10CZ 303665 B6 .----4
| 1Z | DF 1681B 1.05 i |
| 2Z | : 1.2 |
| 3Z | 1 i ' li |
| i— — —— J 4Z | 0,84 : |
| ; 5Z | 1,01 |
| 5 průměr ± | 1,02 |
| ί směr. odchylka | 0,12 ! . .. ... ......- í |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (4)
1. Použití methansulfonamidu (R)-ibuprofenu, nebo jeho netoxické sole, pro výrobu léčiv io k prevenci nebo k léčbě ischemic kého a/nebo reperfuzního poškození transplantovaných orgánů,
2. Použití methansulfonamidu (R)-ibuprofenu, nebo jeho netoxické sole, pro výrobu léčiv k prevenci nebo k léčbě funkčního poškození transplantovaných orgánů v důsledku rejekčních reakcí.
3. Použití podle nároku 1 nebo 2, přičemž netoxickou solí je sůl L-lysinu nebo D,L-lysinu.
4. Použití podle nároku 3, přičemž netoxickou solí je sůl L-lysinu.
20 5. Použití podle nároků 1 až 4, přičemž transplantovanými orgány jsou transplantované ledviny1 výkres
- ! 1 CZ 303665 B6
Obr. 1
SH neléčená ischemie
L.. Ί ischemie + DF 1681B (15 mg/kg) kreatinin v mg/100 ml doba po transplantaci
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2001MI000206A ITMI20010206A1 (it) | 2001-02-02 | 2001-02-02 | Uso della metansolfonammide di (r)-ibuprofene e dei suoi sali non tossici per la preparazione di medicamenti per il trattamento e la prevenz |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032095A3 CZ20032095A3 (en) | 2004-05-12 |
| CZ303665B6 true CZ303665B6 (cs) | 2013-02-20 |
Family
ID=11446717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032095A CZ303665B6 (cs) | 2001-02-02 | 2002-01-30 | Farmaceutický prostredek |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7560487B2 (cs) |
| EP (1) | EP1355641B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004517948A (cs) |
| KR (1) | KR100857898B1 (cs) |
| CN (1) | CN1561205A (cs) |
| AT (1) | ATE304846T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002250869B2 (cs) |
| BR (2) | BR0206804A (cs) |
| CA (1) | CA2432432C (cs) |
| CZ (1) | CZ303665B6 (cs) |
| DE (1) | DE60206245T2 (cs) |
| DK (1) | DK1355641T3 (cs) |
| EE (1) | EE05233B1 (cs) |
| ES (1) | ES2248541T3 (cs) |
| HU (1) | HU229070B1 (cs) |
| IL (1) | IL157180A (cs) |
| IT (1) | ITMI20010206A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03006686A (cs) |
| NO (1) | NO334285B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ526655A (cs) |
| PL (1) | PL215109B1 (cs) |
| PT (1) | PT1355641E (cs) |
| RU (1) | RU2257895C2 (cs) |
| SK (1) | SK287632B6 (cs) |
| WO (1) | WO2002062330A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200304861B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI1579859T1 (sl) * | 2004-03-25 | 2007-04-30 | Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg | Uporaba n-(2-aril-propionil)-sulfonamidov za zdravljenje poskodbe hrbtnega mozga |
| JP2008545627A (ja) | 2005-05-09 | 2008-12-18 | タツプ・フアーマシユーテイカル・プロダクツ・インコーポレイテツド | 腎結石症を治療する方法 |
| CN101677999A (zh) * | 2006-11-13 | 2010-03-24 | 塔普医药产品公司 | 使用黄嘌呤氧化还原酶抑制剂保护肾功能的方法 |
| EP2308485A1 (en) | 2009-10-06 | 2011-04-13 | Dompé S.p.a. | Sulfonamides for the prevention of diabetes |
| EP2308484A1 (en) * | 2009-10-06 | 2011-04-13 | Dompé S.p.a. | Inhibitors of cxcr1/2 as adjuvants in the transplant of pancreatic islets |
| WO2012033941A1 (en) | 2010-09-10 | 2012-03-15 | Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. | Methods for concomitant treatment of theophylline and febuxostat |
| US10046002B2 (en) | 2013-08-02 | 2018-08-14 | Syntrix Biosystems Inc. | Method for treating cancer using chemokine antagonists |
| US10561676B2 (en) * | 2013-08-02 | 2020-02-18 | Syntrix Biosystems Inc. | Method for treating cancer using dual antagonists of CXCR1 and CXCR2 |
| CA3055004C (en) * | 2017-03-15 | 2023-10-03 | Numares Ag | Use of a marker set for determining the risk of kidney rejection |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000024710A1 (en) * | 1998-10-23 | 2000-05-04 | Dompe' S.P.A. | N-(2-aryl-propionyl)-sulfonamides and pharmaceutical preparations containing them |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4879283A (en) * | 1985-10-03 | 1989-11-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Solution for the preservation of organs |
| JPH08231413A (ja) * | 1994-12-29 | 1996-09-10 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 臓器障害に基づく疾患の予防・治療剤 |
| US6355682B1 (en) * | 2001-05-11 | 2002-03-12 | Assa Weinberg | Treatment of acute renal failure by administration of N-acetylcysteine |
-
2001
- 2001-02-02 IT IT2001MI000206A patent/ITMI20010206A1/it unknown
-
2002
- 2002-01-30 NZ NZ526655A patent/NZ526655A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-30 BR BR0206804-4A patent/BR0206804A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-30 PL PL363576A patent/PL215109B1/pl unknown
- 2002-01-30 SK SK973-2003A patent/SK287632B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-30 CN CNA028042263A patent/CN1561205A/zh active Pending
- 2002-01-30 DK DK02719742T patent/DK1355641T3/da active
- 2002-01-30 CZ CZ20032095A patent/CZ303665B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-30 JP JP2002562337A patent/JP2004517948A/ja active Pending
- 2002-01-30 KR KR1020037009714A patent/KR100857898B1/ko active IP Right Grant
- 2002-01-30 AT AT02719742T patent/ATE304846T1/de active
- 2002-01-30 MX MXPA03006686A patent/MXPA03006686A/es active IP Right Grant
- 2002-01-30 EP EP02719742A patent/EP1355641B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-30 HU HU0303024A patent/HU229070B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-01-30 EE EEP200300340A patent/EE05233B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-30 BR BRPI0206804A patent/BRPI0206804B1/pt unknown
- 2002-01-30 WO PCT/EP2002/000946 patent/WO2002062330A2/en active IP Right Grant
- 2002-01-30 ES ES02719742T patent/ES2248541T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-30 CA CA002432432A patent/CA2432432C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-30 PT PT02719742T patent/PT1355641E/pt unknown
- 2002-01-30 AU AU2002250869A patent/AU2002250869B2/en not_active Ceased
- 2002-01-30 RU RU2003126600/15A patent/RU2257895C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-30 DE DE60206245T patent/DE60206245T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-01-30 US US10/250,465 patent/US7560487B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-23 ZA ZA200304861A patent/ZA200304861B/en unknown
- 2003-07-18 NO NO20033273A patent/NO334285B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-07-31 IL IL157180A patent/IL157180A/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000024710A1 (en) * | 1998-10-23 | 2000-05-04 | Dompe' S.P.A. | N-(2-aryl-propionyl)-sulfonamides and pharmaceutical preparations containing them |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Kutukculer N. et al.: "The value of posttransplant monitoring of interleukin (IL)-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-8, and soluble CD23 in the plasma of renal allograft recipients", Transplantation, Vol. 59(3), 333-340, 1995 * |
| Li. L. and Z. Yuhai: "The relationship between cytokines in MLC supernatants and acute rejection after renal transplantation", Transplantation Proceedings, Vol. 32, 2531-2534, 2000 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH07506373A (ja) | プロブコールの可溶性類似体 | |
| CZ303665B6 (cs) | Farmaceutický prostredek | |
| JP2829440B2 (ja) | Ｏ▲上６▼―アルキルグアニン―ｄｎａアルキルトランスフェラーゼ減少化活性を有するｏ▲上６▼―ベンジル化グアニン、グアノシンおよび２′―デオキシグアノシン化合物 | |
| ES2215609T3 (es) | Composiciones para el tratamiento de la respuesta inflamatoria. | |
| EP1961420B1 (en) | Agent for prevention and treatment of acute renal failure | |
| JPH01313428A (ja) | 免疫抑制剤として有用な４‐キノリンカルボン酸誘導体 | |
| AU2002250869A1 (en) | Use of (R)-ibuprofen methanesulfonamide and salts thereof in the treatment and prevention of rejection reactions of transplanted organs | |
| US5519054A (en) | Pharmaceutical compositions containing N-acetyl-cysteine derivatives useful for the treatment of cataract | |
| CA3172535A1 (en) | Cyclophilin inhibitors and uses thereof | |
| EP0612733A1 (en) | Use of Phthaloylhydrazide Derivatives as Anti-Hypoxic and defensive Agents | |
| CN107922448A (zh) | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 | |
| EP0910355B1 (en) | Traitement and prevention of adverse effects of reactive oxygen species | |
| Garay et al. | CRE 10904 [2-(p-fluorophenoxy), 1-(o-hydroxyphenyl)-ethane]: a new diuretic and antihypertensive drug acting by in vivo sulfation. | |
| JPH0952831A (ja) | 急性腎不全治療・予防剤 | |
| US5378692A (en) | Method of lowering lipids | |
| AU2002363318B2 (en) | Compounds and methods for treating transplant rejection | |
| CA2553710A1 (en) | Abca1 stabilizer | |
| JP2804445B2 (ja) | 胃潰瘍および十二指腸潰瘍の処置剤および抗炎症剤 | |
| JPS6224406B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20200130 |