NO334285B1 - Anvendelse av (R)-ibuprofen-metansulfonamid og salter derav til behandling og forhindring av avstøtning av transplanterte organer - Google Patents
Anvendelse av (R)-ibuprofen-metansulfonamid og salter derav til behandling og forhindring av avstøtning av transplanterte organer Download PDFInfo
- Publication number
- NO334285B1 NO334285B1 NO20033273A NO20033273A NO334285B1 NO 334285 B1 NO334285 B1 NO 334285B1 NO 20033273 A NO20033273 A NO 20033273A NO 20033273 A NO20033273 A NO 20033273A NO 334285 B1 NO334285 B1 NO 334285B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methanesulfonamide
- ibuprofen
- hours
- kidney
- ischemia
- Prior art date
Links
- URZONQSEPBBTSB-HNCPQSOCSA-N methanesulfonamide;(2r)-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O.CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(O)=O)C=C1 URZONQSEPBBTSB-HNCPQSOCSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 title claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims abstract description 40
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 31
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-Lysine Natural products NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 12
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 10
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N lysine Chemical class NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 13
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 13
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 13
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 208000021709 Delayed Graft Function Diseases 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 8
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 5
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 5
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 4
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 4
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 2
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 2
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000002796 renal vein Anatomy 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQDRVXQXKZXMHP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]-n-methylsulfonylpropanamide Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NS(C)(=O)=O)C=C1 KQDRVXQXKZXMHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- 150000008545 L-lysines Chemical class 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ONRLKGLWGRTKLF-RZTBALFWSA-N N[C@@H](CCCCN)C(=O)O.CS(=O)(=O)N.OC(=O)[C@H](C)C1=CC=C(CC(C)C)C=C1 Chemical compound N[C@@H](CCCCN)C(=O)O.CS(=O)(=O)N.OC(=O)[C@H](C)C1=CC=C(CC(C)C)C=C1 ONRLKGLWGRTKLF-RZTBALFWSA-N 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011685 brown norway rat Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N levibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000082 organ preservation Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000004926 tubular epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Anvendelse av (R)-ibuprofen-metansulfonamid er beskrevet for fremstilling av legemidler til behandling eller forhindring av funksjonell skade som resultat av avstøtningsreaksjoner av transplanterte organer. Spesielt er anvendelse av ikketoksiske salter av (R)-ibuprofen- metansulfonamid, såsom (L)-lysinsaltet, beskrevet til å forhindre eller behandle avstøtningsreaksjoner av transplanterte nyrer.
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av (R)-ibuprofen-metansulfonamid og ikke-toksiske salter derav til fremstilling av legemiddel for behandling og forhindring av funksjonell skade som resulterer fra avstøtningsreaksjoner av transplanterte organer.
Organtransplantasjon, spesielt av renal type, har gjort betydelige fremskritt i de siste få dekadene med innføring av forbedrede immunosupressive regimer, organpreservering og pre- og postoperativ behandling. Ikke desto mindre er det betydelig rom for forbedring, spesielt med hensyn på å forbedre langtidsresultatet. Initiell iskemi/reperfusjonsskade som skjer sekundært til organgjenoppretting, lagring og transplantasjon er blitt assosiert med påfølgende nedbrytning og svikt av transplantatet. I renal transplantasjon er fravær av øyeblikkelig allograftfunksjon kjent som forsinket graftfunksjon (DGF) som er vanlig og bredt definert som behov for dialyse i de første ukene etter transplantasjonen. Forsinket graftfunksjon er den vanligste allografiske komplikasjonen i den umiddelbare perioden etter transplanteringen, og påvirker opptil 50 % av primære kadaverrenaltransplantasjoner ( Ojo AO et al, Delayed graft funcion: risk factors and implications for renal allograft survival. Transplantation 63, 7:968- 974, 1997; Koning OHJ et al Risk factors for delayed graft function in cadaveric kidney transplantation. Transplantation 63, 11:1620- 1628, 1997). Skjønt forskjellige etiologier kan forårsake DGF i implantert allograft, er det akkumulerende eksperimentell og klinisk bevismateriale som foreslår at pist-iskemisk reperfusjonsskade på allografter kan representere en viktig nøkkelhendelse som er ansvarlig for at DGF skjer. Det er enstemmig enighet om at kombinasjonen av DGF og tidlig avstøtning er en alvorlig indikator på dårlig graftoverlevelse og det at DGF inntreffer fører til en økt risiko for akutt avstøtning { Carmellini M et al Delayed graft function adversely affects one- year graft survival of cadaveric renal transplants. Transplant Proe 28, 1:359- 360, 1996). Patogenesen ved iskemi/reperfusjonsskade er nå kjent for å involvere cytokiner og spesielt overflateadhesjonsmolekyler hvis ekspresjon igangsetter tilfesting av inflammatoriske celler. Cytokiner, spesielt TNF-alfa, er kjent for å spille en kritisk rolle i celle-mediert transplantasjonsimmunitet, og å utøve en immundempende effekt mot transplantatavvisning (Li L. et al: «The relationship between cytokines in MLC supernatants and acute rejection after renal transplantation» Transplantation Proceedings. United States Nov 2000, vol. 32, nr. 7, november 2000). Bevismateriale fra eksperimentdyr med akutt renal iskemi har vist at det intercellulære adhesjonsmolekyl-1 (ICAM-1) blir øyeblikkelig oppregulert etter skade og at nøytrofil-, T-celle-, og makrofaginfiltrasjoner deretter skjer. Interleukin-8 (IL-8), et cytokin med en potent kjemotaktisk virkning for polymorfe nukleære celler (PMN), kan dannes ved aktivering av endotelceller som følger reperfusjon og kan bidra til de komplekse hendelsene som til slutt fører til forsinket graftfunksjon på grunn av iskemi/reperfusjonsskade. Nylig er nye forbindelser som selektivt inhiberer den biologiske aktiviteten til IL-8 blitt oppdaget. Blant disse er R (-)-N-[2-(4-isobutylfenyl)propionyl]-metansulfonamid, heretter referert til som (R)-ibuprofen-metansulfonamid og dets L-lysinsalt (heretter referert til somDF 168IB) blitt beskrevet i internasjonal patentsøknad WO 00/24710 som selektive in vitro inhibitorer av kjemotaksis av nøytrofiler indusert av IL-8 og derfor ønskelig passende for behandling av nøytrofilavhengige patologier.
DF 168IB er nå blitt vist å inhibere kjemotaksis in vivo i en musemodell og å inhibere PMN-infiltrasjon i forskjellige modeller av iskemi/reperfusjonsskade hos mus og rotter.
I henhold til den foreliggende kjente teknikk er virkelig den selektive inhibisjon av IL-8-indusert kjemotaksis ikke en tilstrekkelig betingelse for beskyttelse av et transplantert organ fra funksjonell skade. Faktum er at den vitenskapelige litteratur identifiserer tallrike faktorer involvert i etiologien til forsinkelse i den funksjonelle konstitusjon av den transplanterte nyre, blant hvilke faktorer synes IL-8 absolutt ikke å være én av de viktigste. F.eks. er IL-8 sammen med IL-3 og oppløselig CD 23 ( Kutukculer N. et al, Transplantation, 1995, 59( 3), 33- 40) rapportert å ikke ha noen diagnostisk anvendelse for organreavstøtning gitt at, i ethvert tilfelle, høye nivåer av disse markører også var tilstede hos transplanterte pasienter som var totalt fri for avstøtningsfenomen. Videre, i tillegg til IL-3, IL-8 og CD 23 identifiserer den vitenskapelige litteraturen tallrike andre mulige pro-inflammatoriske molekyler som mulige patogene faktorer i forbindelse med forsinkelse i den funksjonelle restitusjon av det transplanterte organ, såsom f.eks. IL-lbeta, IL-2, IL-10, IL-17, MIP-lbetam MCP-1 etc. Det følger derfor fra litteraturdata at en uspesifikk inhibitor av den inflammatoriske responsen eller minst av leukocyttrekruttering som ville synes nødvendig for inhibisjon av reperfusjonsskader i organtransplantasjon, spesielt når det gjelder nyrer.
Det er nå overraskende blitt funnet at i motsetning til enhver forventning i forhold til kjent teknikk diskutert ovenfor er (R)-ibuprofen-metansulfonamid og dets lysinsalt (L-lysin eller DL-lysin) effektive til å beskytte mot funksjonell skade ved organtransplantasjon, spesielt med hensyn på nyrene. Videre ble de samme forbindelser vist å være aktive til å forhindre iskemi/reperfusjonsskade.
En slik aktivitet er blitt demonstrert i en eksperimentell modell på nyretransplantasjon i rotter, beskrevet i detalj heretter, i hvilke DF 168IB viste seg å være aktiv til å preservere nyrefunksjon øyeblikkelig etter iskemi/reperfusjonsskade som følger syngeneisk nyretransplantasjon, og også å forhindre leukocyttinfiltrasjon i transplantatet som skjer etter post-iskemisk reperfusjon.
Voksne hannlige Lewis rotter (RT11) (Charles River, Calco Italia S.p.A. Italia) ble brukt. Alle dyrene ble tillatt fri tilgang til mat og vann. Undersøkelsen ble utført i en syngeneisk nyretransplantasjonsmodell ved å bruke slike rotter som givere og graftmottagere. Giverdyr ble anestesert med leptofen. Den venstre nyre ble preparert ved å frigjøre ureter fra festene. Den renale arterien ble adskilt fra den renale vene ved disseksjon. Givernyren og ureter ble fjernet «en bloc» og skyllet med Belzer (UW) som inneholdt 1000 U/ml heparin. Deretter ble nyren plassert i en Belzer (UW) oppløsning med is i 4-6 timer (kuldeiskemi) inntil transplantasjon. Mottagerne ble preparert ved å fjerne den venstre nyren. Dyrebehandling med DF 168IB er oppsummert nedenfor. Nyregrafts ble vasket med saltoppløsning før transplantasjonen. En anastomose ble dannet mellom arterien til mottageren og giveren såvel som nyrevenen med ende-til-ende anastomose. Vaskulære klemmer ble frigjort etter 30 min. (varm iskemi). Uretere fra giver og mottager ble festet ende-til-ende. Den opprinnelige høyre nyre ble deretter fjernet. Dyrene ble plassert i individuelle metabolske bur for måling av daglig urinutstrømning som en indeks på nyrefunksjonsgjenvinning. Etter 16 og 24 timer ble nyrefunksjonen vurdert ved å måle plasmakreatininkonsentrasjon. Tjuefire timer etter nyretransplantasjonen ble dyrene ofret. Nyregraft ble fjernet, skåret i skiver og plassert i Dubosq-Brazil oppløsning for analyse ved konvensjonell histologi med lysmikroskop. Videre ble ytterligere nyrefragmenter frosset i flytende nitrogen og brukt til immunohistokjemisk analyse av inflammatorisk celleinfiltrat (polymorfe nukleære celler, MHC klasse II positive celler). De følgende eksperimentelle grupper av dyr ble vurdert: Gruppe 1 (n.=3) rotter som mottar et nyregraft eksponert til 4 timers kuldeiskemi og behandlet med IL-8-inhibitor DF 168IB.
Gruppe 2 (n.=3) rotter som mottar et nyregraft eksponert til 4 timers kuldeiskemi og behandlet med bæreren.
Gruppe 3 (n.=3) rotter som mottar et nyregraft eksponert til 6 timers kuldeiskemi og behandlet med IL-8-inhibitor DF 168IB.
Gruppe 4 (n.=3) rotter som mottar et nyregraft eksponert til 6 timers kuldeiskemi og behandlet med bæreren.
Mottakerne ble forbehandlet dagen før eksperimentet (15 mg/kg s.c). Dyrene mottok en intravenøs injeksjon av DF 168IB (15 mg/kg) umiddelbart før reperfusjon av den transplanterte nyre. Ytterligere administrasjon av forbindelsen (15 mg/kg s.c.) ble utført to timer etter transplantasjonen. Kontrolldyr ble gitt bæreren på samme tidspunkt og utsatt for samme administrasjonsmetode som for dyr behandlet med DF 168IB.
I tillegg viste DF 168IB seg aktiv til preservering av nyrefunksjon øyeblikkelig etter iskemi/reperfusjonsskade som følger nyre allotransplantasjon. De følgende eksperimentelle grupper av dyr ble vurdert: Gruppe 1 (n=9) brune norske rotter mottok et nyregraft fra Lewis rotter eksponert til 6 timers kuldeiskemi og behandlet med bærer.
Gruppe 2 (n=5) brune norske rotter mottok en nyregraft fra Lewis rotter eksponert til 6 timers kuldeiskemi og behandlet med IL-8-inhibitor DF 1681B.
Mottagerne ble forbehandlet dagen før eksperimentet (20 mg/kg s.c). Dyrene mottok en intravenøs injeksjon av DF 168IB (20 mg/kg) umiddelbart før reperfusjon av den transplanterte nyre. Ytterligere administrering av forbindelsen (20 mg/kg s.c.) ble utført 2 timer etter transplantasjonen. Kontrolldyr ble gitt bæreren på samme tidspunkt og det ble brukt samme administrasjonsmetode som for dyr behandlet med DF 168IB.
Data ble analysert ved å bruke den ikke-parametriske Kruskal-Wallis test for flertallssammenligninger av Tukey-Cicchetti testen.
Resultater
Fig. 1 og tabell 1 viser plasmakreatininkonsentrasjoner i Lewis rotter 16 og 24 timer etter å ha mottatt syngeneisk nyretransplantat, pre-eksponert til 4 og 6 timers kuldeiskemi. Hos dyr som mottok 4 timers iskeminyrer øket plasmakreatinin etter kirurgi og nådde verdier som på 16 og 24 timer var signifikant høyere enn verdiene observert i en kontrollgruppe av dyr som mottok et ikke-iskemisk syneneisk nyretransplantat. Behandling med DF 168IB beskyttet dyrene mot nyrefunksjonsnedbrytning, og verdiene til plasmakreatinin ved 24 timer er i stor grad sammenlignbare med de for dyr som mottok et ikke-iskemisk syngeneisk nyretransplantat (tabell 2). Som forventet induserte 6 timers iskemi en mer alvorlig nyrefunksjonssvekkelse, som dokumentert ved signifikant høyere plasmakreatininnivåer enn i dyr som mottok et syngeneisk nyretransplantat etter 4 timers iskemi (fig. og tabell 1). DF 168IB reduserte signifikant plasmakreatininkonsentrasjonen til nivåer som imidlertid fremdeles var signifikant høyere enn de målt hos dyr som mottok et ikke-iskemisk syngeneisk nyretransplantat.
Detaljert immunohistologisk evaluering av leukocyttinfiltrasjon i transplantert nyre, undersøkt 24 timer etter transplanteringen, er oppsummert i tabell 2.1 nyrer som undergikk 4 timers kuldeiskemi ble et stort antall granulocytter funnet i interstitium og i en mindre grad i intra og peri-glomerulare områder. Forbindelsen reduserer PMN infiltratet og svekker de tubulære variasjoner indusert ved iskemi/reperfusjon. Granolocytt-te Iling i det intraglomerulære området var nummerisk men ikke signifikant senket av IL-8-inhibitoren. De cellulære infiltratene øket ikke konsekvent etter 6 timers iskemi sammenlignet med verdier etter 4 timers iskemi. Igjen ble interstitielle inflammatoriske celler signifikant redusert (p<0,01) ved DF 168IB. Med hensyn på nøytrofiler var antall MHC klasse II celler lavere i transplanterte nyrer etter 4 og 6 timers iskemi. Cellene ble detektert hovedsakelig i interstitie (tabell 3) og deres antall ble ikke påvirket av IL-8-inhibitoren. Histologiske skår for glomerulær, interstitiell og tubulær skade observert i snitt fra transplanterte nyrer etter 4 og 6 timers kuldeiskemi og undersøkt 24 timer etter transplantasjonen er vist i tabell 4. Ved lysmikroskopi ble transplanterte nyrerkarakterisert veddegenerative forandringer av tubulære epitelceller hovedsakelig i proksimale tubuli, manifestert ved cellesvelling, vakuolisering og nekrose (tabell 4). DF 168IB svekket men normaliserte ikke tubulære forandringer etter 4 timers iskemi. I tillegg ble tubulære avstøpninger (casts) funnet i alle nyrer. Fokale iskemiske forandringer ble detektert i glomeruli bare i nyrer eksponert til 6 timers iskemi og de ble forhindret av DF 168IB.
DF 1681B er således i stand til å forhindre reduksjon av renal funksjon sekundært til kuldeiskemi. Forbindelsen reduserer antall cellulære infiltrater og svekker tubulære forandringer indusert av iskemi. Data er blitt konfirmert i andre dyr. Seks timers iskemi induserer en meget alvorlig reduksjon i nyrefunksjonen.
Virkningen av DF 168IB på serumkreatininkonsentrasjoner i brune norske rotter 16 og 24 timer etter å ha mottatt en allogenisk nyretransplantat fra Lewis rotte er vist i tabell 5. En signifikant forhindring av økte serumkreatininnivåer ble observert konsekvent i alle rotter som mottok 20 mg/kg av behandlingen.
Ovenstående data viser klart hvordan (R)-ibuprofen-metansulfonamid eller dets lysinsalt (L-lysin eller DL-lysin) kan fordelaktig brukes i medisinsk praksis.
I denne hensikt vil (R)-ibuprofen-metansulfonamid eller dets lysinsalt egnet bli formulert i farmasøytiske sammensetninger som kan administreres oralt, parenteralt, rektalt eller topisk før og etter transplantasjonskirurgi. Eksempler på egnede formuleringer inkluderer kapsler, tabletter, stikkpiller, sirup, dråper, suspensjoner, emulsjoner, injiserbare oppløsninger, ampuller med sterile lyofiliserte pulvere for injeksjon, formuleringer for kontrollert frigjøring, transdermale formuleringer, salver og lignende. Teknikker og bærere brukt for fremstilling av slike formuleringer er helt konvensjonelle, som beskrevet f.eks. i Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., New York, USA, XVII utgave. De farmasøytiske formuleringene skal fortrinnsvis administreres i enhetsdoseformer som inneholder fra 1-500 mg, mer fortrinnsvis fra 10-100 mg av (R)-ibuprofen-metansulfonamid eller det ekvivalente lysinsalt. Høyere doser kan også vurderes avhengig av omstendighetene. Administrasjonen kan være en enkelt én eller oppdelt i flere administrasjoner spredt over en egnet tidsperiode, normalt fra 1 dags tid før kirurgi inntil noen uker etter. (R)-ibuprofen-metansulfonamid eller et akseptabelt salt derav, slik som et lysinsalt kan hvis nødvendig administreres i kombinasjon med andre legemidler med komplementær eller i ethvert tilfelle nyttig virkning, for eksempel anti-inflammatoriske midler, immunosuppressive midler, analgetiske midler, antitrombotiske midler.
Eksempel 1
Fremstilling av R-ibuprofen-metansulfonamid.
Ens suspensjon av R(-)-2-(4-isobutylfenyl)-propionsyre (R-ibuprofen, 4 g, 0,019 mol) i tionylklorid (7,4 ml) ble underkastet tilbakeløp i 4 timer, deretter etterlatt for å avkjøles spontant ved romtemperatur. Overskudd av tionylklorid ble inndampet under vakuum. De siste spor av tionylklorid ble fjernet ved å vaske restmassen to ganger med noen dråper dioksan og inndampe oppløsningsmidlet under vakuum. 4,66 g (0,019 mol) av R(-)-2-(4-isobutylfenyl)-propionylklorid ble oppnådd som en gul olje, som ble oppløst i noen ml vannfri tetrahydrofuran (THF).
Adskilt ble metansulfonamid (2,3 g, 0,0243 mol) tilsatt en suspensjon av kalium tert-butoksid (2,73 g, 0,0244 mol) i vannfri THF (28 ml) og blandingen ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur. Etter dette ble oppløsningen av R(-)-2-(4-isobutylfenyl)-propionylklorid (4,66 g, 0,019) som oppnådd ovenfor, tilsatt under omrøring hvor reaksjonsblandingen ble holdt i omrørt tilstand natten over ved romtemperatur.
De separerte uorganiske salter ble filtrert av, oppløsningsmidlet ble inndampet under vakuum og den oljeaktige resten ble delt mellom CH2CI2(30 ml) og en oppløsning mettet med mononatriumfosfat. Den organiske fase ble vasket med vann (2x10 ml) og de vandige faser ble ekstrahert med CH2CI2(2x10 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over Na2S04og oppløsningsmidlet inndampet, hvoretter oppløsningen av den oljeaktige rest i vannfri MeOH (10 ml) ble tilsatt med to mikrodråper av konsentrert svovelsyre for å esterifisere til metylester ethvert spor av utransformert R(-)-2-(4-isobutylfenyl)-propionsyre. Blandingen ble holdt natten over ved romtemperatur, oppløsningsmidlet ble forsiktig inndampet under vakuum, resten ble delt mellom vann (10 ml) og metylenklorid (25 ml). De vandige faser ble kastet og den organiske fase ekstrahert med en oppløsning mettet med NaHCCh(2x20 ml). De basiske faser ble kombinert, surgjort med konsentrert HC1 og ekstrahert med CH2CI2(3x15 ml). Etter de vanlige vaskene til nøytralitet ble de kombinerte organiske ekstrakter tørket over Na2S04og oppløsningsmidlet ble inndampet under vakuum for å oppnå 1,86 g (0,0066 mol) av R(-)-N-[2-(4-isobutylfenyl)propionyl]-metansulfonamid. Smeltepunkt 103-105°C (dec); [<x]D=-68 (c=1; CH3OH);<!>H-NMR (DMSO-d6) 6 7,3 (d, 2H J=8 Hz); 7,09 (d, 2H J=7 Hz); 3,42 (q, 1H, J=8 Hz); 2,8 (s, 3H); 2,45 (d, 2H, J=7 Hz); 1,55 (m, 1H); 1,3 (d, 3H, J=8 Hz), 0,95 (d, 6H, J=7 Hz).
Eksempel 2
Fremstilling av R-ibuprofen-metansulfonamid L(+)-lysinsalt (DF 168IB)
En oppløsning av L(+)-lysin (129 mg, 0,88 mmol) i vann (1,3 ml) ble tilsatt en oppløsning av R(-)-N-[2-(4-isobutylfenyl)propionyl]-metansulfonamid (250 mg, 0,88 mmol) i 1 ml metanol. Løsningsmidlet ble inndampet og restmassen ble tatt opp med etyleter (5 ml) og omrørt natten over ved romtemperatur. Det krystallinske, meget hygroskopiske materialet som ble adskilt ble filtrert hurtig under nitrogenatmosfære, vasket på filteret med vannfri etyleter og tørket under vakuum ved 50°C i 2 timer for å gi 360 mg av R(-)-N-[2-(4-isobutylfenyl)propionyl]-metansulfonamidsalt av L(+)-lysin som et blekgult pulver. [cc]d=-17,3<0>(c=1,15; CH3OH);<!>H-NMR (D20): 6 7,30 (dd, 4H, J=8 Hz), 3,77 (t, 1H, J=7 Hz), 3,65 (q, 1H, J=7 Hz), 3,05 (m, 5H), 2,52 (d, 2H, J=7 Hz), 1,92 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,50 (m, 3H), 1,40 (d, 3H, J=7 Hz), 0,90 (6H, d, J=7Hz).
Claims (5)
1. Anvendelse av (R)-ibuprofen-metansulfonamid eller et ikke-toksisk salt derav, til fremstilling av legemidler til å forhindre eller behandle iskemi/reperfusjonsskade i transplanterte organer.
2. Anvendelse av (R)-ibuprofen-metansulfonamid eller et ikke-toksisk salt derav til fremstilling av legemidler til forhindring eller behandling av funksjonell skade som resulterer fra avstøtningsreaksjoner av transplanterte organer.
3. Anvendelse som angitt i krav 1 eller 2, hvori det ikke-toksiske salt er L-lysin eller DL-lysinsalt.
4. Anvendelse som angitt i krav 3, hvori det ikke-toksiske saltet er L-lysinsaltet.
5. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 1-4, hvori nevnte transplanterte organer er transplanterte nyrer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2001MI000206A ITMI20010206A1 (it) | 2001-02-02 | 2001-02-02 | Uso della metansolfonammide di (r)-ibuprofene e dei suoi sali non tossici per la preparazione di medicamenti per il trattamento e la prevenz |
| PCT/EP2002/000946 WO2002062330A2 (en) | 2001-02-02 | 2002-01-30 | Use of (r)-ibuprofen methanesulfonamide and salts thereof in the treatment and prevention of rejection reactions of transplanted organs |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20033273L NO20033273L (no) | 2003-07-18 |
| NO20033273D0 NO20033273D0 (no) | 2003-07-18 |
| NO334285B1 true NO334285B1 (no) | 2014-01-27 |
Family
ID=11446717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20033273A NO334285B1 (no) | 2001-02-02 | 2003-07-18 | Anvendelse av (R)-ibuprofen-metansulfonamid og salter derav til behandling og forhindring av avstøtning av transplanterte organer |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7560487B2 (no) |
| EP (1) | EP1355641B1 (no) |
| JP (1) | JP2004517948A (no) |
| KR (1) | KR100857898B1 (no) |
| CN (1) | CN1561205A (no) |
| AT (1) | ATE304846T1 (no) |
| AU (1) | AU2002250869B2 (no) |
| BR (2) | BR0206804A (no) |
| CA (1) | CA2432432C (no) |
| CZ (1) | CZ303665B6 (no) |
| DE (1) | DE60206245T2 (no) |
| DK (1) | DK1355641T3 (no) |
| EE (1) | EE05233B1 (no) |
| ES (1) | ES2248541T3 (no) |
| HU (1) | HU229070B1 (no) |
| IL (1) | IL157180A (no) |
| IT (1) | ITMI20010206A1 (no) |
| MX (1) | MXPA03006686A (no) |
| NO (1) | NO334285B1 (no) |
| NZ (1) | NZ526655A (no) |
| PL (1) | PL215109B1 (no) |
| PT (1) | PT1355641E (no) |
| RU (1) | RU2257895C2 (no) |
| SK (1) | SK287632B6 (no) |
| WO (1) | WO2002062330A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200304861B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI1579859T1 (sl) * | 2004-03-25 | 2007-04-30 | Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg | Uporaba n-(2-aril-propionil)-sulfonamidov za zdravljenje poskodbe hrbtnega mozga |
| JP2008545627A (ja) | 2005-05-09 | 2008-12-18 | タツプ・フアーマシユーテイカル・プロダクツ・インコーポレイテツド | 腎結石症を治療する方法 |
| CN101677999A (zh) * | 2006-11-13 | 2010-03-24 | 塔普医药产品公司 | 使用黄嘌呤氧化还原酶抑制剂保护肾功能的方法 |
| EP2308485A1 (en) | 2009-10-06 | 2011-04-13 | Dompé S.p.a. | Sulfonamides for the prevention of diabetes |
| EP2308484A1 (en) * | 2009-10-06 | 2011-04-13 | Dompé S.p.a. | Inhibitors of cxcr1/2 as adjuvants in the transplant of pancreatic islets |
| WO2012033941A1 (en) | 2010-09-10 | 2012-03-15 | Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. | Methods for concomitant treatment of theophylline and febuxostat |
| US10046002B2 (en) | 2013-08-02 | 2018-08-14 | Syntrix Biosystems Inc. | Method for treating cancer using chemokine antagonists |
| US10561676B2 (en) * | 2013-08-02 | 2020-02-18 | Syntrix Biosystems Inc. | Method for treating cancer using dual antagonists of CXCR1 and CXCR2 |
| CA3055004C (en) * | 2017-03-15 | 2023-10-03 | Numares Ag | Use of a marker set for determining the risk of kidney rejection |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4879283A (en) * | 1985-10-03 | 1989-11-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Solution for the preservation of organs |
| JPH08231413A (ja) * | 1994-12-29 | 1996-09-10 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 臓器障害に基づく疾患の予防・治療剤 |
| IT1303249B1 (it) * | 1998-10-23 | 2000-11-06 | Dompe Spa | Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono. |
| US6355682B1 (en) * | 2001-05-11 | 2002-03-12 | Assa Weinberg | Treatment of acute renal failure by administration of N-acetylcysteine |
-
2001
- 2001-02-02 IT IT2001MI000206A patent/ITMI20010206A1/it unknown
-
2002
- 2002-01-30 NZ NZ526655A patent/NZ526655A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-30 BR BR0206804-4A patent/BR0206804A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-30 PL PL363576A patent/PL215109B1/pl unknown
- 2002-01-30 SK SK973-2003A patent/SK287632B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-30 CN CNA028042263A patent/CN1561205A/zh active Pending
- 2002-01-30 DK DK02719742T patent/DK1355641T3/da active
- 2002-01-30 CZ CZ20032095A patent/CZ303665B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-30 JP JP2002562337A patent/JP2004517948A/ja active Pending
- 2002-01-30 KR KR1020037009714A patent/KR100857898B1/ko active IP Right Grant
- 2002-01-30 AT AT02719742T patent/ATE304846T1/de active
- 2002-01-30 MX MXPA03006686A patent/MXPA03006686A/es active IP Right Grant
- 2002-01-30 EP EP02719742A patent/EP1355641B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-30 HU HU0303024A patent/HU229070B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-01-30 EE EEP200300340A patent/EE05233B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-30 BR BRPI0206804A patent/BRPI0206804B1/pt unknown
- 2002-01-30 WO PCT/EP2002/000946 patent/WO2002062330A2/en active IP Right Grant
- 2002-01-30 ES ES02719742T patent/ES2248541T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-30 CA CA002432432A patent/CA2432432C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-30 PT PT02719742T patent/PT1355641E/pt unknown
- 2002-01-30 AU AU2002250869A patent/AU2002250869B2/en not_active Ceased
- 2002-01-30 RU RU2003126600/15A patent/RU2257895C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-30 DE DE60206245T patent/DE60206245T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-01-30 US US10/250,465 patent/US7560487B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-23 ZA ZA200304861A patent/ZA200304861B/en unknown
- 2003-07-18 NO NO20033273A patent/NO334285B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-07-31 IL IL157180A patent/IL157180A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Andoh et al. | Comparison of acute rapamycin nephrotoxicity with cyclosporine and FK506 | |
| Anundi et al. | Fructose prevents hypoxic cell death in liver | |
| NO334285B1 (no) | Anvendelse av (R)-ibuprofen-metansulfonamid og salter derav til behandling og forhindring av avstøtning av transplanterte organer | |
| Kawashima et al. | Chronic hypertension induced by streptozotocin in rats | |
| Faure et al. | Polyethylene glycol reduces early and long-term cold ischemia-reperfusion and renal medulla injury | |
| JP6097328B2 (ja) | ランゲルハンス島の移植におけるアジュバントとしてのｃｘｃｒ１／２の阻害薬 | |
| CA2681597A1 (en) | Reduction of adverse events after percutaneous intervention by use of a thrombin receptor antagonist | |
| Riera et al. | Neutrophils accentuate renal cold ischemia-reperfusion injury. Dose-dependent protective effect of a platelet-activating factor receptor antagonist | |
| AU2002250869A1 (en) | Use of (R)-ibuprofen methanesulfonamide and salts thereof in the treatment and prevention of rejection reactions of transplanted organs | |
| Rusai et al. | Immunosuppression with 4SC-101, a novel inhibitor of dihydroorotate dehydrogenase, in a rat model of renal transplantation | |
| Sasaki et al. | Protective effect of FK506 and thromboxane synthase inhibitor on ischemia-reperfusion injury in non-heart-beating donor in rat orthotopic liver transplantation | |
| EP3888660B1 (en) | Use of prostaglandin e1 methyl ester for treating scleroderma | |
| Inman et al. | Endothelin-receptor blockade mitigates the adverse effect of preretrieval warm ischemia on posttransplantation renal function in rats1 | |
| JPH0680582A (ja) | 脂質代謝改善剤 | |
| US20110130369A1 (en) | Use of fts for the treatment of myocardial ischemia/reperfusion injury | |
| Ozansoy et al. | International Journal of Pharmacy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: DOMPE FARMACEUTICI S.P.A., IT |
|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |