PL215109B1 - Zastosowanie (R)-ibuprofeno-metanosulfonamidu i jego nietoksycznych soli do wytwarzania leków - Google Patents
Zastosowanie (R)-ibuprofeno-metanosulfonamidu i jego nietoksycznych soli do wytwarzania lekówInfo
- Publication number
- PL215109B1 PL215109B1 PL363576A PL36357602A PL215109B1 PL 215109 B1 PL215109 B1 PL 215109B1 PL 363576 A PL363576 A PL 363576A PL 36357602 A PL36357602 A PL 36357602A PL 215109 B1 PL215109 B1 PL 215109B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ischemia
- salt
- kidney
- hours
- prevention
- Prior art date
Links
- URZONQSEPBBTSB-HNCPQSOCSA-N methanesulfonamide;(2r)-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O.CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(O)=O)C=C1 URZONQSEPBBTSB-HNCPQSOCSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 title abstract description 9
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims abstract description 45
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 11
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 35
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 22
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 claims description 13
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 7
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N lysine Chemical class NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001176 L-lysyl group Chemical class [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 abstract 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 abstract 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 22
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 13
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 13
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 13
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 13
- 208000021709 Delayed Graft Function Diseases 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 8
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000011685 brown norway rat Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KQDRVXQXKZXMHP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]-n-methylsulfonylpropanamide Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NS(C)(=O)=O)C=C1 KQDRVXQXKZXMHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXVRLFIKHYCFJS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(Cl)=O)C=C1 QXVRLFIKHYCFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- 150000008545 L-lysines Chemical class 0.000 description 2
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 2
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 2
- -1 isobutylphenyl Chemical group 0.000 description 2
- 210000003622 mature neutrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 210000002796 renal vein Anatomy 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-phenylbenzene Chemical group CCCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000001326 Chemokine CCL4 Human genes 0.000 description 1
- 108010055165 Chemokine CCL4 Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060872 Transplant failure Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N levibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000011242 neutrophil chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000082 organ preservation Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004926 tubular epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania (R)-ibuprofeno-metanosulfonamidu i jego nietoksycznych soli do wytwarzania leków.
Wprowadzenie lepszych zasad immunosupresji, konserwacji narządów oraz opieki przedi pooperacyjnej spowodowało, w ciągu kilku ostatnich dziesięcioleci, znaczący postęp w dziedzinie transplantacji narządów, w szczególności nerek. Pomimo tego istnieje znaczna możliwość poprawy, zwłaszcza w odniesieniu do wyników odległych. Wstępne uszkodzenie niedokrwienno/reperfuzyjne, pojawiające się wtórnie w stosunku do pobierania, przechowywania i transplantacji narządów, wiąże się z późniejszym pogorszeniem i niewydolnością przeszczepu. W przypadku transplantacji nerki brak natychmiastowej funkcji alloprzeszczepu nazywany jest „opóźnioną funkcją przeszczepu (DGF), powszechnie i szeroko określaną jako konieczność prowadzenia dializ przez pierwszy tydzień po transplantacji. Opóźniona funkcja przeszczepu jest najczęstszym powikłaniem alloprzeszczepu w okresie bezpośrednio po zabiegu, dotyczącym do 50% przypadków pierwotnego przeszczepu nerek ze zwłok (Ojo AO i in. Delayed graft function: risk factors and implications for renal allograft survival. Transplantation 63, 7:968-974, 1997; Koning OHJ i in. Risk factors for delayed graft function in cadaveric kidney transplantation. Transplantation 63, 11:1620-1628, 1997). Jakkolwiek różne mogą być etiologie DGF implantowanego alloprzeszczepu, zgromadzone dane eksperymentalne i kliniczne sugerują, że uszkodzenie alloprzeszczepu po niedokrwieniu i reperfuzji może mieć kluczowe znaczenie dla wystąpienia DGF. Panuje jednomyślne przekonanie, że kombinacja DGF i wczesnego odrzucenia jest poważnym wskaźnikiem słabego przeżycia przeszczepu i wystąpienie DGF prowadzi do wzrostu ryzyka ostrego odrzucenia (Carmellini M i in. Delayed graft function adversely affects one-year graft survival of cadaveric renal transplants Transplant Proc 28, 1:359-360, 1996). Obecnie wiadomo, że w patgenezie uszkodzeń niedokrwienno/reperfuzyjnych uczestniczą cytokiny, a zwłaszcza powierzchniowe cząsteczki adhezyjne, których ekspresja inicjuje przyłączanie komórek zapalnych. Na podstawie doświadczeń na zwierzętach z ostrym niedokrwieniem nerek wykazano, że po uszkodzeniu dochodzi do szybkiego wzrostu liczby molekuł adhezyjnych-1 (ICAM-1) (tzw. regulacja w górę - up-regulation), w następstwie czego pojawia się naciek z neutrofilów, limfocytów T i makro-fagów. Interleukina-8 (IL-8), cytokina o silnym działaniu chemotaktycznym na granulocyty wielo-jądrzaste (PMN), może być wytwarzana przez aktywację komórek śródbłonka, będącą następstwem reperfuzji i może mieć udział w zespole zdarzeń prowadzących ostatecznie do opóźnionej funkcji przeszczepu spowodowanej uszkodzeniem niedokrwienno/reperfuzyjnym.
Ostatnio stwierdzono istnienie kilku nowych związków, które selektywnie hamują biologiczną aktywność IL-8. Wśród nich, w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 00/24710 opisano R(-)-N-[2-(4-izobutylofenylo)propionylo]metanosulfonamid, dalej nazywany (R)-ibuprofeno-metanosulfonamidem i jego sól L-lizynową (dalej określaną DF 1681B), jako selektywne in vitro inhibitory wywołanej przez IL-8 chemotaksji i degranulacji granulocytów obojętnochłonnych i, z tego powodu, szczególnie korzystne w leczeniu patologii zależnych od granulocytów obojętnochłonnych. W dokumencie tym ujawniono wiele terapeutycznych zastosowań, wśród których nie wymieniono ani nie sugerowano uszkodzeń niedokrwienno/reperfuzyjnych przeszczepionych narządów, w szczególności nerek, ani uszkodzeń czynnościowych w wyniku reakcji odrzucenia przeszczepu nerek.
Obecnie wykazano, że DF 1681B hamuje chemotaksję in vivo w modelu mysim i hamuje naciek granulocytów wielojądrzastych w różnych modelach uszkodzenia niedokrwienno/reperfuzyjnego u myszy i szczurów.
W rzeczywistości, według aktualnego stanu techniki, selektywne zahamowanie chemotaksji wywołanej przez IL-8 jest stanem niewystarczającym do zabezpieczenia przeszczepionego narządu przed uszkodzeniem czynnościowym. Faktycznie, literatura naukowa podaje szereg czynników zaangażowanych w etiologii opóźnienia powrotu funkcji przeszczepionej nerki, wśród których IL-8 niekoniecznie wydaje się najważniejsza: przykładowo, donoszono (Kutukculer N. i in., Transplantation, 1995, 59 (3), 333-40), że IL-8 łącznie z IL-3 i rozpuszczalnym CD 23 nie mają żadnego zastosowania w diagnostyce odrzucania przeszczepu biorąc pod uwagę, że podwyższone stężenia tych markerów obserwuje się również u pacjentów po transplantacji, u których zjawisko odrzucenia przeszczepu nie występuje. Ponadto, dodatkowo do IL-3, IL-8 i CD 23, w literaturze naukowej przedstawiono wiele innych cząsteczek pro-zapalnych, jako możliwych patogennych czynników opóźnionego powrotu funkcji przeszczepionego narządu, takich jak, na przykład, IL-1beta, IL-2, IL-10, IL-17, MIP-1beta, MCP-1, itd. Wynika z tego, na podstawie danych literaturowych, że w celu zahamowania reperfuzyjnego uszkoPL 215 109 B1 dzenia przeszczepionych narządów, zwłaszcza nerek, konieczny wydaje się niespecyficzny inhibitor odpowiedzi zapalnej lub przynajmniej rekrutacji leukocytów.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że wbrew oczekiwaniom na podstawie przedstawionego powyżej stanu techniki, (R)-ibuprofeno-metanosulfonamid i jego sól lizynowa (L-lizynowa lub DL-lizynowa) są skuteczne w zapobieganiu uszkodzeniu czynnościowemu przeszczepionych narządów, zwłaszcza nerek. Ponadto, stwierdzono, że te same związki były aktywne w zapobieganiu uszkodzeniu niedokrwienno/reperfuzyjnemu.
Zgodnie z powyższym, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie (R)-ibuprofenometanosulfonamidu, lub jego nietoksycznej soli, do wytwarzania Ieków do zapobiegania lub leczenia uszkodzenia niedokrwienno/reperfuzyjnego przeszczepionych nerek.
Ponadto, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie (R)-ibuprofeno-metanosulfonamidu, lub jego nietoksycznej soli, do wytwarzania leków do leczenia lub zapobiegania uszkodzeniu czynnościowemu w wyniku reakcji odrzucenia przeszczepu nerek.
Korzystnie, nietoksyczną sól stanowi sól L-Iizynowa lub DL-lizynowa, a zwłaszcza sól L-Iizynowa.
Wskazaną powyżej aktywność (R)-ibuprofeno-metanosulfonamidu i jego soli wykazano w eksperymentalnym modelu transplantacji nerki u szczurów, opisanym szczegółowo w dalszej części opisu, w którym wykazano aktywność DF 1681B w zabezpieczaniu funkcji nerki natychmiast po uszkodzeniu niedokrwienno/reperfuzyjnym, które następowało po syngenicznej transplantacji nerki, jak również w zapobieganiu naciekaniu przeszczepu przez leukocyty, które pojawią się w czasie następującej po niedokrwieniu reperfuzji.
W przeprowadzonych eksperymentach stosowano dorosłe samce szczurów rasy Lewis (RT11) (Charles River, Calco Italia S.p.A, Włochy). Wszystkie zwierzęta miały wolny dostęp do wody i pożywienia. Badanie prowadzono na modelu syngenicznego przeszczepu nerki, wykorzystując takie szczury zarówno jako dawców jak i biorców przeszczepów. Zwierzęta dawców znieczulano leptofenem. Lewą nerkę preparowano poprzez uwolnienie moczowodu z więzadeł. Tętnicę nerkową oddzielono cięciem od żyły nerkowej. Nerkę i moczowód dawcy usuwano „en bloc i spłukiwano płynem Belzera (UW) zawierającym 1000 U/ml heparyny. Następnie nerkę umieszczono w zamrożonym płynie Belzera na 4-6 godzin (zimne niedokrwienie) przed przeszczepem. Biorcę przygotowywano usuwając lewą nerkę. Wyniki leczenia zwierząt DF 1681B podsumowano poniżej. Pobrane nerki płukano przed transplantacją w roztworze soli fizjologicznej. Zarówno tętnicę jak i żyłę przeszczepu zespalano z tętnicą i żyłą nerkową biorcy metodą koniec do końca. Klipsy naczyniowe zwalniano po 30 minutach (ciepłe niedokrwienie). Moczowody dawcy i biorcy zespalano koniec do końca. Następnie usuwano prawą nerkę biorcy. Zwierzęta umieszczano w pojedynczych klatkach metabolicznych w celu pomiaru dobowego wydalania moczu, jako wskaźnika powrotu funkcji nerki. Po 16 i 24 godzinach wydolność nerek oceniano przez pomiar stężenia kreatyniny w osoczu. Dwadzieścia cztery godziny po transplantacji zwierzęta uśmiercano. Przeszczepioną nerkę usuwano, krojono na skrawki i umieszczano w płynie duboscqa-brazila w celu konwencjonalnego badania histologicznego w mikroskopie świetlnym. Ponadto, dodatkowe fragmenty nerki zamrażano w ciekłym azocie i poddawano badaniu immunohistochemicznemu na obecność nacieku z komórek zapalnych (granulocyty wielojądrzaste, komórki dodatnie pod względem antygenów MHC klasy II).
Uwzględniono następujące grupy eksperymentalne zwierząt:
• Grupa 1 (n=3) - szczurom przeszczepiono nerkę poddaną 4-godzinnemu zimnemu niedokrwieniu i leczono je inhibitorem IL-8, DF 1681B;
• Grupa 2 (n=3) - szczurom przeszczepiono nerkę poddaną 4-godzinnemu zimnemu niedokrwieniu i podawano im vehiculum;
• Grupa 3 (n=3) - szczurom przeszczepiono nerkę poddaną 6-godzinnemu zimnemu niedokrwieniu i leczono je inhibitorem IL-8, DF 1681B;
• Grupa 4 (n=3) - szczurom przeszczepiono nerkę poddaną 6-godzinnemu zimnemu niedokrwieniu i podawano im vehiculum.
Biorców leczono przez jeden dzień przed eksperymentem (15 mg/kg s.c.). Zwierzęta otrzymały dożylną iniekcję DF 1681B (15 mg/kg) tuż przed reperfuzją przeszczepionej nerki. Dodatkowo, 2 godziny po transplantacji, podano 15 mg/kg s.c. związku. Zwierzętom kontrolnym podawano vehiculum w takich samych punktach czasowych i przy zastosowaniu takich samych metod podawania, jak w przypadku zwierząt otrzymujących DF 1681B.
PL 215 109 B1
Ponadto, udowodniono aktywność DF 1681B w zabezpieczaniu funkcji nerek bezpośrednio po uszkodzeniu niedokrwienno/reperfuzyjnym, które następuje po allogenicznym przeszczepie.
Uwzględniono następujące grupy eksperymentalne zwierząt:
• Grupa 1 (n=9) - szczurom Brown Norway przeszczepiono nerkę od szczurów Lewis, poddaną
6-godzinnemu zimnemu niedokrwieniu i podawano im vehiculum;
• Grupa 2 (n=5) - szczurom Brown Norway przeszczepiono nerkę od szczurów Lewis, poddaną
6-godzinnemu zimnemu niedokrwieniu i podawano im inhibitor IL-8, DF 1681B.
Biorców leczono przez dzień poprzedzający eksperyment (20 mg/kg s.c.). Zwierzęta otrzymywały dożylną iniekcję DF 1681B (20 mg/kg) tuż przed reperfuzją przeszczepionej nerki. Dodatkowo podano związek (20 mg/kg s.c.) 2 godziny po transplantacji. Zwierzętom kontrolnym podawano vehiculum w takich samych punktach czasowych i przy zastosowaniu takich samych metod podawania, jak w przypadku zwierząt otrzymujących DF 1681B.
Dane analizowano przy użyciu nieparametrycznych testów porównań wielokrotnych Kruskala-Wallisa lub Tukey'a-Cicchetti'ego.
Wyniki
Na Figurze 1 i w tabeli 1 przedstawiono stężenie kreatyniny w osoczu szczurów Lewis 16 i 24 godziny po syngenicznej implantacji przeszczepu, uprzednio poddanego 4- i 6-godzinnemu zimnemu niedokrwieniu. W przypadku zwierząt otrzymujących nerkę poddaną 4-godzinnemu zimnemu niedokrwieniu, stężenie kreatyniny w osoczu 16 i 24 godziny po zabiegu rosło do wartości istotnie wyższych niż wartości obserwowane w kontrolnej grupie zwierząt, otrzymujących nie-niedokrwiony syngeniczny przeszczep nerki. Leczenie DF 1681B zabezpieczało zwierzęta przed obniżeniem wydolności nerek, stężenie kreatyniny w osoczu po 24 godzinach dobrze korespondowało ze stężeniem uzyskanym u zwierząt otrzymujących nie-niedokrwiony przeszczep nerki (tabela 2). Jak oczekiwano, 6-godzinne niedokrwienie powodowało poważniejsze zaburzenia funkcji nerki, co potwierdziły istotnie wyższe stężenia kreatyniny w osoczu w porównaniu do zwierząt otrzymujących przeszczep nerki po 4-godzinnym niedokrwieniu (figura i tabela 1). DF 1681B znacznie obniżał stężenia kreatyniny w osoczu do wartości, które jednak nadal były znacznie wyższe niż wartości obserwowane u zwierząt otrzymujących nie-niedokrwiony, syngeniczny przeszczep nerki.
Dokładna immunohistochemiczna ocena nacieku leukocytów w przeszczepionej nerce, wykonana 24 godziny po transplantacji, została podsumowana w tabeli 2. W śródmiąższu nerek poddanych
4-godzinnemu zimnemu niedokrwieniu stwierdzono dużą liczbę granulocytów, a nieco mniejszą, w okolicy wewnątrz· i okołokłębuszkowej. Związek zmniejszał naciek z PMN i zmniejszał zmiany kanalikowe wywołane niedokrwieniem/reperfuzją. Pod wpływem inhibitora IL-8, liczba granulocytów wewnątrz kłębuszka ulegała obliczalnemu, ale nieistotnemu, zmniejszeniu. Nacieki komórkowe nie narastały konsekwentnie po 6-godzinnym niedokrwieniu w porównaniu do wartości po 4-godzinnym niedokrwieniu. Znowu, śródmiąższowy naciek komórek zapalnych był znacznie zmniejszony (p < 0,01) przez DF 1681B. W porównaniu do granulocytów obojętnochłonnych, liczba komórek MHC klasy II była niższa w przypadku nerek przeszczepianych po 4- i 6-godzinnym niedokrwieniu. Obecność komórek stwierdzano głównie w śródmiąższu (tabela 3) i ich liczba nie zmieniała się pod wpływem inhibitora IL-8.
Histologiczne wyniki uszkodzenia kłębuszków, śródmiąższu i kanalików obserwowane na skrawkach histologicznych przeszczepionych nerek po 4- i 6-godzinnym niedokrwieniu i badane 24 godziny po transplantacji przedstawione są w tabeli 4. W mikroskopie świetlnym, przeszczepione nerki charakteryzowały się zmianami zwyrodnieniowymi w komórkach nabłonka kanalików, głównie w kanaliku bliższym, objawiającymi się obrzękiem komórek, wakuolizacją i martwicą (tabela 4). DF 1681B osłabiał, ale nie wyrównywał zmian po 4-godzinnym niedokrwieniu. Dodatkowo, w całych nerkach stwierdzono wałeczki nerkowe. Ogniskowe zmiany niedokrwienne wykrywano jedynie w nerkach poddanych 6-godzinnemu niedokrwieniu i DF 1681B zapobiegał tym zmianom.
Dlatego też, DF 1681B jest zdolny do zapobiegania zaburzeniom funkcji nerek wtórnym do zimnego niedokrwienia. Związek ten zmniejsza liczbę komórek naciekających i osłabia zmiany kanalikowe wywołane niedokrwieniem. Dane te zostały potwierdzone na innych zwierzętach. 6-go-dzinne niedokrwienie powoduje bardzo ciężkie zaburzenia funkcji nerek.
Wpływ DF 1681B na stężenie kreatyniny u szczurów Brown Norway, w 16 i 24 godziny po otrzymaniu przeszczepu allogenicznego od szczurów rasy Lewis, przedstawiono w tabeli 5. U wszystkich szczurów otrzymujących dawkę 20 mg/kg zaobserwowano istotne, stałe zapobieganie wzrostowi stężenia kreatyniny.
PL 215 109 B1
Powyższe dane jasno wskazują jak (R)-ibuprofeno-metanosulfonamid lub jego sól lizynowa (L-lizynowa lub DL-Iizynowa) mogą być korzystnie stosowane w praktyce medycznej.
Do tego celu (R)-ibuprofeno-metanosulfonamid lub jego sól lizynową formułowano w kompozycję farmaceutyczną, która może być podawana doustnie, pozajelitowo, doodbytniczo lub zewnętrznie, przed i po chirurgicznym zabiegu transplantacji. Przykłady odpowiednich formulacji obejmują kapsułki, tabletki, czopki, syropy, krople, zawiesiny, emulsje, jałowe roztwory do iniekcji, fiolki sterylnego liofilizowanego proszku do iniekcji, formulacje kontrolowanego uwalniania, formulacje do podawania przezskórnego, maści i tym podobne. Sposoby i nośniki stosowane do wytwarzania takich formulacji są całkowicie konwencjonalne, jak te opisane w Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., New York, USA, wyd. XVII.
Formulacje farmaceutyczne są korzystnie podawane w jednostkowych postaciach dawkowania zawierających od 1 do 500 mg, korzystniej 10 do 100 mg, (R)-ibuprofeno-metanosulfonamidu lub równoważnej ilości jego soli lizynowej. Zależnie od warunków, można również uwzględnić wyższe dawki. Formulacje farmaceutyczne mogą być podawane w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych, oddzielonych odpowiednimi okresami, zwykle na dzień przed zabiegiem, aż do kilku tygodni po zabiegu.
(R)-ibuprofeno-metanosulfonamid lub jego dopuszczalna sól, taka jak sól lizynowa, w razie potrzeby może być stosowany w kombinacji z innymi lekami uzupełniającymi lub, w każdym przypadku ich użytecznego działania, ze środkami, przykładowo, przeciwzapalnymi, immunosupresyjnymi, przeciwbólowymi, przeciwkrzepliwymi.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie (R)-ibuprofeno-metanosulfonamidu
Zawiesinę kwasu R(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionowego (R-ibuprofen, 4 g; 0,019 mola) w chlorku tionylu (7,4 ml) ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny pod chłodnicą zwrotną; następnie pozostawiono do swobodnego oziębienia w temperaturze pokojowej. Nadmiar chlorku tionylu odparowano pod próżnią.
Śladowe ilości chlorku tionylu usunięto przez dwukrotne przepłukanie pozostałości kilkoma kroplami suchego dioksanu i odparowanie rozpuszczalnika pod próżnią. Uzyskano 4,66 g (0,019 mola) chlorku R(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionylu w postaci żółtego oleju, który rozpuszczono w kilku ml bezwodnego tetrahydrofuranu (THF).
Oddzielnie, do zawiesiny tert-butanolanu potasu (2,73 g; 0,0244 mola) w bezwodnym THF (28 ml) dodano metanosulfonamid (2,3 g; 0,0243 mola) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie dodano, mieszając, otrzymany powyżej roztwór chlorku R(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionylu (4,66 g; 0,019 mola) i mieszano mieszaninę reakcyjną przez noc w temperaturze pokojowej. Oddzielone nieorganiczne sole odsączono, rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i rozdzielono oleistą pozostałość pomiędzy CH2CI2 (30 ml) i nasycony roztwór fosforanu sodu. Fazę organiczną przemyto wodą (2x10 ml) a fazy wodne ekstrahowano CH2CI2 (2x10 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4 i odparowano rozpuszczalnik, po czym dodano roztwór oleistej pozostałości w bezwodnym MeOH (10 ml) z dwiema mikro-kroplami stężonego kwasu siarkowego, w celu estryfikacji śladów nieprzereagowanego kwasu R(-)-2-(4-izo-butylofenylo)popionowego do estru metylowego. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej przez noc, rozpuszczalnik ostrożnie odparowano pod próżnią, pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę (10 ml) i chlorek metylenu (25 ml). Fazy wodne odrzucono a fazę organiczną ekstrahowano przy użyciu nasyconego roztworu NaHCO3 (2x20 ml). Fazy zasadowe połączono, zakwaszano stężonym HCl i ekstrahowano za pomocą CH2Cl2 (3x15 ml). Po zwykłym przemyciu do zobojętnienia, połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4 i roztwór odparowano pod próżnią, uzyskując 1,86 g (0,0066 mola) R(-)-N-[2(4-izobutylofenylo)propionylo]metanosulfonamidu:
t.t. 103-105°C (rozkład); [a]o = -68 (c =; CH3OH); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,3 (d, 2H J=8 Hz); 7,09 (d, 2H J=7 Hz); 3,42 (q, 1H, J=8 Hz); 2,8 (s, 3H); 2,45 (d, 2H, J=7 Hz); 1,55 (m, 1H); 1,3 (d, 3H, J=8 Hz), 0,95 (d, 6H, J=7 Hz).
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie soli R-ibuprofeno-metanosulfonamidu z L (+)-lizyną (DF 1681B).
Do roztworu R(-)-N-[2-(4-(izobutylofenylo)propionylo]metanosulfonamidu (250 mg; 0,88 mmol) w 1 ml metanolu dodano roztwór L(+)-lizyny (129 mg; 0,88 mmola) w wodzie (1,3 ml). Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość połączono z eterem etylowym (5 ml) i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Krystaliczną, bardzo higroskopijną substancję, która wytrąciła się, odsączono szybko w atmosferze azotu, przemyto na filtrze bezwodnym eterem etylowym i suszono pod próżnią, w 50°C
PL 215 109 B1 przez 2 godziny, z wytworzeniem 360 mg soli L(+)-Iizynowej R(-)-N-[2-(4-izobutylofenylo)propi1 nylo]metanosulfonamidu w postaci bladożółtego proszku, [a]D = -17,3° (c=1,15; CH3OH); H-NMR (D2O): δ 7,30 (dd, 4H, J=8Hz); 3,77 (t, 1H, J=7Hz); 3,65 (q, 1H, J=7Hz), 3,05 (m, 5H); 2,52 (d, 2H, J=7Hz); 1,92 (m, 2H); 1,50 (m, 3H); 1,40 (d, 3H, J=7Hz); 0,90 (6H, d, J=7Hz).
T a b e l a 1
Wpływ DF 1681 B na kreatyninę w surowicy szczurów otrzymujących przeszczep syngeniczny
| Szczur | Grupa | Kreatynina w osoczu | |
| 16 godz. | 24 godz. | ||
| 10gr1 | vehiculum (4-godz.) | 2,27 | 2,58 |
| 11 | 1,82 | 1,14 | |
| 12 | 2,24 | 2,49 | |
| 13 | 2,30 | 2,09 | |
| 2,016±0,23* | 2,08±0,66* | ||
| 1A | DF 1681B (4-godz.) | 1,09 | 0,99 |
| 2A | 0,74 | 0,64 | |
| 3A | 0,89 | 0,71 | |
| 0,91±0,18° | 0,78±0,19° | ||
| 2D | vehiculum (6-godz.) | 2,76 | 2,91 |
| 3D | 2,39 | 3,64 | |
| 4D | 3,58 | 3,27 | |
| 2,91±0,61** | 3,27±0,37** | ||
| 1E | DF 1681B (6-godz.) | 2,32 | 1,89 |
| 2E | 2,54 | 1,87 | |
| 3E | 1,84 | 1,72 | |
| 2,23±0,36*Δ | 1,83±0,09# | ||
| zakres kontroli | 0,5- | 0,6 | |
| (nie-niedokrwiona syngeniczna nerka) |
Dane są przedstawione jako średnie ±SD. p<0,05, ** p<0,01 vs kontrola °p<0,05 vs vehiculum, 4-godz.
#p<0,05 vs do vehiculum, 6-godz. Δρ<0,05 vs DF1681B, 4-godz.
PL 215 109 B1
T a b e l a 2
Wpływ DF1681B na liczbę granulocytów wyliczoną dla przynajmniej 10 losowo wybranych pól widzenia w mikroskopie wysokiej rozdzielczości (X400) dla każdego zwierzęcia
| Szczur | Granulocyty | |||||
| wewnątrzkłę- buszk. | okołokłębuszk. | wewnątrzna- czyn. | okołonaczyn. | śródmiąższowe | ||
| 10gr1 | vehiculum (4-godz.) | 6,2±6 | 4±4 | 0,3±1 | 10±6 | 21,6±11 |
| 11 | 4,7±4,4 | 5,3±3,4 | 1,7±2,9 | 9,7±9,9 | 25,8±11,6 | |
| 12 | 18,1 ±20,2 | 7,6±8,1 | 15±14,8 | 12±7 | 39,8±29,9 | |
| 13 | 33±11,3 | 74,3±43,9 | 9,4±7,2 | 48±29 | 135,7±31,5 | |
| 15,5±13,1 | 22,8±34,4 | 6,6±6,9 | 19,9±18,7 | 55,7±53,9 | ||
| 1A | DF1681B (4-godz.) | 7,4±4,7 | 5,3±4,5 | 1,5±2,4 | 3±0,8 | 9,1±6,4 |
| 2A | 14±15,4 | 4 | 0 | 8±2,6 | 11±4,8 | |
| 3A | 7±2,9 | 7±8 | 8±5,3 | 5,3±4,6 | 16,2±8,3 | |
| 9,5±3,9 | 5,4±1,5 | 3,2±4,3 | 5,4±2,5* | 12,1±3,7* | ||
| 2D | vehiculum (6-godz.) | 10,4±5,8 | 7,3±4,3 | 3,3±2,0 | 5,8±3,3 | 25,4±22 |
| 3D | 12,3±9,5 | 2,9±1,1 | 1,4±2,1 | 5,6±2,7 | 23,6±18 | |
| 4D | 10,5±7,6 | 2,8±2,1 | 0 | 1,3±2,3 | 23,1±6,0 | |
| 11,1±1,1 | 4,3±2,6 | 1,6±1,7 | 4,2±2,5 | 24±1,2 | ||
| 1E | DF1681B (6-godz.) | 5,0±6,0 | 1,0±1,8 | 0,2±0,4 | 1,0±1,3 | 2,5±4,6 |
| 2E | 3,7±3,0 | 3,2±1,9 | 0 | 6,8±8,9 | 4,8±5,6 | |
| BE | 7,7±6,5 | 2,2±1,2 | 3,0±4,0 | 4,5±4,4 | 1,6±1,2 | |
| 5,5±2,0° | 2,1±1,1 | 1,1±1,7 | 4,1±2,9 | 3±1,7° | ||
Dane są przedstawione jako średnie ±SD. +p<0,05 vs vehiculum, 4-godz.
°p<0,05 vs vehiculum, 6-godz.
T a b e l a 3
Wpływ DF1681B na liczbę komórek dodatnich pod względem MHC II wyliczoną dla 10 losowo wybranych pól widzenia w mikroskopie wysokiej rozdzielczości (X400) dla każdego zwierzęcia
| Szczur | MHC II + | |
| 1 | 2 | 3 |
| 10gr1 | vehiculum (6-godz.) | 11,5±7 |
| 11 | 16,6±5 |
PL 215 109 B1 cd. tabeli 3
| 1 | 2 | 3 |
| 12 | 7,7±2,8 | |
| 13 | 12,8±7,2 | |
| 12,2±3,7 | ||
| 1A | DF1681B (4-godz.) | 5,1±6,2 |
| 2A | 9,1±2 | |
| 3A | 11,9±6,3 | |
| 8,7±3,4 | ||
| 2D | vehiculum (6-godz.) | 6,9±2 |
| 3D | 17,3±8,9 | |
| 4D | 21,3±3,6 | |
| 15,2±7,4 | ||
| 1E | DF1681B (6-godz.) | 10,5±4,7 |
| 2E | 13,1±7 | |
| 3E | 19,7±3,3 | |
| 14,4±4,7 |
Dane są przedstawione jako średnie ±SD.
T a b e l a 4
Pół-ilościowa ocena uszkodzenia nerki
| Szczur | Uszkodzenia histologiczne | |||
| kłębuszki (ocena) | śródmiąższ (ocena) | kanaliki (ocena) | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 10 | vehiculum (4-godz.) | 0 | 2 | 1,3 |
| 11 | 0 | 2 | 1 | |
| 12 | - | - | - | |
| 13 | 0 | 3 | 0,7 | |
| 0 | 2,3±1,3 | 1±0,3 | ||
| 1A | DF1681B (4-godz.) | 0 | 2,5 | 1,5 |
| 2A | 0 | 2 | 0,7 | |
| 3A | 0 | 2 | 0,5 | |
| 0 | 2±0,3 | 0,7±0,6 |
PL 215 109 B1 cd. tabeli 4
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 2D | vehiculum (6-godz.) | 1 | 2 | 1,33 |
| 3D | 1 | 2,5 | 1,33 | |
| 4D | 1 | 2,5 | 1,2 | |
| 1 | 2,3±0,3 | 1,3±0,1 | ||
| 1E | DF1681 (6-godz.) | 0 | 3 | 1,7 |
| 2E | 0 | 3 | 1,7 | |
| 3E | 0 | 3 | 1,2 | |
| 0 | 3 | 1,5±0,3 |
Dane są przedstawione jako średnie ±SD.
T a b e l a 5
Wpływ DF 1681B na stężenie kreatyniny w surowicy szczurów otrzymujących allogeniczny przeszczep nerki
| Szczur Brown Norway | Grupa | Stężenie kreatyniny w osoczu (mg/dl) | |
| 16 godzin | 24 godziny | ||
| 1T | vehiculum | 1,4 | 1,74 |
| 2T | 1,27 | 1,20 | |
| 3T | 0,82 | 0,96 | |
| 4T | 2,23 | 2,28 | |
| 5T | 2,67 | 2,67 | |
| 6T | 2,23 | 2,29 | |
| 7T | 1,66 | 2,37 | |
| 8T | 1,67 | 1,6 | |
| 9T | 1,86 | 1,9 | |
| średnia ± | 1,76 | 1,86 | |
| SD | 0,56 | 0,59 | |
| 1Z | DF1681B | 1,05 | 1,3 |
| 2Z | 1,2 | 1,39 | |
| 3Z | 1 | 0,87 | |
| 4Z | 0,84 | 0,69 | |
| 5Z | 1,01 | 0,85 | |
| średnia ± | 1,02 | 1,02 | |
| SD | 0,12 | 0,3 |
PL 215 109 B1
Claims (6)
1. Zastosowanie (R)-ibuprofeno-metanosulfonamidu, lub jego nietoksycznej soli, do wytwarzania leków do zapobiegania lub leczenia uszkodzenia niedokrwienno/reperfuzyjnego przeszczepionych nerek.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że nietoksyczną sól stanowi sól L-Iizynowa lub sól DL-lizynowa.
3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że nietoksyczną sól stanowi sól L-lizynowa.
4. Zastosowanie (R)-ibuprofeno-metanosulfonamidu, lub jego nietoksycznej soli, do wytwarzania leków do zapobiegania lub leczenia uszkodzenia czynnościowego w wyniku reakcji odrzucenia przeszczepu nerek.
5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że nietoksyczną sól stanowi sól L-lizynowa lub sól DL-lizynowa.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że nietoksyczną sól stanowi sól L-lizynowa.
Rysunek
Niedokrwienie nieieczone
Dane są przedstawione jako średnie ± SD. O zakres stężeń kreatyniny u zwierząt kontrolnych otrzymujących syngeniczny przeszczep niepoddany zimnemu niedokrwieniu (kontrola nie-niedokrwiona)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2001MI000206A ITMI20010206A1 (it) | 2001-02-02 | 2001-02-02 | Uso della metansolfonammide di (r)-ibuprofene e dei suoi sali non tossici per la preparazione di medicamenti per il trattamento e la prevenz |
| PCT/EP2002/000946 WO2002062330A2 (en) | 2001-02-02 | 2002-01-30 | Use of (r)-ibuprofen methanesulfonamide and salts thereof in the treatment and prevention of rejection reactions of transplanted organs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL363576A1 PL363576A1 (pl) | 2004-11-29 |
| PL215109B1 true PL215109B1 (pl) | 2013-10-31 |
Family
ID=11446717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL363576A PL215109B1 (pl) | 2001-02-02 | 2002-01-30 | Zastosowanie (R)-ibuprofeno-metanosulfonamidu i jego nietoksycznych soli do wytwarzania leków |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7560487B2 (pl) |
| EP (1) | EP1355641B1 (pl) |
| JP (1) | JP2004517948A (pl) |
| KR (1) | KR100857898B1 (pl) |
| CN (1) | CN1561205A (pl) |
| AT (1) | ATE304846T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002250869B2 (pl) |
| BR (2) | BRPI0206804B1 (pl) |
| CA (1) | CA2432432C (pl) |
| CZ (1) | CZ303665B6 (pl) |
| DE (1) | DE60206245T2 (pl) |
| DK (1) | DK1355641T3 (pl) |
| EE (1) | EE05233B1 (pl) |
| ES (1) | ES2248541T3 (pl) |
| HU (1) | HU229070B1 (pl) |
| IL (1) | IL157180A (pl) |
| IT (1) | ITMI20010206A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA03006686A (pl) |
| NO (1) | NO334285B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ526655A (pl) |
| PL (1) | PL215109B1 (pl) |
| PT (1) | PT1355641E (pl) |
| RU (1) | RU2257895C2 (pl) |
| SK (1) | SK287632B6 (pl) |
| WO (1) | WO2002062330A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200304861B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2279248T3 (es) * | 2004-03-25 | 2007-08-16 | Dompe' Pha.R.Ma S.P.A. | Uso de n-(2-aril-propionil)-sulfonamidas para el tratamiento de lesiones de la medula espinal. |
| JP2008545627A (ja) | 2005-05-09 | 2008-12-18 | タツプ・フアーマシユーテイカル・プロダクツ・インコーポレイテツド | 腎結石症を治療する方法 |
| CA2669935A1 (en) * | 2006-11-13 | 2008-05-29 | Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. | Methods for preserving renal function using xanthine oxidoreductase inhibitors |
| EP2308484A1 (en) * | 2009-10-06 | 2011-04-13 | Dompé S.p.a. | Inhibitors of cxcr1/2 as adjuvants in the transplant of pancreatic islets |
| EP2308485A1 (en) * | 2009-10-06 | 2011-04-13 | Dompé S.p.a. | Sulfonamides for the prevention of diabetes |
| CA2812034C (en) | 2010-09-10 | 2018-10-23 | Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Methods for concomitant treatment of theophylline and febuxostat |
| US10046002B2 (en) | 2013-08-02 | 2018-08-14 | Syntrix Biosystems Inc. | Method for treating cancer using chemokine antagonists |
| US10561676B2 (en) * | 2013-08-02 | 2020-02-18 | Syntrix Biosystems Inc. | Method for treating cancer using dual antagonists of CXCR1 and CXCR2 |
| EP3596476B1 (en) * | 2017-03-15 | 2024-01-10 | Numares AG | Use of a marker set for determining the risk of kidney rejection |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4879283A (en) * | 1985-10-03 | 1989-11-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Solution for the preservation of organs |
| JPH08231413A (ja) * | 1994-12-29 | 1996-09-10 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 臓器障害に基づく疾患の予防・治療剤 |
| IT1303249B1 (it) * | 1998-10-23 | 2000-11-06 | Dompe Spa | Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono. |
| US6355682B1 (en) * | 2001-05-11 | 2002-03-12 | Assa Weinberg | Treatment of acute renal failure by administration of N-acetylcysteine |
-
2001
- 2001-02-02 IT IT2001MI000206A patent/ITMI20010206A1/it unknown
-
2002
- 2002-01-30 AT AT02719742T patent/ATE304846T1/de active
- 2002-01-30 EP EP02719742A patent/EP1355641B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-30 BR BRPI0206804A patent/BRPI0206804B1/pt unknown
- 2002-01-30 DK DK02719742T patent/DK1355641T3/da active
- 2002-01-30 JP JP2002562337A patent/JP2004517948A/ja active Pending
- 2002-01-30 PT PT02719742T patent/PT1355641E/pt unknown
- 2002-01-30 CZ CZ20032095A patent/CZ303665B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-30 PL PL363576A patent/PL215109B1/pl unknown
- 2002-01-30 CN CNA028042263A patent/CN1561205A/zh active Pending
- 2002-01-30 WO PCT/EP2002/000946 patent/WO2002062330A2/en active IP Right Grant
- 2002-01-30 SK SK973-2003A patent/SK287632B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-30 EE EEP200300340A patent/EE05233B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-30 AU AU2002250869A patent/AU2002250869B2/en not_active Ceased
- 2002-01-30 DE DE60206245T patent/DE60206245T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-30 BR BR0206804-4A patent/BR0206804A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-30 MX MXPA03006686A patent/MXPA03006686A/es active IP Right Grant
- 2002-01-30 RU RU2003126600/15A patent/RU2257895C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-30 HU HU0303024A patent/HU229070B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-01-30 ES ES02719742T patent/ES2248541T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-30 KR KR1020037009714A patent/KR100857898B1/ko active IP Right Grant
- 2002-01-30 CA CA002432432A patent/CA2432432C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-30 NZ NZ526655A patent/NZ526655A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-30 US US10/250,465 patent/US7560487B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-23 ZA ZA200304861A patent/ZA200304861B/en unknown
- 2003-07-18 NO NO20033273A patent/NO334285B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-07-31 IL IL157180A patent/IL157180A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Dragun et al. | Ischemia-reperfusion injury in renal transplantation is independent of the immunologic background | |
| Purkerson et al. | Inhibition of thromboxane synthesis ameliorates the progressive kidney disease of rats with subtotal renal ablation. | |
| Harris et al. | Verapamil protects against progression of experimental chronic renal failure | |
| JP3083156B2 (ja) | Ｎ−アルキル−２−置換ａｔｐ類似体 | |
| COHEN et al. | Small intestinal transplantation using cyclosporine: report of a case | |
| Wheatley et al. | LONG-TERM EFFECTS OF CYCLOSPORINS ON RENAL FUNCTION IN LIVER TRANSPLANT RECIPIENTS | |
| PL215109B1 (pl) | Zastosowanie (R)-ibuprofeno-metanosulfonamidu i jego nietoksycznych soli do wytwarzania leków | |
| CZ296404B6 (cs) | 2-Alkynyladenosinové deriváty | |
| AU2002250869A1 (en) | Use of (R)-ibuprofen methanesulfonamide and salts thereof in the treatment and prevention of rejection reactions of transplanted organs | |
| CA3172535A1 (en) | Cyclophilin inhibitors and uses thereof | |
| Howden et al. | Studies of renal preservation using a rat kidney transplant model: Evaluation of citrate flushing | |
| Ueda et al. | The UW solution for canine kidney preservation: its specific effect on renal hemodynamics and microvasculature | |
| JP2011153139A (ja) | ビタミンｅ誘導体を有効成分とする抗サイトカイン介在疾患剤 | |
| JP4638563B2 (ja) | 臓器移植障害予防治療剤 | |
| EP0119795A1 (en) | Angiogenesis factor inhibitors | |
| Jones et al. | Enterohepatic chelating agents—I: General principles and examples | |
| Kone et al. | Renal morphology and function and urine electrolytes in experimental acute renal failure produced by cyclosporine and ischemia | |
| NZ786075A (en) | Ambrisentan for use in the treatment of acute renal failure |