CZ29996A3 - Amidine derivatives with activities of nitrogen oxide sythetase - Google Patents

Amidine derivatives with activities of nitrogen oxide sythetase Download PDF

Info

Publication number
CZ29996A3
CZ29996A3 CZ96299A CZ29996A CZ29996A3 CZ 29996 A3 CZ29996 A3 CZ 29996A3 CZ 96299 A CZ96299 A CZ 96299A CZ 29996 A CZ29996 A CZ 29996A CZ 29996 A3 CZ29996 A3 CZ 29996A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
thiophenecarboximidamide
amino
ethyl
compound
Prior art date
Application number
CZ96299A
Other languages
English (en)
Inventor
James Robert Gentile
John Robert Murray
Edwin James Macdonald
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB939316806A external-priority patent/GB9316806D0/en
Priority claimed from GB939319835A external-priority patent/GB9319835D0/en
Priority claimed from GB939325410A external-priority patent/GB9325410D0/en
Priority claimed from GB9401580A external-priority patent/GB9401580D0/en
Priority claimed from GB9411700A external-priority patent/GB9411700D0/en
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of CZ29996A3 publication Critical patent/CZ29996A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Amidinové deriváty s aktivitami oxid dusnatý-syntetásy
Oblast techniky
Předložený vynález se týká amidinových derivátů, způsobů jejich přípravy, přípravků, které je obsahují a jejich použití v terapii.
Dosavadní stav techniky ' —
Určité dusík obsahující sloučeniny byly popsány jako neuroprotektivní činidla. Mezinárodní patentová přihláška WO 91/12797 (Stát Oregon) popisuje tri- a tetrasubstituované guanidiny jako neuroprotektivní činidla. US patent 5266594 (Dawson a spoi.) (publikovaný po datu nejstarší priority této přihlášky) popisuje použití argininových derivátů v léčbě mrtvice a jiných neurodegenerativních chorob. Také evropská patentová přihláška 547558 (Washington University) popisuje použití aminoguanidinú v léčbě imunologických a jiných chorob.
Použití inhibitorů oxid dusnatý-syntetásy v léčbě chorob bylo také popsáno, například v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/12163 (Abbott) a WO 94/12165 (Wellcome) (obé publikované po nejstaráím prioritním datu této přihlášky) a evropská patentová přihláška 446699 (Merrell Dow).
Amidinové deriváty byly popsány pro použití jako herbicidy v německé patentové přihlášce DE-OS 2321330 (Bayer). N-Fenyíamidinové deriváty byly také posány pro léčbu diabetů v uS patentu 3669974 (USV Pharmaceutical Corp.) a UK patentové přihlášce 2226562 (Boots). N'N -Disubstituované amidiny jsou popsány pro použití' při léčbě hypertenze, deprese a hal 1ikonogenních stavů v mezinárodní patentové přihlášce WO
>
ί'
ΐ
*
92/04054 (University of Oregon). Použití určitých symetrických bisamidinů jako analgetik, při léčbě zánětů a při léčbě hypertenze je popsáno v UK patentu č. 1180629 (Delalande).
Mnoho patentových dokumentu popisuje způsob přípravy amidinů nebo popisuje použití amidinů jako meziproduktů bez popisu jakéhokoliv farmaceutického použití těchto sloučenin. Jednoduché amidinové deriváty jsou popsány v UK patentu č. 1088095 (Merck) jako meziprodukty pro přípravu vhodných benzimidazo1ových derivátů. Způsoby přípravy jiných jednoduchých N-aryl a N-heteroarylamidinú jsou popsány v.US patentu 3299081 (Merck) a amidinové deriváty, obsahující fluor, jsou popsány jako chemické meziprodukty v japonské patentové přihlášce č. 2229147 (Nissan) a v japonské patentové přihlášce č. 58057357 (Daikin).
Podstata vynálezu
Nyní byla nalezena nová skupina amidinových derivátů, které vykazují farmaceutickou aktivitu.
Podle prvního aspektu vynálezu byly poskytnuty sloučeniny obecného vzorce I
kde
D představuje fenyl, pyridinyl nebo 5-členný heterocyklický
.....
aromatický kruh, obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z 0,S a N, kde tři skupiny jsou popřípadě substituovány jednou až třemi skupinami vybranými z Cl-6alkylu, Cl-6alkoxy, halogenu a Cl-6perfluoralkylu; nebo Cl-6perfluoralkyl;
R1 představuje vodík, Cl-6alkyl nebo halogen;
R2 představuje -X(CHz)n2CONR3R4, -X(CHz)nNHCO(CH2)3NR3R4,
-X(CH2)pNR3R4, -X(CH2)nNHCOR5 nebo —(CH2)qNHC(NH)R6;
R3 a R4 nezávisle představují vodík, alkyl Cl—6, -(CH2)rA, -(CH2)BOA nebo -CH(CHa)(CH2)tA; nebo -NR3R4 spolu znamenají 1-indanyi, piperonylamino-, piper idiny 1, tnorf ol inyl, pyrrol idiny 1, ...
1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl; nebo piperazinyl, popřípadě 4-substituovaný alkylem CI až 6;
R5 představuje alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)rA nebo
-O(CH2)wA;
A představuje fenyl,· pyridinyl. pyrimidinyl nebo Sčlenný . heterocyklický aromatický kruh, obsahující, i až 4 heteroatomy vybrané z 0,S a N.kde čtyři skupiny jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými z
Cl-6-alkylu, halogenu, nitro, kyano a trifluormethylu;
R6 představuje fenyl, pyridinyl nebo 5-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z 0,S a N, kde tři skupiny jsou popřípadě substituovány Cl-6-alkylem, Cl-6-alkox-y, halogenem a Cl-6-perf luoralkylem;
n a r nezávisle představují celá čísla v rozmezí 0 až 6 včetně;
p a w nezávisle představují celé číslo v rozmezí 1 až 5 včetně;
m představuje celé číslo v rozmezí 2 až 5 včetně;
q a t nezávisle představují celé číslo v rozmezí 0 až 5 včetně;
s znamená celé číslo v rozmezí i až 3 včetně;
X znamená 0 nebo vazbu;
Z znamená O,NR7 nebo vazbu;
R7 znamená vodík nebo Cl—6—alkyl; s tou podmínkou, te (a) jestliže D obsahuje heteroatom, není tento připojen ke zbytku sloučeniny obecného vzorce I přes heteroatom;
(b) jestliže R2 představuje -X(CHz)„ZCONR3R* a ani X ani Z neznamenají vazbu, potom n představuje celé číslo v rozmezí 2 až 6 včetně;
(c) když R2 představuje -X(CHz)nNHCO(CH2)SNR3R4 nebo ·* ( -X(CHz)nNHCOR5 a X znamená 0, potom n představuje celé číslo rozmezí 2 až 6 včetně;
(d) když R2 představuje -XfCHz)pNRJR4 a X znamená 0, potom p představuje celé číslo v rozmezí 2 až 5 včetně;
(e) když R2 představuje -(CH2)qNHC(NH)R6, R1 znamená vodík, D znamená fenyl a R6 znamená fenyl, potom q neznamená 0;
(f) když R2 představuje “(CH2)qNHC(NH)R6 R1 představuje vodík D a R6 znamená 2-chlorfenyl, jestliže q neznamená 0;
(g) když R2 představuje -(CH2j qh'HC(NH)R6, R1 představuje vodík, D a R6 znamená 3-pyridinyl, potom q neznamená 0 a (h) když R2 představuje -(CH2)qNHC(NH)R6, R1 představuje * vodík, D a R6 znamená 4-pyridinyl, potom q neznamená 0;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodně představuje D fenyl, pyridinyl nebo 5členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující l až 4 heteroatomy vybrané z 0,S a N, kde tři skupiny jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými z Cl-6-alkylu, Cl-6-alkoxylu, halogenu í nebo perfluoralkylu s 1 až 6 C atomy.
j
Zvláště výhodně D znamená fenyl, thiofen, furan, pyrrol nebo thiazol, kde pět skupin je popřípadě substituováno Cl-6alkylem, Cl-6-alkoxy, halogenem nebo Cl-6-perfluoralkylem
Zvláště preferováno je, když D představuje thiofen, pyrrol, furan nebo thiazol, kde čtyři skupiny jsou popřípadě substituovány Cl-6-alkylem nebo halogenem.
Zcela zvláště je preferováno, když D představuje thiofen, furan nebo pyrrol, zejména thiofen.
Nejvíce je preferováno, když D znamená 2-thiofen.
· - - ... .-.,5,
Preferováno je, když Rl znamená vodík.
Když R2 představuje -X(CHz) „ZCONIPR* , -X(CHz) nNHCO(CHz) s’NR3R4, -X(CH2)PNR3R4 je preferováno, když -NR3R4 představuje piperidinyl, morfolinyí, pyrro1idiny1, , 2,3,4-tetráhydroisochinolin nebo 1-indanyl, nebo když alespoň jeden z R3-a R4 představuje -(CH2)rA nebo -(CHz)bOA.
Zvláště je preferováno, když -NR3R4 představuje 1, 2,3,4-tetrahydroisochinolinyl nebo i-indanyl nebo když jeden z R3 a R4 představuje -(ΟΗ2)γΑ a druhá znamená vodík nebo methyl. Zvláště preferováno je, když jeden z R3 a R4 představuje -(CH2)rA a druhý představuje vodík nebo methyl.
Když R2 představuje -X(CH2)nNHCOR5, je preferováno, když R5 představuje -(CHz)rA.
Když R2 představuje -X(CH2)nZCONR3R4, -X(CHz)nNHCO(CHz)SNR3R4, -X(CH2)pNR3R4 nebo -X(CH2)nNHCOR5 je preferováno, že X znamená vazbu.
Když R2 představuje -X(CH2)nZCONR3R4 a Z znamená NR7, je preferováno, když R7 znamená vodík.
Když R2 představuje -X(CH2)nZCONR3R4 je preferováno, když
Z znamená vazbu.
Když R2 představuje -(CH2)qNHC(NH)R6 je preferováno, když R6 představuje fenyl nebo 5-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z O,S a N, kde dvě skupiny jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, vybranými z Cl-6-alkylu, Cl-6-alkoxylu a halogenu.
Když R2 -(CH2)qŇHC(NHlR^je preferováno, když R6 znamená fenyl nebo thiofen, kde dvé skupiny jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými z Cl-6-alkylu a halogenu.
Když R2 představuje —(CH2)qNHC(NH)R6 je preferováno, když q znamená 0,1 nebo 2. Zvláště je preferováno, když q představuje 0 nebo 2, zejména 0.
>
Když R2 představuje -(CH2)qNHC(NH)R&, q představuje 0 a R6 znamená fenyl popřípadě substituovaný halogenem, Cl-6alkylem, neboCl-6-alkoxylém nebo R6.představuje pyridiny!, pak je preferováno, když D nemá stejný význam jako R6.
• Ψ.
Když R2 představuje -(CH2)qNHC(NH)R6 a q představuje 0, potom je obecně preferováno, když R6 nemá stejný význam jako
D.
Když R2 představuje -X(CH2)PNR3R4 je preferováno, když p představuje celé číslo v rozmezí 1 až 4, zejména i,2 nebo 3, zvláště l nebo 2.
Když R2 představuje -X(CH2)nZCONR3R4,
-X(CH2) nN'HCO(CH2) SNR2R4 nebo -X(CH2) nNHCQR5, je preferováno, když n znamená 1,2 nebo 3, zvláště 2 nebo 3.,
KdyZ R3, R4 nebo R5 znamená ~(CH2)rA, výhodně r představuje celé číslo v rozmezí 0 až 4 včetně, zejména 0,1 nebo 2, výhodněji 1 nebo 2, zejména 1.
Když R3 nebo R4 znamená -(CH2)eOA, kde m výhodné znamená 2,3 nebo 4.
Když R5 znamená -O(CH2)*A. výhodně W znamená 2,3 nebo 4.
'”<Á .....
Když R3 nebo R4 znamenají -CHMe(CH2)tA, výhodně t znamená 0,1 nebo 2, zejména 0 nebo 1. ...... λ __ Pre ferováno j e,_ když A .znamená f eny_l, pyridinyl. ____________________ __ pyrimidiny1, thiofenyl nebo furanyl, kde pět skupin je popřípadě substituováno jednou nebo více skupinami, vybranými j z Cl-6-alkylu a. halogenu. Zvláště preferováno je, když A znamená fenyl popřípadě substituovaný ' jednou nebo více skzupinami vybranými z Cl-6-alkylu a halogenu.
Když D nebo R.5 představuje Cl-6-perfluoralkyl, je preferováno, když tento znamená.pentafluorethyl nebo trifluormethyl, zejména trifluormethyl.
Preferováno je, když R2 představuje -X(CH2)PNR3R4 nebo -(CH2)qNHC(NH)R6.
Preferována je u R2 orientace meta nebo para k atomu dusíku araidinové skupiny. -
Podle vynálezu je dále poskytnut způsob přípravy j sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí,který zahrnuje (a) přípravu sloučeniny obecného vzorce I reakcí sloučeniny obecného vzorce II
(II)
.....'X · kde- D· má výše definovaný-význam a L je odštěpitelná skupina, se sloučeninou obecného vzorce III j· f (4
(ΙΠ)
- ψ-ώ
-f kde R1 a Rž mají výše definovaný význam, (b) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV
H
U (IV)
D kde D má výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce V
(V) kde R1 a R2 mají výše definovaný význam a HA je kyselina, (c) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená -X(CH2) nZCOWR4, -X(CH2)nNHCG(CH2)SNR3R4 nebo -X(CH2)PNR3R4 a alespoň jeden z R3 a R4 představuje Cl-6-alkyl, -(CH2)rA, -(CH2)aOA nebo -CH(CHj)(CHz)tA reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden nebo oba R3 a R4 znamenají vodík, se sloučeninou obecného vzorce VI
R8-L (VI) kde._R8 ..znamená Ct-6-a.l.kyl, . -.(CH2) ΓΑ, , -(CH2-)-aOA-ne-bo-------------CH(CH2)(CH2)tA a L je odštěpitelná skupina, (d) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje -(CH2) qNHC(N'H)R6 reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII
B
M(CHj) (VII) kde .D, R1 a q mají výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce VIII
NH / \
L R6 (VIII) kde R6 má výše definovaný význam a L je odštěpitelná skupina.
(e) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 -(CH2)qNHC(NH)R6 reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce IX
(IX) kde D. R1, q q HA mají výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce X
N lil m
R6 kde R6 má výše definovaný význam,
f) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená -X(CH2)nZCONRJR4 reakcí odpovídající sloučeninyObecného vzorce XI
NH.
(XI)
L COZ ( CHj)sí-rr(XII) kde D, R1, X, n, Z a L mají výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce XII
R3R4NH kde R3 a R4 mají výše definovaný význam, (g) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje —X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4 reakcí sloučeniny obecnéhý vzorce XIII
(XIII) kde D, R1, X a n mají výše definovaný význam se sloučenninou obecného vzorce XIV
R3R4N(CH2)sCOL (XIV) kde R3, R4 a s mají výše definovaný význam a L je odstěpitelná skupina, .
(h) přípravu sloučenina obecného vzorce I, kde R2 znamená -X(CH2)nNHCOR5, reakci sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XV
R5COL (XV) kde R5 má výše definovaný význam a L je odstěpitelná skupina, (i) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje -X(CH2)nZCONR3R4 a 2 představuje NR7 reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená -X(CH2)nZCONR3R4 a 2 znamená -NH, se sloučeninou obecného vzorce XVI
R7-L (XVI) kde R7 má výše definovaný význam a L je odštépitená skupina, •'Ji (i) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje -X(CH2)PNR3R4 a p není menší než 2, redukcí sloučeniny obecného vzorce XVII
RJBÁNCO(CHj )p-'x
NH.
(XVII) kde D,X,Rl, R3, R4 a p mají výše definovaný význam, (k) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje -X(CH2)pNR3R4 a oba R3 a R4 představují vodík, redukci odpovídající sloučeniny obecného vzorce XVIII ϊ1
(XVIII) kde R1 , D, p a X mají výše definovaný význam, (1) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje -X(CH2)nZCONR3R4 , Z představuje O nebo NR7 a R3 představuje vodík reakcí sloučeniny obecného vzorce XIX
kde R1, D, X a n mají výše definovaný význam a Z představuje 0 nebo NR7, se sloučeninou obecného vzorc.e XX
R4-N=C=O (XX) kde R4 má výše definovaný význam, (m) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje -X(CH2)nNHCOR5 a R5 představuje -O(CH2)wA reakci sloučeniny obecného vzorce XXI
O-C-K-ÍCHj)
NHj (XXI) kde R1, D, X a n mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XXII
A(CH»)wOH (XXII) kde A a w mají výše definovaný význam, (n) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje -X(CHz)nZCONR3R4 a Z znamená O nebo NR7, reakcí sloučeniny obecného vzorce XIX se sloučeninou obecného vzorce XXIII
..... .. . ' ' ' · 'W' ' '' (XXIII) / \
L NR3R4 kde R3 a R4 mají výše uvedený význam, (o) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje ~X(CH2)pNR3R4. R3 znamená vodík a p znamená celé číslo 2 až 5, redukcí sloučeniny obecného vzorce XXIV (XXIV) kde Rl, R4, D, X a p mají výše definovaný význam, (p) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2
-X(CH2)pNR3R4, jeden z R3 a R4 znamená vodík a druhý znamená ~(CH2)rA, kde z znamená celé číslo 2 až 6, redukcí sloučeniny obecného vzorce XXV *(CHj)CHj),x-n-
:
(XXV) kde Rl, A, D, r a p ma$ výše definovaný význam, (q) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2
-X(CH2)PNR3R4, jeden z R3 a R4 znamená vodík a druhý znamená (CH2)»0A, redukcí sloučeniny obecného vzorce XXVI *0< -CH-H-( CMJ)
(XXVI) kde Rl, A,D,p a m mají výše definovaný význam, a
(r) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje -X(CH2)PNR3R4, jeden z R3 a R4 představuje vodík a druhý představuje -(CH2)rA, kde r znamená celé číslo 2 až 6, redukcí sloučeniny obecného vzorce XXVII
A ( CH.) ,_tCOHH (CHj)/
(XXVII) kde R1, A,D, par mají výše definovaný význam, nebo (s) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje -X(CH2)pNR3R4, jeden z R3 a R4 představuje vodík a druhý představuje -(CHz)aA, redukcí sloučeniny obecného vzorce XXVIII
(XXVIII) kde Rl, A,D, p a m mají výše definovaný význam, a tam, kde je to žádoucí, převedení výsledné sloučeniny obecného vzorce I nebo její jiné solí, na její farmaceuticky přijatelnou súl, nebo vice versa.
Ve způsobu (a) se reakce provádí mícháním směsi reaktantů ve vhodném rozpouštědle, například nižším alkanolu, např. ethanolu, isopropanolu nebo terč.butanolu, při teplotě meziteplotou místnosti a teplotou refluxu rozpouštědla. Doba reakce bude mezi jiným záviset na rozpouštědle a charakteru odštěpitelné skupiny a může být až 48 hodin, typicky je však 1 až 5 hodin. Vhodné odštěpitelné skupiny L mohou představovat . thioalkyl, sulfonovou kyselinu, trifluormethy1su1fonovou kyselinu, halogenid, alkyl' a arylalkoholy a tosylskupiny; jiné jsou uvedeny v Advanced Organic Chemistry, J.March (1985) 3.vyd, McGraw-Hill na str, 315 a jsou dobře známé v oboru.
Ve způsobu (b) se reakce výhodně provádí refluxováním směsi dvou složek po několik hodin za přítomnosti vhodného rozpouštědla při teplotě dosti vysoké proto, aby kondenzace snadno proběhla, ale ne dosti vysoké k tomu, aby se vytvořený amidin rozkládal. Reakční teplota se může měnit od teploty místnosti do asi 250 °C, i když je výhodné reakci provádět při teplotě mezi asi 100 a 200 °C. bylo zjištěno, že o-dichlorbenzen je zvláště vhodným rozpouštědlem a jako katalyzátor je výhodné přidat 4-dimethylaminopyridin. Po . ochlazení se ^ytvoří dvě vrstvy, ' rozpouštědlo může být dekantováno a reakce zpracována přídavkem vodné báze. Alternativně,-- jsou-li reaktanty rozpustné v rozpouštědle, může být rozpouštědlo odpařeno za vakua a reakční směs být z£raxována přídavkem vody. Kyše 1 inou__HA může být organická nebo anorganická, například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, dusičná, fosforečná, octová, mléčná jantarová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, benzoová nebo methansulfonová.
Ve způsobu (c) se reakce provádí za standardních podmínek, například reakcí dvou materiálů v inertním rozpouštědle za bázických podmínek při teplotě místnosti po dobu až do 12 hodin. Nalezeno bylo, že často je žádoucí zpracovat amin s NaH před reakcí se sloučeninou obecného vzorce II. Preferováno je, když L znamená halogenid, výhodně bromid.
Způsob (d) může být proveden za podmínek analogických podmínkám popsaným výše ve způsobu (a).
Způsob (e) může být proveden za podmínek analogických podmínkám popsaným výše ve způsobu (b).
Způsoby (f), (g) a (h) mohou být provedeny za standardních podmínek dobře v oboru známých pro kondenzaci aminu a karboxylové kyseliny nebo aktivované karboxylové kyseliny za vzniku amidu. Například reakce sloučenin ža vzniku amidu může být dosaženo mícháním reaktantu po 12 až 24 hodin při teplotě mezi 0 a 25 °C ve vodě nebo smési vody a méně polárního rozpouštědla, například dioxanu, tetrahydrofuranu nebo ethanolu. Preferováno je provádění reakce za bázických podmínek, např. za přítomnosti vodného uhličitanu sodného nebo , hydrogenuhličítanu sodného.. ....
Způsob (i) může být proveden za podmínek analogických podmínkám popsaným výše ve způsobu (c).
Ve způsobu (j) může být redukce provedena zpracováním s diboranem v inertním rozpouštědle např. THF. Alternativně i když méně výhodně, zahrnují vhodná činidla ithiumaluminiumhydrid a činidla pro katalytickou hydrogenací např. H2 na Pd/C. Další podrobnosti o reakčnich podmínkách pro použití těchto reakcí je možno nalézt v práci J.Marche Advanced Organic Chemistry na str. 1099, která je zde zahrnuta jako odkaz.
Ve způsobu (k) může být redukce provedena za mnoha různých podmínek, například těch, které jsou popsány v práci J.Marche Advanced Organic Chemistry” na str. 1103-1104. Tyto popisují katalytickou hydrogenací, použití Zn, Sn nebo Fe kov, AIH3-AICI3, sulfidy a jiné. Preferováno je provedení reakce hydrogenací při atmosférickém tlaku po 3 až 6 hodin za přítomnosti palladia a uhlí jako katalyzátoru.
Ve způsobu (1) a (m) může být reakce provedena mícháním reaktantů za přítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu rozpouštědLa po dobu až 24 hodin.
Způsob (n) může být proveden za podmínek analogických podmínkám popsaným výše ve způsobech (f), (g) a (h).
Ve způsobech (o), (p) a (q) může být redukce provedena zpracováním sloučeniny s borohydridem sodným za standardních podmínek.
Ve způsobech (r) a (s) může být reakce provedena -za podmínek analogických podmínkám popsaným výše pro způsob-(j).
Soli sloučeni obecného vzorce I mohou být vytvořeny reakcí volné kyseliny, báze nebo soli, jejího enantiomerů, tautomeru nebo chráněného derivátu, s jedním nebo více ekvivalenty vhodné báze nebo kyseliny. Reakce může být provedena v rozpouštědle nebo mediu, ve kterém je sůl rozpustná, např. vodě, dioxanu, ethanolu, tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, nebo směsi rozpouštědel, která mohou být odstraněna ve vakuu nebo vymražením. Reakce může být metathetický proces nebo může být provedena na iontovýměnné pryskyřici.
Odborníkům v oboru bude zřejmé, že může být žádoucí' chránit hydroxy, amino nebo jinou reaktivní skupinu jak je popsáno ve standardní učebnici Protecting groups in Organic Synthesis, 2.vydání (1991) Greenem a Wtsem. Amino-chránící skupiny, které mohou být zmíněny, zahrnují C2-7alkoxykarbony1, např. terc.butyloxykarbonyl, C8-13fenylalkyloxykarbonyl, např. benzy1oxykarbony1 nebo výhodné trifluoracetát. Odstranění chránící skupiny bude normálně provedeno vodnou bázi.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou známé v oboru nebo mohou být připraveny známými metodami obecného vzorce II, kde L představuje připraveny zpracováním odpovídajícího vzorce XXIX f
S / \
D NHz
Například sloučeniny thioalkyl mohou být thioamidu obecného (XXIX) • -/-v kde D má výše definovaný význam, s alkyljodidem.
Sloučeniny obecného vzorce III mohou být připraveny redukcí sloučeniny obecného vzorce XXX (XXX) kde Rl a R2 mají výše definovaný význam.
Redukční reakce může být provedena za analogických podmínek jak jsou popsány výše pro způsob (k).
Určité sloučeniny obecného vzorce XXX jsou bud známé nebo mohou být připraveny běžnými o sobě známými metodami. Jiné sloučeniny obecného vzorce XXX mohou být připraveny ze známých sloučenin s jednoduššími postranními řetězci podle postupů, které jsou popsány ve výše zmíněných způsobech (c) až (s) .
Sloučeniny obecného vzorce V mohou být připraveny způsoby analogickými těm, které jsou popsány pro přípravu sloučenin obecného vzorce III. Sloučeniny obecného vzorce V mohou být převedeny na odpovídající sloučeniny obecného vzorce III zpracováním s bází. Sloučeniny obecného vzorce III mohou být převedeny na odpovídající sloučeniny obecného vzorce V
IL zpracováním s protickou kyselinou HA, například kyselinou z výše uvedeného seznamu.
Sloučeniny obecného vzorce VII., IX, XI, XIII,
XVII,XVIII,XIX,XXI,XXIV,XXV,XXVI,XXVII a X'WIII mohou být: připraveny analogicky způsobům popsaným pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce VIII j s.o.u_b.ud—známé-nebo-mohou být připraveny analogicky způsobu popsanému pro přípravu sloučenin obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce IV, VI, X, XII, XVI-, XX, XXII, XXIII a XXIX. jsou bud známé nebo mohou být připraveny obvyklými o sobě známými metodami.
Sloučeniny obecného, vzorce XIV a XV : j sou. bud známé. nebo . mohou být snadno připraveny z odpovídající karboxylové kyseliny, která je bud známá nebo může být připravena metodami o sobě známými.
Je-li to nezbytné, hydroxy, amino nebo jiné reaktivní skupiny v meziproduktových sloučeninách mohou být chráněny použitím chránící skupiny jak je popsánove standardní učebnici Protecting groups in Organic Synthesis”, 2.vydání (1991) Greenem a Wutsem.
..Sloučeniny podle vynálezu a meziprodukty mohou být izolovány z jejich reakčních směsí standardními technikami.
Výraz Ci-6-alkyl zahrnuje přímé, rozvětvené, nasycené, nenasycené, alifatické a cyklické alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomu uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v * <
tautomerních, enantiomerních nebo diastereomerních formách, které všechny spadají do rozsahu vynálezu. Různé optické izomery mohou být izolovány dělením racemické směsi sloučenin za použití běžných - technik, např. frakční krystalizace.nebo HPLC. Alternativně mohou být jednotlivé enantiomery vyrobeny reakcí vhodných optických výchozích materiálů za reakčnich podmínek, které nebudou vyvolávat racemizaci.
Meziproduktové sloučeniny mohou také existovat v enant iomerní ch formách a mohou být použity jako čištěné .i enantiomery, diastereomery, racemáty nebo směsi.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují vhodnou J -¾½ farmakol og ickou aktivitu u Živočichů. Zvláště vykazují vhodnou ♦ oxid-dusnatý syntetásu inhibující aktivitu, a předpokládá se, že budou vhodné při léčbě nebo profylaxi lidských chorob nebo 1 ·.*· stavů, na kterých se podílí systéza nebo nadměrná syntéza oxidu dusnatého; například hypoxie, např. v případech srdeční - v zástavy a mrtvice, neurodegenerativnich poruch zahrnujících nervovou degeneraci a/nebo nervovou nekrozu v poruchách jako je hypoxie, hypoglykemie, epilepsie a vnější zranění ('jako je poškození míchy a hlavy), hyperbarické kyslíkové konvulzea toxicita, demence např. presenilní demence, Alzheiměrová' choroba a demence spojená s AIDS, Sydenhamova chorea, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, amyotrofní laterální skleróza, Korsakova choroba, imbecilita spojená s poruchou mozkových cév, poruchy, spánku,' schizofrenie, deprese, i
porucha ovlivněná obdobím, pásmová nemoc, deprese nebo jiné symptomy spojené s premenstruačním syndromem (PMS), úzkost a septický šok. Sloučeniny obecného vzorce X se také považují za vykazují aktivitu v prevenci a reverzi tolerance k opiátům a diszepinum, léčbě drogové závislosti, zmírnění bolesti a léčbě migrény a j inýdl vaskulárníff) bolestí hlavy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také vykazovat imunosupresivní aktivitu, být vhodné při léčbě nebo profylaxi zánětů, při léčbě poruch gastrointestinální motility a ve vyvolání porodu.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou považovány za zvláště vhodné.při léčbě neurodegenerativních poruch nebo migrény nebo při prevenci a zvratu tolerance k opiátům a diazepinům nebo pro léčbu drogové závislostia ze jména_.pro._léčbu— ----- — neurodegenerativních chorob.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytnuta sloučenina obecného vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelná.sůl, pro použití jako léčivo.
Podle dalšího rysu vynálezu je poskytnuto použití sloučeniny obecného vzorce I, s podmínkami (e) až (h), nebojejí farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčbu výše uvedených chorob nebo stavů.
Pro výše uvedené terapeutické indikace se podávaná dávka bude samozřejmě měnit podle použité sloučeniny, způsobu podávání a požadované léčby. Obecně bude vyhovujících výsledků dosaženo, budou-li sloučeniny podávány člověku v denní dávce mezi 1 mg a 2000 mg (měřeno jako pevná forma) na den.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky ' přijatelné sole mohou být použity jako takové, nebo ve formě vhodných medicinálních přípravků pro enterální nebo parenterální podání.
Podle vynálezu je poskytnut farmaceutický přípravek, obsahující méně než 80 % a více než 50 % sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Je také poskytnut způsob léčby jedné z výše uvedených chorob nebo stavů,, který zahrnuje podání terapeuticky účinného......
množství sloučeniny obecného vzorce I, bez podmínek (e) až (h), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, osobě postižené takovou chorobou nebo stavem.
Příklady takových ředidel a nosičů jsou: pro tablety a dražé: laktóza, škrob, talek, kyselina stearová; pro kapsle: kyselina vinná nebo laktóza; pro injekční roztoky: voda, g alkoholy, glycerin, rostlinné oleje; pro čípky: přírodní nebo .
tvrzené oleje nebo vosky.
Kompozice ve formě vhodné pro orální, tj. esofagální podání zahrnují: tablety, kapsle a dražé; udržovaně uvolňující kompozice zahrnují ty, ve kterých je účinná látka navázána na iontovýměnnou pryskyřici, která je popřípadě potažena difuzní bariérou pro modifikaci uvolňovacích vlastností pryskyřice.
Enzym oxid-dusnatý syntetása má mnoho isoform a sloučeniny obecného vzorce I, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, mohou být zkoumány, na aktivitu oxid-dusnatý syntetásy postupy, založenými na postupech popsaných Bredtem a Snyderem v Proč. N’at 1. Acad. Sc i. ( 1 990) 87 , 682-685 a Fors termannem a spol.
(1992) Eur.J,Pharm.225 , 161-165 ásledovně. Oxid-dusnatý syntetása konvertuje 3H-L-arginin na 3H-L-citrul1in, který muže být oddělen kationtovýměnnou chromatografi i a kvantifikován kapalinovou scintilačním spočtením.
Zkouška A (A) Zkouška na aktivitu neuronální oxid-dusnatý syntetásy
Enzym byl izolován z krysího hippokampu nebo cerebella. Cerebellum nebo hippokampus samce krysy Sprague-Dawley (250-275 g)se odstraní po CO2 a anestézi zvířete a dekapitaci. CerebeTlární 'nebo hippokampální supernatant se připraví homogenizací v 50 mM Tris-HCl s í mM EDTA pufrem'(pH .7,2. při 25 °C) a odstředěním po '15 min při 20000 g. Zbytkový L-arginin se odstraní ze supernatantu chromatografií přes Dowex AG-50W-X8 sodná forma a vo.d.ík.ov.á forma (-pos-t-upně) —a-dále~ odstředěním při 1000 g po 30 sekund. Zbylý L-arginin se odstraní ze supenatantu chromatografií přes Dowex AG-50W-X8 postupně v sodné formě a ve vodíkové formě a dále odstředováním při 1Ó00 g po 30 sekund.
Ve zkoušce se přidá 25 μΐ finálního supernatantu do každé ze 12 zkušebních zkumavek., obsahujících 25 μΐ L-argininového roztoku (koncentrace 18 μΜ 1H-L^arginin, 96 nM 3H—L-arginin) a bud 25 μΐ testového pufru (50 mM. HEPES, l mM EDTA,. 1,5 mM CaCl2, pH 7,4) nebo 25 μΐ testované sloučeniny v pufru při 22 °C. Do každé zkušební zkumavky se přidá 75 μΐ kompletního zkoušeného pufru (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM CaCl2, l mM DTT, 100 μΜ NADPH, 10 μg/ml calmodulinu, pH 7,4) k iniciaci reakce á reakce se ukončí po 10 minutách přídavkem 2 ml . terminačního pufru (20 mM HEPES, 2 mM EDTA, pH 5,5).
Značený L-citrullin se oddělí od značeného L-argininu chromatografií přes sloupec Do.wexu AG-50W-X8 200-400 mesh. 1 ml každé ukončené reakce se přidá k individuálnímu 1 ml sloupce a eluant se spojí s eluanty ze dvou lml promytí destilovanou vodou a 16 ml scinti ladního koktailu. L-citrullin se pak kvantifikuje scintilačním počtem.
V typickém experimentu za použití cerebeliárního supernatantu je bazální aktivita zvýšena 20000 dpm/ral vzorku nad pozadí činidla, která má aktivitu 7000 dpm/ml. Referenční standard, N-nitro-L-arginin, který poskytuje 60% inhibici oxid-dusnatý syntetásy při koncentraci 1 μΜ je testován ve zkoušce pro ověření postupu. . . .... .......
Zkouška B (B) Zkouška makrofágové oxid-dusnatý syntetásové aktivity
Připraví se enzym; po indukci, z kultivované myší makrofágové buněčné linie J774A-1 (získané z laboratoří Imperiál Cancer Research Rund). J774A-1 buňky se kultivují jr
Dulbecco's Modified Eagles Medium (DMEM) doplněném 10 % I fetálního hovězího séra, 4 mM L-glutaminu a antibiotiky (100, jednotek/ml penicilinu G, 100 pg/ml streptomycinu a 0,25 pg/ral amfotericinu· B) . Buňky se rutinně kultivují ve 225 cm2 . , < v baňkách, obsahujících 35 ml media, udržovaných na 37 °C a ve?
zvlhčované atmosféře, obsahující 5 % CO2. 1
Oxid dusnatý-syntetása je produkována buňkami v odpovědi na interferon-gama (IFNgama) a 1ipopolysacharid (LPS). Medium z baněk s konfluentní kulturou se odstraní a nahradí se 25 ml (na baňku) čerstvého media, obsahujícího 1 pg/ml LPS a 10 jednotek/ml IFNgama. Po 17 až 20 hodinách v kultuře se sklizení buněk provede seškrabáním vrstvy buněk z povrchu’ baněk do kultivačního media. Buňky se oddělí odstředěním (1000 g po 10 minut) a lyzát přiraví tak, že se k buněčné peletě přidá roztok, obsahující 50 mM Tris-HCl (pH 7,5 při 20 °C), 10 % (obj./obj.) glycerinu, 0,1 % (obj./obj.) Tritonu X—100, 0,1 μΜ dithithreitolu a koktail inhibitorů proteásy, obsahující leupeptin (2 μδ/πιΐ) , trypsinový inhibitor ze sojových bobú (10 Pg/ml), aprotinin (5 ug/ml) a fenylmethylsulfonylfluorřd- (50 MS/ml).
Pro zkoušku se přidá do jamek 96 jamkové plotny (velikost pórů 0,45 μΜ) 25 μΐ substrátového koktaiiu (50 mM Tris-HCl (pH 7,5 při 20 °C), 4Ó0 μΜ NADPH, 20 μΜ flavin adenin dinukleotidu, 20 μΜ flavin mononu^leotidu, 4 μΜ tetrahydrobiopterinu, 12μΜ L-argininu a 0,025 μϋί
L-(3H]arg-ininu) , obsahujících 25 μΐ'roztoku zkoušené ' ' sloučeniny v 50 mM Tris-HCl. Reakce se nastartuje přídavkem 50 μΐ buněčného lyzátu (připraven, j.ako výše), a-po--1—hod-i-ně-------inkubace při teplotě místnosti se ukončí přídavkem 50 μΐ vodného roztoku 3 mM nitroargininu a 21 mM EDTA.
Značený L-citrullin se oddělí od značeného L-argininu použitím Dowexu AG-50W. 150 μΐ 25% vodné kaše Dowexu 50W (Na+forma) se přidá ke zkouce a pak se celek zfíltruje do 96jamkových ploten. 70 μΐ filtrátu se odebere jako vzorek a přidá k jamkám 96jamkových ploten, obsahujících pevný scintilant. Po vyschnutí vzorků se stanoví L-citru.llin scinti lačním počtem.
•4
V. typickém pokusu bazální aktivita je 300 dpm na 70 μ.1 vzorek, která je zvýšena na 1900 dpm v kontrolách s činidly. Aminoguanidin, který poskytuje TC50 (50% inhibiční koncentrace) 10 μΜ, je zkoušen jako standard pro ověření postupu.
Zkouška C (C) Zkouška endothe1iální oxid dusnatý-syntetásové aktivity
Enzym může být izolován z endotheliálních buněk lidské umbilikální vény (HUVEC) postupem podle Pollocka a spol.(1991) Proč.Nat.Acad.Sci., 88, 10480-10484. HUVEC jsou získány od Clonetics Corp (San Diego, CA, USA) a kultivovány do konfluence. Buňky mohou být udržovány 35-40 pasážováními bez podstatné ztráty výtěžku oxid dusnatý-syntetáWv Když buňky dosahují konfluence, resuspendují se v Dulbecco fosfátem pufrovaném salinickém roztoku, odstředují se při 800 ot./min 10 min, buněčná peleta se homogenizuje v ledově studeném 50 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA, 10% glycerinu, 1 mM fenylmethylsulfonylfluoridu, 2 μΜ leupeptinu při pH 4,2. Po odstředění při 34000 ot./min po 60 min se peleta solubi 1 izuje v homogenizačním pufru, který také obsahuje 20 mM CHAPS. Po 30 min inkubace v ledu se suspenze odstředuje při 3400 ot/min pO ríb min.· Výsledný supernatant se uchovává při -80 °C do >
použití.
Pro zkoušku se 25 μΐ finálního supernatantu přidá, do každé ze 12 zkušebních zkumavek, obsahujících 25 μΐ L-argininového roztoku (koncentrace 12 μΜ 1H-L-argi ni nu, 64 nM 3H-L-argininu) a bud 25 μΐ zkouškového pufru (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM CaCH, pH 7,4) nebo 25 μΐ testované sloučeniny v pufru při 22 °C.Do každé zkušební zkumavky se pidá 25 μΐ kompletního zkouškového pufru (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM CaCl2, l mM DTT, 100 μΜ NADPH, 10 μg calmodulinu, 12 μΜ tetrahydrobiopterinu, pH 7,4) pro iniciaci reakce a reakce se ukončí po 10 min přídavkem 2 ml terminačního pufru (20 mM HEPES, 2 mM EDTA, pH 5,5).
Značený L-citrullin se oddělí od značeného L-argínin.u chromatografií na sloupci Dowexu AG-50W-X8 200-400 mesh. 1 ml každé ukončené reakce se přidá k jednotlivému 1 ml sloupce a eluant se spojí se dvěma promytími vodou a 16 ml scintilačního koktailu. L-citrullin se pak kvantifikuje scinti lačním čítáním
V typickém pokusu je bazální aktivita zvýšenao 5000 dpm/ml vzorku nad pozadí reaktantú, které má aktivitu 1500 dpm/ml. Referenční standard, N-nitro-L-arginin, který poskytuje 70-90% inhibici oxid d-isnatý-syhtetásy v koncentraci 1 μΜ je testován ve zkoušce pro ověření postupu.
Sloučeniny mohou‘být také testovány v ex vivo zkoušce na stanovení rozsahu mozkové..pene_tra.ce. ____ ____________________________
Zkouška D (D) Ex. vivo zkouška neuronální oxid dusnatý-syntetásové aktivity J
I
Samcům krys Sprague-Dawley (250 až 275 g) bylo dávkováno intravenozně 10 mg/kg testované sloučeniny rozpuštěné v 0,9% salinickém. roztoku nebo samotný salinický. roztok jako _*....** kontrola. V předem, stánoveném čase (typicky 2-24 hodin) po ošetření, byla zvířata usmrcena,' cerebellum vyňato a supernatant připraven a zkoušen na aktivitu oxid dusnatý-syntetásy jak popsáno ve zkoušce A.
Jako další konfirmační test, byla frakce cerebellárního supernatantu aplikována na 2 '-5.'-ADP Sepharose kolonu (která váže oxid dusnatý syntetásu) a následně eluována pomocí NADPH. Eluant byl testován na aktivitu oxid dusnatý-syntetásy postupem podle zkoušky A.
Sloučeniny, které penetrují do krysího mozku a ínhibují neuronální oxid dusnatý-syntetésu vedou ke snížené aktivitě oxid dusnatý syntetésý jak v supernatantovém přípravku tak v eluantu ze 2’-5'-ADP Sepharosové kolony.
Ve zkouškách na inhibiční aktivitu oxid dusnatý syntetásy je aktivita sloučeniny vyjádřena jako IC50 (koncentrace léčivé substance, která poskytne 50% enzymovou inhibici ve zkoušce). IC50 hodnoty testovaných sloučenin jsou na počátku hodnoceny z inhibiční- aktivity Γ, 10 a 100 μΜ roztoků sloučenin.
Sloučeniny, které inhibují enzym z alespoň 50 % při 10 μΜ byly znovu testovány za použití vhodných koncentrací, takže mohla být stanovena IC50.
Ve zkoušce A výše (zkouška na aktivitu proti neuronální isoformě oxid dusnatý syntetásy), sloučenina z příkladu 1 dále má IC50 menší než 10 μΜ, což znamená, že je považována za y vykazující terapeutickou aktivitu. Ve zkouškách B a C (zkoušky aktivity vůči makrofágovým a endotheliálním isoformám oxid dusnatý. syntetásy) má sloučeniny z příkladu 1 IC50 hodnoty větší než lOkrát, než byly získány u zkoušky A, což znamená,1,; že vykazuje žádoucí selektivitu. £
Sloučeniny z příkladu 2-20, 2l(a)-(n), 22(a)-(e), 23(a)-(f), 24—26, 27(a),(b), 28-47 a 49-71 byly testovány ve zkoušce A a mají také IC50 hodnoty menší než 10 μΜ, Přiklad 48 byl testován ve zkoušce A a má ICgo hodnotu menší než 100 μΜ. Příklad 72 byl testován ve zkoušce A a poskytl 17% inhibici při 10 μΜ. U těchto sloučenin se také očekává vhodná terapeutická aktivita.
Sloučeniny obecnéhovzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají tu výhodu, že jsou méně toxické, účinnější, selektivnější, déle působí, mají širší rozsah aktivity, jsou potentnější, poskytuji méně vedlejších účinků, snadněji se absorbují nebo mají jiné vhodné farmakolcgické vlastnosti než dosud známé sloučeniny a jsou použitelné ve výše uvedených terapeutických oblastech.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou mít také výhodu, že jsou selektivnější pro neuronální isoformu enzymu oxid dusnatý syntetásy a proto —e u nich očekává, že vykazují vhodnou terapeutickou aktivitu*
I s redukovaným profilem vedlejších účinků spojených s inhibicí . jiných isoforem. ... .......... .. .
Vynález je ilustrován následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-(4-(2-((Feny 1methy1)amino)ethy1)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid (a) N-(2-(4-Nitrofenyi)ethyl)tr'ifluoracetamid
K míchanému roztoku 4-nitrof enethylamin-hydrochl.oridu (1,84 g, 9,10 mmoí) a triethylaminu (3,03 ml, 21.70 mmol) v methanolu (12 ml) se přidá anhydrid kyseliny trifluoroctové (1,51 ml, 10,66 mmol) po kapkách. Po 1 minutě míchání se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se smíchá s vodou a extrahuje se methylenchloridem (3 x 20 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad síranem horečnatým, filtrují a zahuštěním se získá pevná látka, která se rekrystaluje z methyienchloridu/hexanu a získá se
N-(2-(4-nitrofenyl)ethyl)trifluoracetamid jako bílá pevná látka: 1,92 g (80% výtěžek); t.t. 103 až 104 °C.
b) N-(2-(4-Ni trofeny1)ethyl)-N-(f enyIme thy1)t ri fluoracetamid
K míchanému roztoku produktu ze stupně (a) (0,89 g, 3,40 mmol) v THF (5 ml) při 0 °C se přidá NaH (60%, 0,18 g, 4,42 mmol) a pak benzylbromid (0,50 ml, 4,10 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 6 h, rozloží se vodou a extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad síranem hořečnatým, filtrují, zahustí a chromatografuj í přes, sί 1 ikage 1 (18%-ethylacetát/hexan) a získá se N-(2-(4-ni trofenyl)ethyl)-N-(fenyImethy1)tri fluoracetamid jako bezbarvý olej (0,52 g, 44 %),MS(M+H+) = 353.
(c) N-(2-(4-Aminofenyl)ethyl)-N-(fenylmethyl)trifluoracetamid
K míchanému roztoku produktu ze.stupně (b) (0,52 g, 1,48 mmol) v THF/MeOH (100 mi, 1:1) se přidá katalytické množství 10% Pd/C. Směs se hydrogenuje při 350 kPa 1 h, filtruje se přes celit a zahuštěním se získá N-(2-(4-aminofenyl)ethyl)- s N-(fenylmethyl)trifluoracetamid, který je podle TLC homogenní a použije se ihned v další reakci. ,
9' (d) S-Methyl-2-thiofenthiokarboximid-hydrojodid ·&
Roztok 2-thiofenkarboxthioamidu (Maybridge Chemical) (11,1 g) v 60 ml acetonu se zpracuje s jodmethanem (13,4 g).
Po 6 h při 22 °C se vzniklá Žlutá pevná látka oddělí filtrací, promyje se dvakrát 25 ml acetonu a sušením se získá 18,45 g S-methyl-2-thiofenthiokarboximid-hydrojodidu , t.t. 195 °C z (rozkl.).
(e)
N-(4-(2-((FenyImethy1)amino)ethyl)f eny1)-2-thiof enkarbox imidamid
K roztoku
Ν-(2-(4-aminofeny1)ethyl)-N-(fenylmethyl)tri fluoracetamidu k
(0,48 g, 1,48.mmol) v isopropanolu (6 ml) se přidá S-methyl-2~thiofenthiokarboximid-hydrochlorid (0,42 g, 1,48 mmol). Směs se míchá 4 hodiny, zředí se methanolem (5ml) a 2N NaOH (6 ml) a zahřívá se na 70 ’C 1 h. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vlije do vody a extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené extrakty se , ..promyj í-vodou·,— suší-nad .síranem horečnatým,, f iltruj í a zahuštěním se získá pevná látka, která se rekrystaluje (ethylacetát/hexan) a získá- se
N-(4-<2—((fenylmethyl)amino)ethyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid jako bílá pevná látka (0,17 g, 34%), t.t. 116 _a.2. .1.1.8._°..C —
Příklad 2
N-(4-(1-((Fenylmethy1)amino)methy1)fenyl)-2thiof enkarboximidamid (a) N-((4-Ni trofeny1)methyl)trifluoracetamid
K míchanému roztoku 4-nitrobenzylamin-hydrochloridu (4,06 g, 21,5 mmol) a triethylaminu (6,60 ml, 47,4 mmol) v methylenchloridu (30 ml) se přidá anhydrid kyseliny trifluoroctové (3,34 ml, 23,7 mmol) po kapkách. Po 1 minutě míchání se přidá voda a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se.dále extrahuje methylenchloridem (3 x 20 ml) a spojené extrakty se protnyjí vodou, suší nad' síranem horečnatým, filtrují a zahuštěním se získá pevná látka, která se rekrystaluje z methylenchloridu/hexanu a získá se
N-((4-nitrofenyl)methyl)trifluoracetamid jako bílá pevná látka, 3,9 g (73% výtěžek),t.t. 97 až 98 °C.
(b) N-((4-Ni trof eny1)methy1)-N-(f enylmethy1)tri fluoracetamid
K míchanému roztoku produktu ze stupně (a) (1,0 g, 4,03 mmol) v THF (10 ml) při 0 °C se přidá NaH (60%, 0,21 g, 5,24 mmol) a pak benzylbromid (0,72 ml, 4,84 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 12 h, rozloží se vodou a extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad síranem horečnatým, filtrují, zahustí a chromatografují přes silikagel (16% ethylacetát/hexan) a získá se N-((4-ni trof eny1)methy1)-N-(fenylmethy1 ),trif luoracetamid jako bezbarvý olej (0,50 g, 40 %),MS(M+H+) - 339.
(c) N-((4-Aminofeny1)methyl)-N-(fenylmethyl)trifluoracetamid
K míchanému roztoku produktu ze stupně (b) (1,76 g, 5,16 mmol) v THF/MeOH (100 ml, 1:1) se přidá katalytické množství 10% Pd/C. Směs se hydrogenuje při 350 kPa 0,5 h, filtruje se;·- .,¾ přes celit a zahuštěním se získá N-((4-ami no f eny 1) methy 1)-;. , y
N-(fenylmethyl)trifluoracetamid, který je podle TLC homogenní . .
a použije se ihned v další reakci.
(d) N-(4-(l-( (Fenylmethy 1)amino)methy 1) f eny 1 )-2-' ...
thiofenkarboxímidamid
K roztoku produktu ze stupně (c) ¢1.,60 g, 5,16 mmol) v isopropanolu (6 ml) se přidá hydrojodid
S-methy1-2-thiofenkarboximidu (produkt z příkladu I, stupeň (d))(1,47 g, 5,16 mmol). Směs se míchá 24 h při 40 °C, zředí se methanolem (5 ml) a 2N NaOH (15 ml) a zahřívá se na 70 °C 1
h. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad síranem hořečnatým, filtrují, zahustí a chromatografují přes silikagel (8 % methanol/methylenchlorid) a získá se pevná látka, která se rekrystaluje (ethylacetát/hexan) a získá se
N-(4-(l-((fenylmethy1)amino)methyl)fenyl)-2thiofenkarboximidaraid jako bílá pevná látka (60 mg, 4 5»),·
t.t. 73 až 74 °C.
Příklad 3
N-(4-(l-((Fenylethyl)aminó)methyl)fenyl)-2thiof enkarboximidamid
.... ..... ..... ~ (a) N-(2-Fenylethyl)trifluoracetamid
-¾.
K míchanému roztoku fenethylaminu(4,91 g, 40,5 mmol) a triethylaminu (6,50 ml, 46,6 mmol) v methylenchloridu (30 ml) se přidá anhydrid kyseliny trifluoroctové (6,3 ml, 44,6 mmol) po kapkách. Po 1 minutě míchání se přidá voda a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje methylenchloridem (3 x 40 ml) a spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad síranem horečnatým, filtrují a zahuštěním se získá pevná látka, která se rekrystaluje z methylenchloridu/hexanu a získá se N-(2-fenylethyl)trifluoracetamid jako bílá pevná látka:
6,0 g (69% výtěžek): t.t. 50 až 52 °C.
b) N- (2-Fenyl ethy 1) -N- ((4-ni trofeny1)methy1) tr i i' 1 uorace tamid
K míchanému roztoku produktu ze stupně (a) (2,0 g, 9,26 mmol) v THF (10 ml) při 0 se přidá NaH (60%, 0,37 g, 9,26 mmol) a pak benzylbromid (1,0 g, 4,63 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 1 h, rozloží se vodou a extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad síranem hořečnatým, filtrují, zahustí a ·*:
chromatografují přes silikagel (16% ethylacetát/hexan) a získá se N-(2-fenylethyl)-N-((4-nitrofenyl)methyl)trifluoracetamid jako bezbarvý olej (1,60 g, 98 %),MS(M+H+) = 353.
(c) N-(2-Fenylethyl)-N-((4-aminofenyl)methyl)trifluoracetamid
K míchanému roztoku produktu ze stupně (b) (1,60 g; 4,54 mmol) v THF/MeOH (100 ml, 1:1) se přidá katalytické množství 10% Pd/C. Směs se hydrogenuje při 350 kPa 0,75 h, filtruje se přes celit a zahuštěním se získá N-(2-fenylethyl)N-((4-aminofenyl)methyl)trifluoracetamid, který je podle TLC homogenní a použije se ihned v další reakci.
' Λ-’- ’ ' (d) N-(4-(1-((2-Fenylethyl)amino)methyl)feny1)-2-thiofenkarboximidamid
K roztoku produktu ze stupně (c) (1,47 g, 4,54 mmol) v isopropanolu (5 ml) se přidá
S-methv1-2-thiofenthiokarboximid-hydroj odid (produkt z příkladu 1, stupeň (d))(1,30 g. 4,54 mmol). Směs se mícháš 24 hodiny při 40 °C, zředí se methanolem (5ml) a 2N NaOH (10 ml) a zahřívá se na 70 °C 1 h. Rozpouštědla se odstraní za * sníženého tlaku a zbytek se vlije do vody a extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad síranem hořečnatým, filtrují a zahustí a chromatografují přes silikagel (10% methanol/methyLenchlorid) a získá se pevná látka, která se rekrystaluje (ethylacetát/hexan) a získá se N-(4-(l-((2-fenyi ethyl)amino)methyl)fenyl)-2thiofenkarboximidamid jako bílá pevná látka (20 mg, 2 %), (M+H)*= 336.
Příklad 4
N-(4-(2-((2-Chlorf enylmethyl)amino)ethy1)f eny1)-2-thiof enkarboximidamid (a) N-(4-Nitrofenyl)ethy1)-N-((2-ch1 orfeny1)methy1)trifluoracetamid
K míchanému roztoku
N-(2-(4-nitrofenyl)ethyl)trifluoracetamidu (produkt z příkladu 1 stupen (a))(2,0 g, 7,63 mmol) a katalytického množství 15-crown-5 v THF (10 ml) při 0 °C se přidá NaH (60 %, 0,18 g, 4,42 mmol) a potom 2-chíorbenzylbromid (1,49 ml, 11,45 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 2 h, rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem^(3 x 30 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad síranem hořečnatým, f iltruj í a zahustí a chromatografují přes si 1 ikagel'“(18 ethylacetát/hexan) se získá N-(2-(4-nitrofenyl)ethyl)-N-((2“ chlorfenyl)methyl)trifluoracetamid jako bezbarvý ...o l.e.j._ _____ : 2,31 g (78% výtěžek); (M+H)+= 353.
b) N-(2-(4-Aminofenyl)ethyl)-N-((2-chlorfenyl)methy1)trifluoracetamid
K míchanému roztoku produktu ze stupně (a) (2,31 g, 5,96 mmol) v THF/MeOH (100 ml, 1:1) se přidá katalytické množství 10% Pd/C. Směs se hydrogenuje při 350 kPa 1 h, filtruje.se přes celit a zahuštěním se získá.
N-(2-(4-aminof eny1)e thy1)-N-((2-chlorfenyI)methyl)trifluoracetamid, který je homogenní podle TLC a použije se přímo v následující reakci.
(c) N-(4-(2-((2-Chlorfenylmethy1)amino)ethy1)feny1-2th i of enkarboximidamid
K roztoku produktu ze stupně (b)(2,1 g, 5,96 mmol) v isopropanolu (10 ml) se přidá
S-methyl-2-thiofenthiokarboximid-hydrojodid (produkt z příkladu 1, stupen (d)) (1,7 g, 5,96 mmol). Směs se míchá 24 hodiny, zředí se methanolem (10 ml) a 2N NaOH (6 ml) a zahřívá se na 70 °C 1 h. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vlije do vody a extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad síranem hořečnatým, filtrují a zahustí za sníženého tlaku a zbytek se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml).Spojené extrakty se promyjí vodou, suší naď síranem horečnatým, filtrují, zahustí a.chromatografují přes silikagel (10% ^lethahol/meťhylenchlbřid) a získá se pevná- látka, která-se rekrystaluje (ethylace-tát/hexan) a získá se pevná látka N-(4-(2-((2-chlorfenylmethyl)amino)ethyl)fenyl)-2thiofenkarboximidamid jako bílá pevná látka (0,21 g, 10 %) , t.t. 81 až 82 °C.
Příklad S
N-(4-(2- ((3-Fluorf enylmethy 1) aniino) ethy 1) f eny 1) -2-thiof en-T karboximidamid (a) N-((3-Fluorfenyl)methyl)-N-(2-(4-nitrofenyi)ethýl)trif luoracetamid ........ } '
Λ < ·. irt '» !
K míchanému roztoku '*
N-(2-(4-nitrofenyl)ethyl)trifluoracetamidu (produkt z příkladu 1 stupeň (a))(l,5'g,. 5,75 mmol) a katalytického množství 15-crown-5 v THF (10 ml) při 0 °C se přidá NaH (60 %, 0,25 g,
6,34 mmol) a potom 3-fluorbenzylbromid (1,40 ml, 11,45 mmol).
Směs se míchá při teplotě místnosti 4 h, rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou, suší naci síranem hořečnatým, filtrují a zahustí a chromatografují přes silikagel (18 % ethylacetát/hexan) se získá N-((3-fluorfenyl)methyl)-N-(2-(4r nitrofenyl)ethyl)trifluoracetamid jako bezbarvý olej : 1,63 g (77% výtěžek); (M+H)+= 371.
b) N-(2-(4-Aminofenyl)ethyl)-N-((3-fluorfeny1)methyl)A trifluoracetamid
K míchanému roztoku produktu ze stupně (a) (1,63 g, 4,40 mmol) v THF/MeOH (100 ml, 1:1) se přidá katalytické množství 10% Pd/C. Směs se hydrogenuje při 350 kPa 1 h, filtruje se přes celit a zahuštěním se získá
N-(2-(4-aminof eny1)ethyl)-N-((3-fluorfeny1)methy1)trifluoracetamid, který je homogenní podle TLC a použije se přímo v následující reakci.
(c) N-(4-(2-((3-Fluorfenylmethyl)amino)ethyl)feny 1-2t-hiof enkarboximidam-id -- —..... — — - —--------K roztoku produktu ze stupně (b)(1,5 .g, 4,40 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá
S-methy1-2-thiofenthiokarboximid-hydrojodid (produkt, z *
příkladu 1, stupeň (d)) (1,3 g. 4,40 mmol). Směs se míchá 2 hodiny, zředí se methanolem (5 ml) a 2N NaOH (8 ml) a zahřívá se na 70 °C 1 h. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vlije do..vody a extrahuje-ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené .extra.kty se promyjí vodou, suší nad síranem, hořečnatým, filtrují a zahuštěním se získá pevná látka, která se rekrystaluje (methylenchlorid/hexan) a získá se
N-(4-(2-(((3-fluorf enyl)methy1)amino)ethyl)feny 1)-2thiofenkarboximidamid jako bílá pevná látka (0,14 g, 8 %), t.t. 130 až 131 °C.
Příklad' 6
N-(4-(2 —(((2-Methylfeny1)methy1)amino)ethyl)feny 1-2thiofenkarboximidamid (a) N-((2-Me thy1feny1)methyl)-N-(2-(4-ni trof eny1)ethyl)tri fluoracetamid
K míchanému roztoku
N-(2-(4-nitrofeny1)ethy1)trifluoracetamidu (produkt z příkladu 1 stupeň (a))(1,5 g, 5,75 mmol) a katalytického množství l5-crown-5 v THF (10 ml) při 0 °C se přidá NaH (60 %, 0,25 g,
6,34 mmol) a potom 2-methylbenzylbromid (1,53 ml, 11,45 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 2 h, rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem (3x.30 mi). Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad síranem hořečnatým, filtrují a zahustí a chromatografují přes silikagel (18 % ethylacetát/hexan), získá se N-( (2-methylfenyl)methyl).-N-( (24- nitrofeny1)ethy1)trifluoracetamid jako bezbarvý olej : 1,76 g (84% výtěžek); (M+H)*= 367.
b) N-(2^(4-Aminof eny1)ethy1)-N~((2-methy1fenyl)methyl)trifluoracetamid
K míchanému roztoku produktu ze stupně (a) (1,76 g, .4,82 mmol) v THF/MeOH (100 ml, 1:1) se přidá katalytické množství 10% Pd/C. Směs se hydrogenuje při 350 kPa 1 h, filtruje se přes celit a zahuštěním še získá
N-(2-(4-aminof enyi)ethyl)-N-((2-met hy1f eny1)methy1)trifluoracetamid, který je homogenní podle TLC a použije se přímo v následující reakci.
(c) N-(4-(2-(((2-MethyIfenyl)methyl)amino)ethyl)feny1-2th i of enkarbox imi dam id
K roztoku produktu ze stupně (b)(l,62 g, 4,82 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá
5- methy1-2-thiofenthiokarboximid-hydrojodid (produkt z příkladu 1, stupeň (d)) (1,37 g, 4,82 mmol). Směs se míchá 2 hodiny, zředí se 2N NaOH (8 ml) a zahřívá se na 70 °C 1 h. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vlije do vody a extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad síranem hořečnatým, filtrují a zahuštěním se získá pevná látka, která se rekrystaluje (methylenchlorid/hexan) a získá se
Ň-(4-(2-(((2-methylfenyl)methy1)amino)ethyl)feny1)-2- thiofenkarboximidamid jako bílá pevná látka (0,46 g, 28 %), t.t. 105 až 106 °C. Příklad 7 * .....
N-(4-(2-(Methylamino)ethyl)f eny1)-2-thiof enkarboximidamid (a) N-Methyl-N-(2-nitrofenyl)ethyl)trifluoracetamid
K míchanému roztoku
N-(2-(4-nitrofeny1)ethyl)trifluoracetamidu (produkt z příkladu 1 stupeň (a))(1,5 g, 5,75 mmol) a katalytického množství 15-crown-5 v THF (10 ml) při 0 °C se přidá NaH (60 %, 0,25 g,
6,34 mmol) a potom methyljodid (0,71 ml, 11,45 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 4 h, rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojeně extrakty se promyj í' vodou, suší nad síranem hořečnatým, filtrují a zahuštěním'se' z í ská N-methyl-N-(2-(4-nitrofeny1)ethyl)trifluoracetamid jako bezbarvý olej : 1,40 g (88% výtěžek); (M+H)+= 277.
b) N-Methy l-N-(2-(4-aminof enyl). ethyl) trif luoracetamid
K míchanému roztoku produktu ze stupně (a) (1,45 g, 5,25 mmol) v THF/MeOH (100 ml, 1:1) se přidá katalytické množství 10% Pd/C, Směs se hydrogenuje při 350 kPa 1 h, filtruje se pres celit a zahuštěním se získá
N-methy1-N-(2-(4-aminofeny1)ethy1)trif1uoracetamid, který je homogenní podle TLC a použije se přímo v následující reakci.
(c) N-(4-(2-Methylamino)ethyl)feny1-2-thiof enkarboximidamid
K roztoku produktu že stupně (b)(1,32 g, 5,37 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá
S-methy1-2-thiofenthiokarboximid-hydrojodid (produkt z příkladu 1, stupeň (d)) (1,53 g, 5,37 mmol). Směs se míchá 2 hodiny, zředí se 2N NaOH (8 ml) a zahřívá se ná 70’ °C ' 1 .....
Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vlije do vody a extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad síranem hořečnatým, filtrují a zahustí za sníženého tlaku a zbytek se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml).Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad síranem hořečnatým, filtrují, zahuštěním se získá pevná látka, která se rekrystaluje (methy1enchlorid/hexan) a získá.se
N-(4-(2t((2-methy1 fenyImethy1)amino)ethyl)f eny1)-2-.
thiofenkarboximidamid jako bílá pevná látka' (0,43 g, 31 %) , (M+H)?= 260.
Příklad 8
N-(4-(2-Aminoethy1)feny 1)-2-thi of enkarboximidamid (a) N-(2-(4-Aminofenyl)ethyl)trifluoracetamid
K míchanému roztoku
N-(2-(4-nitrofeny1)ethy1)trifluoracetamidu (produkt z příkladu 1 stupeň (a))(l,0 g, 3,81 mmol) v THF/MeOH (100 ml, 1:1) se přidá katalytické množství 10% Pd/C. Směs se hydrogenuje při 350 kPa 1 h, filtruje přes celit a zahuštěním se získá N-(2-(4-aminofenyl)ethyl)trifluoracetamid, který je homogenní podle TLC a použije se ihned v následující reakci.
b) N-(2-(4-Aminoethy1) f eny1)-2-thiofenkarboxi midamid
K roztoku produktu ze stupně (a)(0,88 g, 3,81 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá
S-methyl-2-thiofenthiokarboximid-hydrojodid (produkt z příkladu 1, stupeň (d)) (1,09 g, 3,81 mmol). Směs se míchá 12 hodiny, zředí se 2N NaOH (8 ml) a zahřívá se na 70 °C 1 h. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vlije do vody a extrahuje ethylacetátem (S^x 30 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad síranem hořečnatým, filtrují a zahuštěním·se získá pevná látka, která se rekrystaluje (ethylacetát/methanol) a získá se N- (4- (2- (2-am inoethyl)fenyl)-2-thio f enkarbox_i m idamid jako Jbíl á pevná látka (70 mg, 8 %), t.t. 134 až 137 °C.
Příklad 9
N-((4-Morf o 1 i nylmethy1)feny1)—2 — t h iof enkarboxi midam i d (a) 4-(4-Nitrobenzyl)-morfolin
K míchanému roztoku (2,00 g, 0,0093 mol)
4-nitrobenzylbromidu (Aldrich) a (0,736 g, 0,011 mol) bezvodého uhličitanu draselného (Aldrich) ve 20,0 ml DMF se přidá (0,796 ml, 0.093 mol) morfolinu. Reakční směs se zahřívá na 50 °C a míchá se 30 minut, potom se přidá další 0,1 ekvivalentu morfolinu a uhličitan draselný, po 30minutách se reakční směs rozloží 100 ml vody a extrahuje (4 x 100 ml) «I ethylacetátem. Organické vrstvy se spoji a. suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Výsledná pevná látka se rekrystaluje z ethylacetátu a hexanu a získá se 1,90 g'
4-(4-ni t robenzy1)-morf o linu.
(b) (4-Morfo 1 inylmethyi)ani 1 in . Vzorek ¢1,00 g, 0,0045 mol) 4-(4-ni trobenzyl)-rnorfol inu se rozpustí ve 25 ml THF a stejném množství methanolu v tlakovém kotli. Přidá se katalytické množství 10% palladia na uhlí a reakční směs se hydrogenuje. Po ukončení příjmu vodíku se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědla se odpaří. Pevná látka se rozpustí ve 30 ml ethylacetátu a stejném množství vody a 30 ml 2N hydroxidu sodného. Vodná vrstva se extrahuje (4x75 ml) ethylacetátu. Organické vrstvy se oddělí, suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Výsledná ' .. ................ ......
pevná látka se rekrystaluje z ethylacetátu á hexanu a získá se
0,68 g (4-morfolinylmethyl)ani 1 inu.
(c) N-((4-Morfoliny1methy1)fenyl)-2-thiof enkarboximidamid
K míchanému roztoku produktu ze stupně (b)(0,68 g, 0,0035 mol) a 15,0 ml isopropylalkoholu se přidá S-methyl-2~thiofenkarboximidamid-hydrojodid (produkt, z příkladu 1, stupeň (d))(0,99 g, 0,0035 mol). Směs se míchá pří 35 °C. K této směsi se přidá 10,0 ml methanolu spolu se 2M kyseliny chlorovodíkové v isopropylalkoholu až jsou všechny reaktanty· v roztoku. Reakční směs se míchá 48 h. Reakční směs v
se pak zředí v 50 ml nasyceného chloridu sodného a. extrahuje.,, se (3 x 75 ml) ethylacetátem. Organické vrstvy se spoji, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se dělí na silikagelové koloně za eiuce 10 % methanolu v methylenchloridu. Rozpouštědlo se odpaří a surová pevná látka se rekrystaluje z ethylacetátu a hexanu, a získá se 60 mg N-((4-morfolinylmethy1)feny1)-2-thiofenkarboxímidamidu, t.t.
148 až 150 °C.
Příklad 10
N—(3—(((Fenylmethy1)amino)methyl)feny1)-2-thi ofenkarboximi dam id bisoxalát (a) N-(3-Nitrobenzyl)benzamid
K roztoku 3-nitrobenzylam in-hydrochloridu (2,45 g, 0,013 mol) v roztoku 50 ml methylenchloridu a 50 ml polonasyceného vodného uhličitanu draselného při 0 °C se přikape roztok benzoylchloridu (2,1 g, 0,0149 mol) v 10 ml methylenchloridu. Po ukončení přidávání se reakční směs míchá 2 h při 0 °C a pak se nechá ohřát na teplotu okolí přes noc. Organická vrstva se
... oddělí a promyje postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a •i? ~ A vodou. Sušená (MgS04) organická fáze se zahustí ve vakuu a získá se. 2,92 g .(88 %) .titulního produktu, t. t... 136. až. 8..°.C...
(b) N-Benzy1-2,2,2-trifluor-N-(3-nitrobenzy1)acetamid
K roztoku produktu ze stupně (a) (2,85 g, 11,1 mmol) v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu při': 0 °C pod dusíkem se přidá 18,6 ml l,0M boranu v THF roztoku (18.6 mmol). Reakční směs se pak refluxuje 5,5 h. Roztok se nechá vychladnout přes noc a pak se rozloží postupným přídavkem 2 ml methanolu a 10 ml 6M kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se opět zahřívá pod refluxem 1 h. Po ochlazeni na teplotu místnosti se reakční směs alkalizuje a extrahuje do etheru. Suší se ((MgSOa)a zahuštěním se získá olej. Olej se chromatografuje na silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla a získá se 1,95 g (72 %) benzy1-3-(nitrobenzy1)aminu jako oleje. K roztoku surového benzyl-3-(nitrobenzyl)aminu (1,95 g, 8,05 mmol) a triethylaminu (2,6 ml, 18 mmol) ve 20 ml methylenchloridu pod dusíkem při 0 °C se přikape anhydrid kyseliny trif1uoroctové (3,4 g, 16 mmol). Reakční směs se před nalitím do vody míchá 10 minut. Roztok se filtruje a zahuštěním se získá olej. Chromatografi i na silikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanech jako elučním činidle se získá 1,46 g (54 %) produktu jako oleje, hmotové spektrum m/e
339 (100%, M+H).
(c) N-(3-Aminobenzy1)-N-benzy1-2,2,2-trifÍuoracetamid
K roztoku produktu ze stupně (b) (1,21 g, 3,58 mmol)' rozpuštěného v roztoku 100 ml methanolu se přidá 20 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v isopropanolu a 0,1 g 5%
Pč/C. Výsledný roztok se hydrogenuje při 350 kPa po jednu hodinu. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu na pevnou látku. Triturací této pevné látky s etherem se získá 1,15 g (93 %) titulní sloučeniny jako hydrochloridové soli, t.t. 169 až 74 °C.
(d) N-(3-(((FenyImethy1)amino)methy1)fenyl) -2thiofenkarboximidamid
K roztoku 0,25 g (0,94 mmol) S-methyl-2-thiofenkarboximidamid-hydrojodidu (produkt z příkladu 1, stupeň (d)) ve 4 ml isopropanolu se přidá 0,41 g (1,3 mmol)
N-(3-aminobenzy1)-N-benzy1-2,2,2-trifluoracetamidu (připravený zhydrochloridové solí a neutralizací 2,5M NaOH a extrakci do methylenchloridu). Reakční směs se 5 h míchá. Přidá se roztok (2 ml) 2,5M hydroxidu sodného a asi 5 kapek methanolu a výsledný roztok se zahřívá pod refluxem 1 h. Roztok se zahustí a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Roztok se suší a zahuštěním se získá pevná látka. Tato pevná látka se rozpustí v ethanolu a přidá se dihydrát kyseliny štavelové (0,16 g, 1,3 mmol). Výsledná sůl se oddělí a suší se. Získá se 0,26 g (55 %) titulní sloučeniny jako bis-oxalátové soli, t.t. 178 až 183 °C.
Příklad 11
Alternativní syntéza sloučeniny z příkladu 2.
N-(4-(((Fenylmethyl)amino)methyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid (a) N-(4-Nitrobenzy1)benzamid
Tato sloučenina se připraví metodou podle příkladu 10, stupen (a). Ze 4-nitrobenzylaminu (2,45 g, 0,013 mol) a benzoylchloridu (2,1 g, 0,0149 mol) se izoluje 2,56 g (77 %) .¾ titulního-produktu, t.t, 150-3 °C.
- - (b) N-Benzy-1-2,2,2-t r i f luor-N-(4-ni t robenzy 1) ace t amid.
Tato sloučenina benzy1-(4-nitrobenzyl)amin se připraví použitím metody popsané v příkladu 10, stupeň (b) pro přípravu benzy1-3-(nitrobenzy1)aminu, ze 2,49 g (9,36 mmol)
N-(4-nitrobenzyl)-benzamidu a 18,6 ml 1,0M boranu v THF se získá 3,12 g surového benzyl-(4-nítrobenzy1)ami nu, který se použije bez dalšího čištění. Tento surový produkt se smísí se 4,3 ml triethylaminu ve 40 ml methylenchloridu při 0 °C pod ’ dusíkem. K tomuto roztoku se přikape 3,6 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové. Roztok se 10 minut míchá a pak nalije do vody a oddělí. Organická fáze se suší (ftígSCU) a zahuštěním se získá3, 1 g (94 %) titulní sloučeniny jako oleje.
(c) N-(4-Aminobenzy1)-N-benzy1-2,2,2-trifluoracetamid
Tato sloučenina se připraví za použití metody popsané v přikladu 10, stupeň (c) pro přípravu N-(3-aminobenzyl)-N-benzy1-2,2,2-trifluoracetamidu. Z N-benzyl2,2,2-trifluor-N-(4-nitrobenzy1)acetamidu (3,1 g, 9,2 mmol) se získá 2,46 g (78 %) titulní sloučeniny jako hydrochloridové soli po hydrogenaci, Rekrystalizací z isopropánolu a etheru se získá 1,74 g čistého materiálu, t.t. 115 až 9 °C.
(d) N-(4-(((Fenylmethyl)amino)methyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid
Z 0,60 g (1,9 mmol) volné báze N-(4-aminobenzyl)-N-benzy1-2,2,2-trifluoracetamidu a 0,42 g (1,6 mmol) S-methy1-2-thiofenkarboximidamidu (připraven z hydrochloridové soli vyrobené metodou analogickou metodě z příkladu 1, stupeň (d) a neutralizací 2,5M NaOH a extrakcí do methylenchloridu) ve 4 ml isopropanolu. Reakční směs se 5 h míchá. Přidá se roztok (2 ml) 2,5M hydroxidu sodného a asi 5 kapek methanolu a výsledný roztok se zahřívá pod refluxem 1 h. Roztok se zahustí a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Roztok se suší a zahuštěním se získá pevná látka. Tato se převede na bis-oxalát v isopropanolu a pak se rekrystaluje $' z 95 % ethanolu a získá se 110 mg (10 %) titulní r sloučeniny,t.t. 209 až 13 °C.
Příklad 12
Následující sloučeniny byly připraveny metodou podle příkladu 1:
(a) N-(4-(2-(((2.6-di chlorfeny1)methy1)ami no)ethy1)f eny12-thiofenkarboximidamid, t.t. 104 až 105 °C (b) N-(4-(2-(((2-bromfeny1)me thy1)ami no)e thy1)f eny12-thiofenkarboximidamid, t.t. 81 až 82 °C,
Cc)
N-(3-(2-((f enylmethy1)am i no)e thyl)feny1-3-th i ofenkarboximidamid-hydrochlorid, t.t. 145 až 147 °C, (d) N-(4-(2-((2,6-dichlorfenylmethyl)amino)ethyl)feny1-3thiofenkarboximidamid, t.t. 109 až 110 °C, (e) N-(4-(2-aminoethyl)feny1-3-thi ofenkarboximidamid-dihydrobromid, t.t. 158 až 170 °C, (rozkl.), (f) N-(4-(2-((2,6-dichlorfenylmethy1)amino)ethyl)fenyl2-furankarboximidamíd-volná báze, t.t. 101 až 104 °C, (g) N-(3-(3-(1-pyrolidiny1)propyl)fenyl)-2-thiofenkarboximid’ amid-volná báze, t.t. 110 až 111 °C, (h) N-(4-(2-aminoethyl) f enyl)-2-f urokarboximidamid-d i oxalát t.t. 162 °C (rozkl.).
Příklad .13 - - - *.......·'..... ... ..
- Následující sloučeniny se připraví metodou podle příkla’du 9:
(a) ................. .... ____________________
N-(4-((1-piperidinyl)methyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamiddihydrobromid, t.t. 277 až 278 °C (b)
N-(4-((1-pyrrolidinyi)methy1)feny1)-2-thiof enkarboximidamid dihydrobromid, t.t. 248 až 250 °C.
Příklad 14
Následující sloučenina se připraví metodou podle příkladu
10:
N-(3~(((f enylme thy1)ami no)methy1)f enyl)- :
2-thiofěnkarboximidamid-dimaleát, t.t. 171 až 173 °C·.
Příklad 15
Následující sloučenina se připraví obecnou metodou podle příkladu 1, vychází se ze stupně (e), reakcí S-methyl-2-thiofenkarbox imidamid-hydroj od idu se 3-(methylamino)feny laminem.
v
N-(3-((Amino)methyl)fenyl) -2-thiof enkarboximidamiddimaleát, t.t. Í45 až 148 °C.
Příklad 16
Následující sloučenina se připraví metodou podle příkladu 10: . ’
N-(3-(2-((fenyImethy1)amino)ethy1)feny1)2-thiofenkarboximidamid-dioxalát, t.t. 132 až 134 °C. --.....-r
Přiklad .17
N-(3-(2-(Ethylamino)ethyl) fenyl)-2-thiof enkarboximidamid (a) (3-Nitrofenyl)acetylchlorid
Míchaný roztok kyseliny 3-nitrofeny1 octové (10,0 g, 55,2 mmol) v thionylchlorIdu (100 ml, 1,37 mol) se zahřívá'pod * refluxem 2 hodiny, pak se zahustí a získá se 11,1 g (3-nitrofenyl)acetylchloridu jako hnédožluté pevné látky.
(b) N-Ethyi-2-(3-nitrofenyl)acetamid íí íy
K míchanému roztoku 70 % hmotn. ethylaminu ve vodě (35 ml) ochlazené na ledové lázni se přidá jeden díl (3-nitrofeňyl)acetylchloridu (3 g, 15,0 mmol). Výsledná, směs se ohřeje pro dosažení čirého roztoku a ponechá zchladnout. Vzniklá sraženina se odfiltruje a získá se
N-ethyl-2-(3-nitrofenyl)acetamid jako žlutá pevná látka: (2,2 g, 7L %), t.t. 115 až 117 °C.
(c) Ethyl-(2-(3-nitrofenyL)ethyl)amin-hydrochlořid
K míchanému roztoku produktu ze stupně (b)(2,2 g, 10,6 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) pod dusíkem se přikape l,0M boran-tetrahydrofuran (42 ml, 42 mmol). Reakční směs se zahřívá pod refluxem 1,5 hodiny, ochladí se na ledové lázni, potom se přikape vodná 6N HCl (75 ml). Výsledná směs se refluxuje 1 hodinu, alkalizuje na pH 11 20% vodným hydroxidem sodným, extrahuje dvakrát etherem. Spojené extrakty se suší (MgSCU), filtrují, zahustí. Hydrochloridová sul surového produktu se vyrobí z isopropanolu a ethylacetátu a získá se ethyl-(2-(3-nit.rofenyl) ethyl.)amin-hydroehlori'd*jako ·- světležlutá pevná látka: 1,7 g, 70 %, t.t. 186 až 188 °C.
(d) 3-(2-Ethylamino-ethyl)fenylamin-hydrochlorid
K roztoku produktu ze stupně (c)(1,7 g, 7,0 mmol) v methanolu (30 ml) se přidá katalytické množství 10% palladia na uhlí.. Směs se hydrogenuje při 350 kPa 30 minut, filtruje přes celit, zahuštěním se získá
3-(2-ethylamino-ethy1)fenylamin-hydrochlorid jako špinavě bílá pevná látka: 1,4 g, 100 %, t.t. 192 až 194 °C.
(e) N-(3-(2-(Ethylam i no)ethyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamidd ihydrobromid
K roztoku produktu ze stupně (d)(1,4 g, 7,0 mmol) v isopropanolu (20 ml) a dimethylformamidu (20 ml) se přidá S-methyl-2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid (2,5 g, 8,8 mmol). Směs se 16 hodin míchá, zředí 20% vodným hydroxidem sodným a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí dvakrát vodou, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují a zahuštěním se získá 2,7 g oleje. Dihydrobromidová súl se vyrobí z isopropanolu a ethylacetátu, rekrystaluje z isopropanolu, methanolu a ethylacetátu a získá se N-(3-(2-(ethy1amino)ethy1)-fenyl)-2-thiofenkarboximidamiddihydrobromid jako žlutohnědá pevná látka: l,72.g, 49 %, t.t. 192 až 194 °C (rozkl.)
Příklad 18
N-(3-(3-((Fenylethyl)amino)propyl)fenyl)-2-thíofenkarboximidamid-dioxalát (a) 3-(3-Fenylethylamino-propy1)fenyiamin-dihydrochlorid
----------..... ·- ·. . ....
Připraví se analogicky postupu podle příkladu 17, stupně (a) -(d).
(b) N-(3-(3-((Fenyletyl)amino)propyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid-dioxalát
K roztoku produktu ze stupně (a) (3,0 g, 9,17 mmol) a .ŽJ S-methyl-2-thiofenkarboximidamid-hydrojodidu (3,3 g, 11,5 mmol) v isopropanolu (25 ml) a dimethylformamidu (25 ml) se„ přidá pyridin (0,74 ml, 9,17 mmol) najednou. Směs se 16 h míchá, zředí se 20% vodným hydroxidem sodným, a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené extrakty se dvakrát promyjí ... vodou, suší nad síranem hořečnatým, filtrují a zahustí. Dioxalátová sůl surového produktu se vyrobí z ethanolu a etheru, rekrystaluje z ethanolu a získá se
N-(3-(3-((f enylethy1)amino)propy1)feny 1)-2-thiof enkarboximidamid-dioxalát jako bílá pevná látka: 2,3 g, 44 %, t.t. 102 až 105 °C.
Příklad 19
N-(3-(2-((2-Bromfenyl)methyl)ami no)ethyl)fenyl)-2-thiófenkarboximidamid (a) N-(2-Brombenzy1)-2-(3-nitrofeny1)acetamid
Připraví se analogicky postupu podle příkladu 17, stupně Ca)-(b).
(b) N-(2-Brombenzyi)-2-(3-aminofenyl)acetamid
K roztoku produktu ze stupně (a) (5,45 g, 15,6 mmol) v 85% 1edové. kyselině octové (400 ml) se najednou přidá zinkový prach (10,2 g, 156 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá a zahustí se. Zbytek .^e.rozdél í mezi 2,0% vodný hydroxid sodný a dichlormethan, organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým,-filtruje a -zahuštěním se z í ská *N-(2-brombe'nZyl)-2(3-aminofenyl)acetamid jako bílá pevná látka:4,7 g, 94 %,,t.t. 110 až 112 oC. __________ __________......
(c) 3-(2-(2-Brombenzylam i no)ethyl)fenylamín-dihydrochlorid
Připraví se analogicky metodě z příkladu 17, stupeň (c).
(d) N-(3-(2-(((2-Bromfeny1)methy1)amino)ethy1)feny 1)2-thiofenkarboximidamid-di oxalát
Připraví še analogicky metodě z příkladu 18, stupeň (b), t.t. 175 až 8 °C (rozkl).
Příklad 20
N-(3-(2-Feny 1ami no)ethy1)f eny1)-2-thi of enkarbox imidamiddihydrobromid (a) (2-(3-Nitrofenyl)ethyl)fenylamin
Připraví se.ana1ogicky metodě z příkladu 17, stupně (a)-(c).
(b) 2,2,2-Trifluor-N-(2-(3-ni trofeny1)ethyl)-N-fenylacetamid
Připraví se analogicky metodě z příkladu 1, stupeň (a) (c) 2,2,2-Trifluor-N-{2-(3-aminof eny1)ethy1)-N-fenylácetamid
Připraví se analogicky metodě z příkladu 1, stupeň (c).
(d) N-(3-(2-(Fenylamino)ethyl) fenyl)-2-thiofenkarboximidamid dihydrobromid
Připraví se analogicky metodě z příkladu 1, stupeň (e), t.t.235 až 240 °C (rozkl.).
Příklad 21 Následující sloučeniny se připraví analogicky metodě z příkladu 17:
(a) N-(4-(2-(Ethylamino)ethyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid dihydrobromid, t.t. 176 až 178 °C (b) Ň-(4-(2-(2-Propylamino)ethy1)feny 1)-2-thiofenkarboximídamid-dihydrobromid, t.t. 240 až 242 °C (rozkl.) (c) N-(4-(2-(1-Propylamino)ethy1)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid-dihydrobromid, t.t. 233 až 235 °C (rozkl.) (d) N-(4- (2-(trc . Buty lámi no)ethy 1) f enyl) -2-thib’f enkarboximidamid-dihydrobromid, t.t. 241 až 242 °C , (e) N-(4-(2-(n-Butylamino)ethy1)feny 1)-2-thi of enkarbox imidamid-dihydrobromid, t.t. 238 až 240 °C (f) N-(3-(2-(Methylamino)ethyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid-dihydrobromid, t.t. 219 až 223 °C (g) N-(3-(2-(l-Propylamí no)éthyI)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid-dihydrobromid, t.t. 72 až 75 °C (měkne) (h) N-(3-(2-(terč.Butylamino)ethyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid-dihydrobromid,, t.t, 232 až 235 °C (rozkl.) (i) N-(3-(2-(2-Propylamino)ethyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid-dihydrobromid, t.t. 206 až 210 °C (rozkl.) (j) N-(3-(2-Aminoethyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamiddihydrobromid, t.t. 194 až 199 °C (k) N-(3-(2-(Dimethylamino)ethy1)feny1)-2-thiofenkarboximidamid-dihydrobroniid, t.t. 232 až 233 °C (rozkl.) (i) N-(3-(2-(DÍethylamino)ethyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid-dihydrobromid, t.t. 75 až 80 (měkne) (m) N-(3-(2-(2-(1,2,3,4-Tetrahydro)isochinoliny1)ethyl)feny1)2-thiofenkarboximidamid-dioxalát, t.t. 172 až 175 °C (rozkl.) (n) N-(4-(3-(2-(1,2,3,4-Tetrahydro)isochinolyi)propyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid-dioxalát, t.t. 138 až 142 °C (o) N—(4—(2—(3,5-Bístrifluormethylf enylmethyl)amino)ethyl) fenyl)2-thiofenkarboximidamid-volná báze, t.t. 98 až 100 °C (p) N-(4-(2-(diethylamino)ethyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamidvolná báze, t.t. 113 až 115 °C (q)
N-(4-(2-((3-Chlorf enylmethy1)amino)ethy1)f enyl)-benzenkarboxamiddihydroehlorid, t.t. 253 až 254 °C (r)
N-(4-(2-((3-Chlorf enylmethyl)amino)ethyl)f eny1)-3-chlorthiofenkarboximidamid-dihydrochlorid, t.t. 257 °C (s) N-(4-(2-((4-MethylfenylmethyI)amino)ethyi)fenyl)-2thiofenkarboximidamid-dihydrochlorid, t.t. 218 až 219 °C (t) N-(4-(2-(Piperony 1amino)ethy1)feny1)-2-thiofenkarboxamidin-dihydrochlorid, t.t. 205 až 6 °C
Příklad 22
Následující sloučeniny se připraví analogicky metodě z příkladu 18: .....
(a) N-(3-(2-(((2-Chlorfeny1)methyl)amino)ethy1)fenyl)2-thiofenkarboximidamid-dioxalát, t.t. 155 až 157 °C (rozkl.) (b) N-(3-(3-((Fenylmethy1)amino)propyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid-dioxalát, t.t. 138 až 141 °C (rozkl.)i iý/ (c) N-(4-(2-(((3-Chlorf enyl)methy1)am i no)e thy1)f eny1)2-thiofenkarboximidamid-dioxalát, t.t,. 216 až 217 °C (d) N-(4-(2-(((4-Chlorf eny1)methyl)ami no)e thy1)f eny1)2- thiofenkarboximidamid-dioxalát, t.t. 203 až 204 °C (e) N-(4-(2-(((3-Chlorfeny1)methyl)amino)ethyl)fenyl)3- chlorthiofenkarboximidamid-dihydrochlorid. t.t. 257 až 258 °C (f) N-(4-(3-Ethylamino)propyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid-dioxalát, t.t. 98 až 100 °C
Příklad 23 ' ’
Následující sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu z příkladu 19:
(a) Ν—(3— C2—((N-Fenylmethyl-N-methyl)amino)ethyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid-volná báze, t.t. 85 až 87 °C (b) N—(4—(2—((N-Fenylmethy1-N-methy1)ami no)ethy1)f enyl) 2-thiofenkarboximidamid-volná báze, t.t. 110 až 112 °C (c) N-(3-(2-(((3-Chlorfenyl)methyl)amino)ethyl)fenyl)-· 2-thiofenkarboximidamid-dioxalát, t.t. 185 až 88 °C (rozkl.) (d) N-(3-(2-(((3-Fluorfeny1)methy1)amino)ethyl)fenyl) 2-thiofenkarboximidamid-dioxalát, t.t. 183 až 4 °C (e) N-(4-(3-(((3-Chlorfenyl)methyl)amino)ethyl)fenyl) 2-thiofenkarboximidamid-dioxalát, t.t. 212 až 215 °C (f) N-(4-(3-((Feny 1methy1-N-methy1)amino)propy1)feny1)2-thiofenkarboximidamid-dihydrobromid, t.t. 228 až 232 °C (rozkl.) (g) N-(4-(2-((Ethyl)(fenylmethyI)amino)ethyl)fenyl) 2-thiofenkarboximidamid-volná báze, t.t. 87 až 89 °C (h) Ň—(4-(2-((Propyl)(fenylmethyl)amino)ethyl)fenyl) 2-thiofenkarboximidamid-volná báze, t.t.·100 až 102 °C (i) N-(4-(2-((1,1-Dimethylethyl)(fenylmethyl)amino)ethyl)- fenyl)-2-thiofenkarboximidamid-volná báze, t.t. 145 až 148 °C (j) N-(4-(2-(((3.4-Dichlorfenyl)methy1)amino)ethy1)feny1) 2-thiofenkarboximidamid-volná báze, t.t. 111 až 114 °C
Příklad 24
N-(4-(3-((Feny lam i no)karbony 1)propy1)feny1)2-thi of enkarboximidamid (a) 4-(3-((FenyIamino)karbony1)propyl)ani 1in
Míchaný roztok kyseliny 4-(4-n.i trof eny 1 )máselné (5,0 g, 0,023 mol) ve 20 ml thionylchloridu se refluxuje 4 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a surový chlorid kyseliny, 2,5 g se přikape k míchanému roztoku anilinu (2,0 g, 0,02 mol) ve 30 ml tetrahydrofuranu a 10 ml triethylaminu a reakčn-í—;^měs se pak 18 hodin míchá. Triethylamin-hydrochlorid se odstraní filtrací a k organické fázi se přidá 50 ml ethylacetátu. Oganičká.fáze se promyje 1 x 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové a suší se nad síranem horečnatým. Odpařením rozpouštědla se získá žlutá pevná látka. Tato pevná látka se rozpustí ve 100 ml methanolu a přidá se 250 mg 10% palladia na uhlí, reakční směs se 4 hodiny hydrogenuje. Produkt byl zjištěn jako neredukovaný byl pak rozpuštěn ve 100 ml methanolu. Přidá se 10 ml nasyceného roztoku HCl v isopropanolu a potom 250 mg '10% palladia na uhlí. Směs se 4 hodiny hydrogenuje. Katalyzátor se odstranífiltrací a rozpouštědlo se odpaří. 2bytek se rozpustí ve 100 ml horké vody s minimálním množstvím methanolu a roztok se zalkalizuje 50%. vodným roztokem hydroxidu sodného. Směs se extrahuje 150 ml ethylacetátu, extrakt se suší síranem hořečnatým a odpaří a získá se pevná látka
4-(3-(((fenyl)amino)karbony1)propy1)ani 1in, výtěžek 1,0 g, jedna skvrna na TLC.
(b) N-(4-(3-((Fenylamino)karbony 1)propyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid
K míchané suspenzi produktu ze stupně (a)(1,00 g, 0,0037 mol) v přibližné 5 mlisopropanolu se přidá S-methyl2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid (produkt z příkladu 1, stupeň Cd))(1,01 g, 0,0035 mol). Tato směs se refluxuje 1 h pak se nechá vychladnout, získá se pevná látka. Produkt se odfioltruje a suší ve vakuu přes noc a získá se N-(4-(3((f enylami no)karbony1)propy1)f enyl)-2-thiof enkarboximidamid, výtěžek 1,76 g, t.t. 229 až 231 °C.
Příklad 25
Následující sloučeniny se připraví logicky metodě, z příkladu 24:
(a) N-(4-(3-( (Fenylme.thylamino)karbonyl)propyl) fenyl)2^t tli of enkarboximidamid, t.t. 169 až }71__°C^ ______ (b) N-(4-(3-((1-Pyrrolidy1)karbony 1)propyloxy)fenyl)2-thiofenkarboximidamid, t.t. 191 až 194 °C (c) N-(4-(3-((4-Morfoliny1)karbonyl)propyloxy)fenyl)2-thiofenkarboximidamid, t.t. 136 až 138 °C (d) . N-(4-(2-( (Feny 1 methy lamino) karbony i) ethyl) f enyl)2-thiofenkarboximidamid. t.t. 63 až 65 °C (e) N-(3-(2-((Feny 1amino)karbony 1)ethy1)fenyl)2-thiofenkarboximidamid, t.t. 203 až 205°C (f) N-(4-(3-((Feny lamino)karbony 1)propyl)feny 1)2-pyrrolkarboximidamid, t.t. 195 až 196 °C (g) N—(4-(3-((Fenvlamino)karbonyl)propyl)fenyl)2-furokarboximidaraid, t.t. 197 až 199 °C (h) N-(4-(3-((Fenylamino)karbony 1)propy1)feny1)-.
3-chlor-2-thiofenkarboximidamid, t.t. 141 až 144 °C (i) N-((3-((Fenylam i no)karbonyl)propyl)fenyl)1- methylpyrrol-2-karboximidamid, t.t. 154 až 155 °C (j) N-(4-(3-(l-(4-Methylpiperaz inyl)karbony 1)propyl)fenyl)2- thiofenkarboximidarnid, t.t. 132 až 134 °C
Příklad 26
.....N- (4-(3 - ((1-Pyrro 1idinyl) karbony 1) propy 1) feny 1) -.'V thiofen-2-karboximidamid-hydrojodid (a) 4-(3-((1-Pyrrolidinyl)karbony 1)propyl)ani 1in
Kyselina 4-(4-ni trofenyl)máselná (2,25, g, 0,01076 mol) se rpzúustí ve 40 ml dichlormethanu a ochladí se na -5 °C na lázni led/aceton. Přidá se triethylamin (1,09 g, 0,01076 mol.) a ethy1chlorformiát (1,17 g, 0,01076 mol) a směs se 10 minut míchá před přikapánim pyrrolidinu (0,92 g, 0,01291 mol) při udržováni teploty pod 0 °C. Po 10 minutách se chladící lázeň odstraní a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Dichlormethanový roztok se promyje 2 x 75 ml kasyceného hydrogenuhličitanu sodného a 2 x 75 ml vody. Dichlormethanová vrstva se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za vakua a získá se 2,19 g čirého hnědého oleje. Čirý hnědý olej se redukuje za 350 kP; rozpouštědlo ethanol a 10% palladium na uhlí jako katalyzátor. Po 4 hodinách se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za vakua a získá se
4-(3-((1-pyrro1idiny1)karbony 1)propy1)ani 1in jako olej, který tuhne stáním (použije se jako takový).
(b) N-(4-(3~((l-Pyrrolidyl)karbony i)propy1)feny1)2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid
S-methyl-2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid (produkt z příkladu 1, stupeň (d)) (1,53 g, 0,00538 mol) se přidá k produktu ze stupně (a)(1,50 g, 0,00646 mol) v 6 ml isopropanolu a míchá se při teplotě místnosti 16 hodin. Výsledná suspenze pevných látek se zředí 50 ml isopropanolu a pevné látky se oddělí filtrací a získá se
N-(4-(3-((1-pyrrolidyl)karbony1)propyl)f eny1)2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid, t.t. 213 až 216 °C.
-A- ··
Příklad 27
Následující sloučenin se připraví analogicky metodě z příkladu 2.6:
(a) N-(4-(3-((4-Morfoliny1)karbony1)propyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid, t.t. 189 až 192 ŮC.
(b) N-(4-(3-((Feny lamí no)karbony 1)fenyl)2-thiofenkarboximidamid, t.t. 200 až 201 °C.
(c) N-(4-(2-((4-MorfolinyI)karbony 1)ethy1)f enyl)2-methylthiazol-4-karboximidamid, t.t. 280 až 281 °C.
Příklad 28
N-(4-(2-((4-Morfolinyl)karbonyl)amino)ethyl)fenyl)thiof en-2-karboximidamid (a) 4-(2-((4-Morf o 1 i ny1)karbony 1)amino)ethy1)ani 1 inhydrochlorid
K míchanému roztoku 4-nitrofenethylamin-hydrochloridu (4,0 g, 0,24 mol) v-50 ml tetrahydrofuranu se přidá 10 ml triethylaminu. Přidá se 4-morfolinkarbonylchlorid (3,6 \g,
0,024 mol) po kapkách ve 20 ml tetrahydrofuranu a reakčni směs se míchá 6 hodin. Triethylaminová sul se odfiltruje a organická fáze se promyje 1 x 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým; odpařením rozpouštědla se získá surový olej. Surový olej se pak rozpustí ve 250 ml methanolu, přidá se 250 mg 10% palladia na uhlí a reakční směs se hydrogenuje 4 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku se přidá 150 ml ethylacetátu. a .pro .vytvoření soli se zavede plynný chlorovodík. Po ochlazení se získá
4-(2-(((4-morfolinyl)karbonyl)amino)ethyl)ani1 in-hydrochlorid, růžová pevná látka, krystaly, které se odfiltrují, 4,4 g.
(b) 4-(2-(((4-Morfo 1inyl)karbony 1)amino)ethyl)ani 1in
Produkt ze stupně (a), 4,4 g, se rozpustí ve 200 ml vody. Směs se zalkalizuje 50% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje 2 x 50 ml ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty se spojí, suší síranem hořečnatým a odpařením ve vakuu se získá pevná látka. Pevná látka se rozpustí v horkém ethylacetátu a hexanu a po ochlazení se vytvoří krystaly
4- (2-(((4-morfo 1 iny1)karbony 1)ami no)e thy1 ani I inu.
Elementární analýza:
vypočteno 62,63 % C, 7,68 % H, 16,85 % N nalezeno 62,43 % C, 7,65 % h, 16,59 % N.
(c) N-(4-(2-((4-Morfo 1inyl)karbonyl)amino)ethyi)fenyl)2-thiof enkarboximidamid-hydroj odid
Produkt ze stupně (b), 1,0 g a
5- methy1-2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid (produkt z příkladu 1, stupeň (d)), 1,09 g, se spojí v minimálním množství ísopropanolu. Směs se refluxuje jednu hodinu.
Výsledný roztok se ochladí, vysrážená pevná látka se oddělí filtrací a získá se N-(4-(2-(((4-morfolinyl)karbony 1)amino)ethy1)feny1)-2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid, 0,95 g, t.t. 209 až 211 °C.
Příklad 29
N-(4-(3-(((FenylJami no)karbony1)propyloxy)fenyl)-2thiof enkarboximidamid-hydrojodid • -Λ (a) Kyselina 4-(4-nitrofenoxy)máselná
Ethyl-4-brombutyrát, 9,9 g, 4-nitrofeno1, 7,0 g a uhličitan sodný, 6,0 g, se spojí v 50 ml DMF _a_směs_s.e ..zahřívá, na 100 °C horké plotně čtyři hodiny. Pevné látky se odstraní filtrací, a promyjí 20 ml acetonu. Filtrát se zředí 400 ml studené vody a extrahuje kombinací 50 ml ethylacetátu a 50 ml hexanů. Výsledná organická vrstva se promyje 3 x 200 ml 0,2M uhličitanu draselného pro odstranění nezreagovaného nitrofenolu. Výsledná organická vrstva se odpaří ve vakuu a získá se 11 g žlutého oleje. Surový žlutý olej se zředí 200 ml methanolu, zpracuje se 25 ml 2M hydroxidu.sodného a míchá se; přes noc při teplotě místnosti. Směs se odpaří ve- vakuu, a.. zředí se vodou na 250 ml, Roztok se vyčeří celitem a pak se okyselí 20 ml 4M kyseliny chlorovodíkové. Výsledná pevná látka se oddělí filtrací, promyje se vodou a sušením ve vakuu se získá kyselina 4-(4-nitrofenoxyjmáselná, t.t. 116 až 118 °C.
(b) 4-(3-(((Fenyl)amino)karbony 1)propyloxy)anilin
Roztok kyseliny 4-(4-nitrofenoxy)máse1 né, 4,0 g,'ve 20 ml thionylchloridu se refluxuje 4 hodiny a pak se přebytek thionylchloridu odpaří ve vakuu. Surový chlorid kyseliny se přidá k roztoku anilinu, 1,68 g a triethylaminu, 10 ml, ve 30= ml THF a reakční směs se míchá 18 hodin. Pevné látky se odfiltrují a filtrát se zředí 50 ml ethylacetátu. Roztok se promyje 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové, suší síranem hořečnatým a odpařením se získá pevná látka. Pevná látka.se rozpustí ve 100 ml methanolu a hydrogenuje 10% Pd/C celkem 40 hodin, získá se 1,25 g
4- (3-(((feny1)amino)karbony 1)propyloxy)ani 1 inu, bílé pevné látky, (M+H)+= 271.
(c) 4—(3—(((Fenyl)amino)karbony 1)propyloxy)f eny1)2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid
Produkt ze stupně (b), 1,0 g, a
5- methy1-2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid (produkt z příkladu 1, stupeň (d)) , 1,01 g, se spojí v minimálním množství isopropanolu a siněs se jednu hodinu refluxuje. Výsledný čirý roztok se ochladí, vysráží se pevné látky a * oddělí se filtrací a získá se
N-(4-(3-(((f eny1)amino)karbony 1)propy1 oxy)f eny1)-2thiofenkarboximidamid-hydrojodid, 1,76 g, t.t. 229 až 231 °C...
Příklad 30
Sf
N-(-4-( 2-( ((Tr i f luormethyl) karbony 1) amino) ethyl) feny 1) 2-thiofenkarboximidamid (a) 4-(2-(((Trifluormethyl)karbonyl)amino)ethy1)nitrobenžen
K míchanému roztoku 4-nitrofenethylamin-hydrochloridu (1,84 g, 9,10 mmol) a triethylaminu (3,03 ml, 21,70 mmol) v methanolu (12 ml) se po kapkách přidá trif1uoracetanhydrid (1,51 ml, 10,66 mmol). Po 1 minutě mícháni se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku a zbytek se smísí s vodou a extrahuje methy1enchloridem (3 x 20 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad síranem hořečnatým, filtrují a zahuštěním se získá pevná látka, která se rekrystaluje z methylenchloridu/hexanu a získá se 4-(2-(((trifluormethyl)karbonyl)amino)ethyl)nitrobenzen jako bílá pevná látka: 1,92 g (80% výtěžek) , t . t. 103 až 104 °C.
(b) 4—(2—(((Trifluormethyl)karbonyí)amino)ethyl)ani 1in
K míchanému‘roztoku produktu ze stupně (a) (0,52 g,..l,98 mmol) v THF/MeOH (100 ml, 1:1) se přidá katalytické množství 10% Pd/C. .Směs se hydro genu j e- při 350 kPa 1 hf iltruje přes ' celit a zahuštěním se získá
4-(2-( ((tri f luorme thy 1) karbony 1) amino) ethyJJ aní_l in, kterýje podle TLC homogenní a použije se ihned v následujícím stupni.
(c) N-(4-(2-(((Trifluormethy1)karbony 1)amino)ethyl)fenyl2-thiofenkarboximidamid
K roztoku produktu ze stupně (b) (0,30 g, 1,29 mmol) v isopropánolu (6 ml) se přidá S-methy1-2-thiofenkarboximidamidhydrojodid (produkt z’příkladu 1, stupen (d))(0,37 g, 1,29-__= mmol). Směs se míchá 4 h, převede se do nasyceného roztoku NaCl (50 ml) a 50% NaOH (4 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené extrakty se romyjí vodou, suší se nad síranem hořečnatým. filtrují a zahusti na pevnou látku, která se rekrystaluje z hexanu/ethylacetátu a získá se N—(4-(2-(((tri— f 1 uormethyl)karbonyl)amino)e thy1)f eny1)-2-thi of enkarbox imidamid jako světležlutá pevná látka: 0,19 g (43 %), t.t. 181 až 182 “C.
Příklad 31
N-(4-(2-(((Methy1)karbony 1)amino)ethy1)f eny1t
2-thiof enkarboximidamid
4» (a) 4-(2-(((Methyl)karbony 1)amino)ethyl)ni trobenzen
Výše uvedená sloučenina se vyrobí metodou podle příkladu 30 stupeň (a) s tím rozdílem, že se trifluoracetanhydrid nahradí acetanhydridem. Získá se 1,28 g světležluté pevné látky, která se ihned použije v následující reakci.
(b) 4-(2-(((Methy1)karbony 1)amino)ethy1)ani 1 in
....... , ' ' ί9ι,
K míchanému roztoku produktu ze stupně (a) (0,82 g, 3,94 mmol) v THF/MeOH (100 ml, 1:1) se přidá 4 ml IN HCl a katalytické množství 10% Pd/C. Směs se hydrogenuje při 350 kPa 4 h, filtruje se přes celit a zahuštěním se získá pevná látka.
Pevná látka se vloží do nasyceného roztoku NaCl (50 ml) a 50%
NaOH (4 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou, suší' nad síranem horečnatým, ·> .··/í filtrují a zahustí na pevnou látku, která se ihned použije pro ř;·. ?>' následuj ící reakci.
(c) 4-(2-(((Methyl)karbony 1)amino)ethy1)feny 1)- ř. >2-thiofenkarboximidamid / <<
. . 't
Výše uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 30, stupeň (c). Po rekrystalizací z ethylacetátu/methanolu se získá 0,56 g narezlé pevné látky, t.t. 186 až 187 °C.
Příklad 32 1 '
N—4—< 2 — (((Fenylmethy1)karbony 1)amino)ethyl)fenyl2-thiofenkarboximidamid (a) 4-(2-(((Fenylmethyi)karbony 1)amino)ethy1)ni trobenzen
Výše uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 30, stupeň (a) s tím rozdílem, že se trifluoracetanhydrid nahradí fenylacetylchloridem. Získá se 1,42 g světležluté pevné látky, která se ihned použije v následující reakci.
- (b) 4-(2-(((Fenylmethýl)karbonyl jamino)et,hyl)ani lin
Výše uvedená sloučenina se připraví analogicky„metodě z příkladu 8, stupen (b) . Získá se olej, který se ihned použije v následující reakci. -......- ..........
(c) 4-(2-(((Fenylmethy1)karbony 1)amino)ethy1)- _ _____
2-thiofenkarboximidamid
Výše uvedená sloučenina se připraví analogicky metodě z příkladu 30, stupeň (c). Po rekrystalizací z ethylacetátu/methanolu se získá 0,45 g narezié pevné látky,
t.t. 210 až 211 °C.
Př i k1 ad 3 3
N-(4-(2-(((Fenyl)karbony 1)amino)ethy1)2-thiofenkarboximidamid (a) 4-(2-(((Feny 1) karbony 1) ami no) e t hy 1) ni t rob.en2en
Výše uvedená sloučenina se připraví analogicky metodě z příkladu 30, stupeň (a) s tím rozdílem, že se trifluoracetanhydrid nahradí benzoylchloridem. Získá se 1,77 světležluté pevné látky, která se ihned použije v následující reakc i.
(b) 4-(2-(((Feny 1)karbony 1)amino)ethy1)ani 1 in
Výše uvedená sloučenina se připraví analogicky metodě z příkladu δ, stupeň (b) . Získá se olej, který se ihned použije v následující reakci.
(c) N-4-(2-(((Feny 1)karbonyl)amino)ethyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid
.....Výše uvedená sloučenina se připraví analogicky metoděz příkladu 20, stupeň (c). Po rekrystalizaci z ethylacetátu/methanolu se získá se rezavohnědá pevná látka, t.t. 196 až 197 °C.
Příklad 34
N—4—(2 — (((Fenyl) imi no karbony 1) amino)ethyl)fenyl)2-tni ofenkarboximidamid (a) Ν'- (4-Ni trof enyl) benzenkarboximidamid 'V
K míchanému roztoku benzonitrilu (25 ml) se přidá katalytické množství 4-dimeťhylaminopyridinú. Přidá se 4-nitroani1 in-hydrobromid (10,0 g, 0,57 mmol) a reakční směs,, se pak zahřívá na 190 °C šest hodin. Reakční směs se nechá vychladnout a přidá se 25 ml isopropanolu. Pevná látka se oddělí filtrací a získá se 8,6 g
N-(4-nitrofenyl)benzenkarboximidamidu, t.t. 240 až 241 °C.
(b) N-(4-Ami nof eny1)benzenkarbox imidamid
Do tlakové nádoby, obsahující produkt ze stupně (a)(8,6 g. 0,024 mol) ve 200 ml methanolu se přidá 20 ml isopropanolu/HCl a 0,5 g 10% palladia na uhlí. Reakční směs se šest hodin hydrogenuje; katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku se přidá 50 ml isopropanolu a 100 ml ethylacetátu, pevná látka se rozmíchá a pak ochladí a filtrací se získá 10,6 g
N-(4-aminofeny1)benzenkarboximidamid-hydrochloridu.
N-(4-AminofenylJbenzenkarboximidamid-hydrochlorid se rozpustí ve 100 ml vody a 20 ml 50% hydroxidu sodného. Vodná fáze se extrahuje (3 x 100 ml) ethylacetátem a suší se nad síranem horečnatým. Odpařením rozpouštědla se získá pevný produkt N-(4-aminof enyUbenzenkarhoximidami.d, výtěžek 7;ó g:-(c) N-(4-Fenyl) iminokarbony.l)amino.).f eny-1)--2-t-h-í-ofenkarboximidamid
K míchané suspenzi produktu ze stupně (b)_(1, 1 _g_,_.0.,_0_052_..
mol) v 5 ml isopropanolu se přidá
S-methy1-2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid ( produkt z příkladu.!, stupeň (d)) (1,5 g, 0,0054 mol) a reakční směs se míchá 48 hodin. Pevná látka se oddělí filtrací, rozpustí se v roztoku, obsahujícím 100 ml vody a 10 ml 50% hydroxidu sodného a vodná fáze se extrahuje třikrát ethylacetátem (100 ml). Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpařením ‘ rozpouštědla se získá surový olej. Surový olej se rozpustí ve.
* . ·· · · - - r ml;'methanolu a'přidá'se plynný HCl, stáním vykrystaluje.....
pevná látka a oddělí se filtrací. Produkt
N-(4-Fenyl)iminokarbony 1)amino)feny 1)-2-thioíenkarboximidamid, se suší při 80 °C 24 h, t.t. 317 až 318 °C.
Příklad 35
Následující sloučeniny se připraví analogicky metodě z příkladu 34:
(a) N,N-(l,4-Penylen)bis-2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid, t.t. 278 až 279 °C (b) N,N-(1,3-Fenylen)bis-2-thiofenkarboximidamid, t.t. 219 až 220 °C (c) N,N-(1,3-Fenylen)bis-2-chlorfeny1karboximidamid-dimaleát, t.t. 200 až 201 °C (d) N,N-(1,4-Fenylen)bis-3-chlorthiofen-2-karboximidamidvolná báze, t.t. 247 až -248 °C (e) N-(4-(((2-Methoxyfeny1)iminokarbonyl)amino)fenyl)
-2-thiofenkarboximidamid-volná báze, t.t. 187 až 188 °C (f) N-(4-(((Feny I)iminokarbony1)amino)fenyi)-3-chlorthiofen- 2-karboximidamid-volná báze, t.t, 213 až 214 °C •4ti
-j (g) N-(4-(((Feny 1)iminokarbony1)amino)feny1)-3-thiofen-. ,. , karboximidamid-dihydrochlorid, t.t. 323 až 324 °C £ '.·.// (h) N-(3-(((Feny 1) imi nokarbony 1) ami no) f eny 1)-2-t h i of en- -.,.4 karboximidamid, t.t, 295 až 296 °C J . . . ^ií·'
V VÍ' r- * (i) N-(4-(((4-Chlorfeny1)iminokarbony1)amino)feny 1)-2-th i ofenkarboximidamid-dihydrochlorid, t.t. 296 až 297 °C (j) N-(4-(((2-Ch1orf eny1)imi nokarbonyi)amino)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid-dioxalát, t.t. 166 až 167 °C >
(k) N-(4-(((4-Bromf enyl)i mi nokarbony 1)amino)f eny1)-2-th iořenkarboximidamid-dioxalát, t.t. 236 až 237 °C (l) N-(4-(((3-Chlor-4-methylfenyl)iminokarbony 1)amino)feny1)-2thiofenkarboximidamid-dihydrochlorid, t.t. 294 až 294 °C (m) N-(4-(((3,5-Dimethoxyfeny1)iminokarbonyl)amino)feny1)-2thiofenkarboximidamid-dioxalát, t.t. 226 až 227 °C (n) N-(4-(((3,5-Dichlorfeny1)iminokarbonyl)amino)fenyl)-2thiofenkarboximidamid-dioxalát, t.t. 237 až 238 °C (o) N-(4-(((Feny1)iminokarbonyl)ami no)f eny1)-2-furankarboximidamid-dioxalát, t.t. 210 až 211 °C , .
(ρ) N-(4-(.( (3-Methyl fenyl) iminokarbonyl)amino) f eny 1) -2-t-hiófenkarboximidamid-volná báze, t.t. 205 až 206 °C (q) N-(4-(((3-Methoxyfenyl)iminokarbonyl)amino)fenyl)-2-thiofen karboximidamid-volná báze, t.t. 194 až 195 °C (r) N-(4-(((3-Bromfeny1)iminokarbonyl)amino)f enyl)-2-th iofenkarboximidamid-dihydrobromid, t.t. 293až 294 °C (s) N-(4-(((3-Chlorfeny1)iminokarbonyl)amino)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid-dihydrochlorid, t.t. 310 až 31.1 °C (t) N-(4-(((3-Methy1feny1)iminokarbonyl)amino)fenyl)-2-pyrrolkarboxirnidamid-dihydrobromid, t.t. 210 až 211 °C (u) N—(4—(((4-Chlorfeny1)iminokarbony1)amino)fenyl)-2-pyrrolkarboximidamid-difumarát, t.t. 228 až 229 °C.Příklad 36
N-(4-(2-(((Fenylami no)im i nokarbony 1)ami no)e thy1)feny1)-2thiofenkarboximidamid-hydroj od id (a) N-(2-(4-Nitrofenyl)ethyl)-N'-fenylmočoví na
Před reakcí se vzorek 3,09 g 4-nitrofenylamin-hydrochloridu rozpustí ve 20 ml vody a zpracuje se e 30 ml 2N NaOH. Volná báze se extrahuje 2 x 75 ml diethyletheru. Etherová vrstva se suší nad síranem hořečnatým a objem etheru se redukuje na asi 60 ml. K roztoku se přidá 1,81 g fenylisokyanátu po kapkách. Bílé pevné látky, které se po přídavku vysráží, se tři hodiny míchají, pak se oddělí . filtraci s promyjí se etherem. Sušeni na vzduchu poskytne 3,67 g N-(2-(4-nitrofebyl)ethy1)-N'-fenyImočoviny, t.t. 170 až 172 °C.
sí ’ 4 (b) N-(2-(4-Aminofeny1)ethy1)-N'-fenyImočovina
Do tlakové nádoby se vloží 3,67 g N-(2-(4-Nitrofeny1)ethyl)-N’-fenyImočoviny ve 100 ml směsi oQ/50 obj. methanol/ThF, přidá se katalytické množství 5%-Pd/C. Směs se. hydrogenuje pod 350 kPa vodíku 24 hodin, katalyzátor se odfiltruje a TLC vykazuje výchozí materiál a dvě skvrny s menším Rf. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a výsledná pevná látka se vyjme do methanolu s přidá se přebytek kyseliny šťavelové. Roztok se rozloží etherem a vys.rážené pevné látky » se oddělí filtrací. Pevné látky se zpracují se 100 ml 2N NaOH a volná báze se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se « , suší síranem hořečnatým a odpařením se získá žlutá pevná látka: N-(2-(4-aminofeny1)ethy1)-N’-fenylmočovi na (430 mg).
(c) N-(4-(2-(((Fenylamino)karbony1)amino)ethy1)fenyl)2-thiof enkarboxamidin-hydroj odid
K roztoku 430 mg
N-(2-(4-nitrofenyl)ethyl)-N’-fenylmočovíny se rozmíchá ve 3 ml isopropylalkoholu (produkt z příkladu 1, stupeň (d)). Směs se míchá 16 h při teplotě místnosti. Suspenze se zředí ve 25 ml isopropylalkoholu a pevné látky se oddělí filtrací a získá se žlutá/rezavohnědá pevná látka. Pevné látky se rekrystalují z methanolu/etheru. Dvě vsádky se shromáždi a spojí. Získá se 470 mg
N-(4-(2-(((fenylamino)karbonyl)amino)ethyl)fenyl)-2-thiofenkarboxamidin-hydro jodidu, t.t. 216 až 219 °C.
Příklad 37
Následující sloučenina se připraví analogicky metodě z příkladu 37:
N-(4-(2-(((f enylami no)karbony 1)oxy)ethy1)f eny1)-2-thiof enkarboximidamid , t.t. 222 až 224 °C.
=·.·;-· Př í k-1 ad“-3-8'< - '-- ----- ·· -- '' — ·-*. -· » -. · ,N- (4-((Bi s ( (f eny lme thy i )'amino)me thy 1) f eny 1 )-2-thiof enkarboxamidin (a) 4-((Bis(fenylmethy1)amino)methy1)nitrobenzen
Ke 4-nitrobenzylaminu (1,61 g, 10,60 mmol) v DMF (25 ml) se přidá uhličitan draselný (3,22 g, 23,30 mmol) a potom benzylbromid (2,64 ml, 22,30 mmol). Směs se míchá 2 dny, nalije se do vody a extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad síranem hořečnatým, filtrují, zahustí a chromatografují přes silikagel (20 % ethylacetát/hexán) a získá se
4-((bis(fenyImethy1)amino)methyl)nitrobenzen: i,64 g, 47 %, (M+H)*= 333.
(b) 4-((Bis(fenylmethy1)amino)methy1)ani 1in
K produktu ze stupně (a)(0,56 g, 1,69 mmol) v AcOH (15 ml) se přidá dihydrát chloridu cínatého (2,00 g, 19,03 mmol) a potom koncentrovaná HCl (5 ml). Směs se 20 h míchá, .ochladí se na 0 °C, rozloží 50% NaOH a extrahuje se .ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují, zahustí a chromatografují přes silikagel (30% ethylacetát/hexan), získá se
4-((bis(fenylmethy1)amino)methy1)ani 1 in: 0,29 g, 57 %, (M+H)+= 303.
(c) N-(4-((Bis(fenylmethyl)amino)methyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid
K roztoku produktu ze stupně (’o) (0,28 g, 0,93 mmol) v isopropanolu (6 ml) še přidá S-methyl- '
2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid (produkt z příkladu 1, stupeň (d)) (0.,26 g, 0,93 mmol). Směs se míchá 14 h, rozloží '2N NaOH (2 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou, suší se nad síranem horečnatým, filtrují a zahuštěním se získá pevná látka, která se rekrystaluje z ethylacetátu/hexanu a získá se
N-(4-((bis(fenyImethy1)amino)methyl)feny 1)2-thi ofenkarboximidamid jako bílá pevná látka: 86 mg, 22 %, ! t.t. 127 až 128 °C. ’ ’
Příklad 39
Následující sloučenina se připraví postupem podle příkladu 8:
N-(4-(2-ami nome thy1)f eny1)-2-thiofenkarboximidamid-hydrobromid, t.t. 188 až 189 <>C
Příklad 40
N-(3-(l,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yImethy1)feny1) 2- thiof enkarboximídamid-dihydrobromid (a) 3-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-ylmethy1)nitrobenzen
Ke 3-nitrobenzylchloridu (2,00 g, 11,66 mmol) v DMF (25 ml) se přidá uhličitan draselný (1,93 g, 13,96 mmol) a potom tetrahydroisochinolin (1,55' g, 11,66 mmol). Směs se míchá 4 h, nalije do vody a extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad síranem horečnatým, filtrují a zahustí se na olej. Olej se rozpustí v etheru a zpracuje s IPA/HCi a získá se
3- (i, 2,3’,’4-te trahydro i šochi no 1 in-2-y ime t hy 1) ni t robenze-n- ~h hydrochlor id: 1,96 g, '55%, t.t. 196- až 197 °C.
(b) 3—(1,2,3,4-Tetrahydro i soch i no 1 in-2-yImethy1)ani 1 i n-hydrochlorid
K míchanému roztoku produktu ze stupně (a) (1,00 g, 3,29 mmol) v THF/MeOH (100 mi', 1:1) se přidá katalytické množství - ý 10% Pd/C. Směs se hydrogenuje při 350 kPa 0,5 h, filtruje se přes celit a zahuštěním se získá 3-(1,2,3,4-tetrahydroisochino1 in2-yImethy1)ani 1 in-hydrochlorid, který je podle TLC homogenní a ihned se použije v následující reakci.
(c) 3-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-ylmethyl)fenyl)-2thiofenkarboximidamid
K roztoku produktu ze stupně (b) (0,90 g, 3,29 mmol) v isopropanolu (3 ml/DMF (l ml) se přidá
S-methy1-2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid (produkt z příkladu 1, stupeň (d))(0,94 g, 3,29 mmol). Směs se míchá 14 h, rozloží 2N NaOH (2 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené extrakty se promyji vodou, suší nad síranem , — '..... ' v hořečnatým, filtrují a chromatografují’přes silikagel (8% methanol/methylenchlorid) a získá se titulní sloučenina jako volná báze. Zpracování s IPA/HBr poskytne
3-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-ylmethyl)fenyl)-2thiofenkarboximidamid jako bílou pevnou látku: 0,26 g, 16 %, t.t. > 179 °C (rozkl.).
fř*'
Příklad 41
N-(4-(4-((Fenylmethy1)amino)butyl)fenyl)-2-thiofenkarbox imidamid-dimaleát (a) 4-(4-Ni trof eny 1)-N-(f eny 1 me t hy 1) buty 1 am tel
Vzorek kyseliny 4-(4-nitrofeny1)máse1 né, 2,09 g, .· / .
rozpuštěné ve 20 ml dichlormethanu se zpracuje s benzy1aminem, 1,07 g, získá se suspendovaná pevná látka. Směs se zpracuje s difenylfosforylažidem, 2,75 g a 20 ml dioxanu a po 4 hodinách mícháni se vyčeří. Směs sc zředí 100 ml ethylacetátu a promyje se dvakrát 100 ml 2M uhličitanu draselného, potom 100 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se suší síranem hořečnatým a odpařením se získá pevná látka. Pevná látka se rozpustí ve 150 mi cyklohexanu a 50 ml ethylacetátu a ochlazením se získá bílá pevná látka. Tato se oddělí filtrací a sušením na vzduchu se získá
4-(4-nitrofeny1)-N-(fenyImethy1)butylamid, t.t. 133 až 135 °C.
(b) 4 - (4~Ami.no fenyl )-N-( fenyl methy 1) buty lamí d-hydroch lor i d
Vzorek produktu ze stupně (a), 0,80 g, ve 20 ml ethanolu a 20 ml ethylacetátu se zpracuje s 0,4 g 5% palladia na uhlí a umístí pod 350 kPa vodíku. TLC po jedné hodině ukazuje novou skvrnu, Rf 0,2 s 15% acetonu v methylenchlóridu. Směs se odpaří ďosucha a pak se zpracuje se 30 ml toluenu. ..Zbytek se rozpustí v i’0 ml THF a zpracuje s 5 ml 1M ithiumaluminiumhydridu v THF (Aldrich). a získá se čirý v · · · .·..··· y roztok. Po jedné hodině při teplotě místnosti se přikape 1 ml 2M hydroxidu sodného, a pak 10 g bezvodého síranu sodného. Po 30-minutách míchání se směs filtruje a zpracuje s plynným chlorovodíkem a získá se olej. Směs se zpracuje se 3 ml isopropanolu a dalším plynným chlorovodíkem a získají se pevné látky. Směs se chladí na -20 °C 2 hodiny, pak se filtruje a suší vzduchem, získá se
4-(4-aminof eny1)-N-(fenylmethy1)butylamid-hydrochlorid. chloridová analýza:.vypočt. 20,78, nalezeno 20,64.
(c) 4-(4- ('(Fény Ime thy 1) amino) butý’1) ani 1 i n-d ihydrochlor i d
Vzorek produktu ze stupně (b) se suspenduje v 5 ml THF a zpracuje s 5 ml 1M 1ithiumaluminiumhydridu v THF (Aldrich) a získá se čirý roztok. Směs se zahřívá pod refluxem 5 hodvn, potom se ochladí. Polopevná hmota se zředí diethyletherem a pak se přikape 1 ml 2M hydrioxidu sodného, potom 4 cm3 bezvodého.síránu sodného. Po 15 minutách míchání se směs filtruje a pevné látky se promyjí 20 ml diethyletheru.' Spojené filtráty se zpracují s plynným chlorovodíkem a ponechají stát při teplotě místnosti. Pevné látky , které se vytvoří, se odfiltrují a sušením ve vakuu se získá
4- (4-fenylmethy1)amino)butyl)ani 1in-dihydročhlorid. Chloridová analýza: vypočt. 21,66, nalezeno 21,63.
(d) N-(4-(4-((Fenylmethyl)amino)butyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid-dimaleát
Vzorek produktu ze stupně (c), 0,50 g, a
5- methyl-2-thiofenkarboxiraidamid-hydrojodidu (produkt z příkladu 1, stupeň (d)), 0,44 g se smísí ve 4 ml isopropanolu --+¾ · ·····.· a ohřejí na 60 °C. Po 2 hodinách ukazuje TLC s 15 % methanolu v chloroformu na silikagelu, že výchozí anilin byl většinou spotřebován a že se vyvinula nová skvrna s menším Rf. Směs se zředí 20 ml 1M uhličitanu draselného a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se suší 10 g uhličitanu draselného a zpracuje s 0,150 g kyseliny maleinové, získá se gumovitá sraženina. TLC sraženiny proti supernatantu ukazuj.^, že sraženina se směs výchozího aminu a produktu a že ·>
supernatant obsahuje převážně produkt., Supernatant se pak zpracuje opět s 0,150 g kyseliny maleinové, získá se gumovitá sraženina a zbylý supernatant se slije. Pevné látky se rozpustí v 5 ml methanolu a vysráží se 100 ml- diethy1 etheru. ' Výsledná gumovitá sraženina reaguje s 1 mi vody. zředí se <, ' acetonem na 200 ml a získá se čirý roztok, zředí se diethyletherem na 275 mi a ochladí na -20 °C. Pevné látky se oddělí filtrací, promyjí 20 ml diethyletheru a suší ve vakuu. Získá se
N-(4-(4-((feny 1methyl)amino)butyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid-dimaleát, t.t. 104 až 106 °C.
Příklad 42 N-(4-((((2-Thiofenyl)iminomethy1)amino)methyl)feny 1)2-thiofenkarboximidamid-difumarát (a) 4-Aminomethylani1in
K roztoku 4-ni trobenzylamin-hydrochloridu (9,0 g, 0,0477 mmol) v methanolu (200 ml) se přidá 20 ml IPA/HCl a katalytické množství 10% palladia na uhlí. Směs se hydrogenuje při 350 kPa 4 h, filtruje přes celit a zahustí na pevnou látku.. Výše uvedená pevná látka se rozpustí ve 300 ml vody a 20 ml 2N hydroxidu sodného a extrahuje se do methylenchloridu (3 x 100 ml). Spojené extrakty se suší nad
V ..... ’ ·;, síranem hořečnatým, filtrují a zahuštěním se získá 4-aminomethylani1in jako olej (6,1 g).
(b) N—(4—{(((2-Thiofeny1)iminomethyl)amino)methyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid-difumarát ...........
K míchanému roztoku 4-aminomethylani 1 inu (1,6 g, 0,0013 mmol) v (10 ml) dimethylformamidu) a (10 ml) isopropanolu se přidá S-methyl-2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid (produkt z příkladu l, stupeň (d))(4,4 g, 0,015 mmol). Směs se zahřívá na 40 °C 72 h. Reakční směs se zředí 20% vodným hydroxidem sodným a pevné látky se oddělí ifltrací a získá se výtěžek 2,5 g. Súl kysel iny·· fumarové-se vyrobí' z isopropanolu a;methanolu, získá se (2,0 g)
N-(4-(((2-thiofenyl)iminomethy1)am i no)me thyI)f eny1)2-thiofenkarboxamid-difumarát, t.t, 200 až 201 °C.
Příklad 43
Následující sloučeniny se připraví postupem podle příkladu 17:
(a) N-(3-(3-(1-Pyrrolidiny1)propy1)fenyl)-fenylkarboximidamid-dioxalát, t.t. 138 až 139 °C.
nitrofenylacetamid, oranžový olej, 4,48 g. Produkt se analyzuje pomocí MS a NMR.
(b) N-(2 Fenylethyl)-2-(3-nitrofenyl)ethylamin
K míchanému roztoku produktu ze stupně (a), 4,48 g, (0,0158 mol) v 80 ml suchého THF se přidá 47,4 ml ÍM boran/THF. Směs se zahřívá pod refluxem 3 hodiny a ochladí před opatrným přídavkem 10 ml methanolu a'pak 20 ml 4NHC1.. Roztok sc zahustí odpařením za vakua a získá se hnédočervcná kapalina. Olej se zalkalizuje 2M NaOH a produkt se extrahuje 3 x 50 ml EtOAc. Organické vrstvy se spojí, suší nad síranem hořečnatým a odpařením se získá olej. Olej se rozpustí v HCl/isopropanolovém roztoku. Bílá pevná látka se oddělí filtrací a získá se
N-(2-feny1ethy1)-2-(3-nitrofeny1)ethy1amin, 2,63 g, t.t. 196 až 200 °C.
(c) N-(2-Feny 1ethy1)-N-(2-(3-ni trof eny1)ethy1)tri fluoracetamid
Ke kaši produktu ze stupně (b), 2,63 g, (0,00857 mol) ve 40 ml dichlormethanu se přidá 1,99 g (0,0197 mol) triethylaminu a směs se ochladí na 0 cC před přídavkem 2,34 g (0,111 mol) trifluoracetanhydridu pa kapkách. Po 45 minutách se směs rozloží 50 ml vody.a produkt se extrahuje 3 x 50 ml dichlormethanu. Organické vrstvy se spojí, suší nad síranem hořečnatým a odpařením se získá N-(2-fenylethyl)-N-(2-(3nitrofenyl)ethyl)trifluoracetamid. 3m3 g, jako olej.
(d)
N-(2-Fenylethy1)-N-(2-(3-aminof renyl)ethyl)trifluoracetamid
K roztoku produktu ze stupně (c) , 3,3 g,. v 75 ml THF a stajném množství methanolu se přidá katalytické množství 10% Pd na uhlí. Po i hodině při 350 kPa je reakce kompletní. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědla se odpaří a získá se N-(2-f eny1ethy1)-N-(2-(3-aminofenyl)ethyl)trifluoracetamid, 2,88 g, jako olej.
(e) N-(3-(2-((2-Fenylethyl)amino)ethyl)fenyl)2-thiof enkarboximidamid-dihydrobromid
K roztoku produktu ze stupně (d), 2,88 g (0,00857 mol) v ml isopropanolu se přidá 2,94 g .........
S-methyl-2-thiofenkarboximidamid-hydrojodidu (produkt z příkladu i, stupeň (d)). Směs se míchá při teplotě místnosti h, pak se pevný žlutý zbytek odfiltruje a odloží. Promývací roztok se odpaří a zbytek se rozpustí v minimálním množství methanolu; roztok se zalkalizuje 2M NaOH a zahřívá na 50 °C 30 minut. Odchráněný produkt se promyje 3 x 50 ml ethylacetátu, organické vrstvy se protnyjí 2 x 50 ml vody, suší nad síranem horečnatým a odpařením se získá olej. Volná báze se rozpustí v isopropanolovém roztoku HBr. Vytvořené pevné látky přídavkem ethylacetátu a ochlazením se oddělí filtrací a získá se
N-(3-(2-((2-feny1ethy1)amino)ethy1)f eny1)2-thiofenkarboximidamid-dihydrobromidová sůl, t.t. 137 až 139 °C. . ’
Příklad 45
Následující sloučeniny se připraví postupem podle příkladu 44:
(a) N-(4-(2-Aminoethy1)fenyl)-2-pyrro 1karboximidamid-dioxalát, t.t. 145 °C (rozkl.) ./
A
4, (b) (S)-N-(4-(2-((1-Fenylethyl)amino)ethyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid-dihydrochlorid, t.t. 197 °C (rozkl.) (c) (F)-N-(4-(2-((1-Feny1ethy1)amino)ethy1)feny1)'2-thiofenkarboximidamid-volná báze, t.t. 92 až 94 °C (d) N-(3-(2-((4-Fenylbutyl)amino)ethyl)fenyl)2—thiofenkarboximidamid-dihydrobromid, t.t. 136 až 139 °C, “ ' ~ - .-· - '..... “ .......... ' ' Λ
Příklad 46
N~(4-(((Fenylmethoxy)karbony 1)aminomethyl)feny 1)2-thiofenkarboximidamid-oxalát (a) 4-(((Fenylmethoxy)karbony 1)aminomethyl)nitrobenzen . Vzorek 4-nitrobenzylamin-hydrochloridu, 5 g a 200 ml vody^ se zpracuje s hydrogenuhliči taném sodným, 10 g. Směs se zpracuje s 50 ml ethylacetátu a pak benzy1chlorformiátu 4 ml.
Po 4 hodinách se směs zpracuje se 200 ml hexanů a vysrážené pevné látky se oddělí filtrací. Surový produkt se rozpustí ve j»
150 ml horkého methanolu, f i ltruje,-zředí 250 mI vody a ochladí. Výsledné pevné látky se oddělí, získá se
4-(((fenylmethoxy)karbony)aminomethyl)nitrobenzen, t.t. 92 až.., °C.
(b) 4-(((Fenylmethoxy)karbony 1)aminomethy1)ani 1 in
Produkt ze stupně (a), 6,0 g, se zpracuje s 10 ml kyseliny octové a 100 ml methanolu. Směs se zpracuje se sulfidem platiny na uhlí, 0,97 g, a zpracuje při 350 kPa plynného vodíku; po 20 hodinách se směs zfiltrujé a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 50 ml etheru a zředí hexany na 200 ml. Směs se míchá pět dnů a filtrací' se získá
4-(((fenylmethoxy)karbony1)aminomethyl)ani 1in, t.t, 60 až 64 °C.
(c) N-4-(((Fenylmethoxy)karbonyí)aminomethyI)fenyl)-2thiofenkarboximidamid-oxalát
Produkt ze stupně (b) , 0,89 g’, a S-methyl-2-thíofenkarboximidamid-hydrojodid (produkt z příkladu 1, stupeň (d)) , 1,0 g se spojí v 6 ml isopropanolu a... míchá při 30 °C. Po 4 hodinách se směs vysráží etherem, získá se pevná látka,která-se vyjme do 100 ml horké vody, zpracuje s celitem a filtruje. Směs se ochladí, získá se gumovitá pevná látka, která se zpracuje s 50 ml ethylacetátu a 5 g hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetátová vrstva se suší nad síranem hořečnatým a ochladí na -20 °C. Směs se pak zpracuje s hexany a nechá vykrystalovat. Směs se odpaří ve vakuu a surová báze, 0,7 g, se rozpustí ve 40 ml horkého isopropanolu a zpracuje se s dihvdrátem kyseliny šťavelové, 0,26 g.
Ochlazením a zpracováním se 150 ml etheru se získá lepivá sraženina. Po stání přes .noc při teplotě místnosti se odfiltrováním vzniklých pevných látek ziská
N-4-(((f eny1methoxy)karbony 1)aminomethyi)f enyl)-2thiofenkarboximidamid-oxa1át, t.t. 150 až 160 °C.
Příklad 47
N-4-(2-((FenyImethyl)ami no)ethoxy)-2-thiof enkarboximidamidhydrojodid (a) 4-Nitrofenoxy-N-(fenylmethyl)acetamid
Vzih·. - ι/.Ηι,ι 4-η itrofonoxy-N-(fenyImethy1)octové kyseliny (Lancaster), 4,22 g, se zpracuje se 20 ml 1M vodného HCl a 200 ml ethylacetátu. Směs se ochladí na 10 °C á pak se /
během 2 minut přidá 1,38 g dusitanu sodného ve 20 ml vody.
Směs se míchá 5 minut, vrstvy se oddělí a ethylacetátová vrstva se suší síranem sodný, Ethylacetátový roztok se zpracuje s 5 ml benzylaminu, inhned dojde ke tvorbě sraženiny. Po 20 minutách se směs promyje 100 ml nasyceného uhličitanu sodného, potom 100 ml 1M HCl (vodná). Ethylacetátová vrstva se pak odpaří. Pevná látka se rozpustí v 50 ml acetonu a vysráží vodou. Pevná látka se oddělí filtraci a získá se 4-nitrofenoxy-N-(fenylmethyl)acetam’Sid, t. t. 125 až 126 °C,
3,76 g.
(b) 4-Aminofenoxy-N-(fenylmethyl)acetamid
Vzorek produktu ze stupně (a), 3,74 g, se vyjme do 100 ml methanolu a 100 ml ethylacetátu. Směs se zpracuje s 0,4 g 10% palladia na uhlí a umístí pod 350 kPa vodíku. Po jedné hodině se směs filtruje a zahuštěním ve vakuu se získá surový 4-aminofenoxy-N-(fenylmethyl)acetamid.
Elementární analýza CHN: * vypočteno 70,29 % C, 6,29 % H, 10,93 % N nalezeno 69,97 % C, 6,35 % h, 10,90 % N.
(c) 4-(2-((Fenylmethyl)amino)ethoxy)ani1in
Roztok 3,2 g produktu ze stupně (b) ve 40 ml suchého THF pod dusíkem se zpracuje se 40 ml ÍM boranu v THF, Směs se hřívá pod refluxem tři hodiny, zpracuje se 40 ml 6M vodné HCl a refluxuje 2 hodiny. Filtrát se zahustí za vakua na 150 ml. Kalavá smés se zpracuje se 100 ml nadrceného ledu a
- neutralizuje 50% NaOH a výsledná jemná pevná látka se spojí, promyje se vodou a sušením v infračerveném záření se získá 4-(2-((fenylmethyl)amino)ethoxy)ani1in, MS= 243,98 % podle kapilární elektroforézy.
(d) N-(4-(2-((Feny 1methy1)amino)ethoxy)fenyl)2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid
Vzorek 4-(2-((fenylmethyl)amino)ethoxy)anilinu, 0,81 g, a S-methyl2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid (produkt z příkladu 1, stupeň (d)), 1,42 g se spojí v 10 ml isopropánolu a míchají se 7 hodin při teplotě místnosti. Výsledná bílá pevná látka se odfiltruje, promyje se 10 ml isopropánolu a suší ve vakuu. Získá se bílá pevná lá^tka, N-(4-(2-((fenylmethyl)amino)ethoxy)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid, t.t. 193 až 195 oC.
Příklad 48 ..... ........................ .......
N-[4-(((Difenylamino)karbonyl)araino)fenyl]2-thiofenkarboxamid-hydrochlorid (a) 4-[Difenylamino(karbony1)amino]ani 1in
K míchanému roztoku 1,4-fenylendiaminu (1,00 g, 9,25 mmol) a triethylaminu (1,29 ml, 9,25 mmol) v methylenchloridu (50. ml.),se přidá difenylkarbamylchlorid (2,14 g, 9,25 mmol) .. Po, 14 h míchání se směs nalije do vody a extrahuje methylenchloridera (3 x 20 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad síranem horečnatým, filtrují, zahustí a chromatografují pres silikagel (80% ethylacetát/hexan) a získá se 4-[difenylamino(karbony1)amino]ani 1in, 0,49 g, 17 %, MS (M+H)*= 304.
(b) N-[4-(((Difenylamino)karbony1)amino)fenyl]2-thiof enkarboximidamid-hydrochlor id
K roztoku produktu ze stupně (a)(0,49 g, 1,62 mmol) v isopropánolu (10 ml) se přidá /
S-methy1-2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid (produkt z příkladu 1, stupeň (d))(0,46 g, 1,62 mmol). Směs se míchá 48 h, nalije do alkalické vody a extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou, suší se nad síranem horečnatým, filtrují a zahuštěním se získá olej. Zpracováním s IPA/HC1 se získá N-[4-(difenylamino(karbonyÍ)amino]fenyi-2thiofenkarboximidamid-hydrochlorid jako bílá pevná látka, 24 mg, 3,3 %, t.t. 210 a2 211 °C.
Příklad 49
N-(3-((Benzoy1)amino)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid-oxalát (a) N-(3-Nitrofenyl)benzamid
K roztoku 7,5 g (54 mmol) 3-nitroani1 inu ve dvojfázovém roztoku, obsahujícím 100 ml methylenchloridu a 100 ml 20% uhličitanu draselného se přidá po kapkách 6,0 ml (52 mmol) benzoylchloridu ve 25 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá přes noc a organická fáze se oddělí a promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Rozpouštědlo se odpaří a získá se 3,83 g (32 %) titulní sloučeniny , MS 243 (M+H).
(b) N-(3-Amínofeny1)benzamid
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 30 stupeň (b). MS 213 (M+H).
(c) N-(3-((Benzoyl)amino)feny1)-2-thiof enkarbox imidamidoxalát ll
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 30, stupeň (b). Volná báze se převede na oxalátovou sul v, isopropanolu. MS 323 (M+H).
v
Příklad 50
N-(4-((Benzoyl)amino)f eny1)-2-thiofenkarboximidamid-hydroj odid.
(a) N-(3-NÍtrofenyl)benzamid
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 49, stupeň (a). MS 243 (M+H).
- (b) N-(4-Aminofeny1)benzamid. - - ··
......Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 30, stupeň (b). MS 213 (M+H).
(c) N-(4-((Benzoyl)amino)fenyl)-2-thiofenkarboximidamiďhydroj odid
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 26, stupeň (b) a rekrystaluje se z vody, t.t. 234 až 5 °C.
Příklad 51
N— (3— (((Fenylamino) karbony 1) amino) feny 1.)2-thiofenkarboximidamid-oxalát (a) N-Fenyl-Ν'-(3-ni trof enyl)močoví na
K roztoku 5,0 g (36 mmol) m-nitroani1 inu ve 40 ml 'etheru se přidá 5,0 ml (47 mmol) feny 1 isokyanátu. Roztok se 6 hodin míchá, produkt se odfiltruje a získá se 9,2 g (99 %)
A titulní sloučeniny , MS 258 (M+H).
(b) N-Fenyl-N'-(3-aminofenyl)močovina
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 30, /
stupeň (b) . Rozmícháním izolovaného produktu v etheru se získá pevný produkt, t.t. 199 až 202 °C.
(c) N-(3-(((Fenylamino)karbonyl)amino)fenyl)2-thiof enkarboximidamid-oxalát
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 30, stupeň (c). Volná báze se převede na oxalátovou sul v isopropanolu, t.t. 208 až'210 °C. ’
Příklad 52
N-(3-(((4-Fenoxybutyl)amino)karbonyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid-oxalát (a) 3-Nitro-N-(4-fenoxybutyl)benzamid
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 491 stupeň (a). MS 315 (M+H).
(b) N-((3-(4-Fenoxybutyl)amino)karbony 1)ani 1 in-hydrochlorid
Roztok 7,8 g (25 mmol) N-4-fenoxybuty1-3-nitrobenzamidú: a 1 g 5% palladia na uhlí ve 120 ml isopropanolu s chlorovodíkem se hydrogenuje při 315 kPa 3 h. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se zahustí a získá se 6,7 g (84 %) titulní sloučeniny, MS 285 (M+H).
(c) N-(3-(((4-Fenoxybutyl)amino)karbony 1)fenyl)2-thiofenkarboximidamid-oxalát
Výše uvedená sloučenina se nejprve převede na volnou bázi a připraví se titulní sloučenina za použití postupu z příkladu 30, stupeň (c). Volná báze titulní sloučeniny se pak převede na oxalátovou súl v isopropanolu. MS 394 (M+H), t.t. 154 až 6 °C.
Λ
Příklad 53
N-(3-(((4-Fenylbutyl)amino)karbony 1)fenyl)2-thiofenkarboximidamid-oxalát (a) 3-Nitro-N-(4-fenylbutyl)benzamid - .
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 49, stupeň (a). MS 299 (M+H).
(b) 3-Amino-N-(4-fenylbuty1)benzamid-hydrochlorid
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 52, stupeň (b). MS 273 (M+H).
(c) N-(3-(((4-Fenylbutyl)amino)karbonyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid-oxalát
Tato sloučenina se^připraví postupem podle příkladu 30, stupeň (c) s tím rozdílem, že se také přidá ekvivalent triethylaminu. Volná báze se převede na oxalátovou sůl v isopropanolu. MS 376 (M+H), t.t. 118 až 120 °C.
Příklad 54
N-(4-((((Benzy1)amino)karbony 1)methy1)fenyl2-thiof enkarboximidamid (a) N-Benzyl-(4-ni tro)fenylacetamid
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 49, /
stupeň (a), t.t. 172 a2 82 °C.
(b) N-Benzyl-(4-araino)fenylacetamid
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 17, stupeň (d), t.t. 137 až 140 °C.
(c) N—(4—((((Benzyl)amino)karbonyl)methyl)fenyl)2-thiof enkarboximidamid
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 30, stupeň (c), t.t. 157 až 161 °C.
Příklad 55
N-(4-(2-(1-Pyrrolidiny1)ethyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamiddihydrobromid Λ (a) N-Pyrrolidinyl-(4-nitrofenyl)octová kyselina
K roztoku 3,12 g (43.9 mmol) pyrrolidinu ve dvojfázovém roztoku, obsahujícím 100 ml methylenchloridu a 100 ml 20% uhličitanu draselného se přikape 7,3 g (36,5 mmol)
4-ni trof eny lacetyl chlor idu ve 25 ml methylenchloridu. Reakční., smés se nechá stát přes noc a organická fáze se oddělí a promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Roztok se zahustí a získá se 6,26 g (73 %) titulní sloučeniny, t.t. 103 až 5 °C.
(b) 4-(-(1-Pyrrolidinyl)ethyl)nitrobenzen
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 17, stupeň (c). MS 221 (M+H).
(c) 4-(2-(t-Pyrrolidinyl)ethyl)anilin
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 34, stupeň (c). MS 191 (M+H).
(d) N-(4-(2-(i-Pyrrolidinyl)ethylJfenyljS-thiof énkarboximidamid-dihydrobromid
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 18Λ stupeň (b). Dihydrobromidová sůl krystaluje z isopropanolu a etheru, MS 300 (M+H).
Příklad 56
N-(4-(2- (1-Pi peří diny 1) ethy 1) f enyl )-2-thio'f enkarbox imidámTddihydrochlorid (a) N-Piperidinyl-(4-nitrofenyl)octová kyselina
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 56, stupeň (y), t.t. 105 až 7 °C.
(b) N-(4-(2-(l-Piperidinyl)ěthyl)nitrobenzen ‘:
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 17, stupeň (c), MS 235 (M+H).
(c) N-(4-(2-(1-piperidiny1)ethyl)ani 1in
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 34, stupeň (c). Hydrochloridová sůl se převede na volnou bázi jako olej, MS 205 (M+H).
(d) N-(4-(2-(1-Piperidinyl)ethyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid-dihydrochlorid
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 34, stupeň (d). Dihydrochloridová sůl krystaluje z isopropanolu a etheru, t.t. 256 až 61 °C.
Příklad 57
N-(4-(3-(1-Pyrrolidinyiy&ropal)fenyl)- *
2-thiofenkarboximidamid-dioxalát (a) N-Pyrrolidinyl-(4-nitrofenylJpropenamid
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55, stupeň (a), MS 247 (M+H).
(b) 4-(2-(1-((pyrrolidiny1)karbony 1)ethy1)ani1in
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 34, stupeň (c), MS 219 (M+H).
(c) 4-(3-Pyrrolidiny1)propyl)ani 1in-dihydrochlorid s
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 17, stupeň (c). Dihydrochloridová sůl z ethanolu, t.t. 262 až 5 °C.
(d) N-(4-(3-(l-pyrrolidinyl)propyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid-dioxalát
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 18, stupeň (b). Dioxalátová sůl se připraví z ethanolu.a etheru, t.t. 86 až 92 oC.
Příklad 58
N-(4-(3-(1-Piperidinyl)propyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid dioxalát (a) N-PIperidinyl-(4-ni trofenyl)propenamid
T
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55, stupeň (a), t.t. 168 až 71 °C.
- ........ . . .....
(b) 4-(2-(l-((Piperidinyl)karbony1)ethyl)ani 1in
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 34, stupeň (c), MS 233 (M+H).
(c) N-(4-(2-(1-Piperidinyl)propyl)ani 1in
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 17, stupeň (c), t.t. 180 až 5 °C.
(d)
N-(4-(3-(1—P iperidinyl)propyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamiddioxalát
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 17, stupeň (e). Dioxalátová sul se připraví z ethanolu a ethylacetátu, MS 328 (M+H).
Příklad 59
N-(4-(2-(2-(1,2,3,4-Tetrahydro)isochinolyl)ethyl)fenyl2-thiofenkarboximidamid-dihydrobromid (a) 4-Nitro-N-(2-isochinolyl)fenylacetamid /
K roztoku kyseliny 4-nitrofenyloctové (5,43 g, 930 mmol) a l ,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (5,6 g, 42 mmol) v methylenchloridu (200 ml) se přidá hydrochlorid
1- (3-dimethylaminopropyI)-3-ethylkarbodiimidu (6,13 g, 32 mraol). Reakční směs se pak míchá 18 hodin. Reakční směs se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a zředěným hydroxidem sodným, suší se a rozpouštědlo se odpaří a získá se pevná látka. Triturací s etherem se získá titulní sloučenina, t.t. 137 až 9 °C.
(b)
N-(4-(2-(2-(1,2,3,4-Tetrahydro)isochinoly1)ethyl)ni trobenzen
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 17, stupeň (c), t.t. 97 až 102 °C.
(c) N-(4-(2-(2-(1,2,3,4-Tetrahydro)isochinolyl)ethyl)anilin
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 34, stupeň (c), t.t. 300 °C (rozkl.).
(d) N-(4-(2-(2-(l,2,3,4-Tetrahydro)isochinolyl)ethyl)fenyl2- thiof enkarboximidamid-dihydrobromid
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 18, stupeň (b). Dihydrobromidová súl se připraví z ethanolu a ethylacetátu, MS 362 (M+H).
Příklad 60
N-(4-((((Fenylmethyl)amino)methy1 karbony1)amino)fenyl2-thiofenkarboximidamid-volná báze (a) N-(4-Ni trof eny1)-2-chloracetamid
4-Nitroani1in (13,8 g) v ethylacetátu (200 ml) se zpracuje s triethylaminem (15 ml) a pak se po částech zpracuje s chloracetylchloridem (8 ml). Výsledná směs se michá 10 minut. Směs se pak zpracuje s vodou (200 ml) a ethylacetátem (100 ml). Směs se ohřívá do rozpuštění všech pevných látek a vrstvy se oddělí. Ethylacetátová vrstva se pak zahustí na 100 ml za horka a ochladí se na teplotu místnosti. Další den se směs zfiltruje a pevné látky se promyjí ethylacetátem a suší na vzduchu, získá se N-(,4-nitrofenyl)-2-chlor-acetamiď, t'.‘V......
183 až 185 °C, 14,83 g.
(b) 4-((((Fenylmethyl)amino)methylkarbony1)amino)nitrobenzen
Sloučenina ze stupně (a)(4,28 g) a benzylamin (2,5 ml) se spojí v DMF (10 ml) s uhličitanem draselným (3,2 g) a míchá se při teplotě ěmístnosti 3 hodiny. Pevné látky se odfiltrují a promyjí methanolem (2 x 10 ml). Spojené filtráty se pomalu zředí vodou na 150 ml a získá se žlutá pevná látka, která se oddělí filtrací a sušením na vzduchu poskytne
4-((((fenyImethy1)amino)methylkarbony1)amino)nitrobenzen, MS 286 (M+H).
(c)
4-((((FenyImethy1)(tri fluormethy1 karbony1)amino)methy1 karbony1) amino)nitrobenzen
Sloučenina ze stupně (b)(4,9 g), trifluoracetanhydrid (2,5 ml) a triethylamin (2,5 ml) se spojí v ethylacetátu (50 ml) a směs se suspendovanou pevnou látkou se zahřívá na 50 °C přes noc. Směs se pak promyje vodou (50 ml), pevná látka se odstraní filtrací a ethylacetátová vrstva se odpaří. Zbytek se vyjme do etheru (150 ml) a ochladí na -20 °C přes noc. Pevné látky se odfiltrují a získá se /
4- ((((fenylmethy1)(trifluormethylkarbonyl)amino)methy1karbonyl)aroino)nitrobenzen, MS (M+H) = 282.
(d) 4-((((Fenylmethy1)(trifluormethylkarbonyl)amino)methy1karbonyl)amino)ani 1in
Sloučenina ze stupně (c)(3,8 g) se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a ethanolu (50 ml). Směs se hydrogenuje při 350 kPa s palladiem na uhlí'po ’4 hodiny. Směs se filtruje a odpaří ve vakuu a získá se bílá pevná látka, 4-((((fenylmethyl)(trifluormethylkarbonyl)amino)methy1karbony1)amino)anilin, MS (M+H)= 352.
(e) N-4-((((Fenylmethyl)amino)methylkarbonyl)amino)fenyl)2-thiofenkarboximidamid-volná báze ‘ - i.
* Sloučenina ze stupně (d)(1,05 g) a
5- methyl-2-thiofenkarboximidaroid-hydrojodid (produkt z příkladu 1, stupeň (d))(0,85 g) se zpracuje s methanolem (2 ml). Po 15 minutách se pevné látky rozpustí a směs. se vyfouká dusíkem pro odstranění methanthiolu. TLC s 10% isopropanolem v chloroformu na silikagelu ukazuje spotřebovaný výchozí amin a novou skvrnu s nižším Rf. Směs se rozpustí v methanolu (6 ml.) a zpracuje s uhličitanem draselným (1,1 g). TLC s 15 % methanolu v chloroformu na silikagelu vykazuje neúplnou hydrolýzu takže se přidá dalších 1,1 g uhličitanu draselného. Po 2 hodinách byla konverze úplná a směs se filtruje pro odstranění pevných látek. Další den se filtrát zpracuje s 0,65 g kaseliny maleinové, zředí se etherem a míchá přes noc. Pevné látky, které nejsou požadovaný produkt, se oddělí Filtrát se dále zředí hexanem a promyje se vodou. Vodná vrstva se zpracuje s 1M uhličitanem draselným a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetát se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme do 20 ml methanolu. Roztok se pomalu zpracuje s vodou do vysrážení pevných látek. Pevné látky se oddělí filtrací a suší se při 40 °C za vakua, získá se N—(4—((((fenylmethyl)amino)methyl karbonyl)amino)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid, volná báze, t.t. 161 až 163 °C.
Příklad 61
N-(4-(2-(((2-Furany1)methyl)amino)ethyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid-dioxalát - , (a) 4-Nitrofenylacetyl-chlorid
Ke kyselině 4-nitrofenyloctové (30 g) se přidá thionylchlorid (100 ml). Směs se zahřívá pod refíuxem pod dusíkem a míchá se dvě hodiny. Přebytek thionylchloridu se odpaří za vakua a zbylý olej se azeótropicky suší s toluenem. Výsledný olej krystaluje stáním a získá se
4-nitrofenylacetylchlorid (35 g).
(b) 4-(2-(((2-Furany1)methy1)amino)ethyl)nitrobenzenhydrochlorid
K míchanému roztoku furfurylaminu (1,32 g) v methylenchloridu (125 ml) při °C se přidá triethylarain (2,36 ml), potom se přikape roztok sloučeniny ze stupně (a)(3,0 g) v methylenchloridu (10 ml). Směs se míchá při 0 °C 15 minuti Směs se nalije do vody (150 ml) a surový produkt se extrahuje raethylenchloridem (2 x 100 ml). Organické vrstvy se spoji, suší (MgSOí), filtruje a zahustí. Výsledná pevná látka se vyjme do roztoku 7% methanolu/methylenchloridu a čistí se na si 1 ikage1ovém sloupci za eluce stejným rozpouštědlem. Produkt se oddělí a zahustí. Pevná látka se vyjme do THF (50 ml) a zpracuje se s 1M boran/THF (50 ml). Roztok se refluxuje 15 h.
Směs se ochladí na 0 °C a pomalu se okyselí 4N kyselinou chlorovodíkovou. Směs se znovu zahřívá pod refluxem a míchá se 4 hodiny. Přebytek kyseliny a THF se odpaří za vakua a zbylá kaše se vyjme do vody (100 ml) a ethylacetátu (100 ml), zalkalizuje se 50% hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (3 x 125 ml). Organické vrstvy se oddělí, suší (MgSOí), filtrují a zahustí. Surový produkt se čistí na sloupci silikagelu za eluce 10% methanolem/methylenchloridem. Produkt se oddělí ..a zahustí. Vzniklá pevná látka se vyjme do -,¾— isopropylalkoholu (25 ml) a zpracuje s nasyceným IPA/HC1 (10 ml). Bílá pevná látka se odfiltruje a promyje se isopropylalkoholem a získá se
4-(2-(((2-furany1)methyl)amino)ethy1)ni trobenzen-hydrochlorid (2,9 g).
(c) 4-(2-(((2-Furanyl)methyl)amino)ethyl)ani1indihydrochloríd
K míchanému roztoku sloučeniny ze stupně (b)(2,46 g) v kyselině octové (100 ml) se přidá zinkový prach (3,3 g) najednou. Smés se míchá 10 minut. Zinek se odfiltruje a přebytek kyseliny se odpaří za vakua. Zbylá pevná látka se vyjme do vody (100 ml) a ethylacetátu (100 ml), zalkalizuje 50% hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (3 x 125 ml). Organické vrstvy se oddělí, suší (MgSOí), filtrují a zahustí. Zbylý olej se vyjme do isopropylalkoholu (25 ml) a zpracuje s nasyceným IPA/HC1(10 ml). Bílá pevná látka sé odfiltruje a promyje isopropylalkoholem a získá se
4-(2-(((2-furany1)methy1)amino)ethyl)ani 1 indihydrochlorid (1,50 g).
(d) N-4-(2-(((2-Furanyl)methyl)amino)ethyl)fenyl2-thiofenkarboxiraidamid-dioxalát
K míchané suspenzi sloučeniny ze stupně (c)(1,5 g) v DMF(15 ml) se přidá pyridin (0,42 ml) a potom S-methy1-2-thiofenkarboxamid-hydrojodid (produkt z příkladu 1, stupeň (d))(l,51 g). Směs se zahřívá na 50 °C a míchá se.48 hodin. Směs še pak zředí 100 ml vody a zalkalizuje přebytkem 50 % hydroxidu sodného. Surový produkt se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Organické vrstvy se spojí a promyjí vodou (2 x 200 ml). Organická vrstva se suší (MgSO*), filtruje a zahustí. Surový produkt-se-čis^ na sloupci silikagelu za eluce 20 % methanolem/methylenchloridem. Produkt se spojí a zahuštěním se získá ol.ej,. který se vy jme do isopropylalkoholu a zpracuje se 2,5 ekvivalenty kyseliny šťavelové. Bílá pevná látka se filtruje a promyje etherem, získá se N-4-(2-(((2-furanyl)methy1)amino)ethyl)fenyl2-thiofenkarboximidamid-dioxalát (580 mg) t.t. rozklad > 220 °C.
Příklad 62
Následující sloučeniny se připraví postupem podle příkladu 61:
(a) N-4-(2-(((2-pyridyl)methyl)amino)ethyl)fenyl2-thiofenkarboxímidamid-trihydrochlorid, t.t. rozklad >250 °C.
(b) N-4-(2-(((2-ThiofenylJmethy1)arainojethyl)2-thiofenkarboximidamid-dioxalát,t.t. rozklad > 226 °C.
Příklad 63
N~4-(2-((Amino)karbony 1)fenyl)-2-thiof enkarboximidamidhydrojodid
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 26, stupeň (b). Súl se rekrystaluje ze 30% isopropanolu ve vodě, t.t. 236 °C (rozkl.).
Příklad 64
N-4-(2-(((2-Thienyl)karbonyl)amino)f enyl)2-thiofenkarboximidamid-oxalát (a) N-(4-Nitrofenyl)-2-thiofenkarboxamid
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 26, stupeň (a), MS 249 (M+H).
(b) N-(4-Amino)ani 1ín-2-thiofenkarboxamid
Tato sloučenina se připraví postupem podle přikladu 17, stupeň (d). MS 219 (M=H).
(c) N-4-(2-(((2-Thienyl)karbonyl)amino)fenyl)2-thiof enkarboximidamid-oxalát
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 7, stupeň (c). Volná báze se převede na oxalátovou sůl v isopropanolu, t.t. 231-3 °C.
y
Příklad 65 χ
N-[4-((((Dif enylamino)karbony 1)amino)methyl)feny1]2-thiofenkarboxamidin-oxalát (a) 4-((((Difenylamino)karbonyl)amino)methyl)nitrobenzen
K míchanému roztoku 4-nitrobenzylamin-hydrochloridu (1,04 g, 5,51 mmol) a triethylaminu (1,56 ml, 11,22 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se přidá difenylkarbamylchlorid (1,40 g, 6,07 mmol). Po 5 h míchání se směs nalije do vody a vrstvy se oddělí; Vodná vrstva se dále extrahuje methylenchloridem (3 x 20 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou, suší (MgSCU), filtrují a zahuštěním se získá pevná látka, která se rekrystalizuje z ethylacetátu/hexanu/methanolu a získá se
4-((((difenylamino)karbony1)amino)methy1)nitrobenzen jako bílá pevná látka, 1,37 g (72% výtěžek), t.t. 137 až 138 °C.
(b) 4-((((Difenylamino)karbonyl)amino)methyl)anilin
K míchanému roztoku sloučeniny ze stupně (a)(1,37 g, 3,94 mmol) v THS/MeOH .(100 ml, 1:1) se přidá katalytické množství 10% Pd/c. Směs se hydrogenuje při 350 kPa 1 h, filtruje přes cel it..a_. zahuštěním se získá
4- ((((difenylamino)karbonyl)amino)methyl)anilin, který byl podle TLC homogenní a byl použit v následuj.ící. reakci.._____—.........
(c) N-[4-((((Difenylamino)karbonyl)amino)methyl)fenyl2-thiof enkarboxamidin-oxalát
K roztoku sloučeniny ze stupně (b) (1,24 g, 3,90 mmol) v isopropanolu (10 ml) se přidá
5- methyl-2-thiofenthiokarboximid-hydrojodid (1,06 g,
3,70 mmol). Směs se 18 hodin míchá, nali je do a lkal ické. .vody a extrahuje se chloroformem (3 x 3.0 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou, suší (MgSOO, filtrují, zahustí a chromatografují pres silikagel (6 % methanol/methylenchlorid) na olej, který stáním tuhne. Izoluje se malé množství jako. oxalátová-sůl, 48 mg, t.t. (rozkl.) 150 °C.
Příklad 66
N~[4-((((Thiofenyl)iminomethyl)amino)methyl)f eny12-thiofenkarboxamidin-difumarát (a) 4-(Aminomethyl)ani1in
K roztoku 4-nitrobenzylamin-hydrochloridu (9,0 g, 4,7 mmol) v methanolu (200 ml) se přidá katalytické množství 10% palladia na uhlí. Směs se hydrogenuje při 350 kPa 4 hodiny,, filtruje přes celit a zahustí na surový olej. Olej se rozpustí ve vodě (100 ml) a 20%' hydroxidu sodném (20 ml), extrahuje se dvakrát dichlormethanem, organická vrstva se suší (MgSO*), filtruje a zahuštěním se získá 6,1 g 4-(aminomethy1)ani1 inu.
(b) N—(4—((((2-Thiofenyl)iminomethyl)amino)methyl)feny1-2thiof enkarboxamidin-difumarát f Směs sloučeniny ze stupně (a)(1,6 g, 1,3 mmol) a
S-methyl-2-thiofenthiokarboximid-hydrojodidu (produkt z příkladu 1, stupeň (d))(4,4 g, 1,5 mmol) v DMF (10 ml) se 72 hodin ohřívá na 40 °C. Směs se pk zředí 20% vodným hydroxidem sodným a pevná látka se oddělí filtrací a získá se 2,5 g surového N-(4~((((thiofenyl)iminomethyl)amino)methy1)feny12-thiofenkarboxamidinu. Difumarátová súl se vyrobí z methanolu a isopropanolu, t.t. 200 až 201 °C.
Přiklad 67 . ·<'
Postupem podle příkladu 66 se připraví následující sloučenina:
(a)
N-(4-((((2-thiofenyl)iminomethyl)amino)ethyl)fenyl-2-thiofenkarboxamidin-difumarát,, t.t. 200 až 201 °C.
+ Příklad 68
N-(4-((((3-Methy1 feny 1)iminomethyl)amino)ethyl)f eny1-2-thiofenkarboxamidin-difumarát
a) N-(4-(2-Arainoethy1)fenyl)-2-thiofenkarboxamidin
K roztoku 4-aminoethylani1in-dihydrochloridu (1,4 g, 6,6 mmol) a S-methyl-2-thiofenthiokarboximid-hydrojodidu (produkt z příkladu 1, stupeň (d))(2,2 g, 7,9 mmol) v DMF (10 ml) se přidá pyridin (0,52 g, 6,6 mmol). Směs se míchá při 40 °C 24 hodin, zředí 20% vodným hydroxidem sodným, extrahuje se dvakrát díchlormethanem, suší se (MgSO*), filtruje a zahuštěním se získá
N-(4-(2-aminoethyl)fenyl)-2-thiofenkarboxamidin (4,1 g) jako —olej. .......— (b). N—(4—((((3-Methylfenyl)iminomethyl)amino)ethyl)feny 1)r2thiofenkarboxamidin-difumarát
K roztoku sloučeniny ze stupně (a)(2,0 g, 8,2 mmol) se přidá S-methyl-(3-methylfenyl)thiokarboximid-hydrojodid (2,8 g, 9,2 mmol) v isopropanolu.(10 ml). Směs se míchá při 40 °C 18 hodin, zředí 20% vodným hydroxidem sodným a extrahuje' se dvakrát ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou (100 ml), suší (MgSCU), filtruje a zahuštěním se získá olej.
4,
Difumarátová sul se výrovi z methanolu, isopropanolu ethylacetátu a získá se N-(4-C.( ((3~me.thylf-enyl) iminomethyl)--amino)ethy1)fenyl)-2-thiofenkarboxamidinrdifumarát, t.t. 200 až 201 °C.
Příklad 69
Následující sloučenina se připraví postupem podle příkladu 68:
(a) N-(3-((((2-Thiofenyl)iminomethyl)amino)ethylfenyl)-2thiofenkarboxamidin-difumarát, t.t. 211 až 212 °C.
Příklad 70
N-(4-(2-((Pyrimidin-2-yl)amino)ethyl)fenyl)-2-thiofenkarboxamid-dihydrochlorid
a) [2-(4-Nitrofenyl)ethyl]pyrimidi-2-ylamin
K roztoku 4-nitrofenethylamin-hydrochloridu (2,0 g, 9,8 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se přidá uhličitan draselný (10 g) a 2-chlorpyrimidin (1,6 g, 1,4 mmol). Směs se zahřívá na 100 °C 24 hodin, zředí se vodou (300 ml), extrahuje se dvakrát ethylacetátem, suší (MgSCU), filtruje a zahuštěním se získá surová pevná látka, Monohydrochloridová sul se vyrobí z ethylacetátu, isopropanolu a získá se 2,4 g [2-(4-nitrofeny1)ethyl]pyrimidi-2-ylamin-hydrochlorid.
b) [2-(4-Aminofenyl)-ethyl]pyrimidi-2-ylamin
K roztoku sloučeniny ze stupně (a) v kyselině octové (100 ml) se přidá zinkový prach (3,0 g). Reakční směs se míchá 30| minut, filtruje a zahustí. Zbytek se rozdělí mezi 20% vodný ? hydroxid sodný a dichlormethan a organická vrstva se suší > (MgSOi), filtruje a zahuštěním se získá 1,3 g [2-(4-aminof enyl)-ethyl]pyrimidi-2-ylamin.
A
c) N-(4-(2-( (Pyritnidin-2-yl) amino) ethy 1) fenyl)-2-thiof enkarboxamid-dihydrochlorid
K roztoku sloučeniny ze stupně (b) (1,3 g, 6,6 mmol) v 10 ml) dimethylformamidu se přidá S-methyl-2-thiofenthiokarboximid-hydrojodid (produkt z příkladu 1, stupeň (d)). Reakční směs se míchá 72 hodin, zředí se 20% hydroxidem sodným a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí dvakrát vodou, suší (MgSOí), filtrují a zahustí. Hydrochloridová sůl se vyrobí z methanolu a isopropanolu a získá se N-(4-(2-((pyrimidin-2-yl)amino)ethyl)fenyl)-2thiofenkarboxamid-dihydrochlorid, t.t. 191 a2 192 °C.
Příklad 71
N-(4-(2-((Fenylmethyl)amino)ethoxy-2-fluor-fenyl)-2thiofenkarboximidamid
a) Kyselina 3-fluor-4-nitrofenoxyoctová
Vzorek 3-fluor-4-nitrofenolu (5,18 g) a uhličitanu draselného (10 g) se zpracuje s DMF (20 ml). Potom se přidá ethylbromacetát (5 ml) a” směs’s’e míchá při '22-v’C. Po dvou hodinách se směs zpracuje s raethanolem (20 ml) a vodou (40 ml) a míchá se dále. Po dalších dvou hodinách se směs zředí vodou na 200 ml a pevné látky se odfiltrují. Filtrát se okyselí a pevné látky se oddělí a získá, se. .3-f-luor-4-ni trof enoxyoctová kyselina, t.t. 90 až 92 °C.
b) N-Fenylmethyl-3-fluor-4-nitrofenoxyacetamid
Vzorek sloučeniny ze stupně (a)(2,84 g) se rozpustí v suchém THF (100 ml), potom se přidá methylmorfolin (1,45 ml) a směs se míchá při 0 °C. Přidá se ethylchlorformiát (1,26 ml) a směs se míchá 2 minuty. Při.dá se.benzylamin (1,45-ml) a směs se míchá při 0 °C. Po 15 minutách se směs.pomalu zředí vodou na 220 ml a míchá se při 0 °C. Výsledná pevná látka se oddělí a promyje vodou, potom se suší na vzduchu a získá se N-fenylmethyl-3-fluor-4-nitrofenoxyacetamid, t.t. 128,5 až 130 °C.
c) N-(4-(2-Fenylmethyl)amino)ethoxy)-2-fluorfeny1)-2thiofenkarboximidamid
Produkt ze stupně (b) se převede na N-(4-(2-((fenylmethy1)amino)ethoxy)-2-fluorfenyl)-2thiofenkarboximidamid-volná báze postupem analogickým postupu ./ z příkladu 19, stupně (c) a (d), t.t. 105 až 107 °C.
Příklad 72
N—(4—(2—((Fenylmethyl)(methyl)amino)ethyl)fenyl)trifluoracetimidamid
4-(2-((Fenylmethyl)(methyl)amino)ethyl)ani 1 in-dihydrochlorid .(připravený metodou podle příkladu 19, stupně (a)^(č))(1,03 g) se rozpustí ve vodě (25 ml), zpracuje s 50% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje ethyletherem. Extrakt se suší (NaOH) a odpařením se získá volná báze, 0,72 g. Volná báze se pak zpracuje s trifluoracetimidamidem a nechá se ohřát na 100 °C. Po jedné hodině se přidá toluen (5 ml) pro zlepšení míchání. Směs se ochladí po 2 hodinách a přidá se voda (30 ml) a směs se míchá. Po 15 minutách se voda slije z výsledného * polopevného rezavého zbytku. Zbytek se rekrystaluje z methanolu a vodné směsi (125 ml) a získá se
N-(4-(2-((f enyImethy1)(methyl)amino)ethyl)f eny1)tri fluoracetimidamid jako rezavá pevná látka, t.t. 105 až 107 °C.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ _ .1.. Sloučenina obecného vzorce I kde
    D představuje fenyl, pyridinyl nebo 5-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z 0,S a N, kde tři skupiny jsou popřípadě substituovány jednou až třemi' skupinami vybranými z Cl-6alkylu, C.l-6alkoxy, halogenu a Cl-óperfluoralkýlu; nebo Cl-6perfluoralkyl;
    Rl představuje vodík, Cl-6alkyl nebo halogen;
    R2 Představuje -X(CHz)nZCONR3R*, -X(CH2)nNHCO(CH2)SNR3R*, -X(CHz) PWR4 , -X(CH2)nNHCOR5 nebo -(CHz) qNHC(NH)R6 ;
    R3 a R* nezávisle představují vodík, alkyl Cl-6, -(CHz)rA, -(CH2).OA nebo -CH(CHj)(CHz)tA;
    nebo -NR3R* spolu znamenají 1-indanyl, piperonylamino-, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl,
    1,2,3,4-tetrahydroisochino1iny1; nebo piperazinyl, popřípadě 4-substituovaný alkylem Cl až 6;
    R5 představuje alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku^ -(CHz)rA nebo
    -O(CH2)wA;
    A představuje fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl nebo 5členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z O.S a N,kde čtyři skupiny jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými z Ci-6-alkylu, halogenu, nitro, kyano a trifluormethylu;
    R6 představuje fenyl, pyridinyl nebo 5-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z O,S a N, kde tři skupiny jsou popřípadě substituovány Cl-6-alkylem, Cl-6-alkoxy, halogenem a Cl-6-perfluoralky 1 era; n a r nezávisle představují celá čísla v rozmezí 0 až 6 včetně;
    p a w nezávisle představují celé číslo v rozmezí 1 až 5 včetně;
    m představuje celé číslo v rozmezí 2 až 5 včetně; q a t nezávisle představují celé číslo v rozmezí 0 až S včetně;
    s znamená celé číslo v rozmezí 1 až 3 včetně;
    X znamená O nebo vazbu;
    Z znamená O,NR7 nebo vazbu;
    R7 znamená vodík nebo Cl-6-alkyl; s tou podmínkou, že (a) jestliže D obsahuje heteroatom, není tento připojen ke zbytku sloučeniny obecného vzorce I přes heteroatom;
    (b) jestliže R2 představuje -X(CH2)nZCONR3R4 a ani X ani Z neznamenají vazbu, potom n představuje celé číslo v rozmezí 2 až 6 včetně;
    (c) když R2 představuje -X(CH2)nNHCO(CH2)3NR3R4 nebo
    -X(CH2) nNHCOR5 a X znamená 0, potom n představuje celé číslo v rozmezí 2 až 6 včetně;
    * (d) když R2 představuje -X(CH2)PNR3R4 a X znamená 0, potom p představuje celé číslo v rozmezí 2 až 5 včetně;
    (e) když R2 představuje -(CH2)qNHC(NH)R6, R1 znamená vodík, D znamená fenyl a R6 znamená fenyl, potom q neznamená 0;
    (f) když R2 představuje -(CH2)qNHC(NH)R& R* představuje vodík, D a R6 znamená 2-chlorfenyl, jestliže q neznamená 0;
    (g) když R2 představu je'-(CH2)qNHC(NH)R6, Rl představuje vodík, D a R6 znamená 3-pyridinyl, potom q neznamená 0 a (h) když R2 představuje -(CK2) qh’HC(NH)R6, R5 představuje vodík-, D a R6 znamená 4-pyridinyl, potom q neznamená 0; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    — ‘tv“ ·-·-···-··
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde D znamená fenyl, thiofen, furan, pyrrol nebo thiazol.,. kde pět skupin je popřípadě ......
    substituováno Cl-6alkylem, Cl-6-alkoxy, halogenem nebo Cl-6-perfluoralkylem. _
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2,kde D představuje thiofen, furan nebo pyrro 1.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde R2 představuje -X(CH2)PNR3R4 nebo -(CHz)qNHC(NH)R&.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde
    -· R'2pre-dslávuje'-X(CH2jPNR3R4 X znamená vazbu a bud -NR3R4 > představuje 1,2 ,·3,4-te trahydro i sochino 1 i n nebo l-indanyl, nebo * alespoň jeden z R3 a R4 představuje -(CH2)rA a druhý vodík nebo methyl.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde R2 představuje -X(CH2)PNR3R4 p znamená celé Číslo v rozmezí 1 až 3 včetně, jeden z R3 a R4 znamená -(CH2)rA a druhý představuje vodík nebo methyl, r znamená 1 nebo 2 a A znamená fenyl popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými z Cl-6aLkylu a halogenu.
    I ί
    ·<
    LD cn oc
    I
  7. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4,kde R2 představuje -(CH2)qNHC(NH)R6, q představuje 0,1 nebo 2 a R6 představuje fenyl nebo thiofen, kde dvě skupiny jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, vybranými z Cl-6-alkylu a halogenu.
  8. 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 a 7, kde R2 znamená -(CH2)qNHC(NH)R6 a q znamená 0.
  9. 9. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je N-(4-(2-((fenylmethyl)amino)ethyl)fenyl)-2thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(l-((fenylmethyl)amino)methyl)fenyl)-2thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(1~((fenethy1)amino)methyl)feny1)-2thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(2-((2-ch1orfenylmethyl)amino)ethyl)fenyl)-2thiofenkarboximidamid, * N- (4-(2-((2-fluorf enylmethyl)amino)ethyl) f eny1)-2thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(2-(((2-methy1f enyl)methyl)amino)ethy1)f eny1)-2íf' thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(2-(methylamino)ethyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid, N- (4-(2-aminoethyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid,
    N-( (4-morf olinylmethyl)feny 1)—2—t h iof enkarboximidamid,
    N-(3-(((fenylmethyl)amino)methyl)f enyl)-2thiofenkarboximidamid,
    N— (4-(2-(((2,6-dichlorfenyl)methyl)amino)ethyl)fenyl)-2thiofenkarboximidaraid,
    N-(4-(2-(((2-bromfeny1)methyl) amino)ethyl)feny1-2thiof enkarboximidamid,
    N-(3-(2-((fenylmethy1)amino)ethyl)feny 1)-3thiofenkarboximidamid, t
    ·· !
    N-(4-(2-((2,6-dichlorfenylmethyl)amino)ethyl)fenyl32-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(2-aminoethyl)feny 1)-3-thiofenkarboximidamid-dihydrobromid,
    N-(4-(2-((2,6-dichlorfenylmethy1)amino)ethyl)f enyl)2-furanokarboximidamid,
    N-(3-(3-(1-pyro1 idiny1)propal)fenyl)-2-thiof enkarboximidamid,
    N-(4-(2-aminoethyl)f enyl)-2-furankarboximidamid-dioxalát,
    N-(4-( (1-p i per i dinýl) methyl) f eny 1)-2-thiof enkarboximi dam i d, .*
    N-(4-((1-pyrrolidiny1)methyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid,
    N-(3-(((fenylmethyl)amino)methyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid, 'i
    N-(3-((amino)methyl)fenyl-2-thiofenkarboximidamid,
    N-(3-(2-((fenylmethyl)amino)ethyl)fenyl)-2-thÍOfenkarboamidin, N-(3-(2-(ethylamino)ethyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid,
    N-(3-(3-((fenylethyl)amino)propyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid,
    N-(3-(2-(((2-bromf enyl)methyl)amino)ethyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(3-(2-fenylamino)ethyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(2-ethylamíno)ethyl)fenyl)-2-thiof enkarboximidamid,
    N-(4-(2-(2-propylamino)ethyl)f enyl)-2-thiofenkarboximidamid,
    N- (4 - (2 - (1 - p r o pyJ am i n.ó) e t hy 1) f e ny 1) -: 2=.t h i o f e nk a r bo x i m i d am i-d v“ N- (4- (2- (terč.butylamino) ethyl.) fenyl )-2-thiof enkarboximidamid,
    N-(4-(2-)n-butylamino)ethyl)feny1)-2-thiofenkarboximidamid,
    N-(3-(2-(methylamino)ethyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid,
    N-(3-(2-(1-propylamino)ethyl)feny1)-2-thiofenkarboximidamid, N-(3-(2-(terc.butylamino)ethyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid,
    N-(3-(2-(2-propylamino)ethy1)feny1)-2-thiofenkarboximidamid,
    N-(3-(2-aminoethyl)feny1)-2-thiofenkarboximidamid, J
    N-(3-(2-dimethylamino)ethy1)feny1-2-thiofenkarboximidamid, N-(3-(2-(diethylamino)ethyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid, ’
    N-(3-(2-(2-(1,2,3,4-tetrahydro)isochinolinyl)ethyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(3-(2-(1,2,3,4-tetrahydro)i sochinolyl)propyl)feny 1)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(3-(2-(((2-chlorfenyl)methyl)amino)ethyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(3-(3-((fenylraethyl)amino)propyl)fenyl2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(2-(((3-chlorfenyl)methy1)amino)ethyl)f enyl)2-thiofenkarboxamidin,
    N-(4-(2-(((4-chlorfenyl)methy1)amino)ethyl)feny 1)2-thiofenkarboxamidin,
    N-(4-(2-(((3-chlorfenyl)methyl)amino)ethyl)fenyl)-3chlorthiofen-2-karboximidamid,
    N-(3-(2-((N-fenylmethyl-N-methyl)amino)ethyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(2-((N-f enylmethyl-N-methyl)amino)ethy1)feny 1)-2thiofenkarboximidamid,
    N-(3-(2-(((3-chlorfenyl)methyl)amino)ethyl)f enyl)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(3-(2-(((3-fluorfenyl)methyl)amino)ethyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(3-(((3-chlorf eny1)methy1)amino)propyl)fenyl2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(3-((fenylmethyl-N-methyl)amino)propyl)fenyl)2-thiof enkarboximidamid,
    N-(4-(3-((f enylamino)karbony 1)propyl)fenyl)2-thiof enkarboximidamid,
    N-(4-(3-((fenylmethylami no)karbonyl)propyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(3-((l-pyrrolidyl)karbonyl)propyloxy)fenyl)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(3-((4-morfo 1iny1)karbony1)propyloxy)fenyl)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(2-((fenylmethylamino)karbonyl)ethyl)feny1)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(3-(2-((fenylamino)karbonyl)ethyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(3-((fenylami no)karbonyl)propyl)fenyl)-2pyrrolkarboximidamid,
    N- (4-(3-( (feny lamino) karbonyl) propyl) fenyl )-2-f'urokarboxi mi damid,
    N-(4-(3-((feny 1amino)karbonyl)propyl)fenyl)-3-chlor2-thiofenkarboximidamid,
    N-((3~C(fenylamino)karbonyl)propyl)fenyl)-l-methylpyrrol- A ·<, ' t,
    2-karboximidamid,
    N-(4-(3-(l-(4-methylpiperazinyl)karbonyl)propyl)fenyl)- ....... '*É
    2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4~(3-((l-pyrrolidyl)karbonyl)propyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(3-((4-morfo 1inyl)karbony 1)propyl)f enyl)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-((f enylamino)karbonyl)f enyl)-2-thiof enkarboximidamid,
    N-(4-(2-((4-morfo 1inyl)karbonyl)ethyl)fenyl)-2-methy1thiazol4-karboximidamid,
    N-(4-(2-(((4-morfolinyl)karbony1)amino)ethyl)fenyl)thiof en2-karboximidamid,.
    N-(4-(3-fenylaminokarbonyl)propyioxy)fenyl)2-thiofenkarboximidamid, <
    N-(4-(2-(((trifluormethyl)karbonyl)amino)ethyl)fenyl2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(2-(((methyl)karbonyl)amino)ethyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(2-(((fenylmethyl)karbonyl)amino)ethyl)fenyl) 2-thiofenkarboximidamid, N-(4~(2-(((feny1)karbonyl)amino)ethyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-((fenyliminokarbonyl)amino)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid,
    N,N-(l,4-fenylen)bis-2-thiofenkarboximidamid,
    N,N-(1,3-fenylen)bis-2-thiofenkarboximidamid,
    Ν,Ν'-(l,3-fenylen)bis-2-chlorfenylkarboximidamid,
    Ν,Ν' - (1,4-fenylen)bis-3-chlorthiofen-2-karboximidamid, N-(4-(((2-methoxyfenyl)iminokarbonyl)amino)fenyl)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(((fenyl)iminokarbonyl)amino)fenyl)-3-chlorthiofen2-karboximidamid,
    N-(4-(((fenyl)iminokarbonyl)amino)fenyl)-3thiofenkarboximidamid,
    N-(3-(( (fenyl) iminokarbonyl)amino)ií!fenyl)-2thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(((4-chlorfeny1)iminokarbonyl)amino)f enyl)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(((2-chlorfeny1)iminokarbonyl)amino)f eny1)2-thiof enkarboximidamid,
    N-(4-(((4-bromf enyl)iminokarbonyl)amino)f eny1)2-thiofenkarboximidamid,
    N—(4—(((3-ch1 or-4-methylfenyl)iminokarbony1)amino)feny1) 2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(((3,5-dimethoxyf enyl)iminokarbonyl)amino)f enyl2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(((3,5-dichlorfenyl)iminokarbonyl)amino)f enyl)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(((fenyl)iminokarbonyl)amino)feny1)-2-furankarboximidamid,
    N-(4-(((3-methylfenyl)iminokarbonyl)amino)fenyl2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(((3-methoxyfenyl)iminokarbonyl)amino)fenyl)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(((3-bromfenyl)iminokarbonyl)amino)f eny1)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(3-bromfenyl)iminokarbonyl)amino)fenyl)2-thiof enkarboximidamid,
    N—(4—(((3-chlorfeny1)iminokarbonyl)amino)fenyl)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(((3-methylfenyl)iminokarbonyl)amino)fenyl)-2-pyrrolkarboximidamid,
    N—(4—(((4-chlorfenyl)iminokarbonyl)amino)fenyl)-2-pyrrolkarboximidamid,
    N-(4-(2-(((fenylamino)karbonyl)amino)ethyl)fenyl2-thiofenkarboxamidin,
    N-(4-(2-(((f enylamíno)karbonyl)oxy)ethyl)feny 12-thíofenkarboxamidin, w .-· - —- ·- - - (iS>· . :-í^ ---- J
    N—(4—((bis(fenylmethyl)amino)methyl)fenyl* · ·
    2-thiof enkarboximidamid, .... ' ‘ N-(4-(2-aminomethyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid,
    N-(3-( 1,2,3,4-tetrahydroi sochinol ίη-2-ylmethylJf enyl.)-. ......... ......
    2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(4-((fenylmethyl)amino)butyl)fenyl)2-thiof enkarboximidamid,
    N-(4-((((2-thiofeny1)iminomethyl)amino)methy1)f enyl)2-thiofenkarboximidamid,
    N—(3—(3-(1-pyrrolidiny1)propyl)fenyl)-fenylkarboximidamid,
    N-(4-(2-((4-methoxyfenylmethy1}amino)ethyl)fenyl )2-thiof enkarboximidamid, . ...... .·<·
    N.-(4rf2^(-(-4-methylfényitné'thyí)áraino)ethyl)fenyl)- ______ .
    2-thiof enkarboximidamid,
    N-(3-(2-((3-fenylpropyl)amino)ethyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid,
    N—(3-(2-((2-methylfenylmethy1)amino)ethyl)feny1)2-thiofenkarboximidamid, ·
    N-(4-(2-((1-indanyl)ethyl)amino)fenyl]2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(2-(((4-pyridyl)methyl)amino)ethyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid, .
    N-(4-(2-(((2-thienyl)methy1)amino)ethyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(3-(2-(((2-fenylethy1)amino)ethyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(2-amínoethy1)fenyl)-2-pyrrolkarboximídamid, (S)—N—(-(2-((l-fenylethyl)amino)ethyl)fenyl)2-thiof enkarboximidamid, (R)-N-(-(2-((1-fenylethy1)amino)ethyl)fenyl)» 2-thiofenkarboximidamid,
    N-(3-(2-((4-fenylbutyl)amino)ethyl)feny1)2-thiofenkarboximidamid, .-•λ N-(4-( ((fenyl methoxy) karbony l)am i nome t hy 1) fenyl)2-thiofenkarboximidamid,
    J N-(4-(2-((fenylmethyl)amino)ethoxy)f enyl)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(((difenylamino)karbony 1 Jamino)fenyl)2-thiofenkarboxamidin,
    N-(3-((benzoyl)amino)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-((benzoyl)amino)feny1)-2-thiofenkarboximidamid,
    N-(3-(((fenylamino)karbonyl)araino)fenyl)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(3-(((4-fenoxybutyl)aminoJkarbonyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(3—(((4-fenylbutyl)amino)karbony 1)f eny1)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-((((benzy1)amino)karbony 1 Jmethyl)fenyl)2-thiof enkarboximidamid,
    N-(4-(2-(1-pyrrolidinyl)ethyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid, ' N-(4-(2-(1-piperidinyl)ethy1)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(3-(l-pyrrolidinyl)propyl)fenyl)-2-thiof enkarboximidamid, ř v N-(4-(3-(1-pi peridinyl)propyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid,
    N- (4-(2-(2-(1,2,3,4-tetrahydro)i sochinolyl)ethy1)f enyl)v 2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-((((f eny1methy1)amino)methylkarbonyl)amino)feny1)2-thiofenkarboximidamid,
    N—(4—(2—(((2-furanyl)methyl)amino)ethyl)fenyi)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(2-(((2-pyridyl)methyl)amino)ethyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(2-(((2-thiofenyl)methyl)amino)ethyl)fenyl·)- 2-thiofenkarboximidamid,
    N-3-((aminokarbony1)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(((2-thi enyl) karbonyl) amino) fenyl)-2-thiof enkarboximidamid·“N-[4~~( (( (difenylamino)karbonyl)amino)methyl)fenyl]- 1
    2-thiofenkarboxamidin, „ .... „ .
    ... - .............. - s,
    - N-(4-((((2-thiofeny1)iminomethyl)amino)methyl)fenyl)2-thiofenkarboxamidin,
    N-(4-((((2-thiof eny 1) iminomethy l-)-amino) ethyl) f ényl)2-thiofenkarboxamidin,
    N-(4-((((3-methy1fenyl)iminomethy1)amino)ethyl)fenyl)2-thiofenkarboxamidin,
    N-(3-((((2-thiofeny1) imi.noraethyl) amino) ethy 1) f enyl)2-thi o f enkarboxamidin.,
    N-(4-(2-((pyrimidin-2-yl)amino)ethyl)fenyl)2-thiofenkarbaxamid,
    N-(4-(2-((f enylmethy-l.)-a.mí.no).ethoxy)-2-f luorf eny i)- '
    2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(2-((f enylmethy1)(methy1)amino)ethy1)fenyl)-tri fluoracetimidamid,
    N-(4-(2-((ethyl)(fenylmethyl)amino)ethyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid, „
    N-(4-(2-((propyl)(feny1methy1)amino)ethyl)fenyl)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(2-((1,1-dimethylethyl)(fenylmethy1)amino)ethyl)feny12-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(2-((3,4-dichlorfenylmethyl)amino)ethyl)fenyl2—thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(2-((3,5-bistri fluormethylf enyImethy1)amino)ethyl)f enyl)2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(3-(ethylamíno)propyl)fenyl)-2-thiofenkarboximidamid,
    N-(4-(2-(di ethylamino) ethyl)fenyl)-2-thiof enkarboximidamid,
    N-(4-(2-((3-chlorfenylmethyl)amino)ethyl)fenyl)-benzenkarboximidamid ,
    N-(4-(2-((3-chlorfenyImethy1)amino)ethyl)fenyl)-3-chlorthiofenkarboximidamid ,
    N-(4-(2-((4-methy1 fenyImethyl)amino)ethyl)fenyl)2-thiof enkarboxamidin, ~ *··
    N-(4-(2-(piperonylamino) ethyl)fenyl)-2-thiofenkarboxamidin a farmaceuticky přijatelná sul kterékoliv z nich.
  10. 10. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m,Že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ve směsi s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  11. 11. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, nebo její . farmaceuticky přijatelná sůl, pro.použití jako léčivo.
  12. 12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku l bez podmínek (e) až (h) , nebo její farmaceuticky přijatelné soli-, ý pro výrobu léčiva pro léčbu neurodegenerativních chorob nebo ; migrény nebo pro prevenci a reverzi tolerance k opiátům a diazepinům nebo pro léčbu drogové závislosti.
  13. 13. —Způsob -Iččby-ncuroúegc-ncna-t-ivn-ích choroÍ>-n-obo-mi grény^iLO-bťr' tolerance k opiátům a diazepinům nebo drogové^ávřTTosti, i, zahrnující podání terapeut i cky účjLnftétrb^množs tví sloučeniny obecného vzorce I podXe-ďrífolcu 1, bez podmínek (e) až (h) , v nebo jejJ^fařiBačeuticky přijatelné soli, osobě postižené
    -frákovýa stavem.
    1^· Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí,v yznač ující se t í m, že zahrnuje (a) přípravu sloučeniny obecného vzorce I reakcí sloučeniny obecného vzorce II - ' ' i?
    -dl) ........
    kde D má význam definovaný v nároku I a' L “j e”oďštěpitelná skupina, se sloučeninou obecného vzorce III a
    (III) kde Rl a R2 mají význam definovaný v nároku 1, (b) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV
    N 'f
    D kde D má význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce V
    Hj, Η* (V) kde R1 a R2 mají význam definovaný v nároku l a HA je kyselina, ;-:·ν' (c) přípravu sloučeniny obecného vzorce 1, kde R2 znamená -X(CH2)nZCONR3R4, -X(CH2)nNHCO(CH2)3NR3R4 nebo -X(CH2)PNR3R4 a alespoň jeden z R3 a R4 představuje Ci-6-alkyl, -(CH2)rA, -(CH2).OA nebo -CH(CHj)(CH2)tA reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden nebo oba R3 a R4 znamenají vodík, se sloučeninou obecného vzorce VI
    R8-L (VI) kde R3 znamená Cl-6-alkyl, -(CH2)rA,, -(CH2)»OA nebo -CH(CH3)(CH2)tA a L je odátěpitelná skupina, (d) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje -(CH2)qNHC(NH)R6 reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII
    D (VII)
    V kde D, R1 a q mají význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce VIII
    NH (VIII) / x L R6 kde R6 má význam definovaný v nároku 1 a L je odštěpítelná skupina, - — ...... .ČJ (e) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 -(CH2)qNHC(NH)R6 reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce IX ________ 1.
    a ’ kde D,? Rl^a qtňá j í výš é”def inovaný význam v nároku 1 a HA je kyselina;
    se sloučeninou obecného vzorce X
    N
    II (X)
    R&
    kde R6 má význam definovaný v nároku 1,
    f) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená
    -X(CH2)nZCONR3R4 reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce XI (XI) . . ·-— ' ' ' v ' -··.··-·· ......
    kde D, Rt, X, n, Z a L mají význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce XII
    R3R4NH (XII) kde R3 a R4 mají význam definovaný v nároku I, (g) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje -X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4 reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII «(CHjj.X (XIII) kde D, Rl, X a n mají význam definovaný v nároku i, se sloučenninou obecného vzorce XIV
    R3R4N(CH2)gCOL (XIV) kde R3,' R4 a s mají význam definovaný v nároku 1 a L je odštěpitelná skupina, (h) přípravu sloučenina obecného vzorce I, kde R2 znamená
    -X(CH2)nNHCOR3, reakci sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XV * . . '
    - R5COL (XV) kde R5 .má význam^def inovaný, v nároku .1 a L je odštěpí telň#.
    skupina, (i) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje
    -X(CH2)nZCONR3R4 a Z představuje NR7 reakcí odpovídající — ------------sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená -X(CH2)nZCONR3R4 a Z znamená -NH, se sloučeninou obecného vzorce XVI
    R7-L (XVI) kde R7 má význam definovaný v nároku 1 a L je odštěpitená skupina, (j)‘prípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje -X(CH2)pNR3R4 a p není menší než 2, redukcí sloučeniny obecného vzorce XVII (XVII)
    «2 kde D,X,Ri, R3, R* a p mají význam definovaný v nároku 1, (k) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje -X(CH2)pNR3R4 a oba R3 a R4 představují vodík, redukcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce XVIII kde R1, D, p a X mají význam definovaný v nároku 1, (1) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje -XíCHz)nZCONR3R4 , Z představuje 0 nebo NR7 a R3 představuje vodík reakcí sloučeniny obecného vzorce XIX (XIX) kde R1, D, X a n mají význam definovaný v nároku 1 a Z představuje O nebo NR7, se sloučeninou obecného vzorce XX
    R4-N=C=O (XX) kde R4 má význam definovaný v nároku 1, «I *0( e«i ,* (XXVI) kde R1, A,D,p a m mají význam definovaný v nároku .1,.
    (r) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje -X(CH2)pNR3R4, jeden z R3 a R* představuje' vodík a druhý představuje -(CH2)rA, kde r znamená celé číslo 2 až 6, redukcí sloučeniny obecného vzorce XXVII (XXVII) kde Rl, A,D, par mají význam definovaný v nároku 1, nebo (s) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje ~X(CH2)pNR3R4, jeden z R3 a R* představuje vodík a druhý představuje -(CH2)«A, redukcí sloučeniny obecného vzorce
CZ96299A 1993-08-12 1994-08-12 Amidine derivatives with activities of nitrogen oxide sythetase CZ29996A3 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939316806A GB9316806D0 (en) 1993-08-12 1993-08-12 Pharmaceutically active compounds
GB939319835A GB9319835D0 (en) 1993-09-25 1993-09-25 Pharmaceutically active compounds
GB939325410A GB9325410D0 (en) 1993-12-11 1993-12-11 Pharmaceutically active compounds
GB9401580A GB9401580D0 (en) 1994-01-27 1994-01-27 Pharmaceutically active compounds
GB9411700A GB9411700D0 (en) 1994-06-10 1994-06-10 Pharmceutically active compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ29996A3 true CZ29996A3 (en) 1996-09-11

Family

ID=27517202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ96299A CZ29996A3 (en) 1993-08-12 1994-08-12 Amidine derivatives with activities of nitrogen oxide sythetase

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5807885A (cs)
EP (1) EP0713483B1 (cs)
JP (1) JPH09501918A (cs)
AT (1) ATE231126T1 (cs)
AU (1) AU682381B2 (cs)
BR (1) BR9407515A (cs)
CA (1) CA2169280A1 (cs)
CZ (1) CZ29996A3 (cs)
DE (1) DE69432019T2 (cs)
FI (1) FI960628A (cs)
HU (1) HUT75876A (cs)
IL (1) IL110643A (cs)
NO (1) NO306459B1 (cs)
NZ (1) NZ269571A (cs)
PL (1) PL180081B1 (cs)
RU (1) RU2130017C1 (cs)
SK (1) SK16396A3 (cs)
WO (1) WO1995005363A1 (cs)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1077886C (zh) * 1993-10-21 2002-01-16 G·D·瑟尔公司 用作一氧化一氮合酶抑制剂的脒基衍生物
CA2188680A1 (en) * 1994-05-07 1996-01-25 James Edwin Macdonald Bicyclic amidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthetase
JPH10500129A (ja) 1994-05-11 1998-01-06 ジェス、オルセン 片頭痛の治療におけるｎｏスカベンジャー、阻害剤または拮抗剤の使用
GB9418912D0 (en) * 1994-09-20 1994-11-09 Fisons Corp Pharmaceutically active compounds
WO1996021445A1 (en) * 1995-01-13 1996-07-18 The General Hospital Corporation Methods of inhibiting neurodegenerative diseases
TW397812B (en) * 1995-02-11 2000-07-11 Astra Ab Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy
EP0821674B1 (en) * 1995-04-20 2003-08-06 G.D. SEARLE &amp; CO. Cyclic amidino agents useful as nitric oxide synthase inhibitors
BR9509297A (pt) * 1995-08-10 1998-07-07 Astra Ab Composto composição farmacêutica utilização de um composto e processos de tratamento ou prolifaxia de uma doença ou condição na qual a síntese ou suprasintese da sintetase de óxido nitrico forma uma parte contribuinte e desordens neurodegenerativas ou de enxaqueca ou de prevenção e reversão da tolerância a opiatos e diazepinas ou de tratamento do vicio em tóxicos e de preparação de um composto
AU6945096A (en) * 1995-09-14 1997-04-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Nitrogen monoxide synthetase inhibitor comprising 2-aminopyridines as active ingredient
TW458978B (en) * 1995-11-07 2001-10-11 Astra Ab Amidine and isothiourea derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase
US6140322A (en) * 1995-11-07 2000-10-31 Astra Aktiebolag Amidine and isothiourea derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase
AU2978197A (en) * 1996-06-04 1998-01-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Substituted benzenes having nos inhibitory effects
US5929085A (en) * 1996-11-06 1999-07-27 Astra Aktiebolag Amidine and isothiourea derivatives, compositions containing them and their use as inhibitors of nitric oxide synthase
US6331553B1 (en) 1996-12-24 2001-12-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Aromatic amine derivatives having NOS inhibiting action
FR2761066B1 (fr) * 1997-03-24 2000-11-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6335445B1 (en) * 1997-03-24 2002-01-01 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
US6809088B2 (en) * 1997-03-24 2004-10-26 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
FR2764889B1 (fr) * 1997-06-20 2000-09-01 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
GB9708805D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
ATE336485T1 (de) 1997-05-02 2006-09-15 Schering Ag Substituierte heterocyclen und deren verwendung in arzneimitteln
SE9701682D0 (sv) * 1997-05-05 1997-05-05 Astra Ab Compounds
SE9701681D0 (sv) 1997-05-05 1997-05-05 Astra Ab New compounds
DE69842142D1 (de) 1997-07-03 2011-04-07 Us Gov Health & Human Serv Stickoxid freistetzende amidin- und enaminverwandte diazeniumdiolate, zubereitungen und verwendungen davon und verfahren zu ihrer herstellung
US5981556A (en) * 1997-07-22 1999-11-09 G.D. Searle & Co. 1,3-diazolino and 1,3-diazolidino heterocycles as useful nitric oxide synthase inhibitors
TW460460B (en) * 1997-11-04 2001-10-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heterocyclic compounds having NOS inhibitory activities
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
JP2002517502A (ja) 1998-06-10 2002-06-18 ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー 複素二環状及び三環状一酸化窒素シンターゼ阻害剤
FR2784678B1 (fr) * 1998-09-23 2002-11-29 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2783519B1 (fr) 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US7115557B2 (en) 1998-09-25 2006-10-03 Sciaticon Ab Use of certain drugs for treating nerve root injury
SE9803710L (sv) 1998-09-25 2000-03-26 A & Science Invest Ab Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador
HUP0104280A3 (en) 1998-10-08 2002-07-29 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors, process for their preparation, medicaments containing them
FR2801053B1 (fr) * 1999-11-16 2004-06-25 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments
SE9904676D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Ab Novel compounds
SE9904677D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Ab Novel compounds
KR20010068667A (ko) * 2000-01-07 2001-07-23 박선호 신규 알리파틱아마이드계 항종양 물질
AU2001241128A1 (en) * 2000-03-14 2001-09-24 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Novel amide compounds
EP1265891B1 (fr) * 2000-03-16 2004-12-29 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Nouveaux derives heterocycliques ou benzeniques de l'acide lipoique, leur preparation et leur application a titre de medicaments
FR2812198B1 (fr) 2000-07-28 2008-07-18 Sod Conseils Rech Applic DERIVES D'AMIDINES INHIBITEURS DE PHOSPHATASES cdc25
US6344473B1 (en) 2000-08-07 2002-02-05 G.D. Searle & Co. Imidazoles useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6770636B2 (en) * 2000-08-18 2004-08-03 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Phenyl-and phenylalkyl-substituted ethanolamines and ethylenediamines
DZ3415A1 (fr) 2000-08-31 2002-03-07 Chiron Corp Guanidinobenzamides comme mc4-r agonistes.
AU2001282829A1 (en) * 2000-09-05 2002-03-22 Astrazeneca Ab Amidine derivatives which are inhibitors of nitric oxide synthase
UA75093C2 (en) 2000-10-06 2006-03-15 Dimensional Pharm Inc Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors
EP1385823B1 (en) 2001-04-09 2006-12-13 Chiron Corporation Guanidino compounds as melanocortin-4 receptor (mc4-r) agonists
US6514960B1 (en) 2001-08-27 2003-02-04 Hedonist Biochemical Technologies Co., Ltd. Use of bismuth subgallate in inhibition of production of nitric oxide synthase
DE10162114A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-26 Schering Ag Neue Amidin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln
US20030207814A1 (en) * 2002-02-04 2003-11-06 Chiron Corporation Novel guanidinyl derivatives
US20030195187A1 (en) * 2002-02-04 2003-10-16 Chiron Corporation Guanidino compounds
US20050124652A1 (en) * 2002-02-04 2005-06-09 Rustum Boyce Guanidino compounds
US20030229025A1 (en) * 2002-02-25 2003-12-11 Chiron Corporation Intranasal administration of MC4-R agonists
EP1551834B1 (en) * 2002-05-23 2010-08-25 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Substituted quinazolinone compounds
FR2842808B1 (fr) * 2002-07-25 2004-09-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'arylimidazoles, leur preparation et leurs applications therapeutiques
WO2004112793A1 (en) * 2003-05-23 2004-12-29 Chiron Corporation Guanidino-substituted quinazolinone compounds as mc4-r agonists
CA2545601A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Chiron Corporation Quinazolinone compounds with reduced bioaccumulation
ES2644450T3 (es) 2004-12-31 2017-11-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Nuevos derivados de bencilamina como inhibidores de CETP
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US7914705B2 (en) * 2005-01-10 2011-03-29 Robert Eliot Sisson Flowable electrical conductive liquid
JP5964965B2 (ja) 2011-08-18 2016-08-03 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド コレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての置換複素環式アミン化合物
MX352074B (es) 2011-09-27 2017-11-08 Dr Reddys Laboratories Ltd Derivados de 5-bencilaminometil-6-aminopirazolo [3,4-b] piridina como inhibidores de proteina de transferencia de ester de colesterilo (cetp) utiles para el tratamiento de aterosclerosis.
RU2480452C1 (ru) * 2012-01-11 2013-04-27 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России) Способ получения n-4-нитрофенилбензамидина
US8735606B2 (en) * 2012-08-30 2014-05-27 Northwestern University Thiophene-2-carboximidamide based selective neuronal nitric oxide inhibitors
EP2740474A1 (en) 2012-12-05 2014-06-11 Instituto Europeo di Oncologia S.r.l. Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a
US10377698B2 (en) 2015-03-30 2019-08-13 University Of Innsbruck Diphenethylamine derivatives which are inter alia useful as analgesics and method for their production
RU2684117C1 (ru) * 2018-10-29 2019-04-04 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) Способ получения N-(нафталин-2-ил)бензамидина
RU2694263C1 (ru) * 2019-02-14 2019-07-11 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) Анальгезирующее и противовоспалительное средство с противомикробной активностью
EP4009972A4 (en) * 2019-08-09 2023-03-08 University of Utah Research Foundation "TRPSWITCH" STAGED FUNCTION CHEMIO-OPTOGENETIC LIGAND

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3299081A (en) * 1963-09-13 1967-01-17 Merck & Co Inc Chemical processes for preparing nu-substituted amidines
NL135043C (cs) * 1963-10-11
GB1180629A (en) * 1967-07-14 1970-02-04 Delalande Sa Di-Amidines derived from Aromatic Diamines and process for obtaining same
GB1188956A (en) * 1967-07-14 1970-04-22 Delalande Sa N-Substituted Aromatic Amidines and process for obtaining same
US3669974A (en) * 1971-03-25 1972-06-13 Usv Pharma Corp N,n1-disubstituted benzamidines
DE2321330A1 (de) * 1973-04-27 1974-11-07 Bayer Ag Azolyl-amidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide
US3988474A (en) * 1974-11-06 1976-10-26 The Dow Chemical Company N,N'-dialkyl-halobenzamidines as antidepressants
NL7908922A (nl) * 1979-12-12 1981-07-16 Akzo Nv Carboximidamide derivaten.
JPS5857357A (ja) * 1981-09-30 1983-04-05 Daikin Ind Ltd 含フツ素アミジン類及びその製造方法
IT1211138B (it) * 1981-12-01 1989-09-29 Ausonia Farma Srl Composto antiipertensivo procedimento per la sua preparazione e relative composizioni farmaceutiche.
EP0097463A3 (en) * 1982-06-16 1985-05-15 Beecham Group Plc Amidine derivatives
JPS60130561A (ja) * 1983-12-16 1985-07-12 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体およびそれを含む強心剤
US4634705A (en) * 1984-06-06 1987-01-06 Abbott Laboratories Adrenergic amidines
IE62023B1 (en) * 1989-01-02 1994-12-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
JPH02229147A (ja) * 1989-03-03 1990-09-11 Nissan Chem Ind Ltd フッ素含有化合物
US5028627A (en) * 1989-09-13 1991-07-02 Cornell Research Foundation, Inc. Method of using arginine derivatives to inhibit systemic hypotension associated with nitric oxide production or endothelial derived relaxing factor
CA2036770C (en) * 1990-02-26 2003-09-09 Jeffrey P. Whitten Inhibitors of nitric oxide biosynthesis
CA2089261A1 (en) * 1990-08-30 1992-03-01 John F.W. Keana Substituted amidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof
US5132453A (en) * 1991-03-22 1992-07-21 Cornell Research Foundation, Inc. N6 -(hydrazinoiminomethyl)lysine and method of inhibiting nitric oxide formation in body
US5286752A (en) * 1991-09-10 1994-02-15 Sterling Winthrop Inc. Antiarrhythmic diarylamidines
JP3251673B2 (ja) * 1991-12-16 2002-01-28 ワシントン ユニバーシティー 酸化窒素生成の抑制方法
GB9127376D0 (en) * 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
US5266594A (en) * 1992-05-12 1993-11-30 Dawson Valina L Inhibitors of nitric oxide synthase and use thereof to prevent glutamate neurotoxicity
US5281627A (en) * 1992-05-28 1994-01-25 Cornell Research Foundation, Inc. Substituted arginines and substituted homoarginines and use thereof
WO1994012797A1 (en) * 1992-11-23 1994-06-09 Dry Dock Industries, Inc. Anchoring retainer for threaded fasteners
US5362747A (en) * 1992-11-25 1994-11-08 Abbott Laboratories 2-nitroaryl and 2-cyanoaryl compounds as regulators of nitric oxide synthase
WO1994012165A2 (en) * 1992-11-27 1994-06-09 The Wellcome Foundation Limited Enzyme inhibitors
WO1994021621A1 (en) * 1993-03-23 1994-09-29 Astra Aktiebolag Guanidine derivatives useful in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
RU2130017C1 (ru) 1999-05-10
FI960628A0 (fi) 1996-02-12
PL180081B1 (pl) 2000-12-29
EP0713483A1 (en) 1996-05-29
HU9600310D0 (en) 1996-04-29
PL312961A1 (en) 1996-05-27
HUT75876A (en) 1997-05-28
NZ269571A (en) 1996-11-26
WO1995005363A1 (en) 1995-02-23
EP0713483B1 (en) 2003-01-15
BR9407515A (pt) 1997-01-07
US6030985A (en) 2000-02-29
IL110643A (en) 1998-07-15
DE69432019T2 (de) 2003-11-27
US5807885A (en) 1998-09-15
JPH09501918A (ja) 1997-02-25
DE69432019D1 (de) 2003-02-20
NO960534L (no) 1996-04-11
SK16396A3 (en) 1996-09-04
NO960534D0 (no) 1996-02-09
NO306459B1 (no) 1999-11-08
IL110643A0 (en) 1994-11-11
ATE231126T1 (de) 2003-02-15
AU7387594A (en) 1995-03-14
CA2169280A1 (en) 1995-02-23
AU682381B2 (en) 1997-10-02
FI960628A (fi) 1996-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ29996A3 (en) Amidine derivatives with activities of nitrogen oxide sythetase
EP0690851B1 (en) Guanidine derivatives useful in therapy
KR100194823B1 (ko) 아릴알킬아민, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
KR100244063B1 (ko) 신규의n-알킬렌피페리디노 화합물 및 이의 거울상 이성질체,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
CA2423315A1 (en) Substituted amino-aza-cycloalkanes useful against malaria
HUT77770A (hu) Készítmény és eljárás hízósejtek által közvetített gyulladásos állapotok kezelésére
SK6062000A3 (en) Cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
WO1993013072A1 (en) 5-isoquinolinesulfonamide derivatives as protein kinase inhibiting agents
EP1330430A2 (en) Integrin receptor inhibitors
JP2009513697A (ja) ヒストンデアセチラーゼの阻害活性を有するアルキルカルバモイルナフタレニルオキシオクテノイルヒドロキシアミド誘導体およびその製造方法
HU201907B (en) Process for producing substituted amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SK281442B6 (sk) Bicyklické amidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
US6803486B2 (en) Selective neuronal nitric oxide synthase inhibitors
US5925762A (en) Practical synthesis of urea derivatives
EP1401809B1 (en) Tryptase inhibitors
US7470815B1 (en) Selective neuronal nitric oxide synthase inhibitors
CA2217030C (en) Protease inhibiting succinic acid derivatives
RU2155761C2 (ru) Бициклические производные амидина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования синтетазы окиси азота
EP1534267A1 (en) Pyrrolidine derivatives as tryptase inhibitors
FR2678267A1 (fr) Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
CZ388999A3 (cs) Sloučeniny

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic