HUT75876A - Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation - Google Patents

Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
HUT75876A
HUT75876A HU9600310A HU9600310A HUT75876A HU T75876 A HUT75876 A HU T75876A HU 9600310 A HU9600310 A HU 9600310A HU 9600310 A HU9600310 A HU 9600310A HU T75876 A HUT75876 A HU T75876A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
ethyl
thiophenecarboxamidine
amino
compound
Prior art date
Application number
HU9600310A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9600310D0 (en
Inventor
Robert James Gentile
James Edwin Macdonald
Robert John Murray
William Calvin Shakespeare
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB939316806A external-priority patent/GB9316806D0/en
Priority claimed from GB939319835A external-priority patent/GB9319835D0/en
Priority claimed from GB939325410A external-priority patent/GB9325410D0/en
Priority claimed from GB9401580A external-priority patent/GB9401580D0/en
Priority claimed from GB9411700A external-priority patent/GB9411700D0/en
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of HU9600310D0 publication Critical patent/HU9600310D0/hu
Publication of HUT75876A publication Critical patent/HUT75876A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya amidinszármazékokra és az előállításukra szolgáló eljárásokra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és gyógyászati felhasználásukra vonatkozik.
Bizonyos nitrogéntartalmú vegyületekről leírták, hogy neuroprotektív hatásúak. A WO 91/12797 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben (State of Oregon) tri- és tetraszubsztituált guanidineknek tulajdonítanak neuroprotektív hatást. Az US 5 266 594 számú, a találmányunk legkorábbi elsőbbségi idejénél későbbi időpontban nyilvánosságra hozott szabadalmi iratban Dawson és munkatársai argininszármazékoknak agyi történések (stroke) és más neurodegeneratív betegségek kezelésére való alkalmazásáról számolnak be. Az 547 558 számú európai szabadalmi bejelentésben (Washington University) ugyanakkor amino-guanidinekről állítják, hogy immunológiai és más betegségek kezelésére használhatók.
Nitrogén-monoxid-szintetáz inhibitorok gyógyászati alkalmazásával szintén foglalkozik a szakirodalom, például a WO 94/12163 számú (Abbott) és a WO 94/12165 számú (Wellcome) nemzetközi szabadalmi bejelentésekben (mindkettőt bejelentésünk legkorábbi elsőbbségi időpontja után hozták nyilvánosságra), továbbá a 446 699 számú európai szabadalmi bejelentésben (Merrell Dow) találunk ilyen adatokat.
Herbicidként hasznosítható amidinszármazékokat írtak le a DE-OS-2 321 330 számú németországi szabadalmi bejelentésben (Bayer). Az US 3 669 974 számú szabadalmi iratban (USV Pharmaceutical Corp.) és a 2 226 562 számú egyesült királyságbeli szabadalmi bejelentésben (Boots) nyilvánosságra hozott N-fet • ·
- 3 nil-amidin-származékokról azt is közük, hogy ezek cukorbetegség kezelésére használható vegyületek. A WO 92/04054 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben (University of Oregon) N,N'-diszubsztituált amidineket írnak le, és azt állítják, hogy ezek a magasvérnyomás-betegség, depresszió, valamint érzékcsalódással járó állapotok kezelésére alkalmasak. Egyes szimmetrikus biszamidinek fájdalomcsillapítóként, továbbá gyulladásos betegségek és a magasvérnyomás-betegség kezelésére alkalmas hatóanyagként váltak ismertté az UK 1 180 629 számú szabadalmi iratból (Delalande).
Számos szabadalmi irat foglalkozik amidinek előállításával, illetve amidineknek szintézisek köztitermékeiként való felhasználásával, anélkül, hogy szó esne ezeknek a vegyületeknek a gyógyászati alkalmazásáról. Az UK 1 088 095 számú szabadalmi iratban (Merck) egyszerű amidinszármazékokat benzimidazolszármazékok előállításának köztitermékeiként írnak le. Másféle, egyszerű N-aril- és N-heteroaril-amidinek előállítására szolgáló eljárásokat közölnek az US 3 299 081 számú szabadalmi iratban (Merck), két japán szabadalmi bejelentés, a 2 229 147 számú (Nissan) és az 58 057 357 számú (Daikin) pedig fluortartalmú amidinszármazékok köztitermékként való felhasználásáról közöl adatokat.
Mostanában új amidinszármazékok között egy sor értékes farmakológiai hatású vegyületet találtunk, ezek a vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A találmány tárgyát képezik tehát mindenekelőtt az (I) általános képletű vegyüle• · • ·
.. r
- 4 tek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében
D jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal szubsztituált fenil·-, piridil- vagy 5-tagú, aromás, az oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül választható, 1-4 heteroatomot magában foglaló heterociklusos csoport, illetve 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoport;
R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, illetve 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
R2 jelentése -X(CH2)nZCONR3R4, -X(CH2)nNHCO(CH2)SNR3R4,
-X(CH2)pNR3R4, -X(CH2)nNHCOR5 vagy -(CH2)qNHC(NH)R6 általános képletű csoport;
és a szubsztituenseket leíró általános képletekben
R3 ésR4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, illetve -(CH2)rA, -(CH2)mOA vagy -CH(CH3)(CH2)tA általános képletű csoport; vagy -NR3R4 együttes jelentése 1-indanil-, [3,4 -(metilén-dioxi)-benzil]-amino-, piperidino-, morfolino-, pirrolidinilvagy 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-csoport, illetve adott esetben 4-helyzetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinilcsoport;
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoport, illetve -(CH2)rA vagy -O(CH2)WA általános képletű csoport;
A jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, • · · • · ·
- 5 illetve 1-6 szénatomos alkil-, nitro-, ciano- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenil-, piridilvagy pirimidinilcsoport, illetve 5-tagú, aromás, az oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül választható, 1-4 heteroaromot magában foglaló heterociklusos csoport; jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal szubsztituált fenil-, piridil- vagy 5-tagú, aromás, az oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül választható, 1-4 heteroatomot magában foglaló heterociklusos csoport, illetve 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoport;
n és r jelentése egymástól függetlenül egész szám 0-tól
6-ig, ezeket is beleértve;
p és w jelentése egymástól függetlenül egész szám 1-től
5-ig, ezeket is beleértve;
m jelentése egész szám 2-től 5-ig, ezeket is beleértve; q és t jelentése egymástól függetlenül egész szám 0-tól
5-ig, ezeket is beleértve;
s jelentése egész szám 1-től 3-ig, ezeket is beleértve;
X jelentése oxigénatom vagy kémiai kötést kifejező vegyértékvonal ;
Z jelentése oxigénatom, -NR7- általános képletű csoport vagy kémiai kötést kifejező vegyértékvonal; és
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy
a) a D szimbólumnak megfelelő csoport csak szénatomon ke• · ♦ * · ·
- 6 resztül kapcsolódhat a molekula többi részéhez, még akkor is, ha D heteroatomot magában foglaló csoportot jelent;
b) ha R2 jelentése -X (CH2) nZCONR3R4 általános képletű csoport, és
X és Z egyaránt vegyértékvonaltól különböző jelentésű, akkor n értéke 2-6 lehet;
c) ha R2 jelentése -X(CH2)nNHCO(CH2)SNR3R4 vagy
-X(CH2)nNHCOR5 általános képletű csoport, és X oxigénatomot jelent, akkor n értéke 2-6 lehet;
d) ha R2 jelentése -X(CH2)pNR3R4 általános képletű csoport, és X oxigénatomot jelent, akkor p értéke 2-5 lehet;
e) ha R2 jelentése -(CH2)qNHC(NH)R® általános képletű csoport, és R1 hidrogénatomot, D fenilcsoportot, valamint r6 is fenilcsoportot jelent, akkor q értéke csak nullától különböző lehet;
f) ha R2 jelentése -(CH2)qNHC(NH)R6 általános képletű csoport, és R1 hidrogénatomot, D és R6 pedig 2-klór-fenil-csoportot jelent, akkor q értéke csak nullától külöböző lehet;
g) ha R2 jelentése -(CH2)qNHC(NH)R® általános képletű csoport, és R1 hidrogénatomot, D és R6 pedig 3-piridil-csoportot jelent, akkor q értéke csak nullától különböző lehet; és
h) ha R2 jelentése -(CH2)qNHC(NH)R^ általános képletű csoport, és R1 hidrogénatomot, D és R6 pedig 4-piridil-csoportot jelent, akkor q értéke csak nullától különböző lehet.
• · ·
- 7 Előnyösnek tartjuk, ha D jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, illetve 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos perfluor-csoporttal szubsztituált fenil-, piridil- vagy 5-tagú, aromás, az oxigén-, kén és nitrogénatomok közül választható, 1-4 heteroatomot magában foglaló heterociklusos csoport.
Különösen előnyösnek tartjuk, ha D jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal szubsztituált fenil-, tienil-, furil-, pirrolil- vagy tiazolilcsoport, de még előnyösebb, ha D adott esetben halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportal szubsztituált tienil-, pirrolil-, furil- vagy tiazolilcsoportot jelent.
Kiemelkedően előnyösnek tartjuk továbbá, ha D jelentése tienil-, furil- vagy pirrolilcsoport, de kiváltképpen, ha tienilcsoport, és az a legelőnyösebb, ha D tienil-csoportot jelent .
R1 jelentése előnyösen hidrogénatom.
Ha R2 jelentése -X(CH2)nZCONR3R4, -X(CH2)nNHCO(CH2)SNR3R4 vagy -X(CH2)pNR3R4, általános képletű csoport, akkor az e képletekben előforduló -NR3R4 általános képletű csoport előnyös jelentéseként a piperidino-, morfolino-, pirrolidinil-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil- vagy l-indanil-csoportot nevezhetjük meg, illetve előnyös, ha R3 és R4 egyike egy -(CH2)rA vagy -(CH2)mOA általános képletű csoportot jelent. Különösen előnyösnek tartjuk, ha az -NR3R4 általános képletű csoport 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil- vagy 1-indanil-csoportot, illetve ha R3 és R4 közül az egyik -(CH2)rA általános képletű csoportot jelent, míg a másik jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Kiemelkedően előnyösnek mégis az utóbbit mondjuk, vagyis amikor az R3 és R4 szimbólumok egyike -(CH2)rA általános képletű csoportot, a másik pedig hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.
Ha R2 jelentése -X(CH2)nNHCOR3 általános képletű csoport, akkor R3 előnyösen egy -(CH2)ra általános képletű csoportot jelent.
X jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat jelent, ha R3 jelentése -X(CH2)nZCONR3R4, -X(CH2)nNHCO(CH2)SNR3R4,
-X(CH2)pNR3R4, vagy -X(CH2)nNHCOR5 általános képletű csoport, és ha R2 jelentése -X(CH2)ZCONR3R4, általános képletű csoport, amelyben Z -NR - általános kepletu csoportot jelent, ez esetben R3 előnyös jelentése hidrogénatom.
Ha R2 -X(CH2)nZCONR3R4 általános képletű csoportot jelent, Z előnyös jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal .
Ha R2 egy -(CH2)qNHC(NH)R3 általános képletű csoportot jelent, R3 előnyös jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 5-tagú, aromás, az oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül választható, 1-4 heteroatomot magában foglaló heterociklusos csoport, és kiváltképpen előnyös, ha R3 adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált • · · • · ·
- 9 fenil-, illetve tienilcsoport.
Azokban az esetekben, amikor R2 egy - (CH2) gNHC (NH) R^ általános képletű csoportot jelent, előnyös, ha q értéke 0, 1 vagy 2, különösen előnyös, ha q értéke 0 vagy 2, de kiváltképpen, ha q értéke 0.
Ha R2 egy -(CH2)gNHC(NH)R^ általános képletű csoport, amelyben q értéke 0, és R® adott esetben halogénatommal, illetve 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, vagy R® jelentése piridilcsoport, akkor előnyös D és R^ különböző jelentésűek.
Ha R2 jelentése -X(CH2)pNR3R4 , általános képletű csoport, akkor azt tartjuk előnyösnek, ha p értéke 1-4, de különösen, ha 1, 2 vagy 3, illetve még inkább 1 vagy 2.
Ha R2 -X(CH2)nZCONR3R4 általános képletű csoport, akkor n értéke előnyösen 1, 2 vagy 3, illetve még előnyösebben 2 vagy 3.
Ha R3, R4 vagy R5 egy -(CH2)rA általános képletű csoportot jelent, úgy előnyösnek mondjuk, amikor amikor r értéke 0-4, de különösen, amikor 0, 1 vagy 2, illetve még kifejezettebben előnyös, ha r értéke 1 vagy 2, és kiváltképpen, ha 1.
Ha R3 vagy R4 jelentése l-(CH2)m0A általános képletű csoport, m előnyös értéke 2, 3 vagy 4.
Ha R5 jelentése -0(0¾)^ általános képletű csoport akkor w értékeként 2, 3 vagy 4 előnyös.
Ha R3 vagy R4 jelentése -CHMe(CH2)pA általános képletű csoprot, akkor t értéke előnyösen 0, 1 vagy 2, de különösen 0 • · • · ·
- 10 vagy 1.
Előnyösnek tartjuk továbbá, ha A jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil-, piridil-, pirimidinil-, tienilvagy furilcsoport, és kiváltképpen előnyösnek tartjuk, ha A adott esetben egy vagy több halogénatommal, illetve 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent.
A D vagy rA szimbólumoknak megfelelő 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoportok közül a pentafluor-etil- és a trifluor-metil-csoportot, de kiváltképpen a trifluor-metil-csoportot tartjuk előnyösnek.
R2 jelentéseként az -X(CH2)pNR3R4, vagy a -(CH2)gNHC(NH)R6 általános képletű csoportok előnyösek, az R2 szimbólumnak megfelelő csoport helyzetét illetően pedig az a legkedvezőbb, ha hozzá képest az amidinocsoport nitrogénatomja para-helyzetben kapcsolódik a gyűrűhöz.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ami abból áll, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében D jelentése az előzőekben megadott, L pedig egy kilépő csoportot jelent, egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R1 és R2 az előzőekben meghatározott jelentőségűek — regáltatunk; vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében D a korábban megadottakat jelentheti, egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben R1 és R2 az előzőekben meg• · ·
- 11 határozott jelentésűek, és HA valamilyen savat jelent — reagáltatunk; vagy
c) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R2 jelentése -X(CH2)nZCONR3R4, -X(CH2)nNHCO(CH2)SNR3R vagy -X(CH2)pNR3R4, általános képletű csoport, és az R3 és R4 szimbólumnak legalább egyike 1-6 szénatomos alkilcsoportot, illetve -(CH2)rA, -(CH2)m0A vagy -CH(CH3)(CH2)tA általános képletű csoportot jelent, akkor egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 és R4 közül az egyik vagy mindkettő hidrogénatomot jelent, egy (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, illetve -(CH2)rA, -(CH2)mOA vagy
-CH(CH3)(CH2)tA általános képletű csoport, L pedig egy kilépő csoportot jelent — regáltatunk; vagy
d) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R2 jelentése - (CH2 ) gNHC (NH) R8 általános képletű csoport akkor egy (VII) általános képletű vegyületet, amelynek képletében D és R4 jelentése, valamint q értéke a korábban mega dott, egy (VIII) általános képletű vegyülettel — a képletben R8 az előzőekben felsoroltakat jelentheti, L jelentése pedig valamilyen kilépő csoport — reagáltatunk; vagy
e) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R2 jelentése -(CH2)gNHC(NH)R8 általános képletű csoport akkor egy (IX) általános képletű vegyületet, amelynek képletében D és R4 és HA az előzőekben megadott jelentésűek, to vábbá q értéke ugyancsak a korábban megadott, egy (X) általános képletű vegyülettel — a képletben R8 jelentése a fenti — reagáltatunk; vagy
f) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R2 jelentése -X(CH2)nZCONR3R4 általános képletű csoport akkor egy (XI) általános képletű vegyületet, amelynek képletében D, R3, X, Z és L jelentése, valamint n értéke az előzőekben meghatározottak valamelyikével azonos, egy (XII) általános képletű vegyülettel — a képletben R3 és R4 jelentése a fenti — reagáltatunk; vagy
g) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R2 jelentése -X(CH2)nNHCO(CH2)gNR3R4 általános képletű csoport, akkor egy (XIII) általános képletű vegyületet, amelynek képletében D, R3 és X jelentése, valamint n értéke a korábban megadott, egy (XIV) általános képletű vegyülettel — a képletben R3 és R4 az előzőekben meghatározott jelentésűek, s értéke a fentebb megadott lehet, és L egy kilépő csoportot jelent — reagáltatunk; vagy
h) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R2 jelentése -X(CH2)nNHCOR3 általános képletű csoport, akkor egy (XIII) általános képletű vegyületet egy (XV) általános képletű vegyülettel — a képletben R3 jelentése a fentebb megadott, és L jelentése valamilyen kilépő csoport — reagáltatunk; vagy
i) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R2 jelentése -X(CH2)nZCONR3R4 általános képletű csoport, amelyben Z egy -NR7- általános képletű csoportot jelent, akkor egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R2 jelentése -X(CH2)nZCONR3R4 általános képletű csoport, és Z iminocsoportot jelent, egy (XVI) általános képletű vegyülettel — a képletben R7 jelentése az előzőekben megadottal azonos, L pedig egy kilépő csoportot jelent — reagáltatunk; vagy
j) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R3 jelentése -X(CH2)pNR3R4 általános képletű csoport, és p értéke 2 vagy annál nagyobb, akkor egy (XVIII) általános képletű vegyületet — a képletben a D, X, R1, R3 és R4 szimbólumok az előzőekben meghatározott jelentésüek, és p értéke a fenti — redukálunk; vagy
k) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R3 jelentése -X(CH2)pNR3R4 általános képletű csoport, amelyben R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent, akkor a megfelelő (XVIII) általános képletű vegyületet — a képletben R1, D és X jelentése, valamint p értéke a fentebb megdott — redukáljuk; vagy
l) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R3 jelentése -X(CH2)nZCONR3R4 általános képletű csoport , amelyben Z oxigénatomot vagy -NR7- általános képletű csoportot, R3 pedig hidrogénatomot jelent, akkor egy (XIX) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1, D és X jelentése, valamint n értéke a korábban megadott, és Z oxigénatomot vagy -NR7- általános képletű csoportot jelent, egy (XX) általános képletű vegyülettel — a képletben R4 jelentése az előzőekben megadottal azonos — regáltatunk; vagy
m) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R3 jelentése -X(CH2)nNHCOR3 általános képletű cső14 port, amelyben R5 egy -0((¾)^ általános képletű csoportot jelent, akkor egy (XXI) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1, D és X az előzőekben megadott jelentésűek, és n értéke ugyancsak a korábban megadott, egy (XXII) általános képletű vegyülettel — a képletben A jelentése és w értéke azonos a fentebb megadottakkal — reagáltatunk; vagy
n) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R2 jelentése -X(CH2)nZCONR2R4 általános képletű csoport, amelyben Z oxigénatomot vagy -NR7 - általános képletű csoportot jelent, akkor egy (XIX) általános képletű vegyületet egy (XXIII) általános képletű vegyülettel — képletben R2 és R4 az előzőekben megadott jelentésűek — reagáltatunk; vagy
o) ha az előállítandó (I) általános képletú vegyület képletében R2 jelentése -X(CH2)pNR2R4 általános képletű csoport, amelyben R2 hidrogénatomot jelent, és p értéke 2-5, akkor egy (XXIV) általános képletű vegyületet — a képletben az R1, R4, D és X szimbólumok az előzőekben megadott jelentésűek, és p értéke a fenti — readukálunk; vagy
p) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R2 jelentése -X(CH2)pNR2R4 általános képletű csoport, amelyben R2 és R4 egyike hidrogénatomot jelent, a másik jelentése pedig -(CH2)rA általános képletű csoport, ahol r értéke 2-6, akkor egy (XXV) általános képletű vegyületet — a képletben R1, D és A jelentése, valamint r és p értéke a korábban megadott — redukálunk; vagy
q) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R2 jelentése -X(CH2)pNR2R4 általános képletű csoport, a··· • · · « · · ···· ·· ·· ·· ··
- 15 melyben R3 és R4 egyike hidrogénatomot jelent, a másik jelentése pedig -(CH2)mOA általános képletű csoport, akkor egy (XXVI) általános képletű vegyületet — a képletben R1, A és D jelentése, valamint p és m értéke az előzőekben megadott — redukálunk; vagy
r) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R2 jelentése -X(CH2)pNR3R4 általános képletű csoport, amelyben R3 és R4 egyike hidrogénatomot jelent, a másik jelentése pedig -(CH2)rA általános képletű csoport, ahol r értéke 2-S, akkor egy (XXVII) általános képletű vegyületet — a képletben R1, A és D jelentése, valamint p és r értéke az előzőekben megadott — redukálunk; vagy
s) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R2 jelentése -X(CH2)pNR3R4 általános képletű csoport, amelyben R3 és R4 egyike hidrogénatomot jelent, a másik jelentése pedig -(CH2)mOA általános képletű csoport, akkor egy (XXVIII) általános képletű vegyületet — a képletben R1, A és D jelentése, valamint p és m értéke az előzőekben megadott — redukálunk;
és kívánt esetben, vagy ha szükséges, az így kapott (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely másféle sóját valamely gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk, vagy megfordítva.
Az a) pontban leírtaknak megfelelően eljárva, a reaktánsokat általában valamilyen alkalmas oldószerben, például rövid szénláncú alkoholokban, így etanolban, izopropil-alkoholban vagy terc-butil-alkoholban, keverés közben, szobahőmér···
- 16 séklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A reagáltatás idejét befolyásolja többek között az oldószer, azonfelül a kilépő csoport reakcióképessége, így az akár 48 óra is lehet, mindazonáltal tipikus esetben 1-5 óra alatt végbemegy a reakció. Megfelelő kilépő csoportokat találunk például az alkil-tioéterekben, a szulfonsavakban, így a trifluor-metánszulfonsav-származékokban, de lehet a kilépő csoport például halogénatom, alkoxi- vagy aril-oxi-csoport,tozil-oxi-csoport, illetve bármely más csoport az Advanced Organic Chemistry [J. March (1985), 3rd Editio, McGraw-Hill] 315. oldalán felsoroltak vagy a szakirodalomból ismertek közül
A b) pont szerinti eljárás kivitelezése során előnyösen úgy járunk el, hogy a két vegyület és valamilyen alkalmas oldószer elegyét — az oldószer helyes megválasztásával érhetjük el a reakció optimális lefutását, vagyis amikor a hőmérséklet eléggé magas ahhoz, hogy a kondenzációs reakció könnyen végbemenjen, de ahhoz már nem elég magas, hogy a keletkezett amidin bomlást szenvedjen — visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reagáltatás hőmérséklete változó lehet, szobahőmérséklettől mintegy 250 °C-ig terjedhet, mindazonáltal előnyösebb a 100 és 200 °C közötti tartományon belül maradni. Azt találtuk, hogy az 1,2-diklór-benzol különösen alkalmas oldószernek bizonyult, és érdemes katalizátorként 4-(dimetil-amino)-piridint adni a reakcióelegyhez. Hűtésre két fázis keletkezik, így az oldószert dekantálhatjuk, majd a reakcióelegyet vizes bázis hozzáadásával feldolgozzuk. Másképpen történik a feldolgozás akkor, ha a reaktánsok az alkalmazott oldószerben ol• · «
- 17 dódnak, ez esetben az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékhoz vizet adunk. A HA szimbólummal jelölt sav egyaránt lehet szervetlen vagy szerves sav, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, tej sav, borostyánkősav, fumársav, almasav, maleinsav, borkősav, citromsav, benzoesav vagy metánszulfonsav.
A c) pontban megadott eljárásnál a reagáltatást a szokásos módon végezhetjük, például úgy, hogy a két vegyületet valamilyen inért oldószerben, bázisos körülmények között, szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni a szükséges ideig, ami akár 12 is lehet. Gyakran azt találtuk célszerűnek, ha az amint nátrium-hidriddel deprotonáljuk, mielőtt a (II) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Az L szimbólumnak megfelelő kilépő csoportként előnyösnek bizonyult valamely halogénatom, különösen a brómatom.
A d) pont szerinti eljárásnál az a) pont alatt megadottakkal azonos körülményeket alkalmazhatunk.
Az e) pontban ismertetett eljárás kivitelezése során a reagáltatást ugyanolyan körülmények között végezhetjük, mint ahogyan azt a b) pont szerinti eljárással kapcsolatban megadtuk .
Az f), g) és h) pont alatti eljárások alapját képező reakció, nevezetesen egy amin kondenzációja egy karbonsavval vagy annak valamilyen aktivált formájával, aminek eredményeképpen a megfelelő savamid keletkezik, a reakciókörülményekkel egyetemben jól ismert a szerves szintetikus kémiával foglalkozó szakemberek előtt. Előállíthatjuk a kívánt savamidot
- 18 például olyan módon, hogy a reaktánsokat 0 és 25 °C közötti hőmérsékleten, vízben vagy víz és valamilyen kevésbé poláris oldószer elegyében, például víz és dioxán,· víz és tetrahidrofurán vagy víz és etanol elegyében reagáltatjuk, 12-24 órán át kevertetve a reakcióelegyet. Előnyös a reakciót valamilyen bázis, például nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldata jelenlétében kivitelezni.
Az i) pont szerinti eljárásnál a reakciókörülmények megegyeznek a c) ponthoz megadottakkal.
A j) pont szerinti eljárásnak megfelelően egy (XVII) általános képletű vegyületet redukálunk, amit célszerű diboránnal, valamilyen inért oldószerben, például tetrahidrofuránban végezni. Más, de kevésbé előnyös módszereket is alkalmazhatunk azonban, például végezhetjük a redukciót lítium-[tetrahidrido-aluminát]-tál, vagy katalitikusán, hidrogéngázzal, például csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében. Ezekről a reakciókról további részleteket, beleértve a reakciókörülményeket is, J. March: Advanced Organic Chemistry című munkájából (1099. oldal), valamint az ott hivatkozásként megadott szakirodalomból tudhatunk meg.
A h) pont alatt tárgyalt redukció körülményeit illetően számos lehetőség közül választhatunk. Jól használható ismertetést nyújt e tekintetben J. March. Advanced Organic Chemistry című munkája (1103-1104. oldal). A lehetőségek közül említhetjük például a katalitikus hidrogénezést, továbbá a különböző fémek, így cink, ón vagy vas, valamint más redukálószerek, például alumínium-hidrid—alumínium-klorid vagy szül«·· ··· ··· • · · · · · ···· ·· · · ·· **
- 19 fidok alkalmazását. Előnyösen úgy járunk el, hogy légköri nyomáson, csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, 3-6 óra hosszáig hidrogénezzük a kiindulási vegyületet.
Az 1) és m) pont szerinti eljárásoknál azt a módszert követhetjük, hogy a reaktánsokat valamilyen inért oldószerben, szobahőmérsékleten és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten kevertetjük a szükséges ideig, ami akár 24 óra is lehet.
Az n) pont szerinti eljárásnál a reakciókörülmények az f), g) és h) ponttal kapcsolatban leírtakkal azonosak.
Az o), p) és q) pont szerinti redukció esetében nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot használhatunk redukálószerként, és a szokásos körülmények között történhet a reagáltatás.
Az r) és s) pont szerinti az (I) általános képletű vegyületek előállítását a j) pont alatti módon és körülmények között végezhetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a fentiek szerint kapott szabad savat vagy bázist, illetve annak sóját, enantiomerjét, tautomerjét vagy védett származékát a megfelelő bázis vagy sav egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk. A reagáltatást valamilyen oldószerben vagy közegben — ez lehet olyan, amelyben a képződött só oldhatatlan, de lehet olyan is, amelyben viszont a só oldódik —, például vízben, dioxánban, etanolban, tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, vagy oldószerek elegyében végezhetjük, és az oldószert később vákuumban, bepárlással vagy liofilizálással távolíthatjukel. A sóképzés történhet metatetikus eljárással, • * · · · · · ·· · • · · ··· ··· *·· • · · · · · ·«·· ·· ·· ·· ··
- 20 azaz cserebomlás révén, vagy ioncserélő gyanta alkalmazásával .
A szerves szintetikus kémiában jártas szakember számára teljesen nyilvánvaló, hogy bizonyos esetekben szükséges vagy kívánatos lehet egyes csoportok, például a hidroxicsoport, aminocsoport vagy más reaktív csoport megvédése. A védőcsoportokról, illetve azok alkalmazásáról Green és Wuts könyvéből [Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition (1991)] szerezhetünk bővebb ismereteket, itt csupán példaként említjük, hogy az aminocsoport megvédésére többek között a 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportok, így a (terc-butoxi)-karbonil-csoport, a 8-13 szénatomos (fenil-alkoxi)-karbonil-csoportok, például a (benzil-oxi)-karbonil-csoport, továbbá — előnyösen — a trifluor-acetil-csoport alkalmasak. A védőcsoport lehasítása normális körülmények között vizes bázissal történhet.
A (II) általános képletű vegyületek vagy ismertek, vagy ismert eljárásokkal könnyen előállíthatok. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket például, amelyek képletében L jelentése alkil-tio-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (XXIX) általános képletű tioamidot, amelynek képletében D az előzőekben megadott jelentésű, valamilyen alkil-jodiddal reagáltatjuk.
A (III) általános képletű vegyületek előállítása a megfelelő (XXX) általános képletű nitrovegyület — a képletben R1 és jelentése a korábban megadottakkal azonos — redukciójával történhet.
··· ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · ··· ·· • · · · ···· ·· ·· ··
A (XXX) általános képletű vegyületek közül egyesek ismertek, a szakirodalomban már leírták azokat, illetve valamely önmagában ismert, a szerves szintetikus kémiában általánosan alkalmazott eljárással könnyen előállíthatunk ilyen vegyületeket. Más, ugyancsak a (XXX) általános képlettel jellemezhető vegyületek esetében ismert, egyszerűbb oldalláncot hordozó származékokból indulhatunk ki, és a fentebbi, a c) ponttól az s) pontig terjedően tárgyalt eljárások valamelyikét követve juthatunka kívánt vegyülethez.
Az (V) általános képletű vegyületeket ugyanazokkal az eljárásokkal állíthatjuk elő, mint a (III) általános képletű vegyületeket. Az (V) általános képletű vegyületeket valamilyen bázissal reagáltatva könnyen átalakíthatjuk a megfelelő (III) általános képletű vegyületekké, és megfordítva, egy (III) általános képletű vegyületből valamilyen HA általános képletű protikus savval, például a már korábban név szerint felsoroltak valamelyikével, a megfelelő (V) általános képletű vegyületet kapjuk.
A (VII), (IX), (XI), (XIII), (XVII), (XVIII), (XIX), (XXI), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) és (XXVIII) általános képletű vegyületeket az (I) általános képletű vegyületek szintézisével kapcsolatban megadott eljárások valamely adaptált változatával állíthatjuk elő.
A (VIII) általános képletű vegyületek vagy már ismert, a szakirodalomban leírt vegyületek, vagy úgy állíthatjuk elő azokat, mint ahogyan a (II) általános képletű vegyületeket, vagyis ugyanazokat az eljárásokat alkalmazhatjuk, mint ez
utóbbiak esetében.
A (IV), (VI), (X), (XII), (XIV), (XX), (XXII), (XXIII) és (XXIX) általános képletű vegyületek részben ismertek a szakirodalomból, részben könnyen előállíthatok olyan eljárásokkal, amelyek a szintetikus kémia ismert és általánosan alkalmazott módszerei közé tartoznak.
A (XIV) és (XV) általános képletű vegyületek ugyancsak vagy ismertek, vagy ezeket is könnyen előállíthatjuk valamely önmagában ismert, a szerves preparatív kémiában általánosan alkalmazott eljárással, a megfelelő karbonsavból.
Ahol arra szükség van, a hidroxi- vagy aminocsoportok, illetve más reaktív csoportok megvédését általánosan ismert és alkalmazott védőcsoportokkal végezhetjük, ezekről részletesen olvashatunk Green és Wuts Protecting Groups In Organic Synthesis (2nd Edition, 1991) című munkájában.
A találmány szerinti vegyületek és köztitermékek kinyerése a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel történhet.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoport meghatározás, ahogy itt a leírásban a kifejezést használjuk, egyaránt jelenthet egyenes vagy elágazóláncű, telített vagy telítetlen, alifás vagy ciklusos szénhidrogénekből származtatható csoportot, amelyben a szénatomok száma 1-6.
Az (I) általános képletű vegyületek létezhetnek tautomerek, enantiomerek és diasztereomerek formájában, és magától értetődőnek tartjuk, hogy ezek mind beletartoznak a találmány oltalmi körébe. A különböző optikai izomereket úgy kaphatjuk meg, hogy a racém elegyet a szokásos, ismert módszerekkel, például frakcionált kristályosítással vagy nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással antipódokra választjuk szét. A tiszta enantiomerek előállítására egy másik megoldás az lehet, hogy a megfelelő optikaileg aktív vegyületből indulunk ki, és a szintézis során olyan reakciókörülményeket alkalmazunk, amelyek nem okoznak racemizációt.
A szintézis köztitermékei ugyancsak létezhetnek enantiomerek formájában, és ezeket felhasználhatjuk tiszta enantiomerek, diasztereomerek vagy racemátok formájában, illetve ilyenek elegyeiként.
Az (I) általános képletű vegyületek állatkísérletekben értékes farmakológiai hatásokat mutatnak. Közelebbről meghatározva, ezeknek a vegyületeknek jelentős a nitrogén-monoxid-szintetáz inhibitor hatásuk, ennek folytán alkalmasak lehetnek olyan, az embert megtámadó betegségek, illetve különböző kóros állapotok kezelésére vagy megelőzésére, amelyek létrejöttében a nitrogén-monoxid szintézisének vagy esetleg túlzott mértékű szintézisének szerepe van. Ilyenek például a szívmegállás vagy szívroham okozta hipoxia, továbbá egyes neurodegeneratív betegségek, amelyeknél az idegek degenerációja és/vagy nekrózisa figyelhető meg, így hipoxia, hipoglikémia, epilepszia, külső sérülések, például gerinc- vagy fejsérülések, túlnyomásos oxigén okozta görcsök és mérgezéses állapot, dementia, például dementia praesenilis, Alzheimer-szindróma vagy az AIDS néven ismert betegséggel (szerzett immunhiányos tünetegyüttes) kapcsolatos dementia, Sydenham-szindróma (chorea minor), parkinson-kór, Huntington-chorea, izomsorvadással járó • 9 · ·
- 24 lateralsclerosis, Korsakoff-betegség, az agyi erek elváltozásával kapcsolatos imbecillitás, alvászavarok, szkizofrénia, depresszió, évszakhoz kötődő mániás pszichózis, nagytávolságú repülésnél az időeltolódásból adódó zavarok, a premenstruációs tünetcsoporttal összefüggő depresszió, szorongás és vérmérgezéses sokk. Az (I) általános képletű vegyületek vélhetően hatásosak az opiátokkal és benzodiazepinekkel szemben kialakult tolerancia megelőzésében vagy visszafordításában, a kábítószer-függőség kezelésében, a fájdalmak csökkentésében, valamint migrén és más ér eredetű fejfájás kezelésében. A találmány szerinti vegyületek azonfelül immunszuppresszív hatóanyagként is hasznosíthatók, de alkalmazást nyerhetnek gyulladásos betegségek megelőzésében vagy kezelésében, a gyomor-bél rendszer motilitászavarainak kezelésében és a szülés megindításában .
Az (I) általános képletű vegyületeket különösen alkalmasnak gondoljuk neurodegeneratív betegségek vagy migrén kezelésére, továbbá az opiátokkal és benzodiazepinekkel szemben mutatkozó tolerancia kezelésére vagy visszafordítására, és a kábítószer-függőség kezelésére, de főként neurodegeneratív betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók.
A fentiek alapján tehát a találmány további lényeges eleme az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik gyógyászati alkalmazása.
A találmány még további fontos elemét képezi az (I) általános képletű vegyületek — figyelmen kivül hagyva itt az
- 25 (I) általános képletű vegyületek körének meghatározása során az e) ponttól kezdődően, a h) ponttal bezárólag felsorolt megkötéseket — és gyógyszerészetileg elfogadható sóik felhasználása az előzőekben tárgyalt betegségek és kóros állapotok kezelésére alkalmas gyógyszerek gyártásához.
Az itt felsorolt gyógyászati felhasználás során az alkalmazandó dózisok természetesen különbözőek lehetnek a kiválasztott vegyülettől és a kezelendő betegségtől függően. Mindazonáltal azt mondhatjuk, hogy általában kielégítő eredményt érhetünk el, ha e vegyületekből embernek naponta 1 mg és 2000 mg közötti mennyiséget — itt a szilárd hatóanyag tömegét értjük ez alatt — adunk be kezelés céljából.
Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sóikat alkalmazhatjuk önmagukban vagy valamilyen megfelelő, enterális vagy parenterális gyógyszerkészítmény formájában.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előnyösen 80 %nál kisebb, illetve még előnyösebben 50 % alatti mennyiségben tartalmazza valamely (I) általános képletű vegyületet, illetve annak valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sóját, gyógyszerészetileg elfogadható hígító-, vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinált formában. Az ilyen gyógyszerkészítmények szintén a találmány tárgyát képezik.
A találmány tárgya azonfelül eljárás az előzőekben felsorolt betegségek vagy kóros állapotok kezelésére, ami abból áll, hogy a felsorolt betegségek valamelyikében szenvedő betegeknek vagy akiknek az állapota nem kívánja, egy (I) általa• · · · · · ·· .
• * · · · · · • ...... ··· • ..· ..· ··
- 26 nos képletű vegyület — figyelmen kívül hagyva itt az (I) általános képletű vegyületek körének meghatározása során az e) ponttól kezdődően és a h) pontig bezárólag kifejtett megkötéseket, és beleértve a vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóik is — terápiásán hatékony mennyiségét adjuk be.
A gyógyszerkészítmények előállításához használatos hígító- és vivőanyagokról szólva, például a következőket említhetjük: tabletta és drazsé készítéséhez laktóz, keményítő, talkum és sztearinsav; kapszula előállításához használják többek között a borkősavat és a laktózt; az injekciós oldatok készülhetnek vízzel, alkoholokkal, glicerinnel és növényi olajokkal; míg a kúpok alapanyagai közül a természetes vagy keményített olajok, továbbá a viaszok a legfontosabbak.
Az orális vagy özofageális alkalmazásra szánt készítmények között a tabletta, kapszula és drazsé a legismertebb gyógyszerformák; a késleltetett kioldódású gyógyszerkészítmények köréből pedig azokra hívjuk fel a figyelmet, amelyek a hatóanyagot ioncserélő gyantához kötve tartalmazzák, és adott esetben a gyantát egy diffúziós gátként szolgáló bevonat veszi körül, ami módosítja a kioldódási sajátságokat.
A nitrogén-monoxid-szintetáz enzimnek számos hasonló alakja, úgynevezett izoformja létezik, az (I) általános képletü vegyületeket vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóit Bredt és Snyder [Proc. Natl. Acad. Sci., 87 682-685 (1990)], valamint Förstermann és munkatársai [Eur. J. Pharm., 225, 161-165 (1992)] eljárását követve szűrővizsgálatnak vetettünk alá, hogy megállapítsuk ezeknek a vegyületeknek a nit- 27 rogén-monoxid-szintetáz enzimre gyakorolt gátló hatását. A mérés azon alapszik, hogy a nitrogén-monoxid-szintetáz a 3H-Larginint 3H-L-citrullinné alakítja át, ezeket kationcserélő kromatográfiával elválaszthatjuk, és folyadékszcintillációs számlálóban meghatározva a radioaktivitást, kiszámíthatjuk az átalakulás mértékét. A vizsgálatok menete a következő:
a) Neuronális nitrogén-monoxid-szintetázzal szemben mutatott gátló hatás
Az enzimet patkány-hippocampusból és -kisagyból izoláljuk. Szén-dioxiddal végzett érzéstelenítést követően, hím, 220-275 g tömegű Sprague-Dawley patkányok fejét a törzstől elválasztjuk, majd a hippocampust és a kisagyat kivesszük. A szerveket 1 mM etilén-diamin-tetraecetsavat (EDTA) tartalmazó mM Tris-HCl pufferoldattal (pH =7,2, 25 °C-on) homogenizáljuk, azután a homogenizátumot 15 percig 20 000 g-vel centrifugáljuk. Az így elválasztott felülúszóból a maradék L-arginint kromatográfiás eljárással, egymást követően nátriumion- fázisban és hidrogénion-fázisban levő Dowex AG-50W-X8 gyantával töltött oszlopot használva, továbbá 1000 g-vel 30 percig újból centrifugálva, eltávolítjuk.
A méréshez 12 kémcsövet készítünk elő, és mindegyikbe bemérünk 25 μΐ fenti felülúszót, 25 μΐ L-arginin-oldatot, amelyben az 1H-L-arginin és a 3H-L-arginin koncentrációja 18 μΜ, illetve 96 nM, valamint vagy 25 μΐ mér pufferoldatot (50 mM HEPES, ImM EDTA, 1,5 mM kalcium-klorid; pH = 7,4), vagy 25 μΐ, 22 °C-os, a vizsgálandó anyagot tartalmazó pufferoldatot. Minden egyes így előkészített kémcsőhöz ezután hozzáadunk 75
- 28 μΐ komplett mérő pufferoldatot (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM kalcium-klorid, 1 mM ditiotreit, 100 μΜ NADPH, 10 Mg/ml kalmodulin; pH = 7,4), amivel megindítjuk a reakciót, majd 10 perc múlva 2 ml vég-pufferoldat (20 mM HEPES, 2 mM EDTA; pH 5,5) hozzáadásával a reakciót leállítjuk.
A megjelölt L-citrullint a megjelölt L-arginintől kromatográfiás eljárással, 200-400 mesh szemcseméretű Dowex AG-50W-X8 gyantával töltött oszlopon választjuk el. Az enzimreakció leállítását követően 1 ml reakcióelegyet felviszünk egy 1 ml térfogatú oszlopra, az oszlopot ezután kétszer 1 ml desztillált vízzel mossuk, és az átfolyó eluátumot, valamint a mosófolyatékokat egyesítjük, hozzáadunk még 16 ml szcintillációs koktélt, végül az L-citrullin mennyiségét a radioaktivitás alapján egy szcintillációs számlálóban meghatározzuk.
Egy tipikus kísérletben, kisagy-homogenizátumból származó felülúszót használva, a kapott alapaktivitás a minta 1 ml-éré számítva 20 000 dpm-mel magasabb annál, mint amikor csak a reagenseket tartalmazó eleggyel elvégezzük a vakpróbát, az így mért radioaktivitás 7000 dpm/m. Összehasonlító standardként N-nitro-L-arginint használunk, amely 1 μΜ koncentrációban a nitrogén-monoxid-szintetáz működését 60 %-os mértéknek megfelelően gátolja, és ez a vegyület szolgál pozitív kontrollént a kísérlet beállításánál, hogy ellenőrizzük a rendszer működését.
b) Makrofág nitrogén-monoxid-színtetázzal szemben mutatott cfátló hatás
Az enzimet az Imperial Cancer Research Fund laboratóriu• ·
• ·
- 29 maiból kapott, J774A-1 egér makrofág sejtvonalból származó, indukciót követően nyert sejttenyészetből izoláltuk. A J774A-1 sejteket a Dulbecco's Modified Eagles - Medium-nak (DMEM) ismert, és 10 % magzati szarvasmarhaszérummal, 4 mM Lglutaminnal, továbbá antibiotikumokkal (100 egység/ml penicillin G, 100 /xg/ml sztreptomicin és 0,25 gg/ml amfotericin B) kiegészített tápoldatban tenyésztjük. A sejttenyésztést rutinszerűen 35 ml tápoldatban, 225 ml-es tenyésztőedényt használva, 37 °C-on, megnövelt nedvességtartalmú és 5 % szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában végezzük.
A nitrogén-monoxid-szintetázt a sejtek Τ’-interferon (IFN ) és lipopoliszacharid (LPS) hatására termelik. Amikor a tenyésztőedény falán összefüggő sejtréteg alakul ki, a tápoldatot elöntjük, és tenyésztőedényenként 25 ml friss tápoldatra cseréljük fel, amely 1 /xg/ml lipopoliszacharidot és 10 egység/ml -^-interferont tartalmaz. Mintegy 17-20 órányi tenyésztés után a sejtréteget a tenyésztőedény faláról a tápoldatba belekaparjuk, és az így kapott szuszpenziót 10 percig 1000 gvel centrifugáljuk, a kiülepített sejtmasszából lizátumot készítünk. Az ehhez használt oldat összetétele a következő: 50 mM Tris-HCl (pH = 7,5, 20 °C-on), 10 térfogati glicerin, 0,1 térfogat% Triton-X-100, 0,1 μΜ ditiotreit és egy proteáz inhibitor koktél, amely 2 ^g/ml leupeptint, 10 Mg/ml szója tripszin inhibitort, 5 Mg/ml aprotinint és 50 μ?/111! benzil-szulfonil-fluoridot tartalmaz.
A méréshez egy 96 kísérletihelyes szűrőtálcán (a pórusméret 0,45 Mm)ι a lyukakban elhelyezett és a vizsgálandó anya• · · • · ·
- 30 got tartalmazó, 25 μΐ 50 mM Tris-HCl pufferoldathoz 25 μΐ szubsztrát-koktélt adunk, amelynek az összetétele: 50 mM Tris-HCl (pH = 7,5, 20 °C-on), 400 μΜ NADPH, 20 μΜ flavin-adenin-dinukleotid, 20 μΜ flavin-mononukleotid, 4 μΜ tetrahidrobiopterin, 12 μΜ L-arginin és 0,025 μΟ. 3H-L-arginin. A reakciót 50 μΐ, a fent leírtak szerint előállított sejtlizátum hozzáadásával indítjuk el, és 1 órányi, szobahőmérsékleten folytatott inkubálás után, 50 μΐ vizes 3 mM nitro-arginin- és 21 mM EDTA-oldattal állítjuk le.
A megjelölt L-citrullint a megjelölt L-arginintől Dowex AG-50W gyantát használva választjuk el. Nátrium-ion-fázisban levő Dowex 50W gyanta 25 %-os vizes szuszpenziójából 150 μΐ-t adunk minden egyes reakcióelegyhez, majd az egészet beleszűrjük egy 96 kísérletihelyes mikrotitráló tálca lyukaiba. A szűrletből 70 μΐ térgfogatú mintákat veszünk, és egy 96 kísérletihelyes, szilárd szcintillátort tartalmazó tálcára visszük fel azokat, végül hagyjuk a mintákat megszáradni, és szcintillációs számlálóban meghatározzuk az L-citrullin mennyiségét .
Tipikus esetben a 70 μΐ térofgatú minta alapaktivitása 300 dpm, ami a reagensek ellenőrzésére szolgáló vakpróba alkalmával 1900 dpm-re növekszik. Pozitív kontrollként amino-guanidint használunk, amelynek az IC50-értéke (ez az érték az 50 %-os gátlást okozó koncentráció) 10 μΜ, ilyen módon ellenőrizzük a rendszer működését.
η·::ί
c) Endotél nitrocrén-monoxid-szintetázzal szemben mutatott gátló hatás
Az enzimet emberi köldökvéna-endotélsejtekből izoláltuk Pollock és munkatársai [Proc. Nat. Acad. Sci., 88, 10 480-10 484 (1991)] szerint. Az emberi köldökvéna-endotélsejteket a Clonetics Corp (San Diego, CA, USA) cég szállította, ezeket azután úgy tenyésztettük, hogy összefüggő réteget kapjunk. A sejtek 35-40 átoltást viselnek el a nitrogén-monoxid-szintetáz aktivátásnak jelentős csökkenése nélkül. Amikor a sejtek összefüggő réteget képeznek, Dulbecco-féle, foszfáttal pufferolt, fiziológiás nátrium-klorid-oldatban újból felszuszpendáljuk, és a szuszpenziót percenként 800 fordulattal centrifugáljuk 10 percen át. A kiülepedett sejttömeget jéghideg pufferoldatban homogenizáljuk, ennek a pufferoldatnak az öszszetétele: 50 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA, 10 % glicerin, 1 mM benzilszulfonil-fluorid és 2 μΜ leupeptin; a pH-ja 4,2. A homogenizátumot ezután 34 000-es percenkénti fordulatszámmal 60 percig centrifugáljuk, majd homogenizációs pufferoldattal, amely azonban ezúttal 20 mM 3-[(3-kolamido-propil)-dimetil-ammonió]-1-propánszulfonátot (CHAPS) is tartalmaz, előbb szolubilizáljuk, azután 30 percig jégen inkubáljuk az elegyet. Ezt követően percenként 34 000 fordulatszámmal 30 percig centrifugáljuk a szuszpenziót, és az így kapott felülúszót felhasználásig -80 °C-on tároljuk.
A méréshez 12 kémcsövet készítünk elő, és ezek mindegyikébe bemérünk 25 μΐ fenti felülúszót, 25 μΐ L-arginin-oldatot, amelyben az 1H-L-arginin és a 2H-L-arginin koncentrációja 12 ·· ·· ·· • · · · · · • · · ·· · ···· ·· ·· μΜ, illetve 64 ηΜ, valamint vagy 25 μΐ mérő pufferoldatot (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM kalcium-klorid, pH = 7,4), vagy 25 μΐ, 22 °C-os, a vizsgálandó anyagot tartalmazó pufferoldatot . Ezt követően minden egyes így előkészített kémcsőhöz 25 μΐ komplett mérő pufferoldatot (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM kalcium-klorid, 1 mM ditiotreit, 100 μΜ NADPH, 10 gg/ml klamodulin és 12 μΜ tetrahidrobiopterin; pH = 7,4), adunk amivel elindítjuk a reakciót, majd 10 perc múlva 2 ml vég-pufferőidat (20 mM HEPES, 2 mM EDTA; pH = 5,5) hozzáadásával a reakciót leállítjuk.
A megjelölt L-citrullint a megjelölt L-arginintől kromatográfiás eljárással, 200-400 mesh szemcseméretű Dowex AG-50W-X8 gyantával töltött oszlopon választjuk el. Az enzimreakció leállítását követően 1 ml térfogatú oszlopra — minden reakcióelegyből külön-külön oszlopra — felviszünk 1 ml reakcióelegyet, az oszlopot ezután kétszer 1 ml desztillált vízzel átmossuk, és az átfolyó eluátumot, valamint a mosófolyadékokat egyesítjük, hozzáadunk még 16 ml szcintillációs koktélt, végül a keletkezett L-citrullin mennyiségét a radioaktivitás alapján egy szcintillációs számlálóban meghatározzuk .
Egy tipikus kísérletben az alapaktivitás 1 ml térfogatra számítva 5000 dpm-mel növekszik meg a reagensekkel elvégzett vakpróba 1500 dpm/ml értékéhez képest. Az összehasonlító standardként használt N-nitro-L-arginin 70-90 %-os mértékben gátolja a nitrogén-monoxid-szintetáz enzim aktivitását, ha 1 μΜ koncentrációban van jelen. Ezt a vegyületet pozitív kontroll·· «· • · · · • · · · · · • · • · ·
- 33 ként is használjuk a kísérlet beállítása során, így ellenőrizzük a rendszer működését.
A vegyületek hatását vizsgáltuk ex-vivo kísérletekben is, hogy meghatározzuk az agyi penetráció mértékét.
d) Neutronális nitrogén-monoxid-szintetázzal szemben mutatott gátló hatás ex-vivo kísérletben
Hím, 250-275 g tömegű Sprague-Dawley patkányoknak intravénásán, testtömegkilogrammonként 10 mg, 0,9 %-os nátrium-klorid-oldatban oldott vizsgálati anyagot, illetve a kontrollként szolgáló állatoknak hatóanyag nélkül, csak nátrium-klorid-oldatot adunk. A kezelést követően, előre meghatározott idő elteltével — tipikus esetben 2-24 óra — az állatokat leöljük, a kisagyat kivesszük, majd homogenizálás után a felülúszóból mintát veszünk, és az a) pontban leírtak szerint meghatározzuk a nitrogén-monoxid-szintetáz aktivitását.
További, a hatás igazolására szolgáló vizsgálatot is végeztünk, melynek során a kisagy-homogenizátumból kapott felülúszónak egy részét felvittük egy 2',5'-ADP-Sepharose oszlopra. Az oszlop megköti a nitrogén-monoxid-szintetázt, amelyet azután NADPH-val eluálni lehet, végül az a) pontban leírtak szerint meghatároztuk az eluátumból vett minta nitrogén-monoxid-szintetáz aktivitását.
Azok a vegyületek, amelyek bejutnak a patkány agyába, és ott gátlőlag hatnak a nitrogén-monoxid-szintetáz működésére, alacsonyabb nitrogén-monoxid-szintetáz aktivitást eredményeznek a kísérlet során, akár a fenti homogenizátumból kapott felülúszót, akár a 2'5'-ADO-Sepharose oszlopról gyűjtött elui ·· · ·
- 34 átumot vizsgáljuk.
A nitrogén-monoxid-szintetázzal szemben megnyilvánuló inhibitor hatásra átvizsgált vegyületek aktivitását az IC50-értékkel adjuk meg, ami azt a hatóanyag-koncentrációt jelenti, amelynél az enzim 50 %-os gátoltsága mutatható ki a mérés folyamán. A vizsgálatnak alávetett hatóanyagok IC50-értékeit először az 1, 10 és 100 μΜ koncentrációban elvégzett mérések eredményei alapján megbecsültük, majd azokat a vegyületeket, amelyek 10 μΜ koncentrációban legalább 50 %-os gátlást eredményeztek, további vizsgálatra kiválasztottuk. A kiválasztott hatóanyagokat több koncentrációban ismét teszteltük, és ilyen módon pontosabban meghatároztuk az IC^q-értékeket .
Az a) pontban ismertetett vizsgálati módszer szerint, amikor is a nitrogén-monoxid-szintetáz neuronáis izoformájával szemben mutatott aktivitást vizsgáltuk, az 1. példa szerinti vegyület IC50-értékét 10 μΜ-nál kisebbnek találtuk, ami azt jelzi, hogy ez a vegyület várhatólag a gyógyászatban hasznosítható hatóanyagnak bizonyulhat. A b) és c) pont alatti szűrővizsgálatban, vagyis amikor a nitrogén-monoxid-szintetáz makrofág és endotél izomorfjaival szemben megnyilvánuló hatást állapítottuk meg, az 1. példa szerinti vegyületre ugyanakkor több, mint tízszeres IC50-értékeket kaptunk az
a) vizsgálati módszer eredményéhez képest, ami viszont a kívánatos szelektivitást mutatja.
Az a) pontban megadott vizsgálat módszert követve teszteltük a vegyületeket, és ebben a tesztben, a példák számával jelölve a hatóanyagokat, 10 μΜ alatti IC50-értéket mutattak a következők: 2-20, 2l/a-2l/n, 22/a-22/e, 23/a-23/f, 24-26, 27/a, 27/b, 28-47 és 49-71. A 48. példa szerinti vegyület IC50-értékét az a) pontban leírt tesztben 100 μΜ-nál kisebbnek találtunk, míg a 72. példa szerinti vegyület, ugyancsak az
a) pontban leírtaknek megfelelően végezve a vizsgálatot, 10 μΜ koncentrációban 17 %-os gátlást mutatott. Ennek alapján tehát ezekről a vegyületekről is úgy gondoljuk, hogy terápiásán hasznosítható inhibitor hatásuk lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, mivel kevésbé toxikusak, hatékonyabbak, jobb a szelektivitásuk, hosszabb ideig fejtik ki hatásukat, szélesebb a hatásspektrumuk, erősebb hatásúak, könnyebben felszívódnak, illetve más előnyös farmakológiai tulajdonságaik miatt előnyösebbnek bizonyultak, mint az előzőekben tárgyalt terápiás területre eddig alkalmazott, ismert hatóanyagok.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előnyös tulajdonságaként említhetjük még, hogy ezeknek a hatóanyagoknak a nitrogén-monoxid-szintetáz neuronális izoformja irányába jobb a szelektivitásuk, következésképpen a terápiás profiljuk olyan képet mutat, miszerint a gyógyászatban hasznosítható hatáserősség mellett kevesebb, az enzim többi izoformjával kapcsolatba hozható mellékhatással kell számot vetnünk.
A találmány szemléltetésére az itt következő részben példákat adunk meg.
··· • ·
- 36 1. példa
N-{4 -Γ2-(Benzil-amino)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin
a) 2,2,2-Trifluor-N-[2-(4-nitro-fenil)-etil)-acetamid
Bemérünk 1,84 g (9,10 mmol) [ (4-nitro-fenetil)-ammónium]-kloridot, 3,03 ml (21,70 mmol) trietil-amint és 12 ml metanolt, majd az így kapott szuszpenzióhoz keverés közben, cseppenként hozzáadunk 1,51 ml (10,66 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet a beadagolás végeztével 1 percig keveredni hagyjuk, azután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a párlási maradékot vízzel elkeverjük és háromszor 20 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szülfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot metilén-diklorid és hexán elegyéből átkristályosítva, fehér, 103-104 °C-on olvadó, szilárd anyagként 1,92 g 2,2,2-trifluor-N- [2 -( 4 -nitro- fenil) -etil] -acetamidot kapunk. A kitermelés
%.
b) N-Benzil-2,2,2-trifluor-N-Γ 2 -(4-nitro-fenil)-etil]-acetamid
0,89 g (3,40 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 5 ml tetrahidrofuránban, azután az oldathoz 0 °C-on előbb 0,18 g (4,42 mmol) 60 %-os nátrium-hidridet, majd 0,50 ml (4,10 mmol) benzil-bromidot adunk. A reakcióelegyet 6 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, utána vízzel megbontjuk, majd háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűr»· ·· ·· .··. ·**· * · ·· ·· · · • · · ··· ··· ··· » · · · · · ··· ·· ·· ·· ··
- 37 jük és bepároljuk, végül a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 18 % etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva· az oszlopot. Az így kapott 0,52 g színtelen olaj az N-benzil-2,2,2-trifluor-N-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-acetamid, a kitermelés 44 %. Tömegspektrum: (M+H)+ = 353.
c) N-[2 -(4-Amino-fenil)-etil] -N-benzil-2,2,2-trifluor-acetamid
0,52 g (1,48 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 100 ml 1:1 arányú tetrahidrof urán-metanol elegyben, majd azoldathoz katalitikus mennyiségű 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet 3,5 bar nyomáson 1 óra hosszáig hidrogénezzük, azután Celite-rétegen megszűrjük és bepároljuk. Az így kapott N-[2-(4-amino-fenil)-etil]-N-benzil-2,2,2 -trifluor-acetamidot, amely vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján homogén, azonnal felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
d) Metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodid
11,1 g 2-tiofénkarbotioamid (Maybridge Chemical) 60 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 13,4 metil-jodidot. Az elegyet 22 °C-on tartjuk 6 óra hosszáig, majd a kivált sárga, szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük és kétszer 25 ml acetonnal mossuk, végül megszárítjuk. Ilyen módon 18,45 g metil-(2-tiofénkarbotioimidát ) -hidrojodidot kapunk, amely 195 °C-on bomlás közben olvad.
e) N-(4-Γ2-(Benzil-amino)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin
Bemérünk 0,48 g (1,48 mmol) N-[2-(4-amino-fenil)-etil]-N• « • · * · · ·
- 38 -benzil-2,2,2-trifluor-acetamidot, feloldjuk 6 ml izopropil-al kohóiban, majd az oldathoz hozzáadunk 0,42 g (1,48 mmol) metil-(2-tiof énkarbotioimidát)-hidro j odidotA reakcióelegyet 4 óra hosszáig keverjük, utána meghígítjuk 5 ml metanollal és 6 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldattal, majd ezt követően felmelegítjük 70 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk további 1 órán át. A reakcióidő letelte után az oldószert vákuumban elpárolog tatjuk, a párlási maradékot vízzel elkeverjük, azután háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül bepároljuk. A visszamaradó szilárd nyersterméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 0,17 g N-{4 - [2 -(benzil-amino)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidint kapunk. A fehér szilárd termék olvadáspontja: 116-118 °C, a kitermelés 34 %.
2. példa
N-{4 -[(Benzil-amino)-metil]-fenil}-2 -tiofénkarboxamidin
a) 2,2,2-Trifluor-N-(4-nitro-benzil)-acetamid
4,06 g (21,5 mmol) [(4-nitro-benzil)-ammónium]-kloridot és 6,60 ml (47,4 mmol) trietil-amint feloldunk 30 ml metilén-dikloridban, azután cseppenként beadagolunk 3,34 ml (23,7 mmol) trifluor-acetsavanhidridet. Az elegyet 1 percig keveredni hagyjuk, utána vizet adunk hozzá, és a nem elegyedő rétegeket elválasztjuk. A vizes részt még háromszor 20 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szá·· · ·· · • ·
- 39 rítjuk, szűrjük, végül bepároljuk. A visszamaradó szilárd nyersterméket metilén-diklorid és hexán elegyéből kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen 3,9 g ·2,2,2-trif luor-N-(4-nitro-benzil)-acetamidot kapunk. A fehér, kristályos termék olvadáspontja: 97-98 °C, a kitermelés 73 %.
b) N-Benzil-2,2,2-trifluor-N-(4-nitro-benzil)-acetamid
1,0 g (4,03 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint kapott vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben, 0 °C-on előbb 0,21 g (5,24 mmol) 60 %-os nátrium-hidridet, majd 0,72 ml (4,84 mmol) benzil-bromidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 12 órán át, utána vízzel megbontjuk, és háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 16 % etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,50 g színtelen olaj az N-benzil-2,2,2-trifluor-N-(4-nitro-benzil)-acetamid, a kitermelés 40 %.
Tömegspektrum: (M+H)+ = 339
c) N-[(4-Amino-fenil)-metil]-N-benzil-2,2,2-trifluor-acetamid
1,76 g (5,16 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 100 ml 1:1 arányú tetrahidrofurá-metanol elegyben, majd az oldathoz katalitikus mennyiségű 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet 3,5 bar nyomáson hidrogénezzük 0,5 óra hosszáig, utána *
- 40 Celite-rétegen megszűrjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen vékonyréteg-kromatográfiás analízis alapján homogén N- [ (4-amino-fen.il) -metil] -N-benzil-2,2,2-trifluor-acetamidot kapunk. Ezt a terméket azonnal felhasználjuk a következő reakciólépéshez .
d) N-Í4-í(Benzil-amino)-metil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin
1,60 g (5,16 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 6 ml izopropil-alkoholban, azután az oldathoz hozzáadunk 1,47 g (5,16 mmol), az 1. példa d) pontjában megadottak szerint kapott metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodidot. A reakcióelegyet 14 órán át 40 °C-on keverjük, utána 5 ml metanollal és 15 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldattal meghigítjuk, felmelegítjük 70 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten folytatjuk a reagáltatást még 1 óra hosszáig. A reakcióidő letelte után az odószert vákuumban elpárologtatjuk, a párlási maradékot vízzel elkeverjük, majd háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 8 % metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így nyert szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 60 mg N-{4-[(benzil-amino)-metil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidot kapunk, a kitermelés 4 %.
A fehér, kristályos termék olvadáspontja: 73-74 °C.
·· ·· • · · · • · · • · · ·· ·· • · · · · • ··· ···
3. példa
N-Í4-í(Fenetil-amino)-metil]-fenil)-2-tiofénkarboxamidin
a) N-Fenetil-2,2,2-trifluor-acetamid
4,91 g (40,5 mmol) fenetil-amint és 6,50 ml (46,6 mmol) trietil-amint feloldunk 30 ml metilén-dikloridban, majd keverés közben, cseppenként beadagolunk 6,3 ml (44,6 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet. Az elegyet 1 percig keveredni hagyjuk, utána vizet adunk hozzá, és a nem elegyedő rétegeket elválasztjuk. A vizes részt még háromszor 40 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül bepároljuk. A visszamaradó szilárd nyersterméket metilén-diklorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 6,0 g N-fenetil-2,2,2-trifluor-acetamidot kapunk, a kitermelés 69 %. A fehér, kristályos termék olvadáspontja: 50-52 °C.
b) N-Fenetil-2,2,2-trifluor-N-(4-nitro-benzil)-acetamid 2,0 g (9,26 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint kapott terméket feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, azután ezen a hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk előbb 0,37 g (9,26 mmol) 60 %-os nátrium-hidridet, majd 1,0 g (4,63 mmol) 4-nitro-benzil-bromidot. A reakcióelegyet 1 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, utána vízzel megbontjuk, és háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás el·· ·« *· ·· • · · · · · · • · · ··· ··- --.
• · · · · · ···· ·· ·· ·· ··
- 42 járással szilikagélen tisztítjuk, 16 % etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott
1,60 g színtelen olaj az N-fenetil-2,2,2-trifluor-N-(4-nitro-benzil)-acetamid, a kitermelés 98 %.
Tömegspektrum: (M+H)+ = 353.
c) N-(4-Amino-benzil)-N-fenetil-2,2,2-trifluor-acetamid
1,60 g (4,54 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 100 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-metanol elegyben, majd az oldathoz katalitikus mennyiségű 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet 3,5 bar nyomáson 0,75 óra hosszáig hidrogénezzük, utána Celite-rétegen megszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Ilyen módon vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint homogén N-(4-amino-benzil)-N-fenetil-2,2,2 -trifluor-acetamidot kapunk, amelyet azonnal felhasználunk a következő reakciólépéshez .
d) N-{4-í(Fenetil-amino)-metil]-fenil}- 2-fiofénkarboxamidin
1,47 g (4,54 mmol), a fenti c) pontban megadottak szerint kapott vegyületet feloldunk 5 ml izopropil-alkoholban, azután az oldathoz 1,30 g (4,54 mmol), az 1. példa d) pontjában leírtak szerint előállított metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodidot adunk. A reakcióelegyet 24 órán át 40 °C-on keverjük, azután 5 ml metanollal és 10 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldattal meghígítjuk, majd felmelegítjük 70 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten folytatjuk a reagáltatást további 1 óra hosszáig. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a párlási maradékot vízzel elkeverjük és háromszor 30 ml etil• · ·
- 43 -acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül bepároljuk, majd a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 10 % metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. az így tisztított terméket ezután etil-acetát és hexán elegyéból átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 20 mg fehér, kristályos anyagként kapjuk az N-{4-[(fenetil-amino)-metil]-feni1}-2-1iofénkarboxamidint, a kitermelés 2 %. Tömegspektrum: (M+H)+ - 336.
4. példa
N-[4-{2-Γ(2-Klór-benzil)-amino]-etil}-fenil] -2-tiofénkarboxamidin
a) 2,2,2-Trifluor-N-(2-klór-benzil) -N- [2 -(4-nitro-fenil) -etil]-acetamid
2,0 g (7,63 mmol), az 1. példa a) pontjában leírtak szerint előállított 2,2,2-trif luor-N-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-acetamidot és katalitikus mennyiségű 15-korona-5-étert feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, azután ezen a hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk előbb 0,18 g (4,42 mmol) 60 %-os nátrium-hidridet, majd 1,49 g (11,45 mmol) 2-klór-benzil-bromidot. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, utána vízzel megbontjuk, majd háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, végül a vissza44 maradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 18 % etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 2,31 g színtelen olaj a 2,2,2-trifluor-N-(2-klór-benzil)-N-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-acetamid, a kitermelés 78 %.
Tömegspektrum: (M+H)+ = 353.
b) N- [2 -(4-Amino-fenil)-etil] -2,2,2-trifluor-N-(2-klór-benzil)-acetamid
2,31 g (5,96 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 100 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán metanol elegyben, és az oldathoz katalitikus mennyiségű 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet
3,5 bar nyomáson 1 óra hosszat hidrogénezzük, utána Celite-rétegen megszűrjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen vékonyréteg-kromatográfiás analízis alapján homogén N-[2-(4-amino-fenil)-etil]-2,2,2-trifluor-N-(2-klór-benzil)-acetárnidót kapunk. A terméket azonnal felhasználjuk a következő reakciólépéshez .
c) N-Γ4-{2 -[(2-Klór-benzil)-amino]-etil}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin
2,1 g (5,96 mmol), a fenti b) pontban megdottak szerint kapott vegyületet feloldunk 10 ml izopropil-alkoholban, majd az oldathoz hozzáadunk 1,7 g (5,96 mmol), az 1. példa d) pontjában leírtak szerint előállított metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodidot. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, utána 10 ml metanollal és 6 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldattal meghígítjuk, majd felmelegítjük 70 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten
- 45 tartjuk még 1 óra hosszáig. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot vízzel elkeverjük és háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az· egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szúrjuk és bepároljuk, végül a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 10 % metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az oszlopról lehozott szilárd anyagot ezután metilén-diklorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 0,21 g N-[4-{2-[ (2-klór-benzil)-amino]-etil}-fenil]-2-tiofénkarboxamidint kapunk, a kitermelés 10 %. A fehér, kristályos termék olvadáspontja: 81-82 °C.
5. példa
N-Γ4-{2- [ (3-Fluor-benzil)-amino] -etil}-fenil] -2-tiofénkarboxamidin
a) 2,2,2-Trifluor-N-(3-fluor-benzil)-N-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-acetamid
Bemérünk 1,5 g (5,75 mmol), az 1. példa a) pontjában leírtak szerint előállított 2,2,2-trifluor-N-(2-(4-nitro-fenil)-etil]-acetamid, katalitikus mennyiségű 15-korona-5-éterrel együtt feloldjuk 10 ml tetrahidrofuránban, azután az oldatot lehűtjük 0°C-ra, és ezen a hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk előbb 0,25 g (6,34 mmol) 60 %-os nátrium-hidridet, majd 1,40 ml (11,45 mmol) 3-fluor-benzil-bromidot. A reakcióelegyet 4 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, utána vízzel megbontjuk, végül háromszor 30 ml etil-acetáttal extra• · ·
- 46 háljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, azután a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 18 % etil-acetát és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,63 g színtelen olaj a 2,2,2-trifluor-N-(3-fluor-benzil)-N-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-acetamid, a kitermelés 77 %.
Tömegspektrum: (M+H)+ = 371.
b) N-[2-(4-Amino-fenil)-etil]-2,2,2-trifluor-N-(3-fluor-benzil)-acetamid
1,63 g (4,40 mmol), a fenti a) lépésben leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 100 ml 1:1 arányú tetrahidrof urán-metanol elegyben, majd katalitikus mennyiségű 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátor hozzáadása után az oldatot
3,5 bar nyomáson 1 óra hosszáig hidrogénezzük. Az elegyet ezt követően Celite-rétegen megszűrjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint homogén N- [2-(4-amino-fenil)-etil]-2,2,2-trifluor-N-(3 - fluor-benzil) -acetamidot kapunk. A terméket azonnal felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
c) N-[4-{2-Γ(Fluor-benzil)-amino] -etil}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin
1,5 g (4,40 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyület 10 ml metanollal készült oldatához 1,3 g (4,40 mmol), az 1. példa d) pontjában megadottak szerint kapott metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodidot adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig keverjük, utána meghígítjuk 5 ml • · · ♦ · · • · · · · · · • · ·
- 47 metanollal és 8 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldattal, majd felmelegítjük 70 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten folytatjuk a reagáltatást további 1 órán át. Ezt követően'az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a párlási maradékot vízzel elkeverjük, azután háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a visszamaradó szilárd nyersterméket metilén-diklorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 0,14 g fehér, kristályos termék az N-[4-{2-[ (3-fluor-benzil)-amino]-etil}-fenil]-2-tiofénkarboxamídin, amelynek az olvadáspontja: 130-131 °C, a kitermelés 8 %.
6. példa
N-Γ 4 -(2 -Γ(2-Metil-benzil)-amino]-etil}-fenil]-2-tiofénkarboyamidin
a) 2,2,2-Trifluor-N-(2-metil-benzil)-N-Γ2-(4-nitro-fenil)-etil]-acetamid
1,5 g (5,75 mmol), az 1. példa a) pontjában leírtak szerint előállított 2,2,2-trifluor-N-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-acetamidot és katalitikus mennyiségű 15-korona-5-étert feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, azután ezen a hőmérsékleten hozzáadunk előbb 0,25 g (6,34 mmol) 60 %-os nátrium-hidridet, majd 1,53 ml (11,45 mmol) 2-metil-benzil-bromidot. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, utána vízzel megbontjuk, és háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldó·· ·· • · · · • · · • · » • · ·
- 48 szeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, azután a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 18 % etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,76 g színtelen olaj a 2,2,2-trifluor-N-(2-metil-benzil)-N-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-acetamid, a kitermelés 84 %.
Tömegspektrum: (M+H)+ = 367.
b) N- Γ2-(4-Amino-fenil)-etil]-2,2,2 -trifluor-N-(2-metil-benzil)-acetamid
1,76 g (4,82 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 100 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-metanol elegyben. Az oldathoz katalitikus mennyiségű 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk, azután az elegyet 3,5 bar nyomáson 1 óra hosszat hidrogénezzük. Az elegyet ezt követően Celite-rétegen megszűrjük, és bepároljuk, így megkapjuk a vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint homogén N-[2-(4-amino-fenil)-etil]-2,2,2-trifluor-N-(2-metil-benzil)-acetamidot. A terméket azonnal felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
c) N-[4-{2-F(2-Metil-benzil)-amino]-etill-fenill -2-tiofénkarboxamidin
1,62 g (4,82 mmol) fenti, a b) pontban megadottak szerint kapott vegyületet feloldunk 10 ml metanolban, majd hozzáadunk 1,37 g (4,82 mmol), az 1. példa d) pontjában leírtak szerint előállított metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodidot. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig keverjük, utána 8 ml 2 M • · • · · · ’
• a · ·
- 49 nátrium-hidroxid-oldattal meghígítjuk, majd felmelegítjük 70 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten folytatjuk a reagáltatást további 1 órán át. A reakcióidő leteltével az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, utána a párlási maradékot vízzel elkeverjük és háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, végül a visszamaradó szilárd nyersterméket metilén-diklorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 0,46 g fehér, 105106 °C-on olvadó, kristályos termék az N-[4-{2-[(2-metil-benzil)-amino]-etil}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin, a kitermelés 28 o
o .
7. példa
N-(4 -Γ2-(Metil-amino)-etil]-fenil)-2-tiofénkarboxamidin
a) 2,2,2-Trifluor-N-metil-N-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-acetamid
1,5 g (5,75 mmol), az 1. példa a) pontjában leírtak szerint előállított 2,2,2-trifluor-N-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-acetamidot és katalitikus mennyiségű 15-korona-5-étert feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban, azután a 0 °C-ra hűtött oldathoz előbb 0,25 g (6,34 mmol) 60 %-os nátrium-hidridet, majd 0,71 ml (11,45 mmol) metil-jodidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 órán át, utána vízzel megbontjuk, és háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó • · · · • · • ·
- 50 1,40 g színtelen olaj a 2,2,2-trifluor-N-metil-N-[2 -(4-nitro-fenil)-etil]-acetamid, a kitermelés 88 %.
Tömegspektrum: (M+H)+ = 277.
b) N-[2-(4-Amino-fenil)-etil]-2,2,2 -trifluor-N-metil-acetamid
1,45 g (5,25 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 100 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-metanol elegyben. Az oldathoz katalitikus mennyiségű 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk, azután 3,5 bar nyomáson 1 óra hosszáig hidrogénezzük, majd Celite-rétegen megszűrjük és bepároljuk. Az így kapott N-[2-(4-amino-fenil)-etil]-2,2,2-trifluor-N-metil-acetamid vékonyréteg-kromatográfiás analízis alapján homogén. A terméket azonnal felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
c) N-{4-Γ2-(Metil-amino)-etil]-fenil)-2 -tiofénkarboxamidin
1,32 g (5,37 mmol) fenti, a b) pontban megadottak szerint előállított vegyület 10 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 1,53 g (5,37 mmol), az 1. példa d) pontjában leírtaknak megfelelően előállított metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodidot. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, utána 8 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldattal meghígítjuk, majd felmelegítjük 70 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten folytatjuk a reagáltatást további 1 óra hosszáig. A reakcióidő letelte után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a párlási maradékot vízzel elkeverjük, és háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, végül a • · · ♦
- 51 visszamaradó szilárd nyersterméket metilén-diklorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 0,43 g fehér, kristályos anyag az N-{4-[2-(metil-amino)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin, a kitermelés 31 %.
Tömegspektrum: (M+H)+ = 260.
8,példa
N-[4-(2-Amino-etil)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin
a) N-Γ2-(4-Amino-fenil)-etil]-2,2,2-trifluor-acetamid
1,00 g (3,81 mmol), az 1.példa a) pontjában leírtak szerint előállított 2,2,2-trifluor-N-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-acetamidot feloldunk 100 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-metanol elegyben, és katalitikus mennyiségű 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátor hozzáadása után 3,5 bar nyomáson 1 óra hosszat hidrogénezzük. Az elegyet ezután Celite-rétegen megszűrjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen megkapjuk a vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint homogén N-[2-(4-amino-fenil)-etil]-2,2,2-trifluor-acetamidot. A terméket azonnal felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
b) N-Γ4-(2-Amino-etil)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin
0,88 g (3,81 mmol) fenti, az a) pontban megadottak szerint kapott vegyületet feloldunk 10 ml metanolban, majd az oldathoz 1,09 g (3,81 mmol), az 1. példa d) pontjában leírtak szerint előállított metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodidot adunk. A reakcióelegyet 12 órán át keverjük, utána 8 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldattal meghígítjuk, majd felmelegítjük 70 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten folytatjuk a reagáltatást tot
- 52 vábbi 1 óra hosszat. A reakcióidő leteltével az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a párlási maradékot vízzel elkeverjük, azután háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, végül a visszamaradó szilárd nyersterméket etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 70 mg fehér, 134-137 °C-on olvadó, kristályos anyag az N-[4-(2-amino-etil)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin, a kitermelés 8 %.
9. példa
N-[4-(Morfolino-metil)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin
a) 4-(4-Nitro-benzil)-morfolin
2,00 g (0,0093 mól) 4-nitro-benzil-bromid (Aldrich) és 0,736 g (0,011 mól) vízmentes kálium-kabonát (Aldrich) 20,0 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben 0,796 ml (0,0093 mól) morfolint adunk. A reakcióelegyet 50 ’C-on keverjük 30 percig, utána beadagolunk további 0,1 ekvivalens morfolint és kálium-karbonátot, majd folytatjuk a reagáltatást újabb 30 percen át. Ezt követően a reakcióelegyet 100 ml vízzel megbontjuk, és négyszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, majd a szilárd párlási maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 1,90 g 4-(4-nitro-benzil)-morfolint kapunk.
b) 4-(Morfolino-metil)-anilin
Egy nyomásálló edénybe bemérünk 1,00 g (0,0045 mól)
-(4-nitro-benzil)-morfolint és 25-25 ml tetrahidrofuránt, valamint metanolt. Katalitikus mennyiségű 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk az elegyhez, 'majd addig hidrogénezzük, amíg a hidrogéngáz fogyása megszűnik. Ekkor a katalizátort kiszűrjük, a szürletet bepároljuk, és a visszamaradó szilárd anyagot feloldjuk 30 ml etil-acetát, 30 ml víz és 30 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldat elegyében. A vizes részt elválasztjuk és extraháljuk négyszer 75 ml etil-acetáttal, azután a szerves oldószeres extraktumot egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó szilárd nyersterméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 0,68 g 4-(morfolino-metil)-anilint kapunk .
c) N-[4-(Morfolino-metil)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin
0,68 g (0,0035 mól) fenti, a b) pontban megadottak szerint kapott terméket feloldunk 15 ml izopropil-alkoholban, majd az oldathoz keverés közben 0,99 g (0,0035 mól), az 1. példa d) pontjában leírtak szerint előállított metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodidot adunk. Az elegyet 35 °C-on keverjük, és közben hozzáadunk 10,0 ml metanolt, valamint annyi izopropil-alkoholos 2 M hidrogén-klorid-oldatot, ez utóbbit cseppenként, hogy a reaktánsok teljesen feloldódjanak. A reakcióelegyet ekkor 48 órán át keveredni hagyjuk, majd 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal meghígítjuk és háromszor 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, azután a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás el-
járással szilikagélen tisztítjuk, 10 % metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az oszlopról lejött frakciók közül a megfelelőeket egyesítjük, az oldószert elpárologtatjuk, majd a párlási maradékot etil-acetát és hexán elegyéből egymás után kétszer átkristályosítjuk. Az így kapott 60 mg, 148-150 °C-on olvadó termék az N-[4-(morfolino-metil)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin.
10. példa
N-(3 -[(Benzil-amino)-metil]-fenil}-2 -tiofékarboxamidin-dioxalát
a) N-(3-Nitro-benzil)-benzamid ml metilén-diklorid és 50 ml félig telített, vizes kálium-karbonát-odlat elegyében feloldunk 2,45 g (0,013 mól)
3-nitro-benzil-ammónium-kloridot, azután 0 °C-on, cseppenként beadagoljuk 2,1 g (0,0149 mól) benzoil-klorid 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A beadagolás végeztével az elegyet 2 óra hosszáig 0 °C-on keverjük, azután éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Másnap a szerves fázist elválasztjuk, egymást követően híg sósavval és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 2,92 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja: 136-138 °C. A kitermelés 88 %.
b) N-Benzil-2,2,2-trifluor-N-(3-nitro-benzil)-acetamid
2,85 g (11,1 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban, azután nitrogéngáz alatt, 0 °C-on beadagolunk 18,6
ml (18,6 mmol) 1,0 M tetrahidrofurános boránoldatot. A reakcióelegyet 5,5 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, utána éjszakára félretesszük, hagyjuk lehűlni, majd másnap, egymást követően 2 ml metanolt és 10 ml 6 M sósavat adva hozzá, megbontjuk. Az elegyet ezután újabb 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, azután a visszamaradó olajat kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,95 g olaj az N-benzil-3-nitro-benzil-amin.
A fent leírtak szerint kapott 1,95 g (0,05 mmol) N-benzil-3-nitro-benzil-amint 2,6 ml (18 mmol) trietil-aminnal együtt feloldjuk 20 ml metilén-dikloridban, majd nitrogéngáz atmoszférában, 0 °C-on, cseppenként beadagoluk 3,4 g (16 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet 10 percig keveredni hagyjuk, utána vízre öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat kromatográfiás eljárással sziliagélen tisztítjuk, 20 % etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,46 g olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 54 %.
Tömegspektrum: m/e = 339 (100 %, M+H).
c) N- (3-Amino-benzil)-N-benzil-2,2,2-trifluor-acetamid
1,21 g (3,58 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 100 ml metanolban, hozzáadunk 20 ml telített, izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-ol-
datot és 0,1 g 5 %-os csontszenes palládiumkatalizátort, majd az így kapott oldatot 3,5 bar nyomáson 1 óra hosszat hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szilárd nyersterméket dietil-éterben eldörzsölve, hidrokloridsó formájában 1,15 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 93 %. A só olvadáspontja: 169-174 °C.
d) N-(3 -í(Benzil-amino)-metil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin
0,25 g (0,94 mmol), az 1. példa d) pontjában leírtak szerint előállított metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodidot feloldunk 4 ml izopropil-alkoholban, azután ehhez az oldathoz hozzáadunk 0,41 g (1,3 mmol) N-(3-amino-benzil)-N-benzil-2,2,2-trifluor-acetamidot, amelyet a hidrokloridsójából szabadítunk fel úgy, hogy 2,5 M nátrium-hidroxid-oldattal történt semlegesítés után a bázist metilén-dikloriddal extraháljuk. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük, utána beadagolunk 2 ml 2,5 M nátrium-hidroxid-oldatot és mintegy 5 csepp metanolt, azután az így keletkezett oldatot 1 óra hosszáig visszafolyató hütő alatt forraljuk. A reagáltatás végeztével az oldatot bepároljuk, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, utána az oldószert elpárologtatjuk, majd a visszamaradó szilárd anyagot etanolban feloldjuk, és az oldathoz 0,16 g (1,3 mmol) oxálsav—víz (1/2) reagenst adunk. A levált sót szűrőre gyűjtjük és megszárítjuk, aminek eredményeképpen dioxalátsó formájában 0,26 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 55 %. A termék olvadáspontja:
178-183 °C.
• ,·ί ί ♦ · ·
- 57 11. példa
Ν-(4-Γ(Benzil-amino)-metill-fenil}-2-tiofénkarboxamidin
Az itt következő részben a 2. példában megadottól eltérő szintézisutat ismertetünk.
a) N-(4-Nitro-benzil)-benzamid
Ezt a vegyületet a 10. példa a) pontjában megadott eljárást követve állítjuk elő. 2,45 g (0,013 mól) 4-nitro-benzil-aminból és 2,1 g (0,0149 mól) benzoil-kloridból 2,56 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja: 150-153 °C. A kitermelés 77 %.
b) N-Benzil-2,2,2-trifluor-N-(4-nitro-benzil)-acetamid
Először N-benzil-4-nitro-benzil-amint állítunk elő, a 10. példa b) pontjában az N-benzil-(3-nitro-benzil)-aminra megadott eljárást követve. Eszerint 2,49 g (9,36 mmol) N-(4-nitro-benzil)-benzamidot reagáltatunk 18,6 ml 1,0 M tetrahidrofurános borán oldatottal, így 3,12 g N-benzil-4-nitro-benzil-amint kapunk, amelyet minden további tisztítás nélkül, nyerstermék formájában használunk fel a következő reakciólépéshez.
A fenti nyerstermékhez 4,3 ml trietil-amint és 40 ml metilén-dikloridot adunk, azután 0 °C-on, nitrogéngáz alatt, cseppenként beadagolunk 3,6 ml trifluor-ecetsavanhidridet. Az oldatot 10 percig keveredni hagyjuk, majd vízre öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. Az így kapott 3,1 g olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 94 %.
c) N-(4-Amino-benzil)-N-benzil-2,2,2-trifluor-acetamid
Ennek a vegyületnek az előállítása során ugyanúgy járunk ·« · ·
el, mint ahogyan azt az N-(3-amino-benzil)-N-benzil-2,2,2-trifluor-acetamid szintézisével kapcsolatban a 10. példa c) pontja alatt leírtuk, 3,1 g (9,2 mmol) N-benzil-2,2,2-trifluor-N-(4-nitro-benzil)-acetamidból ilyen módon, a hidrogénezést követően hidrokloridsó formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet, amelynek a tömege 2,46 g, a kitermelés 78 %. A nyersterméket izopropil-alkohol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva, 115-119 °C olvadáspontú, tiszta terméket kapunk .
d) N-Í4-í(Benzil-amino)-metill-fenil)-2-tiofénkarboxamidin
Bemérünk 0,60 g (1,9 mmol) N-(4-amino-benzil)-N-benzil-2,2,2-trifluor-acetamidot szabad bázis formájában, valamint 0,42 g (1,6 mmol) metil-(2-tiofénkarbotioimidátot), amelyet az 1. példa d) pontjában megadott eljárással analóg módon előállított hidrokloridsóból szabadítunk fel, 2,5 M nátrium-hidroxid-oldattal végezve a semlegesítést, majd a terméket metilén-dikloriddal extrahálva. A reaktánsokat 4 ml izopropil-alkoholban reagáltatjuk úgy, hogy 5 órán át keverjük az elegyet, azután 2 ml 2,5 M nátrium-hidroxid-oldatot és mintegy 5 csepp metanolt adunk hozzá, és az igy kapott oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1 óra hosszáig. Az oldatot ezután bepároljuk, majd a visszamaradó szilárd nyerstermékből izopropil-alkoholban dioxalátsót képezünk, végül a sót 95 %-os etanolból átkristályositjuk. Ilyen módon 110 mg, címben megnevezett vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja: 209-213 °C. A kitermelés 10 %.
• · » · · ·· ·· ·· • · · ·«· ··· •X·· *·»* ·♦ ··
- 59 12. példa
Az 1. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő kövekező vegyületeket:
a) N- Γ4-{2-í(2,6-Diklór-benzil)-aminol -etil)-fenil] -2-tiofénkarboxamidin
A termék olvadáspontja: 104-105 °C.
b) N-[4-(2-Γ(2-Bróm-benzil)-amino] -etil)-fenil] -2-tiofénkar boxamidin
A termék olvadáspontja: 81-82 °C.
c) N-í 3 -Γ2-(Benzil-amino)-etil]-fenil}-3 -tiofénkarboxamidin-dihidroklorid
A termék olvadáspontja: 145-147 °C.
d) N-Γ4-{2 -[(2,6-Diklór-benzil)-amino]-etil}-fenil] -3 -1ιοί énkarboxamidin
A termék olvadáspontja: 109-110 °C.
e) N-Í4-(2-Amino-etil)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin-dihidrobromid
A termék 158-170 °C-on bomlás közben olvad.
f) N-Γ 4 -í 2 -[(2,6-Diklór-benzil)-amino]-etil}-fenil]- 2 -furánkarboxamidin
A szabad bázis olvadáspontja: 101-104 °C.
g) N-Í3-[3-(1-Pirrolidinil)-propil]-fenil)-2-tiofénkarboxamidin
A termék bázis olvadáspontja: 110-111 °C.
h) N-Í4-(2-Amino-etil)-fenil]-2-furánkarboxamidin-dioxalát
A termék 162 °C-on bomlás közben olvad.
····
- 60 13. példa
A 9. példában bemutatott eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) N-[4-(Piperidino-metil)-fenill-2-tiofénkarboxamidin-dihidrobromid
A termék olvadáspontja: 277-278 °C.
b) N-(4-Γ(1-Pirrolidinil)-metill - fenil}-2-tiofénkarboxamidin-dihidrobromid
A termék olvadáspontja: 248-250 °C.
14. példa
N-{3 -í(Benzil-amino)-metill-fenil}-2-tiofénkarboxamidin-dimaleát
A vegyületet a 10. példában megadott eljárással állítjuk elő, a termék olvadáspontja: 171-173 °C.
15. példa
N-Γ3-(Amino-metil)-fenill-2-tiofénkarboxamidin
A vegyületet az 1. példa e) pontjában megfelelően eljárva, metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodid és 3-(metil-amino) -anilin reagáltatásával állítjuk elő. A termék olvadáspontja: 145-148 °C.
16. példa
N-Í3-Γ2-(Benzil-amino)-etil!-fenil}-2-tiofénkarboxamidin-dioxalát
A vegyületet a 10. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő, a termék olvadáspontja: 132-134 °C.
SÍ
17. példa
N-Í3-[2-(Etil-amino)-etill-fenil}-2-tiofénkarboxamidin
a) (3-Nitro-fenil)-acetil-klorid
10,0 g (55,2 mmol) (3-nitro-fenil)-ecetsav 100 ml (1,37 mól) szulfinil-kloriddal készült oldatát keverés közben viszszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 óra hosszáig. Az oldatot bepárolva 11,1 g sárgásbarna, szilárd anyagként kapjuk a (3-nitro-fenil)-acetil-kloridot.
b) N-Etil-2-(3-nitro-fenil)-acetamid ml vizes, 70 tömegszázalékos, jéggel hűtött etil-amin-oldathoz keverés közben, egyetlen adagban 3 g (15,0 mmol) (3-nitro-fenil)-acetil-kloridot adunk. Az elegyet ezután felmelegítjük, hogy tiszta, éles oldatot kapjunk, majd hagyjuk lehűlni, és a levált csapadékot kiszűrjük. Az így kapott 2,2 g sárga, 115-117 °C-on olvadó, szilárd anyag az N-etil-2-(3-nitro-fenil)-acetamid, a kitermelés 71 %.
c) ÍN-Etil-Γ2-(3-nitro-fenil)-etill -ammónium}-klorid
2,2 g (10,6 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, azután nitrogéngáz alatt, keverés közben, csseppenként beadagolunk 42 ml (42 mmol) 1,0 M borán-tetrahidrofurán-oldatot. A reakcióelegyet 1,5 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána jeges fürdővel lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 75 ml 6 M sósavat. Ezt követően az elegyet újabb 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, azután 20 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 11-re lúgostítjuk, és dietil-éter62 rel kétszer egymás után extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, végül a nyerstermékből izopropil-alkohol és etil-acetát elegyében hidrokloridsót képezünk. Az így kapott
1,7 g világossárga, 186-188 °C-on olvadó, szilárd anyag az {N-etil-[2-(3-nitro-fenil)-etil]-ammónium}-klorid, a kitermelés 70 %.
d) 3-[2-(Etil-amino)-etil]-anilin-hidroklorid
1,7 g (7,0 mmol) fenti, a c) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 30 ml metanolban, azután az oldathoz katalitikus mennyiségű 10 %-os csontszenes palládium-katalizátort adunk, és az elegyet 3,5 bar nyomáson 30 percig hidrogénezzük. A reakcióidő letelte után az oldatot Celite-rétegen megszűrjük, és a szürletet bepároljuk. Az így kapott 1,4 g piszkosfehér színű, 192-194 °C-on olvadó, szilárd anyag a 3-[(etil-amino)-etil]-anilin-hidroklorid, a kitermelés 100 %.
e) N-{3 -Γ2-(Etil-amino)-etil]-fenil}-2 -1iofénkarboxamidin-dihidrobromid
1,4 g (7,0 mmol), a fenti d) pontban leírtak szerint előállított vegyület 20 ml izopropil-alkohol és 20 ml N,N-dimetil-formamid elegyével készült oldatához 2,5 g (8,8 mmol) metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodidot adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, utána 20 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meghígítjuk és kétszer egymást követően etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot kétszer egymás után vízzel mossuk, magnézium-szul·* ·
- 63 fáton szárítjuk, szűrjük, végül bepároljuk. A visszamaradó 2,7 g olajat izopropil-alkohol és etil-acetát elegyében dihidrobromidsóvá alakítjuk, azután a sót izopropdl-alkohol, metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 1,72 g sárgásbarna, 192-194 °C-on bomlás közben olvadó, szilárd anyag az N-{3 - [2 - (etil-amino)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin-dihidrobromid, a kitermelés 49 %.
18. példa
N-Í3-[3-(Fenetil-amino)-propil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin-dioxalát
a) 3-Γ3-(Fenetil-amino)-propil]-anilin-dihidroklorid
A vegyületet a megfelelő kiindulási vegyületekből, a 17. példa a)-d) pontjai alatt leírtakat követve állítjuk elő.
b) N-{3-Γ3-(Fenetil-amino)-propil! -fenil}-2-tiofénkarboxamidin-dinvalát
3,0 g (9,17 mmol) fenti, az a) pontban megadottak szerint előállított vegyület és 3,3 g (11,5 mmol) metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodid 25 ml izopropil-alkohol és 25 ml N,N-dimetil-formamid elegyével készült oldatához egyetlen adagban 0,74 ml (9,17 mmol) piridint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, azután 20 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meghígítjuk és etil-acetáttal kétszer egymást követően extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó nyerstermékből a dioxalátsót etanol és dietil-éter elegyében képezzük meg, azután etanolból át• · «
- 64 kristályosítjuk. Az igy kapott 2,3 g fehér, kristályos anyag az N-{3-[3-(fenetil-amino)-propil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin-dioxalát, a kitermelés 44 %. A só olvadáspontja: 102-105°C.
19. példa
N-[3 -{2 -Γ(Bróm-benzil)-amino]-etil}-fenil] -2-tiofénkarboxamidin
a) N-(2-Bróm-benzil)-2-(3-nitro-fenil)-acetamid
A vegyületet a megfelelő kiindulási vegyületekből, a 17. példa a) és b) pontjában megadott eljárást követve állítjuk elő.
b) 2-(3-Amino-fenil)-N-(2-bróm-benzil)-acetamid
5,45 g (15,6 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 400 ml 85 %-os ecetsavban, majd az oldathoz egyetlen adagban 10,2 g (156 mmol) cinkport adunk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, szűrjük és bepároljuk, azután a párlási maradékot 20 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és metilén-diklorid között megoszlatjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen 4,7 g 2-(3-amino-fenil)-N-(2-bróm-benzil)-acetamidot kapunk, a kitermelés 94 %. A fehér, szilárd termék olvadáspontja: 110-112 °C.
c) 3 - {2 -í(2-Bróm-benzil)-amino]-etil}-anilin-dihidroklorid
A vegyületet a 17. példa c) pontja alatt leírtaknak megfelelően állítjuk elő.
• ··· ···
- 65 d) N-Γ3-f2-[(2-Bróm-benzil)-amino] -etil)-feni11 - 2-tiofénkarboxamidin-dioxalát
A címben megnevezett vegyületet a 18.' példa b) pontjában megadottakkal azonos módon eljárva állítjuk elő. Az így kapott termék 175-178 °C-on bomlás közben olvad.
20. példa
N-(3-[2-(Fenil-amino)-etil]-fenil)-2-tiofénkarboxamidin-dihidrobromid
a) N-Γ2-(3-nitro-fenil)-etil]-anilin
A címben megnevezett vegyületet a 17. példa a)-c) pontjaiban leírtaknak megfelelően eljárva állítjuk elő.
b) N-Fenil-2,2,2-trifluor-N-[2-(3-nitro-fenil)-etil] -acetamid
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 1. példa a) pontjában megadott eljárást követjük.
c) N-f2-(3-Amino-fenil)-etil]-N-fenil-2,2,2 -trifluor-acetamid
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket az 1. példa c) pontjában megadottak szerint reagáltatjuk.
d) N- {3 -Í2-(Fenil-amino)-etil]-fenil}-2 -1iofénkarboxamidin-dihidrobromid
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy követjük az 1. példa
e) pontjában bemutatott eljárást. A kapott termék 235-240 ’Con bomlás közben olvad.
·· ·· ·· ·· ·· • ·· ·· * · · · * • · · ··· ··· ··· « · · · · *
21. példa
A 17. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) N-Í4-Γ2-(Etil-amino)-etil]-fenil)-2-tiofénkarboxamidin-dihidrobromid
A termék olvadáspontja: 176-178 °C.
b) N-Í4-[2-(Izopropil-amino)-etil]-fenil)-2-tiofénkarboxamidin -dihidrobromid
A termék 240-242 °C bomlás közben olvad.
c) N-Í4-Γ2-(Propil-amino)-etil]-fenil)-2-tiofénkarboxamidin -dihidrobromid
A termék 233-235 °C bomlás közben olvad.
d) N- Γ4-(2-Γ(terc-Butil)-aminol-etil}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin-dihidrobromid
A termék olvadáspontja: 241-242 °C.
e) N-(4-Γ2-(Butil-amino)-etil]-fenil)-2-tiofénkarboxamidin -dihidrobromid
A termék olvadáspontja: 238-240 °C.
f) N-{3 -Γ2-(Metil-amino)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin-dihidrobromid
A termék olvadáspontja: 219-223 °C.
g) N-{3-[2-(Propil-amino)-etil]-fenil)-2-tiofénkarboxamidin -dihidrobromid
A termék olvadáspontja: 72-75 °C (lágyul).
h) N-{3-Γ2-í(terc-Butil-amino] -etil] -fenil}-2-tiofénkarboxamidin-dihidrobromid
A termék 232-235 °C bomlás közben olvad.
a ·· · · · · · · * « · · ··· ··· ··· • · · * - *
i) N-Í3-Γ2-(Izopropil-amino)-etil] -fenil)-2-tiofénkarboxamidin-dihidrobromid
A termék 206-210 °C bomlás közben olvad.
j) N-[3-(2-Amino-etil)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin-dihidrobromid
A termék olvadáspontja: 194-199 °C.
k) N-{3 -[2 -(Dimetil-amino)-etil]- feni!}-2-tiofénkarboxamidin-dihidrobromid
A termék 232-233 °C bomlás közben olvad.
l) N-(3-[2-(Dietil-amino]-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin -dihidrobromid
A termék olvadáspontja: 75-80 °C.(lágyul)
m) N-(3-í2-(l,2,3,4-Tetrahidroizokinolin-2-il)-etil]-fenil} -2-tiofénkarboxamidin-dioxalát A termék 172-175 °C bomlás közben olvad.
η) N-{4 -[3-(1,2,3,4-Tetrahidroizokinolin-2 -il)-propil]-fenil)-2-tiofénkarboxamidin-dioxalát A termék olvadáspontja: 138-142 °C.
ο) N-{4-Γ2- {Í3,5~bisz(trifluor-metil)-benzil]-amino)-etil]-fenil)-tiofénkarboxamidin A termék bázis olvadáspontja: 98-100 °C.
ρ) N-(4-Γ2-(Dietil-amino)-etil]-fenil)-2-tiofénkarboxamidin -dihidrobromid
A szabad bázis olvadáspontja: 113-115 °C.
q) N-[4-{2-[(3-Klór-benzil)-amino]-etil)-fenil] -benzamidin-dihidroklorid
A termék olvadáspontja: 253-254 °C.
• ·· ·· ·· · · · • · · ··· ··· ··· • · · · * ·»*
r) 3-Klór-N-[4-(2-[(3-klór-benzil)-amino]-etil}-fenill-2-tiofénkarboxamidin-dihidroklorid
A termék olvadáspontja: 257 °C.
s) N- [4-{2 - [ (4-Metil-benzil)-amino]-etil}-fenill - 2-tiofénkarboxamidin-dihidroklorid
A termék olvadáspontja: 218-219 °C.
t) N- [4-{2-[3,4-(Metilén-dioxi)-etil·}-fenil] - 2-tiofénkarboxamidin-dihidroklorid
A termék olvadáspontja: 205-206 °C.
22. példa
A 18. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) N-[3-(2-[(2-Klór-benzil)-amino] -etil}-fenill - 2-tiofénkarboxamidin-dioxalát
A termék 155-157 °C-on bomlás közben olvad.
b) N-(3 -[3 -(Benzil-amino)-propil] -fenil}-2-tiofénkarboxamidin-dioxalát
A termék 138-141 °C-on bomlás közben olvad.
c) N-[4-(2-[(3-Klór-fenil)-amino]-etil)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin -dioxalát A termék olvadáspontja: 216-217 °C.
d) N-[4 -{2 -[(4-Klór-benzil)-amino]-etil)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin-dioxalát
A termék olvadáspontja: 203-204 °C.
e) 3-Klór-N-[4-{2-í(3-klór-benzil)-amino]-etil)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin-dihidroklorid
A termék olvadáspontja: 257-258 °C.
• · • · ·
- 69 f) N-(4 -[3 -(Etil-amino)-propil]-fenilI-2-tiofénkarboxamidin-dioxalát
A termék olvadáspontja: 98-100 °C.
23. példa
A 19. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő következő vegyületeket:
a) N-(3-Í2-(N-Benzil-N-metil-amino)-etil] -fenil}-2-tiofénkarboxamidin
A szabad bázis olvadáspolntja: 85-87 °C.
b) N-Í4-[2-(N-Benzil-N-metil-amino)-etil] -fenil}-2-tiofénkarboxamidin
A szabad bázis olvadáspontja: 110-112 °C.
c) N-[3-{2-[(3-Klór-benzil)-amino] -etil)-fenil] -2-tiofénkarboxamidin-dioxalát
A termék 185-188 °C-on bomlás közben olvad.
d) N-[3-(2-[(3-Fluor-benzil)-amino] -etil}-fenil] -2-tiofénkarboxamidin-dioxalát
A termék olvadáspontja: 183-184 °C.
e) N-[4-{3-Γ(3-Klór-benzil)-amino]-propil)-fenil]2-tiofénkarboxamidin-dioxalát
A termék olvadáspontja: 212-215 °C.
f) N-(4-Γ3-(N-Benzil-N-metil-amino)-propil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin-dihidrobromid
A termék 228-232 °C-on bomlás közben olvad.
g) N-Í4-Γ2-(N-Benzil-N-etil-amino)-etil] -fenil)-2-tiofénkar boxamidin • · ·
- 70 A szabad bázis olvadáspontja: 87-89 °C.
h) N- {4 -Γ2-(N-Benzil-N-propil-amino)-etil]-fenil}-2-tιοί énkarboxamidin
A termék szabad bázis, amelynek az olvadáspontja: 100-102°C-on.
i) N-Γ 4 -{2 -[N-Benzil-N-(terc-butil) -amino] -etil}-fenil]-2 -tiofénkarboxamidin
A termék szabad bázis, amelynek az olvadáspontja: 145-148°C-on.
j) N-Γ4 - {2 —Γ(3,4-Diklór-benzil)-amino]-etil}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin
A termék szabad bázis, amelynek az olvadáspontja: 111-114°C-on.
24. példa
N-Í4-Γ3-(N-Fenil-karbamoil)-propil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin
a) 4-[3-(N-Fenil-karbamoil)-propil]-anilin
Bemérünk 5,0 g (0,023 mól) 4 -(4-nitro-fenil)-vaj savat és 20 ml szulfinil-kloridot, azután az oldatot keverés közben 4 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióidő leteltével a szulfinil-klorid feleslegét elpárologtatjuk, majd a nyers savkloridot, amelynek a tömege 2,5 g, cseppenként, állandó keverés mellett 2,0 g (0,02 mól) anilin, 30 ml tetrahidrofurán és 10 ml trietil-amin elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 18 órán át keveredni hagyjuk, azután a (trietil-ammónium)-kloridot kiszűrjük, és a szerves fázishoz 50 ml etil-acetátot adunk. Ezt követően a szerves fázist 100 ml 1 M sósavval összerázzuk, majd elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sárga, szilárd anya- 71 got feloldjuk 100 ml metanolban, 250 mg 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk hozzá, azután 4 óra hosszáig hidrogénezzük. A reakcióidő letelte után a termék redukálatlan marad, ezért újból feloldjuk 100 ml metanolban, hozzáadunk előbb 10 ml telített, izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldatot, majd 250 mg 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort, és az elegyet újabb 4 órán át hidrogénezzük. A hidrogénezés befejeztével a katalizátort kiszűrjük, az oldószert elpárologtatjuk, és a párlási maradékot feloldjuk 100 ml forró víz és a lehető legkisebb mennyiségű metanol elegyében. Az oldatot 50 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, azután 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítva és bepárolva 1,0 g 4-[3-(N-fenil-karbamoil)-propil]-anilint kapunk. A szilárd termék vékonyréteg-kromatogramján egy folt jelenik meg.
b) N-{4-Γ3-(N-Fenil-karbamoil)-propil]-fenil)-2-tiofénkarboxamidin
1,00 g (0,0037 mól) fenti, az a) pontban leírtak szerint kapott vegyületet hozzávetőleg 5 ml izopropil-alkoholban felszuszpendálunk, majd keverés közben hozzáadunk 1,01 g (0,0035 mmol), az 1. példa d) pontjában megadottaknak megfelelően előállított metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodidot. A reakcióelegyet 1 óra hosszat visszafolyató hütő alatt forraljuk, azután hagyjuk lehűlni, aminek eredményeképpen a szilárd termék kiválik az oldatból. Ezt a terméket kiszűrjük és vákuumban megszárítjuk, így 1,76 g N-{4 - [3 -(N-fenil-karbamoil)-propil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidint kapunk, amelynek az ol- 72 vadáspontja: 229-231 °C.
25. példa
A 24. példában megadott eljárást követve állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) N- {4 -Γ3-(N-Benzi1-karbamoil)-propil]-fenil}-2-tiofénkarbhoxamidin
A termék olvadáspontja: 169-171 °C.
b) N- [4-{3-f(1-Pirrolidinil)-karbonil]-propoxi}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin
A termék olvadáspontja: 191-194 °C.
c) N- {4 -[3 -(Morfolino-karbonil)-propoxi]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin
A termék olvadáspontja: 136-138 °C.
d) N-Í4-[2-(N-Benzi1-karbamoil)-etil]-fenil)-2 -tiofénkarboxamidin
A termék olvadáspontja: 63-65 °C.
e) N-{3-[2-(N-Fenil-karbamoil)-etil] -fenil}-2-tiofénkarboxamidin
A termék olvadáspontja: 203-205 °C.
f) N-{4-[3-(N-Fenil-karbamoil)-propil]-fenil)- 2-pirrolkarboxamidin
A termék olvadáspontja: 195-196 °C.
g) N-(4-[3-(N-Fenil-karbamoil)-propil]-fenil}-2-furánkarboxamidin
A termék olvadáspontja: 197-199 °C.
• · • · • · · • · · · • · · · ·
- 73 h) Ν-(4-[3-(N-Fenil-karbamoil)-propil 1 -fenil)-3-klór-2-tιοί énkarboxamidin
A termék olvadáspontja: 141-144 °C.
i) N-{[3-(N-Fenil-karbamoil)-propil]-fenil·}-l-metil-2-pirrolboxamidin
A termék olvadáspontja: 154-155 °C.
j) N-[4 -{3 -((4-Metil-piperazin-1-il)-karbonil]-fenil)-2 -tiofénkarboxamidin
A termék olvadáspontja: 132-134 °C.
26. példa
N- [4 - {3 - [ (1-Pirrolidinil)-karbonil]-propil}-fenil] - 2- tiofénkarboxamidin-hidroj odid
a) 4 -(3 - [ (1-Pirrolidinil)-karbonil]-propil}-anilin
2,25 g (0,01076 mól) 4-(4-nitro-fenil)-vaj savat feloldunk ml metilén-dikloridban, majd az oldatot acetonos jégfürdőben lehűtjük -5 °C-ra. Ezt követően cseppenként beadagolunk 1,09 g (0,01076 mól) trietil-amint és 1,17 g (0,01076 mól) etil-(klór-formiát)-ot, továbbá 10 percnyi kevertetés után 0,92 g (0,01291 mól) pirrolidint, miközben az elegy hőmérsékletét végig 0 °C alatt tartjuk. A beadagolás végeztével még 10 percig hűtjük a reakcióelegyet, majd eltávolítjuk a hütőfürdőt, és szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést 16 órán át. A metilén-dikloridos oldatot ezután kétszer 75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer 75 ml vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 2,19 g tiszta, éles, barna olaj marad vissza, amelyet 3,5 bar nyomáson, oldószerként etanolt, katalizátorként pedig 10 %-os, csontszénre lecsapott palládiumot használva, hidrogénezünk. 4 óra elteltével a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az így kapott olaj, amely állás közben megszilárdul, a
4-{3-[(1-pirrolidinil)-karbonil]-propil}-anilin. A terméket tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez,
b) Ν-Γ4-{3 -[(1-Pirrolidinil)-karboniH-propil}-fenil]-2-1iofénkarboxamidin-hidroj odid
Bemérünk 1,50 g (0,00645 mól) fenti, az a) pontban megadottak szerint kapott vegyületet és 6 ml izopropil-alkoholt, hozzáadunk 1,53 g (0,00538 mól), az 1. példa d) pontjában leírtak szerint előállított metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodidot, azután az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keletkezett szuszpenziót a reakcióidő letelte után 50 ml izopropil-alkohollal meghígítjuk, és a szilárd anyagot kiszűrjük, aminek eredményeképpen megkapjuk az N-[4-{3-[(l-pirrolidinil)-karbonil]-propil}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin-hidrojodidot. A termék olvadáspontja: 213-216 °C.
27, példa
A 26. példában megadottaknak megfelelően eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) N-f4-[3-(Morfolino-karbonil)-propil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin-hidroj odid
A termék olvadáspontja: 189-192 °C.
- 75 b) Ν- [4- (N-Fenil-karbon.il) -fenil] -2-tiofénkarboxamidin
A termék olvadáspontja: 200-201 °C.
c) 2-Metil-N-Í4-Γ2 -(morfolino-karbonil) -etil] -fenil}-4-tia-zolkarboxamidin
A termék olvadáspontja: 280-281 °C.
28. példa
N- [4-Í2- [(Morfolino-karbonil)-amino]-etil)-fenil] -2-tiofénkarboxamidin-hidrojodid
a) 4-(2-Γ(Morfolino-karbonil)-amino] -etil}-anilin-hidroklorid
4,0 g (0,24 mól) [(4-nitro-fenetil)-ammónium]-klorid 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben 10 ml trietil-amint adunk. Ezt követően cseppenként beadagoljuk 3,6 g (0,024 mól) morfolino-karbonil-klorid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, azután a reakcióelegyet 6 óra hosszat keverjük, majd a reakcióidő letelte után a trietil-amin-sót kiszűrjük. A szürletet 100 ml 1 M sósavval összerázzuk, a szerves fázist elválasztjuk és magnézium-szulfátnon szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó olajat feloldjuk 250 ml metanolban, 250 mg 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk az oldathoz, azután 4 órán át hidrogénezzük. A hidrogénezés végeztével a katalizátort kiszűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot 150 ml etil-acetátban feloldjuk, és hidrogén-klorid gázzal a sót elválasztjuk. Hűtésre a 4-{2-[(morfolino-karbonil)-amino] -etil}-anilin-hidroklorid rózsaszínű kristályok formájában • ·
- 76 válik ki az oldatból, amelyet kiszűrve 4,4 g terméket kapunk.
b) 4 - (2 -Γ(Morfolino-karbonil)-amino 1 -etil}-anilin
4,4 g fenti, az a) pontban leírtak szerint kapott terméket feloldunk 200 ml vízben. Az oldatot 50 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, azután a visszamaradó szilárd anyagot forró etil-acetát és hexán elegyében ismét feloldjuk. Hűtésre kikristályosodik a 4-{2-[(morfolino-karbonil)-amino]-etil}-anilin, amelynek a számított elemösszetétele: C 62,63; H 7,68; N 16,85; talált:
C 62,43; H 7,65; N 16,59 .
c) N-Γ4-{2 -Γ(Morfolino-karbonil)-amino]-etil}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin-hidroj odid
Bemérünk 1,0 g fenti, a b) pontban megadottak szerint kapott vegyületet és 1,09 g, az 1. példa d) pontjában leírtak szerint előállított metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodidot, kevés izopropil-alkoholt adunk ezekhez, majd az elegyet 1 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az így keletkezett oldatot lehűtjük, és a kivált szilárd terméket szűrőre gyűjtjük, aminek eredményeképpen 0,95 g N-[4 -{2 -[(morfolino-karbonil)-amino]-etil}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin-hidrojodidot kapunk. A só olvadáspontja: 209-211 °C.
29. példa
N-(4- [3 -(N-Fenil-karbamoil)-propoxi]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin-hidroj odid ··· •*· ···
- 77 a) 4-(4-nitro-fenoxi)-vaisav
Bemérünk 9,9 g etil-(4-bróm-butirát)-ot, 7,0 g 4-nitro-fenolt, 6,0 g nátrium-karbonátot és 50 ml· N,N-dimetil-formamidot, azután az elegyet felmelegítjük 100 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 4 óra hosszáig. A szilárd csapadékot kiszűrjük és 20 ml acetonnal mossuk, majd a szűrletet 400 ml hideg vízzel meghígítjuk, azután 50 ml etil-acetát és 50 ml hexán elegyével extraháljuk. A szerves fázist az elreagálatlan nitro-fenol eltávolítása végett háromszor 200 ml 0,2 M kálium-karbonát-oldattal mossuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó sárga olajat, amelynek a tömege 11 g, feloldjuk 200 ml metanolban, azután 25 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk. Másnap az elegyet vákuumban bepároljuk, vízzel 250 ml-re hígítjuk a maradékot, majd Celite-vel megderítjük és 20 ml 4 M sósavval megsavanyítjuk. A levált szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. Az így kapott 4 -(4-nitro-fenoxi) -vaj sav olvadáspontja: 116-118 °C.
b) 4-Γ3-(N-Fenil-karbamoil)-propoxi]-anilin
4,0 g 4-(4-nitro-fenoxi)-vajsavhoz 20 ml szulfinii-kloridot adunk, azután az így kapott oldatot 4 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióidő leteltével a szulfinil-klorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, a nyers savkloridot 1,68 g anilin 10 ml trietil-aminnal és 30 ml tetrahidrof uránnal készült oldatához adjuk, majd az elegyet 18 órán át keverjük. A reagáltatás végeztével a szilárd kiválást
- 78 szűrés útján eltávolítjuk, és a szűrletet 50 ml etil-acetáttal meghigítjuk, 100 ml 1 M sósavval mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A szilárd párlási maradékot 100 ml metanolban feloldjuk, azután az oldatot 10 %-os csontszenes pailádiumkatalizátor jelenlétében összesen 40 órán át hidrogénezzük. Az így kapott 1,25 g fehér, szilárd anyag a 4-[3-(N-fenil-karbamoil)-propoxi]-anilin.
Tömegspektrum: (M+H)+ = 271.
c) N-{4 -Γ3-(N-Fenil-karbamoil)-propoxi 1 -fenil}-2-tiofénkarboxamidin-hidrojodid
Bemérünk 1,0 g fenti, a b) pontban megadottak szerint kapott vegyületet és 1,01 g, az 1. példa d) pontjában leírtak szerint előállított metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodidot, és kevés izopropil-alkohol hozzáadása után az elegyet 1 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A keletkezett tiszta, éles oldatot lehűtjük, majd a hűtésre levált szilárd csapadékot kiszűrjük. Az így kapott N-{4-[3-(N-fenil-karbamoil)-propoxi]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin-hidrojodid tömege 1,76 g, az olvadáspontja: 229-231 °C.
30. példa
N-[4-{2-[(Trifluor-acetil)-amino]-etil}-fenill -2-tiofénkarboxamidin
a) 4-Nitro-N-(trifluor-acetil)-fenetil-amin
1,84 g (9,10 mmol) [ (4-nitro-fenetil)-ammónium]-kloridot és 3,03 ml (21,70 mmol) trietil-amint feloldunk 12 ml metanol- 79 bán, majd keverés közben, cseppenként beadagolunk 1,51 ml (10,66 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet. Az elegyet az adagolás befejeztével még 1 percig keveredni hagyjuk, utána az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a párlási maradékot vízzel elkeverjük és háromszor 20 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a visszamaradó szilárd nyersterméket metilén-diklorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 1,92 g fehér, 103104 °C-on olvadó, kristályos anyag a 4-nitro-N-(trifluor-ace til)-fenetil-amin, a kitermelés 80 %.
b) 4 -(2 -Γ(Trifluor-acetil)-amino 1 -etil}-anilin
0,52 g (1,98 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 100 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán metanol elegyben, az oldathoz keverés közben katalitikus mennyiségű 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk, azután 3,5 bar nyomáson 1 óra hosszáig hidrogénezzük. A reakcióidő leteltével a katal izátort Celite-rétegen kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A párlási maradék a 4-{2-[(trifluor-acetil)-amino]-etil}-anilin, amely vékonyréteg-kromatográfiás analízis alapján homogén. A terméket azonnal felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
c) N-Γ4-(2-[(Trifluor-acetil)-amino]-etil}-fenill -2-tiofénkarboxamidin
0,30 g (1,29 mmol) fenti, a b) pontban megadottak szerint kapott vegyületet feloldunk 6 ml izopropil-alkoholban, az oldathoz 0,37 g (1,29 mmol), az 1. példa d) pontjában leírtak
- 80 szerint előállított metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodidot adunk, azután az elegyet 4 óra hosszat keverjük, majd 50 ml telített nátrium-klorid-oldat és 4 ml' 50 %-os nátrium-hidroxid-oldat elegyére öntjük, végül háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a szilárd párlási maradékot hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 0,19 g halványsárga, kristályos anyag az N-[4 -{2-[(trifluor-acetil)-amino]-etil}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin, a kitermelés 43 %.
A termék olvadáspontja: 181-192 °C.
31. példa
N-{4-[2-(Acetil-amino)-etil]-fenil)-2-tiofénkarboxamidin
a) N-Acetil-4-nitro-fenetil-amin
A címben megnevezett vegyületet a 30. példa a) pontjában leírtak szerint állítjuk elő, azonban itt trifluor-ecetsavanhidrid helyett ecetsavanhidridet reagáltatunk. Az így kapott 1,28 g halványsárga, szilárd terméket azonnal felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
b) 4-[2-(Acetil-amino)-etil]-anilin
0,82 g (3,94 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 100 ml 1:1 arányú tetrahidro- furán metanol elegyben, az oldathoz keverés közben 4 ml 1 M sósavat, valamint katalitikus mennyiségű 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk, azután 3,5 bar nyomáson 4 óra hosszáig hidrogénezzük. A reakcióidő leteltével az elegyet ···
- 81 Celite-rétegen megszűrjük, a szűrletet bepároljuk, majd a szilárd párlási maradékot 50 ml telített nátrium-klorid-oldat és 4 ml 50 %-os nátrium-hidroxid-oldat elegyével elkeverjük, azután háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó szilárd terméket azonnal felhasználjuk a következő reakciólépéshez .
c) N-{4 -f 2 -(Acetil-amino)-éti11 -fenil}- 2 -tiofénkarboxamidin
A címben megnevezett vegyületet a 30. példa c) pontjában bemutatott eljárást következőképpen állítjuk elő. A nyersterméket etil-acetát és metanol elegyéből kristályosítjuk át. Az így kapott 0,56 g cserszínű, 186-187 °C-on olvadó, kristályos anyag a várt 2-tiofénkarboxamidin-származék.
32. példa
N-Γ4-{2-(Fenil-acetil)-aminol-etil)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin
a) N-(Fenil-acetil)-4-nitro-fenetil-amin
A címben megnevezett vegyületet a 30. példa a) pontjában megadott eljárást követve állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy itt trifluor-ecetsavanhidrid helyett fenil-acetil-kloridót reagáltatunk. Az így kapott 1,42 g halványsárga, szilárd terméket azonnal felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
b) 4-Í2-Γ(Fenil-acetil)-aminol -etil}-anilin
A címben megnevezett vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint ahogyan azt a 8. példa b) pontjában megadtuk. A termék• · • · • · Λ »·»♦ ··
- 82 ként kapott olajat azonnal felhasználjuk a következő reakciólépéshez .
c) N-Γ4- (2-(Fenil-acetil)-aminol -etil)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin
A címben megnevezett vegyületet a 30. példa c) pontjában bemutatott eljárást követve állítjuk elő. Etil-acetát és metanol elegyéból átkristályosítva a termék cserszínű, kristályos anyag, amelynek a tömege 0,45 g, az olvadáspontja: 210-211 °C.
3. példa
N-{4-Γ2-(Benzoil-amino)-etil]-fenil)-2-tiofénkarboxamidin
a) N-Benzoil·-4-nitro-fenetil·-amin
A címben megnevezett vegyületet a 30. példa a) pontjában leírtak szerint állítjuk elő, azonban itt trifluor-ecetsavanhidrid helyett benzoil-kloridot reagáltatunk. Az így kapott 1,77 g sárga, szilárd terméket azonnal felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
b) 4-Γ2-(Benzoil-amin)-etil] -anilin
A címben megnevezett vegyületet a 8. példa c) pontjában megadott eljárással állítjuk elő. Termékként olajat kapunk, amelyet azonnal felhasználunk a következő reakciólépéshez.
c) N-Í4-[2-(Benzoil-amino)-etil]-feni!)-2-tiofénkarboxamidin
A címben megnevezett vegyületet a 30. példa c) pontjában bemutatott eljárást követve állítjuk elő. Etil-acetát és metanol elegyéból átkristályosítva a termék cserszinű, szilárd anyag, amelynek a tömege 1,10 g, az olvadáspontja: 196-197 °C.
··· *· ·· ·· ♦·• · · · · · ♦ · · ··· ···· ·*·* ·*
- 83 34. példa
N-[4-(Benzimidoil-amino)-fenill -2-tiofénkarboxamidin
a) N-(4-Nitro-fenil)-benzamidin ml benzonitrilhez keverés közben katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridint és 10,0 g (0,57 mmol) 4-nitro-anilin-hidrobromidot adunk. A reakcióelegyet felmelegeítjük 190 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 6 órán át, majd hagyjuk lehűlni és izopropil-alkohollal elkeverjük. A szilárd csapadékot kiszűrjük, aminek eredményeképpen 8,6 g N(4-nitro-fenil)-benzamidint kapunk. A termék olvadáspontja:
240-241 °C.
b) N-(4-Amino-fneil)-benzamidin
Egy nyomásálló edénybe bemérünk 8,6 g (0,024 mól), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, 200 ml metanolt, 20 ml izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldatot és 0,5 g 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort. Az elegyet 6 órán át hidrogénezzük, utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A párlási maradékot 50 ml izopropil-alkohol és 100 ml etil-acetát elegyében feliszapoljuk, majd a szuszpenziót megszűrjük, aminek eredményeképpen 10,6 g N-(4-amino-fenil)-benzamidin-hidrokloridot kapunk. Az N-(4-amino-fenil)-benzamidin-hidrokloridotot feloldjuk 100 ml vízben, az oldathoz 20 ml 50 %-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk, azután háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, azután az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott 7,6 g szilárd termék az N-(4-amino-fenil)-benzamidin.
• · · • · · ·
- 84 c) Ν-[4-(Benzimidoil-amino)-fenill-2-tiofénkarboxamidin
1,1 g (0,0052 mól) fenti, a b) pontban megadottak szerint kapott terméket felszuszpendálunk 5 < ml izopropil-alkoholban, keverés közben 1,5 g (0,0054 mól), az 1. példa d) pontjában leírtak szerint előállított metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodidot adunk a szuszpenzióhoz, azután a reakcióelegyet 48 órán át keveredni hagyjuk. Másnap a szilárd anyagot kiszűrjük, feloldjuk 100 ml víz és 10 ml 50 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyében, majd háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, azután az olajként visszamaradt nyersterméket feloldjuk 20 ml metanolban, és az oldatba hidrogén-klorid-gázt vezetünk. Az állás közben levált kristályokat kiszűrjük és 80 °C-on, 24 órán át szárítjuk. az így kapott termék az N-[4-(benzimidoil-amino)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin, amelynek az olvadáspontja: 317-318 °C.
35. példa
A 34. példában leírtaknak megfelelően eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) Ν, N1 -(1,4-Fenilén)-bisz(2-tiofénkarboxamidin)-hidroj odid
A termék olvadáspontja: 278-279 °C.
b) Ν,Ν'-(1,3-Fenilén)-bisz(2-tiofénkarboxamidin)
A termék olvadáspontja: 219-220 °C.
c) Ν,N'-(1,3-Fenilén)-bisz(2 - klór-benzamidin)-dimaleát
A termék olvadáspontja: 200-201 °C.
d) Ν,Ν1-(1,4-Fenilén)-bisz(3-klór-2-tiofénkarboxamidin
- 85 A termék szabad bázis, amelynek az olvadáspontja: 247-248 °C.
e) N-(4-[(2-Metoxi-benzimidoil)-amino]-fenil)-2-tiofénkarboxamidin
A termék szabad bázis, amelynek az olvadáspontja: 187-188 °C.
f) N-[4-(Benzimidoil-amino)-fenil]-2-klór-2-tiofénkarboxamidin
A termék szabad bázis, amelynek az olvadáspontja: 213-214 °C.
g) N-[4-(Benzimidoil-amino)-fenil]-3-tiofénkarboxamidin-dihidroklorid
A termék olvadáspontja: 323-324 °C.
h) N-(3-(Benzimidoil-amino)-fenil]- 2-tiofénkarboxamidin
A termék olvadáspontja: 295-296 °C.
i) N-{4-[(4-Klór-benzimidoil)-amino]-fenil)-2-tiofénkarboxamidin -dihidroklorid
A termék olvadáspontja: 296-297 °C.
j) N-{4-Γ(2-Klór-benzimidoil)-amino]-fenil)-2-tiofénkarboxamidin -dioxa lát
A termék olvadáspontja:166-167 °C.
k) N-{4-í(4-Bróm-benzimidoil)-amino]-feni!)-2-tiofénkarboxamidin-dioxalát
A termék olvadáspontja: 236-237 °C.
l) N-(4-í(3-Klór-4-metil-benzimidoil)-amino]-fenil)-2-tiofénkarboxamidin-dihidroklorid
A termék olvadáspontja: 294 °C.
m) N-{4-[(3,5-Dimetoxi-benzimidoil)-amino]-fenil)-2-tiofénkarboxamidin-dioxalát
A termék olvadáspontja: 226-227 °C.
• · · ·
- 86 η) Ν- {4 - [ (3,5-Diklór-benzimidoil)-amino]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin-dioxalát
A termék olvadáspontja: 237-238 °C.
ο) Ν-Γ4-(Benzimidoil-amino)-fenil]-2-furánkarboxamidin-dioxalát
A termék olvadáspontja: 210-211 °C.
ρ) N-{4-Γ(3-Metil-benzimidoil)-amino] -fenil)-2-tiofénkarboxamidin
A termék szabad bázis, amelynek az olvadáspontja: 205-206 °C.
q) N- (4-Γ(3-Metoxi-benzimidoil)-amino] -fenil)-2-tiofénkarboxamidin
A termék szabad bázis, amelynek az olvadáspontja: 194-195 °C.
r) N- (4- [ (3-Bróm-benzimidoil)-amino]-fenil)-2-tiofénkarboxamidin-dihidrobromid
A termék olvadáspontja: 293-294 °C.
s) N- (4-í(3-Klór-benzimidoil)-amino]-fenil)-2-tiofénkarboxamidin-dihidroklorid
A termék olvadáspontja: 310-311 °C.
t) N-{4-Γ(3-Metil-benzimidoil)-amino]-fenil}-2-pirrolkarboxamidin-dihidrobromid
A termék olvadáspontja-. 210-211 °C.
u) N-Í4-f(4-Klór-benzimidoil)-amino]-fenil)-2-pirrolkarboxamidin-difumarát
A termék olvadáspontja: 228-229 °C.
- 87 3 6. példa
N-Í4-[2-(Ν'-Fenil-ureido)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin-hidroj odid
a) N-Fenil-N'-[2-(4-nitéro-fenil)-etill -karbamid
Az előkészületek során 3,09 g [(4-nitro-fenetil)-ammónium]-kloridot feloldunk 20 ml vízben, 30 ml 2 M nátrium-hidroxid-odlatot adunk hozzá, azután a felszabadított bázist kétszer 75 ml dietil-éterrel extraháljuk.A dietil-éteres oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd mintegy 60 ml térfogatra vákuumban bepároljuk. Az így kapott oldathoz cseppenként 1,81 g fenil-izocianátot adunk, azután a fehér csapadékos elegyet 3 óra hosszat keveredni hagyjuk. A csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, végül levegőn megszárítjuk. Az így kapott N-fenil-N'-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-karbamid tömege 3,67 g, az olvadáspontja: 170-172 °C.
b) N-Γ2-(4-Amino-fenil)-etil]-Ν'-fenil-karbamid
Egy nyomásálló edénybe bemérünk 3,67 g N-fenil-N'-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-karbamidot és 100 ml 1:1 arányú metanol tetrahidrofurán elegyet, majd katalitikus mennyiségű 5 %-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, 3,5 bar nyomású hidrogéngáz atmoszférában, 24 órán át folytatjuk a hidrogénezést. A katalizátor kiszűrése után a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat a kiindulási vegyület mellett két kisebb Rf-értékű foltot mutat. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó szilárd anyagot felvesszük metanolban, azután feleslegben vett oxálsavat adunk az oldathoz, majd a sót dietil-éterrel kicsapjuk. A csapadékot szűrőre gyűjtjük, • · · · ·· ·· • ·· · · · · · • · « ··· · ·« • · · · * • ·· · ·· ·· ··
- 88 utána 100 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldattal elkeverjük, és a felazsabadított bázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és · bepároljuk, aminek eredményeképpen sárga, szilárd termék formájában 430 mg N-[2-(4-amino-fenil)-etil]-N-fenil-karbamidot kapunk.
c) N-(4-[2-(N1-Fenil-ureidő)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin -hidrojodid
430 mg N- [2-(4-amino-fenil)-etil] -N-fenil-karbamidból 3 ml izopropil-alkohollal készült félig oldathoz, félig szuszpenzióhoz 435 mg, az 1. példa d) pontjában leírtakszerint előállított metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodidot adunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szuszpenziót 25 ml izopropil-alkohollal meghígítjuk, és a szilárd anyagot kiszűrjük. A sárgás, cserszínű nyersterméket metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így két részletben, összesen 470 mg N-{4-[2-(Ν'-fenil-ureido)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin-hidrojodidot kapunk, amelynek az olvadáspontja: 216-219 °C.
37. példa
N- [4 - {2 -Γ(N-Fenil-karbamoil)-oxi]-etil}-fenill - 2- tiofénkarboxamidin
A címben megnevezett vegyületet a 37. példában megadott eljárást követve állítjuk elő. A termék olvadáspontja:
222-224°C.
·· ·· ·· • · · · · · · • ··· ··· ··· • · · ·
- 89 38. példa
N - {4 -[(Dibenzil-amino)-metill-fenil}-2-tiofénkarboxamidin
a) N,N-Dibenzil-4-nitro-benzil-amin
1,61 g (10,60 mmol) 4-nitro-benzil-amint feloldunk 25 ml N,N-dimetil-formamidban, azután egymást követően hozzáadunk 3,22 g (23,30 mmol) kálium-karbonátot és 2,64 ml (22,30 mmol) benzil-bromidot. A reakcióelegyet 2 napon át keveredni hagyjuk, majd vízzel elkeverjük, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 20 % etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 1,64 g N,N-dibenzil-4-nitro-benzil-amint kapunk, a kitermelés 47 %.
Tömegspektrum: (M+H)+ = 333.
b) 4-f(Dibenzil-amino)-metil]-anilin
0,56 g (1,69 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint kapott vegyülethez sorjában 15 ml ecetsavat, 2,00 g (19,03 mmol) ón(II)-klorid—víz (1/2) reagenst és 5 ml tömény sósavat adunk. A reakcióelegyet 20 óra hosszáig keverjük, utána lehűtjük 0 °C-ra, majd 50 %-os nátrium-hidroxid-oldattal elbontjuk a reagenseket, és a terméket háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, végül a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 30 %-os etil-acetátot és hexánt
- 90 tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 0,29 g 4-[(dibenzil-amino)-metil]-anilint kapunk, a kitermelés % .
Tömegspektrum: (M+H)+ = 303.
c) N-{4 -Γ(Dibenzil-amino)-metil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin
0,28 g (0,93 mmol) fenti, a b) pontban megdottak szerint kapott vegyületet feloldunk 6 ml izopropil-alkoholban, azután 0,26 g (0,93 mmol), az 1. példa d) pontjában leírtak szerint előállított metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodidot adunk az oldathoz. A reakcóelegyet 14 óra hosszáig keverjük, utána 2 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldattal elkeverjük, majd háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, végül a szilárd párlási maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 86 mg fehér, 127-128 °C-on olvadó, kristályos termék az N-{4-[(dibenzil-amino)-metil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin, a kitermelés 22 %.
39. példa
N-[4-(2-Amino-metil)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin-hidrobromid
A címben megnevezett vegyületet a 8. pélldában megadottak szerint eljára állítjuk elő. A termék olvadáspontja: 188-189 °C.
40. példa
N-{3 -Γ(1,2,3,4-Tetrahidroizokinolin-2-il) -metil] - fenil}-2-tiofénkarboxamidin-dihidrobromid • · · · · • · · · · · · • · · • · · ·
- 91 a) 1,2,3,4-Tetrahidro-2-(3-nitro-benzil)-izokinolin
Bemérünk 2,00 g (11,66 mmol) 3-nitro-benzil-kloridot és 25 ml N,N-dimetil-formamidot, majd egymás után beadagolunk 1,93 g (13,96 mmol) 3-nitro-benzil-kloridot és 25 ml N,N-dimetil -f ormamidot , majd egymás után beadagolunk 1,93 g (13,96 mmol) kálium-karbonátot és 1,55 g (11,66 mmol) tetrahidroizokinolint. A reakcióelegyet 4 óra hosszáig keveredni hagyjuk, utána vízzel elkeverjük és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat feloldjuk dietil-éterben, azután izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldattal sőt képezünk. Az így kapott 1,96 g 1,2,3,4-tetrahidro-2-(3-nitro-benzil)-izokinolin-hidroklorid olvadáspontja: 196-197 °C.
b) 3-Γ (1,2,3,4-Tetrahidroizokinolin-2-il)-metill -anilin-hidroklorid
1,00 g (3,29 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 100 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-metanol elegyben, keverés közben katalitikus mennyiségű 10 %-os csontszenes palládiumkataliziátort adunk az oldathoz, azután 0,5 óra hosszáig, 3,5 bar nyomáson hidrogénezzük a nitrovegyületet. A reakcióidő leteltével az oldatot Celite-rétegen megszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Az így kapott 3- [ (1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-metil]-anilin-hidroklorid vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján homogén. A terméket azonnal felhasználjuk a következő reakciólépéshez .
·· ·· ·· • · · · · · • · · ··· • · · · ···· ·· · ·
- 92 c) N-(3 - Γ (1,2,3,4-Tetrahidroizokinolin-2-il·) -met ill -fenil) -2 -tiofénkarboxamídin
0,90 g (3,29 mmol) fenti, az b) pontban megadottak szerint kapott terméket feloldunk 3 ml izopropil-alkohol és 1 ml N,N-dimetil-formamid elegyében, majd az oldathoz 0,94 g (3,29 mmol), az 1. példa d) pontjában leírtak szerint előállított metil-(2-1iofénkarbotioimidát)-hidrojodidot adunk. A reakcióelegyet 14 órán át keveredni hagyjuk, utána 2 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és a nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 8 % metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A tisztított termék a szabad bázis, amelyből izopropil-alkoholban hidrogén-bromiddal képezzük meg a dihidrobromidsót. Az így kapott 0,26 g fehér, 179 °C felett bomlás közben olvadó, szilárd anyag az N-{3-[(1,2,3,4 -tetrahidroizokinolin-2-il)-metil]-fenil}- 2-tiofénkarboxamidin-dihidrobromid, a kitermelés 16 %.
41. példa
N-{4-Γ4-(Benzil-amino)-butill-fenil)-2-tiofénkarboxamidin-dimaleát
a) N-Benzil-4-(4-nitro-fenil)-vajsavamid
2,09 g 4 -(4-nitro-fenil)-vaj savat feloldunk 20 ml metilén-dikloridban, és az oldathoz 1,07 g benzil-amint adunk, aminek eredményeképpen szuszpenzió keletkezik. Ezt követően
2,75 g difenil-foszforil-azidot, valamint 20 ml dioxánt adunk az elegyhez, amely 4 órányi kevertetés után tiszta, éles oldattá alakul át. Ekkor 100 ml etil-acetáttal meghígítjuk az oldatot, kétszer 100 ml 2 M kálium-karbonát-oldattal és 100 ml 1 M sósavval mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot feloldjuk 150 ml ciklohexán és 50 ml etil-acetát elegyében, utána az odlatot behűtjük. A kivált fehér csapadékot szűrőre gyűjtjük és megszárítjuk. Az így kapott termék, amelynek az olvadáspontja: 133-135 °C, az N-benzil-4-(4-nitro-fenil) -vaj savamid .
b) 4-(4-Amino-fenil)-N-benzil-vajsavamid-hidroklorid
0,80 g fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet 20 ml etanol és 20 ml etil-acetát elegyében, 0,4 g 5 %-os csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében, 3,5 bar nyomáson hidrogénezünk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat, 15 % acetont és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel kifejlesztve a kromatogramot, 0,2 Rf-értéknél egy újn folt megjelenését mutatja. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékról 30 ml toluolt desztillálunk. Az így visszamaradó savamidot ezután feloldjuk 10 ml tetrahidrofuránban, és beadagolunk 5 ml 1 M tetrahidrofurános lítium-[tetrahidro -aluminát]-oldatot (Aldrich). A keletkezett tiszta, éles oldatot 1 óra hosszáig szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk, ezután cseppenként hozzáadunk 1 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldatot, és közvetlenül ezt követően még 10 g vízmentes nátrium-szulfátot is adunk az elegyhez. 30 percnyi kevertetés u··· ···
- 94 tán az elegyet megszűrjük, hidrogén-klorid-gázt vezetünk bele, aminek eredményeképpen olaj válik le az oldatból, majd 3 ml izopropil-alkoholt adunk hozzá, és folytatjuk a hidrogén-klorid-gáz bevezetését. Ilyen módon szilárd csapadék keletkezik, ekkor az elegyet lehűtjük -20 °C-ra, két óra hosszáig állni hagyjuk, végül a sót kiszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott termék a 4 -(4-amino-fenil)-N-benzil-vajsavamid, amelynek a kloridion-analízise a számított 20,78 helyett 20,64 értéket ad
c) 4-[4-(Benzil-amino)-butil]-anilin-dihidroklorid
A fenti b) pontban leírtak szerint kapott termékből egy mintát felszuszpendálunk 5 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 5 ml 1 M tetrahidrofurános lítium-[tetrahidrido-aluminát]-oldatot (Aldrich), azután az elegyet 5 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük. A félig szilárd masszát meghígítjuk 20 ml dietil-éterrel, cseppenként beadagolunk 1 ml 2 m nátrium-hidroxid-oldatot, ezt követően még 4 ml vízmentes nátrium-szulfátot adunk az elegyhez, utána 15 percig keveredni hagyjuk, majd szűrjük, és a szűrőn maradó szilárd részt 20 ml dietil-éterrel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, hidrogén-klorid-gázt vezetünk bele, azután szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A levált csapadékot szűrőre visszük, majd vákuumban megszárítjuk. Az így kapott termék a 4-[4-(benzil-amino) -butil]-anilin-dihidroklorid, amelynek a kloridion-analízis során a mért érték: 21,63; a számított érték: 21,66.
d) N- (4-[4-(Benzil-amino)-butil] -fenil)-2-tiofénkarboxamidin-dimaleát
0,5 g fenti, a c) pontban megadottak szerint kapott tér·· ·· • · · · · • · · • · · méket és 0,44 g, az 1. példa d) pontjában leírtak szerint előállított metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodidot 4 ml izopropil-alkoholban, 60 °C-on reagáltatunk 2 óra hosszáig. A szilikagél rétegen, 15 % metanolt és kloroformot tartalmazó oldószereleggyel kifejlesztett vékonyréteg-kromatogram azt mutatja, hogy a kiindulási anilin csaknem teljesen elreagált, és keletkezett egy új vegyület, amelynek az Rf-értéke kisebb, mint a kiindulási vegyületé. Az elegyet ekkor meghígítjuk 20 ml 1 M kálium-karbonát-oldattal, majd etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos extraktumot 10 g kálium-karbonáton szárítjuk, végül az oldathoz 0,150 g maleinsavat adunk, aminek eredményeképpen ragacsos csapadék képződik. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a ragacsos csapadék a kiindulási amin és a termék keveréke, míg az oldatban főleg a termék található. Ekkor az oldathoz ismét 0,150 g maleinsavat adunk, ami ragacsos csapadékot eredményez, majd az oldatot dekantáljuk a csapadékról. A szilárd részt feloldjuk 5 ml metanolban, azután a terméket 100 ml dietil-éterrel kicsapjuk. A keletkezett ragacsos csapadékot 1 ml vízzel elkeverjük, majd ezt acetonnal 200 ml-re hígítjuk, így tiszta, éles oldat keletkezik, ezután 275 ml dietil-étert adunk az oldathoz, és az elegyet lehűtjük -20 °C-ra. A szilárd anyagot kiszűrjük, 20 ml dietil-éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. Az így kapott N-{4-[4-(benzil-amino)-butil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin-dimaleát olvadáspontja: 104-106 °C.
42. példa
N- Γ4-{ [ (2-Tiofénkarboximidoil) -aminol -metil}-fenil] -2-tiofénkarboxamidin-difumarát
a) 4-(Amino-metil)-anilin
Bemérünk 9,0 g (0,0477 mól) [ (4-nitro-benzil)-ammónium]-kloridot, feloldjuk 200 ml metanolban, az oldathoz 20 ml izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldatot, valamint katalitikus mennyiségű 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk, azután az elegyet 3,5 bar nyomáson 4 óra hosszáig hidrogénezzük. A reakcióidő letelte után az elegyet Celite-rétegen megszűrjük, és a szürletet bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot feloldjuk 300 ml vízben, 20 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldatot adunk a vizes oldathoz, majd háromszor 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk,szúrjük, végül az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott 6,1 g olaj a 4-(amino-metil) -anilin.
b) N-Γ 4 -{Γ(2-Tiofénkarboximidoil)-amino]-metil)-fenil]-2 tiofénkarboxamidin-difumarát
1,6 g (0,0013 mól) 4-(amino-metil)-anilint feloldunk 10 ml N,N-dimetil-formamid és 10 ml izopropil-alkohol elegyében, majd az oldathoz 4,4 g (0,015 mól), az 1. példa d) pontjában leírtak szerint előállított metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodidot adunk. A reakcióelegyet 40 °C-on tartjuk 72 óra hosszáig, utána meghígítjuk 20 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, és a szilárd anyagot kiszúrjuk, ennek a tömege 2,5 g. A fumarátsót izopropil-alkohol és metanol elegyében képezzük ·· • · · · ··· ··« • · • ·
- 97 meg, az így kapott 2,0 g N-[4-{[(2-tiofénkarboximidoil)-amino]-metil}-fenil]-2-tifénkarboxamidin-difumarát olvadáspontja: 200-201 °C.
43. példa
A 17. példában leírtaknak megfelelően eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) N-{3-[3-(1-Pirrolidinil)-propil]-fenil)-benzamidin-dioxalát
A termék olvadáspontja: 138-139 °C.
b) N-Í4-Í2-[(4-Metoxi-benzii)-amino]-etii}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin
A termék szabad bázis, amelynek az olvadáspontja: 144-145 °C.
c) N-Γ4-{2 -í(4-Metil-benzil)-amino] -etil)-fenil] -2-tiofénkarboxamidin-monohidroklorid
A termék olvadáspontja: 225-226 °C.
d) N- [3-Í2-[(3-Fenil-propil)-amino]-etil}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin-dihidrobromid
A termék olvadáspontja: 183-186 °C.
e) N- Γ3-{2- [ (2-Metil-benzil)-amino] -etil)-fenil] -2-tiofén-karboxamidin
A termék szabad bázis, amelynek az oladáspontja: 114-116 °C.
f) N-Γ4-{ [2-(1-Indanil)-etil]-amino}-fenil] - 2-tiofénkarboxamidin-dioxalát
A termék 95 °C-on bomlás közben olvad.
g) N-{4 -[2 -( [(4-Piridil)-metil]-amino}-etil]-fenil}-2 -tiofénkarboxamidin-trihidroklorid
- 98 A termék 250 °C felett olvad.
h) N-{4-1)2-(Γ(4-Tienil)-metil]-amino}-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin-dioxalát
A termék olvadásponja: 226-227 °C.
44. pédla
N-{3 -Γ2-(Fenetil-aminol)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin-dihidrobromid
a) N-Fenetil-2-(3-nitro-fenil)-acetamid
Bemérünk 2,50 g (0,0138 mól) 2-(3-nitro-fenil)-ecetsavat és 25 ml szulfinil-kloridot, az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a szulfinil-klorid feleslegét ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 50 ml tetrahidrofuránban. Ezt követően 0 °C-on, cseppenként beadagolunk 3,51 g (0,290 mól) fenetil-amint, a reakcióelegyet 48 órán át keverjük, és a keletkezett amin-hidroklorid-sót, amely fehér, szilárd anyagként kiválik az oldatból, kiszűrjük. A szűrletet bepárolva, sűrű, narancsszínű olaj formájában 4,48 g N-feneil-2-(3-nitro-fenil)-acetamidot kapunk. A termék azonosítása tömegspektrum és NMR-spektrum alapján történt.
b) N-Fenetil-2-(3-nitro-fenil)-etil-amin
4,48 g (0,0158 mól) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd keverés közben beadagolunk 47,4 ml 1 M borán-tetrahidrofurán-oldatot. A reakcióelegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána lehűtjük, és óvatosan előbb 10 ml metanolt, majd 20 ml 4 M sósavat adunk hozzá.
··· • ·· • · · ··· • · · · · ·
- 99 Az így keletkezett oldatot vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen vöröses folyadék marad vissza, azután ezt az olajat 2 m nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres oldatokat összeöntjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A nyerstermék olajként marad vissza, amelyet izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldattal sóvá alakítnk át. A fehér, szilárd anyagot, amely a szóképzés során keletkezett, kiszűrjük. Az így kapott 2,63 g N-fenetil-2-(3 -nitro-fenil)-etil-amin-só olvadáspontja: 196-200 °C.
c) N-Fenetil-2,2,2-trifluor-N-Γ2-(3-nitro-feni!)-etil]-acetamid
2,63 g (0,00857 mól) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított vegyület 40 ml metilén-dikloriddal készült szuszpenziójához 1,99 g (0,0197 mól) trietil-amint adunk, azután az elegyet lehűtjük 0 °C-ra, és cseppenként beadagolunk 2,34 g (0,111 mól) trifluor-ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet 45 perc múlva 50 ml vízzel megbontjuk, majd háromszor 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen olajos maradékként 3,3 g N-fenetil-2,2,2-trifluor-N-[2-(3-nitro-fenil)-etil]-acetamidot kapunk.
d) N-[2-(3-Amino-fenil)-éti11 -N-fenetil-2,2,2-trifluor-acetamid
3,3 g fenti, a c) pontban megadottak szerint kapott vegyületet feloldunk 75 ml tetrahidrofurán és 75 ml metanol elegyében, katalitikus mennyiségű 10 %-os csontszenes pallá·· ·· ·· • · · · · · • · · ··· • · · ·
100 diumkatalizátort adunk az oldathoz, majd az elegyet 3,5 bar nyomáson 1 óra hosszáig hidrogénezzük. Ez alatt az idő alatt a redukció végbemegy, ekkor a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó 2,88 g olaj az N-(2-(3-amino-fenil)-etil]-N-fenetil-2,2,2-trifluor-acetamid.
e) N- Í3 - (2- (Fenetil-amino) -etil] -fenil} -2-tiofénkarboxatnjdin-dihidrobromid
2,88 g (0,00857 mól) fenti, a d) pontban megadottak szerint kapott terméket feloldunk 15 ml izopropil-alkoholban, majd 2,94 g, az 1. példa d) pontjában leírtak szerint előállított metil- (2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodidot adunk az oldathoz . A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána a visszamaradó sárga, szilárd anyagot kiszűrjük és eldobjuk. A szűrletet bepároljuk, a párlási maradékot feloldjuk a lehető legkisebb mennyiségű metanolban, azután az oldatot 2 M nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, felemelegítjük 50 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 30 percig. A vé dőcsoport eltávolításával keletkezett terméket háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves oldószeres extraktumot kétszer 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton, szárítjuk, végül bepároljuk. A szabad bázis olajként marad, vissza, ezt feloldjuk izopropil-alkoholos hidrogén-bromid-oldatban, utána etil-acetáttal, hűtés közben a sót kicsapjuk és szűrőre gyűjtjük. Az így kapott 102 mg N-{3-[2-(fenetil-amino) -etil] -fenil}-2-tiofénkarboxamidin-dihidrobromid olvadáspontja: 137-139 °C.
^)/ο [ 3 G • ·
- 101 45. példa
A 44. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) Ν- Γ4- (2-Amino-etil)-fenill-2-pirrolkarboxamidin-dioxalát
A termék 145 °C-on bomlás közben olvad.
b) (S)-N- [4-{2-Γ (1-Fenil-etil)-aminol -etil}-fenil1 -2-tiofénkarboxamidin-dihidroklorid
A termék olvadáspontja: 197 °C, bomlás közben.
c) (R)-N-[4-{2-[(1-Fenil-etil)-aminol -etil}-fenil1 -2-tiofénkarboxamidin
A termék szabad bázis, amelynek az olvadáspontja: 9294 °C.
d) Ν-Γ3-{2- [ (4-Fenil-buti!)-aminol -etil}-fenill -2-tiofénkarboxamidin-dihidrobromid
A termék olvadáspontja: 136-139 °C.
46. példa
N- (4-Γ{ [ (Benzil-oxi)-karboniΠ-amino}-metil] -fenil}-2-tiofénkarboxamidin-oxalát
a) Ν-Γ(Benzil-oxi)-karboni!)-4-nitro-benzil-amin
Bemérünk 5 g 4-nitro-benzil-ammóium-kloridot, 200 ml vizet és 10 g nátrium-hidrogén-karbonátot, azután az elegyhez előbb 50 ml etil-acetátot, majd 4 ml benzil-(klór-formiát)-ot adunk. 4 óra múlva beadagolunk 200 ml hexánt, és a levált szilárd csapadékot kiszűrjük. A nyersterméket feloldjuk 150 ml forró metanolban, az oldatot megszűrjük, majd 250 ml vízzel meghígítjuk, végül lehűtjük. Az oldatból kivált szilárd
102 anyagot szűrőre visszük és leszívatjuk, így megkapjuk az N-[(benzil-oxi)-karbonil]-4-nitro-benzil-amint, amelynek az olvadásontja: 92-93 °C.
b) 4- Γ ( [(Benzil-oxi)-karbonil]-amino}-metil]-anilin
Bemérünk 6,0 g fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, 10 ml ecetsavat és 100 ml metanolt, azután az elegyhez 0,97 g, csontszénre lecsapott platina-szulfidot adunk. 3,5 bar nyomáson, 20 órán át hidrogénezzük az elegyet, majd megszűrjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 50 ml dietil-éterben, utána az oldatot meghígítjuk 200 ml hexánnal, majd ezt követően az elegyet 5 napont át keveredni hagyjuk, végül megszűrjük. Az így kapott termék a 4-[{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-metil]-anilin, amelynek az olvadáspontja: 60-64 °C.
c) N-Í4-[( [ (Benzil-oxi)-karbonil]-amino}-metill-fenil}-2-tiofénkarboxamidin-oxalát
Bemérünk 0,89 g fenti, a b) pontban megadottak szerint kapott terméket, 1,0 g, az 1. példa d) pontjában leírtak szerint előállított metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodidot és 6 ml izopropil-alkoholt, azután az elegyet 30 °C-on keverjük 4 óra hosszáig. A reakcióidő letelte után dietil-étert adva az elegyhez, ragacsos csapadék válik le, amelyet 100 ml forró vízben feloldunk, az oldatot Celite-vel megderítjük és szűrjük. A megszűrt oldatot lehűtjük, így ismét ragacsos, fehér, szilárd anyag válik ki, ezt azonban most 50 ml etil-acetáttal és 5 g nátrium-hidrogén-karbonáttal elkeverjük, majd az etil-acetátos oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk és -20 * ·· ·· ·« ·· · • · · ··· ··· ··· • · · · · · • · · · · · ·· ·· ··
103 °C-ra lehűtjük. Hexánt adunk ezután az elegyhez, azonban kristályosodást nem tapasztalunk, ezért az oldatot vákuumban bepároljuk, majd a nyerstermékként visszamaradó 0,7 g szabad bázist feloldjuk 40 ml izopropil-alkoholban, és az oldathoz 0,26 g oxálsav—víz (1/2) reagenst adunk. Hűtésre, valamint 150 ml dietil-éter hozzáadására ragadós csapadék keletkezik. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk, azután másnap a szilárd anyagot kiszűrjük. Az így kapott N-{4 - [ { [ (benzil-oxi)-karbonil]-amino}-metil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin-oxalát olvadáspontja: 150-160 °C.
47. példa
N-Í4-Í2-(Benzil-amino)-etoxi]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin-hidroi odid
a) N-benzil-2-(4-nitro-fenoxi)-acetamid
4,22 g N-benzil-2-(4-nitro-fenoxi)-ecetsav-hidrazidhoz (Lancester) 20 ml 1 M sósavat és 200 ml etil-acetátot adunk. Az elegyet lehűtjük 10 °C-ra, azután ezen a hőmérsékleten, 2 perc alatt beadagoljuk 1,38 g nátrium-nitrit 20 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet 5 percig keverjük, utána a nem elegyedő rétegeket elválasztjuk, és az etil-acetátos oldatot előbb nátrium-szulfáton szárítjuk, majd hozzáadunk 5 ml benzil-amint. Azonnal csapadék képződik. 20 perc múlva az elegyet 100 ml telített nátrium-karbonát-oldattal, majd 100 ml 1 M vizes sósavval összerázzuk, azután a szerves fázist bepároljuk. A szilárd párlási maradékot 50 ml acetonban feloldjuk, és a terméket vízzel kicsapjuk.Ezt a szilárd anyagot kiszűrve 3,76g • · · · · · ··· · · • · · « «
104
N-benzil-2-(4-nitro-fenoxi)-acetamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja: 125-126 °C.
b) 2-(4-Amino-fenoxi)-N-benzil-acetamid ·
Bemérünk 3,74 g fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, 100 ml metanolt és 100 ml etil-acetátot, azután az elegyet 0,4 g 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátor hozzáadása után 3,5 bar nyomású hidrogéngáz atmoszférában helyezzük. 1 óra múlva az elegyet megszűrjük és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen megkapjuk nyerstermékként a 2-(4-amino-fenoxi)-N-benzil-acetamidot. A termék elemösszetételének számított értéke: C 70,29; H 6,29; N 10,93; a mért értékek; C 69,97; H 6,3; N 10,90.
c) 4-Γ2-(Benzil-amino)-etoxi]-anilin
3,2 g fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd nitrogéngáz alatt beadagolunk 40 ml 1 M tétrahidrofurános diboránoldatot. A reakcióelegyet 3 óra hosszáig visszafolyató hütő alatt forraljuk, ezt követően hozzáadunk 40 ml 6 M vizes sósavat, azután visszafolyató hűtő alatt forralva az elegyet, még 2 órán át folytatjuk a reagáltatást. A szűrletet vákuumban 150 ml térfogatra betöményítjük, azután a zavaros elegyhez 10 ml tört jeget adunk, és 50 %-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A finom csapadékként kivált terméket szűrőre visszük, vízzel mossuk, végül infralámpa alatt megszáritjuk. Az így kapott 4 - [2-(benzil-amino)-etoxi]-anilint kapillár-elek troforézissel meghatározva 98 %-os tisztaságúnak találtuk. Tömegspektrum: 243.
* · · · · ·· «· · « · · tn ttl ··· • · * · · ·
105
d) N-{Γ2 -(Benzil-amino)-etoxi]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin-hidroj odid
Bemérünk 0,81 g fenti, a c) pontban < megadottak szerint kapott terméket, 1,42 g, az 1. példa a) pontjában leírtak szerint előállított metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodidot és 10 ml izopropil-alkoholt, azután az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 7 óra hosszáig. Az így keletkezett fehér, szilárd anyagot kiszűrjük és vákuumban megszárítjuk. Ez a termék az N-{[2-(benzil-amino)-etoix]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin-hidrojodid, amelynek az olvadáspontja: 193-195 °C.
48. példa
N-Γ4-(N,N'-Difenil-ureido)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin-hidroklorid
a) N-(4-Amino-fenil)-Ν', N 1-difenil-karbamid
1,00 g (9,25 mmol) 1,4-fenilén-diamint és 1,29 ml (9,25 mmol) trietil-amint feloldunk 50 ml metilén-dikloridban, majd beadagolunk 2,14 g (9,25 mmol) N,N-difenil-karbamoil-kloridot. A reakcióelegyet 14 óra hosszáig keveredni hagyjuk, utána vízre öntjük és háromszor 20 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 80 % etil-acetáttal és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 0,49 g N-(4amino-fenil)-N',N'-difenil-karbamidot kapunk, a kitermelés 17% Tömegspektrum: (M+H)+ = 304.
• · · « · « • · · · ·· · · ·· · ·
- 106 b) Ν-Γ4 -(Ν' ,Ν'-Difenil-ureidő ( - feni11 -2-tiofénkarboxamidin-hidroklorid
0,49 g (1,62 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 10 ml izopropil-alkoholban, majd az oldathoz 0,46 g (1,62 mmol), az 1. példa d) pontjában megadottak szerint előállított metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodidot adunk. A reakcióelegyet 48 órán át keverjük, utána lúgos vízre öntjük és háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajhoz izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldatot adva, fehér, szilárd anyagként 24 mg N-[4-(Ν' ,N'-difenil-ureido-(fenil]-2-tiofénkarboxamidin-hidrokloridot kapunk. A termék olvadáspontja: 210-211 °C, a kitermelés 3,3 %.
49. példa
N-Í3-(Benzoil-amino)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin-oxalát
a) N-(3-Nitro-fenil)-benzamid
100 ml metilén-dikloridot és 100 ml 20 %-os kálium-karbonát -oldatot tartalmazó kétfázisú elegyben feloldunk 7,5 g (54 mmol) 3-nitro-anilint, majd cseppenként beadagoljuk 6,0 ml (52 mmol) benzoil-klorid 25 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át keveredni hagyjuk, másnap a szerves fázist elválasztjuk és híg sósavval mossuk. Az oldószert elpárologtatva 3,83 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 32 %.
Tömegspektrum: (M+H) = 243.
107
b) N-(3-Amino-fenil)-benzamid
A címben megnevezett vegyület előállítása során ugyanúgy járunk el, mint ahogyan azt a 30. példa b)' pontjában megadtuk. A termék tömegspektruma: (M+H)+ = 213.
c) N-Γ3-(Benzoil-amino)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin-oxalát
A címben megnevezett vegyületet a 30. példa b) pontjában bemutatott eljárást követve állítjuk elő. A szabad bázist izopropil-alkoholban alakítjuk át oxalátsóvá.
Tömegspektrum: (M+H) = 323.
50. példa
N- [4- (Benzoil-amino) -fenil] - 2-1iofénkarboxamidin-hidrojodid
a) N-(4-Nitro-fenil)-benzamid
A címben megnevezett vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint ahogyan azt a 49. példa a) pontjában megadtuk. Tömegspektrum: (M+H) 243.
b) N-(4-Amino-fenil)-benzamid
A címben megnevezett vegyületet úgy állítjuk elő, hogy követjük a 30. példa b) pontjában megadott eljárást. Tömegspektrum: (M+H) 213.
c) N-Γ4-(Benzoil-amino)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin-hidroj odid
A címben megnevezett vegyületet a 26. pédla b) pontjában megadott eljárást követve állítjuk elő, majd a terméket vízből átkristályosítjuk. Az így előállított vegyület olvadáspontja:
234-235 °C.
108
51. példa
N-Γ3-(Ν'-Fenil-ureido)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin-oxalát
a) N-Fenil-N'-(3-nitro-fenil)-karbamid
5,0 g (36 mmol) 3-nitro-anilint feloldunk 40 ml dietil-éterben, az oldathoz 5,0 ml (47 mmol) fenil-izocianátot adunk, majd az elegyet 6 órán át keverjük. A terméket kiszűrve 9,2 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés
%.
Tömegspektrum: (M+H) 258.
b) N-(3-Amino-fenil)-Ν' -fenil-karbamid
A címben megnevezett vegyületet úgy állítjuk elő, hogy követjük a 30. példa b) pontjában megadott eljárást. Az elkülönített nyersterméket dietil-éterben feliszapolva, 199-202 °C-on olvadó, szilárd anyagot kapunk.
c) N- [3-(Ν'-Fenil-ureido) -fenil]- 2-tiofénkarboxamidin-oxalát
A címben megnevezett vegyületet a 30. példa c) pontjában megadottaknak megfelelően eljárva állítjuk elő. A szabad bázist izopropil-alkoholban alakítjuk át oxalátsóvá. A termék olvadáspontja: 208-210 °C.
52. példa
N-(3-ÍN-(4-Fenoxi-butil)-karbamoil] -fenil}-2-tiofénkarboxamidin-oxalát
a) N-(4-Fenoxi-butil)-3-nitro-benzamid
A vegyületet a 49. példa a) pontjában bemutatott eljárást követve állítjuk elő.
• · · · * · · ··· • 9 · «
109
Tömegspektrum: (M+H) = 315.
b) 3-[N-(4-Fenoxi-butil)-karbamoill -anilin-hidroklorid
Bemérünk 7,8 g (25 mmol) N-(4-fenoxi-butil)-3-nitro-benzamidot, 1 g 5 %-os csontszenes palládiumkatalizátort és 120 ml, oldott hidrogén-kloridot tartalmazó izopropilalkoholt, majd az oldatot 3,1 bar nyomáson 3 óra hosszat hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Ilyen módon 6,7 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 84 %.
Tömegspektrum: (M+H) = 285.
c) N-(3 -[N-(4-Fenoxi-butil)-karbamoil]-fenil}-2-tiofékarboxamidin-oxalát
A fenti b) pontban megadottak szerint kapott vegyületet először szabad bázissá alakítjuk át, majd a szabad bázisból a 30. példa c) pontjában leírtaknak megfelelően eljárva, előállítjuk a cím szerinti amidint. A szabad bázist izopropil-alkoholban alakítjuk át oxalátsóvá, amelynek az olvadáspontja:
154-156 °C.
Tömegspektrum: (M+H) = 394.
53. plda
N-{3-ΓΝ-(4-Fenil-butil)-karbamoil] -fenil}-2 -1 iof énkarboxamidin-oxalát
a) N-(4-Fenil-butil)-3-nitro-benzamid
A vegyületet úgy állítjukelő, hogy követjük a 49. példa
a) pontjában megadott eljárást.
Tömegspektrum: (M+H) = 299.
110
b) 3-Amino-N-(4-fenil-butil)-benzamid
A vegyületet az 52. példa b) pontjában megadottaknak megfelelően eljárva állítjuk elő.
Tömegspektrum: (M+H) = 273.
c) N- Í3-[N-(4-Fenil-butil)-karbamoill -fenil}-2-tiofénkarboxamidin-oxa lát
A vegyület előállítása során ugyanúgy járunk el, mint ahogyan azt a 30. példa c) pontjában megadtuk, itt azonban sztöchiometrikus mennyiségű trietil-amint is adunk a reakcióelegyhez. A szabad bázist izopropil-alkoholban alakítjuk át oxalátsóvá, amelynek az olvadáspontja: 118-120 °C.
Tömegspektrum: (M+H) = 376.
54. példa
N-{4-[(N-Benzil-karbamoil)-metill - fenil}-2-tiofénkarboxamidin
a) N-Benzil-2-(4-nitro-fenil)-acetamid
A címben megnevezett vegyületet úgy állítjuk elő, hogy követjük a 49. példa a) pontjában bemutatott eljárást. A termék olvadáspontja: 172-182 °C.
b) 2-(4-Amino-fenil)-N-benzil-acetamid
A vegyületet a 17. példa d) pontjában leírtaknak megfelelően eljárva állítjuk elő. A termék olvadáspontja:
137-140 °C.
c) N-Í4-[(N-Benzil-karbamoil)-metill -fenil}-2-tiofénkarboxamid
A címben megnevezett vegyületet a 30. példa c) pontjában bemutatott eljárást követve állítjuk elő. A termék olvadás• *·· ··« • · ·
111 pontja: 157-161 °C.
55. példa
N-Í4-[2-(l-Pirrolidinil)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin-dihdirobromid
a) 1-Γ(4-Nitro-fenil)-acetill -pirrolidin
100 ml metilén-dikloridból és 100 ml 20 %-os kálium-karbonát -oldatból álló kétfázisú elegyben feloldunk 3,12 g (43,9 mmol) pirrolidin, majd cseppenként beadagoljuk 7,3 g (36,5 mmol) (4-nitro-fenil)-acetil-klorid 25 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át keveredni hagyjuk, azután másnap a szerves fázist elválasztjuk és híg sósavval mossuk. Az oldószer elpárologtatásával 6,26 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja:
103-105 °C. A kitermelés 73 %.
b) l-Nitro-4-Γ2-(1-pirrolidinil)-etil]-benzol
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy követjük a 17. példa
c) pontjában megadott eljárást.
Tömegspektrum: (M+H) = 221.
c) 4-[2-(1-Pirrolidinil-etil] -anilin
A címben megnevezett vegyületet a 34. példa c) pontjában leírtaknak megfelelően eljárva állítjuk elő.
Tömegspektrum: (M+H) = 191.
d) N-(4-Γ2-(1-Pirrolidinil)-etil]-fenil)-2-tiofénkarboxamidin- dihidrobromid
A vegyületet a 18. példa b) pontjában megadott eljárást követve állítjuk elő. A dihidrobromidsót izopropil-alkohol és ··· ··· ··»
- 112 dietil-éter elegyéből kristályosítjuk.
Tömegspektrum: (M+H) = 300.
I
56. példa
N-[4-(2-Piperidino-etil)-fenill -2-tiofénkarboxamidin-dihidroklorid
a) 1-Γ(4-Nitro-fenil)-acetill -piperidin
A vegyületet az 56. példa a) pontjában megadott eljárást követve állítjuk elő. A termék olvadáspontja: 105-107 °C.
b) l-Nitro-4-(2-piperidino-etil)-benzol
A vegyületet a 17. példa c) pontjában megadott eljárást követve állítjuk elő.
Tömegspektrum: (M+H) = 235.
c) 4-(2-Piperidino-etil)-anilin
A vegyületet a 34. példa c) pontjában leírtak szerint állítjuk elő. A hidrokloridsót azonban bázissá alakítjuk át, így a terméket olaj formájában kapjuk.
Tömegspektrum: (M+H) = 205.
d) N-[4-(2-Piperidino-etil)-fenill -2-tiofénkarboxamidin-dihidroklorid
A címben megnevezett vegyület előállítása során pontosan úgy járunk el, ahogyan azt a 34. példa d) pontja alatt megadtuk. A dihidrokloridsót izopropil-alkohol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. Az így kapott termék olvadáspontja:
256-261 °C.
··· ··· ···
- 113 57. példa
N-Í4-Γ3-(1-Pirrolidinil)-propil-fenil}-2-tiofénkarboxamidin-dioxalát
a) 1-[3-(4-Nitro-fenil)-akriloill -pirrolidin
A vegyületet az 55. példa a) pontjában megadott eljárást követve állítjuk elő.
Tömegspektrum: (M+H) = 247.
b) 1-[3-(4-Amino-fenil)-propionill -pirrolidin
A vegyületet a 34. példa c) pontjában megadott eljárást követve állítjuk elő.
Tömegspektrum: (M+H) = 219.
c) 4-Í3-)1-Pirrolidinil)-propill -anilin-dihidroklorid
A címben megnevezett vegyületet úgy állítjuk elő, hogy követjük a 17. példa c) pontjában megadott eljárást. A dihidrokloridsót etanolból kapjuk, az olvadáspontja: 262-265 °C.
d) N- (4-Í3- (1-Pirrolidinil)-propill -fenil)-2-tiofénkarboxamidin-dioxalát
A címben megnevezett vegyületet a 18. példa b) pontjában bemutatott eljárást követve állítjuk elő. A dioxalátsó képzése etanol és dietil-éter elegyében történik, a termék olvadáspontja: 86-92 °C.
58. példa
N- [4- (3-Piperidino-propil) -fenil]«2-tiofénkarboxamidin-dioxalát
a) 1-[3-(4-Nitro-fenil)-akriloill-piperidin
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy követjük az 55. példa a) ··· ···
- 114 pontjában megadott eljárást. A termék olvadáspontja: 168-171°C
b) 1-Γ3-(4-Amino-fenil)-propionil] -piperidin
A címben megnevezett vegyületet a 34. példa c) pontjában bemutatott eljárást követve állítjuk elő.
Tömegspektrum: (M+H) = 233.
c) 4-(3-Piperidino-propil)-anilin
A vegyületet a 17. példa c) pontjában megadott eljárást követve állítjuk elő. A termék olvadáspontja: 180-185 °C.
d) N-Γ4-(3-Piperidino-propil)-fenil]-2-tiofékarboxamidin-dioxalát
A címben megnevezett vegyületet úgy állítjuk elő, hogy azonos módon járunk el a 17. plda e) pontjában leírtakkal. A dioxalátsót etanol és etil-acetát elegyéből kapjuk.
Tömegspektrum: (M+H) = 328.
59. példa
N-Í4-Γ2 - (1,2,3,4-Tetrahidroizokinolin-2-il)-etil] - fenil}-2 tiofénkarboxamidin-dihidrobromid
a) 2-í(4-Nitro-fenil)-acetill-1,2,3,4 -tetrahidroizokinolin
5,43 g (930 mmol) 2-(4-nitro-fenil)-ecetsavat és 5,6 (42 mmol) 1,2,3,4-tetrahidroizokinolint feloldunk 200 ml metilén-dikloridban, majd 6,13 g (32 mmol) 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, azután előbb híg sósavval, majd híg nátrium-hidroxid-oldattal összerázzuk, a szerves fázist szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A viszszamaradó szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsölve a címben • · ··· ···
- 115 megnevezett vegyületet kapjuk, amelynek az olvadáspontja:
137-139 °C.
b) 2 -Γ 2 -(4-Nitro-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin
A vegyületet a 17. példa c) pontjában leírtakkal azonos módon eljárva állítjuk elő. A termék olvadáspontja: 97-102 °C.
c) 4 - Γ2-(1,2,3,4-Tetrahidroizokinolin-2 -il)-etil]-anilin
A vegyületet a 34. példa c) pontjában leírtaknak megfelelően eljárva állítjuk elkő. A termék 300 °C-on bomlás közben olvad.
d) N-Í4 - [2 - (1,2,3,4-Tetrahidroizokinolin-2-il)-etil]-fenil) -2-tiofénkarboxamidin-dihidrobromid
A címben megnevezett vegyületet úgy állítjuk elő, hogy minden tekintetben a 18. példa b) pontja alatt bemutatott eljárást követjük. A dihidrobromidsót etanol és etil-acetát elegyéből kapjuk.
Tömegspektrum: (M+H) = 362.
60. példa
N-Γ4-{ [2-(Benzil-amino)-acetil]-amino)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin
a) 2-Klór-N-(4-nitro-fenil) -acetamid
13,8 g 4-nitro-anilin és 200 ml etil-acetát elegyéhez előbb 15 ml trietil-amint adunk, majd részletekben beadagolunk 8 ml klór-acetil-kloridot. A reakcióelegyet a beadagolás végeztével még 10 percig keverjük, utána 200 ml víz és 100 ml etil-acetát között megoszlatjuk, mégpedig úgy, hogy az elegyet addig melegítjük, amíg a szilárd anyag feloldódik, és a rétegek szétválnak. Az etil-acetátos oldatot ezután 100 ml térfo··· ···
- 116 gatra betöményítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Másnap az elegyet megszűrjük, és a szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk, végül levegőn megszárítjuk. Az így kapott 14,38 g 2-klór-N-(4-nitro-fenil)-acetaid olvadáspontja: 183-185 °C.
b) 2-(Benzil-amino)-N-(4-klór-fenil)-acetamid
Bemérünk 4,28 g fenti, az a) lépésben leírtak szerint előállított vegyületet, 2,5 ml benzil-amint, 10 ml N,N-dimetil-formamidot és 3,2 g kálium-karbonátot, azután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 óra hosszáig. Ezt követően a szilárd anyagot kiszűrjük, kétszer 20 ml metanollal mossuk, majd az egyesített szűrletet és mosófolyadékot lassú ütemben 150 ml vízzel meghígítjuk. Sárga csapadék válik ki az oldatból, amelyet kiszűrve és megszárítva megkapjuk a várt 2-(benzil-amino) -N-(4-klór-fenil)-acetamidot.
Tömegspektrum: (M+H) = 286.
c) N-Benzil-2,2,2-trifluor-N-{ (N-(4-nitro-fenil)-karbmaoil]-metil}-acetamid
Bemérünk 4,9 g fenti, a b) pontban megadottak szerint kapott vegyületet, 2,5 ml trifluor-ecetsavanhidridet, 2,5 ml trietil-amint és 50 ml etil-acetátot, majd az így keletkezett szuszpenziót felmelegítjük 50 °C-ra és éjszakán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Másnap az elegyet 50 ml vízzel mossuk, a szilárd anyagot kiszűrjük, és az etil-acetátos oldatot bepároljuk. A párlási maradékot felvesszük 150 ml dietil-éterben és éjszakán át -20 °C-on tartjuk az elegyet. A levált szilárd terméket kiszűrve megkapjuk a várt N-benzil-2,2,2-trifluor-N-{[N-(4-nitro-fenil)-karbamoil]-metil}-acetamidot.
117
Tömegspektrum: (M+H) = 282.
d) N- ί ΓΝ-(4-Amino-fenil)-karbamoil]-metil}-N-benzil-2,2,2-trifluor-acetamid
3,8 g fenti, a c) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 50 ml etil-acetát és 50 ml etanol elegyében, majd az oldatot 3,5 bar nyomáson, csontszenes palládiumkatalizátor jelentlében 4 óra hosszat hidrogénezzük. A reakcióidő letelte után az elegyet megszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó fehér, szilárd termék az N-{[N-(4-amino-fenil)-karbamoil]-metil}-N-benzil-2,2,2-trifluor-acetamid.
Tömegspektrum: (M+H) = 352.
e) N-[4-([2-(Benzil-amino)-acetil]-amino}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin
Bemérünk 1,05 g fenti, a d) pontban megadottak szerint kapott vegyületet és 0,85 g, az 1. példa d) pontjában leírtak szerint előállított metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodidot. 2 ml metanolt adunk ehhez a keverékhez, aminek eredményeképpen 15 perc múlva a szilárd anyag feloldódik. Ekkor a reakcióelegyet nitrogéngázzal átfúvatjuk, hogy eltávolítsuk a metántiolt. A szilikagél rétegen, 10 % izopropil-alkoholt és kloroformot tartalmazó oldószerelegyben kifejlesztett vékonyréteg-kromatogram azt mutatja, hogy a kiindulási aminovegyület elreagált, és egy kisebb Rf-értékű, új folt jelent meg. A reakcióelegyhez 6 ml metanolt és 1,1 g kálium-karbonátot adunk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (szilikagél; 15 % metanolt és kloroformot tartalmazó oldószerelegy) ekkor azt
118 mutatja, hogy a hidrolízis nem ment teljesen végbe, ezért újabb 1,1 g kálium-karbonátot adunk az elegyhez. Két óra múlva, amikor a hidrolízis teljessé vált, az elegyet megszűrjük, hogy eltávolítsuk a szilárd anyagot,majd másnap a szűrlethez 0,65 g maleinsavat adunk, az oldatot dietil-éterrel meghígítjuk, azután éjszakán át keveredni hagyjuk. Az így kapott szilárd anyag, amelyet kiszűrünk, nem a várt termék, ezért a szűrletet hexánnal újból meghígítjuk és vízzel összerázzuk. A vizes részhez 1 M kálium-karbonát-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk, azután az etil-acetátos extraktumot vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot felvesszük 20 ml metanolban. Lassan vizet adunk az oldathoz, amíg a csapadék válik le, utána a csapadékot szűrőre gyűjtjük, végül vákuumban 40 °C-on megszárítjuk. Az így kapott termék, amelynek az olvadáspontja 161-163 °C, szabad bázisként az N-[4-{[2-(benzil-amino)-acetil]-amino}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin.
61. példa
N-(4-[2-(Furfuril-amino)-etil] -fenil·}-2-tiofénkarboxamidin-dioxalát
a) (4-Nitro-fenil)-acetil-klorid g (4-nitro-fenil)-ecetsavhoz 100 ml szulfinil-kloridot adunk, majd az elegyet nitrogéngáz atmoszférában, keverés közben, visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 óra hosszáig. Ezt követően a szulfinil-klorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó olajhoz toluolt adva, azeotrop desztillációval a terméket megszárítjuk. Az így kapott olaj, amely-
119 nek a tömege 35 g, és amely állás közben kristályosodik, a (4-nitro-fenil)-acetil-klorid.
b) N-Furfuril-2 -(4-nitro-fenil)-etil-amin-hidroklorid
1,32 g furfuril-amint feloldunk 125 ml metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, azután ezen a hőmérsékleten, keverés közben előbb 2,36 ml trietil-amint adunk hozzá, majd cseppenként beadagoljuk 3,0 g fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyület 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet 15 percig 0 °C-on keverjük, utána 150 ml vízre öntjük, majd kétszer 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk,szűrjük és bepároljuk, azután a szilárd párlási maradékot 7 % metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószerelegyben feloldjuk, az oldatot szilikagéllel töltött oszlopra visszük, és az oszlopot ugyanezzel az oldószereleggyel eluáljuk. Az így tisztított terméket, amelyet a megfelelő frakciókat bepárolva, szilárd anyagként kapunk, feloldjuk 50 ml tetrahidrofuránban, majd hozzáadunk 50 ml 1 NI borán-tetrahidrofurán-oldatot. Ezt követően az elegyet 15 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük 0 °C-ra, és lassú ütemben 4 NI sósavat beadagolva, megsavanyítjuk. A megsavanított elegyet újabb 4 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, azután a sav feleslegét és a tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó zagyot 100 ml víz és 100 ml etil-acetát elegyével összerázzuk, közben 50 %os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd a vizes fázist még háromszor 125 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szer·· · ··* • ··
- 120 vés oldószeres oldatokat összeöntjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 10 % metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciókat egyesítjük, elpárologtatjuk az oldószert, azután a visszamaradó szilárd anyagot 25 ml izopropil-alkoholban feloldjuk, végül beadagolunk 10 ml telített, izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldatot. A levált fehér, kristályos terméket kiszűrjük és izopropil-alkohollal mossuk. Ilyen módon 2,9 g N-furfuril-2-(4-nitro-fenil)-etil-amin-hidrokloridot kapunk.
c) 4-[2-(Furfuril-amino)-etil]-anilin-dihidroklorid
2,46 g fenti, a b) pontban megadottak szerint kapott nitrovegyületet feloldunk 100 ml ecetsavban, majd keverés közben, egyetlen adagban 3,3 g cinkport adunk az oldathoz. 10 percig keverjük a reakcióelegyet, utána a cinkport kiszűrjük, és az ecetsav feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó szilárd anyagot 100 ml víz és 100 ml etil-acetát elegyében felvesszük, 50 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk az elegyet, és a vizes részt háromszor 125 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a párlási maradékot 25 ml izopropil-alkoholban feloldjuk, végül hozzáadunk 10 ml telített izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldatot. Az oldatból kivált fehér, szilárd terméket szűrőre visszük és izopropil-alkohollal mossuk. Az így kapott 4 -[2 -(furfuril-amino)-etil]-anilin-dihidroklorid tömege 1,50 g • ·
- 121 d) N-(4 -Γ2-(Furfuril-amino)-etil] -fenil}-2-tiofénkarboxamidin-dioxalát
1,5 g fenti, a c) pontban megadottak' szerint kapott vegyületet felszuszpendálunk 15 ml N,N-dimetil-formamidban, azután keverés közben előbb 0,42 ml piridint, majd 1,51 g, az 1. példa d) pontjában leírtak szerint előállított metil-(2-tiofénkarbotioimidát) -hidrojodidot adunk a szuszpenzióhoz. Ezt követően a reakcióelegyet felmelegítjük 50 °C-ra és ezen a hőmérsékleten keverjük 49 órán át, utána 100 ml vízzel meghígítjuk, feleslegben vett 50 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, végül háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot kétszer 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 20 % metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az oszlopról lejövő frakciókat összeöntjük, az oldószert elpárologtatjuk, majd a párlási maradékot, amely olaj, izopropil-alkoholban feloldjuk, azután 2,5 ekvivalens oxálsavat adunk hozzá. A levált fehér csapadékot kiszűrjük, és dietil-éterrel mossuk, így 580 mg N-{4-[2-(furfuril-aminol)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin-dioxalátot kapunk. A termék 220 °C felett bomlás közben olvad.
62. példa
A 61. példában megadott eljárást követve állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
·· • · *·· ·· ·· • · · · · • · · • · ·
122
a) Ν-(4-Γ2-{ [ (2-Piridil)-metil] -amino}-etil]-fenil}-2-1ιοί énkarboxamidin-trihidroklorid
A termék 250 °C feletti hőmérsékleten' bomlás közben olvad.
b) N-Í4-[2-{[(2-Tienil)-metil]-amino}-etil]-fenil)-2-tιοί énkarboxamidin -dioxa lát
A termék 226 °C felett bomlás közben olvad.
63. példa
N- (4-Karbamoil - fenil) -2-tiofénkarboxamidin-hidrojodid
A vegyületet a 26. példa b) pontjában leírtakkal azonos módon állítjuk elő. A sót 30 %-os izopropil-alkohol víz elegyből kristályosítjuk át. A termék 236 °C-on bomlás közben olvad.
64. példa
N-{4- [ (2-Tenoil)-amino]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin-oxalát
a) N-(4-Nitro-fenil)-2-tiofénkarboxamid
A vegyületget a 26. példa a) pontjában megadott eljárást követve állítjuk elő.
Tömegspektrum: (M+H) = 249.
b) N-(4-Amino-fenil)-2-tiofénkarboxamid
A vegyületet a 17. példa d) pontjában bemutatott eljárást követve állítjuk elő.
Tömegspektrum: (M+H) = 219.
c) N- (4- [(2-Tenoil)-amino] -fenil)-2-tiofénkarboxamidin-oxalát
A címben megnevezett vegyületet a 7. példa c) pontjában leírtaknak megfelelően eljárva állítjuk elő. A szabad bázist izopropil-alkoholban alakítjuk át oxalátsóvá. Az így kapott • · · · • ·
- 123 termék olvadáspontja: 231-233 °C.
65. példa
N-{4-[(N1 ,N' -Difenil-ureido)-metil] -fenil}-2-tiofénkarboxamidin-oxalát
a) N,N-Difenil-Ν' -(4-nitro-benzil)-karbamid
1,04 (5,51 mmol) 4-nitro-benzil-ammónium-kloridot és 1,56 ml (11,22 mmol) trietil-amint feloldunk 10 ml metilléndikloridban, majd keverés közben 1,40 g (6,07 mmol) N,N-difenil-karbamoil-kloridot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 5 óra hosszáig keverjük, utána vízre öntjük, és a nem elegyedő rétegeket elválasztjuk. A vizes részt további háromszor 20 ml metilén-diklroiddal extraháljuk, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó szilárd nyersterméket etil-acetát, hexán és metanol elegyéből kristályosítjuk át. Az így kapott 1,37 g fehér, 137-138 °C-on olvadó, kristályos termék az N,N-difenil-N'-(4-nitro-benzil)-karbamid, a kitermelés 72 %.
b) N-(4-Amino-fenil)-4'-41-difenil-karbamid
1,37 g (9, S’-immol) , a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 100 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán metanol elegyben, azután keverés közben katalitikus mennyiségű 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk az oldathoz. Ezt követően 3,5 bar nyomáson 1 óra hosszat hidrogénezzük az elegyet, utána Celite-rétegen megszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott N-(4-amino-fenil)-N1,N'• · · · • ·
- 124 -difenil-karbamid vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján homogén. A terméket azonnal felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
c) N-Í4-[(Ν' ,Ν'-Difenil-ureidő-metill -fenil}-2-tiofénkarboxamidin-oxalát
1,24 g (3,90 mmol) fenti, a b) pontban megadottak szerint kapott vegyületet feloldunk 10 ml izopropil-alkoholban, majd az oldathoz 1,06 g (3,70 mmol) metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodidot adunk. A reakcióelegyet 18 órán át keveredni hagyjuk, utána lúgos vízre öntjük, és a terméket háromszor 30 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, végül a párlási maradékot kromatográfiás eljárással sziliakgélen tisztítjuk, 6 % metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálv az oszlopot. Az így kapott olaj állás közben megszilárdul. Egy kis mintát oxalátsóvá átalakítva 48 meg, 150 °C-on bomlás közben olvadó terméket kapunk.
66. példa
Ν-Γ4-{ [ (2-Tiofénkarboximidoil)-aminol -metil}-fenill -2-tiofénkarboxamidin-difumarát
a) 4-(Amino-metil)-anilin
Bemérünk 9,0 g (4,7 mmol) [ (4-nitro-benzil)-ammónium]-kloridot, feloldjuk 200 ml metanolban, az oldathoz katalitikus mennyiségű 10 %-os csontszenes palládiumkataliziátort adunk, majd az elegyet 3,5 bar nyomáson 4 óra hosszat hidrogé• ♦ · • · · • · ·
- 125 nézzük. A reakcióidő leteltével az oldatot Celite-rétegen megszűrjük és bepároljuk, azután a visszamaradó olajat 100 ml vízben feloldjuk, 20 ml 20 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, végül kétszer egymást követően metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott 4 -(amino-metil)-anilin tömege 6,1 g.
b) N-[4-{[(2-Tiofénkarboximidoil)-aminol -metil}-fenil]-2 -tiofénkarboxamidin-difumarát
1,6 g (1,3 mmol) fenti, az a) pontban megadottak szerint kapott vegyület, 4,4 g (1,5 mmol), az 1. példa d) pontjában leírtak szerint előállított metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodid és 10 ml N,N-dimetil-formamid elegyét felmelegítjük 40 °C-ra és 72 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióidő letelte után 20 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meghígítjuk az elegyet, és a szilárd anyagot kiszűrjük. Az így kapott 2,5 g nyerstermék az N-[4-{[(2-tiofénkarboximidoil) -amino] -metil } -fenil] -2 -tiof énkarboxamidin, amelyből a difumarátsót metanol és izopropil-alkohol elegyében képezzük meg. A termék olvadáspontja: 200-201 °C.
67. példa
N-[4-{2-f(2-Tiofénkarboximidoil)-amino]-etil}-fenill -2-tiofénkarboxamidin-difumarát
A címben megnevezett vegyületet a 66. példában megadott eljárást követve állítjuk elő. A termék olvadáspontja: 200-201 °C • · ·
- 126 68. példa
N- Γ 4 — {2 - Γ(3-Metil-benzimidoil)-aminol -metil}-fenill - 2- tiofénkarboxamidin-dif umarát
a) N-Γ4-(2-Amino-etil)-fenill-2-tiofénkarboxamidin
1,4 (6,6 mmol) 4-(2-amino-etil)-anilin-dihidroklorid és
2,2 g (7,9 mmol), az 1. példa d) pontjában leírtak szerint előállított metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodid 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 0,52 g (6,6 mmol) piridint adunk, az elegyet 40 °C-on keverjük 24 óra hosszáig, azután 20 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meghígítjuk, majd kétszer egymást követően metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott 4,1 g olaj az N-[4-(2-amino-etil)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin.
b) N-Í4-{2-Γ(3-Metil-benzimidoil)-amino]-etil}-fenill -Σι iof énkarboxamidin-dif umarát
Bemérünk 2,0 g (8,2 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint kapott vegyületet, feloldjuk 10 ml izopropil-alkoholban, azután hozzáadunk 2,8 g (9,2 mmol) metil-(3-metil-benzotioimidát)-hidrojodidot. A reakcióelegyet 40 °C-on keverjük 18 órán át, utána meghígítjuk 20 %-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd kétszer egymást követően etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 100 ml vízzel mossuk, utána magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat metanol, izopropil-alkohol és etil-acetát elegyében alakítjuk át difumarátsóvá. Az így kapott N-[4-{2-[(3-metil-benzimidoil)-amino]-etil}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin• · *
• ·
- 127 -difumarát olvadáspontja: 200-201 °C.
69. példa
Ν-Γ 3 -{2 -í(2-Tiofénkarboximidoil)-amino]-etil}-2-tiofénkarboxamidin-difumarát
A címben megnevezett vegyületet a 68. példában megadott eljárást követve állítjuk elő. A termék olvadáspontja:
211-212 °C.
70. példa
N-[4 -í 2 -Γ(2 -Pírimidinil)-amino]-etil}-fenil] - 2-tiofénkarboxamidin-dihidrok lórid
a) 2 -{ [2 -(4-Nitro-feni!)-etil]-amino}-pirimidin
2,0 g (9,8 mmol) [(4-nitro-fenetil)-ammónium]-klorid 20 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 10 g kálium-karbonátot és 1,6 g (1,4 mmol) 2-klór-pirimidint adunk. Az elegyet felmelegítjük 100 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 24 órán át, majd 300 ml vízzel meghígítjuk, egymást követően kétszer etil-acetáttal extraháljuk, azután a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat etil-acetát és izopropil-alkohol elegyében alakítjuk át monohidroklorid sóvá. Az így kapott 2-{ [2-(4-nitro-fenil)-etil]-amino}-pirimidin-hidroklorid tömege 2,4 g.
b) 2- {Í2-(4-Amino-fenil)-etil]-amino}-pirimidin
A fenti a) lépésen kapott vegyületet feloldjuk 100 ml ecetsavban, és az oldathoz 3,0 g cinkport adunk. Ezt követően a reakcióelegyet 30 percig keverjük, utána szűrjük és bepárol• · · • · · ··· ··· • · · · ·
- 128 juk. A párlási maradékot 20 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és metilén-diklorid között megoszlatjuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül’ az oldószert elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen 1,3 g 2-{[2-(4-amino-fenil)-etil]-amino)-pirimidint kapunk.
c) Ν- Γ4-{2 - [ (2-Pirimidinil)-amino]-etil)-fenil] -2-tiofénkarboxamidin-dihidrok lórid
1,3 g (6,6 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 10 ml N,N-dimetil-formamidban, majd az oldathoz az 1. példa d) pontjában megadottak szerint kapott metil-(2-tiofénkarbotioimidát)-hidrojodidot adunk. A reakcióelegyet 72 órán át keverjük, utána 20 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meghígítjuk, és egymást követően kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot kétszer egymás után vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk,szúrjük és bepároljuk. A hidrokloridsót metanol és izopropil-alkohol elegyében képezzük meg. Az így kapott N-[4-{2-[(2-pirimidinil)-amino]-etil)-fenil] -2-tiofénkarboxamidin-dihidroklorid olvadáspontja: 191-192 °C.
71. példa
N-Í4-Í2-(Benzil-amino)-etoxi]-2-fluor-fenil)-2-tiofénkarboxamidin
a) 2-(3-Fluor-4-nitro-fenoxi)-ecetsav
5,18 g 3-fluor-4-nitro-fenol, 10 g kálium-karbonát és 20 ml N,N-dimetil-formamid elegyéhez 5 ml etil-(bróm-acetát)-ot adunk, és az elegyet 2 óra hosszat 22 °C-on keverjük. Ezt kö··}
129 vetően 20 ml metanolt és 40 ml vizet adunk az elegyhez, és folytatjuk a kevertetést további 2 órán át, majd újabb 200 ml víz hozzáadása után a szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet megsavanyítva, 90-92 °C olvadáspontú termékként kapjuk a 2-(3- fluor-4-nitro-fenoxi)-ecetsavat.
b) N-benzil-2-(3-fluor-4-nitro-fenoxi)-acetamid
2,84 g fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban, az oldathoz 1,45 ml N-metil-morfolint adunk, és az elegyet 0 °C-on keverjük, miközben beadagolunk 1,26 ml etil-(klór-formiát)-ot. 2 perc múlva 1,45 ml benzil-amint adunk az elegyhez, utána folytatjuk a kevertetést 0 °C-on 15 percig, végül keverés közben, lassú ütemben végezve az adagolást, a 0 °C-os reakcióelegyet 220 ml vízzel meghígítjuk. A levált szilárd csapadékot szűrőre gyüjtjük,vízzel mossuk és levegőn megszárítjuk. Az így kapott N-benzil-2 -(3-fluor-4-nitro-fenoxi)-ecetsav olvadáspontja: 128,5-130 °C.
c) N-{4 -[2 -(Benzil-amino)-etoxi]-2-fluor-fenil}-2 -1ιοί énkarboxamidin
A fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet a 19. példa c) és d) pontjában megadott eljárást követve alakítjuk át N-{4-[2-(benzil-amino)-etoxi]-2-fluor-fenil}-2-tiofénkarboxamidinné. A termék szabad bázis, amelynek az olvadáspontja: 105-107 °C.
72. példa
N- {4- [2- (N-benzil-N-metil-amino)-etil]-fenil)-2,2,2-trifluor-acetamidin
130
1,03 g, a 19. példa a)-c) pontjaiban leirtakszerint előállított 4-[2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil] -anilin-dihidrokloridot feloldunk 25 ml vízben, 5 ml 50' 5-os nátrium-hidroxid-odlatot adunk hozzá, majd dietil-éterrel extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot nátrium-hidroxidon szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 0,72 g szabad bázist kapunk. Ehhez a szabad bázishoz 2,2,2-trifluor-acetamidot adunk, és az elegyet felmelegítjük 100 °C-ra. 1 óra múlva a reakcióelegyet a jobb keverhetőség végett 5 ml toluollal meghígítjuk, azután 2 óra elteltével lehűtjük, és 30 ml víz hozzáadása után még 15 percig keveredni hagyjuk. Ekkor a vizet a cserszínü, félig szilárd maradékról dekantáljuk, azután a maradékot 125 ml víz-metanol elegyből átkristályosítjuk. Az így kapott sárgásbarna, 105-107 °C-on olvadó, kristályos termék az N-{4-[2 -(N-benzil-N-metil-amino)-etil]-fenil}-2,2,2 -trifluor-acetamid .

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében
    D jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal szubsztituált fenil-, piridil- vagy 5-tagű, aromás, az oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül választható, 1-4 heteroatomot magában foglaló heterociklusos csoport, illetve 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoport;
    R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, illetve 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
    R2 jelentése -X(CH2)nZCONR3R4, -X(CH2)nNHCO(CH2)SNR3R4,
    -X(CH2)pNR3R4, -X(CH2)nNHCOR5 vagy -(CH2)qNHC(NH)R6 általános képletű csoport;
    és a szubsztituenseket leíró általános képletekben
    R3 ésR4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, illetve ~(CH2)rA, -(CH2)mOA vagy -CH(CH3)(CH2)tA általános képletű csoport; vagy -NR3R4 együttes jelentése 1-indanil-, [3,4-(metilén-dioxi)-benzil]-amino-, piperidino-, morfolino-, pirrolidinilvagy 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-csoport, illetve adott esetben 4-helyzetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinilcsoport;
    R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szén132 atomos perfluor-alkil-csoport, illetve -(CH2)rA vagy -O(CH2)wA általános képletű csoport;
    A jelentése adott esetben egy vagy t'öbb halogénatommal, illetve 1-6 szénatomos alkil-, nitro-, ciano- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenil-, piridilvagy pirimidinilcsoport, illetve 5-tagú, aromás, az oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül választható, 1-4 heteroaromot magában foglaló heterociklusos csoport;
    R8 jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal szubsztituált fenil-, piridil- vagy 5-tagú, aromás, az oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül választható, 1-4 heteroatomot magában foglaló heterociklusos csoport, illetve 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoport;
    n és r jelentése egymástól függetlenül egész szám 0-tól
    6-ig, ezeket is beleértve;
    p és w jelentése egymástól függetlenül egész szám 1-től
    5-ig, ezeket is beleértve;
    m jelentése egész szám 2-től 5-ig, ezeket is beleértve; q és t jelentése egymástól függetlenül egész szám 0-tól
    5-ig, ezeket is beleértve;
    s jelentése egész szám 1-től 3-ig, ezeket is beleértve;
    X jelentése oxigénatom vagy kémiai kötést kifejező vegyértékvonal ;
    Z jelentése oxigénatom, -NR7- általános képletű csoport vagy kémiai kötést kifejező vegyértékvonal,· és • · ·
    - 133 r7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy
    a) a D szimbólumnak megfelelő csoport Csak szénatomon keresztül kapcsolódhat a molekula többi részéhez, még akkor is, ha D heteroatomot magában foglaló csoportot jelent;
    b) ha R2 jelentése -X(CH2)nZCONR3R4 általános képletű csoport, és
    X és Z egyaránt vegyértékvonaltól különböző jelentésű, akkor n értéke 2-6 lehet;
    c) ha R2 jelentése -X(CH2)nNHCO(CH2)SNR3R4 vagy
    -X(CH2)nNHCOR5 általános képletű csoport, és X oxigénatomot jelent, akkor n értéke 2-6 lehet;
    d) ha R2 jelentése -X(CH2)pNR3R4 általános képletű csoport, és X oxigénatomot jelent, akkor p értéke 2-5 lehet;
    e) ha R2 jelentése -(CH2)qNHC(NH)általános képletű csoport, és R4 hidrogénatomot, D fenilcsoportot, valamint R^ is fenilcsoportot jelent, akkor q értéke csak nullától különböző lehet;
    f) ha R2 jelentése -(CH2)qNHC(NH)R6 általános képletű csoport, és R1 hidrogénatomot, D és R® pedig 2-klór-fenil-csoportot jelent, akkor q értéke csak nullától különböző lehet;
    g) ha R2 jelentése -(CH2)qNHC(NH)R^ általános képletű csoport, és R1 hidrogénatomot, D és R^ pedig 3-piridil-csoportot jelent, akkor q értéke csak nullától különböző lehet; és
    h) ha R2 jelentése -(CH2)qNHC(NH)R6 általános képletű csoport, és R1 hidrogénatomot, D és R6 pedig 4-piridil• · · • · · • · · ··· · ·*
    - 134 -csoportot jelent, akkor q értéke csak nullától különböző lehet.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek1, amelyek képletében D jelentése adott esetben egy vág több halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, l-6-szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal szubsztituált fenil-, tienil-, pirrolil-, furil- vagy tiazolilcsoport.
  3. 3. Az 1. vagy 2.igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében D jelentése tienil-, furil- vagy pirrolilcsoport.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése -X(CH2)pNR3R4 vagy -(CH2)gNHC(NH)R6 általános képletű csoport.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése -X(CH2)pNR3R4 általános képletű csoport, amelyben X kémiai kötést kifejező egyértékvonalat jelent, és vagy az-NR3R4 általános képletű csoport együttes jelentése 1,2,3,4 -tetrahidroizokinolinil-, illetve 1-indanil-csoport, vagy az R3 és R4 szimbólumok közül az egyik egy -(CH2)rA általános képletű csoportot, a másik pedig hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése -X(CH2)pNR3R4 általános képletű csoport, amelyben p jelentése egész szám 1-től 3-ig, ezeket is beleértve, és az R3 és R4 szimbólumok egyike -(CH2)rA általános képletű csoportot jelent, amelyben r értéke 1 vagy 2, és A jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fe• · ·
    - 135 nilcsoport, míg R3 és R4 közül a másol jodrpgámatp,pt vagy metilcsoportot jelent.
  7. 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése - (CH2) gNHC (NH) R® általános képletű csoport, amelyben q értéke 0, 1 vagy 2, és R6 jelentése adott esetben egy több halogénatommal, illetve 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy tienilcsoport.
  8. 8. Az 1-4. és 7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése - (CH2) gNHC (NH) R6 általános képletű csoport, amelyben q értéke 0.
  9. 9. Az 1. igénypont sezrinti (I) általános képletű vegyületek közül a következők:
    N-{4-[2-(benzil-amino)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{4-[(benzil-amino)-metil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{4 - [(fenetil-amino)-metil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-[4-{2-[(2-klór-benzil)-amino]-etil}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin;
    N-[4-{2-[(3-fluor-benzil)-amino]-etil}-fenil] -2-tiofénkarboxamidin;
    N-[4-{2-[(2-metil-benzil)-amino]-etil}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{4-[2-(metil-amino)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-[4-(2-amino-etil)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin;
    N-[4-(morfolino-metil)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{3-[(benzil-amino)-metil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    136
    Ν-[4-{2-[(2,6-diklór-benzil)-amino] -etil}-fenil] -2-tiofénkarboxamidin ;
    N- [4 - { 2 - [ (2 - bróm-benzil) - amino] -etil} - f eni'l] - 2 - tiof énkarboxamidin ;
    N-{3-[2-(fenetil-amino)-etil]-fenil}-3-tiofénkarboxamidin;
    N-[4-{2-[(2,6-diklór-benzil)-amino] -etil}-fenil]-3-tiofénkarboxamidin ;
    N-[4-(2-amino)-fenil]-3-tiofénkarboxamidin-dihidrobromid;
    N-[4-{2-[(2,6-diklór-benzil)-amino]-etil}-fenil]-2-fúrénkarboxamidin ;
    N-{3-[3-(1-pirrolidinil)-propil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin; N-[4-(2-amino-etil)-fenil]-2-furánkarboxamidin-dioxalát;
    N-[4-(piperidino-metil)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{4-[(1-pirrolidinil)-metil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{3-[(benzil-amino)-metil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-[3-(amino-metil)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{3-[2-(benzil-amino)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{3-[2-(etil-amino)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{3-[3-(fenetil-amino)-propil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N- [3-{2- [ (2-bróm-benzil)-amino]-etil}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{3-[2-(fenil-amino)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{4-[2-(etil-amino)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{4- [2-(izopropil-amino)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{4-[2-(propil-amino)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-[4-{2-(terc-butil)-amino]-etil}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin; N-{4-[2-(butil-amino)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    ···
    - 137 -
    N-{3- [2- -(metil-amino)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin; N-{3- [2- -(propil-amino)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin; N- [3-{2- - [ (terc-butil) -amino] -etil} -fenil] -’2-tiofénkarboxami- din ; N-{3- [2- - (izopropil-amino)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin; N- [3- (2- -amino-etil)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin; N-{3- [2- - (dimetil-amino)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin; N-{3- [2- - (dietil-amino)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin; N-{3- [2- - (1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-etil] -fenil}-2-
    -tiofénkarboxamidin;
    N-(4-[3-(1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-propil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N- [3- {2- - [(2-klór-benzil)-amino]-etil}-fenil] - 2-tiofénkarboxa- midin; N-{3- [3- - (benzil-amino)-propil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin; N- [4 - {2 - - [ (3-klór-benzil)-amino]-etil}-fenil]-2-tiofénkarbox- amidin ,- N- [4-{2- - [ (4-klór-benzil)-amino]-etil}-fenil] -2-tiofénkarbox- amidin;
    3-klór-N-[4-{2 -[(3-klór-benzil)-amino]-etil}-fenil[-2-tiofénkarboxamidin ;
    N-{3- [2- -(N-benzil-N-metil-amino)-etil] -fenil}-2-tiofénkarbox- amidin; N- {4- [2- -(N-benzil-N-metil-amino)-etil]-fenil}-2-tiofénkarbox- amidin;
    N- [3-{2- ( (3-klór-benzil)-amino] -etil] - fenil}-2-tiof énkarboxami din;
    *·· · ··
    - 138 Ν-[3 -{2 - [ (3 - fluor-benzil)-amino]-etil}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin;
    N-[4 -{3 -[(3-klór-benzil)-amino]-propil}-fenil] -2-tiofénkarboxamidin;
    N- {4-[3-(N-benzil-N-metil-amino)-propil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{4-[3-(N-fenil-karbamoil)-propil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{4-[3-(N-benzil-karbamoil)-propil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-[4-{3-[(1-pirrolidinil)-karbonil)-propoxi}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{4-[3-(morfolino-karbonil)-propoxi] -fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{4-[2-(N-benzil-karbamoil)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{3-[2-(N-fenil-karbamoil)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin; N-{4-[3-(N-fenil-karbamoil)-propil]-fenil}-pirrolkarboxamidin; N-{4-[3-(N-fenil-karbamoil)-propil]-fenil}-2-furánkarboxamidin; N-{4-[3-(N-fenil-karbamoil)-propil] -fenil}-3-klór-2-tirofénkarboxamidin ;
    N-{[3-(N-fenil-karbamoil)-propil]-fenil}-1-metil-2-pirrolkarboxamidin ;
    N-[4-{3-[(4-metil-piperazin-l-il)-karbonil]-propil}-fenil]-2-t iofénkarboxamidin;
    N-[4-{3-[(1-pirrolidin)-karbonil]-propil}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin ;
    MM
    - 139 Ν-{4-[3-(morfolino-karbonil)-propil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin ;
    N-[4-(N-fenil-karbamoil)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin;
    2-metil-N-{4-[2-morfolino-karbonil)-etil]-fenil}-4-tiazolkarboxamidin;
    N-[4 -{2 -[(morfolino-karbonil)-amino]-etil}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{4 -[3 -(N-fenil-karbamoil)-propoxi)-fenil}-2-tiofénkarboxamidin ;
    N- [4-{2- [ (2,2,2-trifluor-acetil)-amino]-etil}-fenil] -2-tiofénkarboxamidin ;
    N-{4-[2-(acetil-amino)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-[4 -{2 - [ (2 -fenil-acetil)-amino]-etil}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{4-[2-(benzoil-amino)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-[4-(benzimidoil-amino)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin;
    Ν,Ν'-(1,4-fenilén)-bisz(2-tiofénkarboxamidin);
    N, N' - (1,3 - feni lén) -bisz (2-tiofénkarboxamidin) ,Ν,Ν'-(1,3-fenilén)-bisz(2-klór-benzamidin);
    N,N'-(1,4 - fenilén)-bisz(3-klór-2 -tiofénkarboxamidin) ;
    N-{4-[(2-metoxi-benzimidoil)-amino]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-[4-(benzimidoil-amino)-fenil]-3-klór-2-tiofénkarboxamidin;
    N-[4-(benzimidoil-amino)-fenil]-3-tiofénkarboxamidin;
    N-[3-(benzimidoil-amino)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{4-[(4-klór-benzimidoil)-amino]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin; N-{4- [ (4-klór-benzimidoil)-amino]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    ··· ··· ··· • · • · ··· · ··
    - 140 Ν - {4 - [ (4-bróm-benzimidoil)-amino]-fenil}- 2 -tiofénkarboxamidin; N-{4-[(3-klór-4-metil-benzimidoil)-amino] - fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{4-[ (3,5-dimetoxi-benzimidoil)-amino]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{4 - [ (3,5-diklór-benzimidoil)-amino] -fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-[4-(benzimidoil-fenil]- 2 -furánkarboxamidin;
    N-{4-[(3-metil-benzimidoil)-amino]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin ;
    N-{4 -[(3-metoxi-benzimidoil)-amino]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin ;
    N-{4 -[(3-bróm-benzimidoil)-amino] - fenil}-2-tiofénkarboxamidin; N-{4-[(3-klór-benzimidoil)-amino] - fenil}-2-tiofénkarboxamidin; N-{4- [ (3-metil-benzimidoil)-amino]-fenil}-2-pirrolkarboxamidin; N-{4-[(4-klór-benzimidoil)-amino]-fenil}-2-pirrolkarboxamidin; N-{4- [2-(Ν'-fenil-ureido)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N- [4-{2- [ (N-fenil-karbamoil)-oxi]-etil}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{4-[(dibenzil-amino)-metil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin,N-[4-(2-amino-metil)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{3- [(1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-metil]-fenil}-2-1ιοί énkarboxamidin ;
    N-{4-[4-(benzil-amino)-butil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N- [4- { [ (2-tiofénkarboximidoil)-amino]-metil}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{3-[3-(1-pirrolidinil)-propoil]-fenil}-benzamidin;
    • ·· · · ·· ·· · • · · ··· ··· ··· • · · · · · ···· ·· »· ·· 4·
    - 141 Ν- [4-{2- [ (4-metoxi-benzil)-amino]-etil}-fenil] -2 -tiofénkarboxamidin;
    N-[4-{2-[(4-met il-benzil)-amino]-etil}-fenil] -2 -1iofénkarboxamidin;
    N-[3-{2-[(3-fenil-propil)-amino]-etil}-fenil] -2-tiofénkarboxamidin;
    N- [3-{2-[(2-metil-benzil)-amino] -etil}-fenil]-2-1iofénkarboxamidin;
    N- [4-{ [2-(1-indanil)-etil]-amino}-fenil] -2-tiofénkarboxamidin; N-{4- [2- {[(4-piridil)-metil]-amino}-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin ;
    N-(4- [2- { [ (2-tienil)-metil]-amino}-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{3-[2-(fenetil-amino)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-[4-(2-amino-etil)-fenil]-2-pirrolkarboxamidin;
    (S)-N- [4-(2-[(1-fenil-etil)-amino] -etil}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin ;
    (R)-N-[4-{2-[(1-fenil-etil)-amino]-etil}-fenil] - 2-tiofénkarboxamidin;
    N- [3-{2-[(4-fenil-butil)-amino]-etil}-fenil] -2-tiofénkarboxamidin;
    N-{4-[{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-metil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin ;
    N-{4-[2-(benzil-amino)-etoxi]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-[4-(Ν',N'-difenil-ureido)-fenil] -2-tiofénkarboxamidin;
    N-[3-(benzoil-amino)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin;
    N-[4-(benzoil-amino)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin;
    ·· ·
    - 142 Ν-[3-(Ν' -fenil-ureido)-fenil]-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{3-[N-(4-fenoxi-butil)-karbamoil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{3-[N-(4-fenil-butil)-karbamoil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin ;
    N- {4-[(N-benzil-karbamoil)-metil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin ;
    N-{4-[2-(1-pirrolidinil)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{4-[2-(1-piperidinil)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin; N-{4-[3-(1-pirrolidinil)-propil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin; N-{4-[3-(1-piperidinil)-propil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin; N-{4- [2-(1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-etil]-fenil}-2-1 iofénkarboxamidin;
    N- [4 - { [2-(benzil-amino)-acetil]-amino}-fenil] - 2- tiofénkarboxamidin;
    N-{4-[2-(furfuril-amino)-etil] -fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N- {4- [2-{ [(2-piridil)-metil]-amino}-etil] -fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{4 - [2- { [ (2-tienil)-metil]-amino}-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-(3-karbamoil-fenil)-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{4-[(2-tenoil)-amino]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{4-[(Ν',N'-difenil-ureido)-metil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N- [4-{ [ (2-tiofékarboximidoil)-amino]-metil}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin;
    143
    Ν-[4-{2-[(2-tiofékarboximidoil)-amino] -etil}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin ;
    N- [4- {2- [ (3-metil-benzimidoil) -amino] -etil'} -fenil] -2-tiofénkarboxamidin,N-[3 -{2 -[(2-tiofékarboximidoil)-amino] -etil}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin ;
    N- [4 - { 2 - [ (2-pirimidinil)-amino] -etil}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin ;
    N- {4 -[2-(benzil-amino)-etoxi]-2-fluor-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{4-[2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil] -fenil}-2,2,2-trifluro-acetamidin;
    N-{4-[2-(N-benzil-N-etil-amino)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{4-[2-(N-benzil-N-propil-amino)-etil] - 2-fluor-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-[2-{2-[N-benzil-N-(terc-butil)-amino] -etil}-fenil]-2-tιοί énkarboxamidin ;
    N- [4-{2- [ (3,4-diklór-benzil)-amino]-etil}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{4 - [2-{ [3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-amino}-etil]-fenil·} -2-tiofénkarboxamidin;
    N-{4 -[3 -(etil-amino)-propil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    N-{4-[2-(dietil-amino)-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamid;
    N-[4-{2-[(3-klór-benzil)-amino] -etil}-fenil] -2-benzamidin;
    3-klór-N-[4-{2-[(3-klór-benzil)-amino] -etil}-fenil]-2-tiofénkarboxamidin ;
    • · · ·
    - 144 Ν-[4 - { 2 -[(4-metil-benzil)-amino]-etil}-fenil]-2-benzamidin; és
    N- {4 - [2 -{ [3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-amino}-etil]-fenil}-2-tiofénkarboxamidin;
    valamint ezek bármelyikének valamely gyógyszerészetileg elfogadható sója.
  10. 10. Gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerészetileg elfogadható hígító- vivő és/vagy segédanyagokkal együtt egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy egy ilyen vegyületből képzett gyógyszerészetileg elfogadható sót tartalmaz.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik gyógyszerként való alkalmazása.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek — figyelmen kívül hagyva itt az 1. igénypontban az e) ponttal kezdődően, a h) ponttal bezárólag felsorolt megkötéseket — vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik felhasználása neurodegeneratív elváltozások vagy migrén, továbbá kábítószer-függőség (esetleg gyógyszerfüggőség) kezelésére, illetve az opiátokkal és benzodiazepinekkel szemben kialakult tolerancia megelőzésére és visszafordítására alkalmas gyógyszerkészítmények előállításához.
  13. 13. Eljárás neurodegeneratív elváltozások vagy migrén, továbbá kábítószer-függőség (esetleg gyógyszerfüggőség), illetve opiátokkal és benzodiazepinekkel szemben kialakult tolerancia kezelésére, azzal jellemezve, hogy az említett betegségektől vagy állapotoktól szenvedő személynek egy, az • · ·
    145
    1.igénypont szerinti vegyületet — figyelmen kívülhagyva itt az 1. igénypontban az e) ponttal keződően, a h) ponttal bezárólag felsorolt megkötéseket — vagy egy ilyen vegyületből képzett gyógyszerészetileg elfogadható sót adunk be.
  14. 14. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében D jelentése az 1. igénypontban meadott, L pedig egy kilépő csoportot jelent, egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R1 és R2 az 1. igénypontban meghatározott jelentésűek — reagáltatunk; vagy
    b) egy (IV) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében D az 1. igénypontban megadottakat jelentheti, egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben R1 és R2 az 1. igénypontban meghatározott jelentésűek, és HA valamilyen savat jelent — reagáltatunk; vagy
    c) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R2 jelentése -X(CH2)nZCONR3R4, -X(CH2)nNHCO(CH2)SNR3R4 vagy -X(CH2)pNR3R4 általános képletű csoport, és az R3 és R4 szimbólumok legalább egyike 1-6 szénatomos alkilcsoportot, illetve -(CH2)rA, -(CH2)mOA vagy
    -CH(CH3)(CH2)tA általános képletű csoportot jelent, akkor egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R3 és R4 közül az egyik vagy mindkettő hidrogénatomot jelent, egy (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, illetve -(CH2)rA, • · · ·
    - 146 -(CH2)mOA vagy -CH(CH3)(CH2)tA általános képletű csoport, L pedig egy kilépő csoportot jelent — reagáltatunk; vagy
    d) ha az előállítandó (I) általános képl'etű vegyület képletében R2 jelentése -(CH2)gNHC(NH)R$ általános képletű csoport akkor egy (VII) általános képletű vegyületet, amelynek képletében D és R1 jelentése, valamint q értéke az 1. igénypontban megadott, egy (VIII) általános képletű vegyülettel — a képletben R^ az 1. igénypontban felsorolatk valamelyikét jelenti, L jelentése pedig valamilyen kilépő csoport — reagáltatjuk; vagy
    e) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R2 jelentése -(CH2)gNHC(NH)R^ általános képletű csoport akkor egy (IX) általános képletú vegyületet, amelynek képletében D és R1 jelentése, valamint q értéke az 1.igénypontban megadott, HA pedig valamilyen savat jelent,egy (X) általános képletű vegyülettel — a képletben R^ jelentése az 1. igénypontban megadott — reagáltatunk; vagy
    f) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R2 jelentése -X(CH2)nZCONR3R4 általános képletű csoport akkor egy (XI) általános képletű vegyületet, amelynek képletében D, R1, X, Z és L jelentése, valamint n értéke az l.igénypontban meghatározottak valamelyikével azonos, egy (XII) általános képletű vegyülettel — a képletben R3 és R4 jelentése a fenti — reagáltatunk; vagy
    g) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R2 jelentése -X(CH2)nNHCO(CH2)SNR3R4 általános képletű csoport, akkor egy (XIII) általános képletű vegyületet, amely···
    - 147 nek képletében D, R1 és X jelentése, valamint n értéke az 1. igénypontban megadott, egy (XIV) általános képletű vegyütel — a képletben R3 és R4 az 1. igénypontban meghatározott jelentésűek, s értéke ugyancsak az 1. igénypontban megadott, és L egy kilépő csoportot jelent — reagáltatunk; vagy
    h) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R2 jelentése -X(CH2)nNHCOR5 általános képletű csoport, akkor egy (XIII) általános képletű vegyületet egy (XV) általános képletű vegyülettel — a képletben R3 jelentése az 1. igénypontban megadott, és L jelentése valamilyen kilépő csoport — reagáltatunk; vagy
    i) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R2 jelentése -X(CH2)nZCONR3R4 általános képletű csoport, amelyben Z egy -NR7- általános képletű csoportot jelent, akkor egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R2 jelentése -X(CH2)nZCONR3R4 általános képletű csoport, és Z iminocsoportot jelent, egy (XVI) általános képletű vegyülettel — a képletben R7 jelentése az 1. igénypontban megadott jelentésű, L pedig egy kilépő csoportot jelent — reagáltatunk; vagy
    j) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R2 jelentése -X(CH2)pNR3R4 általános képletű csoport, és p értéke 2 vagy annál nagyobb, akkor egy (XVII) általános képletű vegyületet — a képletben a D, X, R1, R3 és R4 szimbólumok az 1. igénypontban meghatározott jelentésűek, és p értéke a fenti — redukálunk; vagy • · ·
    - 148 k) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R2 jelentése -X(CH2)pNR3R4 általános képletű csoport, amelyben R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot j'elent, akkor a megfelelő (XVIII) általános képletű vegyületet — a képletben R1, D és X jelentése, valamint p értéke az 1. igénypontban mega dott — redukáljuk; vagy
    l) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R2 jelentése -X(CH2)nZCONR3R4 általános képletű csoport, amelyben Z oxigénatomot vagy -NR7- általános képletű csoportot, R3 pedig hidrogénatomot jelent, akkor egy (XIX) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1, D és X jelentése, valamint n értéke az 1. igénypontban megadott, és Z oxigénatomot vagy -NR7- általános képletű csoportot jelent,egy (XX) általános képletű vegyülettel — a képletben R4 jelentése azonos az 1. igénypontban meghatározottal — regáltatunk ,vagy
    m) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R2 jelentése -X(CH2)nNHCOR5 általános képletű csoport, amelyben R5 egy -O(CH2)WA általános képletű csoportot jelent, akkor egy (XXI) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1, D és X az 1. igénypontban meghatározott jelentésűek, és n értéke ugyancsak az 1. igénypontban megadott, egy (XXII) általános képletű vegyülettel — a képletben A jelentése és w értéke azonos a fentebb megadottakkal — reagáltatunk; vagy
    n) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R2 jelentése -X(CH2)nZCONR3R4 általános képletű cső-
    149 port, amelyben Z oxigénatomot vagy -NR7 - általános képletű csoportot jelent, akkor egy (XIX) általános képletű vegyületet egy (XXIII) általános képletű vegyület'tel — képletben R3 és R4 az 1. igénypontban megadott jelentésűek — reagáltatunk; vagy
    o) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R2 jelentése -X(CH2)pNR3R4 általános képletű csoport, amelyben R3 hidrogénatomot jelent, és p értéke 2-5, akkor egy (XXIV) általános képletű vegyületet — a képletben az R4, R4, D és X szimbólumok jelentése, valamint p értéke az 1. igénypontban megadott — readukálunk; vagy
    p) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R2 jelentése -X(CH2)pNR3R4 általános képletű csoport, amelyben R3 és R4 egyike hidrogénatomot jelent, a másik jelentése pedig -(CH2)rA általános képletű csoport, ahol r értéke 2-6, akkor egy (XXV) általános képletű vegyületet — a képletben R4, A és D jelentése, valamint r és p értéke at 1. igénypontban megadott — redukálunk; vagy
    q) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R2 jelentése -X(CH2)pNR3R4 általános képletű csoport, amelyben R3 és R4 egyike hidrogénatomot jelent, a másik jelentése pedig -(CH2)mOA általános képletű csoport, akkor egy (XXVI) általános képletű vegyületet — a képletben R1, A és D jelentése, valamint p és m értéke az 1. igénypontban megadott — redukálunk; vagy
    r) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R2 jelentése -X(CH2)pNR3R4 általános képletű csoport, a•··
    - 150 melyben R3 és R4 egyike hidrogénatomot jelent, a másik jelentése pedig -(CH2)rA általános képletű csoport, ahol r értéke 2-6, akkor egy (XXVII) általános képletű vegyületet — a képletben R4, A és D jelentése, valamint p és r értéke az 1. igénypontban meghatározottal azonos — redukálunk; vagy
    s) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R2 jelentése -X(CH2)pNR3R4 általános képletű csoport, amelyben R3 és R4 egyike hidrogénatomot jelent, a másik jelentése pedig -(CH2)m0A általános képletű csoport, akkor egy (XXVIII) általános képletű vegyületet — a képletben R4, A és D jelentése, valamint p és m értéke az 1. igénypontban megadottal azhonos — redukálunk;
    és kívánt esetben, vagy ha szükséges, az így kapott (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely másféle sóját valamely gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk, vagy megfordítva.
HU9600310A 1993-08-12 1994-08-12 Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation HUT75876A (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939316806A GB9316806D0 (en) 1993-08-12 1993-08-12 Pharmaceutically active compounds
GB939319835A GB9319835D0 (en) 1993-09-25 1993-09-25 Pharmaceutically active compounds
GB939325410A GB9325410D0 (en) 1993-12-11 1993-12-11 Pharmaceutically active compounds
GB9401580A GB9401580D0 (en) 1994-01-27 1994-01-27 Pharmaceutically active compounds
GB9411700A GB9411700D0 (en) 1994-06-10 1994-06-10 Pharmceutically active compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9600310D0 HU9600310D0 (en) 1996-04-29
HUT75876A true HUT75876A (en) 1997-05-28

Family

ID=27517202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9600310A HUT75876A (en) 1993-08-12 1994-08-12 Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5807885A (hu)
EP (1) EP0713483B1 (hu)
JP (1) JPH09501918A (hu)
AT (1) ATE231126T1 (hu)
AU (1) AU682381B2 (hu)
BR (1) BR9407515A (hu)
CA (1) CA2169280A1 (hu)
CZ (1) CZ29996A3 (hu)
DE (1) DE69432019T2 (hu)
FI (1) FI960628A (hu)
HU (1) HUT75876A (hu)
IL (1) IL110643A (hu)
NO (1) NO306459B1 (hu)
NZ (1) NZ269571A (hu)
PL (1) PL180081B1 (hu)
RU (1) RU2130017C1 (hu)
SK (1) SK16396A3 (hu)
WO (1) WO1995005363A1 (hu)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1077886C (zh) * 1993-10-21 2002-01-16 G·D·瑟尔公司 用作一氧化一氮合酶抑制剂的脒基衍生物
CA2188680A1 (en) * 1994-05-07 1996-01-25 James Edwin Macdonald Bicyclic amidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthetase
JPH10500129A (ja) 1994-05-11 1998-01-06 ジェス、オルセン 片頭痛の治療におけるｎｏスカベンジャー、阻害剤または拮抗剤の使用
GB9418912D0 (en) * 1994-09-20 1994-11-09 Fisons Corp Pharmaceutically active compounds
WO1996021445A1 (en) * 1995-01-13 1996-07-18 The General Hospital Corporation Methods of inhibiting neurodegenerative diseases
TW397812B (en) * 1995-02-11 2000-07-11 Astra Ab Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy
EP0821674B1 (en) * 1995-04-20 2003-08-06 G.D. SEARLE &amp; CO. Cyclic amidino agents useful as nitric oxide synthase inhibitors
BR9509297A (pt) * 1995-08-10 1998-07-07 Astra Ab Composto composição farmacêutica utilização de um composto e processos de tratamento ou prolifaxia de uma doença ou condição na qual a síntese ou suprasintese da sintetase de óxido nitrico forma uma parte contribuinte e desordens neurodegenerativas ou de enxaqueca ou de prevenção e reversão da tolerância a opiatos e diazepinas ou de tratamento do vicio em tóxicos e de preparação de um composto
AU6945096A (en) * 1995-09-14 1997-04-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Nitrogen monoxide synthetase inhibitor comprising 2-aminopyridines as active ingredient
TW458978B (en) * 1995-11-07 2001-10-11 Astra Ab Amidine and isothiourea derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase
US6140322A (en) * 1995-11-07 2000-10-31 Astra Aktiebolag Amidine and isothiourea derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase
AU2978197A (en) * 1996-06-04 1998-01-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Substituted benzenes having nos inhibitory effects
US5929085A (en) * 1996-11-06 1999-07-27 Astra Aktiebolag Amidine and isothiourea derivatives, compositions containing them and their use as inhibitors of nitric oxide synthase
US6331553B1 (en) 1996-12-24 2001-12-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Aromatic amine derivatives having NOS inhibiting action
FR2761066B1 (fr) * 1997-03-24 2000-11-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6335445B1 (en) * 1997-03-24 2002-01-01 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
US6809088B2 (en) * 1997-03-24 2004-10-26 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
FR2764889B1 (fr) * 1997-06-20 2000-09-01 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
GB9708805D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
ATE336485T1 (de) 1997-05-02 2006-09-15 Schering Ag Substituierte heterocyclen und deren verwendung in arzneimitteln
SE9701682D0 (sv) * 1997-05-05 1997-05-05 Astra Ab Compounds
SE9701681D0 (sv) 1997-05-05 1997-05-05 Astra Ab New compounds
DE69842142D1 (de) 1997-07-03 2011-04-07 Us Gov Health & Human Serv Stickoxid freistetzende amidin- und enaminverwandte diazeniumdiolate, zubereitungen und verwendungen davon und verfahren zu ihrer herstellung
US5981556A (en) * 1997-07-22 1999-11-09 G.D. Searle & Co. 1,3-diazolino and 1,3-diazolidino heterocycles as useful nitric oxide synthase inhibitors
TW460460B (en) * 1997-11-04 2001-10-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heterocyclic compounds having NOS inhibitory activities
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
JP2002517502A (ja) 1998-06-10 2002-06-18 ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー 複素二環状及び三環状一酸化窒素シンターゼ阻害剤
FR2784678B1 (fr) * 1998-09-23 2002-11-29 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2783519B1 (fr) 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US7115557B2 (en) 1998-09-25 2006-10-03 Sciaticon Ab Use of certain drugs for treating nerve root injury
SE9803710L (sv) 1998-09-25 2000-03-26 A & Science Invest Ab Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador
HUP0104280A3 (en) 1998-10-08 2002-07-29 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors, process for their preparation, medicaments containing them
FR2801053B1 (fr) * 1999-11-16 2004-06-25 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments
SE9904676D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Ab Novel compounds
SE9904677D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Ab Novel compounds
KR20010068667A (ko) * 2000-01-07 2001-07-23 박선호 신규 알리파틱아마이드계 항종양 물질
AU2001241128A1 (en) * 2000-03-14 2001-09-24 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Novel amide compounds
EP1265891B1 (fr) * 2000-03-16 2004-12-29 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Nouveaux derives heterocycliques ou benzeniques de l'acide lipoique, leur preparation et leur application a titre de medicaments
FR2812198B1 (fr) 2000-07-28 2008-07-18 Sod Conseils Rech Applic DERIVES D'AMIDINES INHIBITEURS DE PHOSPHATASES cdc25
US6344473B1 (en) 2000-08-07 2002-02-05 G.D. Searle & Co. Imidazoles useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6770636B2 (en) * 2000-08-18 2004-08-03 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Phenyl-and phenylalkyl-substituted ethanolamines and ethylenediamines
DZ3415A1 (fr) 2000-08-31 2002-03-07 Chiron Corp Guanidinobenzamides comme mc4-r agonistes.
AU2001282829A1 (en) * 2000-09-05 2002-03-22 Astrazeneca Ab Amidine derivatives which are inhibitors of nitric oxide synthase
UA75093C2 (en) 2000-10-06 2006-03-15 Dimensional Pharm Inc Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors
EP1385823B1 (en) 2001-04-09 2006-12-13 Chiron Corporation Guanidino compounds as melanocortin-4 receptor (mc4-r) agonists
US6514960B1 (en) 2001-08-27 2003-02-04 Hedonist Biochemical Technologies Co., Ltd. Use of bismuth subgallate in inhibition of production of nitric oxide synthase
DE10162114A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-26 Schering Ag Neue Amidin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln
US20030207814A1 (en) * 2002-02-04 2003-11-06 Chiron Corporation Novel guanidinyl derivatives
US20030195187A1 (en) * 2002-02-04 2003-10-16 Chiron Corporation Guanidino compounds
US20050124652A1 (en) * 2002-02-04 2005-06-09 Rustum Boyce Guanidino compounds
US20030229025A1 (en) * 2002-02-25 2003-12-11 Chiron Corporation Intranasal administration of MC4-R agonists
EP1551834B1 (en) * 2002-05-23 2010-08-25 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Substituted quinazolinone compounds
FR2842808B1 (fr) * 2002-07-25 2004-09-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'arylimidazoles, leur preparation et leurs applications therapeutiques
WO2004112793A1 (en) * 2003-05-23 2004-12-29 Chiron Corporation Guanidino-substituted quinazolinone compounds as mc4-r agonists
CA2545601A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Chiron Corporation Quinazolinone compounds with reduced bioaccumulation
ES2644450T3 (es) 2004-12-31 2017-11-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Nuevos derivados de bencilamina como inhibidores de CETP
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US7914705B2 (en) * 2005-01-10 2011-03-29 Robert Eliot Sisson Flowable electrical conductive liquid
JP5964965B2 (ja) 2011-08-18 2016-08-03 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド コレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての置換複素環式アミン化合物
MX352074B (es) 2011-09-27 2017-11-08 Dr Reddys Laboratories Ltd Derivados de 5-bencilaminometil-6-aminopirazolo [3,4-b] piridina como inhibidores de proteina de transferencia de ester de colesterilo (cetp) utiles para el tratamiento de aterosclerosis.
RU2480452C1 (ru) * 2012-01-11 2013-04-27 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России) Способ получения n-4-нитрофенилбензамидина
US8735606B2 (en) * 2012-08-30 2014-05-27 Northwestern University Thiophene-2-carboximidamide based selective neuronal nitric oxide inhibitors
EP2740474A1 (en) 2012-12-05 2014-06-11 Instituto Europeo di Oncologia S.r.l. Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a
US10377698B2 (en) 2015-03-30 2019-08-13 University Of Innsbruck Diphenethylamine derivatives which are inter alia useful as analgesics and method for their production
RU2684117C1 (ru) * 2018-10-29 2019-04-04 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) Способ получения N-(нафталин-2-ил)бензамидина
RU2694263C1 (ru) * 2019-02-14 2019-07-11 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) Анальгезирующее и противовоспалительное средство с противомикробной активностью
EP4009972A4 (en) * 2019-08-09 2023-03-08 University of Utah Research Foundation "TRPSWITCH" STAGED FUNCTION CHEMIO-OPTOGENETIC LIGAND

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3299081A (en) * 1963-09-13 1967-01-17 Merck & Co Inc Chemical processes for preparing nu-substituted amidines
NL135043C (hu) * 1963-10-11
GB1180629A (en) * 1967-07-14 1970-02-04 Delalande Sa Di-Amidines derived from Aromatic Diamines and process for obtaining same
GB1188956A (en) * 1967-07-14 1970-04-22 Delalande Sa N-Substituted Aromatic Amidines and process for obtaining same
US3669974A (en) * 1971-03-25 1972-06-13 Usv Pharma Corp N,n1-disubstituted benzamidines
DE2321330A1 (de) * 1973-04-27 1974-11-07 Bayer Ag Azolyl-amidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide
US3988474A (en) * 1974-11-06 1976-10-26 The Dow Chemical Company N,N'-dialkyl-halobenzamidines as antidepressants
NL7908922A (nl) * 1979-12-12 1981-07-16 Akzo Nv Carboximidamide derivaten.
JPS5857357A (ja) * 1981-09-30 1983-04-05 Daikin Ind Ltd 含フツ素アミジン類及びその製造方法
IT1211138B (it) * 1981-12-01 1989-09-29 Ausonia Farma Srl Composto antiipertensivo procedimento per la sua preparazione e relative composizioni farmaceutiche.
EP0097463A3 (en) * 1982-06-16 1985-05-15 Beecham Group Plc Amidine derivatives
JPS60130561A (ja) * 1983-12-16 1985-07-12 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体およびそれを含む強心剤
US4634705A (en) * 1984-06-06 1987-01-06 Abbott Laboratories Adrenergic amidines
IE62023B1 (en) * 1989-01-02 1994-12-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
JPH02229147A (ja) * 1989-03-03 1990-09-11 Nissan Chem Ind Ltd フッ素含有化合物
US5028627A (en) * 1989-09-13 1991-07-02 Cornell Research Foundation, Inc. Method of using arginine derivatives to inhibit systemic hypotension associated with nitric oxide production or endothelial derived relaxing factor
CA2036770C (en) * 1990-02-26 2003-09-09 Jeffrey P. Whitten Inhibitors of nitric oxide biosynthesis
CA2089261A1 (en) * 1990-08-30 1992-03-01 John F.W. Keana Substituted amidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof
US5132453A (en) * 1991-03-22 1992-07-21 Cornell Research Foundation, Inc. N6 -(hydrazinoiminomethyl)lysine and method of inhibiting nitric oxide formation in body
US5286752A (en) * 1991-09-10 1994-02-15 Sterling Winthrop Inc. Antiarrhythmic diarylamidines
JP3251673B2 (ja) * 1991-12-16 2002-01-28 ワシントン ユニバーシティー 酸化窒素生成の抑制方法
GB9127376D0 (en) * 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
US5266594A (en) * 1992-05-12 1993-11-30 Dawson Valina L Inhibitors of nitric oxide synthase and use thereof to prevent glutamate neurotoxicity
US5281627A (en) * 1992-05-28 1994-01-25 Cornell Research Foundation, Inc. Substituted arginines and substituted homoarginines and use thereof
WO1994012797A1 (en) * 1992-11-23 1994-06-09 Dry Dock Industries, Inc. Anchoring retainer for threaded fasteners
US5362747A (en) * 1992-11-25 1994-11-08 Abbott Laboratories 2-nitroaryl and 2-cyanoaryl compounds as regulators of nitric oxide synthase
WO1994012165A2 (en) * 1992-11-27 1994-06-09 The Wellcome Foundation Limited Enzyme inhibitors
WO1994021621A1 (en) * 1993-03-23 1994-09-29 Astra Aktiebolag Guanidine derivatives useful in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
RU2130017C1 (ru) 1999-05-10
FI960628A0 (fi) 1996-02-12
PL180081B1 (pl) 2000-12-29
EP0713483A1 (en) 1996-05-29
HU9600310D0 (en) 1996-04-29
PL312961A1 (en) 1996-05-27
NZ269571A (en) 1996-11-26
WO1995005363A1 (en) 1995-02-23
CZ29996A3 (en) 1996-09-11
EP0713483B1 (en) 2003-01-15
BR9407515A (pt) 1997-01-07
US6030985A (en) 2000-02-29
IL110643A (en) 1998-07-15
DE69432019T2 (de) 2003-11-27
US5807885A (en) 1998-09-15
JPH09501918A (ja) 1997-02-25
DE69432019D1 (de) 2003-02-20
NO960534L (no) 1996-04-11
SK16396A3 (en) 1996-09-04
NO960534D0 (no) 1996-02-09
NO306459B1 (no) 1999-11-08
IL110643A0 (en) 1994-11-11
ATE231126T1 (de) 2003-02-15
AU7387594A (en) 1995-03-14
CA2169280A1 (en) 1995-02-23
AU682381B2 (en) 1997-10-02
FI960628A (fi) 1996-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT75876A (en) Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
EP1590334B1 (en) 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
EP0690851B1 (en) Guanidine derivatives useful in therapy
JP2000501390A (ja) アミノ酸誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法
WO1997020821A1 (en) Heteroaryl derivatives
HUT73770A (en) Aminoacid derivatives, medicaments containing these compounds and process for preparing the same
SK2152002A3 (en) Cell adhesion inhibitors and pharmaceutical compositions comprising them
CZ298413B6 (cs) Beta-Alaninový derivát, farmaceutická kompozice tento derivát obsahující a použití tohoto derivátu pro prípravu léciva
JP4231403B2 (ja) 抗蛋白分解活性を有する尿素誘導体
EP0759027B1 (en) Bicyclic amidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthetase
EP1330430A2 (en) Integrin receptor inhibitors
JP2004524295A (ja) ウロテンシン−ｉｉ受容体アンタゴニスト
US20040039017A1 (en) Urotensin-II receptor antagonists
SK281442B6 (sk) Bicyklické amidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
US20040053963A1 (en) Urotensin-II receptor antagonists
HUT68936A (en) Process for preparing 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphtalene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5310916A (en) Trifunctional agents useful as irreversible inhibitors of A1-adenosine receptors
RU2155761C2 (ru) Бициклические производные амидина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования синтетазы окиси азота
AU710071B2 (en) Anticonvulsant pyridinyl benzamide derivatives
HUT77376A (hu) Biciklusos amidinszármazékok, eljárás előállításukra, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
CA2388686A1 (en) Vla-4 integrin antagonists
CZ388999A3 (cs) Sloučeniny

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal