KR20010068667A - 신규 알리파틱아마이드계 항종양 물질 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 선충류의 공생박테리아의 일종인 크세노라브두스 네마토필루스 (Xenorhabdus nematophilus)에서 분리한 신규의 알리파틱아마이드(aliphatic amide)계 항종양 물질에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 크세노라브두스 네마토필루스에서 분리한 N-(2-페닐에틸) 벤젠아세트아마이드, N-페네틸부티르아마이드 및 이들의 합성 유도체에 관한 것이다.

Description

신규 알리파틱아마이드계 항종양 물질{Novel aliphatic amide having anticancer property}
본 발명은 신규의 알리파틱아마이드(aliphatic amide)계 항종양 물질에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 크세노라브두스 네마토필루스 (Xenorhabdus nematophilus)에서 분리한 다음 화학식 1의 N-(2-페닐에틸) 벤젠아세트아마이드,화학식 2의 N-페네틸부티르아마이드 및 이들의 합성 유도체에 관한 것이다.
지금까지 세계 각지에서 연구된 곤충 병원성 선충의 공생박테리아를 이용한 연구결과로서 1991년에 호주연구진인 맥아이너니(McInerney)등에 의하여 선충류의 공생박테리아의 일종인 크세노라브두스속 균류로부터 살충효과와 항균효과가 있는 파이로틴(pyrrothine)계 항생제와 벤조피란(benzopyran)계의 일종인 크세노쿠마신(xenocoumacin) 2종이 분리되었다 [참조: McInerney, B. V. et al., J. Nat. Prod., 774 (1991)]. 1988년에는 미국의 닐슨(Nealson) 등에 의하여 크세노라브두스 루미네센스 (Xenorhabdus luminescens)균류로부터 하이드록시스틸벤(hydroxystilbene) 항균제가 얻어졌다고 보고되어 있다 [참조: Nealson, K. H. et al., App. Environ. Microbiol. Vol. 54, 1602, (1988)]. 특히 이러한 공생박테리아로부터 인돌(indol)계인 항생물질인 네마토핀(nematophin)화합물이 미국특허 제 5,569,668에 기술되어 있다.
본 발명의 발명자는 선충류의 공생박테리아 크세노라브두스 네마토필루스 균류의 세포외(extracellular) 용액의 에칠 아세테이트 추출물이 인간 종양세포주에 대한 선택적 세포독성이 있음을 발견하고 다양한 분석 크로마토그라피 방법을 이용하여 생리활성 물질을 추적한 결과 화학식 1의 화합물 N-(2-페닐에틸) 벤젠아세트아마이드(이하 '화합물 1'이라 함) 및 화학식 2의 화합물 N-페네틸부티르아마이드(이하 '화합물 2'라 함)을 분리하였다. 이들 물질들의 인간 종양 세포주에 대한 생리활성 검색 결과, 활성이 우수한 것으로 발견되어 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 신규의 알리파틱 아마이드계 항종양 물질을 제공하는 것이 목적이다.
도 1은 화합물 1의 DEPT NMR (100MHz CDCl3) 스펙트럼이고,
도 2는 화합물 1의 COSY NMR (400MHz CDCl3) 스펙트럼이고,
도 3은 화합물 1의 HMQC NMR (400MHz CDCl3) 스펙트럼이고,
도 4은 화합물 1의 HMBC NMR (400MHz CDCl3) 스펙트럼이고,
도 5는 화합물 2의 DEPT NMR (100MHz CDCl3) 스펙트럼이고,
도 6은 화합물 2의 COSY NMR (400MHz CDCl3) 스펙트럼이고,
도 7은 화합물 2의 HMBC NMR (400MHz CDCl3) 스펙트럼이다.
본 발명의 항종양 물질은 크세노라브두스 네마토필루스 균류의 세포외 용액의 에칠 아세테이트 추출물로부터 분리한 화학식 1과 화학식 2의 화합물 및 이들의 유도체를 포함하며, 다음 화학식 3으로 표시된다.
본 발명의 화합물은 천연물에서 분리된 예가 없으며 생리활성 화합물들로서용도가 알려지지 않은 화합물들이다.
실시예
이하 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명한다. 그렇지만, 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 크세노라브두스 네마토필루스 균류의 세포외 용액의 분리 및 정제
실험실에서 배양한 선충 배양액 6L를 에칠아세테이트 3L로 3번 추출하여 6 g의 추출물을 얻었다. 이를 C-18 실리카겔 (40 mL)을 이용하여 25MeOH, 50MeOH, 75MeOH, 100MeOH과 에틸 아세테이트로 연속하여 플래시 크로마토그라피(flash chromatography)를 시도하여 5개의 분획물로 분리하였다. 이들 분획물 중에 50MeOH와 75MeOH 분획물을 합하여 농축한 여액을 다이나맥스 RP-18(Dynamax RP-18) (300 Ao, Varian, U.S.A)컬럼을 이용한 프렙HPLC (prep-HPLC)(30MeOH)로 분리하여 약간 불순한 화합물 1과 2의 혼합물을 얻었다. 이를 다시 다이나맥스 RP-18(Dynamax RP-18) (60 Ao, Varian, U.S.A) 컬럼을 이용하여 세미프렙HPLC (semiprep-HPLC)(35MeOH)로 분리하여 흰색고체로서 25 mg의 화합물 1과 20 mg의 화합물 2를 얻었다.
실시예 2 화합물의 구조결정
화합물 1과 화합물 2의 구조는 질량(mass) 분광기, 적외선(IR) 분광기, 핵자기 공명(NMR) 분광기 등에 의하여 밝혔으며, 최종적으로 이들 화합물들의 화학적합성에 의하여 이들 화합물들의 구조를 확인하였다.
1) 화합물 1의 구조결정
1H NMR,13C NMR 분광 데이터와 질량분광 데이터를 다음에 기재한다.
400 MHz- 1 H NMR: (CDCl 3 )δ 7.31 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.18 (d, 1H0, 7.16 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 5.34 (brs (1H), 3.53 (s, 2H), 3.45 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.9 Hz, 2H).
100 MHz- 13 C NMR: (CDCl 3 )δ 170.84 (C=O), 138.64 (C), 134.74 (C), 129.69 (CH), 129.25 (CH), 128.92 (CH), 128.81 (CH), 127.56 (CH), 126.66 (CH), 43.88 (CH2), 40.65 (CH2), 34.46 (CH2).
EI Mass: m/z 77.00 (8.41). 78.00 (8.41), 91.00 (83.18), 92.00 (100), 104.00 (59), 105 (62) 148 (14), 239 (64), 240 (19).
화합물 1은 상기 2D-NMR 분광 데이터 등을 이용하여 최종적인 구조가 다음과 같이 결정되었다.1H NMR,13C NMR 분광 데이터와 DEPT 스펙트럼(도 1)을 종합하여 얻을 수 있는 정보로서 δ7.34-7.14 위치에 6개의 프로톤을 가지고 있는 방향족 화합물이라는 것이 확인된다. 또한 1개의 C=O, 2개의 4차탄소(quatnerary carbon), 3개의 CH2탄소를 포함하고 있다. 화합물에 포함된 전체 탄소의 수는 16개이며, 이중에는 1개의 아마이드형태의 카보닐을 포함하고 있는 것으로 확인된다. 그리고 12개의 올레핀 탄소 (olefinic carbon)이 검출되고 있다. COSY 스펙트럼(도 2)으로부터 추론될 수 있는 부분적인 골격은 에틸렌 단위 (CH2-CH2)을 포함하고 있으며, 2개의 CH=CH 올레핀 단위(olefinic unit)의 구조가 확인된다. 또한 δ5.41 부근에서 넓은 단일산(singlet)을 보여주므로서 아마이드 피크(amide peak)와 유사한 기(group)를 가질 것으로 예상된다. IR에서는 2차 아마이드 (secondary amide)와 같은 카보닐의 흡광(absorption)이 1635 cm-1에서 강한 흡광밴드 (absorption band)를 보여주므로서 카보닐기의 존재가 확인된다. HMQC(도 3)로부터 탄소에 붙어있는 프로톤의 위치가 확립되었고 최종적으로는 질량분광 데이터와 HMBC 자료(도 4)로부터 화합물 1은 상기 화학식 1의 구조를 갖는 것으로 확인되었다.
2) 화합물 2의 구조결정
1H NMR,13C NMR 분광 데이터와 질량분광 데이터를 다음에 기재한다.
400 MHz- 1 H NMR: (CDCl 3 )δ 7.35-7.15 (m, 5H), 5.64 (brs 1H), 3.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 (m, 2H), 0.91 (t, 7.6Hz, 3H).
100 MHz- 13 C NMR: (CDCl 3 )δ 173.0 (C=O), 138.9 (C), 128.7 (CH), 128.5 (CH), 126.4 (CH), 40.4 (CH2), 38.6 (CH2), 35.6 (CH2), 19.1(CH2), 13.7 (CH3).
EI Mass: m/z 71, 77, 91, 98, 104, 191.
화합물 2는 상기 2D-NMR 분광 데이터 등을 이용하여 최종적인 구조가 다음과 같이 결정되었다.1H NMR과13C NMR, DEPT 스펙트럼(도 5)으로부터 종합하여 얻을 수 있는 정보로서 δ7.35-7.15 위치에 5개의 프로톤을 가지고 있는 방향족 화합물이라고 확인되며, 1개의 C=O, 1개의 CH3탄소, 4개의 CH2탄소를 포함하고 있다. 화합물에 포함된 전체 탄소의 수는 12개이며, 이중에는 1개의 아마이드형태의 카보닐을 포함하고 있는 것으로 확인된다. 그리고 6개의 올레핀 탄소가 검출되고 있다. COSY 스펙트럼(도 6)으로부터 추론될 수 있는 부분적인 골격은 에틸렌 단위 (NH-CH2-CH2)를 포함하고있으며, CH3-CH2-CH2의 지방족 프로필기 (aliphatic propyl group)를 가지고 있는 것으로 확인되었다. 또한 δ5.64 부근에서 넓은 단일산을 보여주므로서 아마이드 피크와 유사한 기를 가질 것으로 추정되었다. 또한 EI mass에서 분자피크 (molecular peak)로 추정되는 191 m/z에서 피크가 나타나므로서 대략적인 구조가 도출되지만 최종적인 구조는 HMBC (도 7) 의하여 확인되었다.
실시예 3 화합물 1과 2의 합성
1) 화합물 1의 합성
페네틸아민 (Phenethylamine)(50 mmol, 6.3 mL)과 트리에틸아민(1 eqiv, 6.9 mL)을 CH2Cl230 mL에 넣고 잘 혼합했다. 아이스 배쓰 (ice bath)를 이용하여 페닐아세틸 클로라이드(1 eqiv, 6.6mL)를 서서히 적가하여 실온에서 4시간 교반시켜 반응시켰다. 반응이 끝난 후 물을 30 mL 첨가했다. 이것을 잘 흔들어서 CH2Cl2층을 분리하고 CH2Cl2(20 mL)로 3회 추출하고 염수로 2번 씻어준 다음 CH2Cl2층을 Na2SO4로 수분을 제거하고 여과하여 감압하에 용매를 제거하고, 진공하에서 건조시켜 흰색 고체를 90(10.7g) 수율로 얻었다. 이 화합물의 물리화학적 성질은 공생박테리아로부터 분리된 화합물과 NMR, IR, Mass, HPLC등 모든 면에서 일치했다.
2) 화합물 2의 합성
페네틸아민(50 mmol, 6.3 mL)과 트리에틸아민(1 eqiv, 6.9 mL)을 CH2Cl230 mL에 넣고 잘 혼합했다. 아이스 배쓰를 이용하여 부틸릴 클로라이드(butylryl chloride) (1 eqiv, 5.1 mL)을 서서히 적가하여 실온에서 4시간 교반시켜 반응시켰다. 반응이 끝난 후 물을 30 mL 첨가했다. 이것을 잘 흔들어서 CH2Cl2층을 분리하고 CH2Cl2(30 mL)로 3회 추출하고 염수로 2번 씻어준 다음 CH2Cl2층을 Na2SO4로 수분을 제거하고 여과하여 감압하에 용매를 제거하고, 크로마토그라피(헥산:에틸아세테이트(EtAc)=2:1)로 분리하여 용액을 감압하에서 용매를 건조시키켜 흰색 고체를 80(7.6g) 수율로 얻었다. 이 화합물의 물리화학적 성질은 공생박테리아로부터 분리된 화합물과 NMR, IR, Mass, HPLC등 모든 면에서 일치했다.
실시예 4 생물학적 활성측정
화합물 1과 2를 인간 종양세포주인 HeLa(자궁암), SNU668(위암), HT-29(대장암), NCIH(폐암), HepG2(간암)에 각각 배양하다가 대수적 증식기에 이르러, 순차적으로 희석된 농도의 화합물 1과 2 및 항암제로 사용되고 있는 에트포사이드(etposide)와 탁솔(taxol)을 각각의 배양세포에 접종하고 일정시간 배양후 나타나는 항종양효과를 MTT(3-(4,5-dimethyl-2-tetrazolyl)-2,5-diphenyl-2H tetrazolium bromide) 검사를 이용하여 조사하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다. 화합물 1과 2는 HeLa(자궁암), SNU668(위암), HT-29(대장암), NCIH(폐암), HepG2(간암)의 인간 종양세포주에 대한 활성(세포독성)을 나타내는 것으로 나타났다. 특히 화합물 1은 폐암세포주에 기존의 항암 치료제인 에트포사이드나 탁솔보다 우수한 결과를 보여주었고, HSF(인간 피부섬유아세포주)에는 에트포사이드나 탁솔보다 독성이 아주 적은 것으로 나타났다.
화합물 1, 2 및 에트포사이드, 탁솔의 인간 종양세포주에 대한 세포독성
화합물 IC50(μg/mL)
HeLa SNU668 HT-29 NCIH1703 HepG2 HSF
12에트포사이드탁솔 125-250500-1,000125-2509.4-18.8 31.3-62.5125-25062.5-1259.4-18.8 62.5-125500-1,000125-2509.4-18.8 3.9-7.8125-25031.3-62.518.8-37.5 125-250250-500125-2509.4-18.8 625-125250-500250-50018.8-37.5
실시예 5 항종양 물질로서 화합물 1과 2의 유도체의 합성과 활성측정
화합물 1과 2외에 이들의 유도체들인 하기 화학식 4의 N-(R)-1-페닐에틸 벤젠아세트아마이드, 화학식 5의 N-(S)-1-페닐에틸 벤젠아세트아마이드, 화학식 6의 N-벤질 벤젠아세트아마이드, 화학식 7의 N-페닐 벤젠아세트아마이드 등의 유사한 구조를 가진 화합물들을 합성하여 생리활성 실험을 수행하였다.
1) N-(R)-1-페닐에틸 벤젠아세트아마이드 (이하 '화합물 3' 이라 함)의 합성
(R)-(+)-α-메틸베네질아민(50 mmol, 6.4 mL)과 트리에틸아민(1 eqiv, 6.9 mL)을 CH2Cl230 mL에 넣고 잘 혼합했다. 아이스 배쓰를 이용하여 페닐아세틸 클로라이드(1 eqiv, 6.6mL)을 서서히 적가하여 실온에서 4시간 교반시켜 반응시켰다.반응이 끝난 후 물을 30 mL 첨가했다. 이것을 잘 흔들어서 CH2Cl2층을 분리하고 CH2Cl2(20 mL)로 3회 추출하고 염수로 2번 씻어준 다음 CH2Cl2층을 Na2SO4로 수분을 제거하고 여과하여 감압하에 용매를 제거하고, 진공하에서 건조시켜 흰색 고체를 87(10.4g) 수율로 얻었다. 이 물질의 NMR 분광 데이터는 다음과 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.39(3H, d, J=6.8 Hz), 3.42(2H, s), 5.12(H, quintet, J=7.2 Hz), 5.66(H, br), 7.19-7.35 (10H, m).13C NMR(100 MHz, CDCl3): δ 21.84, 43.83, 48.67, 125.90,(2C) 127.24, 127.31, 128.57(2C), 128.98(2C), 129.33(2C), 134.84, 143.00, 170.00
2) N-(S)-1-페닐에틸 벤젠아세트아마이드 (이하 '화합물 4' 라 함)의 합성
(S)-(-)-α-메틸베네질아민(50 mmol, 6.4 mL)과 트리에틸아민(1 eqiv, 6.9 mL)을 CH2Cl230 mL에 넣고 잘 혼합했다. 아이스 배쓰를 이용하여 페닐아세틸 클로라이드(1 eqiv, 6.6mL)을 서서히 적가하여 실온에서 4시간 교반시켜 반응시켰다. 반응이 끝난 후 물을 30 mL 첨가했다. 이것을 잘 흔들어서 CH2Cl2층을 분리하고 CH2Cl2(20 mL)로 3회 추출하고 염수로 2번 씻어준 다음 CH2Cl2층을 Na2SO4로 수분을 제거하고 여과하여 감압하에 용매를 제거하고, 진공하에서 건조시켜 흰색 고체를 88(10.5g) 수율로 얻었다. 이 물질의 NMR 분광 데이터는 다음과 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.37(3H, d, J=6.8 Hz), 3.53(2H, s), 5.09(H, quintet, J=7.2 Hz), 5.84(H, br), 7.17-7.26 (10H, m).13C NMR(100 MHz, CDCl3): δ 21.73, 43.71, 48.64, 125.88(2C), 127.16, 127.19, 128.51(2C), 128.87(2C), 129.26(2C), 134.91, 143.05, 169.97
3) N-벤질 벤젠아세트아마이드(이하 '화합물 5' 라 함)의 합성
벤질아민(50 mmol, 5.4 mL)과 트리에틸아민(1 eqiv, 6.9 mL)을 CH2Cl230 mL에 넣고 잘 혼합했다. 아이스 배쓰를 이용하여 페닐아세틸 클로라이드(1 eqiv, 6.6mL)을 서서히 적가하여 실온에서 4시간 교반시켜 반응시켰다. 반응이 끝난 후 물을 30 mL 첨가했다. 이것을 잘 흔들어서 CH2Cl2층을 분리하고 CH2Cl2(20 mL)로 3회 추출하고 염수로 2번 씻어준 다음 CH2Cl2층을 Na2SO4로 수분을 제거하고 여과하여 감압하에 용매를 제거하고, 진공하에서 건조시켜 흰색 고체를 92(10.3g) 수율로 얻었다. 이 물질의 NMR 분광 데이터는 다음과 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.57(2H, s), 4.37(2H, d, J=5.6 Hz), 5.25(H, br), 7.15-7.32 (10H, m).13C NMR(100 MHz, CDCl3): δ 43.46, 43.61, 127.24, 127.31, 127.44(2C), 128.56(2C), 128.91(2C), 129.36(2C), 134.91, 138.20, 170..98
4) N-페닐 벤젠아세트아마이드(이하 '화합물 6' 이라 함)의 합성
아닐린(50 mmol, 4.5 mL)과 트리에틸아민(1 eqiv, 6.9 mL)을 CH2Cl230 mL에 넣고 잘 혼합했다. 아이스 배쓰를 이용하여 페닐아세틸 클로라이드(1 eqiv, 6.6mL)를 서서히 적가하여 실온에서 4시간 교반시켜 반응시켰다. 반응이 끝난 후 물을 30 mL 첨가했다. 이것을 잘 흔들어서 CH2Cl2층을 분리하고 CH2Cl2(20 mL)로 3회 추출하고 염수로 2번 씻어준 다음 CH2Cl2층을 Na2SO4로 수분을 제거하고 여과하여 감압하에 용매를 제거하고, 진공하에서 건조시켜 흰색 고체를 90(9.5g) 수율로 얻었다. 이 물질의 NMR 분광데이터는 다음과 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.67(2H, s), 7.06-7.43 (10H, m), 7.57(H, br).13C NMR(100 MHz, CDCl3): δ 44.71, 119.93(2C), 124.42, 127.58, 128.91(2C), 129.14(2C), 129.49(2C), 134.52, 137.71, 169.32
화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 및 화합물 6의 생물학적 활성측정은 실시예 4에서와 같은 방법으로 측정하였고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
화합물 1, 2 유도체들의 인간 종양세포주에 대한 세포독성
화합물 IC50(μg/mL)
HeLa SNU668 HT-29 NCIH1703 HepG2 HSF
3456 125-250125-250125-25062.5-125 62.5-125250-500125-25062.5-125 125-500125-250250-500250-500 125-250250-50062.5-12531.3-62.5 62.5-12562.5-12562.5-12562.5-125 31.3-62.515.6-31.3125-250250-500
상기 실시예로부터 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 화학식 3의 화합물들은 신규화합물들로서 항종양 효과가 있다.

Claims (3)

  1. 다음 화학식3의 화합물
    (식 중, R1은(식 중, Y는 수소, 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, 니트로, 아릴, 히드록시, 아미노, 티올 또는 시아노기임) 또는 에틸기이고, R2는 수소, 메틸, 에틸, 히드록시 또는 아미노기이고, X는 Y에 대해 정의한 것과 같다).
  2. 제 1 항에 있어서, X와 Y 및 R2가 모두 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1은 에틸기이고, R2와 X는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
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