CZ295197A3

CZ295197A3 - Laktam obsahující deriváty kyseliny hydroxamové, jejich příprava a jejich použití jako inhibitorů matricové metaloproteasy

Info

Publication number: CZ295197A3
Application number: CZ972951A
Authority: CZ
Inventors: Biswanath De; Menyen Cheng; Michael George Natchus; Christopher Thomas Wahl
Original assignee: The Procter & Gamble Company
Priority date: 1995-03-21
Filing date: 1996-03-19
Publication date: 1998-05-13
Also published as: IL117527A0; HUP9800813A3; AU711889B2; WO1996029313A1; US5672598A; AU5255896A; NZ304689A; NO974335D0; NO974335L; MX9707214A; IL117527A; JPH11502523A; CA2216129C; DE69629670D1; EP0815084B1; KR19980703151A; ZA962253B; BR9607772A; CA2216129A1; AR002718A1

Description

Laktam obsahující deriváty kyseliny hydroxamové, jejich příprava a jejich použití jako inhibitorů matricové metaloproteasy.

Oblast techniky

Vynález se týká sloučenin, které jsou vhodné pro léčbu chorob souvisejících s nadměrnou a/nebo nežádoucí aktivitou matricové metaloproteasy, zejména aktivity kolagenasy a/nebo stromelysinu. Podrobněji se vynález týká sloučenin kyseliny hydroxamové obsahujících substituovaný laktamový kruh.

Dosavadní stav techniky

Destrukci strukturálních proteinů působí množství enzymů, které strukturálně patří mezi metaloproteasy. Mezi ně jsou zahrnuty lidská kožní fibroblastová kolagenasa, lidská kožní fibroblastová gelatinasa, lidská sputová kolagenasa a gelatinasa a lidský stromelysin. Tyto enzymy jsou zinek obsahující metaloproteasy, jako jsou angiotensin-konvertující enzymy a enkefalinasy. Kolagenasa, stromelysin a příbuzné enzymy jsou významné při zprostředkování projevů mnoha chorob, zahrnujících revmatoidní artritidu (Mullins, D.E., a sp., Biochim.Biophys.Acta (1983) 695:117-214); osteoartriditu (Henderson, B., a sp.,

Drugs of the Future (1990) 15:495-508); metastasy nádorových buněk ( tamtéž, Broadhurst, M.J., a sp. Evropská patentová přihláška 276,436 (publikovaná 1987), Reich, R., a sp., 48,

Cancer.Res. 3307-3312 (1988); a různá vředová onemocnění.

Vředovité stavy mohou vzniknout na rohovce následkem poleptání alkáliemi nebo následkem infekce vyvolané Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, a viry Herpes simplex a vaccinia.

Další stavy charakterizované nežádoucí aktivitou matricové metaloproteasy zahrnují onemocnění periodontu, puchýřkovi tou

• · · · • · · · • · · · · • · · • » · · epidermolysu a skleritidu. Protože matricové metaloproteasy se podílejí na mnoha chorobných stavech, byly již činěny pokusy připravit inhibitory těchto enzymů. Literatura uvádí mnoho těchto inhibitorů. Příklady zahrnují U.S.patent č. 5,183,900 vydaný 2.února 1993 (Galardy); U.S.patent č. 4,996,358 vydaný 26.února 1991 (Handa a sp.); U.S.patent č.4,771,038 vydaný 13.září 1988 (Wolanin a sp.), U.S.patent č.4,743,587 vydaný 10.května 1988 (Dickens a sp.); Evropská zveřejněná patentová přihláška č.575,844 vydaná 29.prosince 1993 (Broadhurst a sp.); Mezinárodní zveřejněná patentová přihláška č.WO 93/09090 vydaná 13.května 1993 (Isomura a sp.); Světová zveřejněná patentová přihláška 92/17460 vydaná 15.října 1992 (Markwell a sp.); a Evropská zveřejněná patentová přihláška č.498,665 vydaná 12.srpna 1992 (Beckett a sp).

V oboru je dobře známo, že inhibitory matricových meta 1oproteas jsou vhodné pro léčení chorob, vyvolaných při nejmenším z části, destrukcí strukturálních proteinů. Ačkoliv již byly připraveny různé inhibitory, stále pokračuje potřeba účinných inhibitorů matricové metaloproteasy vhodných pro léčení těchto chorob. Autoři vynálezu s překvapením zjistili, že laktatri obsahující hydroxamové kyseliny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory kolagenasy a/nebo stromelysinu. Sloučeniny podle vynálezu proto mohou být prospěšné pro léčení stavů nebo chorob charakterizovaných nežádoucí aktivitou skupiny proteinů působících destrukci strukturálních proteinů.

Oblast vynálezu

Vynález poskytuje sloučeniny, které jsou vhodné jako inhibitory matricových metaloproteas, a které jsou účinné při léčení stavů charakterizovaných nadměrnou aktivitou těchto enzymů. Zejména se vynález týká sloučeniny mající strukturu podle • · • 9 ·· ·· • 9 9 9 • 9 9 · 4 • · « • 0 99

ve kterém (A) (B) (C) (1) (a) R¹ znamená vodík; alkyl; heteroalkyl;

alkenyl; heterocyklický kruh; karbocyklický kruh; alkoxy; karbocyklus-alkyl; heterocyklus-alkyl; karbocyklus-heteroalky1; nebo heterocyklus-heteroalkyl; a (b) R² znamená vodík; hydroxy; alkyl; alkenyl; alkinyl; heteroalkyl; heterocyklický kruh; karbocyklický kruh; karbocyklus-alkyl; heterocyklus-alkyl; nebo -OR, kde R znamená alkyl, alkenyl, nebo karbocyklus-alkyl; nebo (2) R¹ a R² společně tvoří cykloalkylový kruh mající od 3 do 8 atomů uhlíku v kruhu;

R³ znamená vodík; alkyl; nebo karbocyklus-alkyl;

R⁴ znamená (1) alkyl;

(2) karbocyklus-alkyl;

(3) -X-C(=Y)-Z-R⁵ nebo -X-CH2-Z-R⁵, kde (a) X znamená kovalentní vazbu nebo alkyl;

(b) Y znamená 0, S, nebo NH;

(c) Z znamená 0, S, nebo NH; a (d) R⁵ znamená vodík; alkyl; alkenyl;

<··· · · · ί ···· • · · ·· · · · · · · 4 4 • · 4 ··· · · · ·· ···· 44 4444 44 «« karbocyklus-alky1; nebo aryl; nebo (4) -SO2-P⁶ kde P⁶ znamená alkyl, karbocyklus-alky1, hetérocyklus-alky1, nebo aryl; a (D) Q znamená alkylový řetězec, alkenylový řetězec, heteroalky1ový řetězec, nebo heteroalkenylový řetězec, kde uvedený řetězec má 2, 3, nebo 4 atomy a je substituovaný nebo nesubstituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejího hydrolyzovatelného alkoxyamidu, acyloxyamidu nebo imidu.

Tyto sloučeniny mají schopnost inhibovat nejméně jednu matricovou metaloproteasu savců. Podle tohoto, se další aspekty vynálezu týkají farmaceutických kompozic obsahujících sloučeniny vzorce (I) a způsobů léčení chorob charakterizovaných aktivitou matricové metaloproteasy s použitím těchto sloučenin nebo farmaceutických kompozic které je obsahují.

Matricové metaloproteasy na zvláště nežádoucích místech lze zaměřit konjugací sloučenin podle vynálezu k cílovovému ligandů specifickému pro markér v těchto místech, jako je protilátka, nebo její fragment nebo receptorový ligand.

Vynález se týká také různých dalších způsobů, které využívají jedinečné vlastnosti těchto sloučenin. Další aspekt vynálezu se tedy týká sloučenin vzorce (1) konjugovaných na pevné nosiče. Tyto konjugáty lze použít jako afinitní činidla pro čištění požadované matricové metaloproteasy.

Další aspekt vynálezu se týká sloučenin vzorce (I) konjugovaných na značící látku. Jelikož sloučeniny podle vzorce (I) se váží na nejméně jednu matricovou metaloproteasu, lze takto • 4 • * • ·

I 4 · »44

4 4 4 • 4 • 4 I značenou látku použít k detekci přítomnosti relativně vysokých hladin matricové metaloproteasy v in vivo nebo in vitro buněčné kultuře.

Kromě toho, lze sloučeniny vzorce (I) konjugovat na nosiče umožňující použití těchto sloučenin v imunisačních postupech k přípravě specificky imunoreaktivních protilátek se sloučeninami podle vynálezu. Tyto protilátky mají pak vhodné použití jak v terapii tak v monitorování dávkování inhibitorů.

Sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory matricových metaloproteas savců. Výhodně jsou to ty sloučeniny vzorce (I), ve kterých Q obsahující heterocyklus obsahuje jeden atom dusíku.

Tyto sloučeniny mají následující vzorec:

ve kterém (A) (1) (a) (b)

R¹ znamená vodík; alkyl; heteroalkyl; alkenyl; heterocyklický kruh; karbocyklický kruh; alkoxy; karbocyklus-alky1; heterocyklus-alkyl; karbocyklus-heteroalkyl nebo heterocyklus-heteroalkyl; a R² znamená vodík; hydroxy; alkyl; alkenyl; alkinyl; heteroalkyl; heterocyklický kruh; karbocyklický kruh; karbocyklus-alky1; heterocyklus-alkyl;

φ··· · · · * · · · · • · · · β · · · · · • · · · · · · · · · · · · • é · · · · · · · ·· ··>· ·« ···· «· «· nebo -OR, kde R znamená alkyl, alkenyl, nebo karbocyklus-alkyl; nebo (2) R¹ a R² společně tvoří eykloalkylový kruh mající od 3 do 8 atomů uhlíku v kruhu;

(B) R³ znamená vodík; alkyl; nebo karbocyklus-alkyl;

(C) R⁴ znamená (1) alkyl;

(2) karbocyklus-alkyl;

(3) -X-C(=Y)-Z-R⁵ nebo -X-CH₂-Z-R5, kde (a) X znamená kovalentní vazbu nebo alkyl;

(b) Y znamená 0, S, nebo NH;

(c) Z znamená 0, S, nebo NH; a (d) R⁵ znamená vodík; alkyl; alkenyl; karbocyklus-alkyl; nebo aryl; nebo (4) -SO2-R⁶ kde R⁶ znamená alkyl, karbocyklus-alkyl, heterocyklus-alky1, nebo aryl; a (D) Q znamená -[-C(R⁷)2-]~n kde (1) n znamená číslo 2,3, nebo 4; a (2) každý R⁷ nezávisle znamená vodík nebo alkyl, tak že Q-obsahující heterocyklus je nasycený; nebo skupina R⁷ na dvou sousedních atomech uhlíku je kovalentní vazba takže Qobsahující heterocyklus ve vzorci (I) je nenasycený;

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, nebo jejich hydrolyzovatelný alkoxyamid, acyloxyamid nebo imid.

Definice a použití výrazů.

Níže je uveden seznam definic výrazů použitých v této přihlášce.

• · Β Β « Β Β Β • Β Β Β

BB BB

Acyl nebo karbonyl znamená radikál vzniklý odtržením hydroxylu z karboxylové kyseliny (t.j. R-C(=O)~). Výhodné acylové skupiny zahrnuji (například) acetyl, formyl a propionyl.

Acyloxy znamená kyslíkový radikál mající acylový substituent (t.j. -O-acyl); například -O-C(=O)-alkyl.

Acylamino substituent (t.j znamená aminový radikál mající acylový -N-acyl); například -NH~C(=O)-alkyl.

Alkoxyacyl znamená acylový radikál (-C(=O)-) mající alkoxylový substituent (t.j. -O-R), například -C(=O)-O-alkyl.

Alkenyl znamená nesubstituovaný nebo substituovaný radikál uhlovodíkového řetězce obsahující 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,

11, 12, 13, 14 nebo 15 atomů uhlíku; výhodně obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku; ještě výhodněji 2 až 8 atomů; pokud není uvedeno jinak. Alkenylové substituenty mají nejméně jednu olefinickou dvojnou vazbu uhlík-uhlík (zahrnují například vinyl, allyl a butenyl).

Alkinyl znamená nesubstituovaný nebo substituovaný radikál uhlovodíkového řetězce obsahující 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,

11, 12, 13, 14 nebo 15 atomů uhlíku; výhodně obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku; ještě výhodněji 2 až 8 atomů; pokud není uvedeno jinak. Řetězec obsahuje nejméně jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík.

Alkoxy znamená kyslíkový radikál mající substituent uhlovodíkového řetězce, kde tento uhlovodíkový řetězec je alkyl nebo alkenyl (t.j. -O-alkyl nebo -O-alkenyl). Výhodné alkoxyskupiny zahrnují (například) methoxy, ethoxy, propoxy a allyloxy.

• · ·· 9 · 9 9 «· · · • 9 9 · · 9 9 · 9 99 9 • · 9 9 9 » · · · ·

9 9 99 9 9 · » » 9 > · • •9 9 9 9 9 9» ·999 99 9999 «9 99

Alkoxyalkyl znamená nesubstítuovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou (t.j.-alkyl-Oalkyl). Výhodně uvedený alkyl obsahuje 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku (ještě výhodněji 1 a 3 atomy uhlíku) a uvedená alkoxyskupina obsahuje 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku (ještě výhodněji 1 až 3 atomy uhlíku).

Alkyl znamená nesubstituovaný nebo substituovaný radikál nasyceného uhlovodíkového řetězce mající 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 nebo 15 atomů uhlíku; výhodně 1 až 10 atomů uhlíku; ještě výhodněji 1 až 4; pokud není uvedeno jinak. Výhodné alkylové skupiny zahrnují (například) substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl, propyl, ísopropyl a butyl.

Alkylamino znamená aminový radikál mající jeden (sekundární amin) nebo dva (terciární amin) alkylové substituenty (t.j. -N-alkyl). Například methylamin (-NHCH3), dimethylamin (~N(CHs)2, methylethylamin (-N(CH3)CH2CH3)

Aminoacyl znamená acylový radikál mající aminový substituent (t.j. -(=O)-N); například -C(=O)-NH2. Aminoskupina aminoacylové skupiny může být nesubstituovaná (t.j. primární amin) nebo může být substituovaná jednou (sekundární amin) nebo dvěma (terciární amin) alkylovými skupinami.

Aryl znamená radikál aromatického karbocyklického kruhu. Výhodné arylskupiny zahrnují (například) fenyl, tolyl, xylyl, kumenyl a naftyl.

Arylalkyl znamená alkylový radikál substituovaný arylovou skupinou. Výhodné arylalkylové skupiny zahrnují benzyl, fenylethyl a fenylpropyl.

Ary laiky lamino znamená aminový radikál substituovaný arylalkylovou skupinou (např. -NH-benzyl).

Arylamino znamená aminový radikál substituovaný arylovou skupinou (t.j. -NH-aryl).

Aryloxy znamená kyslíkový radikál mající arylový substituent (t.j. -O-aryl).

Karbocyklický kruh znamená nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený, nenasycený nebo aromatický radikál uhlovodíkového kruhu. Karbocyklické kruhy jsou monocyklické nebo polycyklické kondenzované, přemostěné nebo spiro- kruhové systémy. Monocyklické karbocyklické kruhy obecně obsahují 3, 4,

5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů, výhodně 3 až 6 atomů. Polycyklické karbocyklické kruhy obsahují 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 nebo 17 atomů, výhodně od 7 do 13 atomů.

Karbocyklus-alkyl znamená nesubstituovaný nebo substituovaný alkylový radikál substituovaný karbocyklickým kruhem. Pokud není uvedeno jinak je karbocyklický kruh výhodně aryl nebo cykloalkyl; výhodněji je to aryl. Výhodné karbocyklus-alky1ové skupiny zahrnují benzyl, fenylethyl a f enylpropy1.

Karbocyklus-heteroalky1 znamená nesubstituovaný nebo substituovaný beteroalkylový radikál substituovaný karbocyklickým kruhem. Pokud není uvedeno jinak, výhodně je karbocyklický kruh aryl nebo cykloalkyl; výhodněji je to aryl. Heteroalkyl je výhodně 2-oxa-propy1, 2-oxa-ethyl, 2-thia-propyl nebo

2-thia-ethyl.

Karboxyalky1 znamená nesubstituovaný nebo substituovaný ·· · · » ··· «· *··· ·· «··« ·· «· alkylový radikál substituovaný karboxyskupinou (-C(=O)OH). Například -CH₂-C(=O)OH.

Cykloalkyl znamená radikál nasyceného karbocyklického kruhu. Výhodné cykloalkylové skupiny zahrnují (například) cyklopropyl, cyklobutyl a cyklohexyl.

Cykloheteroalkyl znamená nasycený heterocykiický kruh. Výhodné cykloheteroalkylové skupiny zahrnují (například) morfolin, piperadin a piperazin.

Kondenzované kruhy znamenají kruhy vzájemně navázané tak, že sdílejí dva atomy kruhu společně. Daný kruh může být kondenzován na více než jeden kruh.

Heterocyklus-alkyl znamená alkylový radikál substituovaný heterocyklickým kruhem. Tento heterocykiický kruh znamená výhodně heteroaryl, nebo cykloheteroalkyl; ještě výhodněji heteroaryl.

Heterocyklus-heteroalkyl znamená nesubstituovaný nebo substituovaný heteroalkylový radikál substituovaný heterocyklickým kruhem. Tento heterocykiický kruh výhodně znamená aryl nebo cykloheteroalkyl; ještě výhodněji aryl.

Heteroatom znamená atom dusíku, síry nebo kyslíku. Skupiny obsahující jeden nebo více heteroatomů mohou obsahovat různé heteroatomy.

Heteroalkeny1 znamená nesubstituovaný nebo substituovaný nenasycený radikál řetězce majícího 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 členů zahrnujících atomy uhlíku a jeden nebo dva heteroatomy. Řetězec má nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík.

AA ·* ΑΑ ·Α A Α ·· • · Α · ΑΑΑΑ ΑΑΑΑ • Α Α · A A ΑΑΑΑ • · Α Α» Α Α Α ΑΑΑΑ Α

AAA AAA ΑΑΑ

ΑΑ ΑΑΑΑ ΑΑ ΑΑΑΑ ΑΑ ·«

Heteroalkyl znamená nesubstituovaný nebo substituovaný nasycený radikál řetězce majícího 2, 3, 4, S, 6, 7 nebo 8 členů zahrnujících atomy uhlíku a jeden nebo dva heteroatomy.

Heterocyklický kruh znamená radikál nesubstituovaného nebo substituovaného, nasyceného, nenasyceného nebo aromatického kruhu obsahujícího atomy uhlíku a jeden nebo více heteroatomů v kruhu. Heterocyklické kruhy jsou monocyklické nebo kondenzované, přemostěné nebo spiro- polycyklické kruhové systémy. Monocyklické heterocyklické kruhy obsahují 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů, výhodně 4 až 7 atomů. Polycyklické kruhy obsahují 7, 8, 9, 10,

11, 12, 13, 14, 15, 16 nebo 17 atomů, výhodně od 7 do 13 atomů.

Heteroaryl znamená radikál aromatického heterocyklického kruhu. Výhodné heteroarylové skupiny zahrnují (například) thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazinyl, thiazolyl, pyrimidinyl, chinolinyl a tetrazolyl.

Halo, halogen nebo halogenid znamená radikál atomu chloru bromu, fluoru nebo jodu. Výhodnými halogenidy jsou chlor a fluor.

Výraz nižší uhlovodíková skupina používaný v tomto textu (například nižší alkyl) znamená uhlovodíkový řetězec mající 1,

2, 3, 4, 5 nebo 6, výhodně od 1 do 4, atomů uhlíku.

Farmaceticky přijatelná sůl znamená kationtovou sůl, vzniklou na kyselinovém zbytku (například karboxylové skupině) nebo aniontovou sůl, vzniklou na bazické skupině (například aminoskupině). Mnoho takových solí je známo v oboru a jsou popsány ve zveřejněné Světové patentové přihlášce 87/05297, publikované 11.záři 1987 (Johnston a sp.) (včleněnou do tohoto textu odkazem). Výhodné kationtové soli zahrnují soli alkalických kovů (jako je sodík a draslík) a soli kovů alkalických zemin ( φφ

9 9 Φ

Φ Φ · ·

Φ 9 Φ • 9· 9999 jako je hořčík a vápník). Výhodné aniontové soli zahrnují halogenidy (jako jsou chloridové soli).

Biohydrolyzovatelný alkoxyamid a biohydrolyzovatelný acyloxyamid jsou amidy kyseliny hydroxamové, které v podstatě neinterferují s inhibiční aktivitou sloučeniny, nebo se snadno převedou in vivo u člověka nebo u nižšího živočišného subjektu na aktivní kyselinu hydroxamovou. Biohydrolyzovatelný alkoxyamidový deriváu sloučenin vzorce (I) je znázorněn následujícím vzorcem:

ve kterém E znamená alkylovou skupinu. V bi ohydrolyzovate1ném acy1oxyamidovém derivátu sloučenin vzorce (I) znamená E acylovou skupinu (například B-C(=O)-).

Biohydrolyzovatelný hydroxyimid je imid sloučeniny vzorce (I) který neinterferuje s inhibiční aktivitou těchto sloučenin vůči metaloprotease nebo se snadno převede in vivo u člověka nebo u nižšího živočišného subjektu na aktivní sloučeninu vzorce (I). Takové hydroxyimidy zahrnují ty, které neinterferují s biologickou aktivitou sloučenin vzorce (I). Tyto imidy mají následující strukturu:

00·· 0 · · 0 ···· • 0 · 0 · ····· 0« 0 · 0 0 00 000 · · •00 000 000 ·· 0000 ·· 00·· 00 00 kde E znamená acylovou skupinu (například -C(=O)—R) .

Solvat je komplex vytvořený spojením rozpouštěné látky (například kyseliny hydroxamové) a rozpouštědla (například vody). Viz J.Honig a sp., The Van Nostrand Chemist's Dictionary. 650 (1953). Farmaceuticky přijatelná rozpouštědla vhodná k použití podle vynálezu zahrnují ta, která ne interferují s biologickou aktivitou kyseliny hydroxamové (například voda, ethanol, kyselina octová, Ν,Ν-dimethylformamid).

Znázornění specificky chráněných forem a dalších derivátů sloučenin vzorce (I) neznamená omezení pouze na ně. V možnostech zkušených pracovníků v oboru je i aplikace dalších chránících skupin.

Jak je definováno výše a použito v této přihlášce, substituční skupiny mohou být samy substituovány. Tato substituce může být realizováno jedním nebo více substituenty. Takové substituenty zahrnují substituenty uvedené v práci C.Hansch a A.Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis and Biology (1979), včleněnou do tohoto textu odkazem. Výhodné substituenty zahrnují (například) alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, nitro, amino, aminoalkyl (například aminomethyl atd.), kyano, halo, karboxy, alkoxyaceyl (například karboethoxy atd.), thiol, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl (například piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl atd.), imino, thioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl a jejich kombinace.

Výraz matricová meta 1oproteasa savce použitý v této přihlášce znamená jakýkoli kov obsahující enzym ze savčího zdroje schopný katalyzovat destrukci kolagenu, želatiny nebo proteog1ykanu při vhodných podmínkách stanovení. Příslušné • · • · ··*· • · ·· • · · · · podmínky stanovení lze najít například v U.S.patentu č.4,743,587, vztaženém k postupu autorů Cawston a sp., Anal.Biochem (1979) 99:340-345, použití syntetického substrátu je popsáno v práci autorů Weingarten, H., a sp., Biochem.Biophy.Res.Comm. (Í984) 139:1184-1187. Lze však samozřejmě použít jakýkoli standardní postup pro analýzu destrukce těchto strukturálních proteinů. Všechny matricové metaloproteasové enzymy vztažené k této přihlášce jsou zinek obsahující proteasy, mající podobnou strukturu jako například lidský stromelysin nebo kožní fibroblastová kolagenasa. Schopnost navržených sloučenin inhibovat aktivitu matricové metaloproteasy může být samozřejmě testována výše popsanými stanoveními. K potvrzení inhibiční aktivity sloučenin podle vynálezu lze použít izolované matricové metaloproteasové enzymy nebo lze použít surové extrakty obsahující více enzymů schopných destrukce tkáně.

S1oučeniny:

Podle vzorce (I), substituční skupina R³ , je vybrána ze skupiny zahrnující vodík; alkyl; heteroalkyl; alkenyl; heterocyklický kruh; karbocyk1 ický kruh; alkoxy; karbocyklusalkyl; heterocyklus-alkyl; karbocyklus-heteroalkyl; a heterocyklus-heteroalky1. Výhodné je, když R³ znamená vodík; alkyl; alkyl; alkenyl; heterocyklický kruh; alkoxy; karbocyklusalkyl; nebo aminoalkyl. Ještě výhodnější je, když R¹ znamená vodík; Ci-Ce alkyl; aminoalkyl; nebo benzyl. Nejvýhodnější je, když R³ znamená vodík, methyl, ethyl nebo propyl.

R² je vybrán ze skupiny zahrnující vodík; hydroxy; alkyl; alkenyl; alkinyl; heteroalkyl; heterocyklický kruh; karbocyklický kruh; karbocyklus-alkyl; heterocyklus-alkyl; a -OR kde R znamená alkyl, alkenyl nebo karbocyklus-alkyl. Výhodné je, když R²znamená vodík; alkyl; nebo aminoalkyl. Ještě výhodnější je, když

Φ Φ ·· ·· φφ φ φ ·· φ φ · φ φφφφ φφφφ φφ φφφ φφφφφ φ φ φ φφ φ φ φ φφφφ · φφφ φφφ φφφ φφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφ

R² znamená vodík nebo Ci-Ce alkyl. Zvláště výhodné je, když R²znamená n-oktyl, n-pentyl nebo 2-methylpropy1.

Alternativně může R¹ a R² společně tvořit cykloalkylový kruh obsahující od 3 do 8 atomů v kruhu; výhodně 5 až 7 atomů; ještě výhodněji 6 atomů. Výhodné je, když R¹ a R² kruh nevytváří.

R³ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík; alkyl; a karbocyklus-alky1 (výhodněji C1-C2 alkyl). Výhodně znamená R³vodík.

R⁴ je vyhrán ze skupiny zahrnující alkyl; karbocyklusalkyl; alkoxyalkyl; -X-C(=Y)-Z-R5 nebo -X-CH₂-Z-R5, kde (a) X znamená kovalentní vazbu nebo alkyl; (b) Y znamená 0,S nebo NH; (c) Z znamená 0, S nebo NH; R⁵ znamená vodík, alkyl, alkenyl, karbocyklus-alky1, nebo aryl.

Jestliže R⁴ znamená alkyl, výhodně znamená Ci-Cs alkyl.

Jestliže R⁴ znamená -X-C(=Y)-Z-R⁵, X výhodně znamená C1-C3 alkyl (výhodněji C1-C2 alkyl), Y výhodně znamená 0, a Z výhodně znamená NH nebo 0. Jestliže Y a Z oba znamenají 0, R⁵ výhodně znamená alkyl (výhodně methyl nebo ethyl; nejvýhodněji methyl) nebo karbocyklus-alky1 (výhodně benzyl; nejvýhodněji alkyl. Jestliže Y znamená 0 a Z znamená NH, R⁵ výhodně znamená alkyl nebo karbocyk1us-alkyl; výhodněji methyl, ethyl, butyl nebo benzyl.

Jestliže R^z' znamená -X-CH2-Z-R⁵ , X výhodně znamená C1-C3 alkyl, Z výhodně znamená 0 nebo S a R⁵ výhodně znamená alkyl nebo karbocyklus-alky1 (výhodněji alkyl). Zvláště výhodně X znamená Ci, Z znamená 0 a R⁵ znamená C1-C3.

Jestliže R⁴ znamená -SO2R⁶, R⁶ znamená alkyl, karbocyklusalkyl, heterocyklus-alky1, nebo aryl; výhodně aryl (výhodně fenyl nejvýhodněji 4-methy1feny1).

·· *· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ···· • · ··· ····· • · · · · · ···»··· • · · · · · · · · ·· ···· ·· ···· ·· ··

Jak je uvedeno výše, zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou ty, ve kterých Q-obsahující heterocyklus má pouze jeden kruhový atom dusíku. To je kde Q znamená -[-C(R⁷)2]~n a kde n znamená číslo 2, 3, 4 (výhodněji 3 nebo 4). Zvláště výhodné je když n znamená 4, tak aby Q-obsahující heterocyklus měl 7 atomů v kruhu. Každý R⁷ nezávisle znamená vodík nebo alkyl; nebo R⁷skupina na dvou sousedních atomech uhlíku znamená kovalentní vazbu, takže Q-obsahující heterocyklus ve vzorci (I) je nenasycený. Výhodné jsou ty sloučeniny, ve kterých Q-obsahující heterocyklus je nasycený; nejvýhodněji každý R⁷ znamená vodík.

Dále jsou znázorněny sloučeniny, kde Q-obsahující heterocyklus je nenasycený:

V této struktuře má heterocyklus sedm členů (t.j. n=4) . S ohledem na vzorec (I), každý z atomů uhlíku a a b znamená “C(R⁷)2~ skupinu ve které jeden R⁷ znamená vodík a druhý znamená kovalentní vazbu, takže mezi atomy a a b je dvojná vazba.

Dvě skupiny sousedních uhlíkových atomů mohou mít R⁷skupiny které znamenají kovalentní vazby, takže laktamový kruh pak má dva body nenasycení (t.j. dvě dvojné vazby).

Dále jsou znázorněny takové kruhy, kde Q-obsahující ·· »· ·· ·· ·· ·· • · · · ♦ · · · · · · · • · ·«· ····· * · · · · · · · · · · · · • · · ··· · · · ·· ···· ···« ·· ·· heterocyklus má dva body nenasycení:

c

V této struktuře má heterocyklus šest členů (t.j. n=3). S ohledem na vzorec (I), každý z atomů uhlíku a a b znamená -C(R⁷)₂- skupinu ve které jeden R⁷ znamená vodík a druhý znamená kovalentní vazbu, takže mezi atomy a a b je dvojná vazba.

Kromě toho každý c a d znamená -C(R⁷)₂- skupinu, kde jeden R⁷znamená vodík a druhý kovalentní vazbu takže mezi atomy c a d je dvojná vazba.

V následující tabulce je uveden seznam představující výhodné sloučeniny v rozsahu vynálezu. Není však záměrem, aby tento seznam byl pokládán za vyčerpávající seznam sloučenin v rozsahu tohoto vynálezu. S ohledem na vzorec (I) Q znamená (-CH₂~)n, n znamená 4 a R³ znamená ve všech případech vodík.

oučeni na	Rl	R2
1	vodík	2-methylpropy1	-CH₂-C(=O)-O-CH₃
2	vodík	2-methylpropy1	-CH₂-C(=O)-NH-CH₃
3	vodík	2-me thy1propy1	-CH₂-C(=O)-O-C(CH₃)3
4	vod í k	2-methylpropy1	-CH₂-feny1
5	vodík	2-me thylpropy1	-CH₂-C(=O)-O-CH₂~feny1
6	vodík	2-methylpropyl	-CH₂-C(=O)-NH-CH₂-feny1
7	vodík	2-methylpropy 1	-CB₂-C(=O)-O-CH₃
8	vod í k	-(CH₂)₄ch₃	-CH2-C(=O)-NH-(CB₂)₃-ch₃
9	vod í k	-(CH₂)₇CH₃	-CH₂-C(=O)-O-CH₃

4 4 • · 4

4444

4

4 44 • 4 4 4 * 4 4 4

4 4 4 4

4 4

44

10	vodík	-(CH₂)7CH₃	—SO₂—f enyl
1 1	vodík	-(CH₂)7CH₃	-CH2-CH2-O-CH3
12	vodík	~(CH₂)7CH₃	-(CH₂)₃CH₃
13	CH3 (S forma)	2-methylpropy1	-CH₂-C(=O)-O-CH₃
14	CH₃ (R forma)	2-methylpropyl	-CH₂-C(=O)-O-CH₃
15	CH3CH2CH2-	2-methylpropyl	-CH₂-C(=O)-O-CH3
16	-(CH₂)2-CH2OH (S forma)	2-me thylpropy1	-CH2-C(=O)-O-CH₃
17	CH₃ (S forma)	-(CH₂)7CH₃	-CH₂-C(=O)-O-CH₃
18	CH3 (R forma)	~(CH₂)7CH₃	-CH₂-C(=0)-0-CH3
19	CH3 (S forma)	-(CH₂)7CH₃	-CH2-CH2-O-CH3
20	CH3 (R forma)	-(CH₂)7CH₃	-ch₂-ch₂-o-ch₃

Obecná schémata přípravy sloučenin:

Hydroxamové sloučeniny podle vzorce (I) lze připravit různými postupy. Obecná schémata zahrnují následující ( příprava specifických sloučenin je popsána níže pomocí reprezentativních př ík1adů):

(a) Obecné schéma 1:

2A nebo 2B ->

1) (BOC)₂0.DMSO; 2A) LiN(TMS)₂; R⁴-X.THF;

2B) t-BuOK, R⁴-X.DMF; 3) TFA/CH2CI2 nebo HCI/ET2O • a ·· aa aa • a a a aaa· aaaa aa · aa a aaaa a · a aa a a a aaa a a aaa aaa aa a aa aaaa aa aaaa aa aa

4) LiN(TMS)2, THF.Ri-X; 5) LDA.THF

6) EDAC, HOBT, NMM, DME, O θ€; 7)TFA, CH2CI2;

8A-i) EDAC, HOBT, NMM, DMF, BnONHz.HCl, O °C;

ii) H₂/Pd-C, EtOH; 8B-i) CH2N2; i i) NH2OH.HCL/KOH, MeOH

Obchodně dostupný kaprolaktam (A) se chrání za vzniku (B) načež následuje alkylace amidického dusíku za vhodných podmínek a získá se (C). Z derivatizovaného laktamu (C) se odstraní za kyselých podmínek chránící skupina za získání aminové soli (D), která se pak použije ke kopulaci na různé sukcinaty jak je uvedeno ve schématu 2 a 3.

Různé alkylsukcinaty (E) se syntetizují Evansovým chirálním alkylačním postupem (D. A.Evans a sp., Prs.Synth. Vol.86, 83(1990), který je: sem včleněn odkazem). Dianiont vzniklý ·0

0 · 0

0 90 «00 0 0

0 0 ·0

00 • 0 0 0 « 0

0 0 0 0 0

0000

00

0 0 0 0 0

9 · »· 0·0« zpracováním (Ε) s bráněnou baží se alkyluje za tvorby syn-disubstituovaných sukcinatů (F), které dalším zpracováním s LDA poskytují požadovaný anti-di astereomer (G) v přiměřeném výtěžku (H.J.Crimmin a sp., Syniett, 137-138 (1993)).

Kopulací (F) nebo (G) a aminové soli (D) za mírných podmínek se získá amid (H) (znázorněn bez specifikující stereochemie), ze kterého se odstraněním chránící skupiny za kyselých podmínek získá odpovídající kyselina (I). Konečnou transformací se převede přečištěná kyselina na požadovaný inhibitor (J).

b. Obecné schéma 2:

K syntéze konečných inhibitoru lze použít přímý alkylační způsob. Například zpracováním meziproduktu (K) (který se připraví reakcí sloučeniny A se sloučeninou F nebo G podle schématu 1) s bráněnou baží při nízké teplotě a následným zrušením aniontu alkylačním činidlem se získá (L), ze kterého se odstraněním chránící skupiny a reesterifikací získá v dobrém výtěžku (M). Přímým zpracováním tohoto esteru s čerstvě připraveným hydroxylaminem se pak získá konečný inhibitor (N).

c. Obecné schéma 3:

Sloučeniny podle vynálezu mající laktamový kruh s členy se připraví následujícím způsobem.

nebo 6

1) (TMS)₂NH, CH₃CN; 2) (BOC)₂O; DMSO 3) LiN(TMS)₂, THF, BrCH₂COOMe; 4) TFA, CH₂C1₂

Například z hydrochloridu L-ornithinu (0) se zahříváním za teploty zpětného toku získá šestičlenný laktam (P), ze kterého se chráněním pomocí BOC-anhydridu získá v přiměřeném výtěžku požadovaný amid (Q). Tento meziprodukt lze převést na konečný produkt (S) způsobem popsaným v předcházejících schématech. Pro přípravu 5 členných laktamů se jako výchozí látka místo hydrochloridu L-ornithinu (sloučenina 0) použije (COOH)CH(NH₂)CH₂CH₂NH₂.

d. Obecné schéma 4:

Modifikace kruhového systému uvedeného v obecném schématu 3 lze provést následujícím způsobem a získat tak nenasycený

Q-obsahující kruh.

···· · · · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · · · ··· · · · ··· ·· ···· ·· ···· ·· ··

V tomto případě, příslušně substituovaný pyrimidon (T) se N-alkyluje za vhodných podmínek za vzniku (U). Získaný produkt, v tomto případě nitro-pyrimidon (U) se pak redukuje za tvorby požadovaného aminu (V). Tento meziprodukt se pak kopuluje na sukcinat (F) nebo (G) jak je popsáno ve schématu 1 (viz schéma 1 pro syntézu konečných produktů). Podobným způsobem tak lze připravit různé kruhové systémy.

Kompozice

Kompozice podle vynálezu zahrnují:

a) bezpečné a účinné množství sloučeniny vzorce (I) a

b) farmaceuticky přijatelný nosič.

Jak je uvedeno výše, u mnoha chorob je známo, že jsou zprostředkovány nadbytečnou nebo žádoucí aktivitou metaloproteasy působící destrukci matrice. Tyto choroby zahrnují nádorové metastasy, osteoartritidu, revmatoidní artritidu, záněty kůže, vředy, zejména vředy na rohovce, reakci na infekce, periodontitidu a podobně. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy vhodné pro terapii stavů vzniklých touto nežádoucí aktivitou.

Sloučeniny podle vynálezu lze proto formulovat do farmaceutických kompozic, vhodných pro léčení nebo profylaxi těchto stavů. K této formulaci lze použít standardní farmaceutické • · ·* ·· ·· · · ·· «··· ···· · · · · • * · ·· · · · · · · · · ··· ··· · · · ·· ···· ·· ···· 4· ·· postupy, jako jsou postupy uvedené v Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Puhlishing Company, Easton, Pa., poslední vydání.

Bezpečné a účinné množství sloučeniny vzorce (I) znamená množství které je účinné k inhibici aktivity matricových meta 1oproteas na daném místě (místech) u člověka nebo u nižšího živočišného subjektu, bez nadměrných nežádoucích účinků (jako je toxicita, dráždivost nebo alergická reakce), přiměřeně s přijatelným poměrem prospěšnost/riziko při použití způsobem podle vynálezu. Specifické bezpečné a účinné množství bude samozřejmě kolísat v závislosti na faktorech jako jsou konkrétní stav který má být léčen, fyzický stav pacienta, doba léčby, podstata souběžné léčby (je-li nějaká), konkrétní použitá léková forma, použitý nosič, rozpustnost sloučeniny vzorce (I) v nosiči, a režim dávkování požadovaný pro danou kompozici.

Kompozice podle vynálezu jsou výhodně v jednotkové dávkové formě. Výraz používaný v tomto textu jednotková dávková forma” znamená kompozici podle vynálezu obsahující množství sloučeniny vzorce (I), které je vhodné pro podání člověku nebo nižšímu živočišnému subjektu v jedné dávce, podle správné lékařské praxe. Tyto kompozice výhodně obsahují od asi 5 mg (miligramů) do asi 1000 mg, výhodněji od asi 10 mg do asi 500 mg, ještě výhodněji od asi lOmg do asi 300 mg sloučeniny vzorce (I).

Kompozice podle vynálezu mohou být v jakékoli z různých forem vhodných (například) pro orální, rektální, topické nebo parenterální podání. V závislosti na konkrétním požadovaném způsobu podání lze použít mnoho farmaceuticky přijatelných nosičů, dohře známých v oboru. Zahrnují pevná nebo tekutá plniva, ředidla, hydrotropní látky, povrchově aktivní látky a látky pro zapouzdření. Popřípadě lze také použít farmaceuticky aktivní látky, které však v podstatě ne interferují s inhibiční aktivitou • · · «· · · · · · • · · · 9 9 · 9 9999 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 9999 99 99 sloučeniny vzorce (I). Množství nosiče použitého ve spojení se sloučeninou podle vzorce (I) má být dostatečné k zajištění praktického množství látky pro podání jednotkového množství dávky sloučeniny podle vzorce (Ί) . Způsoby a kompozice pro přípravu lékových forem vhodných pro použití ve způsobech podle vynálezu jsou uvedeny v následujících pracech, které jsou do tohoto textu včleněny odkazem: Modern Pharmaceutics, kapitoly 9 a 10 (vydavatelství Bankéř & Rhodes, 1979); Lieberman a sp., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981) a Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2.vydání (1976).

Zvláště, farmaceuticky přijatelné nosiče pro systémové podání zahrnují cukry, škroby, celulosu a její deriváty, slad, želatinu, talek, síran vápenatý, rostlinné oleje, syntetické oleje, polyoly, kyselinu alginovou, roztoky fosfátového pufru, emulgátory, isotonický solný roztok, a apyrogenní vodu. Výhodné nosiče pro parenterální podání zahrnují propylenglykol, ethyloleat, pyrrolidon, ethanol a sesamový olej. Výhodně, tento farmaceuticky přijatelný nosič tvoří v kompozicích pro parenterální podání nejméně asi 90 % hmotnostních celkového množství kompozice.

Lze použít různé orální lékové formy, které zahrnují pevné lékové formy jako jsou tablety, tobolky,granule a sypké prášky. Tyto orální formy obsahují bezpečné a účinné množství, obvykle nejméně asi 5 % a výhodně od asi 25 % do asi 50 % sloučeniny vzorce (I). Tablety mohou být lisovány, tabletové trituráty potahovány enterosolventním, cukrovým, filmovým potahem nebo mohou být vícekrát lisovány, mohou obsahovat vhodná pojivá, kluzné látky, látky usnadňující rozpad, barviva, aromatizační prostředky, látky usnadňující tok a tavení. Tekuté orální lékové formy zahrnují vodné roztoky, emulse, suspense, roztoky a/nebo suspense rekonstituované z neeffervescentních granulí, a • 4 44 4 · 44 44 44

4444 4444 4444

4 44 4 4444

4 4 44 4 4 4 4444 4

444 444 444

4444 44 4444 44 44 effervescentní přípravky rekonstituované z effervescentních granulí, obsahující vhodná rozpouštědla, konzervační látky, emulgátory, suspendační činidla, ředidla, sladidla, látky usnadňující tavení, barviva a aromati začni prostředky.

Kompozice podle vynálezu lze také aplikovat danému subjektu topicky, t.j. přímým navrstvením nebo nanesením kompozice na epidermální nebo epitheliální tkáň subjektu. Tyto kompozice zahrnují například omývadla, krémy, roztoky, gely a pevné formy. Tyto topické kompozice výhodně obsahují bezpečné a účinné množství, obvykle nejméně asi 0,1 %, a výhodně od asi 1 % do asi 5 % sloučeniny vzorce (I). Vhodné nosiče pro topickou aplikaci výhodně zůstávají na kůži ve formě kontinuálního filmu a odolávají odstranění pocením nebo ponořením do vody. Obecně je nosič organického původu a je schopný dispergovat nebo rozpouštět sloučeninu vzorce (I). Nosič může obsahovat farmaceuticky přijatelná změkčovadla emulgátory, zahušťovadla a rozpouštědla.

Způsoby podání

Výnález rovněž poskytuje způsoby léčení nebo prevence chorob spojených s nadměrnou nebo nežádoucí aktivitou matricové metaloproteasy u člověka nebo u jiného živočišného subjektu, podáním bezpečného a účinného množství sloučeniny vzorce (I). Výraz použitý v tomto textu choroba spojená s nadměrnou nebo nežádoucí aktivitou matricové metaloproteasy znamená jakoukoli chorobu, charakterizovanou degradací matricových proteinů.

Způsoby podle vynálezu jsou vhodné pro léčení chorob jako je (například) osteoartritida, periodontitida, vředy rohovky, invase tumoru a revmatoidní artritida.

Sloučeniny vzorce (I) a kompozice podle vynálezu lze podávat topicky nebo systémově. Systémové aplikace zahrnují jakýkoli • · • 9 99 způsob zavedení sloučeniny vzorce (I) do tělesných tkání, například intraartikulární (zvláště při léčení revmatoidní artritidy), intrathekální, epidurální, intramuskulární, transdermální, intravenosní, intraperitoneální, subkutánní, sublingvální, rektální a orální podání. Sloučeniny vzorce (I) podle vynálezu se výhodně podávají orálně.

Specifické dávkování inhibitoru určeného k podání rovněž jako doba léčby jsou vzájemně závislé. Dávka a režim léčby jsou také závislé na takových faktorech jako je použitá specifická sloučenina vzorce (I), léčebná indikace, schopnost sloučeniny vzorce (I) dosáhnout minimální inhibiční koncentrace na místě určeném k inhibici matricové meta 1oproteasy, osobní příspěvky subjektu ( jako je hmotnost), vyhovující léčebný režim a přítomnost a vážnost případných vedlejších účinků léčby.

Obvykle se dospělému člověku ( o hmotnosti asi 70 kg) podává od asi 5 mg do asi 3000 mg, výhodněji od asi 5 mg do asi 1000 mg, ještě výhodněji od asi 10 mg do asi 100 mg sloučeniny vzorce (I) denně. Je třeba si uvědomit, že tato dávková rozmezí jsou uvedena pouze jako příklad, a že denní podání lze upravit v závislosti na faktorech uvedených výše.

Výhodný způsob podání pro léčbu revmatoidní artritidy je podání orální nebo parenterální pomocí intraartikulární injekce. Jak je známo a v oboru prakticky prováděno, všechny přípravky pro parenterální podání musí být sterilní. Pro savce, zejména pro lidi ( za předpokladu přibližné tělesné hmotnosti okolo 70 kg) jsou výhodné jednotlivé dávky od asi 10 mg do asi 1000 mg.

Výhodným způsobem systémového podání je podání orální.

Výhodné jsou dávky od asi 10 mg do asi 1000 mg, výhodně od asi 10 mg do asi 300 mg.

• · • · « · • · ♦ · « · · · ·

Topické podání lze použít k systémovému transportu sloučeniny vzorce (I) nebo pro lokální léčbu subjektu. Množství sloučeniny vzorce (I) určené k topické aplikaci závisí na faktorech jako je reaktivita kůže, typ a místo tkáně určené k léčbě, kompozice a nosič (je-li použit) určené k podání, konkrétní sloučenina vzorce (I) určená k podání a rovněž konkrétní choroba určená k léčení a rozsah požadovaných systémových (rozeznatelných od lokálních) účinků.

Inhibitory podle vynálezu lze zaměřit na specifická místa akumulace matricové metaloproteasy použitím cílových ligandů. Například pro zaměření inhibitorů na matricovou metaloproteasu obsaženou v tumoru se inhibitor konjuguje s protilátkou nebo jejím fragmentem které jsou imunoreaktivní s markérem tumoru jak je obecně známo z přípravy imunotoxinů. Cílový ligand může také být ligand přijatelný pro receptor přítomný na tumoru. Lze použít jakýkoli cílový ligand, který specificky reaguje s markérem uvažované cílené tkáně. Způsoby kopulace sloučeniny podle vynálezu na cílový ligand jsou dobře známy a jsou podobné způsobům kopulace na nosič popsaným níže. Tyto konjugáty se formulují a podávají výše uvedeným způsobem.

Pro lokální stavy je výhodné topické podání. Například k léčbě vředů na rohovce lze použít přímou aplikaci přípravku ve formě očních kapek nebo aerosolu působící na oko. Pro léčení rohovky mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány také jako gely nebo masti nebo mohou být včleněny do kolagenového nebo hydrofilního polymerového pouzdra. Tyto materiály lze rovněž zavést jako kontaktní čočky nebo zásobník nebo jako subkonjunktivální přípravek. Pro léčeni zánětu kůže se sloučenina aplikuje lokálně a topicky ve formě gelu, pasty, pomády nebo masti. Způsob léčby tak reflektuje podstatu stavu a v

A A A A A A A A A A · »A AAAA ·A A A A 4 oboru jsou pro každý zvolený způsob dostupné vhodné přípravky.

Vcelku, pokud jde o předchozí skutečnosti, lze samozřejmě sloučeniny podle vynálezu podávat samotné nebo jako směsi, a tyto kompozice mohou dále zahrnovat další léčiva nebo přísady podle vhodnosti pro danou indikaci.

Některé sloučeniny podle vynálezu také inhibují bakteriální metaloproteasy, ačkoliv obecně v nižší hladině než vykazují vůči metaloproteasam savců. Některé bakteriální metaloproteasy se zdají být méně závislé na stereochemii inhibitoru, zatímco ve schopnosti inaktivace proteas savců jsou mezi diastereomery zjišťovány podstatné rozdíly. Tento profil aktivity lze tedy použít k rozlišení bakteriálních a savčích enzymů.

Příprava a použití protilátek

Sloučeniny podle vynálezu lze také použít v imunizačních postupech k přípravě antisera imunospecifického pro sloučeniny podle vynálezu. Jelikož sloučeniny podle vynálezu jsou poměrně malé, lze je výhodně kopulovat s antigenně neutrálními nosiči, jako jsou obvykle užívané přílipkové bemocyaninové (KLH) nebo sérové albuminové nosiče. U sloučenin podle vynálezu vykazujících karboxylovou funkční skupinu lze kopulaci na nosič provést způsoby v oboru obecně známými. Například karboxylový zbytek se může zredukovat na aldehyd a kopulovat na nosič reakcí s aminoskupinámi postranního řetězce nosičů na proteinové bázi s případnou následnou redukcí vzniklého iminového spojení. Karboxylový zbytek může také reagovat s aminoskupinami postranního řetězce za použití kondenzačních činidel jako je dicyk1ohexylkarbodiimid nebo jiná karbodiimidová dehydratační činidla.

···· · · · · · · · t ·· · · · · · · · · • · « · · · · · ···· · • · · « · · · 9 · ·· ···· ·· ···· *· ··

K provedení kopulace lze také použít spojovací sloučeniny; jak homobifunkční tak heterobifukční spojovací sloučeniny lze získat u Pierce Chemical Company, Rockford, 111. Vzniklý imunogenní komplex lze pak injekčně podat vhodným savčím subjektům jako jsou myši, králíci a podobně. Vhodné postupy zahrnují opakované injekční podání imunogenu s pomocnými látkami způsobem podporujícím tvorbu protilátek v séru. Titr imunního séra lze pak snadno stanovit imunostanoveními, v současnosti v oboru standardními, za použití sloučenin podle vynálezu jako ant igenů.

Získaná antiséra lze použít přímo nebo lze ze získaných periferních krevních nebo slezinových lymfocytů imunizovaných zvířat připravit monoklonální protilátky immortali žací buněk produkujících protilátky a identifikací vhodných producentů protilátek standardními imunostanoveními.

Polyklonální a monoklonální přípravky jsou potom vhodné při monitorování režimů terapie nebo profylaxe s použitím sloučenin podle vynálezu. Vhodné vzorky, jako jsou vzorky získané z krve, séra, moči nebo slin, lze testovat na přítomnost podaného inhibitoru v různých časových intervalech léčebného postupu standardními imunostanoveními s použitím přípravků podle vynálezu obsahujícími protilátky.

Sloučeniny podle vynálezu lze také kopulovat na značící látky jako jsou scintigrafické látky, například technecium 99 nebo 1-131 standardními kopulačními postupy. Značené sloučeniny se pak podávají in vivo daným subjektům ke stanovení míst s nadbytkem jedné nebo více matricových metaloproteas. Schopnost inhibitorů selektivně vázat matricovou metaloproteasu je tak na místě využita k mapování distribuce těchto enzymů. Tuto techniku lze také využít v histo 1ogickýcb postupech a značené sloučeniny

• 0

·· ·· • · · · • · · • · · • · · • · · 0 · · podle vynálezu lze použit v kompetitivních imunostanoveních.

Vynález dále demonstrují příklady sloučenin, kompozic a použití podle vynálezu, které však vynález nijak neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Syntéza amidu (2R)-isobutyl-3-(N-hydroxykarboxamido)-propanové kyseliny IN-(karbomethoxymethy1)-kaprolaktam-(3S)-aminu (11

Amid (2R)~isobutyl-3-karbo-terc.butoxypropionové kyseliny kaprolamtaro-(3S)aminu (25). Do směsi kyseliny 23 (2,0 g, 8,70 mmol), kaprolaktam-(3S)-amihu 24 (1,23 g, 9,57 mmol) a hydrátu

1-hydroxybenzotriazo1u (HOBT”)(4,0 g, 26,1 mmol) v 40 ml DMF a • · 9 · 9 9 9 9 · 9 9 · • · 9 9 9 9 · 9 · · • · 9 · 9 · · · 9 9 9 9 φ • · * 9 · 9 999

9999 99 9999 99 99

1,6 ml N-methylmorfolinu (NMM) se vnese l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (EDAC)(2,0 g, 10,44 mmol) a reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a ethylacetat (EtOAc). Organická vrstva se pak promyje IN HCI, NaHCO3 a solným roztokem, vysuší se MgSÚ4, zfiltruje se, odpaří se a rychlou chromatografii na oxidu křemičitém s použitím EtOAc, se získá sloučenina 25.

Amid (2P)-isobuty1-3-karbo-terc.butoxypropanové kyseliny IN-(karbomethoxymethy1)-kaprolaktam-(3S)-aminu (26). Kapro1aktam 25 (914 mg, 2,69 mmol) se vyjme do 10 ml THF a ochladí se v atmosféře argonu na -78 °C. K němu se přidá IM bis(trimethylsilyl)amid lithia (2,69 ml, 2,69 mmol) a reakční směs se 5 minut míchá. Přidá se methylbromacetat (256 μΐ, 2,69 mmol) a míchá se 2 hodiny. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se pak promyje IN HCI, NaHCO3 a solným roztokem, vysuší se MgSOí, zfiltruje se a odpařením se získá surový produkt který přečištěním rychlou chromatografii přes oxid křemičitý hexany:EtOAc (1 : 4) poskytne sloučeninu 26.

Amid (2B)-isobutyl-3-karboxypropanové kyseliny N-(karbomethoxymethy 1)-kapro1aktam-(3S)-aminu (27). K roztoku terč.butylesteru 26 (380 mg, 0,922 mmol) v 3 ml CH2CI2 se v atmosféře argonu přidá injekční stříkačkou kyselina trifluoroctová (3 ml) a vzniklá směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se směs zahustí ve vakuu a získá se sloučenina 27, která se dále použije bez přečištění.

Amid (2P)-isobuty 1-3-(O-benzyl-N-hydroxykarboxamido)propanové kyseliny IN-(karbomethoxymethy1)-kaprolaktam-(3S)aminu (28). Do směsi kyseliny 27 (345 mg, 0,863 mmol), hydrochloridu O-benzy1-hydroxylaminu (166 mg, 1,035 mmol) a HOBT (397 mg, 2,59 mmol) v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) a 260 μΐ ·· ·· 99 99 99 99 · · · · · · · ··«· ·· · · · · · · · · • · · · · · · 9 99 9 9 ·

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 9999 99 99

ΝΜΜ se vnese EDAC (199 mg, 1,035 mmol) a reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se pak promyje IN HCI, NaHCO3 a solným roztokem, vysuší se MgSOá, zfiltruje se a odpařením se získá surový produkt ze kterého se rychlou chromatografií na oxidu křemičitém pomocí EtOAc získá titulní sloučenina 28.

Amid (2R)-i sobuty1-3-(N-hydroxykarboxamido)-propanové kyseliny 1N-(karbomethoxy-methyl)-kapro1aktam-(3S)-aminu (1).

Benzylhydroxamová kyselina 28 (325 mg, 0,705 mmol) se vyjme do 6 ml EtOH, do směsi se vnese 10% paladium na uhlíku (60 mg) a míchá se 45 minut v prostředí dusíku o tlaku jedné atmosféry. Pak se směs zfiltruje přes celit a zahuštěním se získá 240 mg surového produktu ze kterého se potom rychlou chromatografií na oxidu křemičitém pomocí EtOAc:kyselina mravenčí (98 : 2) a následnou rekrystalizací z hexany:EtOAc (2 : 1) získá požadovaná čistá hydroxamová kyselina 1.

Příklad 2

Syntéza amidu (2P)-i sobuty 1-3-(N-hydroxykarboxamido)-propionové kyseliny 1N-(me thy1-karboxamidomethy1)-kapro1 akt am-(3S)-aminu

Í2K

Amid (2R)-i sobuty 1-3-(N-hydroxykarboxamido)-propionové kyseliny 1N-(methy1-karboxamidomethy1j-kapro 1 aktam-(3S)-aminu__(2).

Methylester 1 (80 mg, 0,216 mmol) se vyjme do 5 ml 8M methylaminu v MeOH a míchá se 15 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a rychlou

ΦΦ φφ φφ φφ ·· φφ • · · φ ···· ΦΦΦ· φφ ΦΦΦ ΦΦΦΦ· • · · ·· φ φ φ ΦΦΦΦ φ φ · φ · φ φ ΦΦΦ • Φ ΦΦΦΦ ΦΦ 9999 99 99 chromatografií zbytku na oxidu křemičitém pomocí EtOAc:kyselina mravenčí (97 : 3) se získá sloučenina 2.

Příklad 3

Syntéza amidu (2R)-isobutyl-3-(N-hydroxykarboxaroido)-propionové kyseliny IN-(karbo-terc .butoxy~methyl)-kapro laktam-(3S)-aminu

Amid (2R)-isobntyl-3-karboxypropionové kyseliny kaprolaktam(3S)-aminu (29). K roztoku terc.buty1 esteru 25 (2,2 g, 6,47 mmol) v 15 ml CH2CI2 se v atmosféře argonu přidá kyselina trifluoroctová (15 ml) a získaná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se zahustí ve vakuu a získá se sloučenina 29 která se dále použije bez přečištění.

Amid (2R)-isobutyl-3-karbomethoxypropionové kyseliny kaprolaktam-(3S)-aminu (30). K roztoku kyseliny 29 (1,24 g, 4,37 mmol) v 5 ml MeOH se přidá přebytek diazomethanu v etheru. Přebytek diazomethanu se pak odstraní kyselinou octovou a rozpouštědlo se odpaří. Rychlou chromatografií zbytku na oxidu • · • · • · · · ···· · · · · • · · · · · ···· • · · · · 9 9 9 999 · · • · · 9 · · 9 9 9

9999 99 9999 99 99 křemičitém pomocí EtOAc se získá požadovaný ester 30.

Amid__(2R)-i sobuty1-3-karbomethoxypropionové kyseliny

1N-(karbo-terc.butoxy-methyl)-kaprolaktam-(3S)-aminu (31). Kaprolaktam 30 (200 mg, 0,67 mmol) se vyjme do 5 ml suchého tetrahydrofuranu (THF) a v atmosféře argonu se ochladí na -78 °C. K tomuto roztoku se přidá 1M bis(trimethy1si 1y1)amid lithia (0,67 ml, 0,67 mmol) a reakční směs se míchá 5 minut. Přidá se terc.buty1-bromacetat (99 pl, 0,67 mmol) a míchá se 2 hodiny. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se promyje IN HCI, NaHCO3 a solným roztokem, vysuší se MgSO4, zfiltruje se a odpařením se získá surový produkt, ze kterého se rychlou chromatografií na oxidu křemičitém pomocí hexany:EtOAc (1 : 4) získá čistý požadovaný ester 31.

Amid (2R)-i sobuty1-3-(N-hydroxykarboxamido)-propionové kyseliny IN-(karbo-terc.butoxy-methyl)-kaprolaktam-(3S)-aminu (3). Ester 31 (130 mg, 0,29 mmol) se přidá k NH2OK (1,3 ml, 1 ekvivalent v MeOH, připravenému podle práce Fieser a Eieser, Reagents for Organic Synthesis, Vol 1, str.478 (1967)) a směs se míchá 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v IN HCI a extrahuje se EtOAc. Organická vrstva se vysuší MgSO«, odpaří se a rychlou chromatografií zbytku na oxidu křemičitém pomocí EtOAc;kyselina mravenčí (98 : 2) se získá sloučenina 3.

Příklad 4

Syntéza amidu (2R)-i sobuty 1-3-(N-hydroxykarboxamido)-propionové kyseliny IN-benzyl-kaprolaktam-(3S)-aminu (4).

·· ··

Amid (2R)-isobutyl-3-karbomethoxypropionové kyseliny ΙΝ-benzylkaprolaktam-(3S)-aminu (32). Kaprolaktam 30 (200 mg,

0,67 mmol) se vyjme do 5 ml suchého THF a v atmosféře argonu se ochladí na -78 °C. Přidá se ÍM bis (trimethy1silyl)amid lithia (0,67 ml, 0,67 mmol) a reakční směs se míchá 5 minut. Přidá se benzylbromid (80 μΐ, 0,67 mmol) a míchá se dvě hodiny. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se promyje IN HCI, NaIlCO3 a solným roztokem, vysuší se MgSOí, zfiltruje se a odpařením se získá surový olej, ze kterého se rychlou chromatografií na oxidu křemičitém pomocí hexany:EtOAc (1 : 4) získá sloučenina 32.

Amid (2R)-i sobuty1-3-(N-hydroxykarboxamido)-propionové kyseliny ΙΝ-benzylkapro1aktam-(3S)-aminu (4). Ester 32 (200 mg, 0,52 mmol) se přidá k NH2OK (1,0 ml, 1 ekvivalent v MeOH, připravenému podle práce Fieser a Fieser, Vol 1, str.478) a míchá se 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v IN HCI a extrahuje se EtOAc. Organická vrstva se vysuší MgSOí, odpaří se a rychlou chromatografií zbytku na oxidu křemičitém pomocí EtOAc: kyselina mravenčí (98 : 2) se získá sloučenina 4.

Příklad 5

Syntéza amidu (2R)-isobutyl-3~N-hydroxykarboxamidopropionové kyseliny lN-(karbobenzyloxy-methyl)-kaprolaktam~(3S)~aminu (5).

• 4 44 ·♦ 44 44 *4 β · · 4 4 4 4 4 4··· ·· · ·· 4 · 4 · *

4 4 4 4 4 4 444· 4 ··· · * 4 4 · 4 • 4 ·*·· 44 4Φ·· ·4 44

Amid terč .butoxykarboxylové kyseliny kaprolaktam-(3S)-aminu (33). Roztok sloučeniny 24 (49,0 g, 383 mmol) v 350 ml DMSO se spojí s di-terc.buty1-dikarbonatem (83,5 g, 383 mmol) a míchá se 5 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se pak promyje IN HCI a solným roztokem, vysuší se MgSO^, zfiltruje se a odpaří se.

Rekrystalizací zbytku z etheru:hexanů (2 : 1) se získá sloučenina 33.

Amid terč.butoxykarboxylové kyseliny lN-(karbobenzvloxymethy1)-kaprolaktam-(3S)-aminu (34). R roztoku kaprolaktamu 33 (10,2 g, 44,7 mmol) v THF (100 ml) při -78 °C a v atmosféře argonu se přidá bis(trimethylsilyl)amid lithia (44,7 ml, 44,7,

1M v THF) a míchá se 15 minut. Pak se k roztoku přidá injekční stříkačkou benzylbromacetat (7,08 ml, 44,7 mmol), směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 2 hodiny. Organická vrstva se promyje vodným NaHC0₃, vodným NaCl a vysuší se MgSO^. Rychlou chromatografií na oxidu křemičitém pomocí hexaiv.EtOAc (1 ; 1) se získá sloučenina 34.

Sůl s kyselinou trif1uoroctovon_1N-(karbobenzyloxymethy1)kapro1aktam-(3S)-ami nu. K roztoku terc.hu tylkarboxamatu 34 (5,0 ·· «· • * · »

9 · • · · · • · · ·· ·««· ·· ·♦ • · · · • · · • · ·

9 9 ·· *··· • O ·· * 9 9 · • · ·· » · · · · • · · ·· 99 g, 13,2 mmol) v 15 ml v atmosféře argonu se přidá injekční stříkačkou kyselina trifluoroctová (15 ml) a vzniklá směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Zahuštěním této směsi ve vakuu se získá sloučenina 35, která se použije dále bez přeč i štění.

Amid (2R)-isobutyl-3-karbo-terc.butoxypropionové kyseliny IN-(karbobenzyloxy-methyl)-kaprolaktam-(3S)-aminu (36). Směs kyseliny 23 (1,67, 7,25 mmol), kaprolaktamu 35 (2,0 g, 7,25 mmol) a HOBT (2,94 g, 21,75 mmol) v i 5 ml DMF a 1,5 ml NMM se spojí s EDAC (1,67 g, 8,70 mmol) a reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a EtOAc, potom se promyje IN HCI, NaHCOí a solným roztokem, vysuší se MgSO«, zfiltruje se, odpaří se a rychlou chromatografií na oxidu křemičitém pomocí EtOAc:hexany (2 : 1) se získá požadovaný, čistý amid 36.

Amid (2R)-isobutyl-3-karbomethoxyprQpionové kyseliny 1N~( karbobenzyloxy-methyl)-kaprolaktam-(3S)-aminu (38). K roztoku terč.butylesteru 36 (1,2 g 2,46 mmol) v 5 ml CH₂C1₂ se v atmosféře argonu přidá injekční stříkačkou kyselina trifluoroctová (5 ml) a získaná směs se míchá 2 hodiny při teplot místnosti. Tato směs se pak zahustí ve vakuu a získá se kyselina 37 ve formě čirého oleje, který se použije v dalším postupu bez přeč i štění.

K roztoku kyseliny 37 (1,06 g, 2,46 mmol) v 5 ml MeOH se přidá přebytek diazomethanu v etheru. Přebytek diazomethanu se odstraní kyselinou octovou a rozpouštědlo se odpaří.

Chromatografií zbytku na oxidu křemičitém pomocí EtOAc:hexany (2 : 1) se získá požadovaný ester 38.

Amid (2F)-i sobuty1-3-N-hydroxykarboxami dopropionové

φ φ φ φφφφ φ φ φ φ • φ φ φ kyseliny lN-(karbobenzyloxy-methyl)-kaprolaktam-)--(3S)-aminu (5) .

Ester 38 se (420 mg, 0,94 mmol) se přidá k roztoku NH2OK (1,3 ml, 1 ekvivalent v MeOH připravenému podle práce Fieser a Fieser,

Vol 1, str.478) a míchá se 24 hodin. Pak se rozpouštědlo odpaří, zbytek se rozpustí v IN HCI a extrahuje se EtOAc. Organická vrstva se vysuší MgSO*, odpaří se a rychlou chromatografií zbytku na oxidu křemičitém pomocí EtOAc:kysel i na mravenčí (98 : 2) se zí ská sloučenina 5.

Příklad 6

Amid (2R)-~isobutyl-3-(N-hydroxykarboxamido)-propionové kyseliny lN-(N-henzyl-karhoxamidomethyl)-kaproiaktam-(3S)-aminu (6).

Amid terč.butoxykarboxylové kyseliny IN-(karbomethoxymethyl)-kapro1aktam-(3S)-aminu (39). K roztoku kaprolaktamu 33

9 9 9 99 4 4 • 4 4 4 ♦ ·· 4 · ·· ·

4 9 9 9 9 9 9 99 • 4 4 44 4 4 4 4444 4

444 444 444

4444 44 4444 44 «4 (19,0 g, 83,3 mmol) v THF (200 ml) při -78 °C a v atmosféře argonu se přidá bis(trimethy1sily1)amid lithia (83,3 ml, 83,3, 1M v THF) a míchá se 15 minut. K tomuto roztoku se injekční stříkačkou přidá methylbromacetát (7,88 ml, 83,3 mmol), ohřeje se na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se promyje vodným NaHCO3, vodným NaCl a vysuší se MgSO/i. Přečištěním surového produktu rychlou chromatografií na oxidu křemičitém pomocí EtOAc se získá sloučenina 39

Amid__terč.butoxykarboxylové kyseliny lN-(N-benzylkarboxamidomethy1)-kapro1aktam-(3S)-aminu (40). Methylester 39 (2,5 g, 8,33 mmol) se vyjme do 10 ml MeOH a směs se spojí s benzylaminem (8,7 ml, 79,7 mmol) a míchá se 15 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a rychlou chromatografií zbytku na oxidu křemičitém pomocí EtOAc: hexan (1 : 1) se získá sloučenina 40.

Hydrochlorid 1N~(N-benzylkarhoxamidomethyl)-kaprolaktam(3S)-amin (41). Amid 40 (2,2 g, 5,87 mmol) se vyjme do 50 ml etheru při 0 °C a 10 minut se roztokem probublává suchý HCI.

Pevná látka se odfiltruje a promytím etherem se získá sloučenina .

Amid (2R)-isohutyl-3-karbo-terc.butoxypropionové kyseliny lN-(N-benzylkarboxamido-methyl)-kaprolaktam-(3S)-aminu (42). Směs kyseliny 23 (1,0 g, 4,35 mmol), kaprolaktamu 41 (1,35 g, 4,35 mmol) a HOBT (2,0 g, 13,0 mmol) v 15 ml DMF a 1,3 ml NMM se spojí s EDAC (1,0 g, 5,22 mmol) a reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se promyje IN HCI, NaílC03 a solným roztokem, vysuší se MgSOí, zfiltruje se a odpařením se získá 1,9 g surové pevné látky, ze které se rychlou chromatografií na oxidu křemičitém pomocí EtOAc získá sloučenina 42.

·· ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · · · · · • · · ·· · · · · · ·· 9 9 9 9 · 9 999 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 ·· ···· ·· ···· ·* ·*

Amid (2R)-isobuty1-3-karboxypropionové kyseliny 1N-(Nbenzyl-karboxamidomethyl)-kaprolaktam-(3S)-aminu (43). K roztoku terč.buty1 esteru 42 (1,51 g, 3,10 mmol) v 5 ml CH2CI2 se v atmosféře argonu přidá injekční stříkačkou kyselina trifluoroctová (5 ml) a vzniklá směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se pak zahustí ve vakuu a získá se tak sloučenina 43, která se použije v dalším postupu bez přečištění.

Amid (2R)-isobuty1-3-karboroethoxypropionové kyseliny 1N-(Nbenzylkarboxamido-methy1)-kaprolaktam-(3S)-aminu (44). K roztoku kyseliny 43 (1,51 g, 3,50 mmol) v 5 ml MeOH se přidá přebytek diazomethanu v etheru. Přebytek diazomethanu se odstraní kyselinou octovou a rozpouštědlo se odstraní. Rychlou chromatografií zbytku na oxidu křemičitém pomocí EtOAc:hexany (2 : 1) se získá sloučenina 44.

Amid (2R)-i sobuty1-3-(N-hydroxykarboxamido)-propionové kyseliny 1N-(N-benzylkarboxamidomethy1)-kapro1 aktam-(3S)-ami nu (6). Ester 44 (800 mg, 1,80 mmol) se přidá k roztoku NH2OK (1,5 ml, 1 ekvivalent v MeOH, připravenému podle práce Fieser a Fieser, Vol.l, str.478) a míchá se 24 hodin. Rozpouštědlo se pak odpaří a zbytek se rozpustí v IN HCI a extrahuje EtOAc. Organická vrstva se vysuší MgSO*, zfiltruje se, odpaří se a rychlou chromatografií zbytku na oxidu křemičitém pomocí EtOAc:kysel i na mravenčí (97 ; 3) se získá sloučenina 6.

Příklad 7

Syntéza amidu (2R)-isobutyl-3-N-hydroxykarboxamidopropionové kyseliny 1N-(n-butylkarboxamidomethy1)-kaprolaktam-(3S)-aminu

ΓΖΚ

Amid terč.butoxykarboxylové kyseliny lN-(n-butylkarboxamidomethyl)-kaprolaktam-(3S)aminu (45). Methylester 39 (2,5 g, 8,33 mmol) se vyjme do 10 ml MeOH a směs se spojí s butylaminem (8,1 ml, 79,7 mmol) a míchá se 15 hodin. Pak se rozpouštědlo odstraní a chromatografií zbytku na oxidu křemičitém pomocí EtOAczhexan (2 : 1) se získá sloučenina 45.

Hydrochlorid 1N-(n-butylkarboxamidomethyl)-(3S)-ami nokaprolaktamu (46). Amid 45 (2,2 g, 6,43 mmol) se vyjme do etheru při 0 °C a 10 minut se probublává suchý HCI. Pevná látka se odfiltruje a po promytí etherem se získá sloučenina 46.

Amid (2R)-isobutyl-(3)-karbo-terc.butoxypropanové kyseliny (IN)-n-butylkarboxamido-methyl-kaprolaktam-(3S)-aminu (47). Směs kyseliny 23 (1,76 g, 7,65 mmol), lN-(n-butylkarboxamidomethyl)kaprolaktam-(3S)-amin 46 (3,17 g, 11,4 mmol) a HOBT (3,08 g,

22,80 mmol) v 20 ml DMF a 2,36 ml NMM se spojí s EDAC (1,74 g, 9,07 mmol) a reakční směs míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se pak promyje IN HCI, NaHC03 a solným roztokem, vysuší se MgSOí, zfiltruje se a odpařením se získá 4,68 g surové pevné látky, ze které se rychlou chromatografií na oxidu křemičitém pomocí EtOAc • 0 · · · · · · 0 0 0 0 0 0 · 0 0 0 0 0 » · • · 0 0 0 0 0 · 0 0 0 « 0 000 000 000

0000 00 0000 00 00 získá sloučenina 47.

Amid (2R)-isobutyl-(3)-karboxypropanové kyseliny (lN)-nbutylkarboxamidomethyl-kaprolaktam-(3S)-aminu (48). K roztoku terc.butylesteru 47 (2,45 g, 5,40 mmol) v 15 ml CH2CI2 se v atmosféře argonu přidá injekční stříkačkou kyselina trifluoroctová (15 ml) a vzniklá směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se směs zahustí ve vakuu a získá se tak sloučenina 48, která se použije v dalším postupu bez přečištění.

Amid (2R)-isobutyl~3-karbomethoxypropionové kyseliny lN-(nbutylkarboxamidomethy1)-kapro1aktam-(3S)-aminu (49). Kyselina 48 (1,23 g, 3,09 mmol) se vyjme do methanolu, zpracuje se přebytkem diazomethanu v etheru při 0 °C a míchá se jednu hodinu. Přidá se kyselina mravenčí (3 kapky), směs se odpaří do sucha a získá se tak sloučenina 49 která se použije v dalším postupu bez přečištění.

Amid (2R)-isobutyl-3-N-hydroxykarboxamidopropionové kyseliny

1N-(η-butylkarboxamidomethy1)-kapro1aktam-(3S)-aminu (7).

Methylester 49 (500 mg, 1,21 mmol) se přidá k roztoku NH2OK (1,4 ml, 1 ekvivalent v MeOH, připravenému podle práce Fieser a Fieser, Vol.l, str.478) a míchá se 15 hodin. Pak se reakční směs okyselí kyselinou octovou na pH=2. Potom se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpařením se získá surová pevná látka, ze které se chromatografií s použitím směsi ethylacetát:voda:kyselina octová (16 : 1 : 1) a následnou rekrysta 1 izací z ethylacetátu získá sloučenina 7.

Příklad 8

Syntéza amidu (2R)-N-hydroxykarboxamidomethylheptanové kyseliny

N-(karbomethoxymethy1)- kaprolaktam-(3S)-aminu (8).

3-(í-oxoheptyl)-(4S)-fenylmethyl-2-oxazolidinon (52) . K roztoku (S)-4-benzy1-2-oxazolidinonu 51 (25 g, 141 mmol) v THF (250 ml) se při -78 °C a v atmosféře argonu přidá n-buty11 ithium (58 ml, 2,5 M v hexanech, 142 mmol) a míchá se 15 minut. Pak se k roztoku přidá po kapkách heptanoylchlorid 50 (21 g, 141 mmol),

míchá se 40 minut a ten se pak během 2 hodin ohřeje na 0 °C. Reakce se ukončí přídavkem NHaCI a směs se extrahuje se EtOAc. Organická vrstva se promyje IN HCI, vodným NaHCO3, vodným NaCl a vysuší se MgSO/j . Rekrystalizací surového produktu z hexanu se získá sloučenina 52.

3- [ 1 -oxo- (2R)-(karbo-terc . butoxymethy1) -hepty1 j-(4S)~ fenylmethy1-2-oxazolidinon (53). K roztoku oxazolidinonu 52 (38,0 g, 132 mmol) v THF (100 ml) se při -78 °C a v atmosféře argonu přidá bis(trimethylsily])amid lithia (132 ml, 132 mmol, IM v THF) a míchá se 15 minut. Injekční stříkačkou se k tomuto roztoku přidá terč.buty1bromacetat (26 ml, 132 mmol) a míchá se 3 hodiny. Pak se reakční směs ohřeje na 0 °C a míchá se 1,5 hodiny. Reakce se ukončí přídavkem NH4CI a směs se extrahuje EtOAc. Organická vrstva se promyje IN HCI, vodným NaHCO3, vodným NaCl a vysuší se MgSOí. Rekrystalizací surového produktu z hexanu:EtOAc (2 : 1) se získá sloučenina 53.

Terč.butyl-í(3R)-karboxyloktanoat (54). Oxazolidinon 53 (10,0 g, 24,9 mmol) se rozpustí v THF/HzO (100 ml : 25 ml) v atmosféře argonu a ochladí se na 0 °C. K tomuto roztoku se po kapkách přidá peroxid vodíku (12 ml, 30 7«, 106,7 mmol). a potom monohydrát hydroxidu lithného (1,8 g, 43,9 mmol) v H2O (40 ml). Reakční směs se míchá 3 hodiny a pak se přidá po kapkách sirník sodný (10 g v 40 ml H2O) a míchá se 20 minut. Tento roztok se pak extrahuje 3krát CH2CI2. Organické extrakty se spojí, promyjí se vodným NaCl, vysuší se MgSOí a zfiltrují se a odstraněním rozpouštědla se získá sloučenina 54.

Sůl IN-(karbomethoxymethy1)-kaprolaktam-(3S)aminu s kyselinou trifluoroctovou (55), K roztoku terč.buty1karboxamatu 39 (10,0 g, 33,3 mmol) v 15 ml a v atmosféře argonu se přidá injekční stříkačkou kyselina trifluoroctová (15 ml) a získaná • φ φ φ · φ · φ φ φφ · φφ φ φφ φ ΦΦΦΦ • φ φ φφ φ φ φ ΦΦΦΦ φ φφφ φφφ φφφ φφ ΦΦΦΦ φφ ΦΦΦΦ φφ φφ směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Zahuštěním této směsi ve vakuu se získá sloučenina 55, která se použije v dalším postupu bez přečištění.

Amid (2R)-karbo-terc.butoxymethylheptanové kyseliny N-karbomethoxymethyl-kaprolaktam~(3S)-aminu (56) . Amin 55 (2,16 g, 10,8 mmol) se smísí s kyselinou 54 (2,64 g, 10,8 mmol), HOBT (4,4 g, 32,4 mmol), EDAC (2,69 g, 14 mmol) v 15 ml DMF a 2,4 ml (21,6 mmol) NMM při 0 °C a míchá se 17 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se promyje IN HCI, Η2θ, IN NaOH, a solným roztokem, vysuší se MgSO/i, zfiltruje se a odpařením se získá olej (3,2 g), ze kterého se rychlou chromatografii na oxidu křemičitém pomocí hexan:EtOAc (1 : 1) získá sloučenina 56.

Amid (2R)-0-benzy1-N-hydroxykarboxamidomethylheptanové kyseliny N-karbomethoxymethyl-kaprolaktam-(3S)-aminu (58). Ester 56 (1,2 g, 2,64 mmol) se rozpustí v 15 ml dichlormethanu, ochladí se na 0 °C a pomalu se přidá kyselina trifluoroctová (15 ml).

Směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a odpařením se získá sloučenina 57.

Směs surové kyseliny 57 (1,5 g, 2,64 mmol), hydrochloridu O-benzylhydroxylaminu (0,51 g, 3,17 mmol) a HOBT (1,07 g, 7,92 mmol) v 10 ml DMF a 0,99 ml NMM (9,0 mmol) se spojí s EDAC (0,61 g, 3,17 mmol) a reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se promyje IN HCI, NaHCO3 a solným roztokem, vysuší se MgSO4, zfiltruje se a odpařením se: získá olej, ze kterého se rychlou chromatografii na oxidu křemičitém pomocí EtOAc získá sloučenina 58.

Amid__(2R)-N-hydroxykarboxami domethylheptanové kyseliny • « · · · ·· · « · · · Β · « · Β · · · Β

Β Β Β Β Β Β •Β ΒΒΒΒ * · ····

N-(karbomethoxymethyl)-kaprolaktam-(3S)-aminu (8) . Β e η z y 1 hydroxamová kyselina 58 (370 mg, 0,78 mmol) se vyjme do 10 ml EtOH a směs se spojí s 10% paladiem na uhlíku (44 mg) a míchá se v atmosféře vodíku o tlaku jedné atmosféry 3 hodiny. Tato směs se pak zfiltruje přes celit a zahustí se na olej. Krystalizací surového produktu z ethylacetátu se získá sloučenina 8.

Příklad 9

Syntéza amidu (2R)-N-hydroxykarboxamidomethyldekanové kyseliny lN-(karbomethoxymethyl)-kaprolaktam-(3S)~atninu (9) .

3-(1-oxodecy1)-(4S)-fenylmethy1-2-oxazolidinon (60). K roztoku (S)-4-benzyl-2-oxazolidinonu 51 (64 g, 362 mmol) v THF (750 ml) se při -78 °C a v atmosféře argonu přidá n-butyl1 ithium (160 ml, 398 mmol, 2,5 M v hexanech) a míchá se 15 minut. K tomuto roztoku se po kapkách přidá dekanoylchlorid 59 (69 g, 362 mmol), míchá se 40 minut a pak se během 2 hodin ohřeje na 0 °C. Reakce se pak ukončí přídavkem NH4CI a směs se extrahuje EtOAc. Organická vrstva se promyje IN HCI, vodným NaHCO3, vodným NaCl a vysuší se MgSOá. Rekrystalizaci surového produktu z hexanu se získá sloučenina 60.

3-Γ1-oxo-(2R)-(karbo-terc.butoxymethy1)-decyl1-(4S)-f enylmethy1-2-oxazolidinon (61), K roztoku oxazolidinonu 60 (66,6 g, 200 mmol) v THF (100 ml) se při -78 °C a atmosféře argonu přidá bi s(trimethylsilyl)amid lithia (210 ml, 1M v THF, 210 mmol) a míchá se 15 minut. Pak se injekční stříkačkou přidá terc.butylbromacetat (31 ml, 200 mmol) a míchá se 3 hodiny. Potom se reakční směs ohřeje na 0 °C a míchá se 1,5 hodiny. Reakce se pak ukončí přídavkem NH4CI a směs se extrahuje EtOAc. Organická vrstva se promyje IN HCI, vodným NaHCO3, vodným NaCl, a vysuší se MgS04. Rychlou chromatografií surového produktu na oxidu křemičitém pomocí hexanu:EtOAc (7 : 1) se získá sloučenina 61.

Terč.buty1-f3R~karboxy]undekanoat (62). Oxazolidinon 61 se rozpustí v THF/H2O (100 ml : 25 ml) v atmosféře argonu a ochladí se na 0 °C. K tomuto roztoku se přidá po kapkách peroxid vodíku (13 ml, 30%, 115,6 mmol) a potom se přidá monohydrát hydroxydu lithného (1,8 g, 43,9 mmol) v H2O (40 ml). Reakční směs se míchá 3 hodiny, kdy se po kapkách přidá sírník sodný (10 g ve 40 ml H2O) a míchá se 20 minut. Tento roztok se extrahuje 3krát CH2CI2. Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodným NaCl, a vysuší se MgS04. Přečištěním produktu na sloupci silikagelu za použití EtOAc jako elučního činidla se získá sloučenina 62.

Amid (2R)-karbo-terc.butoxymethyldekanové kyseliny 1N(karbomethoxymethyl)-kaprolaktam-(3S)-aminu (63). Směs kyseliny 62 (2,5 g, 8,74 mmol) a 0,9 ml NMM se ochladí na -20 °C a spojí se s isobutylchlormravenčanem (1,45 ml, 8,74 mmol) a míchá se 10 minut. Přidá se amin 55 (1,75 g, 8,74 mmol) a 0,9 ml NMM v 2 ml DMF a míchá se 30 minut. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se pak promyje IN HCI, NaHCO3 a solným roztokem, vysuší se MgS04, zfiltruje se a odpařením se získá 2,8 g surové pevné látky, ze které se rychlou chromatografií na oxidu křemičitém pomocí EtOAc:hexany (1 : 1) získá sloučenina 63.

0 0 0 0 0 · 0 ·0 ··

0 0 « »000 0 00 0 00 0 .00 0 »000 0 0 0 00 0 0 0 0000 0 000 000 000

0000 00 0000 00 00

Amid (2P)-O-benzyl-N-hydroxykarboxamjdemethy1děkanové kyseliny lN-(karbomethoxymethyl)-kaprolaktam (3S)-aminu (65).

K roztoku terc.butylesteru 63 (1,2 g, 2,56 mmol) v 5 ml CH2CI2 a v atmosféře argonu se injekční stříkačkou přidá kyselina trifluoroctové (5 ml) a získaná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Zahuštěním této směsi ve vakuu se získá sloučenina 64 která se použije v dalším postupu bez přečištění.

Směs kyseliny 64 (1,05 g, 2,55 mmol), hydrochlorid O-benzylhydroxylaminu (165 mg, 2,55 mmol) a HOBT (1,2 g, 7,65 mmol) v 15 ml DMF a 6 ml NMM se spojí s EDAC (572 mg, 2,55 mmol) a reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se promyje IN HCI, NaHCO3 a solným roztokem, vysuší se MgSO4, zfiltruje se, odpaří se, a rychlou chromatografií na oxidu křemičitém pomocí EtOAc se získá sloučenina 65.

Amid (2P)-N-hydroxykarboxamidemethyldekanové kyseliny 1N(karbomethoxymethyl)-kapro1aktam-(3S)-aminu (9). B e n z y 1 h y d r o xamová kyselina 65 (428 mg, 0,828 mmol) se vyjme do 15 ml EtOH a tato směs se spojí s 10% paladiem na uhlíku (60 mg) a míchá se v atmosféře vodíku o tlaku jedné atmosféry 45 minut. Pak se směs zfiltruje přes celit, zahustí se a rychlou chromatografií na oxidu křemičitém pomocí EtOAc:kyselina mravenčí (99 : 1) a následnou rekrystalizací z EtOAc se získá sloučenina 9.

Příklad 10

Syntéza amidu (2R)-N-hydroxvkarboxamidomethyldekanové. kyseliny Nρ-to 1uensu1fony 1-kapro 1aktam-(3S)-aminu (10).

(3S)-terc. butoxykarbonyl amino-N-ťo luensu 1 f ony 1-kapr o laktam (66). (3S)-terc.butoxy-karbonylamin-kaprolaktam 33 (2,0 g, 8,8 mmol) se rozpustí v THF (20 ml) a ochladí se na 0 °C. Pak se po kapkách přidá bis(trimethy1silyl)amid lithia (10,6 ml, 10,6 mmol, IM v THF). Po 15 minutách se přidá toluensulfonylcblorid (2,0 g, 10,56 mmol). Vzniklá směs se míchá při O °C 10 minut a při teplotě místnosti 30 minut. Pak se reakce ukonči přídavkem vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se pak promyje 0,1 N HCl, H2O a solným roztokem, vysuší se MgSOí, zfiltruje se a odpařením se získá olej, ze kterého se rychlou chromatografií na oxidu křemičitém pomocí hexany:EtOAc (3 : 1) získá sloučenina 66.

Amid (2R)-karbo-terc.butoxymethyldekanové kyseliny N-to1uensu1fony1-kaprolaktam-(3$)-aminu (68). (3S)-terc.butoxykarbony1amino-N-toluensulfony1-kaprolaktam 66 (2,2 g, 5,8 mmol) se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a pomalu se přidá kyselina trifluoroctová (10 ml). Tato směs se míchá 30 minut a jejím odpařením se získá sloučenina 67.

« 0

Kaprolaktamamin 67 (1,6 g, 5,7 mmol) se smísí se sloučeninou 62, HOBT (2,31 g, 17,1 mmol), EDAC (1,34 g, 7 mmol) v 25 ml DMF a 1,26 ml (11,4 mmol) NMM při 0 °C a míchá se 17 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se promyje IN HCI, NaHCO3 a solným roztokem, vysuší se MgSO«, zfiltruje se a odpařením se získá olej (3,1 g), ze kterého se rychlou chromatografií na oxidu křemičitém pomocí EtOAc získá sloučenina 68.

Amid (2R) -O-benzyl -N-hydroxykarboxamidometh.yldekanové kyseliny N-toluensulfony1-kapro1aktam-(3S)-aminu (70).

(3S)-terc.butoxykarbonylamino-N-toluensulfony1-kaprolaktam 68 (2,1 g, 3,8 mmol) se rozpustí v 10 ml dichlormethanu, ochladí se na 0 °C, a pomalu se přidá kyselina trifluoroctová (10 ml). Tato směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a jejím odpařením se získá sloučenina 69.

Směs surové kyseliny 69 (2g, 3,8 mmol), hydrochloridu O-benzylhydroxylaminu (0,73 g, 4,56 mmol) a HOBT (1,54 g, 11,4 mmol) v 20 ml DMF a 1,4 ml NMM (12,9 mmol) se spojí s EDAC (0,87 g, 4,56 mmol) a reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se pak promyje IN HCI, IN NaOH a solným roztokem, vysuší se MgSOs, zfiltruje se a odpařením se získá polotuhá látka (2,2 g), ze které se rychlou chromatografií na oxidu křemičitém pomocí EtOAc:hexan (1 : 1) získá sloučenina 70.

Amid (2R)-N-hydroxykarboxamidomethyldekanové kyseliny N-toluensulfony1-kaprolaktam-(3S)aminu (10) Benzylhydroxamová kyselina 70 (680 mg, 1,13 mmol) se vyjme do 10 ml EtOH a směs se spojí s 10% paladiem na uhlíku (68 mg) a míchá se v atmosféře vodíku o tlaku jedné atmosféry 2,5 hodiny. Tato směs se zfiltruje přes celit a zahuštěním se získá pevná látka, ze které se ·· • · · ·

9 · • 4 · • · · • 4 4444

44 44 44

44 4 4 4 · 4 • · 4 · · 9 4 • 44 · · 444 4 4 • 4 4 4 4 4 • 4 4··· 99 4· přečištěním rychlou chromatografií (oxid křemičitý , EtOAc) získá sloučenina 10.

Příklad 11

Syntéza amidu (2R)-N-hydroxykarboxamidomethyldekanové kyseliny Nf(2-methoxy)ethyl 1-kaprolaktam-(3S)-aminu (11).

JJ 5 o ^TFA í?

tBOC-^N H₂N^><_n>

(3S)-terc.butoxykarbonylami no-N-[(2-methoxy)ethyl! -kaprolák tam (71). (3S)-terč.butoxykarhony1amino-kapro1aktam 33 (2,0 g, 8,8 mmol) se rozpustí v DMF (10 ml), Po kapkách se přidá terc.butoxid draselný (1,25 g, 10,6 mmol) a míchá se 45 minut.

Pak se přidá bromethylmethylether (0,99 ml, 10,6 mmol). Získaná směs se míchá 3 hodiny, načež se reakce ukončí přídavkem vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se pak promyje IN HCI, H₂O a solným roztokem, vysuší se MgSO«, zfiltruje se a odpařením se získá olej, ze kterého se rychlou chromatografií na oxidu křemičitém pomocí hexany:EtOAc (1 : 1) získá sloučenina 71.

Am id (2P)- k arbo-terč,hutoxymethyldekano vé kyseliny N-f(252 «« 99

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 9999

9 9 « • 9 9

9 9 1 methoxy)ethy1]-kaprolaktam-(3S)-aminu-(73) . (3S)-terc.butoxykarbonyl amino-N- [(2-methoxy)ethyl]-kaprolaktam 71 (1,46 g, 5,1 mmol) se rozpustí v 15 ml dichlormethanu ochlazeného na 0 ⁰ a pomalu se přidá kyselina trifluoroctová (15 ml). Tato směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a odpařením se získá sloučenina 72.

Tento kaprolaktamamin 72 se smísí s (2R)-terc.butylkarboxymethyldekanovou kyselinou (1,5 g, 5,2 mmol), HOBT (2,07 g, 15,3 mmol), EDAC (1,17 g, 6,1 mmol) v 15 ml DMF a 1,43 ml (13 mmol) NMM při O °C a míchá se 17 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se promyje IN HCI, H2O, IN NaOH a solným roztokem, vysuší se MgSOá, zfiltruje se a odpařením se získá olej, ze kterého se rychlou chromatografií na oxidu křemičitém pomocí EtOAc získá sloučenina 73.

Amid (2R)—Q-benzyl-N-hydroxykarboxamidomethy1děkanové kyseliny N-f(2-methoxy)ethy1]-kapro1aktam-(3S)-aminu (75). (3S)terc.butoxykarbonylamino-N-[(2-methoxy)ethyl]-kaprolaktam 73 (1,2 g, 2,64 mmol) se rozpustí v 15 ml dichlormethanu, ochladí se na 0 °C a pomalu se přidá kyselina trifluoroctová (15 ml). Tato směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a odpařením se získá sloučenina 74.

Směs surové kyseliny 74 (1,5 g, 2,64 mmol), hydrochlorid O-benzylhydroxylaminu (0,51 g, 3,17 mmol) a HOBT (1,07 g, 7,92 mmol) v 10 ml DMF a 0,99 ml NMM (9,0 mmol) se spojí s EDAC (0,61 g, 3,17 mmol) a reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se promyje 1.N HCI, NaHCOž a solným roztokem, vysuší se MgSOá, zfiltruje se a odpařením se získá olej, ze kterého se rychlou chromatografií na oxidu křemičitém pomocí • · · ·

EtOAc získá sloučenina 75.

Amid (2R)-N-hydroxykarboxamidomethyldekanové kyseliny N—f(2— methoxy)ethy11-kaprolaktam-(3S)-aminu (11). Benzylhydroxamová kyselina 75 (700 mg, 1,39 mmol) se vyjme do 10 ml EtOH a tato směs se spojí s 10% paladiem na uhlíku (70 mg) a míchá se 1,5 hodiny v atmosféře vodíku tlaku jedné atmosféry. Pak se směs zfiltruje přes celit a zahuštěním se získá pevná látka jejímž přečištěním rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 4 % kyseliny mravenčí v EtOAc) se získá sloučenina 11.

Příklad 12

Syntéza amidu (2R)-N-hydroxykarboxamidomethyldekanové kyseliny l-N-n-butyl-kaprolaktam-(3S)-aminu (12).

(3S)-terc.butoxykarbony 1amino-N-n-bu ty 1-kapro1aktam (76), (3S)-terc,. butoxykarbony lamino-kaprolaktam 33 (2,0 g, 8,8 mmol) se rozpustí v DMF (8 ml). Po kapkách se přidá terc.butoxid draselný (1,25 g, 10,6 mmol) a míchá se 50 minut. Pak se přidá 1-brombutan (1,13 ml, 10,6 mmol). Získaná směs se míchá 3 hodiny načež se reakce ukončí přídavkem vody a směs se extrahuje ethylacetátem.

«· ·· ·· ·» · · 9· • · · « · · · · «»·· • · · ·· · · · · * • · · · · · ♦ · * · · · · • · · · · · ··· ·« ···· ·· ···· »9 99

Organická vrstva se pak promyje IN HCI, H2O a solným roztokem, vysuší se MgSO/i, zfiltruje se a odpařením se získá olej, ze kterého se rychlou chromatografii na oxidu křemičitém pomocí hexany:EtOAc (1 : 1) získá sloučenina 76.

Amid (2R)-karbo-terc.hutoxymethyldekanové kyselíny N-nhutyl-kapro laktam-(35)-aminu (78)Sloučenina76 (2,37 g, 8,3 mmol) se rozpustí v 15 ml dichlormethanu ochladí se na 0 °C a pomalu se přidá kyselina trif1uoroctová (15 ml). Tato směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a odpařením se získá sloučenina 77.

Kapro1aktamamin 77 se smísí se sloučeninou 62 (1,5 g, 5,2 mmol), HOBT (3,36 g, 24,9 mmol), EDAC (1,92 g, 10 mmol) v 15 ml DMF a 2,3 ml (20,8 mmol) při 0 °C a míchá se 17 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se promyje IN HCI, H2O, IN NaOH a solným roztokem, vysuší se MgSO*, zfiltruje se a odpařením se získá olej, ze kterého se rychlou chromatografii na oxidu křemičitém pomocí EtOAc získá sloučenina 78.

Amid (2R)-O-benzy1hydroxykarboxami domethyldekanové kyseliny

N-n-butyl-kaprolaktam-(3S)-aminu (80). Sloučenina 78 (1,4 g, 3,1 mmol) se rozpustí v 15 ml dichlormethanu, ochladí se na 0 °C a pomalu se přidá kyselina trifluoroctová (15 ml). Tato směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti aodpařenim se získá sloučenina 79.

Směs surové kyseliny 79 (1,5 g, 3,1 mmol), hydrochlorid O-benzylhydroxylaminu (0,6 g, 3,72 mmol) a HOBT (1,26 g, 9,3 mmol) v 10 ml DMF a 1,16 ml NMM (10,5 mmol) se spojí s EDAC (0,71 g, 3,72 mmol) a reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a EtOAc.

·· ·· · · · • 9 99

999 9 9

9 9

99 ·· ·· • * · · • · · * · · · • · · »· ·*·· ·♦ · · • · · · • · * • · ♦ 4 • · · *· ····

Organická vrstva se promyje IN HCI, IN NaOH a solným roztokem, vysuší se MgSOí, zfiltruje se a odpařením se získá olej, ze kterého se rychlou chromatografií na oxidu křemičitém pomocí EtOAc získá sloučenina 80.

Amid (2R)-N-hydroxykarboxamidoroethyldekanové kyseliny

1-N-n-huty1-kaprolaktam-(3S1-aminu (12). BenzyIhydroxamová kyselina 80 (900 mg, 1,8 mmol) se vyjme do 10 ml EtOH a tato směs se spojí s 10% paladiem na uhlíku (90 mg) a míchá se 2 hodiny v atmosféře vodíku o tlaku jedné atmosféry. Tato směs se zfiltruje přes celit a zahuštěním se získá pevná látka, která se přečistí rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 2 % kyseliny mravenčí v EtOAc). Rekrystalizací produktu z ethylacetátu se získá sloučenina 12.

Příklad 13

Amid (2R)-isobuty1-(3S)-[N-hydroxykarboxamido1-butanové kyseliny (lN~)-karbomethoxymethyl-kaprolaktatn-(3S)-aroinu (13) .

Příklad 14

Amid (2R)-isobutyl-(3R)-fN-hydroxykarboxamido1-butanové kyseliny (lN)-karbomethoxymethyl-kaprolaktaro-(3S')-aminu (14).

• · · ·· · · · ···· · ·· ···· ·· ···· ·· ··

Amid (2R)-isobutyl-(3R,S)-karbo-terc .butoxybutanové kyseliny (lN)-karbomethoxymethylkaprolaktam~(3S)-aminu (82) . Směs kyselin 81 (3R : 3S = 8 : 1; 720 mg, 2,95 mmol), sloučeniny 55 (767 mg, 3,84 mmol) a HOBT (1,39 g, 10,33 mmol) ve 4 ml DMF a 4 ml NMM se spojí s EDAC (737 mg, 3,84 mmol) a reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se promyje IN HCI, NaHCO3 a solným roztokem, vysuší se MgSO«, zfiltruje se a odpařením se získá surová pevná látka ze které se rychlou chromatografií na oxidu křemičitém pomocí hexany:EtOAc (3 : 1 -> 1 : 2) získá sloučenina 82 (3R : 3S = 8 : 1)

Amid (2R)-i sobutyl-(3R,S)-[O-benzy1-N-hydroxykarboxamido1butanové kyseliny (IN)-karbomethoxymethyl-kaprolaktam-(3S)-aminu (84). Estery 82 (3R : 3S = 8 : 1; 560 mg, 1,31 mmol) se rozpustí v atmosféře argonu ve 4 ml Ch2Cl2 a k této směsi se injekční stříkačkou přidají 4 ml kyseliny trifluoroctové. Tato směs se míchá 30 minut načež se zahustí a získá se tak sloučenina 83.

Směs získané surové kyseliny 83 (560 mg, 1,51 mmol), hydrochloridu O-benzylhydroxylaminu (314 mg, 1,96 mmol) a HOBT (917 mg, 6,80 mmol) ve 4 ml DMF a 4 ml NMM se spojí s EDAC (376 mg, 1,96 mmol) a reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se pak promyje IN HCI, NaHCO3 a solným roztokem, vysuší se MgSO*, zfiltruje se a odpaří se. Surová pevná látka se filtruje přes sloupec silikagelu a rekrystalizací se získá sloučenina 84 (3R) diastereomer. Matečný roztok se chromatografuje na silikagelu pomocí hexany.EtOAc (1 : 1 ->

: 1) a získá se tak sloučenina 84 (3S).

Amid (2R)-i sobutyl-(3S)-[N-hydroxykarboxamidol-butanové kyseliny (lN)-karbomethoxymethyl-kaprolaktam-(3S)-aminu (13) .

Benzylhydroxamová kyselina 84 (3S)(45 mg, 0,095 mmol) se vyjme do 1 ml 95% EtOH a tato směs se spojí s 5 mg 10% paladia na uhlíku a míchá se 12 hodin v atmosféře vodíku o tlaku jedné atmosféry.

Tato směs se pak zfiltruje přes celit a zahuštěním se získá surový olej, jehož krystalizací z EtOAc:EtOH (20 : 1) se získá sloučenina 13.

Amid (2R)-isobutyl (3R)-ÍN-hydroxykarboxamido1-butanové kyseliny (1N)-karbomethoxymethy1-kapro1aktam-(3S)-aminu (14).

Benzylhydroxamová kyselina 84 (3R)(100 mg, 0,211 mmol) se vyjme do 1,5 ml 95% EtOH a tato směs se spojí s 10% paladiem na uhlíku (10 mg) a míchá se 15 hodin v atmosféře vodíku o tlaku jedné atmosféry. Tato směs se pak zfiltruje přes celit a zahuštěním se získá sloučenina 19.

Příklad 15

Synt éza amidu (2R)-i sobu ty1-(3S)-[N-hydroxykarboxamidol-hexanové kyseliny (1N)-karbomethoxymethyl-kaprolaktam-(3S)-aminu (15).

• ·· · · · · · · · · ·

Amid (2R)-i sobuty1-(3S)-[karbo-terc.butoxyl-hex-5-enové kyseliny (IN)-karbomethoxymethyl-kaprolaktam-(3S)-aminu (86).

Směs kyseliny 85 (1,91 g, 7,07 mmol), sloučeniny 55 (1,84 g, 9,20 mmol) a HOBT (2,77 g, 20,5 mmol) ve 2 ml DMF a 2 ml NMM se spojí s EDAC (2,04 g, 10,6 mmol) a reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se pak promyje IN HCI, NaHCO3 a solným roztokem, vysuší se MgSO*, zfiltruje se a odpařením se získá surová pevná látka, ze které se rychlou chromatografií na oxidu křemičitém pomocí hexany:EtOAc (3 : 1 --> 1 : 2) získá sloučenina 86.

Amid (2R)-isobuty1-(3,R,S)-karboxyhex-5-enové kyseliny (1N)~ karbomethoxymethyl-kaprolaktam-(3S)-aminu (87). K roztoku terc.butylesterů 86 (3R : 3S = 2 : 3; 1,51 g, 3,34 mmol) v 15 ml CH2CI2 v atmosféře argonu se injekční stříkačkou přidá kyselina trifluoroctová (15 ml) a získaná směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Zahuštěním této směsi ve vakuu se získá s1oučen i na 87 ve f ormě diastereomerní směsi (3R : 3S - 2 : 3), která se použije v dalším postupu bez přečištění.

Amid (2R)-isobutyl-(3S)~ f0-benzy1-N-hydroxykarboxami do 1 hex-5-enové kyseliny (lN)-karbomethoxymethyl-kaprolaktam-(3S)aminu (88). Směs kyselin 87 (3R : 3S = 2 : 3; 1,32 g, 3,34 mmol), hydrochlorid 0-benzylhydroxylaminu (0,693 g, 4,34 mmol) a HOBT (1,26 g, 9,35 mmol) v 7 ml DMF a 7 ml NMM se spojí s EDAC (0,962 mg, 5,01 mmol) a reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se potom promyje IN HCI, NaHCO3 a solným roztokem, vysuší se MgSO4 a odpařením se získá surová pevná látka, která se zfiltruje přes sloupec silikagelu s EtOAc a potom se 2 x rekrystali zuje z hexany:EtOAc (2 : 1) čímž se získá sloučenina 88.

• · · ·

Amid (2R) - isobutyl - (3S) - [N-hydroxykarboxamidol -hexanové kyseliny (lN)-karbomethoxymethyl-kaprolaktam-(3S)-aminu (15).

Benzylhydroxamová kyselina 88 (176 mg, 0,351 mmol) se vyjme do 1 ml 95% EtOH a tato směs se spojí s 30 mg 10% paladia na uhlíku a míchá se 12 hodin v atmosféře vodíku o tlaku jedné atmosféry. Tato směs se pak zfiltruje přes celit a zahuštěním se získá sloučenina 15.

Amid (2R)-i sobuty 1-(3S)-[N-hydroxykarboxamidol-6-hydroxyhexanové kyseliny (IN)-karbomethoxymethyl-kaprolaktam-(3S)-aminu (16).

Amid (2E)- i sobuty 1 - (3S) - [Q-benzy 1-N-hydroxyka.rboxamido1 -6hydroxyhexanové kyseliny (IN)-karbomethoxymethyl-kaprolaktam(3S)-aminu (89). Výchozí olefin 88 (3R : 4R = % 1 : 1; 240 mg,

0,479 mmol) se vyjme do 5 ml suchého chloroformu v atmosféře argonu, ochladí na O ⁰ C , a injekční stříkačkou se přidá 9-bora se

bicyklononan (9-BBN)(3,45 ml, 0,5 M v THF, 1,73 mmol) a roztok míchá 2 hodiny při 0 °C načež se přidá NaOH (2 ml, IM) a H2O2 (2 ml, 30%) a vzniklý roztok se míchá 5 minut. Tato směs se míchá 5 minut. Pak se směs rozdělí mezi EtOAc a vodu a organická vrstva se promyje nasyceným NH4CI a solným roztokem, vysuší se MgSOzi , zfiltruje se a odpařením se získá surový olej. Tato diastereomerní směs se 2x podrobí rychlé chromatografií na oxidu křemičitém s použitím EtOAc:EtOH (20 : 1) a získá se tak sloučenina 1S-89.

Amid___(2R)-isobutyl-(3S)~ÍN-hydroxykarboxamidol-6-hydroxyhexanové kyseliny (lN)-karbomethoxymethyl-kaprolaktam-(3S)-aminu (16). Benzylhydroxamová kyselina 89 (0,45 mg, 0,351 mmol) se vyjme do 1 ml 95% EtOH, spojí se s 10 mg 10% paladia na uhlíku a míchá se 12 hodin v atmosféře vodíku o tlaku jedné atmosféry. Tato směs se pak zfiltruje přes celit a zahuštěním se získá sloučenina 16.

Příklad 17

Syntéza amidu (2R)-f(1S)-N-hydroxykarboxamidol-ethyldekanové kyseliny IN-(karbomethoxy-methyl)-kaprolaktam-(3S)-aminu (17).

Příklad 18

Syntéza amidu (2R)-[(IR)-N-hydroxykarboxamido]-ethyldekanové kyseliny iN-(karbomethoxy-methy1)-kapro1aktam-(3S)-aminu (18).

BB BB ·· BB ·· ·· • · · · · · · · β ·· Β

Β Β Β · · · · · β ·

Β Β Β Β Β Β ΒΒΒΒΒΒ Β Β Β Β · · · Β Β β

ΒΒ ΒΒΒΒ ΒΒ ···· ·· ·· °C tak jak se lázeň suchý led-aceton ohřívá na teplotu místnosti. Tato směs se pak znovu ochladí na -78 °C a reakce se ukončí přídavkem 15 ml methanolu (78 mmol) a vlitím této směsi do NH4CI. Po ohřátí na teplotu místnosti se reakční směs rozdělí mezi EtOAc a vodu a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje IN HCI a solným roztokem, vysuší se MgSO*, zfiltruje se a odpařením se získá 5,81 g surového oleje ze kterého se rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím hexan:EtOAc (2 : 1) získá sloučenina 91 (IS ; IP = 2 : 3) .

Amid (2R)-Γ(1R,S)-karbo-terc.butoxy1-ethyldekanové kyseliny lN-(karbomethoxy-methyl)-kaprolaktam-(3S)-aroinu (92). Směs kyselin 91 (IR : IS = 3 : 2, 1,5 g, 5,00 mmol), amin 55 (1,5 g, 7,50 mmol) a HOBT (1,53 g, 10,00 mmol) v 10 ml DMF a 1,1 ml NMM se spojí s EDAC (1,15 mg, 6,00 mmol) a reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se promyje IN HCI, NaHCO} a solným roztokem, vysuší se MgSOí, zfiltruje se a odpařením se získá surová pevná látka ze které se rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím hexany:EtOAc (1 : 1) získá sloučenina 92 (IR : 1S = 3 : 2) .

Amid (2R)-[(IR)-O-benzy1-N-hydroxykarboxamidol-ethy1dekanové kyseliny IN-(karbomethoxymethyl)-kapro1aktam-(3S)aminu (94). Amid (2R)-[(IS)-O-benzy1-N-hydroxykarboxamido]ethyldekanové kyseliny lN-(karbomethoxymethyl)-kaprolaktam-(3S)aminu (95). Estery 92 (IR : IS = 3 : 2, 1,40 g, 2,90 mmol) se v atmosféře argonu rozpustí v 7 ml CH2C12 a k této směsi se přidá injekční stříkačkou 7 ml kyseliny trifluoroctové. Tato směs se míchá 2 hodiny a potom se jejím zahuštěním získá sloučenina 93.

Směs vzniklé surové kyseliny 93 (1,27 g, 2,86 mmol), hydrochlorid O-benzylhydroxylaminu (456 mg, 2,8ž mmol) a HOBT (875 mg, 572 mmol) v 5 ml DMFa 941 μΐ NMM se spojí s EDAC (658 mg, 3,43 mmol) a reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se pak promyje IN HCI, NaHC03 a solným roztokem, vysuší se, zfiltruje se a odpaří se. Chromatografii surového produktu na silikagelu s použitím hexany:EtOAc (1 : 2) se získají sloučeniny 94 a 95.

Amid (2R) - Γ (1 S)-N-hydroxykarboxamido'1-ethy Idekanové kyseliny

IN-(karbomethoxy-methy1)-kaprolaktam-(3S)-aminu (17). Benzylhydroxamová kyselina 95 (260 mg, 0,489 mmol) se vyjme do 6 ml EtOH a tato směs se spojí s 10% paladiem na uhlíku (60 mg) a míchá se 45 minut v atmosféře vodíku o tlaku jedné atmosféry.

Tato směs se zfiltruje přes celit, zahustí se a rekrystalizací z EtOAc se získá sloučenina 17.

Amid (2R)-í(IR)-N-hydroxykarboxamidol-ethyldekanové kyseliny lN-(karbomethoxy-methyl)-kaprolaktam-(3S)-aminu (18). Benzylhydroxamová kyselina 94 (300 mg, 0,565 mmol) se vyjme do 6 ml EtOH a tato směs se spojí s 10% paladiem na uhlíku (60 mg) a míchá se 45 minut v atmosféře vodíku o tlaku jedné atmosféry.

Tato směs se zfiltruje přes celit, zahustí se a rekrystalizací z EtOAc se získá sloučenina 18.

Příklad 19

Syntéza amidu (2R) - ί (1 S)-N-hydroxykarboxamido'1-ethy Idekanové kyseliny N-1(2-methoxy)ethy11-kaprolaktam-3S~aminu (19).

Příklad 20

Syrit é zaamidu (2R) -[(IR) -N-hydroxykarboxamidol-ethyl děkanové kyseliny N-[(2-me thoxy) ethy 1 ]-kapro 1 akt atn-3S-aminu (20).

Amid (2R)-[(IR,S)-terč.butylkarboxy1-ethyldekanové kyseliny

N-f(2-methoxy)ethy11-kapro1aktam-(3S)-aminu (96). (3 S)-am i no-N[(2-methoxy)ethyl]-kaprolaktam 72 (2,0 g, 10,78 mmol) se smísí s děkanovou kyselinou 91 (1,5 g, 5,2 mmol), HOBT (3,65 g, 27 mmol), EDAC (2,07 g, 10,8 mmol) v 15 ml DMF a 3 ml (27 mmol) NMM při 0 °C a míchá se 17 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se promyje IN HCl, H2O, IN NaOH a solným roztokem, vysuší se MgSO/i, zfiltruje se a odpařením se získá olej, ze kterého se rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím hexan;EtOAc (1 : 1) získá sloučenina 96.

Amid (2R)-f(1S)-Q-henzy1hydroxykarboxamol-ethyldekanové kyseliny N-í(2-methoxy)ethy11-kaprolaktam-(3S)-aminu (98). Amid (2R)-[(1S)-terč.butylkarboxy]-ethyldekanové kyseliny N-[(2methoxy)ethy1]-kapro1aktam-(3S)-aminu 96 (1,95 g, 4,1 mmol) se rozpustí v 20 ml dichlormethanu a ochladí se na 0 °C a pomalu se ·· ·· »· ·· ·· ·· • · · · · · · · · · · · ·· · · · · · · * · • · · ·· · · · ···· · ··· · · · · · · ·· ···· ·· ···· ·· ·· přidá kyselina trifluoroctová (20 ml). Tato směs se míchá 2 hodiny při 0 °C a odpařením se získá sloučenina 97. Směs surové kyseliny 97 (2,3 g, 4,1 mmol, hydrochloridu O-benzylhydroxylaminu (0,78 g, 4,92 mmol) a HOBT (1,66 g, 12,3 mmol) v 15 ml DMF a 1,54 ml NMM (14 mmol) se spojí s EDAC (0,94 g, 4,92 mmol) a reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se promyje IN HCI, IN NaOH a solným roztokem, vysuší se MgSO*, zfiltruje se a odpařením se získá olej, ze kterého se rychlou chromatografií na oxidu křemičitém za použití EtOAc:CH2CI2:CH3OH - 10 : 10 : 1) získá požadovaný produkt ve formě diastereomerní směsi (IE : 1S = 3 : 2). Separace jednotlivých isomerů se provede krystalizací z EtOAc:hexan (3 : 2) za získání 1S-98.

Amid (2R)-f(IR)-0-benzylhydroxykarboxamol-ethylděkanové kysel iny N-f (2-methoxy) eth.yn-kaprolaktam-(3S)-aminu (99) .

Zahuštěním matečného roztoku se získá sloučenina 1R-99.

Amid (2R)-f(1S)-N-hydroxykarboxamidol-ethyldekanové kyseliny

N-[(2-methoxy(ethy1)1-kapro 1aktam-(3S)aminu (19).

Benzylhydroxamová kyselina 98 (280 mg, 0,54 mmol) se vyjme do 8 ml EtOH a tato směs se spojí s 10% paladiem na uhlíku (28 mg) a míchá se v atmosféře vodíku o tlaku jedné atmosféry 2 hodiny. Pak se směs zfiltruje přes celit a zahuštěním se získá pevná látka, jejímž přečištěním krystalizací z EtOAc:CH3OH (10 : 1) se získá sloučenina 19.

Amid (2R)~f(1R)-N-hydroxykarboxamidol-ethyldekanové kyseliny

N-f(2-methoxy(ethyll-kaprolaktam-(3S)-aminu (20) . Benzylhydroxamová kyselina 99 (670 mg, 1,3 mmol) se vyjme do 10 ml EtOH a tato směs se spojí s 10% paladiem na uhlíku (66 mg) a míchá se v atmosféře vodíku o tlaku jedné atmosféry 3,5 hodiny. Pak se směs zfiltruje přes celit a zahuštěním se získá pevná látka, ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ···· «· • · · • ♦ · • · · · · • · · • · « · jejímž přečištěním krystalizaci z EtOAc se získá sloučenina 20.

Příklad 21

Syntéza amidu (2R)-isobutyl-3-(N-hydroxykarboxamido)-propanové kyše 1 i ny N-(karbome thoxymethy1)-valerolaktam-(3S)-aminu.

(3S)-amino-valcro 1 aktam (101). Do tří hrdle baňky s kulovým dnem objemu l 1 opatřené chladičem, teploměrem, magnetickým míchadlem a vstupem pro argon se vnese hydrochloríd L-ornithinu 100 (15 g, 89 mmol), acetonitril (280 ml) a hexamethyldisilazan (100 ml, 620 mmol). Tato směs se zahřívá při teplotě zpětné toku dva dny, potom se ochladí na teplotu místnosti a vlije se do 500 ml methanolu. Rozpouštědla se odstraní rotačním odpařením. Zbytek se vyjme do 250 ml dichlormethanu, zpracuje se s aktivním uhlím, zfiltruje se a zahuštěním se získá pevná látka 101. Tato sloučenina se použije bez přečištění.

(3 S.)i - terč, butoxykarbony 1 ami no-val erolaktam (102). (3 S) 67

00 ·· ·· 00 ··

0 0 0 · · · · >··· • 0 · 00 0 0000 9 0 0 09 9 0 0 0009 9

009 009 000

9909 09 9900 90 ·· amino-valerolaktam (surový, 10,1 g, 88,4 mmol) se smísí s di-terc.butyl-dikarbonatem 101 (19,9 g, 88,4 mmol) v 50 ml methy1 sulfoxidu. Tato směs se míchá přes noc. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se pak promyje 0,1 N HCI, H2O a solným roztokem, vysuší se MgSO4, zfiltruje se a odpařením se získá olej ze kterého se rychlou chromatografií na oxidu křemičitém za použití hexany:EtOAc (1 : 1) získá sloučenina

102.

(3S)-terc.. but oxy kar bony lamí no-N-karbomethoxyme thy 1-valerolaktam (103). (3S)-terc.butoxykarhonylamino-valerolaktam 102 (1,85 g, 8,63 mmol) se rozpustí v THF (5 ml) a ochladí na -78 °C. Pak se přidá po kapkách bis(trimethy1si 1y1)amid lithia (11 ml,

10,4 mmol, 1M v THF). Po 10 minutách se přidá methylbromacetat (1,1 ml, 11,2 mmol). Získaná směs se míchá 2 hodiny při -78 °C a 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se reakce ukončí přídavkem NH4CI a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se pak promyje 0,1 N HCI, H2O a solným roztokem, vysuší se MgSO4, zfiltruje se a odpařením se získá olej, ze kterého se rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím hexany:EtOAc (1 : 1) získá sloučenina 103.

Amid [(2R)-isobuty1-3-karbo-terc.butoxyl-propanové kyseliny

N-karbomethoxymethy1-valero1 aktam-(3S)-aminu (105). (3S)-terc.~ hutoxykarbonylamino-N-karbomethoxymethyl-valerolaktam 103 (2,1 g, 7,3 mmol) se rozpustí v 20 ml dichlormethanu a pomalu se přidá kyselina trifluoroctová (20 ml). Tato směs se míchá 2 hodiny a odpařením se získá sloučenina 104. Valerolaktam 104 se smísí s (2R)-isobuty1-3-karbo-terc.hutoxy-propanovou kyselinou 23 (2,52 g, 11 mmol), HOBT (3,0 g, 21,9 mmol), EDAC (2,1 g, 11 mmol) v 10 ml DMF a 4,2 ml (29,2 mmol) trimethylaminu při 0 °C a míchá se 15 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak rozdělí mezi vodu a EtOAC. Organická vrstva se pak promyje IN HCI, NallCO3 a • Φ φφ φ» «φ ·» φφ • » · φ · · · · · φ · φ • · · φ · φ φφφφ φφ φφφφ φφ φφφ φ φ φφφ φφφ φφφ φφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφ solným roztokemm vysuší se MgSOzi, zfiltruje se a odpařením se získá olej, ze kterého se chromatografií na oxidu křemičitém s použitím EtOAc získá sloučenina 105.

Amid [(2R)-isobutyl-3-(0-benzyl-N-hydroxykarboxamido)1propanové kyseliny N-(karbomethoxymethy1)-va1ero laktam-(3S)-aminu (107). Amid [(2R)-isobuty1-3-terc.buty1-karboxy]-propanové kyseliny N-karbomethoxymethyl-valerolaktam-(3S)-aminu 105 (2,2 g, 5,5 mmol) se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a pomalu se přidá kyselina trifluoroctová (10 ml). Tato směs se míchá 2 hodiny a odpařením se získá sloučenina 106. Směs surové kyseliny 106 (2,8 g, 5,5 mmol), hydrochlorid 0-benzylhydroxy1 aminu (1,96 g, 1.2,3 mmol) a HOBT (3,3 g, 24,6 mmol) v 10 ml DMF a 2 ml NMM (28,7 mmol) se spojí s EDAC (2,0 g, 10,7 mmol) a reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se pak promyje IN HCI, NaHCOa a solným roztokem, vysuší se MgSOí, zfiltruje se a odpařením se získá olej, ze kterého se rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s pužitím hexany:EtOAc (1 : 1 -> 1 : 4) získá sloučenina 107.

Amid (2P)-isobutyl-3-(N-hydroxykarboxamido)-propanové kyseliny N-(karbomethoxymethyl)-valerolaktam-(3S)-aminu (21).

Benzylhydroxamová kyselina 107 (850 mg, 1,90 mmol) se vyjme do 10 ml EtOH a tato směs se spojí s 10% paladiem na uhlíku (85 mg) a míchá se v atmosféře vodíku o tlaku jedné atmosféry. Pak se směs zfiltruje přes celit a zahustí se na olej. Surový produkt se přečistí na sloupci silikagelu za použití 2 % kyseliny mravenčí v ethylacetátu jako elučního činidla a získá se sloučenina 21.

Příklad 22

Syntéza amidu (2R)- i sobuty1-3-(N-hydroxy1karboxamido)-propanové ·· ·· « · · · • 9 9

9 9 9

9 9

9999

99 99 99

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 99

9 9 9 999 9 9

9 9 9 9 9

9999 99 99 kyseliny 2-oxo-3-amino-N-(karbomethoxymethyl)-pyridinonu (22).

OH

109

113

112 —- 111

2-οχο-3-ni tro-N-(karbomethoxymethy1)-pyridinon (109). 2-hydroxy-3-nitropyridin 108 (10 g, 71,38 mmol) se smísí s upráškovaným uhličitanem draselným (10,9 g, 78,5 mmol) a 30 ml DMF. Po 10 minutách se přidá methylbromacetat (10,4 ml, 107 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 4,5 hodiny. Pak se reakce ukončí přídavkem vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se pak promyje solným roztokem, vysuší se MgS04, zfiltruje se a odpařením se získá olej, ze kterého se rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím EtOAc získá sloučenina 109.

2-oxo-3-amino-N-(karbomethoxymethy1)-pyridinon (110). Pyridinon 109 (3,0 g, 14,1 mmol) se vyjme do 45 ml EtOH a tato směs se spojí s 10% paladiem na uhlíku (0,3 g) a míchá se v atmosféře vodíku o tlaku jedné atmosféry 17 hodin. Směs se pak zfiltruje pře celit a zahustí se na olej. Rychlou chromatografií surového produktu na oxidu křemičitém s použitím hexan: ethylacetát (1 : 1 až 100 % EtOAc) se získá sloučenina 110).

Amid___(2R)- i s obuty 1-3-karbo-terc.butoxy-propanové kyseliny • · · · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ····

2-oxo-3-amino-N-(karbomethoxymethy1)-pyridinonu (111) . Kyselina 23 (2,5 g, 11 mmol) se rozpustí v 15 ml THF a ochladí se na -15 °C. Přidá se NMM (1,3 ml, 11 mmol) a isobutylchlormravenčan (11 mmol, 1,6 ml). Po 30 minutovém míchání se přidá se přidá NMM (1,3 ml, 11 mmol) a sloučenina 110 (2,0 g, 11 mmol). Reakční směs se míchá 17 hodin a pak se reakce ukončí přídavkem IN HCI a směs se extrahuje FtOAc. Organická vrstva se promyje IN HCI, NaHCO3 a solným roztokem, vysuší se MgSOí, zfiltruje se a odpařením se získá olej, ze kterého se rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím EtOAc získá sloučenina 111.

Amid í(2R)-isobutyl-3-0-benzylhydroxylkarboxamidol-propanové kyseliny 2-oxo-3-amino-N-(karbomethoxymethy1)-pyridinonu (113). Ester 111 (0,8 g, 2 mmol) se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a pomalu se při O °C přidá kyselina trifluoroctová (5 ml). Tato směs se míchá 2 hodiny a odpařením se získá sloučenina 112.

Surová kyselina 112 se smísí s hydrochloridem O-benzylhydroxy1aminu (0,5 g, 3,0 mmol), HOBT (0,81 g, 6 mmol), EDAC (0,58 g, 3 mmol) v 10 ml DMF a 0,77 ml (7 mmol) NMM, při O °C, a míchá se 17 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva se potom promyje IN HCI, NaHCO3 a solným roztokem, vysuší se MgSO/i , zfiltruje se a odpařením se získá olej, ze kterého se rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s použitím hexan:EtOAc (2 : 3 až 1 : 4) získá sloučenina 113.

Amid Γ(2R)-i sobutyl-3-(N-hydroxy1karboxamido)1-propanové kyseliny 2-oxo-3-amino-N-(karbomethoxymethyl)-pyridinonu_(22).

Benzylhydroxamová kyselina 113 (180 mg, 0,4 mmol) se vyjme do 5 ml EtOH a tato směs se spojí s 10% paladiem na uhlíku (20 mg) a míchá se v atmosféře vodíku o tlaku jedné atmosféry 6 hodin. Pomocí TLC lze zjistit přítomnost malého množství zbývajícího výchozího materiálu. Přidá se další paladium na uhlíku (18 mg),

0 0 0 0000 0000 ·· 0 00 0 0000 • * · ·· · 0 0 0000 0 0 0 0 000 000 ·· ·0·0 00 0000 00 00 sloučenina 113 a hydrogenuje se dalších 20 minut. Tato směs se pak zfiltruje přes celit a zahuštěním se získá polotuhá látka, ze které se preparativní TLC (oxid křemičitý, EtOAc) získá sloučenina 22.

Příklad A

Kompozice ve formě tablety pro orální podání podle vynálezu má složení:

Složka________________Množství * amid (2R)-[(1S)-N-hydroxykarboxamido]ethyldekanové kyseliny N-[(2-methoxy)-

	ethyl]-kapro1aktam-(3S)-aminu¹	15 mg
*	laktosa	120 mg
*	kukuřičný škrob	70 mg
*	talek	4 mg
*	stearan hořečnatý	1 mg

¹: hydroxamové kyselina se připraví podle příkladu 19. V podstatě s podobnými výsledky se použijí další sloučeniny se strukturou podle vzorce (I).

Příklad B

Tobolka pro orální podání podle vynálezu má složení:

Složka_________Množství (% hmotn./hmotn. ) * amid (2R)-[(1S)-N-hydroxykarboxamido]ethy1 děkanové kyseliny IN-(karbomethoxyme thy1)-kapro1aktam-(3S)-aminu² 15 % * polyethylenglykol 85 %

ΊΊ

9 ²: hydroxamová kyselina se připraví podle příkladu 17. V podstatě s podobnými výsledky se použijí další sloučeniny se strukturou podle vzorce (I).

Příklad C

Kompozice v salinické bázi pro lokální aplikaci podle vynálezu má složení:

SI ožka _________________Množství (% hmotn./hmotn.) * amid (2P)-isobutyl~(3S)-[N-hydroxykarboxamido]-6-hydroxyhexanové kyseliny (1N)-karbome thoxymethy1-kapro1 aktam(3S)-aminu³ 10 % * ethanol 10 % * salinická báze 80 % ³: hydroxamová kyselina se připraví podle příkladu 16. V podstatě s podobnými výsledky se použijí další sloučeniny se strukturou podle vzorce (I).

Příklad D

Způsobem podle vynálezu je léčen subjekt ženského pohlaví o hmotnosti 60 kg (132 lbs), trpící revmatoidní artritidou. Přesněji se této pacientce orálně podává po dobu 2 let tableta obsahující 50 mg amidu (2R)-N-hydroxykarboxamidemethyldekanové kyseliny 1N-(karbomethoxy-methy1)-kapro1aktam-(3S)-aminu (připraveného podle příkladu 9).

Na konci doby léčení byla pacientka vyšetřena a byla zjištěna redukce zánětu a zlepšená mobilita bez průvodní

·· ···· ·· ···· ·· ·· bolestivosti .

V podstatě s podobnými výsledky se používají další sloučeniny mající strukturu podle vzorce (I).

Příklad E

Způsobem podle vynálezu je léčen subjekt mužského pohlaví o hmotnosti 90 kg (198 lbs) trpící osteoartritidou. Přesněji se tomuto pacientovi denně podává po dobu 5 let tobolka obsahující 70 mg amidu (2P)- isobutyl-3-(N-hydroxykarboxamido)-propanové kyseliny N-(karbomethoxymethy1)-va1ero1aktam-(3S)-aminu (připraveného podle příkladu 21).

Na konci doby léčení byl pacient vyšetřen ortoskopií a nebyl zjištěn další vývoj eroze/vláknění artikulární chrupavky.

Příklad F

Způsobem podle vynálezu je léčen subjekt mužského pohlaví o hmotnosti 90 kg (198 lbs) trpící vředy na rohovce. Přesněji se tomuto pacientovi aplikuje na postižené oko dvakrát denně salinický roztok obsahující 10 mg amidu (2R)-N-hydroxykarboxamidomethy 1-heptanové kyseliny N-(karbomethoxymethy1)kaprolaktam-(3S)-aminu (připraveného podle příkladu 8)

Claims

1, Sloučenina struktury podle vzorce I ve kterém (A) (B) (C) (1) (a) R¹ znamená vodík; alkyl; heteroalkyl;

alkenyl; heterocyklický kruh; karbocyklický kruh; alkoxy; karbocyklusalkyl; heterocyklus-alkyl; karbocyklus-heteroalkyl; nebo heterocyklusheteroalkyl; a (b) R² znamená vodík; hydroxy; alkyl; alkenyl; alkinyl; heteroalkyl; heterocyklický kruh; karbocyklický kruh; karbocyklus-alkyl; heterocyklusalkyl; nebo -OR, kde R znamená alkyl, alkenyl, nebo karbocyklus-alkyl; nebo (2) R¹ a R² spolu tvoří cykloalkylový kruh mající od 3 do 8 atomů v kruhu;

R³ znamená vodík; alkyl; nebo karbocyklus-alky1; R⁴ znamená (1) alkyl;

2. Sloučenina podle nároku 1, ve které R³ znamená vodík.

(2) karbocyklus-alkyl;

3. Sloučenina podle nároku 2, ve které R³ znamená vodík; alkyl; nebo heteroalkyl; výhodně R¹ znamená vodík; methyl; n-propyl; nebo 3-hydroxypropy1.

(3) -X-C(=Y)-Z-R⁵ nebo X-CH2-Z-R⁵, kde (a) X znamená kovalentní vazbu nebo alkyl;

(b) Y znamená 0,S, nebo NH;

• · · · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · · ·· · ·· · · · · · * · · · · · · · · · · · · (c) Z znamená 0,S, nebo NH; a (d) R⁵ znamená vodík; alkyl; alkenyl; karbocyklus-alky1; nebo aryl; nebo (4) -SO2-R⁶, kde. R⁶ znamená alkyl, karbocyklusalkyl, heterocyklus-alkyl, nebo aryl; a (D) Q znamená -[~C(R⁷)2~]~n, kde (1) n znamená číslo 2, 3, nebo 4; a (2) každý R⁷ nezávisle znamená vodík nebo alkyl takže Q-obsahující heterocyklus je nasycený; nebo R⁷ skupina na dvou sousedních atomech uhlíku znamená kovalentní vazbu takže Q-obsahující heterocyklus ve vzorci (I) je nenasycený;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, nebo její biohydrolyzovatelný alkoxyamid, acyloxyamid nebo imid.

4. Sloučenina podle nároku 2, ve které R² znamená vodík; hydroxy; alkyl; alkenyl; nebo -OR, kde R znamená alkyl nebo alkenyl; výhodně R² znamená Ci-Cs alkyl nebo C2-C8 alkenyl; ještě výhodněji R² znamená n-pentyl; n-oktyl; nebo 2-methylpropyl.

5. Sloučenina podle nároku 4, ve které R⁴ znamená karbocyklusalkyl; -X-C(=Y)-Z-R5; nebo -X-CH₂-Z-R5.

6. Sloučenina podle nároku 5, ve které:

(a) jestliže R⁴ znamená karbocyklus-alky1, tak alkyl je C1-C4 • 444 4 · · 4 4 4 4 4 ♦ 4 4 44 4 4 4 4444 4

444 444 444

44 4444 ·4 4444 4* 44 alkyl a karbocyklus je aryl;

(b) jestliže R⁴ znamená -X-C(=Y)-Z-R⁵, X znamená Ci; Y znamená O; Z znamená O; a R⁵ znamená alkyl, karbocyklusalkyl, nebo aryl;

(c) jestliže R⁴ znamená -X-C(=Y)-Z-R⁵, X znamená Ci; Y znamená 0; Z znamená NH; a R⁵ znamená alkyl, karbocyklus-alkyl, nebo aryl; nebo (d) jestliže R⁴ znamená -X-CH2-Z-R⁵, X znamená Ci; Z znamená 0 nebo S; a R⁵ znamená C1-C3.

7. Sloučenina struktury podle vzorce (I) ve kterém

(A) (1) (i) R¹ znamená vodík; alkyl; nebo heteroalkyl; a (i i) R² znamená alkyl; (B) R3 znamená vodík; (C) R⁴ znamená (1) alkyl; (2) karbocyklus-alkyl; (3) -X-C(=Y)-Z-R⁵ nebo X-CH2-Z-R⁵, kde

(a) X znamená kovalentní vazbu nebo alkyl;

(b) Y znamená O;

(c) Z znamená 0 nebo NH; a (d) R⁵ znamená alkyl; karbocyklus-alkyl; nebo aryl; nebo

ΊΊ • 9

8. Sloučenina podle nároku 7, ve které R⁴ znamená -X-C(=Y)-Z-R⁵.

9. Sloučenina podle nároku 8, ve které X znamená C1-C2 alkyl; Y znamená 0; Z znamená 0; a R⁵ znamená methyl, benzyl nebo ter.butyl.

9 9 ···· · » · * (4) -SO2-R⁶, kde R⁶ znamená alky 1, karbocyklusalkyl, beterocyklus-alky1, nebo aryl; a (D) Q znamená -[~C(R⁷)2-]~n, kde n znamená číslo 4 a každý R⁷ nezávisle znamená vodík nebo alkyl takže Q-obsahujicí heterocyklus je nasycený; nebo n znamená 4 a R⁷ skupina na dvou sousedních atomech uhlíku znamená kovalentní vazbu takže Qobsahující heterocyklus ve vzorci (I) je nenasycený;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její biohydrolyzovatelný amid nebo její biohydrolyzovatelný ester.

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 999 9 9

9 9 · » » · ₉

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 99

10. Sloučenina podle nároku 8, ve které X znamená C1-C2 alkyl; Y znamená 0; Z znamená NH; a R⁵ znamená methyl, benzyl nebo n-buty1.

11. Sloučenina podle nároku 7, ve které R⁴ znamená -X-CH2-Z-R⁵.

12. Sloučenina podle nároku 11, ve které X znamená kovalentní vazbu nebo C1-C5; Z znamená O; a R⁵ znamená C1-C3.

13. Sloučenina podle nároku 1, kde tato sloučenina se vybere ze skupiny zahrnující:

amid (2R)-i sobuty1-3-(N-hydroxykarboxamido)-propanové kyše 1 i ny IN-(karbometboxy-methy1)-kapro1aktam-(3S)-aminu;

amid (2R)-isobuty1-3-(N-hydroxykarboxamido)-propionové kyseliny 1N-(methy1-karboxamidomethy1)-kapro1aktam-(3S)-aminu;

amid (2R)- i sobuty 1-3-(N-hydroxykarboxamido)-propionové kyseliny IN-(karbo-terc.butoxy-methy1)-kaprolaktam-(3S)-aminu;

amid (2R)- i sobuty1-3-(N-hydroxykarboxaroido)-propi onové kyseliny 1N-benzy1-kaprolaktam-(3S)-aminu;

amid (2R)-i sobuty1-3-(N-hydroxykarboxamido)-propionové kyselí ny IN-(karbo-benzy1oxy-methy1)-kapro1aktam-(3S)-aminu;

amid (2R)- i sobuty 1-3-(N-hydroxykarboxami do)-propionové kyseliny 1N-(N-benzylkarboxamidomethy1)-kaprolaktam-(3S)-aminu amid (2R)-i sobuty 1-3-(N-hydroxykarboxami do)-prop i onové kys e1iny 1N-(n-buty1-karboxamidomethy1)-kapro1aktam-(3S)-aminu ami d (2R)-N-hydroxykarboxami domethylheptanové kyseliny N-(karbomethoxymethyl)-kapro1aktam-(3S)-aminu;

amid (2R)-N-hydroxykarboxamidemethyldekanové kyseliny 1N-(karbomethoxymethy1)-kaprolaktam-(3S)-aminu;

amid (2R)-N-hydroxykarboxamidomethyldekanové kyseliny N-toluensulfony1-kaprolaktam-(3S)-aminu;

amid (2R)-N-hydroxykarboxami domethyldekanové kyseliny N-[(2-methoxy)ethy1]-kaprolaktam-(3S)-aminu;

amid (2R)-N-hydroxykarboxamidoraethyldekanové kyseliny 1.N-n-buty 1 -kaprolaktam-(3S) - aminu ;

• A amid (2R)-i sobuty1-(3S)-[N-hydroxykarboxamido]-butanové kyseliny (IN)-karbomethoxymethy1-kapro1aktam-(3S)-aminu;

amid (2R)- i sobuty1-(3R)-[N-hydroxykarboxamido]-butanové kyseliny (IN)-karbomethoxymethy1-kaprolaktam-(3S)-aminu;

λ amid (2R)-isobutyl-(3S)-[N-hydroxykarboxamido]-hexanové kyseliny (IN)-karbomethoxymethy1-kaprolaktam-(3S)-aminu;

amid (2R)-i sobuty 1-(3S)-[N-hydroxykarboxamido]-6-hydroxyhexanové kyseliny (l.N)-karbomethoxymethy1-kaprolaktam-(3S)-aminu amid (2R) -[(1S)-N-hydroxykarboxamido]-ethylděkanové kyseliny 1N-(karbomethoxy-methy1)-kapro1aktam-(3S)-aminu;

amid (2R)-[(lR)-N-hydroxykarboxamido]-ethyldekanové kyseliny lN-(karbomethoxy-methyl)-kaprolaktam-(3S)-aminu;

amid (2R)-[(1S)-N-hydroxykarboxamido]-ethyldekanové kyseliny N-[(2-methoxy)ethyl]-kapro1aktam-(3S)-aminu;

amid (2R)-[(IR)-N-hydroxykarboxamido]-ethy1děkanové kyseliny N-[(2-methoxy)ethy1]-kaprolaktam-(3S)-aminu;

amid (2R)-isobutyl-3-(N-hydroxykarboxamido)-propanové kyseliny N-(karbomethoxymethy1)-valero 1aktam-(3S)-aminu;a amid [(2R)-i sobuty 1-3-(N-hydroxylkarboxamido)]-propanové kyseliny 2-oxo-3-amino-N-(karbomethoxymethy1)-pyridinonu.

14. Farmaceutická kompozice obsahující:

• · (a) bezpečné a účinné množství sloučeniny podle nároku 1 až nároku 13; a (b) farmaceuticky přijatelný nosič.

15. Způsob prevence nebo léčby choroby související s nežádoucí aktivitou matricové metaloproteasy u člověka nebo jiného živočišného subjektu, kde tento způsob zahrnuje podání bezpečného a účinného množství sloučeniny podle nároku 1 až nároku 13 uvedenému subj ektu.