CZ292092B6 - Deriváty triazolopyrimidinu - Google Patents

Abstract

Jsou pops ny nov slou eniny obecn ho vzorce II a VII, kde R.sup.3 .n.p°edstavuje alkenylovou skupinu se 3 a 6 atomy uhl ku, alkinylovou skupinu se 3 a 6 atomy uhl ku, fenylalkylovou skupinu s 1 a 6 atomy uhl ku v alkylov sti, alkoxyalkylovou skupinu s 1 a 4 atomy uhl ku jak v alkoxylov , tak alkylov sti, dialkoxyalkylovou skupinu s 1 a 4 atomy uhl ku jak v ka d alkoxylov , tak alkylov sti, fenylovou skupinu nebo halogenalkylovou skupinu s 1 a 4 atomy uhl ku v alkylov sti, L.sup.1 .n.p°edstavuje atom vod ku, atom fluoru nebo atom chloru, L.sup.2.n. p°edstavuje atom fluoru nebo atom chloru a Hal p°edstavuje atom halogenu, kter mohou slou it jako meziprodukty pro p° pravu slou enin s v²razn²m a selektivn m fungicidn m · inkem.\

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká určitých derivátů triazolopyrimidinu.

Dosavadní stav techniky

Patent US 5 593 996 popisuje sloučeniny obecného vzorce

N

ve kterém

R¹ značí popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkadienylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, bicykloalkylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu,

R² je atom vodíku nebo alkylová skupina, nebo

R¹ a R² dohromady s vloženým atomem dusíku tvoří popřípadě substituovaný heterocyklický kruh,

R³ je popřípadě substituovaná arylová skupina a

R⁴ je atom vodíku nebo atom halogenu nebo skupina -NR⁵R⁶, ve které

R⁵ je atom vodíku nebo aminoskupina, alkylová skupina, cykloalkylová nebo bicykloalkylová skupina a

R⁶ je atom vodíku nebo alkylová skupina.

Sloučeniny, ve kterých R³ je trichlorfenylová skupina jsou tedy obecně chráněny uvedeným patentem. Tvrdí se, že tyto sloučeniny jsou aktivní proti houbám které patří do skupiny vřeckatých hub, jako je Venturia inaequalis a skupiny hyfomycet, jako jsou Altemaria solani a Botrytis cinerea. Nicméně zde není uvedena jediná sloučenina, ve které R³ je 2-halogen-4alkoxyfenylová skupina. Přitom jsme zjistili, že takové sloučeniny jsou k uvedenému účelu mimořádně vhodné.

-1CZ 292092 B6

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je nový derivát triazolopyrimidinu obecného vzorce Π

ve kterém

R³ představuje alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku jak v alkoxylové, tak alkylové části, dialkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku jak v každé alkoxylové, tak alkylové části, fenylovou skupinu nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,

L¹ představuje atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru,

L² představuje atom fluoru nebo atom chloru a

Hal představuje atom halogenu.

Předmětem tohoto vynálezu také je nový derivát triazolopyrimidinu obecného vzorce VII

ve kterém

R³, L¹ a L² mají význam definovaný výše.

Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu v širších souvislostech.

Předmětem vynálezu jsou tedy nové sloučeniny obecného vzorce Π, zvláště 5,7-dichlor-6-(2,6difluor-4-methoxyfenyl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidin, a nové sloučeniny obecného vzorce VII, zvláště 5,7-dihydroxy-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-[ 1,2,4]triazolo-[ 1,5-a]pyrimidin.

S překvapením bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I

-2CZ 292092 B6

ve kterém

R¹ a R² představují přímou nebo větvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo

R¹ a R² dohromady s vloženým atomem dusíku představují heterocyklický kruh s 5 nebo 6 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až io 6 atomy uhlíku, a

R³, L¹, L² a Hal mají význam jak je uveden výše, vykazují znamenitý fungicidní účinek proti širokému spektru hub.

15Tyto sloučeniny obecného vzorce I se dají připravit za použití předmětných sloučenin obecného vzorce Π nebo VH, jak bude osvětleno dále.

Výraz atom halogenu, jak je zde používán, může označovat atom bromu, atom jodu, atom chloru 20 nebo atom fluoru a s výhodou jde o atom bromu, atom chloru nebo atom fluoru, ještě výhodněji jde o atom chloru.

Popřípadě substituované části mohou být nesubstituované nebo mohou mít od jednoho do nejvýše možného počtu substituentů. Běžně jsou přítomny 0 až 2 substituenty.

Výrazy alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkinylová skupina, jak jsou zde používány s ohledem na radikály nebo části, označují radikál nebo část s přímým nebo větveným řetězcem. Takové radikály mají uvedený počet atomů uhlíku, s výhodou od 6 atomů uhlíku. Účelně alkylová část obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, s výhodou od 1 do 3 atomů uhlíku. Výhodnou 30 alkylovou částí je ethylová skupina nebo zvláště methylová skupina. Účelně alkenylová část obsahuje od 2 do 6 atomů uhlíku. Výhodnou alkenylovou částí je allylová skupina, 2-meťhylallylová skupina, 3-methyl-2-butenylová skupina nebo 2-methyl-3-butenylová skupina.

Pokud zde není uvedeno jinak, výraz alkoxyalkylová skupina, jak je zde použit s ohledem na 35 radikály nebo části, označuje radikál nebo část s přímým nebo větveným řetězcem, obsahující do atomů uhlíku, obzvláště do 4 atomů uhlíku jak v alkylové, tak alkoxylové části. Alkylová část takové alkoxyalkylové skupiny obsahuje vhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, s výhodou od 1 do 3 atomů uhlíku. Výhodnou alkoxyalkylovou částí je methoxyalkylová skupina, zvláště 2methoxyethylová skupina nebo 2-methoxypropylová skupina.

Alkenylová část vhodně obsahuje od 2 do 6 atomů uhlíku. Výhodnou alkenylovou částí je allylová skupina, 2-methylallylová skupina, 3-methyl-2-butenylová skupina nebo 2-methyl-3butenylová skupina.

Pokud zde není uvedeno jinak, výraz heterocyklický kruh jak je zde použit, označuje s ohledem na radikál nebo část, nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu vybraných ze skupiny zahrnující uhlík, dusík, kyslík a síru, kdy nejméně jedním z nich je dusík,

-3CZ 292092 B6 kyslík nebo síra, popřípadě s nasubstituovanými jedním nebo více atomy halogenu, s výhodou fluoru, nitroskupinami, kyanoskupinami, alkylovými skupinami, s výhodou alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinami, s výhodou alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku a/nebo halogenalkylovými skupinami, s výhodou halogenalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku. Výhodné heterocyklické skupiny zahrnují pyrrolidinyl, pyrrazolidin, piperidinyl, piperazinyl nebo 4-morfolinyl.

Výraz halogenalkylová skupina, jak je zde používán s ohledem na radikál nebo část, označuje radikál nebo část s přímým nebo větveným řetězcem obsahující do 4 atomů uhlíku a do perhalogenace atomů halogenu. Halogenalkylová část podle tohoto vynálezu obsahuje vhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, s výhodou od 1 do 3 atomů uhlíku. Výhodnou halogenalkylovou částí je difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, 2-fluorethylová skupina, 2,2-difluorethylová skupina, 2,2,2-trifluorethylová skupina, l,l,l-trifluor-2-propylová skupina nebo pentafluorethylová skupina.

Výraz „popřípadě substituovaný“, jak je zde používán, obecně označuje radikál nebo část, na který je nezávisle nasubstituováno jeden nebo dvě alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

R³ s výhodou představuje přímý řetězec nebo primární uhlovodíkový zbytek, který je rozvětven v poloze 2, 3 nebo 4, s ohledem na místo připojení atomu kyslíku, zvláště alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku jak v alkylové, tak alkoxylové části, dialkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části i v části alkylové nebo benzylovou skupinu. Nejvýhodnější jsou methylová skupina, ethylová skupina, 3-methyl-2-butenylová skupina, 2-methyl-3butenylová skupina, 2-fluorethylóvá skupina nebo 2,2,2-trifluorethylová skupina.

L¹ s výhodou představuje atom vodíku nebo atom fluoru, zvláště atom fluoru.

L² s výhodou představuje atom fluoru nebo atom chloru, zvláště atom fluoru.

Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I vymezené výše, spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce Π

ve kterém

R³, L¹, L² a Hal mají význam definovaný výše, s aminem obecného vzorce EU

(««),

-4CZ 292092 B6

V

I ve kterém

R¹ a R² mají význam definovaný výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

Případně mohou být sloučeniny obecného vzorce I připraveny způsobem, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce IV

ve kterém

R¹, R², L¹, L² a Hal mají význam definovaný výše a

L³ představuje odstupující skupinu, zvláště atom fluoru, s alkoholem obecného vzorce V:

R³-OH (V), ve kterém

R³ má význam definovaný výše, za přítomnosti silné zásady.

Sloučeniny obecného vzorce Π jsou nové a mohou být připraveny tak, že se nechá reagovat 3amino-l,2,4-triazol s esterem 2-(2-halogenM-alkoxyfenyl)substituované kyseliny malonové obecného vzorce VI

(VI), ve kterém

R představuje alkylovou skupinu, s výhodou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zvláště methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a

-5CZ 292092 B6

R³, L¹ a L² mají význam definovaný výše, za zásaditých podmínek, s výhodou za použití terciálních aminů s vysokou teplotou varu, například tri-n-butylaminu.

Sloučeniny obecného vzorce IV se s výhodou připraví reakcí 2-halogen-4-alkoxybrombenzenu, zvláště l-brom-2,6-difluor-4-methoxybenzenu, se sodnou solí dialkylmalonátů za přítomnosti měďné soli, tedy reakci analogickou reakci, kterou popsal J. Setsume a kol. v Chemistry Letters, str. 367 až 370 (1981).

Výsledný 5,7-dihydroxy-6-(2-halogen-4-alkoxyfenyl)triazolopyrimidin obecného vzorce VII

ve kterém

R³, L¹ a L² mají význam definovaný výše, se následně zpracuje s halogenačním činidlem, s výhodou sbromačním nebo chloračním činidlem, jako je oxybromid fosforečný nebo oxychlorid fosforečný, buď neředěným, nebo za přítomnosti rozpouštědla a/nebo báze. Reakce se vhodně provádí při teplotě v rozsahu od asi 0 °C do zhruba 150 °C, výhodná reakční teplota je v rozsahu od zhruba 80 °C do asi 125 °C, jak je popsáno například v evropském patentu EP0770615.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady dále ilustrují přítomný vynález. Má se rozumět, že vynález není omezen pouze na jednotlivé dále uvedené příklady.

Příklad 1

Příprava diethyl-[2,6-difluor-4-methoxyfenylmalonatu]

Do směsi 0,412 mol hydridu sodného a 230 ml 1,4-dioxanu se během 3 hodin při teplotě 40 °C přidá 0,505 mol diethylmalonatu. Směs se 90 minut míchá při teplotě 60 °C a přidá se 0,402 mol bromidu měďného. Přidá se směs 0,2 mol 2,6-difluor-4-methoxybrombenzenu a 50 ml 1,4dioxanu. Reakční směs se po dobu 14 hodin zahřívá na teplotu 100 °C a poté ochladí na teplotu 15 °C. Pomalu se při teplotě 15 až 20 °C přidá 350 ml 12N kyseliny chlorovodíkové. Organický podíl se oddělí a vodná fáze se extrahuje 250 ml ethylacetátu a 200 ml toluenu. Spojené organické podíly se odpaří ve vakuu. Odparek se přefiltruje přes silikagel, promyje směsí petroletheru a ethylacetátu v poměru 15:1 a rozpouštědla se oddestilují. Odparek se destiluje za zisku 44,8 g produktu ve formě oleje, teplota varu 128 až 136 °C ve vakuu 1,8 Pa.

-6CZ 292092 B6

Příklad 2

Příprava 5,7-dichlor-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-l,2,4-triazolo[l,5a]pyrimidinu

Směs 0,111 mol 3-amino-l,2,4-triazolu, 0,1 mol diethyl-[2,6-difluor-4-methoxyfenylmalonatu] (získán jako v příkladu 1) a 26 ml tributylaminu se zahřívá na teplotu 180 °C a ethanol tvořící se během reakce se oddestiluje. Reakční směs se následně ochladí na teplotu místnosti a přebytek tributylaminu se dekantuje. Zbytek se rozředí dichlormethanem, promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou a krystalizuje z diizopropyletheru za zisku 51 g čistého 5,7dihydroxy-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidinu s teplotou tání 276 až 281 °C.

K 0,11 mol 5,7-dihydroxy-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidinu se následně během 30 minut přidá oxychlorid fosforečný (60 ml). Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Přebytek oxychloridu fosforečného se oddestiluje a pomalu se přidá směs vody a dichlormethanu. Organická fáze se oddělí, promyje ředěným hydrogenuhličitanem sodným a vodou, vysuší, odpaří ve vakuu a rekrystalizuje z izopropanolu za zisku 57,4 g světle hnědé pevné látky mající teplotu tání 152 až 155 °C.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (2)

1. Derivát triazolopyrimidmu obecného vzorce Π ve kterém

R³ představuje alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku jak v alkoxylové, tak alkylové části, dialkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku jak v každé alkoxylové, tak alkylové části, fenylovou skupinu nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,

L¹ představuje atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru,

L² představuje atom fluoru nebo atom chloru a

Hal představuje atom halogenu.

-7CZ 292092 B6

2. Derivát triazolopyrimidinu obecného vzorce VII ve kterém

R³, L¹ a L² mají význam definovaný v nároku 1.