CZ290252B6

CZ290252B6 - Způsob přípravy derivátů 4H-4-oxo-chinolizin-3-karboxylové kyseliny

Info

Publication number: CZ290252B6
Application number: CZ19992881A
Authority: CZ
Inventors: Wei-Bo Wang; Francis A. J. Kerdesky; Chi-Nung W. Hsiao; Qun Li; Daniel T. Chu
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1997-02-26
Filing date: 1998-02-06
Publication date: 2002-06-12
Also published as: DE69802274T2; NO994108L; PT971919E; NO994108D0; KR20000075700A; HUP0001323A2; CO4920239A1; US5693813A; BR9807726A; ATE207920T1; JP2001513104A; TR199901956T2; EP0971919B1; TW444017B; CA2281734A1; AR011167A1; CZ288199A3; AU724353B2; BG103737A; PL335373A1

Abstract

Zp sob p° pravy karboxylov kyseliny obecn ho vzorce II, ve kter m substituenty R.sup.1.n. a R.sup.5.n. maj specifick² v²znam, kter² zahrnuje reakci enaminu s chloridem kyseliny a d le reakci vznikl ho meziproduktu s esterem malonamov kyseliny za p° tomnosti b ze. Potom se vznikl slou enina chr n na hydroxypozici reakc nap° klad s methylchloridem. Vznikl slou enina reaguje s b z alkalick ho kovu a potom s 3-alkoxyakryloylovou slou eninou a vytvo°en² meziprodukt reaguje s katalytick²m mno stv m kyseliny za · elem uzav°en kruhu a nakonec vznikl slou enina reaguje s halogena n m inidlem.\

Description

Předložený vynález se týká způsobu přípravy derivátů 4H-4-oxo-chinolizin-3-karboxylové kyseliny, kterých se má používat jako meziproduktů při přípravě antibakteriálních prostředků 4H-4-oxo-chinolizin-3-karboxylové kyseliny (také známy jako pyridonové antibiotika).

Dosavadní stav techniky

Léčebné použití určitých derivátů 4H-4-oxo-chinolizin-3-karboxylové kyseliny jako antibakteriálních prostředků popsal Chu et al. (PCT patentové přihlášky WO 9116894, zveřejněná dne 14. 11. 1991 a WO 951059, zveřejněná dne 20. 04. 1995). Klíčový meziprodukt pro přípravu těchto sloučenin je ethylester 8-chloro-l-cyklopropyl-7-fluoro-9-methyl-4H-4-oxo-chinolizin-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce:

Způsob přípravy sloučeniny I, která je popsána ve schéma 12, PCT patentové přihlášky PCT WO 9510519, zahrnuje syntézu s deseti kroky, která vyžaduje drahou výchozí látku 3-chloro-2,4,5,6-tetrafluoropyridin.

Na přípravu tohoto klíčového meziproduktu a příbuzných sloučenin užitečných v syntéze pyridonových antibiotik jsou potřeba více účinné způsoby k zajištění produktů, které by byly snadno dostupné veřejnosti.

Podstata vynálezu

V sedmi krocích popisuje předložený vynález účinný způsob přípravy derivátů 4H-4-oxochinolizin-3-karboxylové kyseliny, kterých se má používat jako meziproduktů při přípravě antibiotických přípravků 4H-4-oxo-chinolizin-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce II:

OR⁵ (ID,

- 1 CZ 290252 B6 ve kterém substituent R¹ je vybrán ze skupiny sestávající se z C]-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, C3-C6-cykloalkyl, fenyl, fluorofenyl, difluorofenyl, nitrofenyl, dinitrofenyl a fluoropyridyl, substituent R² je C]-C3-alkyl nebo cyklopropyl, substituent R³ je chlor, brom, jod, methylsulfonat, trifluoromethylsulfonat nebo toluensulfonat, substituent R⁴ je fluor, chlor, brom nebo jód a substituent R^s je Ci-C₆-alkyl, přičemž způsob zahrnuje:

a) reakci sloučeniny obecného vzorce:

^R6\ z^R7

R’ ve kterém substituent R¹ je výše definován, substituenty R⁶ a R⁷ jsou Ci-C6-alkyl nebo se substituenty R⁶ a R⁷ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, morfolinylový, pyrroldinylový nebo piperidinylový kruh, se nechá reagovat s chloridem kyseliny R²-CH2-COCl, ve kterém substituent R² je výše popsán, a izoluje se první meziprodukt obecného vzorce:

R² R1 ve kterém substituenty R¹, R², R⁶ a R⁷ jsou výše popsány;

b) reakci prvního meziproduktu postupně s bází, pak s 2-kyanoacetamidem, a izoluje se druhý meziprodukt obecného vzorce:

ve kterém substituenty R¹ a R² jsou výše popsány;

-2CZ 290252 B6

c) hydrolýzu kysno skupiny druhého meziproduktu kyselinou v alkoholickém rozpouštědle obecného vzorce R⁵-OH, ve kterém substituent R⁵ je výše popsán, a izoluje se třetí meziprodukt obecného vzorce:

ve kterém substituenty R¹ a r² jsou výše popsány a substituent R² je Cj-C₆-alkyl;

d) reakci třetího meziproduktu se sloučeninou obecného vzorce R⁸X, ve kterém substituent R⁸je Ci-Ce-alkyl, benzyl, substituovaný benzyl nebo trialkylsilyl a substituent X je chlor, brom, jód, methylsulfonat, trifluoromethylsulfonat nebo toluensulfonat, a izoluje se čtvrtý meziprodukt 10 obecného vzorce:

e) reakci čtvrtého meziproduktu postupně s bází alkalického kovu a potom se sloučeninou 3-aIkoxy-akryloyl obecného vzorce:

ve kterém substituent R⁴ je výše popsán, substituent R⁹ je C]-C₆-alkyl a substituent Y je atom chloru, bromu, kyano skupina, alkoxy skupina nebo imidazolyl, a izoluje se pátý meziprodukt obecného vzorce:

-3CZ 290252 B6

f) cyklizaci pátého meziproduktu s katalytickým množstvím kyseliny a izolaci šestého meziproduktu obecného vzorce:

OR⁵

g) reakci šestého meziproduktu s halogenačním nebo sulfonačním činidlem, a izolaci žádané sloučeniny.

Z dalšího hlediska vynález zahrnuje i jiný způsob, podobný tomu, jenž je výše popsán, ve kterém jsou kroky (b) a (c) nahrazeny jedním, který se skládá z reakce prvního meziproduktu obecného vzorce:

ve kterém substituenty R¹, R², R⁶ a R⁷ jsou již výše uvedeny, s esterem kyseliny malonamové vzorce R^C-CHy-CO-NIty, kde substituent R⁵ je již výše uvedeno, za přítomnosti báze, za vzniku meziproduktu obecného vzorce:

dále se potom pokračuje tak, jak je popsáno v krocích (d) až (g) výše, a izoluje se žádaný produkt.

Podrobnější popis vynálezu

Termínem „Ci-6-alkyI“ se Označuje, ale neomezuje, nasycený, přímý nebo rozvětvený řetězec uhlovodíkových radikálů, které mají od jednoho do šesti atomů uhlíku včetně, tj. methyl, ethyl, propyl, ž-propyl, w-butyl, íerc-butyl, pentyl, neopentyl, a hexyl. Termínem „Cj-Cí-alkyl“ se označují alkylové radikály, které mají od jednoho do tří atomů uhlíku včetně, tj. zahrnující methyl, ethyl, propyl a z-propyl.

Termínem „C₂-C₆-alkenyr‘, tak jak je užit zde, se označuje, ale neomezuje, mono- nenasycený přímý nebo rozvětvený řetězec uhlovodíkových radikálů, které mají od dvou do šesti atomů uhlíku včetně, tj. zahrnující vinyl, propenyl, w-butenyl, z-butenyl, n-pentenyl a zz-hexenyl.

-4CZ 290252 B6

Termínem „C2-C₆-alkinyl“, tak jak je užit zde, se označuje, ale neomezuje, přímý nebo rozvětvený řetězec uhlovodíkových radikálů, které vlastní jednoduchou trojnou vazbu a mají od dvou do šesti atomů uhlíku včetně, tj. ethinyl, propinyl, n-butinyl, «-pentinyl a «-hexinyl.

Termínem „Cj-Có-cykloalkyl“ se označuje nasycený, monocyklický uhlovodíkový radikál, který má tři až šesti členný uhlíkový kruh. Příklady cykloalkylových radikálů zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Termínem „substituovaný benzyl“, tak jak je užit zde, se označuje benzylová skupina substituovaná chlorem, bromem, methylem nebo methoxy skupinou. Příklady substituovaného benzylu zahrnují, ale nejsou omezeny, 4-chlorbenzyl, 4-brombenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methylbenzyl apod.

Termínem „trialkylsilyl“, tak jak je užit zde, se označuje atom křemíku nezávisle substituovaný třemi Ci-C₆-alkyl radikály. Příklady trialkylsilylových zbytků zahrnují, ale nejsou omezeny, trimethylsilyl, dimethyl-r-butylsilyl apod.

Termínem „aprotické rozpouštědlo“ nebo „aprotické organické rozpouštědlo“, tak jak je užit zde, se označuje rozpouštědlo, které je relativně inertní k protonové aktivitě; to znamená, že nevystupuje jako donor protonu. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny, uhlovodíky jako například hexan, a toluen, halogenované uhlovodíky jako například methylenchlorid, ethylenchlorid, chloroform apod., heterocyklické sloučeniny jako například tetrahydrofuran a A-methylpyrrolidon a ethery jako diethylether, bis-methoxymethyl ether. Rozpouštědla vhodná na přípravu zde popsaných sloučenin jsou velmi dobře známa u odborné veřejnosti a je samozřejmostí, že bude záležet na každém, jaká rozpouštědla nebo směsi upřednostňuje pro dané sloučeniny a reakční podmínky, které závisí například na takových faktorech jako je rozpustnost činidel, reaktivitě činidel a na zvolený rozmezí teplot. Další odkazy o rozpouštědlech naleznete v učebnicích nebo specializovaných monografiích zabývajících se organickou chemií, například: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., vydaným A. Riddickem et al., Vol.II, v Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Následující zkratky byli použity při popisu schémat a v příkladech: n-BuLi pro n-butyllithium; LLDA pro lithium diisopropylamid; TBSCI pro t-butyldimethylsilylchlorid; THF pro tetrahydrofuran.

Způsoby syntéz

Způsob přípravy sloučenin II v předloženém vynálezu bude více srozumitelný s použitím následujících schémat syntéz 1-5, které objasňují specifické reakce ve větších detailech.

Pro odborníka v oboru je zřejmé, že tautomemí formy určitých zobrazených sloučenin mohou existovat za podmínek uvedených ve vynálezu, a že vynález není jakkoliv omezen výběrem ukázaných tautomerů ve schématech kvůli účelu ilustrace. V následujících schématech a v dále zobrazených postupech bude použití vlnité čáry znamenat, že substituovaná skupina spojená vlnitou čárou s dvojnou vazbou je buď v pozici cis nebo v pozici trans podle toho v jaké pozici je substituovaná skupina na opáčném konci dvojné vazby.

-5CZ 290252 B6

Schéma 1

V souladu se schématem 1, se nechá sloučenina enaminu 1 reagovat s chloridem kyseliny R²-CH2-CO-C1 za účelem vzniku sloučeniny 2. Ve sloučeninách 1 a 2 může být substituent R¹5 vybrán ze skupiny skládající se z Ci-C6-aIkyl, C₂-C₆-alkenyl, C₂-C₆-alkinyl, C3-C6~cykloalkyl, fenyl, fluorofenyl, difluorfenyl, nitrofenyl, dinitrofenyl, fluoropyridyl, substituent R² může být z Ci-C3-alkyl nebo cyklopropyl, substituenty R⁶ a R⁷ mohou nezávisle být Ci-C6-alkyl nebo se obecné substituenty R⁶ a R⁷ dají dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, aby vznikl morfolinylový, pyrrolidinylový a piperidinylový kruh. Příklady skupin, ale nejsou to omezeny, znázorňující substituent R¹ jsou methyl, ethyl, propyl, butyl, wo-butyl, /-butyl, pentyl, hexyl, vinyl, allyl, 2-butenyl, 4-pentenyl, 3-hexenyl, ethinyl, 2-propinyl, butinyl, pentinyl, hexinyl, apod. Skupiny znázorňující, ale neomezující, substituenty R⁶ a R⁷ vzaty odděleně, jsou methyl, ethyl, propyl, butyl, iso-butyl, /-butyl, pentyl, hexyl apod. Reakci je výhodnější provést za přítomnosti báze jako například triethylamin, trimethylamin, diisopropylethylamin, V-methyl15 piperidin, V-methylpynOlidin, TV-methylmorfolin, pyridin apod. nebo další ekvivalent enaminu, a nebo tuto reakci lze provést za přítomnosti katalyzátoru - Lewisovy kyseliny jako například chlorid cíničitý. Reakce se může provést při teplotě od okolo -20 do asi 80 °C po dobu od okolo

-6CZ 290252 B6 do a 48 hodin v aprotickém rozpouštědle jako je chloroform, methylenchlorid, acetonitril, benzen, toluen, ether, dioxan, pyridin, hexan nebo podobných.

Sloučenina 2 se nechá postupně reagovat s bází, pak s 2-kyanoacetamidem, abychom připravili sloučeninu 3. Příklady, ale nejsou omezeny, znázorňující vhodné báze jsou piperidinacetat, uhličitan draselný nebo uhličitan sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, hydrid sodný, /er/-butoxid draselný, triethylamin, diisopropylethylamin, apod. Reakce se může provést za teploty od okolo 23 °C do refluxu po dobu okolo od 4 do okolo 24 hodin v polárním rozpouštědle jako je ethanol, methanol, voda, acetonitril, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, 1,1,3,3-tetramethoxypropan, 2-propanol, pyridin apod. Jiným způsobem se může reakce provést použitím katalyzátoru jako je tetrabutylamonium-hydrogensíran místo báze.

Kyano skupina sloučeniny 3 se pak hydrolyzuje kyselinou ve vhodném alkoholu tak, aby vznikla sloučenina 4, ve kterém obecný substituent R⁵ je Ci-C₆-alkyl. Příklady, ale nejsou omezeny, znázorňující vhodná alkoholická rozpouštědla jsou methanol, ethanol, propanol, íso-propanol, butanol /-butanol, pentanol, hexanol, apod. Nejužívanější kyselinou může být HCl, H2SO4, kyselina /2-toluensulfonová, kyselina trifluoroctová apod., ale další vhodné kyseliny, které jsou známy v oboru, mohou tyto nahradit. Reakce se běžně provádí při refluxní teplotě alkoholu po dobu asi od 4 do 24 hodin.

Jiným způsobem můžeme sloučeninu 4 získat přímo a to tak, že sloučeninu 2 necháme reagovat s esterem kyseliny malonamové, R⁵-O-CO-CH₂-CO-NH₂, za přítomnosti báze stejné jako ta, která se používá v kyanoacetamidové reakci výše popsané, za vzniku sloučeniny 4.

Potom se sloučenina 4 chrání na hydroxy pozici reakcí se sloučeninou obecného vzorce R⁸X, ve kterém substituent R⁸ je methyl, ethyl, benzyl, substituovaný benzyl, trialkylsilyl nebo podobné a substituent X je chlor, brom, jod, methylsulfonát, trifluoromethylsulfonát nebo toluensulfonát, abychom získali sloučeninu 5. Příklady představující trialkylsilyl, ale nejsou omezeny, trimethylsilyl, dimethyl-t-butylsilyl apod. Tato reakce se může provést v aprotickém rozpouštědle za teploty od 0 °C do refluxní teploty po dobu od okolo 4 do 48 hodin.

Sloučenina 5 se pak nechá postupně reagovat s bází alkalického kovu a pak se sloučeninou 3-alkoxy-akryloyl obecného vzorce:

ve kterém substituent R⁴ je F, Cl, Br nebo las výhodou F, substituent R⁹ je Ci-C₆-alkyl a substituent Y je atom chloru, bromu, kyano skupina, alkoxy skupina nebo imidazolyl, za vzniku sloučeniny 6. Příklady, ale nejsou omezeny, představující báze alkalického kovu jsou hexamethylsilizan sodný, hexamethylsilizan draselný, hexamethylsilizan lithný, n-butyllithium, LDA apod. Reakce se může provést v aprotickém rozpouštědle při teplotě okolo od -78 do 0 °C po dobu okolo od 2 do 6 hodin. Příprava činidla 14 je popsána ve zdola uvedeném schématu 5.

Sloučenina 6 se pak nechá reagovat s katalytickým množstvím kyseliny za účelem uzavření kruhu, a získá se sloučenina 7. Můžou být použity kyseliny jako HCl, H₂SO4, kyselina /Moluensulfonová, kyselina trifluoroctová, kyselina octová apod. a reakce se normálně skončí, při teplotě od pokojové do refluxní, ve vhodném organickém rozpouštědle v intervalu přibližně od 4 do 24 hodin.

-7CZ 290252 B6

Sloučenina 7 se nechá reagovat s halogenačním činidlem, aby se 2-hydroxyl skupina nahradila atomem halogenu a získá se sloučenina II (R³=C1, Br). Příklady, ale nejsou omezeny, znázorňující halogenační činidla jsou PC1₅, POC1₃, PBr₃, SOBr₂, apod.; nebo za příslušných podmínek se může 2-hydroxy skupina převést na methylsulfonat, trifluoromethylsulfonat nebo toluensulfonat za účelem získání sloučeniny Π (R³=OMs, OTs nebo OTf)· Příklady, ale nejsou omezeny, znázorňující příslušné podmínky jsou methansulfonylchlorid, toluensulfonylchlorid nebo anhydrid kyseliny trifluoroctové za přítomnosti vhodné báze jako je pyridin, triethyl amin a podobných. Reakce se může provést v aprotickém rozpouštědle za teploty od okolo 0 °C do refluxu po dobu okolo 4-24 hodin.

V rámci výhodného postupu podle schématu 1 je substituent R¹ cyklopropyl, substituent R² je methyl, substituent R³ je chloro-, obecný substituent R⁴ je fluoro- a substituent R⁵ je ethyl.

V rámci dalšího výhodného postupu podle schématu I se substituenty R⁶ a R⁷ dají dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikl morfolinylový kruh.

V rámci ještě výhodnějšího postupu podle schématu 1: v kroku (a) se reakce provede za přítomnosti báze při teplotě od okolo -20 do 80 °C po dobu od okolo 4 do 48 hodin; v kroku (b) se reakce provede při teplotě od okolo 23 °C do refluxu po dobu od okolo 4 do 24 hodin; v kroku (c) se reakce provede při refluxní teplotě rozpouštědla po dobu od okolo 4 do 24 hodin; v kroku (d) se reakce provede při teplotě od okolo 0 °C do refluxní teploty po dobu okolo od 4 do 48 hodin; v kroku (e) se reakce provede při teplotě okolo od -78 do 0 °C po dobu od 2 do 6 hodin; v kroku (f) se reakce provede při refluxní teplotě po dobu od okolo 4 do 24 hodin; a v kroku (g) se reakce provede při pokojové teplotě po dobu okolo od 4 do 24 hodin.

Schéma 2

CH₂Br (9)

Mg

O N-CHO

W

lla, R - C₆H₅ llb, R = OEt

Výchozí látka 1 používaná v tomto vynálezu se připraví podle schématu 2. Příslušný aldehyd 8 reaguje s morfolinem při zvýšené nebo okolní teplotě za přítomnosti báze jako je například

-8CZ 290252 B6

K2CO3. Jiným způsobem se může sloučenina 1 připravit tak, že se nechá reagovat alkylbromid 9 s hořčíkem za podmínek Grignardovy reakce a ty se spojí s //-formylmorfolinem. V další metodě se může enamin 1 připravit tak, že se nechá aldehyd 10 reagovat s difenylfosfínoxidem 1 la nebo diethylfosfonátem 1 lb za přítomnosti alkyllithiové báze takové jako například n-butyllithium při 5 teplotě od okolo -70 do 0 °C.

Schéma 3

Výhodné provedení postupu podle schématu 1 je ilustrováno ve schématu 3, ve kterém substituent R¹ je cyklopropyl, substituent R² je methyl, substituent R³ je chloro-, substituent R⁴ je fluoro-, substituenty R⁶ a R⁷ se dají dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, za vzniku morfolinylového kruhu, substituent R⁵ je ethyl, obecný substituent R° je í-butyldimethylsilyl, obecný substituent R⁹ je ethyl. Reakční podmínky jsou jako ve schématu 1.

-9CZ 290252 B6

Jiným způsobem se může sloučenina 4A získat přímo a to tak, že sloučenina 2A se nechá reagovat s ethylesterem kyseliny malonamové, ethyl-O-CO-CH₂-CO-NH₂, za přítomnosti báze takové jaká je použita ve výše popsané kyanoacetamidové reakci.

Schéma 4

0^___^N—CH₂P(O)(R)₂ alkyllithium £>—CHO (10A)

11Aa, R= C₆H₅

11Ab,R = 0Et

Ve schématu 4 je ukázáno několik metod, pomocí kterých se může výhodná výchozí látka IA připravit (sloučenina 1 schéma 1, ve kterém substituent R¹ je cyklopropyl a substituenty R⁶ a R⁷ío se dají dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, za vzniku morfolinylového kruhu). Při jedné metodě se nechá reagovat 2-cyklopropylacetaldehyd 8A s morfolinem při zvýšené teplotě nebo teplotě okolí za přítomnosti báze jako je uhličitan draselný. V další metodě se nechá reagovat cyklopropylmethylbromid 9A s Mg a V-formylmorfolinem za podmínek Grignardovy reakce. U poslední ukázané metody se nechá reagovat cyklopropylkarboxaldehyd 15 1OA s činidlem morfolin V-methylfosfonat za podmínek Wittigova typu.

-10CZ 290252 B6

Schéma 5

NaH, Et₂O

R⁴ (11)

R⁴(14)

Podle schématu 5 se výchozí látka 11, včetně výhodné sloučeniny, ve kterém substituent R⁴ je F, jmenovitě ethyl-fluoroacetat, se nejdříve nechá postupně za bezvodých podmínek reagovat s bází alkalického kovu jako například NaH v etheru, pak po odstranění zbytku reakce rozpouštědla se nechá znovu rozpustit v DMF a reagovat se sloučeninou obecného vzorce R⁹X, ve kterém substituent R⁹ je Ci-C₆-alkyl, výhodněji ethyl, a substituent X je chlor, brom, jód, methylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl nebo toluensulfonyl, aby se připravila sloučenina 12. Reakce běží lépe při teplotě kolem 0 °C po dobu od okolo 1 do okolo 16 hodin. Sloučenina 12 se převede na sodnou sůl 13 reakcí s 2N NaOH při refluxu po dobu od 1 do 4 hodin. Sloučenina 13 se suší a převede se na acylchlorid 14 reakcí s thionylchloridem v etheru nebo podobném vhodném rozpouštědle při refluxu po dobu asi od 2 do 8 hodin.

Výhodnějším provedením vynálezu, je druhá možnost postupu podobná té, která byla popsána ve výše uvedeném schématu 3, ve kterém kroky (b) a (c) jsou nahrazeny jedním, který se skládá z reakce prvního meziproduktu vzorce:

s ethylesterem kyseliny malonamové (ethyl-O-CO-CH₂-CO-NH₂) za přítomnosti báze jako je uhličitan draselný, piperidinacetat, piperidin, triethylamin nebo ethoxid sodný a při teplotě okolo 23 °C do refluxu v rozpouštědle jako je ethanol, tetrahydrofuran, acetonitril a podobném, po dobu od okolo 4 do 24 hodin za účelem přípravy meziproduktu vzorce:

-11 CZ 290252 B6

dále pak se pokračuje tak, jak je popsáno v krocích (d) až (g) výše, a izoluje se žádaný produkt.

Vynález bude lépe pochopen v souvislosti s následujícími konkrétními příklady, které jsou zamýšleny pouze jako ilustrace a nikterak neomezují rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (Sloučenina 1 A, Schéma 3)

Příprava výchozí látky l-(2-cyklopropylethenyl)morfolin

Způsob IA

Cyklopropanacetaldehyd (8A, 168 mg, 2 mmol, připravený podle C. A. Hendricka, US patent 3 876 682) se po kapkách přidává do ochlazené směsi morfolinu (435 mg, 5 mmol) a uhličitanu draselného (276 mg, 2 mmol). Po 12 hodinách míchání při teplotě 23 °C se reakční směs přefiltruje, baňka a pevná látka se promyje etherem. Extrakty z etheru se spojí, zakoncentrují a destilují za účelem vytvoření požadované sloučeniny jako bezbarvý olej (IA, 189 mg, 62%). ’HNMR (300 MHz, CDCh): δ 2,06 (m, 2H), 0,63 (m, 2H), 1,30 (m, 1H), 2,78 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 4,18 (dd, 1H), 5,92 (d, 1H); MS (DCI/NH₃) m/e 154 (M+H)⁺, 168 (M+NH₄)⁺. Vypočteno pro C9H15NO: C, 70,54; H, 9,86; N, 9,14. Nalezeno C, 70,84; H, 9,90; N, 8,92.

Způsob 1B

K roztoku (bromomethyl)cyklopropanu (9A, 1,35 g, 10 mmol) v etheru (5 ml) se přidají hobliny hořčíku (240 mg, 10 mmol) při teplotě 23 °C pod dusíkem. Potom se reakční směs refluxuje po dobu 6 hodin. Výsledné Grignardovo činidlo se přidá do A-formylmorfolinu (1,5 g, 13 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) při teplotě -15 °C a po 30 minutách se může směs zahřát na pokojovou teplotu. Požadovaná sloučenina se izoluje srážecí anorganickou látkou s hexanem a destilací kapalinou nad sraženinou jako bezbarvý olej (IA, 0,98 g, 64%).

Způsob 1C n-BuLi (40 ml, 2,5 M roztoku hexanu, 0,1 mol) se přidává po kapkách do suspenze A-morfolinylmethyl-difenylfosfinoxidu (llAa, 30 g, 0,1 mol, připraveného podle

N.L.J.M. Broekhofa et al., Tetrahedron Letí., 1979, 2433) v tetrahydrofuranu (300 ml) pod dusíkem při teplotě 0 °C. Výsledný čirý červený roztok se míchá po dobu 10 minut pří teplotě 0 °C a po kapkách přidáváme cyklopropankarboxaldehyd (10A, 7.5 ml, 0,1 mol) při teplotě 0 °C. Po 2 hodinách při teplotě 0 °C se nechá výsledný čirý žlutý roztok zreagovat s nasyceným chloridem amonným. Organická vrstva se separuje a vodní vrstva se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a vysuší (MgSO₄). Odpaření rozpouštědla

-12CZ 290252 B6 se provede za předpokladu, že alkoholový adukt se suší a přidá do suspenze hydridu sodíku (2,75 g, 0,11 mol) v tetrahydrofuranu (300 ml), a pak se míchá po dobu 8 hodin při teplotě 23 °C. Potom se přidá pentan (1,5 1) a voda (300 ml) a reakční směs se nechá přes noc míchat. Organická vrstva se oddělí, suší (MgSO₄) a zakoncentruje za účelem vytvoření surového produktu. Destilací surového produktu pod vysokým vakuem dostaneme požadovanou sloučeninu jako bezbarvý olej (1A, 7,5 g, 82%).

Příklad 2 (Sloučenina 2A, Schéma 3)

Příprava meziproduktu 2-cyklopropyl-l-(morfolin-4-yl)pent-l-en-3-on

Ke vzorku l-(2-cyklopropylethenyl)morfolinu (1A, 1,53 g, 10 mmol, z Příkladu 1) a triethylaminu (1,01 g, 10 mmol) v methylenchloridu (80 ml) míchaném při teplotě 0 °C pod dusíkem se po kapkách přidá roztok propionylchloridu (0,92 g, 10 mmol) v methylenchloridu (40 ml). Potom se reakční směs zahřívá za refluxu po dobu 20 hodin. Reakční směs se ochladí, promyje vodou, suší a zakoncentruje za účelem vytvoření požadované sloučeniny (2A, 133 mg, 64 %). *HNMR (300 MHz, CDC1₃): δ 0,55 (m, 2H), 1,02 (m, 2H), 1,16 (t, 3H), 1,38 (m, 1H), 2,37 (q, 2H), 3,45 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 7,10 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/e (M+H)⁺ 210, (M+NH₄)⁺ 217.

Příklad 3 (Sloučenina 3A, Schéma 3)

Příprava meziproduktu 1,2-dihydro-5-cyklopropyl-6-ethyl-2-oxo-3-kyanopyridinu

Vzorek 2-cyklopropyl-l-(morfolin-4-yl)pent-l-en-3-onu (2A, 2,09 g, 10 mmol), kyanoacetamidu (0,92 g, 11 mmol) a piperidinacetatu (4 ml) se rozpustí v ethanolu (30 ml) pod dusíkem. Reakční směs se zahřívá za refluxu po dobu 24 hodin. Potom se reakční směs ochladí, zakoncentruje a zředí se methylenchloridem. Roztok se promyje solankou, suší (MgSO₄), filtruje a zakoncentruje. Surová tuhá látka se chromatografuje (silikagel, 5% methanol/methylenchlorid) za účelem získání čisté požadované sloučeniny (3A, 1,54 g, 82%) v pevné krystalické formě. Ή NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 0,62 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 1,38 (t, 3H), 1,71 (m, 1H), 2,91 (q,2H), 7,63 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 189 (M+H)⁺, 206 (M+NH^. Vypočteno pro C_uHi₂N₂O: C, 70,19; H, 6,42; N, 14,88. Nalezeno: C, 70,31; H, 6,49; N, 14,62.

Příklad 4 (Sloučenina 4A, Schéma 3)

Příprava ethyl-( 1,2-dihydro-5-cyklopropyl-6-ethyl-2-oxo-3-pyridinkarboxylatu)

Způsob 4A l,2-Dihydro-5-cyklopropyl-6-ethyl-2-oxo-3-pyridinkarbonitril (3A, 1,88 g, 10 mmol, z Příkladu 3) se rozpustí v absolutním ethanolu (3 ml) a výsledný roztok se přidá k nasycené ethanolické HC1 (15 ml) při teplotě 0 °C pod dusíkem. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 3,5 hodiny, přidá se voda (1,5 ml) a reakční směs se zahřeje na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení se reakční směs nalije do studené vody (70 ml) a přidává se tuhý NaHCO₃dokud nebude pH 8 a potom se směs extrahuje methylenchloridem (25 ml x 3). Extrakt se promyje solankou (20 ml), suší (MgSO₄), filtruje a zakoncentruje. Zbytek se čistí chromatografii

-13CZ 290252 B6 (silikagel, 5% methanol/methylenchlorid) za účelem poskytnutí požadované sloučeniny (4A, 1,9 g, 81%) v pevné krystalické formě. ’HNMR (300 MHz, CDC1₃): δ 0,60 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 1,32 (t, 3H), 1,38 (t, 3H), 1,75 (m, 1H), 2,88 (q, 2H), 4,38 (q, 2H), 7,94 (s, 1H); MS (DCI/NH₃) m/e 236 (M+H)⁺, 253 (M+NH4/. Vypočteno pro C]₃Hi₇NO₃: C, 66,36; H, 7,28;

N, 5,95. Nalezeno: C, 66,59; H, 7,36; N, 6,17.

Způsob 4B l,2-Dihydro-5-cyklopropyl-6-ethyl-2-oxo-3-pyridinkarbonitril (3A, 2,09 g, 10 mmol, z Příkladu 3) a karboxyethylacetamid (0,92 g, 11 mmol) se rozpustí v roztoku piperidinacetatu (4 ml) a ethanolu (20 ml) pod dusíkem. Reakční směs se zahřívá za refluxu po dobu 24 hodin. Po skončení reakce se reakční směs ochladí na teplotu 20 °C a zakoncentruje pod vakuem. Přidá se methylenchlorid a organický roztok se promyje solankou, suší (MgSO₄), filtruje a zakoncentruje. Surová pevná látka se chromatografuje (silikagel, 5% methanol/methylenchlorid) za účelem obstarání požadované sloučeniny (4A, 1,24 g, 55%).

Příklad 5 (Sloučenina 5A, Schéma 3)

Příprava ethyl-(5-cyklopropyl-6-ethyl-2-0-(terF-butyldimethylsilyl)-3-pyridinkarboxylatu)

Roztok ethyl-(l,2-dihydro-5-cyklopropyl-6-ethyl-2-oxo-3-pyridinkarboxylatu) (4A, 1,17 g, 5 mmol), TBSCI (0,82 g, 5,5 mmol), imidazolu (0,68 g, 10 mmol) a DMAP (61 mg, 0,5 mmol) v DMF (15 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Potom se směs zředí ethylacetatem, promyje vodou a solankou, a suší (MgSO₄). Roztok se zakoncentruje a chromatografuje (silikagel, methylenchlorid) a tím se dostane požadovaný produkt (5A, 1,68 g, 96%). 'HNMR (300 MHz, CDC1₃): δ 0,45 (s, 6H), 0,58 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 1,00 (s, 9H), 1,28 (t,3H), 1,37 (t, 3H), 1,80 (m, 1H), 2,88 (q, 2H), 4,34 (q, 2H), 7,75 (s, 1H); MS (DCI/NHj) m/e 350 (M+H)⁺. Vypočteno pro C_I9H₃iNO₃Si: C, 65,28; H, 8,93; N, 4,00. Nalezeno: C, 65,58; H, 8,86; N, 4,17.

Příklad 6 (Sloučenina 6A, Schéma 3)

Příprava ethyl-{5-cyklopropyl-6-[2-(4-penten-4-fluoro-5-ethoxy-3-on)]-3-pyridinkarboxylatu}

Hexamethyldisilazid draselný (6 ml 0,5 M roztoku toluenu, 3 mmol) se přidá po kapkách k roztoku ethyl-[5-cyklopropyl-6-ethyl-2-O-(terF-butyldimethylsilyl)-3-pyridinkarboxylatu] (5A, 0,7 g, 2 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) při teplotě -78 °C pod dusíkem. Po 1 hodinovém míchání při teplotě -78 °C se reakční směs zahřívá na teplotu -50 °C a míchá po dobu 40 minut. Tento roztok se pak po kapkách přidává k 3-ethoxy-2-fluoroakryloylchloridu (14, R⁹=ethyl,

O, 3 g, 2 mmol) v tetrahydrofuranu (20 m) při teplotě -78 °C. Po 2 hodinách míchání se může směs pomalu zahřívat na teplotu 0 °C a míchá se dalších 6 hodin. Přidá se nasycený chlorid amonný (2 g) a roztok se extrahuje etherem (20 ml x 3). Organické extrakty se spojí, suší (Na₂SO₄), filtrují a odpařují za získání požadované sloučeniny ve formě oleje, který se použije na další krok (Příklad 7) přímo bez dalšího čištění.

- 14CZ 290252 B6

3-Ethoxy-2-fluoroakryloylchlorid (14, R⁹=ethyl) se připraví tímto způsobem:

NaH (60% suspenze v minerálním oleji, 15,6 g, 0,39 mol) se promyje a suspenduje v etheru (300 ml). K této suspenzi se přidá ethyl formiát (29,1 ml, 0,36 mol, 1,2 ekv.) a směs se ochladí v ledové lázni. Po 1 hodině se pomalu přidá ethyl-fluoroacetát (29,0 ml, 0,3 mol). Po 2 hodinách se odstraní ledová lázeň a reakce se po další 1 hodinu míchá. Po odpaření rozpouštědla se zbytek znovu rozpustí v 350 ml suchého DMF, ochladí se v ledové lázni a po kapkách se přidá ethyljodid (48 ml, 0,6 mol). Nyní se roztok zahřeje na pokojovou teplotu a míchá se po celou noc, pak prudce zchladí nasyceným vodným roztokem NH4CI (100 ml). Směs se zředí etherem a extrahuje se vodou. Oddělené etherové vrstvy se promyjí thiosíranem sodným, solankou a suší se nad MgSO₄. Po koncentraci pod vakuem se zbytek destiluje za účelem získání ethyl-(3-ethoxy-2fluoroakrylatu) (12, R⁹=ethyl, 73 až 85 °C/14 mm Hg) jako bezbarvý olej.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃): 8 1,35 (t, 3H), 4,10 (q, 2H), 4,30 (q, 2H), 6,95 (d, 1H).

Čerstvě připravený ethyl-(3-ethoxy-2-fluoroakrylat) (12, R⁹=ethyl, 16,49 g, 0,10 mol) se refluxuje ve 100 ml 2N NaOH po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na pokojovou teplotu se vodný roztok promyje hexanem (100 ml). Vodná vrstva se upraví na pH 3 - 4 přidáním 10% HC1 a extrahuje se směsí etheru a ethylacetátu. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad MgSO4 a filtruje. Po odpaření rozpouštědel zůstane surová 3-ethoxy-2-fluoroakrylová kyselina (13, R⁷=ethyl, 7,81 g, 0,054 mol), která se rozpustí v 53 ml IN NaOH, pak se odpaří voda a zbytek se suší ve vakuu při teplotě 85 °C celou noc za účelem získání sodné soli (13, Ř⁹=ethyl). Tato sůl se suspenduje ve 100 ml etheru a nechá se reagovat s SOC12 (4,68 ml, 0,064 mol, 1,2 ekv.). Po 6 hodinovém refluxu se směs zakoncentruje a destiluje za účelem získání 3-ethoxy2-fluoroakryloylchloridu (14, R⁹=ethyl, teplota varu 102 až 107 °C/14 mm Hg, 6,55 g).

Příklad 7 (Sloučenina 7A, Schéma 3)

Příprava ethyl-(8-hydroxy-l-cyklopropyl-7-fluoro-9-methyM-oxo-4H-chinolizin-3karboxylatu)

Ethyl-(5-cyklopropyl-6-[2-(4-penten-4-fluoro-5-ethoxy-3-on)]-3-pyridinkarboxylat (surový 6A, z Příkladu 6) se rozpustí v bezvodém toluenu (10 ml) a přidá se katalytické množství monohydrátu toluensulfonové kyseliny do roztoku. Reakční směs se refluxuje pod dusíkem po dobu 2 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se žádaný produkt vysráží jako ne zcela bílá pevná látka. Následná filtrace poskytne požadovanou sloučeninu 7A (25% výtěžek ze sloučeniny 5A). ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,50 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 1,22 (t, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 8,95 (d, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 306 (M+H)⁺.

Příklad 8 (Sloučenina IIA, Schéma 3)'

Příprava ethyl-(8-chloro-T-cyklopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-^H-chinolizin-3karboxylatu)

Pod dusíkem se rozpustí ethyl-(8-hydroxy-l-cykIopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4Hchinolizin-3-karboxylat) (7A, 1,52 g, 5 mmol) v methylenchloridu (10 ml) a nechá se reagovat s DMF (0,73 g, 10 mmol) a POC1₃ (1,53 g, 10 mmol). Po míchání přes celou noc se směs nalije do 10 ml ledové vody. Organická vrstva se separuje a vodná vrstva se extrahuje methylen

-15CZ 290252 B6 chloridem (10 ml x 2). Organické vrstvy se spojí, promyjí nasyceným NaHCO3 a solankou, suší (MgSO₄), filtrují a zakoncentrují za účelem získání surového produktu, který se chromatografuje (na sloupci silikagelu, 50% ethylacetat/hexan) za účelem získání požadované sloučeniny. (IIA, 1,3 g, 80%). ’HNMR (300 MHz, CDC1₃): δ 0,75 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 1,42 (t,3H), 2,30 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 4,42 (q, 4H), 8,39 (s, 1H), 9,43 (d, 1H): MS (DCI/NHj) m/e 324 (M+H)⁺. Vypočteno pro C16H15CIFNO3: C, 59,35; H, 4,67; N, 4,32. Nalezeno C, 59,68; H, 4,76; N, 4,22.

Claims

1. Způsob přípravy derivátu 4-H-4-oxo-chinolizin-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce Π:

OR5 (ID, ve kterém substituent R¹ je vybrán ze skupiny zahrnující Ci-C6-alkyl, Cr-Ce-alkenyl, C2-C6alkinyl, C3-C6-cykloalkyl, fenyl, fluorofenyl, difluorofenyl, nitrofenyl, dinitrofenyl a fluoropyridyl, substituent R² je C]-C3~alkyl nebo cyklopropyl, substituent R³ je atom chloru, bromu, jodu, methylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl nebo toluensulfonyl, substituent R⁴ je atom fluoru, chloru, bromu nebo jódu a substituent R⁵ je C]-C6-alkyl; vyznačující se tím, že zahrnuje:

(a) reakci sloučeniny obecného vzorce:

^R6\ z^R7

R¹ ve kterém substituent R¹ má výše uvedený význam, substituenty R⁶ a R⁷ jsou Ci-C6-alkyl nebo R⁶ a R⁷ dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří morfolinylový, pyrrolidinylový nebo piperidinylový kruh, s chloridem kyseliny R²-CH2-CO-C1, ve kterém substituent R² má výše uvedený význam, a izolaci prvního meziproduktu obecného vzorce:

-16CZ 290252 B6 ve kterém substituenty R¹, R², R⁶ a R⁷ mají výše uvedený význam;

(b) reakci prvního meziproduktu postupně s bází, pak s

2-kyanoacetamidem a izoluje se druhý meziprodukt obecného vzorce:

ve kterém substituenty R¹ a R² mají výše uvedený význam;

(c) hydrolýzu kyano skupiny druhého meziproduktu kyselinou v alkoholickém rozpouštědle obecného vzorce R⁵-OH, ve kterém substituent R⁵ má výše uvedený význam, a izolaci třetího meziproduktu obecného vzorce:

ve kterém substituenty R¹ a R² jsou výše popsány a substituent R⁵ je Ci-C₆-alkyl;

nebo získání uvedeného třetího meziproduktu nahrazením výše uvedených kroků (b) a (c) jedním krokem ve kterém se první meziprodukt nechá reagovat s esterem malonamové kyseliny R⁵-O-CO-CH₂-CO-NH₂, ve kterém substituent R⁵ má výše uvedený význam, za přítomnosti báze;

(d) reakci třetího meziproduktu se sloučeninou obecného vzorce R⁸X, ve kterém substituent R⁸je C]-C₆-alkyl, benzyl, bénzylová skupina substituovaná atomem chloru, bromu, methoxy skupinou nebo methylem, nebo trialkylsilyl a substituent X je atom chloru, bromu, jódu, methylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl nebo toluensulfonyl, a izolaci čtvrtého meziproduktu obecného vzorce:

-17CZ 290252 B6 (e) reakci čtvrtého meziproduktu postupně s bází alkalického kovu, potom s 3-alkoxy· akryloylovou sloučeninou obecného vzorce:

5 ve kterém substituent R⁴ má výše uvedený význam, substituent R⁹ je Ci-C6-alkyl a substituent Y je atom chloru, atom bromu, kyano skupina, alkoxy skupina nebo imidazolyl a izolaci pátého meziproduktu obecného vzorce:

OR⁵ (f) cyklizaci pátého meziproduktu v přítomnosti katalytického množství kyseliny a izolaci

10 šestého meziproduktu obecného vzorce:

OR⁵ (g) reakci šestého meziproduktu s příslušným halogenačním nebo sulfonačním činidlem a izolaci žádané sloučeniny.

15 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek a připraví se derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce II, ve kterém substituent R¹ je cyklopropyl, substituent R² je methyl, substituent R³ je atom chloru, substituent R⁴ je atom fluoru a substituent R⁵ je ethyl.

-18CZ 290252 B6

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce II se připravuje použitím výchozí sloučeniny, kde substituenty R⁶ a R⁷ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, morfolinylový kruh.

4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že v kroku (a) se reakce provádí za přítomnosti báze při teplotě od -20 do 80 °C po dobu od 4 do 48 hodin.; v kroku (b) se reakce provádí při teplotě 23 °C do refluxu po dobu od 4 do 24 hodin; v kroku (c) se reakce provádí při teplotě refluxu rozpouštědla po dobu od 4 do 24 hodin; v kroku (d) se reakce provádí při teplotě od 0 °C do teploty refluxu po dobu od 4 do 48 hodin; v kroku (e) se reakce provádí při teplotě od -78 do 0 °C po dobu od 2 do 6 hodin; v kroku (f) se reakce provádí při teplotě refluxu po dobu od 4 do 24 hodin; a v kroku (g) se reakce provádí při teplotě místnosti po dobu od 4 do 24 hodin.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek a připraví se derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce Π, ve kterém substituent R¹ je cyklopropyl, substituent R² je methyl, substituent R³ je atom chloru, substituent R⁴ je atom fluoru a substituent R’ je ethyl.

6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce II se připravuje použitím výchozí sloučeniny, kde substituenty R⁶ a R⁷ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, morfolinylový kruh.

7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že kroky (b) a (c) jsou nahrazeny jedním krokem, ve kterém první meziprodukt obecného vzorce:

kde substituenty R¹, R², R⁶ a R⁷ mají výše uvedený význam, se nechá reagovat s esterem malonamové kyseliny

R^S-O-CO-CH₂-CO-NH₂, ve kterém substituent R⁵ má výše uvedený význam, za přítomnosti báze.

8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se připraví derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce II, kde R¹ je cyklopropyl, substituent R² je methyl, substituent R³ je atom chloru, substituent R⁴ je atom fluoru a substituent R⁵ je ethyl.

9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce II připravuje použitím výchozí sloučeniny, kde substituenty R⁶ a R⁷ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, morfolinylový kruh.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že v kroku (a) se reakce provádí za přítomnosti báze při teplotě od -20 do 80 °C po dobu od 4 do 48 hodin a první meziprodukt obecného vzorce:

-19CZ 290252 B6 se nechá reagovat s ethylesterem malonamové kyseliny za přítomnosti báze vybrané ze skupiny zahrnující uhličitan draselný, piperidinacetat, piperidin, triethylamin a ethoxid sodný, při teplotě od 23 °C do teploty refluxu po dobu od 4 hodin do 24 hodin za vzniku meziproduktu obecného 5 vzorce:

v kroku (d) se reakce provádí při teplotě refluxu po dobu od 4 do 48 hodin; v kroku (e) reakce se provádí při teplotě od -78 do -50 °C po dobu od 20 do 120 minut; v kroku (f) se reakce provádí při teplotě refluxu po dobu od 4 do 24 hodin; a v kroku (g) reakce se provádí při teplotě od 0 °C 10 do teploty refluxu po dobu od 4 do 24 hodin.