CZ288199A3

CZ288199A3 - Způsob přípravy derivátů 4H-4-oxo-chinolizin-3-karboxylové kyseliny

Info

Publication number: CZ288199A3
Application number: CZ992881A
Authority: CZ
Inventors: Wei-Bo Wang; Francis A. J. Kerdesky; Chi-Nung W. Hsaio; Qun Li; Daniel T. Chu
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1997-02-26
Filing date: 1998-02-06
Publication date: 1999-11-17
Also published as: HUP0001323A3; DE69802274T2; TW444017B; AU724353B2; ATE207920T1; SK115299A3; ES2168740T3; PT971919E; ZA98836B; CA2281734A1; CZ290252B6; EP0971919B1; NO994108L; HUP0001323A2; PL335373A1; BG103737A; NZ336876A; CO4920239A1; AR011167A1; JP2001513104A

Description

Předložený vynález se týká způsobu přípravy derivátů 4H-4-oxo-chinolizin-3karboxylové kyseliny, kterých se má používat jako meziprodukty při přípravě antibakteriálních prostředků 4H-4-oxo-chinolizin-3-karboxylové kyseliny (také známy jako pyridonové antibiotika).

Dosavadní stav techniky

Léčebné použití určitých derivátů 4H-4-oxo-chinolizin-3-karboxylové kyseliny jako antibakteriálních prostředků popsal Chu et al. (PCT patentové přihlášky číslo WO 9116894, zveřejněná dne 14.11.1991 ačíslo WO 951059, zveřejněná dne 20.04.1995). Klíčový meziprodukt pro přípravu těchto sloučenin je ethylester S-chloro-l-cyklopropyl-?; fluro-9-methyl-4H-4-oxo-chinolizin-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce:

Způsob přípravy sloučeniny (I), která je popsána ve schéma 12, PCT patentové přihlášky PCT pod číslem WO 9510519, zahrnuje syntézu s deseti kroky, která vyžaduje drahou výchozí látku 3-chloro-2,4,5,6-tetrafluoropyridin.

*'L ·ί 9 9 • Ρ' 9 9 ί

9· 4 «9

-2·;/ 9

♦.Ί ·.

1*9 9999 • 9 9 9' ·· 999

99

Na přípravu tohoto klíčového meziproduktu a příbuzných sloučenin užitečných v syntéze pyridonových antibiotik jsou potřeba více účinné způsoby k zajištění produktů, které by byly snadno dostupné veřejnosti.

Podstata vynálezu

V sedmi krocích popisuje předložený vynález účinný způsob přípravy sloučenin

OR* (II), ve kterém substituent R^l je vybrán ze skupiny sestávající se z Ci-Cs-alkyl,

C2-Cg-alkenyl, Cí-Ců-alkinyl, C3-C6-cykloalkyl, fenyl, fluorofenyl, difluorofenyl, nitrofenyl, dinitrofenyl a fluoropyridyl, substituent R je Ci.Cí-alkyl nebo cyklopropyl, •J substituent R je chlor, brom, jód, methylsulfonat, trifluoromethylsulfonat nebo toluensulfonat, substituent R⁴ je fluor, chlor, brom nebo jód a substituent R⁵ je Ci-Ců-alkyl. Sloučeniny obecného vzorce (II) jsou užitečné jako meziprodukty při přípravě antibiotických přípravků 4H-4-oxo-chinolizin-3-karboxylové kyseliny.

Z jednoho hlediska předložený vynález představuje způsob přípravy derivátů 4H-4-oxo-chinolizin-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce:

'OR⁵

R² R¹

-3• · 4 « tt 4 4 4 4 * 4 · · 4* 4* 44« 44 4

4' 4 4 4 4 4 4 4

444 4444 44 44 44 44 ve kterém substituenty R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou výše definovány, zahrnuje:

a) Sloučenina obecného vzorce:

^R\ /^R?

N

R¹ ve kterém substituent R¹ je výše definován, substituenty R⁶ a R⁷ jsou Ci-Ců-alkyl nebo se substituenty R a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, morfolinylový, pyrrolidinylový nebo piperidinylový kruh, se nechá reagovat s chloridem kyseliny R -CH2-CO-CI, ve kterém substituent R je výše popsán, a izoluje se první meziprodukt obecného vzorce:

R⁶ R⁷\ /

O N

R² R¹

7 A 7 ► ve kterém substituenty R , R , R a R jsou výše popsány;

b) první meziprodukt se postupně nechá reagovat s bází, pak s

2-kyanoacetamidem, a izoluje se druhý meziprodukt obecného vzorce:

OH

R² R¹

7 ve kterém substituenty R a R jsou výše popsány;

000

-4* 0 ί·»· 000

0 · 0 00 ·· β·0 • 0 0 0 0 0 0 00* 0000 0« 0« 00 00

c) kyano skupina druhého meziproduktu se hydro lyžuje kyselinou v alkoholickém rozpouštědle obecného vzorce R⁵-OH, ve kterém substituent R⁵ je výše popsán, a isoluje se třetí meziprodukt obecného vzorce:

I 7 5 ve kterém substituenty R a R jsou výše popsány a substituent R je Ci-Cg-alkyl;

n

d) třetí meziprodukt se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R X, ve kterém substituent R⁸ je Ci-Cg-alkyl, benzyl, substituovaný benzyl nebo trialkylsilyl a substituent X je chlor, brom, jód,methylsulfonat, triíluoromethylsulfonat nebo toluensulfonat, a isoluje se čtvrtý meziprodukt obecného vzorce:

e) čtvrtý meziprodukt se nechá postupně reagovat s bází alkalického kovu a potom se sloučeninou 3-alkoxy-akryloyl obecného vzorce:

OR⁹

ve kterém substituent R⁴ je výše popsán, substituent R⁹ je Ci-Ce-alkyl a substituent Y je chlorid, bromid, kyano skupina, alkoxy skupina nebo imidazolyl, a isoluje se pátý . meziprodukt obecného vzorce:

A * » · ♦· A · A · « A α· « « A A A A Á A A A t a «i· ΪΑ A · A.

·««·«*« A A »· · A AA

-5OR⁵

;a

f) s katalytickým množstvím kyseliny se pátý meziprodukt cyklizuje a isoluje se šestý meziprodukt obecného vzorce:

OR⁵

g) šestý meziprodukt se nechá reagovat s halogenačním nebo sulfonačním činidlem, a isoluje se žádaná sloučenina.

Z dalšího hlediska vynález zahrnuje i jiný způsob, podobný tomu, jenž je výše popsán, ve kterém jsou kroky (b) a (c) nahrazeny jedním, který se skládá z reakce prvního meziproduktu obecného vzorce:

R⁷

R² R¹ ve kterém substituenty R¹, R², R⁶ a R⁷ jsou již výše uvedeny, s esterem kyseliny malonamové vzorce R⁵O2C-CH2-CO-NH2, kde substituent R⁵ je již výše uveden, za přítomnosti báze, za vzniku meziproduktu obecného vzorce:

• · *·

V ·♦··»· • · · * · · ·«··· · ·' 0« »·» ·· • a ··' ·»

dále se potom pokračuje tak, jak je popsáno v krocích (d) až (g) výše, a izoluje se žádaný produkt.

Podrobnější popis vynálezu

Termínem Ci-Có-alkyl se označuje,ale neomezuje,nasycený, přímý nebo rozvětvený řetězec uhlovodíkových radikálů, které mají od jednoho do šesti atomů uhlíku včetně, t.j. methyl, ethyl,propyl, /-propyl, n-butyl, /erc-butyl, pentyl, neopentyl, a hexyl. Termínem Ci-C3-alkyl se označují alkylové radikály, které mají od jednoho do tří atomů uhlíku včetně, tj. zahrnující methyl, ethyl, propyl a /'-propyl.

Termínem Cj-Cň-alkenyl ,tak jak je užit zde, se označuje, ale neomezuje, mononenasyeený přímý nebo rozvětvený řetězec uhlovodíkových radikálů,.které mají od dvou do šesti atomů uhlíku včetně, tj. zahrnující vinyl, propenyl, w-butenyl, /'-butenyl, npentenyl a «-hexenyl.

Termínem C2-Ců-alkinyl, tak jak je užit zde, se označuje, ale neomezuje, přímý nebo rozvětvený řetězec uhlovodíkových radikálů, které vlastní jednoduchou trojnou vazbu a mají od dvou do šesti atomů uhlíku včetně, t. j. ethinyl, propinyl, n-butinyl, npentinyl a n-hexínyl.

Termínem Cj-Cé-cykloalkyl se označuje nasycený, monocyklický uhlovodíkový radikál, který má tři až šesti členný uhlíkový kruh. Příklady cykloalkylových radikálů zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Termínem substituovaný benzyl, tak jak je užit zde, se označuje benzylová skupina substituovaná chlorem, bromem, methylem nebo methoxy skupinou. Příklady substituovaného benzylu zahrnují, ale nejsou omezeny, 4-chlorbenzyl, 4-brombenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methylbenzyl apod.

·' * 4

-7* · ··« *·* • · ·* ··

Termínem trialkylsilyl, tak jak je užit zde, se označuje atom křemíku nezávisle substituovaný třemi Ci-Ce-alkyl radikály. Příklady trialkylsilylových zbytků zahrnují, ale nejsou omezeny, trimethylsilyl, dimethyl-ř-butylsilyl apod.

Termínem ''aprotické rozpouštědlo nebo aprotické organické rozpouštědlo, tak jak je užit zde, se označuje rozpouštědlo, které je relativně inertní k protonové aktivitě; to znamená, že nevystupuje jako donor protonu. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny, uhlovodíky jako například hexan, a toluen, halogenované uhlovodíky jako například methylenchlorid, ethylenchlorid, chloroform apod., heterocyklické sloučeniny jako například tetrahydrofuran a Y-methylpyrrolidinon a ethery jako diethylether, bismethoxymethyl ether. Rozpouštědla vhodná na přípravu zde popsaných sloučenin jsou velmi dobře známa u odborné veřejnosti a je samozřejmostí, že bude záležet na každém, jaká rozpouštědla nebo směsi upřednostňuje pro dané sloučeniny a reakční podmínky, které závisí například na takových faktorech jako je rozpustnost činidel, reaktivitě činidel a na zvolení rozmezí teplot Další odkazy o rozpouštědlech naleznete v učebnicích nebo specializovaných monografiích zabývajících se organickou chemií, například: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., vydaným A.Riddickem et al., Vol.II, v Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Následující zkratky byli použity při popisu schémat a v příkladech: m-BuLi pro n-butyllithium; LDA pro lithium diisopropylamid; TBSCI pro t-butyldimethylsilylchlorid; THF pro tetrahydrofuran.

Způsoby syntéz

Způsob přípravy sloučenin (II) v předloženém vynálezu bude více srozumitelný s použitím následujících schémat syntéz 1-5, které objasňují specifické reakce ve větších detailech.

Pro odborníka v oboru je zřejmé, že tautomemí formy určitých zobrazených sloučenin mohou existovat za podmínek uvedených ve vynálezu, a že vynález není jakkoliv omezen výběrem ukázaných tautomerů ve schématech kvůli účelu ilustrace.V následujících schématech a v dále zobrazených postupech bude použití vlnité čáry znamenat, že substituovaná skupina spojená vlnitou čárou s dvojnou vazbou je buď v pozici cis nebo v pozici trans podle toho v jaké pozici je substituovaná skupina na opačném konci dvojné vazby.

-8♦ *· »· 9 9 999 999

9 9 9 9 «· tt 99 9,9

Schéma 1

V souladu se schéma 1, se nechá sloučenina enaminu 1 reagovat s chloridem kyseliny R²-CH2-CO-C1 za účelem vzniku sloučeniny 2. Ve sloučeninách 1 a 2 může být substítuent R¹ vybrán ze skupiny skládající se z Ci-Ců-alkyl, C2-Cg-alkenyl,

C2-C6-alkinyl, Cí-Có-cykloalkyl, fenyl, fluorofenyl, difluorofenyl, nitrofenyl, dinitrofenyl, fluoropyridyl, substítuent R může být z Ci-C3-alkyl nebo cyklopropyl, substituenty R a

Ί X 7

R mohou nezávisle být Ci-Cg-alkyl nebo se obecné substituenty R a R dají dohromady s

-9• « · »**· * · »·· φ·φ φ « φ atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, aby vznikl morfolinylový, pyrrolidinylový a piperidinylový kruh. Příklady skupin, ale nejsou omezeny, znázorňující substituent R¹ jsou methyl, ethyl, propyl, butyl, wo-butyl, /-butyl, pentyl, hexyl, vinyl, allyl, 2-butenyl, 4pentenyl, 3-hexenyl, ethinyl, 2-propinyl, butinyl, pentinyl, hexinyl, apod. Skupiny znázorňující, ale neomezující, substituenty R⁶ a R⁷ vzaty odděleně, jsou methyl, ethyl, propyl, butyl, «ο-butyl, /-butyl, pentyl, hexyl apod. Reakci je výhodnější provést za přítomnosti báze jako například triethylamin, trimethylamin, diisopropylethylamin, Nmethylpiperidin, jV-methyipyrrolidin, /V-methylmorfolin, pyridin apod. nebo další ekvivalent enaminu, a nebo tuto reakci lze provést za přítomnosti katalyzátoru - Lewisovy kyseliny jako například chlorid cíničitý. Reakci se může provést při teplotě od okolo -20 °C do asi 80 °C po dobu od okolo 4 do a 48 hodin v aprotickém rozpouštědle jako je chloroform, methylenchlorid, acetonitril, benzen, toluen, ether, dioxan, pyridin, hexan nebo podobných.

Sloučenina 2 se nechá postupně reagovat s bází, pak s 2-kyanoacetamidem, abychom připravili sloučeninu 3. Příklady, ale nejsou omezeny, znázorňující vhodné báze jsou piperidinacetat, uhličitan draselný nebo uhličitan sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, hydrid sodný, /er/-butoxid draselný, triethylamin, diisopropylethylamin, apod. Reakce se může provést za teploty od okolo 23°C do refluxu po dobu okolo od 4 do okolo 24 hodin v polárním rozpouštědle jako je ethanol, methanol, voda, acetonitril, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, 1,1,3,3-tetramethoxypropan, 2propanol, pyridin apod. Jiným způsobem se může reakce provést použitím katalyzátoru jako je tetrabutylammonium-hydrogensíran místo báze.

Kyano skupina sloučeniny 3 se pak hydrolyzuje kyselinou ve vhodném alkoholu tak, aby vznikla sloučenina 4, ve kterém obecný substituent R⁵ je Ci-Cg-alkyl. Příklady, ale nejsou omezeny, znázorňující vhodná alkoholická rozpouštědla jsou methanol, ethanol, propanol, wo-propanol, butanol, /-butanol, pentanol, hexanol, apod. Nejužívanější kyselinou může být HC1, H2SO4, kyselina p-toluensulfonová, kyselina trifluorooctová apod., ale další vhodné kyseliny, které jsou známy v odboru, mohou tyto nahradit. Reakce se běžně provádí při refluxní teplotě alkoholu po dobu asi od 4 do 24 hodin.

Jiným způsobem můžeme sloučeninu 4 získat přímo a to tak, že sloučeninu 2 necháme reagovat s esterem kyseliny malonamové, R⁵-0-C0-CH2-C0-NH2, za » 0 0 0» 10 0 0

0 « t 0 «0 »»0000 • 0 0000 · ·

000004« ·· 0« 0* · ·

-10přítómnosti báze stejné jako ta, která se používá v kyanoacetamidové reakci výše popsané, za vzniku sloučeniny 4.

Potom se sloučenina 4 chrání na hydroxy pozici reakcí se sloučeninou obecného vzorce R⁸X, ve kterém substituent R⁸ je methyl, ethyl, benzyl, substituovaný benzyl, trialkylsilyl nebo podobné a substituent X je chlor, brom, jód, methylsulfonát, trifluoromethylsulfonát nebo toluensulfonát, abychom získali sloučeninu 5. Příklady představující trialkylsilyl, ale nejsou omezeny, trimethylsilyl, dimethyl-t-butylsilyl apod. Tato reakce se může provést v aprotickém rozpouštědle za teploty od 0°C do refluxní teploty po dobu od okolo 4 do 48 hodin.

Sloučenina 5 se pak nechá postupně reagovat s bází alkalického kovu a pak se sloučeninou 3-alkoxy-akryloyl obecného vzorce:

R⁴

OR⁹ (14) ve kterém substituent R⁴ je F, Cl, Br nebo las výhodou F, substituent R⁹ je Ci-Có-alkyl a substituent Y jé chlorid, bromid, kyano skupina, alkoxy skupina nebo imidazolyl, za vzniku sloučeniny 6. Příklady, ale nejsou omezeny, představující báze alkalického kovu jsou hexamethylsilizan sodný, hexamethylsilizan draselný, hexamethylsilizan lithný, nbutyllithium, LDA apod. Reakce se může provést v aprotickém rozpouštědle při teplotě okolo od -78 °C do 0 °C po dobu okolo od 2 do 6 hodin. Příprava činidla 14 je popsána ve zdola uvedeném schéma 5.

Sloučenina 6 se pak nechá reagovat s katalytickým množstvím kyseliny za účelem uzavření kruhu, a získá se sloučenina 7. Můžou být použity kyseliny jako HCI, H2SO4, kyselina p-toluensulfonová, kyselina trifluorooctová, kyselina octová apod. a reakce se normálně skončí, při teplotě od pokojové do refluxní, ve vhodném organickém rozpouštědle v intervalu přibližně od 4 do 24 hodin.

Sloučenina 7 se nechá reagovat s halogenačním činidlem, aby se 2-hydroxyl skupina nahradila atomem halogenu a získá se sloučenina II (R³=C1, Br). Příklady, ale v « · Ψ *· · · · · • *«· · · · · ··· ·»* • · ····.· · *>· ·«·· ·* ·· ·· ··

-II · nejsou omezeny, znázorňující halogenační činidla jsou PCI5, POCI3, ΡΒΓ3, SOBr₂, apod.; nebo za příslušných podmínek se může 2-hydroxy skupina převést na methylsulfonat, trifluoromethylsulfonat nebo toluensulfonat za účelem získání sloučeniny II (R³=OMs, OTs nebo OTf). Příklady, ale nejsou omezeny, znázorňující příslušné podmínky jsou methansulfonylchlorid, toluensulfonylchlorid nebo anhydrid kyseliny trífluorooctové za přítomnosti vhodné báze jako je pyridin, triethyl amin a podobných. Reakce se může provést v aprotickém rozpouštědle za teploty od okolo 0 °C do refluxu po dobu okolo 4 24 hodin.

V rámci výhodného postupu podle schéma 1 je substituent R¹ cyklopropyl, substituent R“ je methyl, substituent R je chloro-, obecný substituent R je fluoro- a substituent R⁵ je ethyl.

V rámci dalšího výhodného postupu podle schéma 1 se substituenty R⁶ a R⁷ dají dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikl morfolinylový kruh.

V rámci ještě výhodnějšího postupu podle schéma 1: v kroku (a) se reakce provede za přítomnosti báze při teplotě od okolo -20 °C do 80 °C po dobu od okolo 4 do 48 hodin; v kroku (b) se reakce provede při teplotě od okolo 23 °C do refluxu po dobu od okolo 4 do 24 hodin; v kroku (c) se reakce provede při refluxní teplotě rozpouštědla po dobu od okolo 4 do 24 hodin; v kroku (d) se reakce provede při teplotě od okolo 0 °C do refluxní teploty po dobu okolo od 4 do 48 hodin; v kroku (e) se reakce provede při teplotě okolo od -78 °C do 0 °C po dobu od 2 do 6 hodin; v kroku (f) se reakce provede při refluxní teplotě po dobu od okolo 4 do 24 hodin; a v kroku (g) se reakce provede při pokojové teplotě po dobu okolo od 4 do 24 hodin.

Schéma 2 • · * • ·

-12R¹-CH₂Br 9

Mg

O N-CHO

S

R¹

CHO

Γ~\

O NH baze

R¹

O N-CH₂P(O)(R)₂ baze lla, R= C₆H₅ llb, R = OEt

Ri—CHO

Výchozí látka 1 používaná v tomto vynálezu se připraví podle schéma 2. Příslušný aldehyd 8 reaguje s morfolinem při zvýšené nebo okolní teplotě za přítomnosti báze jako je například K2CO3. Jiným způsobem se může sloučenina 1 připravit tak, že se nechá reagovat alkylbromid 9 s hořčíkem za podmínek Grignardovy reakce a ty se spojí s

V-formylmorfolinem . V další metodě se může enamin 1 připravit tak, že se nechá aldehyd 10 reagovat s di fenyl fcsfmoxidem íla nebo diethylfosfonátem 11b za přítomnosti alkyllithiové báze takové jako například «-butyllithium při teplotě od okolo -70 °C do 0 °C,

- 13Schéma 3

Výhodné provedení postupu podle schéma 1 je ilustrováno ve schéma 3, ve kterém substituent R¹ je cyklopropyl, substituent R² je methyl, substituent R³ chloro-, substituent R⁴je fluoro-, substituenty R⁶ a R⁷ se dají dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, za vzniku morfolinylového kruhu, substituent R⁵ je ethyl, obecný substituent R⁸ • 4 4 «4 · 4

- 144 *4 • 4 · 4 · 4

4 4 4**4 je /-butyldimethylsilyl, obecný substituent R⁹ je ethyl. Reakční podmínky jsou jako ve schéma 1.

Jiným způsobem se může sloučenina 4A získat přímo a to tak, že sloučeninu 2A se nechá reagovat s ethylesterem kyseliny malonamové, ethyl-O-CO-CH2-CO-NH₂> za přítomnosti báze takové jaká je použita ve výše popsané kyanoacetamidové reakci.

Schéma 4 £>—CH₂Br

9A

Mg

O N-CHO

.CHO	0 NH
	-

	baze	N
8A

N-CH₂P(O)(R)₂ alkytlithium

10A

1A

Λ

11Aa,R= C₆H₅11Ab, R = OEt

Ve schéma 4 je ukázáno několik metod, pomocí kterých se může výhodná výchozí látka IA připravit(sloučenina 1 schéma 1, ve kterém substituent R¹ je cyklopropyl a substituenty R⁶ a R⁷ se dají dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, za vzniku morfolinylového kruhu). Při jedné metodě se nechá reagovat

2-cyklopropylacetaldehyd (8A) s morfolinem při zvýšené teplotě nebo teplotě okolí za přítomnosti báze jako je uhličitan draselný. V další metodě se nechá reagovat cyklopropylmethylbromid (9A) s Mg a A-formylmorfolinem za podmínek Grignardovy reakce. U poslední ukázané metody se nechá reagovat cyklopropylkarboxaldehyd (10A) s činidlem morfolin V-methylfosfonat za podmínek Wittigova typu.

-15Schéma 5

X NaH, Et₂O R⁹X

O-tt -!-► DMF

R⁴

R⁹o VOEt

R⁴

Podle schéma 5 se výchozí látka (11), včetně výhodné sloučeniny, ve kterém substituent R⁴ je F, jmenovitě ethyl-fluoroacetat, se nejdříve nechá postupně za bezvodých podmínek reagovat s bází alkalického kovu jako například NaH v etheru, pak po odstranění zbytku reakce rozpouštědla se nechá znovu rozpustit v DMF a reagovat se sloučeninou obecného vzorce R⁹X, ve kterém substituent R⁹ je Cf-Ce-alkyl, výhodněji ethyl, a substituent X je chlor, brom, jód, methylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl nebo toluensulfonyl, aby se připravila sloučenina 12. Reakce běží lépe při teplotě kolem 0 °C po dobu od okolo 1 do okolo 16 hodin. Sloučenina 12 se převede na sodnou sůl 13 reakcí s 2N NaOH při refluxu po dobu od 1 do 4 hodin. Sloučenina 13 se suší a převede se na acylchlorid 14 reakcí s thíonylchloridem v etheru nebo podobném vhodném rozpouštědle při refluxu po dobu asi od 2 do 8 hodin.

. Výhodnějším provedením vynálezu, je druhá možnost postupu podobná té, která byla popsána ve výše uvedeném schéma 3, ve kterém kroky (b) a (c) jsou nahrazeny jedním, který se skládá z reakce prvního meziproduktu vzorce:

- 16s ethylesterem kyseliny malonamové (ethyl-O-CO-CHí-CO-NKh) za přítomnosti báze jako je uhličitan draselný, piperidinacetat, piperidin, triethylamin nebo ethoxid sodný a při teplotě okolo 23 °C do refluxu v rozpouštědle jako je ethanol, tetrahydrofuran, acetonitril a podobném, po dobu od okolo 4 do 24 hodin za účelem přípravy meziproduktu vzorce:

dále pak sepokračuje tak, jak je popsáno v krocích (d) až (g) výše, a izoluje se žádaný produkt.

Vynález bude lépe pochopen v souvislosti s následujícími konkrétními příklady, které jsou zamýšleny pouze jako ilustrace a nikterak neomezují rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (Sloučenina IA, Schéma 3)

Příprava výchozí látky l-(2-cyklopropylethenyl)morfolin

Způsob IA

Cyklopropanacetaldehyd (8A, 168 mg, 2 mmol, připravený podle C. A. Hendricka, US patent 3,876,682) se po kapkách přidává do ochlazené směsi morfolinu (435 mg, •

* · · · · · • · · ♦

-175 mmol) a uhličitanu draselného (276mg, 2 mmol). Po 12 hodinách míchání při teplotě 23 °C se reakční směs přefiltruje, baňka a pevná látka se promyje etherem. Extrakty z etheru se spojí, zakončentrují a destilují za účelem vytvoření požadované sloučeniny jako bezbarvý olej (IA, 189 mg, 62%). ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 0,26 (ra, 2H), 0,63 (m, 2H), 1,30 (m, 1H), 2,78 (t, 4H), 3,71 (t,4H), 4.18 (dd, 1H), 5,92 (d, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 154 (M+H)⁺, 168 (M+NH₄)⁺. Vypočteno pro C9H15NO: C, 70,54; H, 9,86; N, 9,14. Nalezeno C, 70,84; H, 9,90; N, 8,92.

Způsob 1B

K roztoku (bromomethyl)cyklopropanu (9A, 1,35 g, lOmmol) v etheru (5 ml) se přidají hobliny hořčíku (240 mg, 10 mmol) při teplotě 23 °C pod dusíkem. Potom se reakční směs refluxuje po dobu 6 hodin. Výsledné Grignardovo činidlo se přidá do jV-formyimorfolinu (1,5 g, 13mmol) v tetrahydrofuranu (5ml) při teplotě -15 °C a po 30 minutách se může směs zahřát na pokojovou teplotu. Požadovaná sloučenina se izoluje srážecí anorganickou látkou s hexanem a destilací kapalinou nad sraženinou jako bezbarvý olej (IA, 0,98 g, 64%).

Způsob 1C n-BuLi (40ml 2,5 M roztoku hexanu, 0,1 mol) se přidává po kapkách do Suspenze jV-morfolinylmethyl-difenylfosfinoxidu (llAa, 30 g, 0,1 mol, připraveného podle N.L.J.M. Broekhofa et al., Tetrahedron Lett., 1979, 2433) v tetrahydrofuranu (300ml) pod dusíkem při teplotě 0 °C. Výsledný čirý červený roztok se míchá po dobu 10 minut při teplotě 0 °C a po kapkách přidáváme cyklopropankarboxaldehyd (10A, 7.5 ml, 0,1 mol) při teplotě 0 °C. Po 2 hodinách při teplotě 0 °C se nechá výsledný čirý žlutý roztok zreagovat s nasyceným chloridem amonným. Organická vrstva se separuje a vodní vrstva se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a vysuší (MgSO₄). Odpaření rozpouštědla se provede za předpokladu, že alkoholový adukt se suší a přidá do suspenze hydridu sodíku (2,75 g, 0,11 mol) v tetrahydrofuranu (300 ml), a pak se míchá po dobu 8 hodin při teplotě 23 °C. Potom se přidá pentan (1,5 1) a voda (300 ml) a reakční směs se nechá přes noc míchat. Organická vrstva se oddělí, suší (MgSO₄) a zakoncentruje • · · • · · · • 9 * · ·

- 18za účelem vytvoření surového produktu. Destilací surového produktu pod vysokým vakuem dostaneme požadovanou sloučeninu jako bezbarvý olej (IA, 7,5 g, 82%).

Příklad 2 (Sloučenina 2A, Schéma 3)

Příprava meziproduktu 2-cyklopropyl-l-(morfolin-4-yl)pent-l-en-3-on

Ke vzorku l-(2-cyklopropyIethenyl)morfolinu (IA, 1,53 g, 10 mmol, z Příkladu 1) a triethylaminu (1,01 g, lOmmol) v methylenchloridu (80 ml) míchaném při teplotě 0 °C pod dusíkem se po kapkách přidá roztok propionylchloridu (0,92 g, 10 mmol) v methylenchloridu (40 ml). Potom se reakční směs zahřívá za refluxu po dobu 20 hodin. Reakční směs se ochladí, promyje vodou,suší a zakoncentruje za účelem vytvoření požadované sloučeniny (2A, 133 mg, 64 %)?H NMR (300 MHz, CDClj): δ 0,55 (m, 2H), 1,02 (m, 2H), 1,16 (t, 3H), 1,38 (m, ÍH), 2,37 (q, 2H), 3,45 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 7,10 (s, ÍH); MS (DCI/NH3) mfe (M+H)⁺ 210, (M+NH₄)⁺ 217.

Příklad 3 (Sloučenina 3A, Schéma 3)

Příprava meziproduktu l,2-dihydro-5-cyklopropyl-6-ethyl-2-oxo-3-kyanopyridinu

Vzorek 2-cykIopropyl-l-(morfolin-4-yl)pent-l-en-3-onu (2A, 2,09 g, lOmmol), kyanoacetamidu (0,92 g, 11 mmol) a piperidinacetatu (4 ml) se rozpustí v ethanolu (30 ml) pod dusíkem. Reakční směs se zahřívá za refluxu po dobu 24 hodin. Potom se reakční směs ochladí, zakoncentruje a zředí se methylenchloridem. Roztok se promyje solankou, suší (MgSCL), filtruje a zakoncentruje. Surová tuhá látka se chromatografuje (silikagel, 5% methanol/methylenchlorid) za účelem získání čisté požadované sloučeniny (3A, 1,54 g, 82%) v pevné krystalické formě. Ή NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,62 (m, 2H), 0,98 (m,2H), 1,38 (t, 3H), 1,71 (m, ÍH), 2,91 (q, 2H), 7,63 (s, ÍH); MS (DCI/NH3) m/e 189 (M+H)⁺, 206 (M+NH4)⁺. Vypočteno pro CnHi2N₂O: C, 70,19; H, 6,42; N, 14,88. Nalezeno: C, 70,31; H, 6,49; N, 14,62.

• A A A A · · • ««AAAAA • V · · · · ««»·*·· AA ·A

- 19Příklad 4 (Sloučenina 4A, Schéma 3)

Příprava ethyl-(l,2-dihydro-5-cyklopropyl-6-ethyl-2-oxo-3-pyridinkarboxylatu)

Způsob 4A

1.2- Dihydro-5-cyklopropyl-6-ethyl-2-oxo-3-pyridinkarbonitril (3A, 1.88 g, mmol, z Příkladu 3) se rozpustí v absolutním ethanolu (3 ml) a výsledný roztok se přidá k nasycené ethanolické HC1 (15 ml) při teplotě 0 °C pod dusíkem. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 3,5 hodiny, přidá se voda (1,5 ml) a reakční směs se zahřeje na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení se reakční směs nalije do studené vody (70 ml) a přidává se tuhý NaHCO₃ dokud nebude pH 8 a potom se směs extrahuje methylenchloridem (25 ml x 3). Extrakt se promyje solankou (20 ml), suší (MgSO^, filtruje a zakoncetruje. Zbytek se čistí chromatografií (silikagel, 5% methanol/ methylenchlorid) za účelem poskytnutí požadované sloučeniny (4A, 1,9 g, 81%) v pevné krystalické formě. 'HNMR (300 MHz, CDC1₃): δ 0,60 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 1,32 (t, 3H), 1,38 (t, 3H), 1,75 (m, ÍH), 2,88 (q, 2H), 4,38 (q, 2H), 7,94 (s, ÍH); MS (DC1/NH₃) m/e 236 (M+H)\ 253 (M+NH₄)⁺. Vypočteno pro C,₃H₁₇NO₃: C, 66,36;

H, 7,28; N, 5,95. Nalezeno: C, 66,59; H, 7,36; N, 6,17.

Způsob 4B

1.2- Dihydro~5-cyklopropyl-6-ethyl-2-oxo-3-pyridinkárbonitril (3A, 2,09 g, mmol, z Příkladu 3) a karboxyethylacetamid (0,92 g, 11 mmol) se rozpustí v roztoku piperidinacetatu (4 ml) a ethanolu (20 ml) pod dusíkem. Reakční směs se zahřívá za refluxu po dobu 24 hodin. Po skončení reakce se reakční směs ochladí na teplotu 20 °C a zakoncentruje pod vakuem. Přidá se methylenchlorid a organický roztok se promyje solankou, suší (MgSCU), filtruje a zakoncentruje. Surová pevná látka se chromatografuje (silikagel, 5% methanol/methylenchlorid) za účelem obstarání požadované sloučeniny (4A,

I, 24 g, 55%).

Příklad 5 (Sloučenina 5A, Schéma 3) * *

9·*

·«· ··

-20Příprava ethyl-(5-cyklopropyl-6-ethyl-2-O-(ter/-butyldimethylsilyl)-3-pyridinkarboxylatu)

Roztok ethyl-(l,2-dihydro-5-cyklopropyl-6-ethyl-2-oxo-3-pyridinkarboxyIatu) (4A, 1,17 g, 5 mmol), TBSCl (0,82g, 5.5 mmol), imidazolů (0,68 g, 10 mmol) a DMAP (61 mg, 0,5 mmol) v DMF (15 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Potom se směs zředí ethylacetátem, promyje vodou a solankou, a suší (MgSO₄). Roztok se zakoncentruje a chromatografuje (silikagel, methylenchlorid) a tím se dostane požadovaný produkt (5A, 1,68 g, 96%). ^]H NMR (300 MHz, CDCls): δ 0.45 (s, 6H), 0.58 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 1,00 (s, 9H), 1,28 (t, 3H), 1,37 (t, 3H), 1,80 (m, 1H), 2,88 (q, 2H), 4,34 (q, 2H), 7,75 (s, 1H); MS (DCI/NH₃) m/e 350 (M+H)⁺. Vypočteno pro C19H31NO3S1: C, 65,28; H, 8,93; N, 4,00. Nalezeno C, 65,58; H, 8,86; N, 4,17.

Přiklad 6 (Sloučenina 6A, Schéma 3)

Příprava ethyl- {5-cyklopropyl-6-[2-(4-penten-4-fluoro-5-ethoxy-3 -on)]-3 pyridinkarboxylatu}

Hexamethyldisilazid draselný (6 ml 0,5 M roztoku toluenu, 3 mmol) se přidá po kapkách k roztoku ethyí-[5-cyklopropyl-6-ethyl-2-0-(ZerZ-butyldimethylsilyi)-3-pyridinkarboxylatu ](5A, 0,7 g, 2 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) při teplotě -78 °C pod dusíkem. Po 1 hodinovém míchání pří teplotě -78 °C se reakční směs zahřívá na teplotu -50 °C a míchá po dobu 40 minut. Tento roztok se pak po kapkách přidává k

3-ethoxy-2-fluoroakryloylchloridu (14, R⁹~ethyl, 0,3 g, 2 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) při teplotě -78 °C. Po 2 hodinách míchání se může směs pomalu zahřívat na teplotu 0 °C a míchá se dalších 6 hodin. Přidá se nasycený chlorid amonný (2g) a roztok se extrahuje etherem (20 ml x 3). Organické extrakty se spojí, suší (NaíSOí), filtrují a odpařují za získání požadované sloučeniny ve formě oleje, který se použije na další krok (Příklad 7) přímo bez dalšího čištění.

3-Ethoxy-2-fluoroakryloylchlorid (14, R⁹=ethyl) se připraví tímto způsobem:

• » ♦ » · · · · h · « 9 · · ·* · ♦ ····♦ «# «·«« · · ««· ···« ·· ·» ·· ··

-21NaH (60% suspenze v minerálním oleji, 15,6 g, 0,39 mol) se promyje a suspenduje v etheru (300ml). K této suspenzi se přidá ethyl formiát (29,1 ml, 0,36 mol, 1,2 ekv.) a směs se ochladí v ledové lázni. Po 1 hodině se pomalu přidá ethyl-fluoroacetát (29,0 ml, 0,3 mol). Po 2 hodinách se odstraní ledová lázeň a reakce se po další 1 hodinu míchá. Po odpaření rozpouštědla se zbytek znovu rozpustí v 350 ml suchého DMF, ochladí se v ledové lázni a po kapkách se přidá ethyljodid (48 ml, 0,6 mol). Nyní roztok se zahřeje na pokojovou teplotu a míchá se po celou noc, pak prudce zchladí nasyceným vodným roztokem NH4CI (100 ml). Směs se zředí etherem a extrahuje se vodou. Oddělené etherové vrstvy se promyjí thiosíranem sodným, solankou a suší se nad MgSO-j. Po koncentraci pod vakuem se zbytek destiluje za účelem získání ethyl-(3-ethoxy-2-fluoroakrylatu) (12, R⁹=ethyl, 73 - 85 °C/14 mm Hg) jako bezbarvý olej.

‘H NMR (300 MHz, CDCh): δ 1,35 (t, 3H), 1,39 (t, 3H), 4,10 (q, 2H), 4,30 (q, 2H), 6,95 (d, 1H).

Čerstvě připravený ethyl-(3-ethoxy-2-fluoroakrylat) (12, R⁹=ethyl, 16,49 g, 0,10 mol) se refluxuje. ve 100 ml 2N NaOH po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na pokojovou teplotu se vodný roztok promyje hexanem (100 ml). Vodná vrstva se upraví na pH 3 - 4 přidáníml0% HC1 a extrahuje se směsí etheru a ethylacetátu. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad MgSO4 a filtruje. Po odpaření rozpouštědel zůstane surová

3-ethoxy-2-fluoroakrylová kyselina (13, R⁷=ethyl, 7,81 g, 0,054 mol), která se rozpustí v 53 ml IN NaOH, pak se odpaří voda a zbytek se suší ve vakuu při teplotě 85 °C celou noc . za účelem získání sodné soli (13, R⁹=ethyl). Tato sůl se suspenduje ve 100 ml etheru a nechá se reagovat s SOCI2 (4,68 ml, 0,064 mol, 1,2 ekv.). Po 6 hodinovém refluxu se směs zakoncentruje a destiluje za účelem získání 3-ethoxy-2-fluoroakryloylchloridu (14, R⁹=ethyl, bod varu 102 - 107 °C/14 mm Hg, 6,55 g).

Příklad 7 (Sloučenina 7A, Schéma 3)

Příprava ethyl-(8-hydroxy-l-cyklopropyI-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-chinolizin-3karboxylatu)

-22» Β · • »

ΒΒΒ ΒΒ ΒΒ » · »Β

Β Β Β « » * fl • Β · · Β ♦

ΒΒ ΒΒ

Ethyl-(5-cyklopropyl-6-[2-(4-penten-4-fluoro-5-ethoxy-3-on)]-3-pyridinkarboxylat (surový 6A, z Příkladu 6) se rozpustí v bezvodém toluenu (10 ml) a přidá se katalytické množství monohydrátu toluensulfonové kyseliny do roztoku. Reakční směs se refluxuje pod dusíkem po dobu 2 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se žádaný produkt vysráží jako ne zcela bílá pevná látka. Následná filtrace poskytne požadovanou sloučeninu 7A (25% výtěžek ze sloučeniny 5A). *H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0,50 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 1,22 (t, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 8,95 (d, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 306 (M+H)⁺.

Příklad 8 (Sloučenina HA, Schéma 3)

Příprava ethyl-(8-chIoro-l-cyklopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-chinolizin-3karboxylatu)

Pod dusíkem se rozpustí ethyl-(8-hydroxy-l-cyklopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo4H-chinolizin-3-karboxylat) (7A, 1,52 g, 5 mmol) v methylenchloridu (10 ml) a nechá se reagovat s DMF (0,73g, 10 mmol) a POCI3 (1,53 g, 10 mmol). Po míchání přes celou noc se směs nalije do 10 ml ledové vody. Organická vrstva se separuje a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (10 ml x 2). Organické vrstvy se spojí, promyjí nasyceným NaHCO3 a solankou,suší (MgSOí), filtrují a zakoncentrují za účelem získání surového produktu, který se chromatografuje (na sloupci silikagelu, 50% ethylacetat/hexan) za účelem získání požadované sloučeniny. (ΠΑ, 1.3 g, 80%). *H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,75 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 1,42 (t, 3H), 2,30 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 4,42 (q, 4H), 8,39 (s, 1H), 9,43 (d, 1H): MS (DCI/NH3) m/e 324 (M+H)⁺. Vypočteno pro Ci₆H_]5CIFNO3: C, 59,35; H, 4,67; N, 4,32. Nalezeno C, 59,68; H, 4,76; N, 4,22.

Claims

1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce:

ve kterém substituent R¹ je vybrán ze skupiny zahrnující Ci-Ce-alkyl, C2-Ců-alkenyI, C2-Có-alkinyl, Cj-Cg-cykloalkyl, fenyl, fluorofenyl, difluorofenyl, nitrofenyl, dinitrofenyl a fluoropyridyl, substituent R² je Ci-C3-aIkyl nebo cyklopropyl, substituent R³ je chlor, brom, jod, methylsulfonat, trifluoromethylsulfonat nebo toluensulfonat, substituent R⁴ je fluor, chlor, brom nebo jód a substituent R⁵ je Cj-Cé-alkyl;

vyznačující se tím, že zahrnuje:

(a) reakci sloučeniny obecného vzorce:

^R6\ /^R7N

R¹ ve kterém substituent R¹ má výše uvedený význam, substituenty R⁶ a R⁷ jsou

Ci-Ců-alkyl nebo R⁶ a R⁷ dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří morfolinylový, pyrrolidinylový nebo piperidinylový kruh, s chloridem kyseliny R -CH2-CO-CI, ve kterém substituent R má výše uvedený význam, a izolaci prvního meziproduktu obecného vzorce:

» » φ φ φ φ φ φ φ • φ «

24φ φ φ φ · « φ φ φ · φφφ φφφφ • ·. ♦ φ φ φ •φφ φφφ φ φ φφ φφ

R⁶ R⁷\ /

Ο Ν

R²

R¹ ί η Ζ 7 ve kterém substituenty R , R , R a R mají výše uvedený význam;

(b) reakci prvního meziproduktu s bázi, pak s

2-kyanoacetamidem a izoluje se druhý meziprodukt obecného vzorce:

OH

R² R¹ ve kterém substituenty R a R mají výše uvedený význam;

(c) hydrolýzu kyano skupiny druhého meziproduktu kyselinou v alkoholickém rozpouštědle obecného vzorce R⁵-OH, ve kterém substituent R⁵ má výše uvedený význam, a izolaci třetího meziproduktu obecného vzorce:

OH

CO₂R^s , R² R¹

1 A f ve kterém substituenty R a R jsou výše popsány a substituent R je Cj-Cé-alkyl;

(d) reakci třetího meziproduktu se sloučeninou obecného vzorce R⁸X, ve kterém substituent R⁸ je Ct-Ce-alkyl, benzyi, substituovaný benzyi nebo trialkylsilyl a substituent X je chlor, brom, jód, methylsulfonat, trifluoromethylsulfonat nebo toluensulfonat, a izolaci čtvrtého meziproduktu obecného vzorce:

• * ϊ 9

9 9 · « • 99 0 0

-250 00 000

9 9

09 '99 (e) reakci čtvrtého meziproduktu postupně s bází alkalického kovu, potom se

3-alkoxy-akryloylovou sloučeninou obecného vzorce:

OR⁹Rt //

0 \ ve kterém substituent R⁴ má výše uvedený význam, substituent R⁹ je Ci-Cs-alkyl a substituent Y je chlorid, bromid, kyano skupina, alkoxy skupina nebo imidazolyl a izolaci pátého meziproduktu obecného vzorce: OR⁹ OR⁸ 0 ^R\ ^X OR5 χ/Χ/ Q) R² R¹

(f) cyklizaci pátého meziproduktu s katalytickým množstvím kyseliny a izolaci šestého meziproduktu obecného vzorce:

OR⁵ a

• to · · . · • to · · to »· to to ·» * ·« toto·»·· ·· to·*· · « ·«· «««to ·· to* ·'· ··

-26β to (g) reakci šestého meziproduktu s halogenačním nebo sulfonačním činidlem a izolaci žádané sloučeniny.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že substituent R¹ je

0 7 A cyklopropyl, substituent R je methyl, substituent R je chlor, substituent R je fluor a substituent R⁵ je ethyl.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že substituenty R⁶ a R⁷ tvoří spolu s atomem, ke kterému jsou připojeny, morfolinylový kruh.

4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku (a) se reakce provádí za přítomnosti báze při teplotě od okolo -20 °C do okolo 80 °C po dobu od okolo 4 do okolo 48 hodin.; v kroku (b) se reakce provádí při teplotě okolo 23 °C do refluxu po dobu od okolo 4 do okolo 24 hodin; v kroku (c) se reakce provádí při teplotě refluxu rozpouštědla po dobu od okolo 4 do okolo 24 hodin; v kroku (d) se reakce provádí při teplotě od okolo 0 °C do teploty refluxu po dobu od okolo 4 do okolo 48 hodin; v kroku (e) se reakce provádí při teplotě od okolo -78 °C do okolo 0 °C po dobu od okolo 2 dó 6 hodin; v kroku (f) se reakce provádí při teplotě refluxu po dobu od okolo 4 do okolo 24 hodin; a v kroku (g) se reakce provádí při pokojové teplotě po dobu od okolo 4 do okolo 24 hodin.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že substituent R^! je cyklopropyl, substituent R² je methyl, substituent R³ je chlor, substituent R⁴ je fluor a substituent R⁵ je ethyl.

6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že substituenty R⁶ a R⁷ tvoří spolu s atomem, ke kterému jsou připojeny, morfolinylový kruh.

7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že kroky (b) a (c) jsou nahrazeny jedním krokem, ve kterém první meziprodukt obecného vzorce:

-27• »* * 9 9 9 9 9 9 ·

999 9999 99 99 ♦ · 99

R² R¹ kde substituenty R^!, R², R⁶ a R⁷ mají výše uvedený význam, se nechá reagovat s esterem malonamové kyseliny R⁵-O-CO-CH₂-CO-NH₂, ve kterém substituent R⁵ má výše uvedený význam, za přítomnosti báze.

8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že substituent R¹ je cyklopropyl, substituent R² je methyl, substituent R³ je chlor, substituent R⁴ je fluor a substituent R⁵ je ethyl.

9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že substituenty R⁶ a R⁷ tvoří spolu s atomem, ke kterému jsou připojeny, morfolinylový kruh.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že v kroku (a) se reakce provádí za přítomnosti báze při teplotě od okolo -20 °C do okolo 80 °C po dobu od asi 4 do asi 48 hodin a první meziprodukt obecného vzorce:

Δ se nechá reagovat s ethyl esterem malonamové kyseliny za přítomnosti báze vybrané ze skupiny zahrnující uhličitan draselný, piperidinacetat, piperidin, triethylamin a ethoxid sodný, při teplotě od okolo 23 °C do teploty refluxu po dobu od asi 4 hodin do asi 24 hodin za vzniku meziproduktu obecného vzorce:

( · · · · ·· • · · * · · • 4 ·#

HN

Δ v kroku (d) se reakce provádí při teplotě refluxu po dobu od asi 4 do asi 48 hodin; v kroku (e) reakce se provádí při teplotě od okolo -78°C do okolo -50°C po dobu od okolo 20 do okolo 120 minut; v kroku (f) se reakce provádí při teplotě refluxu po dobu od asi 4 do asi 24 hodin; a v kroku (g) reakce se provádí při teplotě od okolo 0 °C do teploty refluxu po dobu od asi 4 do asi 24 hodin.