SK115299A3 - Process for preparation of 4h-4-oxo-quinolizine-3-carboxylic acid derivatives - Google Patents
Process for preparation of 4h-4-oxo-quinolizine-3-carboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- SK115299A3 SK115299A3 SK1152-99A SK115299A SK115299A3 SK 115299 A3 SK115299 A3 SK 115299A3 SK 115299 A SK115299 A SK 115299A SK 115299 A3 SK115299 A3 SK 115299A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hours
- formula
- reaction
- temperature
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Spôsob prípravy derivátov 4H-4-oxo-chinolizín-3-karboxylovej kyseliny
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy derivátov 4H-4-oxo*- chinolizín-3-karboxylovej kyseliny, ktoré sa majú používať ako medziprodukty pri príprave antibakteriálnych prostriedkov 4H-4-oxo-chinolizín-3-karboxylovej kyseliny (tiež známe ako pyridónové antibiotiká).
Doterajší stav techniky
Liečebné použitie určitých derivátov 4H-4-oxo-chinoIizín-3-karboxylovej kyseliny ako antibakteriálnych prostriedkov opísal Chu et al. (PCT patentové prihlášky, číslo WO 9116894, zverejnená dňa 14.11.1991 a číslo WO 9510519, zverejnená dňa 20.04.1995). Kľúčový medziprodukt na prípravu týchto zlúčenín je etylester 8-chloro-l-cyklopropyl-7-fluoro-9-metyl-4H-4-oxo-chinolizín-3karboxylovej kyseliny vzorca:
OEt (I)
Spôsob prípravy zlúčeniny (I), ktorá je opísaná v schéme 12, PCT patentovej prihlášky číslo WO 9510519, zahrnuje syntézu s desiatimi krokmi, ktorá vyžaduje drahú východiskovú látku 3-chloro-2,4,5,6-tetrafluoropyridín.
Na prípravu tohto kľúčového medziproduktu a príbuzných zlúčenín užitočných v syntéze pyridónových antibiotík sú potrebné účinnejšie spôsoby na zaistenie produktov, ktoré by boli ľahko dostupné verejnosti.
-2Podstata vynálezu
V siedmich krokoch opisuje predložený vynález účinný spôsob prípravy
zlúčenín všeobecného vzorca (II), | |||
Rt | 0 0 | ||
N'Jr'^'OR5 | |||
R3' | Ύ | ||
F | 2 | R1 (n), |
v ktorom substituent R1 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Ci-Ce-alkyl, C2Ce-alkenyl, C2-C6-alkinyl, Cs-Ce-cykloalkyl, fenyl, fluorofenyl, difluorofenyl, nitrofenyl, dinitrofenyl a fluoropyridyl, substituent R2 je Ci.C3-alkyl alebo cyklopropyl, substituent R3 je chlór, bróm, jód, metylsulfonát, trifluorometylsulfonát alebo toluénsulfonát, substituent R4 je fluór, chlór, bróm alebo jód a substituent R5 je Ci-Ce-alkyl. Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú užitočné ako medziprodukty pri príprave antibiotických prípravkov 4H-4-oxo-chinolizin-3karboxylovej kyseliny.
Z jedného hľadiska predložený vynález predstavuje spôsob prípravy derivátov 4H-4-oxo-chinolizín-3-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca:
OR5 v ktorom substituenty R1, R2, R3, R4 a R5 sú vyššie definované, ktorý zahrnuje:
a) Zlúčenina všeobecného vzorca:
v ktorom substituent R1 je vyššie definovaný, substituenty R6 a R7 sú Ci-C6-alkyl alebo substituenty R6 a R7 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, morfolinylový, pyrolidinylový alebo piperidinylový kruh, sa nechá reagovať s chloridom kyseliny R2-CH2-CO-C1, v ktorom substituent R2 je vyššie opísaný, a izoluje sa prvý medziprodukt všeobecného vzorca:
v ktorom substituenty R1, R2, R6 a R7 sú vyššie opísané;
b) prvý medziprodukt sa postupne nechá reagovať s bázou, potom s 2- kyanoacetamidom, a izoluje sa druhý medziprodukt všeobecného vzorca:
v ktorom substituenty R1 a R2 sú vyššie opísané;
c) kyano skupina druhého medziproduktu sa hydrolyzuje kyselinou v alkoholickom rozpúšťadle všeobecného vzorca R3-OH, v ktorom substituent R5 je vyššie opísaný, a izoluje sa tretí medziprodukt všeobecného vzorca:
v ktorom substituenty R1 a R2 sú vyššie opísané a substituent R5 je C i-Ce-alkyl;
d) tretí medziprodukt sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R8X, v ktorom substituent R8 je Ci-Ce-alkyl, benzyl, substituovaný benzyl alebo trialkylsilyl a substituent X je chlór, bróm, jód, metylsulfonát, trifluorometylsulfonát alebo toluénsulfonát, a izoluje sa štvrtý medziprodukt všeobecného vzorca:
CO2R5
e) štvrtý medziprodukt sa nechá postupne reagovať s bázou alkalického kovu a potom s 3-alkoxy-akryloylovou zlúčeninou všeobecného vzorca:
OR9 cr\ v ktorom substituent R4 je vyššie opísaný, substituent R9 je Ci-Có-alkyl a substituent Y je chlorid, bromid, kyano skupina, alkoxy skupina alebo imidazolyl, a izoluje sa piaty medziprodukt všeobecného vzorca:
0R5
f) s katalytickým množstvom kyseliny sa piaty medziprodukt cyklizuje a izoluje sa šiesty medziprodukt všeobecného vzorca:
g) šiesty medziprodukt sa nechá reagovať s halogenačným alebo sulfonačným činidlom, a izoluje sa žiadaná zlúčenina.
Z ďalšieho hľadiska vynález zahrnuje aj iný spôsob, podobný tomu, ktorý je vyššie opísaný, v ktorom sú kroky (b) a (c) nahradené jedným krokom, ktorý pozostáva z reakcie prvého medziproduktu všeobecného vzorca:
v ktorom substituenty R1, R2, R6 a R7 sú už vyššie uvedené, s esterom kyseliny malónamovej vzorca R5O2C-CH2-CO-NH2, kde substituent Rs je už vyššie uvedený, v prítomnosti bázy, za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca:
ďalej sa potom pokračuje tak, ako je opísané v krokoch (d) až (g) vyššie, a izoluje sa žiadaný produkt.
Podrobnejší opis vynálezu
Termínom „Ci-Ce-alkyl“ sa označuje nasýtený, priamy alebo rozvetvený reťazec uhľovodíkových radikálov, ktoré majú od jedného do šiestich atómov uhlíka vrátane, zahrnujúci, ale neobmedzený na ne, metyl, etyl, propyl, /-propyl, n-butyl, /erc-butyl, pentyl, neopentyl, a hexyl. Termínom „Ci-C3-alkyl“ sa označujú alkylové radikály, ktoré majú od jedného do troch atómov uhlíka vrátane, zahrnujúce metyl, etyl, propyl a /-propyl.
Termínom „C2-C6-alkenyl“, tak ako je použitý tu, sa označuje mono- nenasýtený priamy alebo rozvetvený reťazec uhľovodíkových radikálov, ktoré majú od dvoch do šiestich atómov uhlíka vrátane, zahrnujúci, ale neobmedzený na ne, vinyl, propenyl, w-butenyl, z-butenyl, n-pentenyl a n-hexenyl.
Termínom „C2-Ce-alkinyl“, tak ako je použitý tu, sa označuje priamy alebo rozvetvený reťazec uhľovodíkových radikálov, ktoré majú jednoduchú trojnásobnú väzbu a majú od dvoch do šiestich atómov uhlíka vrátane, zahrnujúci, ale neobmedzený na ne, etinyl, propinyl, w-butinyl, «-pentinyl a w-hexinyl.
Termínom „Cs-Ce-cykloalkyl“ sa označuje nasýtený, monocyklický uhľovodíkový radikál, ktorý má troj až šesť členný uhlíkový kruh. Príklady cykloalkylových radikálov zahrnujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Termínom „substituovaný benzyl“, tak ako je použitý tu, sa označuje benzylová skupina substituovaná chlórom, brómom, metylom alebo metoxy skúpi
-7nou. Príklady substituovaného benzylu zahrnujú, ale nie sú obmedzené, 4chlórbenzyl, 4-brómbenzyl, 4-metoxybenzyl, 4-metylbenzyl apod.
Termínom „trialkylsilyl“, tak ako je použitý tu, sa označuje atóm kremíka nezávisle substituovaný troma Ci-Ce-alkyl radikálmi. Príklady trialkylsilylových zvyškov zahrnujú, ale nie sú obmedzené, trimetylsilyl, dimetyl-/-butylsilyl apod.
Termínom „aprotické rozpúšťadlo“ alebo „aprotické organické rozpúšťadlo“, tak ako je použitý tu, sa označuje rozpúšťadlo, ktoré je relatívne inertné k protónovej aktivite; to znamená, že nevystupuje ako donor protónu. Príklady zahrnujú, ale nie sú obmedzené, uhľovodíky ako napríklad hexán, a toluén, halogenované uhľovodíky ako napríklad metylénchlorid, etylénchlorid, chloroform apod., heterocyklické zlúčeniny ako napríklad tetrahydrofurán a Nmetylpyrolidinón a étery ako dietyléter, bis-metoxymetyl éter. Rozpúšťadlá vhodné na prípravu tu opísaných zlúčenín sú veľmi dobre známe odbornej verejnosti a je samozrejmosťou, že bude záležať na každom, aké rozpúšťadlá alebo zmesi uprednostňuje pre dané zlúčeniny a reakčné podmienky, ktoré závisia napríklad od takých faktorov, ako je rozpustnosť činidiel, reaktivita činidiel a zvolenie rozmedzia teplôt. Ďalšie odkazy na rozpúšťadlá možno nájsť v učebniciach alebo špecializovaných monografiách zaoberajúcich sa organickou chémiou, napríklad: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., vydaným John A.Riddickom et al., Vol.II, v Techniques of Chemistry Šerieš, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Nasledujúce skratky boli použité pri opise schém a v príkladoch: n-BuLi pre n-butyllítium; LDA pre lítium diizopropylamid; TBSCI pre t-butyldimetylsilylchlorid; THF pre tetrahydrofurán.
Spôsoby syntéz
Spôsob prípravy zlúčenín (II) v predloženom vynáleze bude zrozumiteľnejší s použitím nasledujúcich schém syntéz 1-5, ktoré objasňujú špecifické reakcie vo väčších detailoch.
-8Pre odborníka v odbore je zrejmé, že tautomérne formy určitých zobrazených zlúčenín môžu existovať v podmienkach uvedených vo vynáleze, a že vynález nie je akokoľvek obmedzený výberom ukázaných tautomérov v schémach kvôli ilustrácii.V nasledujúcich schémach a v ďalej zobrazených postupoch bude použitie vlnitej čiary znamenať, že substituovaná skupina spojená vlnitou čiarou s dvojnásobnou väzbou je buď v pozícii cis alebo v pozícii trans podľa toho v akej pozícii je substituovaná skupina na opačnom konci dvojnásobnej väzby.
Schéma 1
-9V súlade so schémou 1, sa nechá zlúčenina enamínu 1 reagovať s chloridom kyseliny R2-CH2-CO-C1 za vzniku zlúčeniny 2. V zlúčeninách 1 a 2 môže byť substltuent R1 vybraný zo skupiny skladajúcej sa z Ci-Ce-alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6-alkinyl, C3-C6-cykloalkyl, fenyl, fluorofenyl, difluorofenyl, nitrofenyí, dinitrofenyl, fluoropyridyl, substltuent R2 môže byť Ci-C3-alkyl alebo cyklopropyl, substltuenty R a R môžu nezávisle byť Ci-Ce-alkyl alebo sa všeobecné substltuenty R6 a R7 dajú dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, aby vznikol morfolinylový, pyrolidinylový a piperidinylový kruh. Príklady skupín, ale nie sú obmedzené, znázorňujúce substituent R1 sú metyl, etyl, propyl, butyl, /zo-butyl, /-butyl, pentyl, hexyl, vinyl, alyl, 2-butenyl, 4-pentenyl, 3-hexenyl, etinyl, 2-propinyl, butinyl, pentinyl, hexinyl, apod. Skupiny znázorňujúce, ale neobmedzujúce, substituenty R6 a R7 vzaté oddelene, sú metyl, etyl, propyl, butyl, /zo-butyl, /-butyl, pentyl, hexyl apod. Reakciu je výhodnejšie uskutočniť v prítomnosti bázy ako napríklad trietylamín, trimetylamín, diizopropyletylamín, //-metylpiperidín, AAmetylpyrolidín, jV-metylmorfolín, pyridín apod. alebo ďalšieho ekvivalentu enamínu, a alebo túto reakciu je možné uskutočniť v prítomnosti katalyzátora - Lewisovej kyseliny, ako napríklad chlorid cíničitý. Reakcia sa môže uskutočniť pri teplote od okolo -20 °C do asi 80 °C v čase od okolo 4 do okolo 48 hodín v aprotickom rozpúšťadle, ako je chloroform, metylénchlorid, acetonitril, benzén, toluén, éter, dioxán, pyridín, hexán alebo podobných.
Zlúčenina 2 sa nechá postupne reagovať s bázou, potom s 2-kyanoacetamidom, aby sme pripravili zlúčeninu 3. Príklady, ale nie sú obmedzené, znázorňujúce vhodné bázy sú piperidínacetát, uhličitan draselný alebo uhličitan sodný, metoxid sodný, etoxid sodný, hydrid sodný, /erc-butoxid draselný, trietylamín, diizopropyletylamín, apod. Reakcia sa môže uskutočniť pri teplote od okolo 23°C do refluxu v čase od okolo 4 do okolo 24 hodín v polárnom rozpúšťadle ako je etanol, metanol, voda, acetonitril, tetrahydrofurán, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, 1,1,3,3-tetrametoxypropán, 2-propanol, pyridín apod. Alternatívne sa môže reakcia uskutočniť použitím katalyzátora, ako je tetrabutylamónium-hydrogénsíran namiesto bázy.
- 10Kyano skupina zlúčeniny 3 sa potom hydrolyzuje kyselinou vo vhodnom alkohole tak, aby vznikla zlúčenina 4, v ktorej všeobecný substituent R5 je CiCe-alkyl. Príklady, ale nie sú obmedzené, znázorňujúce vhodné alkoholické rozpúšťadlá sú metanol, etanol, propanol, zzo-propanol, butanol, /-butanol, pentanol, hexanol, apod. Najpoužívanejšou kyselinou môže byť HC1, H2SO4, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina trifluorooctová apod., ale ďalšie vhodné kyseliny, ktoré sú známe v odbore, môžu tieto nahradiť. Reakcia bežne prebieha pri refluxnej teplote alkoholu počas asi od 4 do 24 hodín.
Iným spôsobom môžeme zlúčeninu 4 získať priamo a to tak, že zlúčeninu 2 necháme reagovať s esterom kyseliny malónamovej, R5-O-CO-CH2-CO-NH2, v prítomnosti bázy rovnakej ako tá, ktorá sa používa v kyanoacetamidovej reakcii vyššie opísanej, za vzniku zlúčeniny 4.
Potom sa zlúčenina 4 chráni na hydroxy pozícii reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca R8X, v ktorom substituent R8 je metyl, etyl, benzyl, substituovaný benzyl, trialkylsilyl alebo podobne a substituent X je chlór, bróm, jód, metylsulfonát, trifluorometylsulfonát alebo toluénsulfonát, aby sme získali zlúčeninu 5. Príklady predstavujúce trialkylsilyl, ale nie sú obmedzené, sú trimetylsilyl, dimetyl-t-butylsilyl apod. Táto reakcia sa môže uskutočniť v aprotickom rozpúšťadle pri teplote od 0°C do refluxnej teploty počas od okolo 4 do 48 hodín.
Zlúčenina 5 sa potom nechá postupne reagovať s bázou alkalického kovu a potom s 3-alkoxy-akryloylovou zlúčeninou všeobecného vzorca:
OR9 (14) v ktorom substituent R4 je F, Cl, Br alebo I a výhodne je F, substituent R9 je CiCe-alkyl a substituent Y je chlorid, bromid, kyano skupina, alkoxy skupina alebo imidazolyl, za vzniku zlúčeniny 6. Príklady, ale nie sú obmedzené, predstavujúce
- 11 bázy alkalického kovu sú hexametylsilizan sodný, hexametylsilizan draselný, hexametylsilizan lítny, w-butyllítium, LDA apod. Reakcia sa môže uskutočniť v aprotickom rozpúšťadle pri teplote okolo od -78 °C do 0 °C počas okolo od 2 do 6 hodín. Príprava Činidla 14 je opísaná v dole uvedenej schéme 5.
Zlúčenina 6 sa potom nechá reagovať s katalytickým množstvom kyseliny s cieľom uzavrieť kruh, a získať zlúčeninu 7. Môžu byť použité kyseliny ako HC1, H2SO4, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina trifluorooctová, kyselina octová apod. a reakcia sa normálne skončí, pri teplote od izbovej do refluxnej, vo vhodnom organickom rozpúšťadle v intervale približne od 4 do 24 hodín.
Zlúčenina 7 sa nechá reagovať s halogenačným činidlom, aby sa 2hydroxyl skupina nahradila atómom halogénu a získa sa zlúčenina II (R3=C1, Br). Príklady, ale nie sú obmedzené, znázorňujúce halogenačné činidlá sú PC1$, POCI3, PBr3, SOBrj, apod.; alebo za príslušných podmienok sa môže 2-hydroxy skupina previesť na metylsulfonát, trifluorometylsulfonát alebo toluénsulfonát s cieľom získať zlúčeniny II (R3=OMs, OTs alebo OTf). Príklady, ale nie sú obmedzené, znázorňujúce príslušné podmienky sú metánsulfonylchlorid, toluénsulfonylchlorid alebo anhydrid kyseliny trifluorooctovej v prítomnosti vhodnej bázy ako je pyridín, trietylamín a podobných. Reakcia sa môže uskutočniť v aprotickom rozpúšťadle pri teplote od okolo 0 °C do refluxu počas okolo 4-24 hodín.
V rámci výhodného postupu podľa schémy 1 je substituent R1 cyklopropyl, substituent R2 je metyl, substituent R3 je chloro-, všeobecný substituent R4 je fluoro- a substituent R5 je etyl.
V rámci ďalšieho výhodného postupu podľa schémy 1 sa substituenty R6 a R7 dajú dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikol morfolinylový kruh.
V rámci ešte výhodnejšieho postupu podľa schémy 1: v kroku (a) sa reakcia uskutoční v prítomnosti bázy pri teplote od okolo -20 °C do 80 °C počas od okolo 4 do 48 hodín; v kroku (b) sa reakcia uskutoční pri teplote od okolo 23 °C do refluxu počas od okolo 4 do 24 hodín; v kroku (c) sa reakcia uskutoční pri refluxnej teplote rozpúšťadla počas od okolo 4 do 24 hodín; v kroku (d) sa reakcia uskutoční pri teplote od okolo 0 °C do refluxnej teploty počas okolo od 4 do 48 hodín; v kroku (e) sa reakcia uskutoční pri teplote okolo od -78 °C do 0 °C počas od 2 do 6 hodín; v kroku (f) sa reakcia uskutoční pri refluxnej t.eplote počas od okolo 4 do 24 hodín; a v kroku (g) sa reakcia uskutoční pri izbovej teplote počas okolo od 4 do 24 hodín.
Schéma 2
R1— CH2Br
Mg
O N-CHO v/
báza lla, R=CeHs llb, R = OEt
R1--CHO
Východisková látka 1 používaná v tomto vynáleze sa pripraví podľa schémy 2. Príslušný aldehyd 8 reaguje s morfolínom pri zvýšenej alebo okolitej teplote v prítomnosti bázy, ako je napríklad K2CO3. Iným spôsobom sa môže zlúčenina 1 pripraviť tak, že sa nechá reagovať alkylbromid 9 s horčíkom v podmienkach Grignardovej reakcie a potom sa spoja s /V-formylmorfolínom V ďalšej metóde sa môže enamín 1 pripraviť tak, že sa nechá aldehyd 10 reagovať s difenylfosfinoxidom 11a alebo dietylfosfonátom 11b v prítomnosti alkyllítiovej bázy takej ako napríklad w-butyllitium pri teplote od okolo -70 °C do 0 °C.
- 13Schéma 3
Výhodné zrealizovanie postupu podľa schémy 1 je ilustrované v schéme 3, v ktorej substituent R1 je cyklopropyl, substituent R2 je metyl, substituent R3 je chloro-, substituent R4 je fluoro-, substituenty R6 a R7 sa dajú dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku morfolinylového kruhu, substituent R5 je etyl, všeobecný substituent R8 je /-butyldimetylsilyl, všeobecný substituent R9 je etyl. Reakčné podmienky sú ako v schéme 1.
- 14Iným spôsobom sa môže zlúčenina 4A získať priamo a to tak, že zlúčenina 2A sa nechá reagovať s etylesterom kyseliny malónamovej, etyl-O-CO-CH2-CONH2, v prítomnosti bázy takej aká je použitá vo vyššie opísanej kyanoacetamidovej reakcii.
Schéma 4
-CHO
10A
V schéme 4 je ukázaných niekoľko metód, pomocou ktorých sa môže výhodná východisková látka 1A pripraviť (zlúčenina 1 schémy 1, v ktorej substituent R1 je cyklopropyl a substituenty R6 a R7 sa dajú dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku morfolinylového kruhu). Pri jednej metóde sa nechá reagovať 2-cyklopropylacetaldehyd (8A) s morfolínom pri zvýšenej teplote alebo teplote okolia v prítomnosti bázy ako je uhličitan draselný. V ďalšej metóde sa nechá reagovať cyklopropylmetylbromid (9A) s Mg a Nformylmorfolínom v podmienkach Grignardovej reakcie. V poslednej ukázanej metóde sa nechá reagovať cyklopropylkarboxaldehyd (10A) s činidlom morfolín N-metylfosfonát v podmienkach Wittigovho typu.
Schéma 5
NaH, Et2O R9X
DMF
Podľa schémy 5 východisková látka (11), vrátane výhodnej zlúčeniny, v ktorej substituent R4 je F, menovite etyl-fluoroacetát, sa najskôr nechá postupne za bezvodých podmienok reagovať s bázou alkalického kovu ako napríklad NaH v éteri, potom po odstránení rozpúšťadla zvyšok sa nechá znovu rozpustiť v DMF a reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R9X, v ktorej substituent R9 je Ci-Ce-alkyl, výhodnejšie etyl, a substituent X je chlór, bróm, jód, metylsulfonyl, trifluorometylsulfonyl alebo toluénsulfonyl, aby sa pripravila zlúčenina 12. Reakcia prebieha výhodne pri teplote okolo 0 °C počas od okolo 1 do okolo 16 hodín. Zlúčenina 12 sa prevedie na sodnú soľ 13 reakciou s 2N NaOH pri refluxe počas od 1 do 4 hodín. Zlúčenina 13 sa suší a prevedie sa na acylchlorid 14 reakciou s tionylchloridom v éteri alebo podobnom vhodnom rozpúšťadle pri refluxe počas asi od 2 do 8 hodín.
Výhodnejším uskutočnením vynálezu, je druhá možnosť postupu podobná tej, ktorá bola opísaná vo vyššie uvedenej schéme 3, v ktorej kroky (b) a (c) sú nahradené jedným krokom, ktorý pozostáva z reakcie prvého medziproduktu vzorca:
s etylesterom kyseliny malónamovej (etyl-O-CO-CH2-CO-NH2) v prítomnosti bázy ako je uhličitan draselný, piperidínacetát, piperidín, trietylamín alebo etoxid sodný a pri teplote od okolo 23 °C do teploty refluxu v rozpúšťadle ako je etanol, tetrahydrofurán, acetonitril a podobnom, počas od okolo 4 do 24 hodín za vzniku medziproduktu vzorca:
ďalej potom sa pokračuje tak, ako je opísané v krokoch (d) až (g) vyššie, a izoluje sa žiadaný produkt.
Vynález bude lepšie pochopený v súvislosti s následujúcimi konkrétnymi príkladmi, ktoré sú zamýšľané len ako ilustrácia a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (Zlúčenina 1A, Schéma 3)
Príprava východiskovej látky l-(2-cyklopropyletenyl)morfolín
-17Spôsob ΙΑ
Cyklopropánacetaldehyd (8A, 168 mg, 2 mmol, pripravený podľa C. A. Hendricka, US patent 3,876,682) sa po kvapkách pridáva do ochladenej zmesi morfolínu (435 mg, 5 mmol) a uhličitanu draselného (276 mg, 2 mmol). Po 12 hodinách miešania pri teplote 23 °C sa reakčná zmes prefiltruje, banka a pevná látka sa premyje éterom. Extrakty z éteru sa spoja, zakoncentrujú a destilujú za poskytnutia požadovanej zlúčeniny ako bezfarebného oleja (1A, 189 mg, 62%). *H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,26 (m, 2H), 0,63 (m, 2H), 1,30 (m, 1H), 2,78 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 4.18 (dd, 1H), 5,92 (d, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 154 (M+H)+, 168 (M+NH4)+. Vypočítané pre C9H15NO: C, 70,54; H, 9,86; N, 9,14. Nájdené C, 70,84; H, 9,90; N, 8,92.
Spôsob 1B
K roztoku (bromometyl)cyklopropánu (9A, 1,35 g, 10 mmol) v éteri (5 ml) sa pridajú hobliny horčíka (240 mg, 10 mmol) pri teplote 23 °C pod dusíkom. Potom sa reakčná zmes refluxuje počas 6 hodín. Výsledné Grignardove činidlo sa pridá do jV-formylmorfolínu (1,5 g, 13 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) pri teplote -15 °C a po 30 minútach sa môže zmes zahriať na izbovú teplotu. Požadovaná zlúčenina sa izoluje zrážacou anorganickou látkou s hexánom a destiláciou kvapalinou nad zrazeninou ako bezfarebný olej (1A, 0,98 g, 64%).
Spôsob 1C n-BuLi (40 ml 2,5 M roztoku hexánu, 0,1 mol) sa pridáva po kvapkách do suspenzie N-morfolinylmetyl-difenylfosfínoxidu (llAa, 30 g, 0,1 mol, pripraveného podľa N.L.J.M. Broekhofa et al., Tetrahedron Lett., 1979, 2433) v tetrahydrofuráne (300 ml) pod dusíkom pri teplote 0 °C. Výsledný číry červený roztok sa mieša počas 10 minút pri teplote 0 °C a po kvapkách sa pridáva cyklopropánkarboxaldehyd (10A, 7.5 ml, 0,1 mol) pri teplote 0 °C. Po 2 hodinách pri
- 18teplote 0 °C sa nechá výsledný číry žltý roztok zreagovať s nasýteným chloridom amónnym. Organická vrstva sa separuje a vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a vysušia (MgSO4). Odparením rozpúšťadla sa získa alkoholový adukt, ktorý sa suší a pridá do suspenzie hydridu sodíka (2,75 g, 0,11 mol) v tetrahydrofuráne (300 ml), a potom sa mieša počas 8 hodín pri teplote 23 °C. Potom sa pridá pentán (1,5 1) a voda (300 ml) a reakčná zmes sa nechá cez noc miešať. Organická vrstva sa oddelí, suší (MgSO4) a zakoncentruje s cieľom vytvorenia surového produktu. Destiláciou surového produktu pod vysokým vákuom dostaneme požadovanú zlúčeninu ako bezfarebný olej (1A, 7,5 g, 82%).
Príklad 2 (Zlúčenina 2A, Schéma 3)
Príprava medziproduktu 2-cyklopropyl-l-(morfolín-4-yl)pent-l-én-3-ón
Ku vzorke l-(2-cyklopropyletenyl)morfolínu (1A, 1,53 g, 10 mmol, z Príkladu 1) a trietylamínu (1,01 g, 10 mmol) v metylénchloride (80 ml) miešanému pri teplote 0 °C pod dusíkom sa po kvapkách pridá roztok propionylchloridu (0,92 g, 10 mmol) v metylénchloride (40 ml). Potom sa reakčná zmes zahrieva za refluxu počas 20 hodín. Reakčná zmes sa ochladí, premyje vodou, suší a zakoncentruje s cieľom získať požadovanú zlúčeninu (2A, 133 mg, 64 %).1H NMR (300 MHz, CDCh): δ 0,55 (m, 2H), 1,02 (m, 2H), 1,16 (t, 3H), 1,38 (m, 1H), 2,37 (q, 2H), 3,45 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 7,10 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/e (M+H)+ 210, (M+NH4)+ 217.
Príklad 3 (Zlúčenina 3A, Schéma 3)
-19Príprava medzi produktu l,2-dihydro-5-cyklopropyl-6-etyl-2-oxo-3-kyanopyridínu
Vzorka 2-cyklopropyl-l-(morfolín-4-yl)pent-l-én-3-ónu (2A, 2,09 g, 10 mmol), kyanoacetamidu (0,92 g, 11 mmol) a piperidínacetátu (4 ml) sa rozpusti v etanole (30 ml) pod dusíkom. Reakčná zmes sa zahrieva za refluxu počas 24 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí, zakoncentruje a zriedi sa metylénchloridom. Roztok sa premyje soľankou, suší (MgSCA), filtruje a zakoncentruje. Surová tuhá látka sa chromatografuje (silikagél, 5% metanol/metylénchlorid) za poskytnutia čistej požadovanej zlúčeniny (3A, 1,54 g, 82%) v pevnej kryštalickej forme. !H NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,62 (m, 2H), 0,98 (m,2H), 1,38 (t, 3H), 1,71 (m, 1H), 2,91 (q, 2H), 7,63 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 189 (M+H)+, 206 (M+NH4)+. Vypočítané pre C11H12N2O: C, 70,19; H, 6,42; N, 14,88. Nájdené: C, 70,31; H, 6,49; N, 14,62.
Príklad 4 (Zlúčenina 4A, Schéma 3)
Príprava etyl-(l,2-dihydro-5-cyklopropyl-6-etyl-2-oxo-3-pyridínkarboxylátu)
Spôsob 4A l,2-Dihydro-5-cyklopropyl-6-etyl-2-oxo-3-pyridínkarbonitril (3A, 1,88 g, 10 mmol, z Príkladu 3) sa rozpustí v absolútnom etanole (3 ml) a výsledný roztok sa pridá k nasýtenej etanolickej HC1 (15 ml) pri teplote 0 °C pod dusíkom. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 3,5 hodiny, pridá sa voda (1,5 ml) a reakčná zmes sa zahreje na teplotu 80 °C počas 3 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes naleje do studenej vody (70 ml) a pridáva sa tuhý NaHCO3> pokiaľ nebude pH 8 a potom sa zmes extrahuje metylénchloridom (25 ml x 3). Extrakt sa premyje soľankou (20 ml), suší (MgSCh), filtruje a zakoncentruje. Zvyšok sa čisti chromatografiou (silikagél, 5% metanol/ metylénchlorid) s cieľom poskyt
-20núť požadovanú zlúčeninu (4A, 1,9 g, 81%) v pevnej kryštalickej forme. ‘H NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,60 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 1,32 (t, 3H), 1,38 (t, 3H), 1,75 (m, 1H), 2,88 (q, 2H), 4,38 (q, 2H), 7,94 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 236 (M+H)+, 253 (M+NH4)+. Vypočítané pre Ci3HI7NO3: C, 66,36; H, 7,28; N, 5,95. Nájdené: C, 66,59; H, 7,36; N, 6,17.
Spôsob 4B l,2-Dihydro-5-cyklopropyl-6-etyl-2-oxo-3-pyridínkarbonitril (3A, 2,09 g, 10 mmol, z Príkladu 3) a karboxyetylacetamid (0,92 g, 11 mmol) sa rozpustí v roztoku piperidínacetátu (4 ml) a etanolu (20 ml) pod dusíkom. Reakčná zmes sa zahrieva za refluxu počas 24 hodín. Po skončení reakcie sa reakčná zmes ochladí na teplotu 20 °C a zakoncentruje pod vákuom. Pridá sa metylénchlorid a organický roztok sa premyje soľankou, suší (MgSO4), filtruje a zakoncentruje. Surová pevná látka sa chromatografuje (silikagél, 5% metanol/metylénchlorid) s cieľom získať požadovanú zlúčeninu (4A, 1,24 g, 55%).
Príklad 5 (Zlúčenina 5A, Schéma 3)
Príprava etyl-(5-cyklopropyl-6-etyl-2-0-(/erc-butyldimetylsilyl)-3-pyridínkarboxylátu)
Roztok etyl-(l,2-dihydro-5-cyklopropyl-6-etyl-2-oxo-3-pyridínkarboxylátu) (4A, 1,17 g, 5 mmol), TBSC1 (0,82g, 5.5 mmol), imidazolu (0,68 g, 10 mmol) a DMAP (61 mg, 0,5 mmol) v DMF (15 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 24 hodín. Potom sa zmes zriedi etylacetátom, premyje vodou a soľankou, a suší (MgSO4). Roztok sa zakoncentruje a chromatografuje (silikagél, metylénchlorid) a tým sa dostane požadovaný produkt (5A, 1,68 g, 96%). *H NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.45 (s, 6H), 0.58 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 1,00 (s, 9H), 1,28 (t, 3H), 1,37 (t, 3H), 1,80 (m, 1H), 2,88 (q, 2H), 4,34 (q, 2H), 7,75 (s, 1H); MS
-21 (DCI/NH3) m/e 350 (M+H)+. Vypočítané pre C19H31NO3S1: C, 65,28; H, 8,93; N, 4,00. Nájdené C, 65,58; H, 8,86; N, 4,17.
Príklad 6 (Zlúčenina 6A, Schéma 3)
Príprava etyl-{5-cyklopropyl-6-[2-(4-pentén-4-fluoro-5-etoxy-3-ón)]-3-pyridínkarboxylátu}
Hexametyldisilazid draselný (6 ml 0,5 M roztoku toluénu, 3 mmol) sa pridá po kvapkách k roztoku etyl-[5-cyklopropyl-6-etyl-2-O-(íerc-butyldimetylsi!yl)-3-pyridínkarboxylátu ](5A, 0,7 g, 2 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) pri teplote -78 °C pod dusíkom. Po 1 hodinovom miešaní pri teplote -78 °C sa reakčná zmes zahrieva na teplotu -50 °C a mieša počas 40 minút. Tento roztok sa potom po kvapkách pridáva k 3-etoxy-2-fluoroakryloylchloridu (14, R9=etyl, 0,3 g, 2 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) pri teplote -78 °C. Po 2 hodinách miešania sa nechá zmes pomaly zahrievať na teplotu 0 °C a mieša sa ďalších 6 hodín. Pridá sa nasýtený chlorid amónny (2g) a roztok sa extrahuje éterom (20 ml x 3). Organické extrakty sa spoja, sušia (Na2SO4), filtrujú a odparujú za získania požadovanej zlúčeniny vo forme oleja, ktorý sa použije na ďalší krok (Príklad 7) priamo bez ďalšieho čistenia.
3-Etoxy-2-fluoroakryloylchlorid (14, R9=etyl) sa pripraví týmto spôsobom:
NaH (60% suspenzia v minerálnom oleji, 15,6 g, 0,39 mol) sa premyje a suspenduje v éteri (300 ml). K tejto suspenzii sa pridá etyl formiát (29,1 ml, 0,36 mol, 1,2 ekv.) a zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli. Po 1 hodine sa pomaly pridá etyl-fluoroacetát (29,0 ml, 0,3 mol). Po 2 hodinách sa odstráni ľadový kúpeľ a reakcia sa počas ďalšej 1 hodiny mieša. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok znova rozpustí v 350 ml suchého DMF, ochladí sa v ľadovom kúpeli a po kvapkách sa pridá etyljodid (48 ml, 0,6 mol). Roztok sa nechá zahriať na izbovú teplotu a mieša sa po celú noc, potom sa prudko schladí nasýteným vodným
-22roztokom NH4CI (100 ml). Zmes sa zriedi éterom a extrahuje sa vodou. Oddelené éterové vrstvy sa premyjú tiosíranom sodným, soľankou a sušia sa nad MgSO4. Po skoncentrovaní pod vákuom sa zvyšok destiluje a získa sa etyl-(3etoxy-2-fluoroakrylát) (12, R9=etyl, 73 - 85 °C/14 mm Hg) ako bezfarebný olej. 'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,35 (t, 3H), 1,39 (t, 3H), 4,10 (q, 2H), 4,30 (q, 2H), 6,95 (d, 1H).
Čerstvo pripravený etyl-(3-etoxy-2-fluoroakrylát) (12, R9=etyl, 16,49 g, 0,10 mol) sa refluxuje v 100 ml 2N NaOH počas 1 hodiny. Po ochladení na izbovú teplotu sa vodný roztok premyje hexánom (100 ml). Vodná vrstva sa upraví na pH 3 - 4 pridaním 10% HC1 a extrahuje sa zmesou éteru a etylacetátu. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší nad MgSO4 a filtruje. Po odparení rozpúšťadiel sa získa surová 3-etoxy-2-fluoroakrylová kyselina (13, R7=etyl, 7,81 g, 0,054 mol), ktorá sa rozpustí v 53 ml IN NaOH, potom sa odparí voda a zvyšok sa suší vo vákuu pri teplote 85 °C celú noc s cieľom získať sodnú soľ (13, R9=etyl). Táto soľ sa suspenduje v 100 ml éteru a nechá sa reagovať s SOCI2 (4,68 ml, 0,064 mol, 1,2 ekv.). Po 6 hodinovom refluxe sa zmes zakoncentruje a destiluje a získa sa 3-etoxy-2-fluoroakryloylch!orid (14, R9=etyl, teplota varu 102 - 107 °C/14 mm Hg, 6,55 g).
Príklad 7 (Zlúčenina 7A, Schéma 3)
Príprava etyl-(8-hydroxy-l-cyklopropyl-7-fluoro-9-metyl-4-oxo-4H-chinolizín-3karboxylátu)
Etyl-(5-cyklopropyl-6-[2-(4-pentén-4-fluoro-5-etoxy-3-ón)]-3-pyridínkarboxylát (surový 6A, z Príkladu 6) sa rozpustí v bezvodom toluéne (10 ml) a pridá sa katalytické množstvo monohydrátu toluénsulfónovej kyseliny do roztoku. Reakčná zmes sa refluxuje pod dusíkom počas 2 hodín. Po ochladení na izbovú teplotu sa žiadaný produkt vyzráža ako nie úplne biela pevná látka. Následná filtrácia poskytne požadovanú zlúčeninu 7A (25% výťažok zo zlúčeniny
-235Α). ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,50 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 1,22 (t, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 8,95 (d, 1H). MS (DCI/NHs) m/e 306 (M+H)+.
Príklad 8 (Zlúčenina IIA, Schéma 3)
Príprava etyl-(8-chloro-l-cyklopropyl-7-fluoro-9-metyl-4-oxo-4H-chinolizín-3karboxylátu)
Pod dusíkom sa rozpustí etyl-(8-hydroxy-l-cyklopropyl-7-fluoro-9-metyl4-oxo-4H-chinolizín-3-karboxylát) (7A, 1,52 g, 5 mmol) v metylénchloride (10 ml) a nechá sa reagovať s DMF (0,73g, 10 mmol) a POCI3 (1,53 g, 10 mmol). Po miešaní cez celú noc sa zmes naleje do 10 ml ľadovej vody. Organická vrstva sa separuje a vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (10 ml x 2). Organické vrstvy sa spoja, premyjú nasýteným NaHCO3 a soľankou, sušia (MgSO4), filtrujú a zakoncentrujú s cieľom získať surový produkt, ktorý sa chromatografuje (na stĺpci silikagélu, 50% etylacetát/hexán) za získania požadovanej zlúčeniny. (IIA, 1.3 g, 80%). ’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,75 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 1,42 (t, 3H), 2,30 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 4,42 (q, 4H), 8,39 (s, 1H), 9,43 (d, 1H): MS (DCI/NH3) m/e 324 (M+H)+. Vypočítané pre Ci6Hi5ClFNO3: C, 59,35; H, 4,67; N, 4,32. Nájdené C, 59,68; H, 4,76; N, 4,22.
Claims (10)
1. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca:
OR5 v ktorom substituent R1 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej Ci-Ce-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-Ce-alkinyl, Cs-Ce-cykloalkyl, fenyl, fluorofenyl, difluorofenyl, nitrofenyl, dinitrofenyl a fluoropyridyl, substituent R2 je C1-C3alkyl alebo cyklopropyl, substituent R3 je chlór, bróm, jód, metylsulfonát, trifluorometylsulfonát alebo toluénsulfonát, substituent R4 je fluór, chlór, bróm alebo jód a substituent R5 je Ci-Cô-alkyl;
vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:
(a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca' R’x ZR7
R1 v ktorom substituent R1 má vyššie uvedený význam, substituenty R6 a R7 sú Ci-Ce-alkyl alebo R6 a R7 dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria morfolinylový, pyrolidinylový alebo piperidinylový kruh, s chloridom kyseliny R2-CH2-CO-CI, v ktorom
-25substituent R2 má vyššie uvedený význam, a izoláciu prvého medziproduktu všeobecného vzorca:
v ktorom substituenty R1, R2, R6 a R7 majú vyššie uvedený význam;
(b) reakciu prvého medziproduktu s bázou, potom s 2-kyanoacetamidom a izoláciu druhého medziproduktu všeobecného vzorca:
v ktorom substituenty R* a R2 majú vyššie uvedený význam;
(c) hydrolýzu kyano skupiny druhého medziproduktu kyselinou v alkoholickom rozpúšťadle všeobecného vzorca R5-OH, v ktorom substituent R5 má vyššie uvedený význam, a izoláciu tretieho medziproduktu všeobecného vzorca:
v ktorom substituenty R1 a R2 sú vyššie opísané a substituent R5 je Ci-Ce-alkyl;
(d) reakciu tretieho medziproduktu so zlúčeninou všeobecného vzorca R8X, v ktorom substituent R8 je Ci-Ce-alkyl, benzyl, substituovaný benzyl alebo trialkylsilyl a substituent X je chlór, bróm, jód, metylsulfonát, trifluorometylsulfonát alebo toluénsulfonát, a izoláciu štvrtého medziproduktu všeobecného vzorca:
CO2R5 (e) reakciu štvrtého medziproduktu postupne s bázou alkalického kovu, potom s 3-alkoxy-akryloylovou zlúčeninou všeobecného vzorca:
OR9 v ktorom substituent R4 má vyššie uvedený význam, substituent R9 je Ci-Ce-alkyl a substituent Y je chlorid, bromid, kyano skupina, alkoxy skupina alebo imidazolyl a izoláciu piateho medziproduktu všeobecného vzorca:
OR5 (f) cyklizáciu piateho medziproduktu s katalytickým množstvom kyseliny a izoláciu šiesteho medziproduktu všeobecného vzorca:
R2
OR5
R2 R1 (g) reakciu šiesteho medziproduktu s halogenačným alebo sulfonačným činidlom a izoláciu žiadanej zlúčeniny.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že substituent R1 je cyklopropyl, substituent R2 je metyl, substituent R3 je chlór, substituent R4 je fluór a substituent R5 je etyl.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že substituenty R6 a R7 tvoria spolu s atómom, ku ktorému sú pripojené, morfolinylový kruh.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v kroku (a) sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti bázy pri teplote od okolo -20 °C do okolo 80 °C počas od okolo 4 do okolo 48 hodín; v kroku (b) sa reakcia uskutočňuje pri teplote okolo 23 °C do refluxu počas od okolo 4 do okolo 24 hodín; v kroku (c) sa reakcia uskutočňuje pri teplote refluxu rozpúšťadla počas od okolo 4 do okolo 24 hodín; v kroku (d) sa reakcia uskutočňuje pri teplote od okolo 0 °C do teploty refluxu počas od okolo 4 do okolo 48 hodín; v kroku (e) sa reakcia uskutočňuje pri teplote od okolo -78 °C do okolo 0 °C počas od okolo 2 do 6 hodín; v kroku (f) sa reakcia uskutočňuje pri teplote refluxu počas od okolo 4 do okolo 24 hodín; a v kroku (g) sa reakcia uskutočňuje pri izbovej teplote počas od okolo 4 do okolo 24 hodín.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že substituent R1 je cyklopropyl, substituent R2 je metyl, substituent R3 je chlór, substituent R4 je fluór a substituent R5 je etyl.
6. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že substituenty R6 a R7 tvoria spolu s atómom, ku ktorému sú pripojené, morfolinylový kruh.
7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kroky (b) a (c) sú nahra dené jedným krokom, v ktorom prvý medziprodukt všeobecného vzorca:
kde substituenty R1, R2, R6 a R7 majú vyššie uvedený význam, sa nechá reagovať s esterom malónamovej kyseliny R5-O-CO-CH2-CONH2, v ktorom substituent Rs má vyššie uvedený význam, v prítomnosti bázy.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že substituent R1 je cyklopropyl, substituent R2 je metyl, substituent R3 je chlór, substituent R4 je fluór a substituent R5 je etyl.
9. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že substituenty R6 a R7 tvoria spolu s atómom, ku ktorému sú pripojené, morfolinylový kruh.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že v kroku (a) sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti bázy pri teplote od okolo -20 °C do okolo 80 °C počas od asi 4 do asi 48 hodín a prvý medziprodukt vzorca:
sa nechá reagovať s etylesterom malónamovej kyseliny v prítomnosti bázy vybranej zo skupiny zahrnujúcej uhličitan draselný, piperidínacetát, piperidín, trietylamín a etoxid sodný, pri teplote od okolo 23 °C do teploty refluxu počas od asi 4 hodín do asi 24 hodín za vzniku medziproduktu vzorca:
v kroku (d) sa reakcia uskutočňuje pri teplote refluxu počas od asi 4 do asi 48 hodín; v kroku (e) sa reakcia uskutočňuje pri teplote od okolo -78°C do okolo -50°C počas od okolo 20 do okolo 120 minút; v kroku (f) sa reakcia uskutočňuje pri teplote refluxu počas od asi 4 do asi 24 hodín; a v kroku (g) sa reakcia uskutočňuje pri teplote od okolo 0 °C do teploty refluxu počas doby od asi 4 do asi 24 hodín.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/806,806 US5693813A (en) | 1997-02-26 | 1997-02-26 | Process for preparation of 4H-4-oxo-quinolizine-3-carboxylic acid |
PCT/US1998/002327 WO1998038191A1 (en) | 1997-02-26 | 1998-02-06 | Process for preparation of 4h-4-oxo-quinolizine-3-carboxylic acid derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK115299A3 true SK115299A3 (en) | 2000-01-18 |
Family
ID=25194886
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1152-99A SK115299A3 (en) | 1997-02-26 | 1998-02-06 | Process for preparation of 4h-4-oxo-quinolizine-3-carboxylic acid derivatives |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5693813A (sk) |
EP (1) | EP0971919B1 (sk) |
JP (1) | JP2001513104A (sk) |
KR (1) | KR20000075700A (sk) |
CN (1) | CN1248256A (sk) |
AR (1) | AR011167A1 (sk) |
AT (1) | ATE207920T1 (sk) |
AU (1) | AU724353B2 (sk) |
BG (1) | BG103737A (sk) |
BR (1) | BR9807726A (sk) |
CA (1) | CA2281734A1 (sk) |
CO (1) | CO4920239A1 (sk) |
CZ (1) | CZ290252B6 (sk) |
DE (1) | DE69802274T2 (sk) |
DK (1) | DK0971919T3 (sk) |
ES (1) | ES2168740T3 (sk) |
HU (1) | HUP0001323A3 (sk) |
IL (1) | IL131050A0 (sk) |
NO (1) | NO994108L (sk) |
NZ (1) | NZ336876A (sk) |
PL (1) | PL335373A1 (sk) |
PT (1) | PT971919E (sk) |
SK (1) | SK115299A3 (sk) |
TR (1) | TR199901956T2 (sk) |
TW (1) | TW444017B (sk) |
WO (1) | WO1998038191A1 (sk) |
ZA (1) | ZA98836B (sk) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011031745A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
CN106432222A (zh) * | 2016-09-19 | 2017-02-22 | 丹诺医药(苏州)有限公司 | 8‑氯‑1‑环丙基‑7‑氟‑9‑甲基‑4‑氧‑4‑氢‑喹嗪‑3‑羧酸酯及其制备方法 |
CN106543170B (zh) * | 2016-10-27 | 2018-02-23 | 丹诺医药(苏州)有限公司 | 8‑氯‑1‑环丙基‑7‑氟‑9‑甲基‑4‑氧‑4‑氢‑喹嗪‑3‑羧酸酯及其合成方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5599816A (en) * | 1990-05-02 | 1997-02-04 | Abbott Laboratories | Quinolizinone type compounds |
EP0527889B1 (en) * | 1990-05-02 | 2000-08-02 | Abbott Laboratories | Quinolizinone type compounds |
CA2173459A1 (en) * | 1993-10-14 | 1995-04-20 | Daniel T. Chu | Quinolizinone type compounds |
WO1996039407A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Abbott Laboratories | Quinolizinone type compounds |
-
1997
- 1997-02-26 US US08/806,806 patent/US5693813A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-02-02 ZA ZA98836A patent/ZA98836B/xx unknown
- 1998-02-06 CA CA002281734A patent/CA2281734A1/en not_active Abandoned
- 1998-02-06 HU HU0001323A patent/HUP0001323A3/hu unknown
- 1998-02-06 CZ CZ19992881A patent/CZ290252B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-06 WO PCT/US1998/002327 patent/WO1998038191A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-02-06 IL IL13105098A patent/IL131050A0/xx unknown
- 1998-02-06 SK SK1152-99A patent/SK115299A3/sk unknown
- 1998-02-06 PL PL98335373A patent/PL335373A1/xx unknown
- 1998-02-06 KR KR1019997007767A patent/KR20000075700A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-02-06 BR BR9807726-0A patent/BR9807726A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-06 PT PT98904979T patent/PT971919E/pt unknown
- 1998-02-06 AU AU62718/98A patent/AU724353B2/en not_active Ceased
- 1998-02-06 AT AT98904979T patent/ATE207920T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-06 TR TR1999/01956T patent/TR199901956T2/xx unknown
- 1998-02-06 CN CN98802785A patent/CN1248256A/zh active Pending
- 1998-02-06 JP JP53766398A patent/JP2001513104A/ja active Pending
- 1998-02-06 EP EP98904979A patent/EP0971919B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-06 NZ NZ336876A patent/NZ336876A/xx unknown
- 1998-02-06 DE DE69802274T patent/DE69802274T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-06 ES ES98904979T patent/ES2168740T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-06 DK DK98904979T patent/DK0971919T3/da active
- 1998-02-16 TW TW087102119A patent/TW444017B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 CO CO98009918A patent/CO4920239A1/es unknown
- 1998-02-25 AR ARP980100840A patent/AR011167A1/es unknown
-
1999
- 1999-08-25 NO NO994108A patent/NO994108L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-09-16 BG BG103737A patent/BG103737A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA98836B (en) | 1998-08-05 |
EP0971919B1 (en) | 2001-10-31 |
NO994108L (no) | 1999-10-25 |
CO4920239A1 (es) | 2000-05-29 |
JP2001513104A (ja) | 2001-08-28 |
NZ336876A (en) | 2000-12-22 |
BR9807726A (pt) | 2000-02-15 |
BG103737A (en) | 2000-06-30 |
PT971919E (pt) | 2002-04-29 |
CZ290252B6 (cs) | 2002-06-12 |
CN1248256A (zh) | 2000-03-22 |
AU724353B2 (en) | 2000-09-21 |
CZ288199A3 (cs) | 1999-11-17 |
NO994108D0 (no) | 1999-08-25 |
DE69802274D1 (de) | 2001-12-06 |
IL131050A0 (en) | 2001-01-28 |
HUP0001323A3 (en) | 2001-01-29 |
KR20000075700A (ko) | 2000-12-26 |
TR199901956T2 (xx) | 1999-10-21 |
ES2168740T3 (es) | 2002-06-16 |
TW444017B (en) | 2001-07-01 |
WO1998038191A1 (en) | 1998-09-03 |
US5693813A (en) | 1997-12-02 |
DK0971919T3 (da) | 2002-01-28 |
DE69802274T2 (de) | 2002-07-18 |
CA2281734A1 (en) | 1998-09-03 |
EP0971919A1 (en) | 2000-01-19 |
ATE207920T1 (de) | 2001-11-15 |
AU6271898A (en) | 1998-09-18 |
HUP0001323A2 (hu) | 2000-10-28 |
PL335373A1 (en) | 2000-04-25 |
AR011167A1 (es) | 2000-08-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5708175A (en) | Process for producing 4-trifluoromethylnicotinic acid | |
AU663149B2 (en) | Pyrazole derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
JPS63139182A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体の製造法 | |
SK115299A3 (en) | Process for preparation of 4h-4-oxo-quinolizine-3-carboxylic acid derivatives | |
US6054583A (en) | Preparation of 2-substituted pyridines | |
US5789591A (en) | Process for preparing 1-substituted 8-chloro-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolizine-3-carboxylic acid ethyl ester compounds | |
JPH07215952A (ja) | カテコール誘導体 | |
US4713461A (en) | Process for producing glutaconic acid derivatives | |
US5296603A (en) | 3-amino-5-o-chlorobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]-pyridine-2-carboxylic acid compounds | |
US5466854A (en) | Processes for preparation of dithiocarbazates | |
US5675010A (en) | Chloropyridinium chlorides and process for their preparation | |
JP2719604B2 (ja) | フッ素置換ピリジン誘導体 | |
KR100467552B1 (ko) | 약제의 제조에 중간체로서 유용한 4-(4-옥소사이클로헥실)벤즈아미드 | |
US6562979B1 (en) | Process for the preparation of substituted benzisothiazole compounds | |
JP2711435B2 (ja) | 新規な2,3−ジヒドロ−4h−1−ベンゾピラン−4−オン誘導体またはその塩 | |
PL164340B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazyny PL PL | |
KR880001761B1 (ko) | 세팔로스포린 제조용 중간체의 제조방법 | |
JPH0224807B2 (sk) | ||
JPH06220052A (ja) | イミド誘導体の製造法 | |
SE448875B (sv) | 2-aroyl-(formyl)-substituerade pyrrolderivat och forfarande for framstellning derav | |
CS219282B2 (en) | Method of making the 4-phenyl-2/ 1h/-chinazoline a-tetrahydro-21/1h/-chinazoline | |
JPH0414114B2 (sk) | ||
JPH11193284A (ja) | 含硫黄二環式複素環誘導体の製造方法 | |
JPH0710866B2 (ja) | ヘキサヒドロ‐2‐オキソピリド[1,2‐aアゼピン‐1‐カルボン酸誘導体及びその製造法 | |
JPH05339273A (ja) | 3−アミノ−5−o−クロロベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−cピリジン−2−カルボン酸誘導体及びその製造方法 |